Анемия — состояние, характеризующееся снижением количества гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов. Анемией считается снижение содержания гемоглобина в крови менее 100 г/л, эритроцитов менее 4,0×10 12 /л и сывороточного железа менее 14,3 мкмоль/л. Исключение составляют железодефицитная анемия и талассемия, при которых количество эритроцитов нормальное.
Существуют различные классификации анемий:
- По морфологии эритроцитов выделяют анемии микроцитарные, нормоцитарные и макроцитарные. Основной критерий этого подразделения — средний эритроцитарный объем (СЭО
):
- микроцитоз — СЭО меньше 80 фл.,
- нормоцитоз — СЭО — 80—95 фл.,
- макроцитоз — СЭО больше 95 фл.
- По степени насыщенности гемоглобином определяют анемии гипохромные и нормохромные. Вторая часть термина - «хромная» - относится к цвету эритроцитов.
В соответствии с этими классификациями различают:
- гипохромную микроцитарную анемию (мелкие, бледные эритроциты; низкий СЭО);
- макроцитарную анемию (крупные эритроциты; увеличенный СЭО).
- нормохромную нормоцитарную анемию (клетки нормального размера и вида, нормальный СЭО).
По степени тяжести анемии бывают:
- легкой степени (гемоглобин 91 — 119 г/л),
- средней степени тяжести (гемоглобин 70 — 90 г/л),
- тяжелые (гемоглобин менее 70 г/л).
Существует патогенетическая классификация анемий:
- Анемии, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина и обмена железа, характеризующиеся микроцитозом и гипохромией (железодефицитная анемия, анемии при хронических заболеваниях, сидеробластные анемии, талассемия).
- Анемии, обусловленные нарушением синтеза ДНК в условиях дефицита витамина В 12 или фолиевой кислоты (макроцитарные анемии).
- Нормохромные нормоцитарные анемии, не имеющие общего патогенетического механизма и подразделяющиеся в зависимости от реакции костного мозга на гипопластические и апластические, гемолитические и постгеморрагические анемии.
Следует отметить существование состояний, которые характеризуются признаками анемий, но не сопровождаются уменьшением гемоглобина или эритроцитов, а проявляются нарушением соотношения между количеством эритроцитов и объемом плазмы (гидремии беременных, сверхгидратация при сердечной недостаточности, ХПН) и снижением объема плазмы (дегидратация, перитонеальный диализ, диабетический ацидоз).
При анемиях основное патогенетическое значение имеет гипоксия органов и тканей с возможным последующим развитием дистрофических процессов. Существуют компенсаторные механизмы, направленные на уменьшение и устранение последствий гипоксии. К ним относится гиперфункция сердечно-сосудистой системы, обусловленная действием недоокисленных продуктов на центры регуляции сердечно-сосудистой системы. У больных увеличиваются частота сердечных сокращений и минутный объем, повышается общее периферическое сопротивлению.
Также к компенсаторным механизмам относятся: повышение физиологической активности эритроцитов, сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина и повышение проницаемости стенки сосудов для газов крови. Возможно также повышение содержания и активности железосодержащих ферментов (цитохромной оксидазы, пероксидазы, каталазы), являющихся потенциальными носителями кислорода.
Клиника анемического синдрома характеризуется общеанемическими жалобами на общую слабость, головокружение, склонность к обморокам, сердцебиение, одышку, особенно при физической нагрузке, колющие боли в области сердца. При снижении гемоглобина менее 50 г/л появляются признаки тяжелой сердечной недостаточности.
Во время осмотра выявляются бледность кожных покровов, тахикардия, небольшое увеличение левой границы относительной сердечной тупости, систолический шум на верхушке, "шум волчка" на яремных венах. На ЭКГ можно выявить признаки гипертрофии левого желудочка, снижение высоты зубца Т.
Сидеропенический синдром
Этот синдром характеризуется снижением содержания железа в крови, что приводит к уменьшению синтеза гемоглобина и его концентрации в эритроцитах, а также снижением активности железосодержащих ферментов, особенно α-глицерофосфатдегидрогеназы.
Клинически синдром проявляется изменением вкуса, пристрастием к употреблению в пищу мела, зубной пасты, глины, сырой крупы, сырого кофе, неочищенных семян подсолнечника, накрахмаленного белья (амилофагия), льда (пагофагия) и запахам глины, извести, бензина, ацетона, типографской краски.
Отмечаются сухость и атрофичность кожи, ломкость ногтей и волос, выпадение волос. Ногти уплощаются, иногда имеют вогнутую (ложкообразную) форму (койлонихия). Развиваются явления ангулярного стоматита, атрофия сосочков языка и его покраснение, нарушается глотание (сидеропеническая дисфагия, синдром Пламмера-Винсона).
При лабораторных исследованиях выявляют снижение сывороточного железа (менее 12 мкмоль/л), повышение общей железосвязывающей способности (более 85 мкмоль/л), снижение содержания ферритина в крови. В костном мозге снижается количество сидеробластов.
Геморрагический синдром
Геморрагический синдром - патологическое состояние, характеризующееся склонностью к внутренним и наружным кровотечениям и появлением различных размеров кровоизлияний. Причинами развития геморрагического синдрома являются изменения тромбоцитарного, плазменного и сосудистого звеньев гемостаза. Соответственно выделяют три группы заболеваний, проявляющихся геморрагическим синдромом.
Первая группа заболеваний
В первую группу включены заболевания, при которых изменены количество и функциональные свойства тромбоцитов (тромбоцитопении, тромбоцитопатии). Клиника этой группы заболеваний характеризуется появлением на коже и слизистых оболочках "синяков" различных размеров и мелкоточечных кровоизлияний (петехий). Также характерно развитие спонтанных кровотечений — носовых, десневых, желудочно-кишечных, маточных, гематурии. Интенсивность кровотечения и объем теряемой крови обычно незначительны. Этот тип кровоточивости характерен, например, для болезни Верльгофа (тромбоцитопеническая пурпура) и сопровождается удлинением продолжительности кровотечения, нарушением ретракции кровяного сгустка, снижением индекса ретенции (адгезивности) и количества тромбоцитов. Симптомы жгута и щипка и манжеточная проба положительные.
Вторая группа заболеваний
Во второй группе объединены заболевания, кровоточивость при которых обусловлена наследственным или приобретенным дефицитом прокоагулянтов или повышенным содержанием антикоагулянтов, приводящим к нарушению свертываемости (гемофилия, гипо- и афибриногенемия, диспротромбинемия). У больных появляются массивные кровоизлияния в мягкие ткани и суставы (гемартрозы). Петехии отсутствуют. Возможны длительные носовые кровотечения, кровотечения из десен после экстракции зубов и кровотечения после открытых травм кожи и мягких тканей. Лабораторные признаки — удлинение времени свертываемости крови, изменения показателей аутокоагуляционного теста.
Третья группа заболеваний
Третью группу составляют заболевания, при которых изменена сосудистая проницаемость (наследственная телеангиоэктазия Рандю-Ослера, геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха). Болезнь Рандю-Ослера характеризуется телеангиоэктазиями на губах и слизистых оболочках и может проявляться кровохарканьем, кишечным кровотечением, гематурией. При болезни Шенлейна-Геноха появляется мелкоточечная геморрагическая сыпь на воспалительном фоне. Сыпь слегка возвышается над поверхностью кожи и дает легкое ощущение объема при пальпации. Может наблюдаться гематурия. Стандартные коагулологические тесты не изменены.
Гемолитический синдром
Синдром включает заболевания, для которых характерно уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина в крови вследствие повышенного гемолиза эритроцитов.
Повышенное разрушение эритроцитов обусловлено следующими факторами:
- изменением метаболизма и структуры мембран, стромы эритроцитов и молекулы гемоглобина;
- повреждающим действием химических, физических и биологических факторов гемолиза на мембрану эритроцитов;
- замедлением движения эритроцитов в межсинусовых пространствах селезенки, что способствует их разрушению макрофагами;
- усилением фагоцитарной активности макрофагов.
Показателями гемолиза являются:
- увеличение образования свободного билирубина и соответствующее изменение пигментного обмена;
- изменение осмотической резистентности эритроцитов;
- ретикулоцитоз.
Болезни крови у детей и подростков характеризуются рядом особенностей. Это касается не только границ их гематологических показателей, но и некоторых эпидемиологических и клинико-диагностических характеристик. Кроме того, некоторые заболевания крови, развивающиеся у взрослых (хронический лимфолейкоз), не встречаются в детском возрасте, и, наоборот, генетически детерминированные (анемия Даймонда-Блекфана и др.) проявляются в раннем детском возрасте. Поэтому в 1988 г. детская гематология официально была выделена в отдельную специальность.
В отличие от общей гематологии, теоретической основой которой является учение о кроветворении и его регуляции, детская гематология как наука базируется на изучении онтогенеза кроветворной и иммунной систем, гистогенетически связанных единой стволовой клеткой, едиными путями дифференцировки и миграции; на изучении закономерностей становления, функционирования, терминальной дифференцировки и апоптоза клеточных структур, обеспечивающих биохимический и иммунный гомеостаз и тканевое дыхание; на изучении молекулярно-биологических и генетических дефектов функционирования клеток крови и иммунной системы.
Эти дефекты приводят к развитию иммунодефицитов, опухолей иммунной системы, формированию приобретенных заболеваний крови и иммунной системы у детей и подростков. Одной из особенностей детской гематологии является ее тесная связь с детской онкологией, настолько тесная, что разделить их в практике оказалось невозможным. Так, в детской практике гемобластозы (острые и хронические лейкозы, неходжкинские злокачественные лимфомы, лимфома Ходжкина и гистиоцитозы) составляют половину онкологических заболеваний детского возраста.
ЭРИТРОПОЭЗ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ В ЭМБРИОНАЛЬНОМ, ФЕТАЛЬНОМ И НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДАХМежду эмбриональным, фетальным, неонатальным и эритропоэзом взрослого человека имеются существенные различия. В хронологической последовательности изменяются: место продукции эритроцитов и их свойства, типы синтезируемых гемоглобинов (эмбриональный, фетальный, взрослый). Поскольку фетальная кровь оксигенируется путем диффузии O2 из материнской крови (CO2 удаляется обратным процессом), это приводит к относительной гипоксемии плода по сравнению с оксигенацией взрослого.
Низкое pO2 является типичным для фетальной жизни, что инициирует адаптацию эритрона, направленную на повышение доставки и поглощения O2.
Продукция гемоглобинов
Во время развития эмбриона и плода синтез гемоглобина (Hb) последовательно переключается с эмбрионального на фетальный и взрослый типы. Каждый тип Hb отличается друг от друга глобиновой частью молекулы. Самыми ранними глобиновыми цепями эмбриона являются: ζ-цепь, которая относится к α-типу, и ε-цепь, сходная с более поздней γ-цепью. Главным гемоглобином эмбрионов до 5-6 нед гестации является Hb Gower 1 (ζ2ε2). Hb Gower 2 (α2ε2) обнаруживается у эмбрионов 4-недельной гестации и отсутствует у эмбрионов старше 13 нед. Hb Portland (ζ2, γ2) обнаруживается у ранних эмбрионов, но присутствует также у новорожденных с гомозиготной α-талассемией. Синтез ε- и ζ-цепей постепенно уменьшается, в то время как синтез α- и γ-цепей увеличивается.
Эта прогрессия происходит в период, когда печень замещает желточный мешок в качестве главного места эритропоэза.
Фетальный Hb (HbF, α2γ2) также обнаруживается у очень ранних эмбрионов и является главным Hb в эмбриональной жизни. Он составляет 90-95% общего количества Hb у плода, вплоть до 34-36 нед гестации. Синтез HbA может быть обнаружен у эмбрионов 9 нед гестации. У эмбрионов от 9 до 21 нед гестации количество HbA увеличивается с 4 до 13% общего количества Hb. После 34-36 нед гестации процент HbA продолжает увеличиваться, тогда как процент HbF уменьшается.Концентрация HbF в крови уменьшается после рождения примерно на 3% в неделю и к 6 мес жизни составляет обычно менее 2-3% общего количества Hb. Эта скорость уменьшения продукции Hb тесно связана с гестационным возрастом новорожденного и, по-видимому, не зависит от изменений в среде и pO2, которые происходят во время родов.
Увеличенные пропорции HbF при рождении наблюдаются у новорожденных с малым гестационным возрастом (недоношенные), а также у тех, кто подвергался хронической внутриматочной гипоксии. Уменьшенные уровни HbF при рождении обнаружены у новорожденных с трисомией 21 хромосомы.
Регуляция эмбрионального и фетального эритропоэза
Главным регулятором эритропоэза на всех стадиях эмбрионального и фетального развития является эринтопоэтин. Уровень эритропоэтинав фетальной крови может быть измерен к 16-й неделе гестации, и большинство исследований свидетельствуют о постепенном повышении уровня гормона к сроку разрешения беременности параллельно с увеличением концентрации Hb. Для зрелого плода верхняя нормальная граница уровня эринтопоэтина непосредственно перед родами составляет около 50 мЕД/мл. При аномальных беременностях целый ряд ситуаций может быть связан с кислородным голоданием плода и соответственно с повышенными величинами фетального эринтопоэтина. К таким ситуациям относятся: нарушение созревания плода, материнская гипертензия, преэклампсия, резус-иммунизация и диабет.
Продукция эринтопоэтина в эмбриональной и фетальной жизни контролируется, как и во взрослой жизни, состоянием оксигенации тканей. Эмбрион и плод способны компенсировать гипоксемию посредством повышенной выработки эринтопоэтина. Компенсирование происходит в ситуациях, когда причиной гипоксемии являются сам эмбрион или плод (анемия), плацента (уменьшенная перфузия O2) или мать (анемия или гипоксемия). Высокие уровни эринтопоэтина и эритроцитов обнаруживаются в пуповинной крови плодов, перенесших хроническую гипоксию.
При беременности материнская и фетальная циркуляция крови почти полностью отделены анатомически. Это относится и к эритропоэзу, как к продукции, так и к контролю. Обнаруженная низкая корреляция между фетальными и материнскими уровнями эринтопоэтина является в этой связи одним из непрямых указаний на то, что концентрации эринтопоэтина не уравновешиваются через человеческую плаценту и что переход гормона в том и другом направлении не происходит. Отсутствие перемещения эринтопоэтина через плаценту является главной предпосылкой для терапевтического использования человеческого рекомбинантного эринтопоэтина при анемии беременных.
Неонатальный эритропоэз
Здоровые новорожденные являются относительно полицитемичными при рождении с концентрациями Hb в пуповинной крови в среднем 168 г/л с вариациями от 137 до 201 г/л. Эти вариации отражают перинатальные события, в частности асфиксию, а также перемещение крови из плаценты к новорожденному после родов. Задержка пережатия пуповины может увеличить объем крови у новорожденного до 55%. Величины Hb и гематокрита повышаются в первые несколько часов жизни вследствие перехода плазмы из внутрисосудистого во внесосудистое пространство. Содержание Hb в венозной крови у новорожденного менее чем 145 г/л и/или значительное снижение уровней Hb и гематокрита в первый день жизни являются ненормальными показателями.
У доношенных детей уровни гемоглобина постепенно снижаются до самого низкого значения 100119 г/л в течение первых 2-3 мес, а затем повышаются до средней величины 125 г/л, которая поддерживается на протяжении первого года жизни. Такое снижение концентрации гемоглобина в первые месяцы жизни ребенка представляет так называемую «физиологическую анемию новорожденных» и редко связано с клиническими проявлениями гипоксии.Концентрации Hb в пуповинной крови недоношенных существенно не отличаются от таковых у доношенных. Однако постнатальное уменьшение уровней Hb у недоношенных является более ранним, более быстрым и более значительным по величине: скорость падения и самая низкая концентрация находятся в обратном соотношении с гестационным возрастом.
Эритроциты у новорожденных макроцитарные при рождении, но средний клеточный объем и диаметр уменьшаются после первой недели жизни, достигая взрослых величин к 9 нед. В мазке крови новорожденного обнаруживаются: несколько ядросодержащих эритроидных клеток, макроцитарные, нормохромные клетки и полихромазия. Даже у здоровых новорожденных может наблюдаться анизоцитоз и пойкилоцитоз; от 3 до 5% эритроцитов фрагментированы с образованием «мишеней» и деформацией поверхности.
Уровень сывороточного железа в пуповинной крови нормальных новорожденных повышен. Общая железосвязывающая способность сыворотки также повышается на протяжении первого года жизни. Среднее насыщение трансферрина железом уменьшается с 67% в 15 сут до 23% к 12 мес. Уровни сывороточного ферритина, высокие при рождении (со средней величиной 160 мкг/л), еще более повышаются в течение первого месяца развития ребенка и затем к 12 мес жизни постепенно снижаются до 30 мкг/л.
Регуляция неонатального эритропоэза
Скорость продукции эритроцитов значительно уменьшается во время первой недели жизни. Повышенные уровни эринтопоэтина обнаруживаются в пуповин-ной крови при рождении, но на первой неделе жизни содержание гормона резко падает почти до неизмеримых величин, постепенно повышаясь после 6 сут. Это начальное уменьшение продукции эринтопоэтина связано с насыщением O2 артериальной крови и легких, что облегчает доставку тканям O2.Во время 2-го месяца жизни наблюдается существенное увеличение концентрации эринтопоэтина сыворотке до уровней, сходных с таковыми у неанемичных взрослых, что сопровождается повышением числа ретикулоцитов. Уровни эринтопоэтина, как и у взрослых, находятся в обратной зависимости от концентрации Hb.
Как уже указывалось, начиная с позднего внутриутробного периода и во время ранней неонатальной жизни происходит постепенное переключение синтеза HbF на синтез HbA. Механизм этого переключения неизвестен, однако эринтопоэтин стимулирует продукцию обоих Hb. Ко времени рождения от 55 до 65% общего синтеза составляет синтез HbF, после чего происходит его уменьшение и исчезновение к 4-5 мес жизни. HbF имеет более низкое сродство к O2, чем HbA, поэтому связывает O2 более прочно. Во время первых 3 мес жизни кривая диссоциации Hb-O2 постепенно сдвигается вправо к позиции взрослых как результат переключения синтеза HbF на синтез HbA. Это, в свою очередь, облегчает доставку O2 тканям, несмотря на низкие уровни Hb. Таким образом, во время первых недель жизни относительная полицитемия и сдвиг кривой диссоциации Hb-O2 вправо обеспечивают адекватное снабжение O2 тканей, что приводит к уменьшению продукции эринтопоэтина и эритроцитов вплоть до 2 мес жизни.
Новорожденные с врожденными цианотическими пороками сердца имеют высокие уровни эринтопоэтина в сыворотке во время первых недель жизни, что вызывает развитие полицитемии вследствие стимуляции эритропоэза. Этот факт свидетельствует о том, что гипоксическая гипоксия является стимулом для продукции эринтопоэтина и эритроцитов в этот возрастной период. Анемия также является стимулом продукции эринтопоэтина в этот период, хотя уровень Hb, при котором повышается продукция гормона, может быть ниже в возрасте от 0 до 3 мес жизни, по сравнению с взрослым периодом.
ОСОБЕННОСТИ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ
Нижние границы нормального уровня Hb составляют: 145 г/л у новорожденных, 110 г/л у детей до 6 лет и 120 г/л у детей старше 6 лет. Большинство анемий у детей протекают бессимптомно и выявляются путем обнаружения пониженного уровня Hb при рутинном скрининге. Редко ребенок с анемией может быть бледным (обычно при Hb
Наиболее частой причиной микроцитарной анемии у детей является дефицит железа, вызванный в большинстве случаев алиментарными факторами. У подростков частое развитие дефицита железа связано с интенсивным ростом мышечной массы у мальчиков и началом менструальной функции у девочек. Организм новорожденного использует запасы железа, полученного от матери, в течение первых нескольких месяцев жизни. Поэтому у доношенных детей до 6 мес дефицит железа крайне редкое явление. У недоношенных новорожденных дефицит железа обычно развивается к моменту удвоения массы тела.
Таким образом, дети раннего детского возраста и подростки составляют основную группу риска, в которой прежде всего необходим скрининг Hb. Железодефицитная анемия у детей легко лечится препаратами железа. Обычные дозы железа составляют 3-6 мг/кг в сутки для лечения и 1-2 мг/кг в сутки для профилактики. Причем своевременное лечение железодефицитной анемии у ребенка позволяет предупредить в будущем нарушение когнитивных функций. Менее часто у детей наблюдается анемия хронических болезней, которая, тем не менее, нередко отмечается у часто и длительно болеющих на фоне различных инфекционных и неинфекционных заболеваний. Гораздо реже причиной микро-цитарной анемии у ребенка могут быть талассемии и отравление свинцом.
Нормоцитарная анемия имеет множество причин, что часто затрудняет диагноз. Определение количества ретикулоцитов помогает в дифференциальном диагнозе: однако дополнительное обследование может понадобиться для исключения анемии хронических болезней, гемолиза, гемоглобинопатий, мембранных дефектов и энзимопатий (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пируваткиназы). У недоношенных новорожденных разновидностью нормоцитарной анемии является ранняя анемия недоношенных. Новорожденный имеет высокие показатели «красной крови», причем уровень гемоглобина в пуповинной крови недоношенного ребенка не отличается от такового у доношенных детей.
После рождения концентрация гемоглобина быстро уменьшается до 90-110 г/л на протяжении первых недель постнатальной жизни. Однако уменьшение уровня гемоглобина у недоношенных детей более раннее и значительное, достигает 70-90 г/л. После 2 мес жизни уровень гемоглобина у недоношенных детей начинает расти, и к 5 мес он становится эквивалентным уровню гемоглобина у доношенных.
В настоящее время признается полиэтиологический характер ранней анемии недоношенных. Среди факторов, способствующих развитию анемии у недоношенных детей, наиболее важное значение имеют: снижение эритропоэза вследствие низкой продукции эринтопоэтин, увеличение объема циркулирующей крови, снижение запасов железа в организме, дефицит фолиевой кислоты и витамина Е, «переключение» синтеза с фетального Hb на HbА.
Вопрос о лечении ранней анемии недоношенных до недавнего времени представлялся довольно сложным. Раннее назначение (в первые недели жизни) препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина Е не предотвращает развитие анемии. Трансфузии эритроцитов могут давать тяжелые осложнения, а повторные, небольшие по объему переливания, связанные, как правило, с множеством разных доноров, повышают риск инфицирования и ведут к сенсибилизации организма ребенка. Появление рекомбинантного человеческого эринтопоэтин в клинической практике значительно улучшило результаты терапии анемии недоношенных.
Использование рч-ЭПО оказалось исключительно эффективным и безопасным способом лечения ранней анемии недоношенных. Введение рч-ЭПО в дозе 600-750 МЕ/кг в неделю в сочетании с препаратами железа сопровождается двукратным повышением количества ретикулоцитов в течение 10 дней от начала терапии, замедлением скорости падения числа эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и стабилизацией этих показателей через 3-4 нед. При этом ингибирования синтеза собственного эринтопоэтина у ребенка не происходит.
Макроцитарные анемии не характерны для детей, но могут быть обусловлены дефицитом фолиевой кислоты и/или витамина В12, гипотиреоидизмом и заболеванием печени. Ювенильная форма пернициозной анемии является редким заболеванием и отличается от заболевания у взрослых тем, что в желудке не нарушается секреция кислоты и отсутствуют какие-либо гистологические изменения. Симптоматика становится выраженной в возрасте от 9 мес до 5 лет. По мере утяжеления течения болезни появляются раздражительность, анорексия и неврологические нарушения. Анемия характеризуется макроцитарностью и выраженным макроовалоцитозом эритроцитов. Нейтрофилы отличаются крупными размерами и гиперсегментированы.
Уровень витамина В12 в сыворотке ниже 100 пг/мл (в норме 200-300 пг/мл), уровни железа и фолиевой кислоты находятся в пределах нормы или повышены. В отличие от взрослых, у детей не удается обнаружить антитела, направленные на париетальные клетки или внутренний фактор. В биоптате желудка обнаруживают неизмененную слизистую оболочку, однако в желудочном секрете отсутствует активность внутреннего фактора. После парентерального введения цианокобаламина быстро развивается реакция со стороны крови. Поддерживающая терапия необходима на протяжении всей жизни пациента.
К редким формам генетически детерминированных анемий, манифестация которых, как правило, происходит в детском возрасте относятся анемия Даймонда-Блекфана, анемия Фанкони, наследственная сфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара), наследственный эллиптоцитоз и др.
ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ У ДЕТЕЙ
Большинство показателей гемостаза детей в возрасте от 1 года до 14 лет существенно не отличаются между собой, а также от значений соответствующих показателей у взрослых. У детей до 1 года отдельные величины (время свертывания крови, содержание тромбоцитов и индекс тромбоцитарной активации, ряд параметров, отражающих гемостатические свойства кровяного сгустка) могут незначительно отличаться от таковых у детей более старшего возраста, что отражает функциональные особенности периода новорожденности.
При рождении доношенного здорового ребенка имеет место низкий уровень контактного фактора XII (Хагемана) до 0,33-0,73 ЕД/мл. Достижение уровня старшего возраста наступает в течение первых 6-12 мес жизни. Уровень фактора Флетчера (прекалликреина) и Фицджеральда-Фложе (высокомолекулярного кининогена) также снижен до 0,53-0,21 ЕД/мл и 0,3-0,78 ЕД/мл соответственно по сравнению с их содержанием у детей первого года жизни (0,62-1,2 ЕД/мл) и взрослых (0,5-1,36 ЕД/мл). Комплекс фактор XII- прекалликреинвысокомолекулярный кининоген является пусковым для всех плазменных протеолитических систем, поэтому при наследственном дефиците его компонентов нарушается как свертывание крови, так и внутренний механизм активации фибринолиза.
Клинически это может реализоваться склонностью к тромботическим осложнениям на фоне геморрагических проявлений. Наиболее интенсивно уровень факторов контактной фазы свертывания повышается в течение 6 мес, достигая значения в среднем для каждого из факторов до 0,7 ЕД/мл, а в возрасте 1 года содержание перечисленных факторов не отличается от такового у детей старшего возраста.Содержание витамин K-зависимых факторов у доношенных новорожденных в первый день жизни снижено: уровень протромбина (II) составляет 0,37-0,59 ЕД/мл, проконвертина (VII) - 0,47-0,85 ЕД/мл, фактора Кристмаса (IX) - 0,34-0,75 ЕД/мл, фактора Стюарта-Прауэра (X) - 0,26-0,54 ЕД/мл. Последующие дни жизни концентрация этих факторов снижается, достигая минимума ко 2-3-му дню.
Физиологическая коагулопатия исчезает без специальной фармакологической коррекции к 5-7-му дню. Уровень фактора VII к концу первой недели жизни достигает 0,62-1,16 ЕД/мл. Наиболее интенсивно содержание фактора II, IX, X повышается в течении первых 2-6 мес, достигая к полугоду в среднем уровня 0,7 ЕД/мл, а в возрасте 1 года отличается от содержания у старших детей. Степень депрессии факторов II, IX, X и риск возникновения геморрагической болезни новорожденных в раннем неонатальном периоде значительно уменьшаются при раннем прикладывании ребенка к груди (в первые 2-3 ч после рождения), а также при поздней перевязке пуповины. «Физиологическая гипокоа-гуляция» в условиях обязательного тромбирования сосудов пуповины носит адаптационный характер, поскольку повышение коагуляционной активности крови до уровня взрослых пациентов может способствовать развитию тромбозов и ДВС-синдрома даже при незначительных патологических ситуациях.
Предупреждение тромбообразования и поддержания агрегатного состояния крови во многом зависит от уровня антитромбина III универсального ингибитора свертывания, на долю которого приходится до 80% всей антикоагуляционной активности плазмы. У доношенных новорожденных уровень антитромбина III при рождении составляет 0,5-0,75 ЕД/мл, резко повышается к 6 мес до 0,94-1,14 ЕД/мл. На протяжении последующего времени содержание антитромбина III остается таким же, как у взрослых. Уровни других ингибиторов свертывания - α2-макроглобулина (1,4 ЕД/мл) и α1-антитрипсина (0,93 ЕД/мл) при рождении почти такие же, как у взрослых, 1,6 ЕД/мл и 1,0 ЕД/мл соответственно. К 6 мес содержание α2-макроглобулина резко возрастает до 1,9 ЕД/мл, постепенно снижается к году до уровня детей старшего возраста. Более высокое содержание α2-макроглобулина у детей периода новорожденно-сти является, по-видимому, компенсаторной реакцией организма, направленной на предотвращение тромбо-тических осложнений в связи с относительным дефицитом антитромбина III.
Это подтверждается более резким повышением уровня ингибиторов (α2-МГ и α1-AT) по сравнению с изменением активности антитромбина III при подостром ДВС-синдроме у детей равного возраста с гнойно-воспалительными заболеваниями.
Показатель структурной характеристики сгустка, общий гемостатический показатель, ретракция сгустка, индекс тромбоцитарной активации у новорожденных первой недели и первого месяца жизни ниже по сравнению с этими же показателями у детей старше года. Данная особенность периода новорожденности является одной из причин, предрасполагающих к геморрагическим осложнениям у пациентов раннего возраста. Кроме того, вследствие формирования гемостатически неполноценного сгустка показатель спонтанного фибринолиза резко возрастает, что не соответствует состоянию плазминовой системы.
Содержание плазминогена и α2-антиплазмина к моменту рождения самое низкое, в то же время активность тканевого плазминогена самая высокая. В этот период уровень ингибитора тканевого активатора плазминогена вдвое превышает таковой у взрослых. К году содержание плазминогена возрастает до 1 ЕД/мл параллельно повышению уровня α2-анти-плазмина до 1,2 ЕД/мл на фоне снижения содержания тканевого активатора плазминогена. Активация фибринолиза у новорожденных особенно выражена в первые минуты жизни, что связано с поступлением в кровоток из легких при начале дыхания большого количества активатора плазминогена. Наиболее выражен этот процесс при поздней перевязке пуповины (до 5 мин). Таким образом, в первые дни после рождения ребенка система гемостазиологической защиты обусловлена адаптационными процессами новорожденного.
ГЕМОФИЛИЯ
Гемофилия относится к коагулопатиям с непосредственным нарушением гемостаза, для которых характерна изолированная непостоянность одного какого-либо фактора свертывания крови. Различают гемофилию А (классическая гемофилия), обусловленную дефицитом фактора VIII антигемофильного глобулина, и гемофилию В (болезнь Кристмаса), связанную с дефицитом фактора IX. По частоте гемофилия А составляет 70-80%, а гемофилия В 6-13%. На дефицит этих двух факторов свертывания приходится 96-98% всех наследственных коагулопатий. От 0,3 до 1,5% составляет дефицит факторов VII - проконвертин, XI - плазменный предшественник тромбопластина, X - Стюарта-Прауэра.
О том, что гемофилия наследственное заболевание, было известно еще в V веке н. э. Уже тогда знали о женщинах - передатчицах гемофилии сыновьям. Женщины-кондукторы могут передавать гемофилию не только своим детям, но и через дочерей-кондукторов внукам, правнукам и более позднему потомству, по этой причине наследственность гемофилии в клинической картине не всегда распознается. Частота гемофилии в различных странах колеблется от 6,6 до 18 на 100 000 жителей мужского пола. Гены, регулирующие синтез факторов VIII и IX, локализуются в X-хромосоме гена, обусловливающего биосинтез антигемофильного фактора. Этот ген рецессивен.
Кондукторы заболевания - женщины, имеющие вторую нормальную X-хромосому, как правило, не страдают кровоточивостью, так как активность патологической хромосомы замаскирована доминантными генами, находящимися в здоровой хромосоме. У мужчин же это заболевание проявляется, так как в пораженной хромосоме нет генов, обусловливающих биосинтез факторов VIII и IX, также, как и в Y-хромосоме. Однако активность фактора VIII у женщин-кондукторов снижена наполовину по сравнению с нормой, и у них может наблюдаться кровоточивость во время родов, при операциях, травмах. У женщин-гомозигот возникает неприкрытая гемофилия в тяжелой форме.
Причиной гемофилии могут быть количественные и качественные изменения факторов свертывания крови. Различают наследственную и спонтанную форму заболевания, последняя является следствием вновь возникшей мутации. В настоящее время известно, что мутации при сперматогенезе в 30 раз выше, чем при овогенезе. Поэтому мутация генов в X-хромосоме может с большей вероятностью первоначально произойти в организме отца, нежели матери.Гемофилия С (болезнь Розенталя) связана с дефицитом XI фактора. Ген гемофилии С фиксируется на Y-хромосоме, заболевание аутосомное, болеют девочки и мальчики, встречается в гетеро- и гомозиготной формах. Гомозиготная форма протекает тяжело.
В зависимости от клинического течения выделяют три следующие формы заболевания.
1. Латентная форма - кровоточивость возникает только при обширных травмах и больших хирургических вмешательствах и то не во всех случаях. При отсутствии данных ситуаций человек может и не подозревать о болезни.
2. Легкие формы - как правило, геморрагические проявления отсутствуют. Кровотечения могут возникнуть при травмах или хирургических вмешательствах.
3. Выраженные формы болезни имеют некоторое сходство с гемофилией А. Наблюдаются умеренные спонтанные кровотечения из слизистой оболочки ротовой и носовой полости. Иногда при легком воздействии возникают неадекватные синяки и гематомы, возможны острые гемартрозы, у некоторых девочек в пубертатном периоде отмечаются обильные меноррагии, которые с возрастом уменьшаются.
Патогенез . Развитие кровоточивости происходит в связи с нарушением свертываемости крови вследствие недостатков факторов VIII, IX или XI (плазменный предшественник тромбопластина).
Клиническая картина . Для гемофилии характерны периодически повторяющиеся эпизоды кровоточивости и повышенной чувствительности к травмам. Гемофилия характеризуется прежде всего гематомным типом кровоточивости - большими межмышечными, внутримышечными гематомами, повторяющимися острыми кровоизлияниями в суставы, на фоне которых возникают хронические артриты. Наблюдаются возрастные особенности характера кровоточивости. Так, у новорожденных бывают обширные кефалогема-томы, поздние кровотечения из пупочного канатика, подкожные и внутрикожные кровоизлияния. У большинства детей не наблюдается геморрагий, пока они не начинают ползать и ходить. Вакцинация на первом году жизни также не обходится без кровоточивости, при прорезывании зубов, из лунки удаленного зуба у больных детей отмечаются кровотечения. После 3 лет присоединяются кровоизлияния в разные суставы.
Кровотечения при гемофилии бывают длительные. Подкожные гематомы образуют различной величины безболезненные «опухоли», которые рассасываются долго (до 2 мес) с цветением от сине-фиолетовой до желтой окраски. Кожные кровотечения могут длиться до 16 дней и более. Кровотечение из слизистых оболочек встречается у 3/4 больных гемофилией. Наиболее частые кровотечения из носа и десен.
Кровотечения из желудочно-кишечного тракта бывают в связи с травмой живота, при наличии почечных камней могут быть и спонтанные почечные кровотечения.
Внутримышечные гематомы возникают после ушибов и наблюдаются главным образом при тяжелой форме гемофилии. Они могут ежегодно рецидивировать в одной и той же области, сопровождаться лихорадкой, недомоганием, желтушностью, уробилинурией, анемией. Ушиб глаза может вызвать ретроорбитальное кровотечение, экзофтальм, сдавление нерва и слепоту.
Наиболее часто наблюдается поражение суставов, которое классически проходит определенную этап-ность: гемартроз - гемартрит - анкилоз. Кровоизлияние в сустав проявляется быстрым увеличением объема сустава (чаще коленного). Пальпация сустава безболезненна, но при большом кровоизлиянии напряжение суставной сумки вызывает сильные боли, наступает затруднение движений, нога принимает более согнутое положение. При рассасывании излившейся крови может повыситься температура, увеличиться скорости оседания эритроцитов.
При рецидивах на рентгенограмме отмечается остеопороз суставных поверхностей вследствие декальцинации. Обратное развитие гемартроза происходит на 2-3-й неделе. Нередко это первый и единственный признак проявления гемофилии. Излившаяся в полость сустава кровь может полностью рассосаться без каких-либо остаточных явлений, но повторные кровоизлияния в этот же сустав ведут к нарушению его функции.
Гемартрит - присоединение воспаления синовиальных оболочек к кровоизлиянию в сустав - приводит к хроническому процессу в суставе который остается припухшим и не уменьшается в объеме.
Лечение гемофилии состоит из замещения дефицитного фактора, а также устранения последствий кровоизлияний, главным образом в суставы.
Современными методами лечения гемофилий являются:
1) профилактический метод;
2) лечение по факту возникновения кровотечения. Цель профилактического метода - поддержание активности дефицитного фактора на уровне 5% нормы, что позволяет избегать кровоизлияний в суставы. Лечение начинают обычно в возрасте от 1 до 2 лет до или после возникновения первых кровотечений. Длительность профилактического лечения - пожизненная. При таком условии у детей отсутствует поражение опорно-двигательного аппарата, они социально адаптированы, могут заниматься спортом.
Препараты для заместительной терапии гемофилии делятся на две группы: полученные из плазмы доноров и полученные с помощью рекомбинантной ДНК-технологии. Преимуществами рекомбинантных факторов являются: независимость производства от донорской плазмы, высокая специфическая активность, абсолютная вирусная безопасность. Рекомендуемые дозы факторов свертывания в конкретных случаях разные и рассчитываются с учетом массы тела ребенка, специфической активности препарата и стадии заболевания.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ
Геморрагический васкулит - геморрагический иммунный микротромбоваскулит или (болезнь Шенляйна-Геноха) - самое распространенное геморрагическое заболевание в детском возрасте. В его основе лежит множественный микротромбоваскулит, поражающий сосуды кожи и внутренних органов (капилляры, артериолы, венулы). Чаще болеют дети от 2 до 8 лет с частотой случаев 25 на 10 000 детского населения.Этиология.
Геморрагический васкулит - полиэтиологическое заболевание, развитию которого способствуют аллергизирующие факторы: стрептококковая и респираторная вирусная инфекция, с чем, по-видимому, связана наибольшая заболеваемость в холодную пору года, а также прививки, пищевая и лекарственная аллергия. Все эти факторы выступают в роли антигенов, принимающих участие в формировании антигенной части комплекса антиген-антитело.
Патогенез. В настоящее время нет убедительных данных о том, что геморрагический васкулит - аутоиммунное заболевание. Антигены различного происхождения и неспецифическая реакция антиген-антитело повреждаю-ще воздействуют на капилляры, артериолы и венулы. Причем комплексы антиген-антитело, как известно, преципитируют и элиминируются из кровеносного русла фагоцитирующими клетками. Растворимые или циркулирующие иммунные комплексы образуются при значительном количественном преобладании антигена над антителами. Именно циркулирующие иммунные комплексы и активируемые ими комплементы вызывают васкулит с фибриноидным некрозом, периваскулярным отеком, блокадой микроциркуляции, лейкоцитарной инфильтрацией, геморрагиями и дистрофическими изменениями в очаге поражения, вплоть до некрозов.
Нарушенная поверхность стенки сосуда является инициатором процесса внутрисосудистого тромбообразования. Структурные элементы стенки сосуда при повреждении начинают способствовать адгезии тромбоцитов, активизировать реакцию высвобождения из них эндогенных факторов агрегации, участвовать в агрегации тромбоцитов и активировать контактную фазу процесса свертывания крови. Фибринстабилизирующий фактор стенки сосудов способствует образованию окончательного фибрина. Развивается микротромбоваскулит с гиперкоагуляцией, которая преобладает на всех этапах заболевания.
Наряду с комплексом антиген-антитело с комплементом на стенку кровеносных сосудов воздействуют гистамин и гистаминоподобные вещества, которые избыточно накапливаются в крови больных. Важное значение имеет нейрососудистый механизм, способствующий развитию микротромбозов.
Клиническая картина . Это геморрагическое заболевание характеризуется васкулитно-пурпурным типом кровоточивости с наиболее частым проявлением геморрагии на коже (кожный синдром); элементы сыпи слегка приподняты и строго отграничены, не исчезают при надавливании. Для детей одновременно с высыпаниями характерно возникновение ангионевротического отека на кистях и стопах, губах, ушах, в области глаз и волосистой части головы.
Высыпаниям может сопутствовать полиартрит - кожно-суставный синдром. При этом наблюдается отек в области крупных суставов (особенно часто в коленных и голеностопных), который сопровождается летучими болями разной интенсивности. Абдоминальный синдром может проявиться на фоне кожного или кожно-суставного синдрома, однако редко предшествует им, проявляясь изолированно кровоизлияниями в стенку кишечника или в брюшину, отеком и дискинезией желудочно-кишечного тракта. Абдоминальные боли могут повторяться в течение дня, нескольких дней, недели и более. Синдром, как правило, сопровождается лихорадкой, повышением числа лейкоцитов в периферической крови и повышением скорости оседания эритроуитов, при больших кровопотерях может развиться анемия, коллапс. В гемостазиограмме определяются гипертромбоцитоз и гиперкоагуляция.
Клинические проявления почечного синдрома - это фактически острый гломерулонефрит, развившийся на фоне кожного, кожно-суставного или других синдромов. Поражение почек может протекать и по типу хронического гломерулонефрита. В любом случае наблюдаются микро- и макрогематурия, про-теинурия, цилиндрурия. Артериальная гипертензия при этой форме нефрита у детей отмечается редко. Иногда развивается нефротический синдром. Редкие варианты течения геморрагического васкулита - кардит и неврологические расстройства.
Диагностика . Помимо анамнеза и определения васкулитно-пурпурного типа кровоточивости, завершают диагностику исследования гемограммы и гемостазиограммы. Для периферической крови характерны гипертромбоцитоз, лейкоцитоз с эозинофилией.
В гемостазиограмме преобладает состояние гиперкоагуляции, основным патогенетическим фактором которого является значительное снижение антикоагулянтных свойств, сокращение тромбинового времени, ускорение нейтрализации (или функциональное неиспользование) добавленного извне гепарина - повышение толерантности плазмы к гепарину.
Почти у всех больных отмечается угнетение фибринолитической системы: низкий процент спонтанного фибринолиза, имеется также значительное увеличение плотности кровяного сгустка. Такой тип гемостазиограммы характерен для гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома. Важное значение для оценки тяжести и варианта течения процесса имеют следующие исследования.
1. Количественное определение содержания фактора Виллебранда в плазме. Его уровень при геморрагического васкулита закономерно повышается (в 1,5-3,0 раза), степень повышения соответствует тяжести и распространенности поражения микрососудов (напомним, что эндотелий сосудов - единственное место синтеза фактора Виллебранда).
2. Определение содержания в плазме циркулирующих иммунных комплексов подтверждает связь заболевания с этим базисным механизмом. При геморрагическом васкулите уровень этих комплексов в плазме, как правило, повышен.
3. Гиперфибриногенемия, повышенное содержание в плазме α2- и γ-глобулинов, а также α1-кислого гли-копротеина отражает остроту и тяжесть болезни.
4. Определение антитромбина III и степени гепарин-резистентности плазмы имеет значение для подбора необходимой дозы гепарина натрия и устранения из крови больного белков «острой фазы».5. Для оценки активности воспалительного процесса ценно исследование белков острой фазы (С-реактивного, α1-гликопротеина, фибриногена), и степень активации моноцитов.
Лечение . Определяется известными механизмами развития геморрагического васкулита, должно быть комплексным и индивидуальным. Выделяют базисную, альтернативную и симптоматические виды терапии. Базисная терапия включает: ограничение активности и назначение диеты; применение дезагрегантных и антикоагулянтных средств; энтеросорбенты и антигистаминные средства; инфузионную терапию; антибактериальные средства; преднизолонотерапию.
Симптоматическая терапия: спазмолитики и обезболивающие; лечение сопутствующей патологии; санация хронической инфекции. Дети, перенесшие геморрагический васкулит, требуют реабилитации и диспансерного наблюдения в течение года.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КРОВИ И ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Среди злокачественных новообразований у детей 34% составляют лейкозы, миелопролиферативные и миелодиспластические болезни. Наиболее часто встречаются: острый лимфобластный лейкоз - 35-40 детей на 1 млн детского населения; острый миелобластный лейкоз - 7 детей на 1 млн; хроническая миелопролиферативная болезнь - 1,2-1,7 на 1 млн детей; миелодиспластический синдром составляет 1,4 на 1 млн детей; лимфомами ежегодно заболевают от 6 до 9 детей на 1 млн детского населения.
Имеются возрастные особенности структуры заболеваемости: миелодиспластический синдром имеет пик у детей первого года жизни, у подростков - уменьшается доля острых лейкозов, но значительно возрастает доля лимфом.
Выживаемость детей со злокачественными новообразованиями по территориальным канцеррегистрам весьма различается: выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом составляет 75-80%, с лимфомами - 80-86%.Смертность от гемобластозов в возрасте 0-14 лет составляет 16,3 на 1 млн детей, а в возрастной группе 1-4 года - 17,5 на 1 млн детей. Пик смертности от лимфом (5 на 1 млн) приходится на подростков 15-17 лет.
Диагноз заболевания основывается на данных анамнеза, физикального обследования и комплекса лабораторных показателей:
1) общий анализ крови;
2) биохимический анализ крови;
3) УЗИ брюшной полости;
4) рентгенография грудной клетки;
5) ЭКГ, эхокардиография;
6) осмотр окулиста и ЛОР-врача;
7) спинномозговая пункция;
8) миелограмма.
Диагностика основана на следующей оценке опухолевого субстрата костного мозга и ликвора.
1. Цитологическое исследование.
2. Цитохимическое исследование.
3. Иммунофенотипирование (позволяет выделить подгруппы лейкоза с разным клиническим поведением, выявляет ряд прогностических признаков в течении заболевания, позволяет программировать интенсивность лечения).
4. Цитогенетические и молекулярно-генетические методы.
Методы позволяют оценить состояние хромосомного аппарата и понять основы злокачественной трансформации. Филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) - цитогенетическая аномалия, встречается у 3-5% детей с острым лимфобластным лейкозом и имеет плохой прогноз (выживаемость составляет 25-30% больных детей). Особенностью острого лимфобластного лейкоза у детей до года является реаранжировка MLL-гена (неблагоприятный прогностический фактор). Благоприятным цитогенетическим признаком является транслокация t с образованием гена TEL/AML1. Экспрессия TEL/AML1 при остром лимфобластном лейкозе - показатель хорошего прогноза и вероятности длительной ремиссии. Важный прогностический фактор - оценка минимальной резидуальной болезни. Наличие MRD после индукции ремиссии или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом.
Лечение
. Длительность индуцированной ремиссии при злокачественных заболеваниях обусловливается строгим соблюдением принципов этапного лечения:
1) адекватная терапия индукции;
2) мультиагентная консолидация ремиссии;
3) химиопрофилактика и химиолучевая профилактика нейролейкоза (дети с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом и в возрасте до года - группа высокого риска);
4) длительная поддерживающая терапия.
Современным принципом педиатрической онкогематологии является разделение пациентов на группы по интенсивности применяемой терапии, в зависимости от ожидаемого прогноза. Исходя из прогностических характеристик, внесенных в системы классификации терапевтических протоколов, происходит разделение больных на группы и формируются стратегия терапии и ее интенсивность. К лучшим протоколам, применяемым в детской практике, относятся протоколы ряда европейских групп и ряда американских исследователей.
Все эти исследования позволили значительно повысить процент пятилетней безрецидивной выживаемости у детей (например, до 78-80% при остром лимфобластном лейкозе).
В России ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева был разработан новый протокол лечения острого лимфобластного лейкоза у детей «Москва-Берлин 91». Основная идея программы - предотвратить развитие нейролейкемии (преднизолон заменен на дексаметазон, введены режим длительного применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика тремя препаратами в течение первого года терапии). В протоколе введен отказ от высокодозной интенсивной химиотерапии, как следствие - лечение пациентов в амбулаторных условиях, уменьшение потребности в сопроводительной терапии и в трансфузиях компонентов крови, часто - отказ от краниального облучения.
Одним из передовых методов терапии детей со злокачественными заболеваниями системы крови является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, периферических стволовых клеток крови, пуповинной крови. Однако следует признать, что появление более эффективных протоколов малоагрессивного медикаментозного лечения ряда заболеваний может перемещать трансплантацию во вторую линию терапии либо делать ее вовсе не нужной. Пример тому - высокая эффективность стандартной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза или лечение промиелоцитарного лейкоза, основанное на комбинации химиотерапии и ATRA. В том случае, когда отсутствует эффективная альтернативная терапия, проведение ТГСК-аллогенной или аутологичной становится необходимым вариантом в терапии злокачественных заболеваний крови у детей.
Сущность : специфические изменения в анализе крови и костном мозге обусловленные этиологией и патогенетическим вариантом анемии.
Лабораторные методы исследования:
1. Снижение уровня гемоглобина
(у мужчин уменьшение уровня гемоглобина ниже 130 г/л, у женщин ниже 120 г/л.)
2. Уменьшение количества эритроцитов
(у мужчин меньше 4 X 10 12 /л, у женщин 3,7 X 10 12 /л.)
3. Изменение цветного показателя
(норма 0,82 - 1,05; при гипохромной анемии < 0,82, при гиперхромной > 1,05)
4. Изменение формы, размеров, окраски эритроцитов:
вариабельность эритроцитов по форме – пойкилоцитоз (планоциты, микросфероциты,
овалоциты, серповидные, стоматоциты и т.д.)
различие по интенсивности окраски – анизохромия (гипохромные, гиперхромные)
по среднему диаметру эритроцитов различают нормоцитарные анемии, микроцитарные,
макроцитарные
Появление микроцитарно – гипохромных эритроцитов и снижение цветного показателя характерно для анемий, обусловленных дефицитом железа в организме или нарушением его транспорта, утилизации либо реутилизации (железодефицитная и сидеробластная анемии, атрансферринемия)
Наличие в крови гиперхромных макроцитов и увеличение цветного показателя наблюдается при мегалобластных анемиях.
Макроцитоз выявляется также при анемии, вызванной цитостатической терапией. Характерные серповидные эритроциты специфичны для серповидноклеточной анемии. Кроме того, при этом заболевании, а также при железодефицитной анемии наблюдается неоднородность эритроцитов по величине (анизоцитоз: диаметр эритроцитов варьирует от 3 до 15 мкм) и форме (пойкилоцитоз).
Целый ряд анемий, обусловленных нарушением кроветворения, проявляются как нормохромные нормоцитарные состояния: гипопластическая (апластическая) анемия, гипопролиферативные анемии (при болезни почек, гипофункции щитовидной железы и гипофиза, белковом истощении), анемии, возникающие при туберкулезе или токсическом воздействии на миелоидную ткань химических препаратов (инсектицидов, хлорамфеникола, гидантоинов).
При анемиях, вызванных инфекционным или хроническим воспалительным процессом, первоначально выявляются нормохромно-нормоцитарные эритроциты, но в последующем нарастает число гипохромных микроцитов.
Снижение числа эритроциты со скоростью, превышающей 10% в неделю, с определенностью указывает на их ускоренную деструкцию. Обычные механизмы этого явления следующие: накопление и разрушение эритроцитов в селезенке; вызванный антителами гемолиз; нарушение структуры мембран эритроцитов; молекулярные (генетические) дефекты гемоглобина. В этих случаях информативен показатель осмотической резистентности эритроцитов (устойчивости к гемолизу).
Дифференциальная диагностика гемолитических анемий опирается на дополнительные гематологические исследования: определение времени кровотечения, ретракции сгустка, протромбинового времени, продуктов деградации фибрина и др.
5. Изменение количества ретикулоцитов (в норме количество ретикулоцитов 0,2 – 1 % общего содержания эритроцитов)
Повышение ретикулоцитов может служить критерием активации кроветворения в костном мозге. Наблюдается при кровопотере (особенно – острой), гемолитических анемиях (гиперрегенераторные анемии).
Понижение числа ретикулоцитов (абсолютное или относительное) - показатель снижения кроветворения. Наблюдается при гипопластической (апластической) анемии, при анемиях, вызванных недостаточностью железа, витамина В 12 или фолиевой кислоты, а также при приеме цитостатических препаратов или лучевой болезни (гипорегенераторные анемии).
6. Определение осмотической резистентности эритроцитов (в норме гемолиз эритроцитов начинается при концентрации хлорида натрия 0,42 - 0,46 %, а полный гемолиз – при 0,3 – 0,32 %)
7. Изменение содержания железа сыворотки (в норме содержание железа сыворотки составляет 12,5 – 30,4 мкмоль/л). Повышение показателя имеет место при гемолитической, пернициозной и гипопластической анемии. Ложное повышение может отмечаться в тех случаях, когда больной в течение 2-3 месяцев перед исследованием получал парентерально препараты железа. Снижение показателя наблюдается при железодефицитной анемии.
8. Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) 30,6 – 84,6 мкмоль/л – повышается при железодефицитной анемии.
9. Проведение десфералового теста (определение железа в суточном количестве мочи до и после введения десферала, являющегося комплексоном железа, в дозе 500 мг; норма – 0,8 – 1,3 мг железа). Уменьшение выведения железа наблюдается при железодефицитной анемии.
10. Определение уровня ферритина в сыворотке (указывает на железо – запасов); в норме у мужчин – 106 ± 21,5 мкг/л, у женщин – 62 ± 4,1 мкг/л. Снижение показателя наблюдается при железодефицитной анемии.
11. Миелограмме повышение количества эритроидных элементов
ЧАСТНАЯ ПАТОЛОГИЯ
АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ КРОВОПОТЕРЬ (ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ АНЕМИИ).
Острая постгеморрагическая анемия развивается вследствие массивной однократной или повторной кровопотери в течение короткого срока. Острая кровопотеря 500 мл и более представляет серьезную опасность для здоровья взрослого человека. Быстрая потеря 25 % общего количества крови может привести к смерти, если своевременно не будет оказана медицинская помощь.
В клинической картине на первый план выступают явления острой сердечной и сосудистой недостаточности, постгеморрагического шока, обусловленные значительным уменьшением объема циркулирующей крови и общей кислородной недостаточностью (циркуляторно – гипоксического синдрома).
Гематологический синдром при острой кровопотере: изменения содержания гемоглобина и эритроцитов укладываются в три фазы. В первые сутки после кровопотери показатели гемограммы мало изменены или соответствуют умеренной анемии, так как в ответ на олигемию развивается выход крови из депо. На 2-3 сутки в результате развития гидремии содержание эритроцитов и гемоглобина в объеме крови снижается. С 3-7 дня в периферической крови выявляются признаки резкой активизации эритропоэза: ретикулоцитоз, нормобластоз, полихроматофилия, лейкоцитоз со сдвигом влево и тромбоцитоз.
Хроническая постгеморрагическая анемия по сути дела является одним из вариантов железодефицитной анемии. Развивается в результате явных или незаметных (скрытых) хронических кровопотерь, приводящих к значительной потере железа.
АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ
И (ИЛИ) ГЕМОГЛОБИНА
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
Железодефицитные анемии составляют 80 % всех анемий. В основе железодефицитных анемий лежит дефицит в организме железа, необходимого для построения гемоглобина, возникающего вследствие различных патологических процессов:
При повышенной потере (легочные, желудочно-кишечные, маточные кровотечения и т.д.)
Недостаточного поступления,
Повышенного расхода и потребности железа (пубертатный период, беременность, лактация),
Нарушения всасывания (хронический энтерит и т.д.).
Основными критериями железодефицитных анемий являются:
1. Циркуляторно – гипоксический синдром
2. Сидеропенический синдром
3. Гематологический синдром:
Низкий цветовой показатель (гипохромию),
Анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазию в мазке периферической крови,
Снижение содержания ретикулоцитов (нелеченная железодефицитная анемия является гипорегенераторной).
Снижение содержания ферритина в сыворотке крови и снижение выведения железа с мочой в десфераловом тесте.
В 12 - И ФОЛИЕВО-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ (МАКРОЦИТАРНЫЕ, МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ)
Причиной развития данной анемии может стать:
Недостаточное поступление с пищей витамина В 12 или фолиевой кислоты,
нарушение всасывания витамина В 12 или фолиевой кислоты: болезнь Иммерслунд-Гресбека (врожденное отсутствие рецепторов к витамину В 12 в тонком кишечнике), нарушение продукции гастромукопротеина - “внутреннего” фактора Касла, тотальная гастрэктомия,
конкурентный захват витамина В 12 в кишечнике (инвазия широким лентецом), энтерит, резекции тонкого кишечника, алкоголизм
Повышенное расходование (беременность, новорожденные).
Основными критериями В 12 –и фолиево-дефицитной анемии являются:
2. В 12 -дефицитный синдром.
3. Гематологический синдром.
Гематологический синдром включает в себя:
Снижение количества гемоглобина и эритроцитов,
Высокий цветовой показатель (гиперхромная),
Макроцитоз, мегалоцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз,
нормобласты в крови, тельца Жолли, кольца Кэбота,
ретикулоцитопения (гипо-, арегенераторная) при отсутствии лечения витамином В 12 ,
Гиперсегментация нейтрофилов,
Лейкопения, тромбоцитопения,
Мегалобластическое кроветворение (при отсутствии лечения В 12).
ГИПО – АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
В основе этой группы анемий лежит нарушение (угнетение) пролиферации эритроидных клеток костного мозга, часто в сочетании с нарушением со стороны других ростков вследствие опухолевого поражения костного мозга (лейкозы, миелокарциноз), аплазии, миелофиброза, а также при различных вариантах миелодисплазий (миелодиспластический синдром).
В эту группу условно можно также отнести анемии с более сложными механизмами, одним из которых является костномозговая недостаточность. К ним могут быть причислены анемии у больных хронической почечной недостаточностью, некоторыми эндокринопатиями (гипопитуитаризм, гипотиреоз), гипернефромой.
Эти анемии могут возникать при воздействии ионизирующей радиации, интоксикаций (бензол, цитостатики и другие лекарственные препараты), при хронических инфекцях (в том числе и вирусной), метастазах злокачественных опухолей.
Основными критериями анемий, связанных с костномозговой недостаточностью являются:
1. Циркуляторно – гипоксический синдром.
2. Гематологический синдром:
Гематологический синдром включает в себя:
Эритроцитопения, лейкопения, тромбоцитопения – панцитопения,
Ретикулоцитопения (гипорегенераторная, арегенераторная),
Цветовой показатель снижен или в норме (гипохромная, может быть нормохромная),
Относительный лимфоцитоз,
В стернальном пунктате при апластических анемиях обнаруживается бедность костного мозга клеточными элементами, замещение костного мозга жировой тканью.
при трепанобиопсии - замещение костного мозга фиброзной тканью характерно для миелофиброза и остеомиелосклероза.
3. Геморрагический синдром.
4.Синдром иммунной недостаточности.
АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ ПОВЫШЕННОГО РАЗРУШЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Основным признаком этой группы анемий является укорочение продолжительности жизни эритроцитов, составляющей в норме около 120 дней.
Гемолиз может возникать при разнообразных патологических процессах, протекать перманентно или эпизодически в виде кризов, быть преимущественно внутриклеточным или внутрисосудистым.
Следует выделять 2 группы гемолитических анемий - наследственные и приобретенные, различающиеся между собой по основным нарушениям, лежащим в основе гемолиза, по течению заболеваний, по методам диагностики и лечения.
Наследственные анемии разделяют на 3 группы:
Мембранопатии (микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара).
Гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия, талассемия).
Ферментопатии.
Факторами, приводящими к формированию приобретенных гемолитических анемий, являются некоторые инфекционные экзотоксины, некоторые яды (грибной, змеиный и др.), химические агенты (свинец, тяжелые металлы и др.), механические факторы (искусственный клапан сердца, маршевая гемоглобинурия и др.).
В основе патогенеза приобретенных гемолитических анемий лежат иммунные механизмы. Основными из них являются:
Изоимунный механизм повреждения эритроцитов (гемолитическая болезнь новорожденных, пострансфузионные гемолитические анемии) – антитела вырабатываются к изоантигенам эритроцитов (А, В, резус),
Гетероиммунный механизм повреждения эритроцитов – антитела вырабатываются на комплекс антигенов эритроцита чужеродных субстанций (микроорганизмы, лекарства, химические вещества),
Аутоиммунный механизм повреждения эритроцитов – антитела вырабатываются по отношению к неизмененным антигенам собственных эритроцитов, что обусловлено срывом иммунологической толерантности (при системной красной волчанке, при циррозе печени, хроническом лимфолейкозе).
Основными критериями гемолитических анемий являются:
1. Циркуляторно – гипоксический синдром,
2. Синдром надпеченочной желтухи:
Гипербилирубинемия за счет повышения содержания непрямого (неконъюгированного, свободного) билирубина,
Желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек различной интенсивности.
Гиперпигментация мочи и кала (уробилинурия, увеличение стеркобилина в кале), что обусловлено интенсивной переработкой гепатоцитами избыточного количества непрямого билирубина.
3. Синдром спленомегалии (умеренная спленомегалия).
4. Синдром гепатомегалии.
5. Гематологический синдром:
Гематологический синдром включает в себя:
Снижение количества гемоглобина и эритроцитов,
Ретикулоцитоз, иногда нормобласты в крови,
Повышение содержания сывороточного железа,
Нейтрофильный лейкоцитоз (при гемолитических кризах),
Гиперплазия эритроидного ростка костного мозга,
Анизо- и пойкилицитоз, в зависимости от вида анемии может быть микросфероцитоз.
Снижение уровня Hb < 135 г/л для мужчини, <120 г/л для женщин
Снижение уровня гематокрита < 40% у мужчини, < 36% у женщин
Снижение количество эритроцитов ниже 4,0 млн. в 1 мм 3 для мужчин, ниже 3,7 млн. в 1 мм 3 для женщин
Увеличение среднего объёма эритроцитов (MCV) > 100мкм3
Увеличение среднего содержания Hb в эритроцитах (MCH) > 35пг
Увеличение цветового показателя >1,1
Увеличение количества макроцитов (больших, овальных эритроцитов диаметром >100 мкм в периферической крови, появление мегалоцитов–эритроцитов диаметром более 120 мкм. Сдвиг кривой Прайс–Джонса вправо
В костном мозге: мегалобластический тип кроветворения
1. «Раздражённый» красный росток: соотношение миелоидного и эритроидного ростков 1:3 при норме 3:1
2. Появление мегалобластов и гигантских метамиелоцитов
В периферической крови:
1. Изменение морфологии эритроцитов (пойкилоцитоз, ядерные формы, остатки ядра – тельца Жоллии, кольца Кебота)
2. Гиперсегментация нейтрофилов
3. Лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения
4. Наличие мегалобластов (не всегда)
Вопрос 21. Анемии при недостатке фолиевой кислоты. Этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
| Этиология фолиеводефицитной анемии |
| Недостаточное потупление фолиевой кислоты с пищей: Голодание; Вскармливание грудных детей козьим молоком; Отсутствие зелёных овощей в пищевом рационе; Длительная термическая обработка пищи. Нарушение всасывания и утилизация витамина и утилизация фолиевой кислоты: У недоношенных детей; дефицит витамина В 12 ; патология тонкого кишечника (энтерит, полипоз, тропическая спру, глютеновая энтеропатия, резекция, рак и др.); алкоголизм; приём лекарственных препаратов (оральных контрацептивов, противосудорожных, противотуберкулёзных препаратов и др.). Повышенное расходование фолиевой кислоты: В физиологических условиях (при беременности, лактации, в пубертатном периоде); В условиях патологии - при заболеваниях с высокой скоростью процессов пролиферации клеток (гемолитические анемии, множественная миелома, сублейкемический миелоз), туберкулёзе и др. Нарушение депонирования фолиевой кислоты: (при токсическом и вирусных гепатитах, циррозе печени, гепатоцеллюлярном раке и др.) |
Клиника схожая с таковой анемией Аддисона-Бирмера
Вопрос 22. Ахрестические анемии. Этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
B 12 (ФОЛИЕВО) - АХРЕСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
Под названием «ахрестическая анемия» впервые Israels и Wilkinson (1936) описана своеобразная гиперхромная мегалоцитарная анемия, отличающаяся от классической пернициозной анемии по своему патогенезу и рефрактерности к печеночной терапии.
Эта анемия была названа ахрестической, т. е. «анемией от неиспользования». Этим подчеркивалось, что анемия возникает вследствие того, что костный мозг не в состоянии использовать имеющиеся в организме антианемические субстанции (витамин B12, фолиевую кислоту). Печень умерших от ахрестической анемии содержит витамин В 12 и фолиевую кислоту, но эти витамины не усваиваются костным мозгом. В настоящее время это состояние рассматривается как предлейкоз.
Клиника. В отличие от болезни Аддисона-Бирмера при В12(фолиево)-ахрестической анемии отсутствуют признаки поражения пищеварительной и нервной системы: нет глоссита, нет ахилии, желудочный сок содержит соляную кислоту и пепсин; не наблюдается диспепсических явлений, в частности поноса. Не выражены и симптомы повышенного распада крови: нет желтушности, печень и селезенка не увеличены.
Картина крови. Кровь соответствует картине пернициозной анемии в период рецидива; количество эритроцитов падает до 1 000 000 и ниже, цветной показатель выше единицы. Среди эритроцитов преобладают макро- и мегалоциты; последние составляют до 20-30% всех эритроцитов. Ретикулоцитоз низкий. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. Количество лейкоцитов нормально или уменьшено (за счет гранулоцитопении). В костномозговом пунктате обнаруживается картина мегалобластического кроветворения (мегалобласты в различных стадиях созревания). Нормобластический эритропоэз угнетен.
Патогенез. Отсутствие симптомов повышенного разрушения эритроцитов исключает роль гемолиза в патогенезе ахрестической анемии.
При ахрестической анемии нет поражения кишечника, следовательно, всасывание антианемических веществ не нарушено, нет и нарушений желудочной секреции - желудочный (внутренний) антианемический фактор сохранен (что доказывается положительной крысоретикулоцитарной реакцией).
Доказано, что печень умерших от ахрестической анемии обладает антианемической активностью, следовательно, в ней содержатся витамин B12 и фолиевая кислота.
Эти факты дают основание высказать предположение, что при B 12 -(фолиево)-ахрестической анемии витамины кроветворения всасываются в кишечнике и откладываются в печени, но не утилизируются костным мозгом.
Течение болезни неуклонно прогрессирующее, без ремиссий. Болезнь длится около 1,5-2 лет.
Прогноз неблагоприятный.
Вопрос 23. Железодефицитная анемия. Этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
ЖДА составляют 70% всех анемий. По патогенетическому принципу с учетом основных этиологических причин железодефицитные анемии делят на пять основных подгрупп (Л.И. Идельсон):
1) связанные с повышенной потерей железа;
2) связанные с недостаточным исходным уровнем железа;
3) связанные с повышенным расходованием железа;
4) связанные с нарушением всасывания железа и недостаточным поступлением его с пищей (алиментарные);
5) связанные с нарушением транспорта железа.
Причины и механизмы развития железодефицитных состояний
| Этиологические факторы | Характеристика | Патогенез |
| Особенные периоды жизни | Дети недоношенные и новорожденные Дети первых лет жизни | Недостаточный исходный уровень железа |
| Интенсивный рост (пубертатный период) Беременность Лактация | ||
| Патологические состояния | Хроническая кровопотеря : при частых лечебных кровопусканиях, донорстве; При заболеваниях ССС (гипертоническая болезнь, геморрагическая телеангиэктазия и др.); При патологии ЖКТ (варикозное расширение вен пищевода, диафрагмальная грыжа, язва желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, дивертикулёз, геморрой и др.); Из органов мочеполовой системы (алкогольная нефропатия, туберкулёз почек, почечнокаменная болезнь, полипы и рак мочевого пузыря, обильные меноррагии, эндометриоз, миома матки и др.); Из органов дыхательной системы (рак лёгкого, туберкулёз, бронхоэктазия и др.); При заболеваниях системы крови (лейкозы, апластическая анемия и др.); Припатологии системы гемостаза (аутоиммунная тромбоцитопения, гемофилии, ДВС-синдром и др.) | Повышенная потеря железа |
| Патологические состояния и болезни | Патология ЖКТ: Резекция желудка и кишечника; Гипосекреция желудочного сока; Хронический энтерит; Дисбактериозы; Глистные инвазии и др. | Нарушение всасывания железа |
| Наследственная атрансферринемия Приобретённая гипотрансферринемия (при нарушении белоксинтезирующей функции печени) | Нарушение транспорта железа | |
| Алкоголизм | Комбинация факторов: Недостаточное поступление железа; нарушение транспорта железа; нарушение всасывания железа; потеря железа | |
| Нарушение всасывания железа | Нерациональное питание: Голодание; Вегетарианская диета; Искусственное вскармливание грудных детей | Недостаточное поступление железа |
| Избыточные физические нагрузки | Повышенное расходование железа |
Клиническая картина
1.Анемический синдром.
2.Сидеропенический синдром характеризуются гипоксическим синдромом, проявления которого зависят от степени снижения гемоглобина. Характерны изменения кожи и слизистых оболочек: сухость и зуд кожи, выпадение волос, ломкость ногтей и изменение их формы (койлонихии - ложкообразные ногти); из-за атрофии сосочков языка развивается глоссит и изменяется вкусовая чувствительность (дети с удовольствием вместо конфет грызут мел, уголь, глину или лед), часто возникает ангулярный стоматит («заеды»), могут быть диспепсические расстройства и признаки эзофагита. У больных ЖДА снижается иммунитет и присоединяются инфекционные заболевания.
Клинический анализ крови
В общем анализе крови при ЖДА будут регистрироваться снижение уровня гемоглобина и эритроцитов. Умеренная эритроцитопения может проявляться при Hb <98 г/л, однако снижение эритроцитов <2·1012/л для ЖДА не характерно. При ЖДА будут регистрироваться изменения морфологических характеристик эритроцитов и эритроцитарных индексов, отражающих количественно морфологические характеристики эритроцитов.
Морфологические характеристики эритроцитов. Размер эритроцитов - нормальный, увеличенный (макроцитоз) или уменьшенный (микроцитоз). Для ЖДА характерно наличие микроцитоза. Анизоцитоз - различия в размерах эритроцитов у одного и того же человека. Для ЖДА характерен выраженный анизоцитоз. Пойкилоцитоз - наличие в крови одного и того же человека эритроцитов разной формы. При ЖДА может быть выраженный пойкилоцитоз. Цветовой показатель эритроцитарных клеток (ЦП) зависит от содержания в них гемоглобина. Возможны следующие варианты окрашивания эритроцитов:
· нормохромные эритроциты (ЦП= 0,85-1,05) - нормальное содержание гемоглобина в эритроцитах. Эритроциты в мазке крови имеют равномерную розовую окраску умеренной интенсивности с небольшим просветлением в центре;
· гипохромные эритроциты (ЦП<0,85) - содержание гемоглобина в эритроците снижено. В мазке крови такие эритроциты имеют бледно-розовую окраску с резким просветлением в центре. Для ЖДА гипохромия эритроцитов является характерной и часто сочетается с микроцитозом;
· гиперхромные эритроциты (ЦП>1,05) - содержание гемоглобина в эритроцитах повышено. В мазке крови эти эритроциты имеют более интенсивную окраску, просвет в центре значительно уменьшен либо отсутствует. Гиперхромия связана с увеличением толщины эритроцитов и часто сочетается с макроцитозом;
· полихроматофилы - эритроциты, окрашенные в мазке крови в светло-фиолетовый, сиреневый цвет. При специальной суправитальной окраске это - ретикулоциты. В норме могут быть единичными в мазке.
Анизохромия эритроцитов - различная окраска отдельных эритроцитов в мазке крови.
Вопрос 24. Апластические анемии. Этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
Апластические анемии - гетерогенная группа заболеваний системы крови, основу которых составляет уменьшение продукции клеток костного мозга, чаще трех клеточных линий (эритроцито-, лейко- и тромбоцитопоэза).
Причинами апластической анемии могут быть:
· Химические вещества (мышьяк, соли тяжёлых металлов).
· Ионизирующее излучение. (см. Мария Склодовская-Кюри)
· Лекарственные препараты (НПВС, цитостатики, мерказолил, анальгин).
· Инфекционные агенты (вирусы, м/о).
· Аутоимунные процессы (СКВ, синдром Ширена).
Патогенез
Механизм остановки пролиферации полипотентных стволовых клеток остается неясным. Предполагается первичное нарушение функции стромального микроокружения, обеспечивающего стволовые клетки ростовыми факторами. Однако более вероятной представляется активация факторов внеклеточной иммунной супрессии, направленных на полипотентные стволовые клетки. В пользу последнего механизма говорят благоприятные результаты, полученные при применении антииммуносупрессивных препаратов у значительного числа больных. На возможность генетической предрасположенности к развитию апластической анемии указывает высокая частота выявляемых при АА антигенов 11 класса системы DR-2 и DPw3. Известен ряд этиологических факторов: некоторые лекарственные средства, химические соединения, ионизирующая радиация и вирусные инфекции, способных вызвать заболевание. Эти апластические анемии рассматриваются как вторичные и обладают более благоприятным прогнозом. При отсутствии достоверных данных об этиологии заболевания апластические анемии обозначаются как идиопатические, имеют более неблагоприятный прогноз и встречаются у 65% больных.
Классификация апластических анемий.
I. Идиопатические апластические анемии.
1. врожденная (анемия Фанкони)
2. приобретенная
II. Вторичные апластические анемии
a. вследствие воздействия лекарственных и химических веществ:
b. лекарственные средства (хлорамфеникол, сульфаниламиды, пирозолоны, препараты золота и другие)
c. химические вещества (бензол и его производные, инсектициды и другие)
d. инфекционных и вирусных агентов (вирусный гепатит, милиарный туберкулез, сепсис и другие)
e. метаболические (панкреатиты, беременность)
III. иммунологические (аутоиммунные, при реакции трансплантат против хозяина)
IV. при пароксизмальной ночной гемоглобинурии
КЛИНИКА
Больные апластическими анемиями бледны, с сохраненным или избыточным подкожным жировым слоем. Они жалуются на общую слабость, быструю утомляемость, пониженную работоспособность. Обычно имеются геморрагии в коже и слизистых оболочках, кровотечения из носа и десен, маточные, желудочно-кишечные и почечные кровотечения, кровоизлияния в головной мозг и любой другой орган.
Среди апластических анемий у детей наряду с приобретенными формами, существенно не отличающихся от апластических анемий у взрослых, выделяют врожденный и семейный варианты.
Анемия Фанкони , носящая семейный характер, чаще встречается среди мальчиков. Первые симптомы болезни обычно проявляются в возрасте 6-8 лет. Изменения гемопоэза сочетаются с геморрагическим синдромом и разнообразными аномалиями развития скелета и внутренних органов в виде уменьшения количества костей запястья, отсутствия или гипоплазии большого пальца, клинодактилии, микроцефалии, деформации грудной клетки, пороков развития органов дыхания, почек и мочевыводящих путей, врожденных пороков сердца и других изменений. Наблюдаются также эндокринные нарушения в виде пигментации кожи и слизистых оболочек, выраженность которой обычно соответствует тяжести течения процесса.
Врожденная парциальная апластическая анемия Джозефа - Дайемонда - Блекфена развивается в раннем детском возрасте. Возможно, она связана с аутоиммунным процессом, возникающим в период внутриутробного развития или с врожденным метаболическим дефектом. Анемия различной степени сочетается с глубокой эритро- и нормобластопенией на фоне миелокариоцитопении. Лейкопээз и тромбопоэз сохранены, не наблюдается кровоточивости.
Для семейной апластической анемии Эстрена - Дамешека характерны те же изменения со стороны кроветворения, что при апластических анемиях взрослых. В отличие от апластической анемии Фанкони при этой форме не наблюдаются аномалии развития скелета и внутренних органов.
Вопрос 25. Наследственные гемолитические анемии, классификация. Ферментопатии: классификация. Недостаточность Гл-6-ФДГ: этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
Наследственные гемолитические анемии делятся на три большие группы:
1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).
2. Энзимопатические (ферментопатические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии (связанные с дефицитом ферментов пентозофосфатного цикла - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.; связанные с дефицитом ферментов гликолиза - пируваткиназы и др.; связанные с нарушением метаболизма нуклеотидов дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).
3. Гемоглобинопатии («качественные» гемоглобинопатии HbS, С, Д, Е и др. и «количественные» гемоглобинопатии - талассемии).
Энзимопатии обусловлены наследственным дефицитом ряда ферментов эритроцитов. В мире насчитывается несколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) - носителей наследственного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Гл-6-ФДГ). При недостатке Гл-6-ФДГ блокируется реакция окисления глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восстановленной формы глутатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от повреждающего действия различного рода окислителей. Это сопровождается снижением устойчивости эритроцитов к действию активных форм кислорода, окислительной денатурацией гемоглобина и белков мембраны эритроцитов с последующим внутрисосудистым гемолизом клеток.
Описано около 90 различных мутантных форм Гл-6-ФДГ, из которых основными являются европейская форма дефицита (активность фермента в пределах 90% от нормы), африканская (10–15%) и средиземноморская (менее 1%). Дефицит Гл-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, в связи, с чем заболевают в основном мужчины.
Клинически носительство дефицита Гл-6-ФДГ проявляется острыми гемолитическими кризами при приеме некоторых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу конских бобов и стручковых растений (фавизм), а также на фоне заболевания вирусным гепатитом или гриппом. В период гемолитического криза у больных выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза - повышение температуры тела, бледность, умеренная желтушность кожи и склер, головная боль, рвота, диарея. Вследствие гемоглобинурии возможно развито острой почечной недостаточности.
Вопрос 26. Мембранопатии: классификация. Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара): этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
Мембранопатии. Основным патогенетическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белково-липидной структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению формы и эластичности клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В процессе циркуляции эритроциты постепенно теряют оболочку и, в конечном счете, разрушаются макрофагами РЭС. Из группы мембранопатий наиболее часто встречаемым заболеванием является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара ), в основе которого лежит наследственный дефект белков мембраны (анкирина, спектрина, белка полосы 3, 4, 2), способствующий повышенной ее проницаемости для ионов натрия. Избыток натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характерную шаровидную форму (сфероцитоз). Утрата части клеточной оболочки приводит к уменьшению размеров эритроцитов и образованию микросфероцитов (микросфероцитоз). В результате прогрессирующей фрагментации мембраны после двух-трех последующих прохождений через селезеночные синусы микросфероциты подвергаются внутриклеточному гемолизу. Одной из причин укорочения продолжительности жизни микросфероцитов (до 7–14 дней) служит также истощение их ферментных ресурсов (расход АТФ, глюкозы) в процессе удаления из клеток избытка воды.
Аномалия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доминантному типу, т.е. болезнь проявляется не только у гомозигот, но и у гетерозигот. Гемолитические кризы возникают при воздействии холода, эмоциональном стрессе, беременности, инфекциях. Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома (триада Шоффара): желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия (у 75–80% больных).
Вопрос 27. Гемоглобинопатии: классификация. Талассемия: этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. «Качественные» гемоглобинопатии и сопровождаются изменением первичной структуры молекулы гемоглобина, «количественные» гемоглобинопатии характеризуются нарушением количественного соотношения НЬА и HbF в крови из-за недостаточности образования отдельных полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Гл-6-ФДГ, наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатии наибольшее значение в практическом отношении представляют гемоглобиноз S (серповидно-клеточная анемия) и талассемия.
Талассемия (средиземноморская анемия) связана со снижением или отсутствием синтеза α-, β-, δ- или γ-цепей глобина. В зависимости от этого различают α -, β-, δ-, и γ-талассемию. Чаще всего встречается нарушение синтеза β-глобиновых цепей - β-талассемия. В этом случае содержание HbAl (α 2 β 2) уменьшается, а уровень HbF (α 2 γ 2) и НЬА2 (α 2 δ 2), напротив, возрастает. Недостаточный синтез β-цепей приводит к избыточному образованию α-цепей. Лишние γ-цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, образующиеся в избытке α-цепи вступают в соединение с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость, нарушаются процессы ассимиляции железа и синтеза гемоглобина. Это обусловливает раннюю гибель эритроцитов в результате внутриклеточного гемолиза с развитием гипохромной анемии.
Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза β-цепей - болезни Кули, проявляющейся физическим и умственным недоразвитием, бледной желтушной окраской кожи с признаками гемосидероза, придающего коже зеленовато-коричневый оттенок, деформацией костей черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, нарушение прикуса; на рентгенограмме - расширение костномозгового канала трубчатых костей, поперечная исчерченность плоских костей черепа - игольчатый периостоз), язвами нижних конечностей, выраженной гепато- и спленомегалией.
Вопрос 28. Серповидноклеточная анемия:этиология, патогенез, клинические проявления, изменения в костном мозге и переферической крови.
Гемоглобиноз S. Заболевание возникает в связи с наследованием патологического гемоглобина S, в котором гидрофильная глутаминовая кислота в 6-м положении β-цепи глобина замещена на гидрофобный валин. Это приводит к смене электрического заряда и полимеризации гемоглобина в условиях гипоксии, снижению его растворимости с образованием тактоидов (веретенообразных остроконечных кристаллов), которые растягивают оболочку эритроцитов. В результате клетки приобретают форму «серпа», теряют пластичность, повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз. Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более повышая уровень «серпления» эритроцитов. Острыми концами серповидные эритроциты могут повреждать другие измененные и неизмененные эритроциты, что сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Часть серповидных эритроцитов разрушается в селезенке. Средняя продолжительность жизни эритроцитов при серповидно-клеточной анемии не превышает 17 дней.
Тяжелая анемия проявляется лишь у гомозиготных по HbS носителей. Усиление образования серповидных эритроцитов с развитием гемолитического криза отмечается при действии низких температур, патологических состояниях, сопровождающихся ацидозом, инфекциях, дегидратации, лихорадке, голодании, заболеваниях легких, в условиях гипоксии. Вследствие компенсаторной спленомегалии у ряда пациентов в силу неизвестных причин вероятна массивная секвестрация эритроцитов в селезенке, что может стать причиной развития гипотензии и внезапного летального исхода. У гетерозигот заболевание протекает, как правило, бессимптомно. Поскольку серповидные эритроциты являются непригодными для жизнедеятельности малярийных плазмодиев, люди-носители аномального HbS - обладают резистентностью к малярии.
Патогенез серповидноклеточной болезни
Вопрос 29. Приобретенные гемолитические анемии: классификация,проявления в органах кроветворения и в периферической крови. ГБН: этиология, патогенез, характеристика клинических форм, изменения в костном мозге и периферической крови, принципы терапии и профилактики.
Приобретенные гемолитические анемии. Среди заболеваний этой группы выделяют иммунные гемолитические анемии и анемии, связанные с воздействием прямых гемолизинов и других повреждающих факторов.
Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) или эритробластоз плода развивается в результате несовместимости матери и плода по антигенам эритроцитов системы Rh (D) (у Rh-положительных детей от Rh-отрицательных матерей) или по антигенам эритроцитов системы АВО (у детей с группой крови А, В или АВ, матери которых имеют группу крови 0). Первая беременность Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом обычно протекает нормально. Во время родов происходит иммунизация матери антигенами эритроцитов плода с выработкой антиэритроцитарных антител (анти Rh (D)-IgG), которые в период второй беременности Rh-положительным плодом фиксируются на эритроцитах плода и обусловливают гибель эритроцитарных клеток путем внутриклеточного гемолиза с развитием эритробластоза плода. Основными симптомами ГБН являются желтуха, гепато- и спленомегалия, в тяжелых случаях - отеки, асцит (из-за недостаточности кровообращения). Наиболее опасным симптомом анемии служит «ядерная желтуха» с признаками поражения нервной системы вследствие токсического действия непрямого билирубина, к которым относятся нистагм, судорожные подергивания, крик высокой тональности. Встречаются случаи мертворождения.
Трансиммунные гемолитические анемии развиваются при проникновении в организм новорожденного антиэритроцитарных антител матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией.
Анемии при действии прямых гемолизинов и других повреждающих факторов -э та группа анемий объединяет гемолитические состояния, при которых полноценные в морфофункциональном отношении эритроциты разрушаются под действием различных факторов. Патогенез этих анемий различен - разрушение мембраны эритроцитов, истощение их ферментных систем и т.д.
· гемолитических (фенилгидразин, свинец, бензол, мышьяковистый водород, анилиновые красители, змеиный и грибной яды и др.),
Вопрос 30. Аутоиммунные гемолитические анемии: классификация, этиология, патогенез, спектр аутоАТ при АИГА. Характеристика пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.
АНЕМИЧЕСКИЙ: общая слабость, вялость, сонливость, снижение трудоспособности, головокружение, одышка, сердцебиение при ходьбе, бледность кожи и видимых слизистых, тахикардия, систолический шум на верхушке, в анализе крови: уменьшение содержания гемоглобина и часто эритроцитов в единице объёма крови, обратить внимание на уровень ретикулоцитов и цветовой показатель.
СИДЕРОПЕНИЧЕСКИЙ: извращение вкуса, запаха, субфебрилитет, склонность к инфекциям, сухая кожа, ломкость и поперечная исчерченность ногтей, койлонихии, слабость мышц мочевого пузыря, пищевода, заеды, сонливость, нарушение памяти, снижение сывороточного железа (нормы - м-14,3-26,0 и ж-10,7-21,5 ммоль/л).
СИНДРОМ ПОРАЖЕНИЯ ЖКТ ПРИ В12ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ: атрофия слизистой всего ЖКТ («гентеровский глоссит»-малиновый язык со сглаженными сосочками, клинически - боли, покалывание в языке, атрофический гастрит, атрофия слизистой кишечника на ФГС, колоноскопии, РРС)
СИНДРОМ ПОРАЖЕНИЯ ЦНС ПРИ В12ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ: поражение боковых столбов спинного мозга - фуникулярный миелоз (парастезии, симптом «перчаток» и «носков», «ватных ног», шаткость походки)
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ: сухой: безболезненные, беспричинные подкожные кровоизлияния на коже, петехии, пятнистые элементы на коже в виде геморрагии, гематомы, геморрагическая сыпь, экхимозы, сосудистые звездочки;
влажный: кровотечение из носа, десен без чистки зубов, прямой кишки, меноррагии, метроррагии, мелена,
снижение тромбоцитов, изменения в коагулограмме.
ЛИМФОАДЕНОПАТИИ: увеличение периферических лимфатических узлов /шейных, подмышечных, кубитальных, паховых и т.д./; обратить внимание на их консистенцию, спаянность с окружающими тканями, размеры, болезненность, симметричность. Увеличение внутригрудных и абдоминальных лимфоузлов (на УЗИ, КТ)
ГЕПАТОСПЛЕНОМЕГАЛИИ: увеличение печени и селезенки, размеры перкуторно, пальпация, консистенция, болезненность.
ЯЗВЕННО-НЕКРОТИЧЕСКИЙ: дефекты слизистой полости рта, десен, миндалин, невозможность принимать любую пищу, похудание, боли при глотании, жевании, лихорадка.
КОСТНО-МОЗГОВОЙ: дать характеристику костно-мозгового кроветворения по трем росткам /красному, белому, тромбоцитарному/, обратить внимание на тип кроветворения, указать на наличие в миелограмме увеличения бластных клеток /N- до 2%/ и их цитохимического исследования для верификации острого лейкоза. Обратить внимание на количество мегакариоцитов /норма - 4-5 на 100 п/зрения/. При опустошении костного мозга по красному, белому и тромбоцитарному росткам можно заподозрить апластическую анемию (гипоклеточность к/м или панмиелофтиз - пустой костный мозг).
ПЛЕТОРИЧЕСКИЙ: шум в голове, упорные головные боли, повышение АД, эритромелалгии, кожный зуд после водных процедур, нарушение трофики, гиперемия кожи лица, шеи, верхней половины туловища, ладоней, склер (симптом «кроличьих глаз»), панцитоз или двухростковый цитоз, высокий Нb, гематокрит. Характерно для эритремии.
ЛИХОРАДОЧНЫИ: характер лихорадки, цифры, продолжительность, колебания в течение суток и зависимость от антибактериальной терапии.
ИНТОКСИКАЦИОННЫЙ синдром или опухолевой интоксикации: слабость, недомогание, головная боль, снижение массы тела, повышение температуры тела, вне зависимости от назначения антифунгальной, антибактериальной терапии, боли в костях, суставах, потливость.
Синдром КРОВОПОТЕРИ: по анамнезу уточнить даты, количество кровопотери, повторяемость, заподозрить источник. В анализе крови: Нb, эритроциты, цветовой показатель, гематокрит в динамике.
Синдром ВТОРИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА:
склонность и повторяемость инфекций различной локализации: ОРВИ, герпетическая инфекция, пиодермии, бронхиты, пневмонии, циститы и т.д./, наличие очага инфекции с клиническими проявлениями и изменениями в анализе крови, которые не всегда свойственны этим заболеваниям, т.е. ускоренная СОЭ, анемия, лейкоцитоз с лимфоцитозом (при вирусных инфекциях) или нейтрофильный лейкоцитоз, лейкоцитоз с умеренным сдвигом влево (при бактериальных инфекциях), лейкопения потребления. Изменения в иммунограмме.
ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ: желтуха слизистой рта, склер, кожи в сочетании с анемией. В анализе крови повышение непрямой фракции билирубина, снижение Нb и эритроцитов (и изменение их формы), ретикулоцитоз. Свойственно гемолитической анемии.
Синдром БЕЛКОВОЙ ПАТОЛОГИИ: повышение СОЭ, протеинурия, повышение общего белка (протеинемия), гиперγ- или гиперβглобулинемия при электрофорезе белков, обнаружение М-градиента (моноклональных белков) при иммуноферезе белков сыворотки и мочи при МБ. Повышение вязкости крови, что клинически иногда проявляется вялостью, сонливостью и заторможенностью.
СИНДРОМ ОТЛОЖЕНИЯ ПАРААМИЛОИДА: в характерных местах (кожа, почки, гортань, суставы, средостение, язык) при МБ.
Синдром ОССАЛГИИ: постоянные (упорные) боли в костях плоского типа (ребра, позвоночник, лопатки, череп, таз), но позже и в трубчатых (бедренные, малоберцовые, плечевые и т.д.), их характер, тяжесть. R-логически выявляют нарушения структуры костной ткани (очаги деструкций, остеопороз) и патологические переломы.
Синдром ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ: по типу грибовидного микоза, гнойничкового поражения, Herpes Zoster чаще при хронических лимфопролиферативных опухолях.
ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: (лейкемиды на коже – метастазы в кожу бластных клеток любой локализации, гиперплазия десен, яичек у мужчин, ушных раковин, увеличение лимфоузлов, печени, селезенки) при ОЛ.
Синдром НЕЙРОЛЕЙКЕМИИ: метастатические поражения ЦНС при ОЛ, реже при ХМЛ, ХЛЛ (общемозговая или очаговая симптоматика).
СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ – патологический процесс, развивающийся в результате спонтанного либо индуцированного противоопухолевым лечением разрушения большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток с выходом внутриклеточного содержимого в системный кровоток и проявляющийся гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией, гипокальциемией и лактатацидозом в различных сочетаниях.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ: количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево или с абсолютным лимфоцитозом, наличие бластных клеток либо лейкопения), количество эритроцитов, Нb, цветовой показатель, ретикулоциты (анемия нормо-, гипер-, гипохромная, нормо-, гипер-, гипорегенераторная), тромбоциты (тромбоцитоз, тромбоцитопения), панцитоз, панцитопения, ускоренная, замедленная СОЭ. Дать оценку параметров для диагноза.