1324 0

Классификация

Несмотря на то, что муковисцидоз является наследственным заболеванием, в соответствии с МКБ-10 он относится к Классу IV «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» (Е 84.0 – Е 84.9 – Кистозный фиброз).

В настоящее время принято различать следующие клинические формы муковисцидоза:

1) преимущественно легочная форма, когда поражения со стороны желудочно-кишечного тракта минимальны или отсутствуют (15-20 %);
2) смешанная форма, когда имеются поражения легких или желудочно-кишечного тракта (75-80 %);
3) абортивные или стертые формы (1-4 %);
4) мекониевая непроходимость (5-10 %);
5) преимущественно кишечная форма, когда изменения со стороны легких минимальны (5%).

Наряду с определением клинической формы, целесообразным является также установление генотипа у больного муковисцидозом, что имеет важное значение для прогнозирования особенностей динамики развития патологического процесса.

Выявление этиологии и характера инфекционно-воспалительного процесса в легких играет решающую роль в выборе адекватной терапевтической тактики. Анализ клинического течения муковисцидоза позволяет выделить 4 основные фазы патологического процесса в легких: обострение, вялотекущее обострение, ремиссия, непрерывное рецидивирование; по тяжести состояния – легкое, среднетяжелое, тяжелое и крайне тяжелое течения.

К облигатным осложнениям муковисцидоза со стороны органов дыхания следует отнести ателектазы, легочную гипертензию, хроническое легочное сердце, дыхательную и легочно-сердечную недостаточность; к факультативным – абсцессы, пневмо- и пиопневмотораксы, легочное кровотечение. Наиболее частыми осложнениями со стороны других органов и систем являются портальная гипертензия, гастроэзофагеальный рефлюкс, холелитиаз, сахарный диабет , выпадение прямой кишки, бесплодие .

С учетом всех перечисленных факторов была разработана и внедрена в медицинскую практику классификация муковисцидоза (табл. 1).

Таблица 1. Современная классификация муковисцидоза (Т.Е. Гембицкая, А.А. Желенина, 2004)

Форма	Генотип	Инфекционный процесс в легких (этиология)		Фаза процесса	Течение	Осложнения
Легочная Смешанная Кишечная Мекониальный илеус Прочие	del F508/del F508 del F508/non F del 121 kb/del F508 non F/non F Прочие	Острый	Хрони- ческий	Обострение Вялотекущее обострение Непрерывное рецидивирование Ремиссия	Легкое Средне-тяжелое Тяжелое Крайне тяжелое	Бронхолегочные Со стороны других органов
		Респираторные вирусы Пневмотропные микробы: стафилококк, синегнойная палочка Патогенные грибы и др.

Клиническая картина

Признаки поражения легких чаще всего возникают на 1-2-ом году жизни ребенка. Раннее начало легочных проявлений (кашель, приступы удушья, одышка), наряду с наличием в анамнезе больных сведений о мекониальном илеусе в период новорожденности, замедленном физическом развитии, частых поносах, непереносимости жирной пищи, следует считать достаточно характерными признаками болезни.

Для больных муковисцидозом, страдающих поражением легких, характерны повторные, тяжело протекающие и с трудом поддающиеся лечению бронхиты и/или пневмонии, обычно двусторонние, с развитием полисегментарных ателектазов, принимающие затяжное течение, раннее развитие и декомпенсация легочного сердца, кровохарканье и легочное кровотечение, рецидивирующий пневмоторакс.

Ведущей жалобой больных является мучительный приступообразный кашель с вязкой, трудноотделяемой, как правило, гнойной мокротой до 200 мл в сутки и более. Значительную часть пациентов беспокоит одышка экспираторного характера при умеренных физических нагрузках или в покое, реже кровохарканье.

Жалобы на упорные поносы при хорошем аппетите, чередование поносов и запоров, наличие обильного вязкого, липкого, «жирного» стула, вздутие живота связаны с явлениями панкреатической ахилии – снижением или отсутствием в панкреатическом соке липазы, трипсина, амилазы, приводящих к нарушению процессов пищеварения (синдром мальдигестии) и всасывания (синдром мальабсорбции).

У взрослых мужчин отмечается снижение половой функции и во многих случаях стерильность, связанная с нарушением подвижности сперматозоидов и обтурацией семявыносящих протоков. У женщин также возможны расстройства менструального цикла и снижение фертильности.

Многие пациенты отмечают постоянную общую слабость, обморочные состояния при перегревании, склонность к гипотонии.

При осмотре больных муковисцидозом обращает на себя внимание астеническое телосложение, бледность кожных покровов, иногда одутловатость лица, умеренный или выраженный цианоз видимых слизистых, снижение массы тела. Грудная клетка имеет бочкообразную форму. Ногтевые фаланги кистей изменены в виде «барабанных палочек», ногти – по типу «часовых стекол» (пальцы Гиппократа).

При физикальном исследовании перкуторно могут определяться признаки эмфиземы легких (коробочный звук, уменьшение границ относительной сердечной тупости, низкое стояние и малая подвижность диафрагмы). Выслушивается жесткое, а в нижних отделах – ослабленное дыхание, рассеянные низкотональные (в 25% случаев) и высокотональные (свистящие) сухие и/или влажные средне – и мелкопузырчатые хрипы, особенно обильные в период обострения.

В целом клиническая картина отличается полиморфизмом, представлена отдельными симптомами у лиц с легким течением и значительным числом ярко выраженных признаков у тяжелых больных.

Диффузный пансинусит, полипоз носа, сиалоадениты и кисты слюнных желез также не являются редкостью у больных старшего возраста. К другим, более редким проявлениям муковисцидоза, можно отнести билиарный цирроз печени с развитием признаков портальной гипертензии, асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.

Диагностика

Диагностика муковисцидоза проводится в так называемых группах «риска».

К группам риска относятся больные, имеющие в анамнезе следующие заболевания:

Бронхолегочные:

Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением;
- абсцедирующие пневмонии, особенно у детей грудного возраста;
- хронические пневмонии, особенно двусторонние;
- бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии;
- рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты, особенно с высевом Pseudomonas aeruginosa.

Изменения желудочно-кишечного тракта :

Мекониальный илеус и его эквиваленты;
- цирроз печени;
- сахарный диабет;
- гастроэзофагеальный рефлюкс;
- холелитиаз;
- выпадение прямой кишки.

И зменения других органов и систем:

Нарушение роста и развития;
- задержка полового развития;
- мужское бесплодие;
- хронический синусит;
- полипы носа.

Сибсы из семей, в которых есть больные муковисцидозом.

Несмотря на важность анамнестических сведений и данных объективного исследования, для верификации диагноза муковисцидоза необходимо использовать лабораторные данные, результаты рентгенологического и эндоскопического исследований, проводить «потовую пробу», по показаниям – молекулярную (генетическую) диагностику.

Типичных для муковисцидоза изменений гемограммы нет: отмечается картина инфекционно-воспалительного процесса.

Мокрота вязкая, слизисто-гнойная или гнойная с повышенным содержанием общего белка и сиаловых кислот, что свидетельствует о значительном изменении реологических свойств. Характерно постоянное обнаружение в мокроте взрослых пациентов синегнойной палочки в значимых диагностических титрах.

Рентгенологические изменения в легких при муковисцидозе неспецифичны и определяются характером и тяжестью вторичного воспалительного процесса.

Различные поражения, выявляемые на рентгенограммах (компьютерных томограммах), можно сгруппировать в виде синдромов:

Синдром поражения интерстициальной ткани легких (усиление, тяжистость, сетчатость, ячеистость легочного рисунка за счет разрастания междольковой, перибронхиальной и периваскулярной соединительной ткани);

Синдром нарушения бронхиальной проходимости (повышение прозрачности легочных полей, низкое стояние диафрагмы, увеличение переднезаднего размера грудной клетки, дольковые и сегментарные ателектазы);

Синдром заполнения альвеол (инфильтративные изменения);

Синдром «сотового» легкого (крупноячеистая деформация легочного рисунка с образованием тонкостенных полостей диаметром от 0,8 до 1 см).

Нередко у одного и того же больного определяются все вышеперечисленные признаки, однако чаще изменения начинаются с интерстициальных, а затем достаточно быстро присоединяются признаки бронхиальной обструкции.

При фибробронхоскопии выявляются воспалительные изменения различной интенсивности: от катарального до гнойного эндобронхита с характерными слизисто-гнойными тяжами, располагающимися по продольным складкам слизистой, иногда в виде обширных «дифтероидных» пленок. Секрет отличается вязкостью (липкостью) и с трудом аспирируется из трахеобронхиального дерева.

Характерно наличие слизисто-гнойных или гнойных пробок в устьях расширенных бронхов. Отмечается повышенная кровоточивость слизистой оболочки. При исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа выявлено высокое содержание нейтрофильных лейкоцитов и низкое – альвеолярных макрофагов и лимфоцитов; последние характеризуются низкой жизнеспособностью, повышенным цитозом.

Бронхография выявляет изменения, связанные с гиперсекрецией слизи («обрывы» бронхов, фрагментированное их заполнение, неровность контуров, уменьшение числа боковых ветвей). Более чем у одной трети больных обнаруживаются цилиндрические, смешанные и мешотчатые бронхоэктазы, зачастую двусторонние, локализующиеся в нижних отделах легких.

Легочная вентиляция у больных муковисцидозом нарушена значительно и имеет ряд особенностей. Прежде всего, характерны обструктивные нарушения вентиляции со снижением абсолютных и относительных скоростных показателей, увеличение остаточного объема легких на ранних этапах болезни. По мере развития заболевания изменения становятся смешанными, но с выраженным преобладанием обструктивных нарушений. Значительное снижение вентиляции и перфузии приводит к хронической гипоксемии, а при дальнейшем прогрессировании процесса – к гиперкапнии и респираторному ацидозу.

Решающее значение в диагностике и дифференциальной диагностике муковисцидоза имеет исследование электролитов пота («потовая проба», «потовый тест»). Метод определения хлоридов в поте был разработан в 1959 г. Гибсоном и Куком и до сих пор является «золотым стандартом» прижизненной диагностики муковисцидоза, рекомендуемым Международной ассоциацией по кистозному фиброзу.

Следует помнить также, что существуют ложноположительные и ложноотрицательные результаты «потового теста». Так, ложноотрицательные результаты могут наблюдаться при наличии безбелковых отеков, а также при лечении антибиотиком Cloxacillin.

Ложноположительные результаты можно получить у больных со следующими состояниями:

1. Нелеченная надпочечниковая недостаточность.
2. Эктодермальная дисплазия.
3. Нефрогенный несахарный диабет.
4. Гипотиреоз.
5. Резко выраженная гипотрофия (кахексия).

6. Мукополисахаридоз.
7. Фукозидоз.
8. Семейный холестаз.
9. Гликогеноз 2-го типа.
10. Псевдогипоальдостеронизм.

11. Адреногенитальный синдром.
12. Хронический панкреатит.
13. ВИЧ-инфекция.
14. Дефицит глюкозо-6-фосфатазы.
15. Синдром Кляйнфельтера.

16. Семейный гипопаратиреоз.
17. Синдром Маурика.
18. Нервная анорексия.
19. Гипогаммаглобулинемия.
20. Целиакия.

«Потовый тест» проводится в 3 этапа:

Стимуляция потоотделения (пилокарпиновый электрофорез);
- сбор пота;
- анализ потовой жидкости.

Определяя хлориды пота методом Гибсона-Кука, необходимо соблюдать следующие условия:

Тест должен проводиться в лаборатории специально обученным персоналом;
- «потовый тест» необходимо проводить 3 раза;
- навеска пота должна быть не менее 100 мг;
- у взрослых и подростков часто наблюдаются повышенные значения хлоридов пота, в связи с чем необходимо проводить провокационный «потовый тест» с использованием глюкокортикостероидов (прием преднизолона по 5 мг внутрь в течение 2-х дней).

При этом у лиц, не страдающих муковисцидозом, уровень электролитов в поте становится ниже базисной линии, а у больных не меняется.

Таким образом, диагностика муковисцидоза базируется на наличии:

Хронического бронхолегочного процесса;
кишечного синдрома;
положительного «потового теста»;
муковисцидоза у сибсов.

При этом для постановки диагноза достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаков.

Несмотря на свою специфичность, метод Гибсона-Кука является длительным, трудоемким и зависит от опыта проводящего его человека. В связи с этим постоянно ведутся разработки аппаратов, которые позволили бы унифицировать методику, сократить время проведения теста и уменьшить количество пота, необходимого для постановки диагноза. В середине 80-х гг. в практику были внедрены аппараты «Макродакт» и «СF-индикатор» американских фирм «Вескор» и «Скандифарм» для скрининг-диагностики муковисцидоза.

При использовании вышеописанных методов определения хлоридов пота могут встречаться пограничные значения (35,5 % по Гибсону-Куку; 21 % – при пользовании «Макродактом»; 8,5 % – «СF-индикатором»), а также в небольшом проценте случаев как ложноположительные, так и ложноотрицательные показатели электролитов пота. В связи с этим возникает необходимость в дополнительных, более чувствительных диагностических тестах. Одним из таких тестов является измерение трансэпителиальной разности электрических потенциалов (РП) .

Респираторный эпителий при муковисцидозе является критическим местом, где реализуются вышеупомянутые процессы нарушения ионного транспорта. Измерение трахеобронхиальной разности электрических потенциалов сопряжено с рядом трудностей, поэтому был разработан метод измерения разности назальных потенциалов (РНП) , отражающий основной дефект при муковисцидозе.

Суть метода состоит в измерении разности электрических потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на коже предплечья, предварительно «зачищенной» с помощью скраба до легкого покраснения.

Поскольку секреция Cl - и гиперабсорбция Na + являются электрогенными процессами и образуют разность электрических потенциалов, которую можно измерить, то по ней можно судить о нарушениях биоэлектрогенеза в клетках мерцательного эпителия при муковисцидозе.

Величины разности назальных потенциалов (- 44,7 ± 2,2 мВ) у больных муковисцидозом достоверно отличаются от таковых у больных с ХНЗЛ (- 17,2 ± 1,8 мВ). Благодаря этому методу (впервые в России он апробирован в НИИ пульмонологии) удается оптимизировать диагностику муковисцидоза в тех случаях, когда клиническое обследование, повторные изменения хлоридов потовой жидкости и рутинный ДНК-анализ дают разнонаправленные данные.

Молекулярная диагностика

Хотя существующие клинические и лабораторные методы в большинстве случаев позволяют правильно установить диагноз муковисцидоза, однако выявление генотипа больного является важным для определения характера течения и терапевтического прогноза болезни.

В настоящее время для муковисцидоза, как и для многих других моногенных наследственных болезней, принципиально возможны два варианта молекулярной диагностики:

1. Прямой, основанный на идентификации мутации.

Главное преимущество прямого подхода заключается в том, что по результатам анализа дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) одного индивидуума можно судить о наличии или отсутствии соответствующей мутации. Такой подход особенно важен для семей высокого риска, в которых уже умер больной ребенок. Диагностика носительства мутации у членов такой семьи и пренатальная диагностика возможны только при наличии идентифицируемой мутации.

2. Непрямой – с помощью анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализа) . Как правило, детекция мутаций основана на применении метода полимеразной цепной реакции синтеза ДНК, при помощи которого удается в течение 2-3 ч получить несколько миллионов копий заданной последовательности ДНК, в которых затем и проводится поиск мутантного сайта. Основное преимущество данного подхода – возможность молекулярной диагностики в случае отсутствия идентифицируемых мутаций.

Поскольку в настоящее время в России возможна идентификация примерно 60-65 % хромосом с мутациями гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) , непрямой метод продолжает оставаться важным для молекулярной диагностики муковисцидоза.

Таким образом, при обнаружении молекулярных признаков заболевания диагноз муковисцидоза становится совершенно убедительным (неоспоримым).

Течение болезни и ее осложнения

Течение заболевания характеризуется периодическими обострениями и ремиссиями. Обострения протекают чаще по бронхитическому, реже – по пневмоническому типам, причем пневмонии имеют тяжелое затяжное течение и склонность к деструкции.

Основными клиническими симптомами обострения у больных муковисцидозом являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества гнойной мокроты, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, падение веса, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей функции внешнего дыхания, усиление признаков воспаления по данным лабораторных методов исследования.

При легком течении обострения наблюдаются редко (обычно 1 раз в год). Клинические проявления в периоды ремиссии не выражены и работоспособность сохранена.

При течении средней тяжести обострения бывают 2-3 раза в год, длятся 1-1,5 месяца и более. Даже в периоды ремиссий нарушены физическая активность и работоспособность, сохраняется кашель с трудноотделяемой мокротой, одышка при умеренной физической нагрузке, общая слабость, потливость. Как правило, имеют место признаки внешнесекреторной недостаточности функции поджелудочной железы.

Тяжелое течение характеризуется непрерывно рецидивирующими обострениями, ремиссии практически отсутствуют. Наблюдаются повторные, тяжело протекающие и с трудом поддающиеся лечению пневмонии, обычно двусторонние с развитием полисегментарных ателектазов. В этой стадии больные становятся тяжелыми «дыхательными» инвалидами, формируются легочная гипертензия и легочное сердце.

К угрожающим жизни осложнениям относятся спонтанный пневмоторакс, изредка могут наблюдаться массивные легочные кровотечения.

Наиболее частыми осложнениями со стороны других органов и систем являются портальная гипертензия, билиарный цирроз печени, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, сахарный диабет и др.

Примеры формулировки диагноза

1. Муковисцидоз, легочная форма, среднетяжёлое течение, генотип del F 508 / N 1303 K, фаза обострения. Вторичный хронический гнойный обструктивный бронхит в фазе обострения (стафилококковой этиологии). Мешотчатые бронхоэктазы в нижней доле правого легкого. Осложнение: дыхательная недостаточность (ДН) II.

2. Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение, генотип del F 508 / del F 508, фаза обострения. Вторичный хронический гнойный обструктивный бронхит в фазе обострения (хроническая синегнойная инфекция). Билиарный цирроз печени III степени. Хронический панкреатит с недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Осложнения: ДН III. Легочная гипертензия III степени. Хроническое легочное сердце, декомпенсированное. Портальная гипертензия. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Существует ряд клинических проявлений, требующих дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза.
Муковисцидоз - это самое частое наследственное заболевание, вызванное мутацией рецессивного гена трансмембранного регулятора муковисцидоза, находящегося в 7 паре хромосом.

Оба фенотипически здоровых по муковисцидозу родителя могут быть носителями этого гена и не подозревать об этом. Характеризуется нарушением выработки белка - трансмембранного регулятора, отвечающего за перенос ионов хлора через клеточную мембрану. У больного выделяется густая слизь, которая закупоривает кишечные железы, выводной проток поджелудочной железы и бронхи. Закупорка желез кишечника приводит к развитию мекониевой кишечной непроходимости у новорожденных. Из-за закупорки протока поджелудочной железы и дефицита её ферментов развивается малабсорбция и замедление роста и развития организма. Патология дыхательных путей является главной причиной осложнений и летальности у больных муковисцидозом. Более 90% пациентов с муковисцидозом умирают от поражений лёгких.

Респираторные инфекции, часто сильные, являются характерным осложнением этой патологии. Выделяющийся пот содержит избыточное количество натрия и хлора, и это облегчает постановку диагноза муковисцидоза.
Клинческие проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза.

Как заподозрить муковисцидоз?

При рождении.

• Положительный неонатальный скрининг на муковисцидоз.
• Признаки интестинальной обструкции (мекониальный илеус).
• Перитонит, связанный с перфорацией кишечной стенки.
• Затяжная неонатальная желтуха.

В грудном возрасте.

• Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка.
• Рецидивирующая пневмония.
• Отставание в физическом развитии.
• Неоформленный, обильный маслянистый и зловонный стул.
• Хроническая диарея.
• Выпадение прямой кишки.
• Солёный вкус кожи.
• Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде.
• Хроническая гипоэлектролитемия.
• Гипопротеинемия / отёки.
• Данные семейного анамнеза смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями.

У детей дошкольного возраста.

• Рецидивирующий бронхит.
• Стойкий кашель с или без гнойой мокроты.
• Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка.
• Отставание в весе или росте.
• Выпадение прямой кишки.
• Хроническая диарея.
• Симптом "барабанных палочек".
• Кристаллы соли на коже.
• Гипотоническая дегидратация.
• Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз.
• Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени.

У детей школьного возраста.

• Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы неясной этиологии.
• Pstudomonas aeruginosa в мокроте.
• Хронический синусит.
• Нозальный полипоз.
• Бронхоэктазы (особенно двусторонние).
• Бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии.
• Симптом "барабанных палочек".
• Рецидивирующие кишечные колики.
• Хроническая диарея.
• Синдром дистальной интестинальной обструкции.
• Панкреатит.
• Выпадение прямой кишки.
• Сахарный диабет в сочетании респираторными симптомами.
• Гепатомегалия.
• Заболевание печени неясной этиологии.

У подростков и взрослых.

• Гнойное заболевание заболевание лёгких неясной этиологии
• Симптом "барабанных палочек"
• Панкреатит
• Синдром дистальной интестинальной обструкции
• Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами
• Признаки цирроза печени и портальной гипертензии
• Отставание в росте
• Задержка полового развития
• Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола
• Снижение фертильности у лиц женского пола."

А.Л.Пухальский, Г.В.Шмарина

Посвящается доктору Жану Фейжельсону

Ребенок еще не родился, он даже не зачат, но роковая комбинация генов может обречь его на страдания и смерть. Наследственные болезни - необозримое поле деятельности для разнообразных мистиков и шарлатанов. Чего только ни говорили о наследственной патологии: «Божья кара», «сглаз», «родовое проклятие». Узнав о наличии наследственного заболевания у своего ребенка, люди ощущают бессилие. Они понимают, что нет никакой возможности изменить генотип каждой из многих миллионов

клеток организма. Более того, они знают, что болезнь, если даже она не проявилась у других членов семьи, с высокой степенью вероятности может быть передана следующим поколениям. Наш друг и коллега замечательный французский педиатр Жан Фейжельсон (Jean Feigelson), участник Сопротивления, герой войны, кавалер ордена Почетного легиона и многих боевых наград, отдавший более 50 лет своей медицинской деятельности лечению больных муковисцидозом, всегда поражал окружающих своим неиссякаемым оптимизмом, которым умел заразить не только коллег_врачей, но и своих пациентов. Общение с ним вселяло убеждение, что битва не проиграна до тех пор, пока ты не признал себя побежденным, компенсаторные возможности организма существенно больше, чем можно было предполагать ранее, а наука медленно, но неуклонно движется по пути прогресса.

ВЗГЛЯД ГЕНЕТИКА

Градобоев. Сидоренко, покажи им, сколько у нас законов. Вон сколько законов! Это у меня только, а сколько их еще в других местах!
А.Н.Островский «Горячее сердце». Действие III, явление 2

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - типичное аутосомно-рецессивное заболевание; в переводе на обычный язык это означает, что больному не повезло и патологический (или мутантный) ген располагается в каждой из двух парных хромосом .

Доктор Жан Фейжельсон консультирует пациента.

Его родители - также носители патологического гена, но этот «недостаток» компенсируется нормальным геном,расположенным в соседней гомологичной хромосоме, в результате чего признаков болезни у них не наблюдается. У такой родительской пары может родиться ребенок, совершенно нормальный не только с медицинской, но и с генетической точки зрения (25 шансов из 100), с 50_процентной вероятностью их дети будут клинически здоровы, но, так же, как и родители, окажутся носителями патологического гена; и, наконец, существует 25-процентная вероятность рождения больного ребенка (рис.1).Впрочем, к такого рода расчетам следует относиться с большой осторожностью. Представьте себе, что вы купили 20 лотерейных билетов, а ваш сосед только два, однако может так случиться, что оба его билета выиграют, а среди ваших двадцати выигрышных билетов не окажется вообще. Нам встречались случаи, когда в семье из трех детей все трое были больны муковисцидозом. Естественно, вполне возможна и обратная ситуация. Полагают, что муковисцидоз появился на Европейском континенте примерно за 3000 лет до нашей эры в связи с миграциями населения и изменениями условий питания, хотя сама мутация возникла гораздо раньше .

Предположения о том, что муковисцидоз представляет собой самостоятельное заболевание стали появляться достаточно давно. Еще в XVIII в. одна из медицинских статей, вышедшая в Швейцарии на немецком языке, была озаглавлена так: «Горе ребенку, если при поцелуе в бровь ощущается соленый вкус, потому как он несет в себе проклятие и скоро умрет». Нет никаких сомнений, что речь в ней идет именно о муковисцидозе.

Окончательно муковисцидоз был идентифицирован как самостоятельная болезнь в 1938 г. благодаря работе американского патолога и врача Дороти Андерсен (Dorothy Andersen), которая не только детально описала клинику и патологическую анатомию этого заболевания, но и убедительно доказала его наследственную природу.

Рис унок 1. У носителей патологического гена CFTR
могут родиться как больные, так и здоровые дети.

Однако мутантный ген муковисцидоза был обнаружен лишь в 1988 г., полвека спустя после классического исследования Андерсен. Сегодня мы знаем, что этот ген ответственен за формирование ионного канала, встроенного в мембрану эпителиальных клеток. Для его обозначения используют английскую аббревиатуру CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) или реже русское сокращение МВТР . Сразу поясним, что в генетике названия отдельных генов принято давать курсивом, чтобы отличить их от названий продуктов (белков) этих генов, которые даются обычным шрифтом.

Белок CFTR, функция которого - трансмембранный транспорт ионов хлора, представляет собой почти симметричную структуру из трех доменов.

Первый и второй домены (так называемые нуклеотид_связанные домены), которые, собственно, и образуют ионный канал, состоят каждый из шести трансмембранных участков. Последние ассоциированы с платформой, имеющей участок связывания АТФ. Третий домен выполняет функцию регулятора (R_домен).

Рис.2. Схема строения ионного канала CFTR.

Он способен, подобно пробке, перекрывать канал, для открытия которого нужна энергия. Ее канал получает путем присоединения АТФ. В результате происходит фосфорилирование R_домена, и канал открывается (рис.2).

Поток ионов хлора устремляется по электрохимическому градиенту и не требует привлечения дополнительной энергии, что характерно не только для CFTR, но и для других ионных каналов. Таким образом, направление движения ионов зависит от разницы их концентраций внутри клетки и во внеклеточном пространстве. Сегодня известно более 1500 разнообразных мутаций в гене CFTR . Большинство их встречается достаточно редко, однако есть несколько мутаций, характерных для Западной Европы и России. Из них чаще всего обнаруживается мутация F508del, или, как ее обычно обозначают в клинических работах, delF508. Большинство мутаций приводит к нарушению структуры нуклеотид_связанных и регуляторного доменов . Мутации обнаружены как в кодирующих, так и в регуляторных участках гена CFTR и подробно изучены. Хорошо известно, в каких случаях имеет место точечная замена одного нуклеотида на другой, в результате чего измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту (миссенс мутация).

Известны мутации с потерей (делецией) или вставкой (инсерцией) дополнительного нуклеотида со сдвигом рамки считывания или без такового, а также так называемые нонсенс мутации (точечная мутация, ведущая к появлению стоп_кодона, в результате чего происходит преждевременная остановка синтеза кодируемого белка). В зависимости от того, какое влияние оказывает данная мутация на функцию белка CFTR, ее относят к тому или иному классу и считают «тяжелой» или «мягкой». Так, мутации, приводящие к нарушениям синтеза протеина, его транспорта, а также регуляции функции хлорного канала, относят к тяжелым мутациям. Мутации же, в результате которых нарушается проводимость канала, снижается количество или стабильность встроенных в клеточную мембрану каналов, считают мягкими (рис.3). Несмотря на большое количество работ, посвященных связи между видом мутации и клиническим течением муковисцидоза, их практическая ценность невелика. Попытки связать тяжесть течения заболевания с отдельными мутациями не дали удовлетворительных результатов, хотя и признать их совершенно безуспешными также нельзя . Сегодня обнаружение мутаций гена CFTR имеет главным образом диагностическое значение, особенно в случае смазанной клинической картины. Хотя роль нарушения трансмембранного транспорта хлора в патогенезе муковисцидоза не вызывает сомнений, этот дефект не может объяснить всего многообразия клинической картины заболевания.

Клиницистам хорошо известен факт, что у носителей одной и той же мутации, даже если она находится в гомозиготном состоянии, болезнь может протекать по_разному. Из этого легко сделать вывод, что существуют другие, в том числе и генетические, механизмы, определяющие индивидуальные особенности течения муковисцидоза,

Рис.3. Виды мутаций при муковисцидозе.

изучение которых важно не только для создания более полной картины патогенеза, но и для разработки новых подходов к терапии. Большой интерес в этом отношении представляет обширное семейство генов TNF , названное так по имени белка (фактор некроза опухолей; tumor necrosis factor), продукта одного из генов этого семейства. Его гены расположены тандемом и обнаруживаются у всех челюстных позвоночных, начиная с костистых рыб, т.е. их возраст не менее 450 млн лет. Продукты этих генов составляют древнейшую систему защиты, которая продолжает играть важную роль в регуляции реакции воспаления у человека. По_видимому, такое кластерное расположение генов воспаления служит ценным эволюционным приобретением. Гены TNF представлены у человека в виде аллельных вариантов, и их различное сочетание может быть причиной высокой или низкой продукции факторов, усиливающих воспаление (например, TNF_á). Было показано, что больные муковисцидозом с генотипом высокой продукции TNF_á характеризуются агрессивной воспалительной реакцией, сопровождающейся ранним и быстрым истощением гипоталамо_гипофизарно_надпочечниковой оси. Возникающая при этом недостаточность гормонов стресса существенно повышает вероятность развития таких тяжелых осложнений муковисцидоза, как астма и остеопороз . Кроме того, есть основания полагать, что частые эпизоды стресса, которым с детства подвергаются больные муковисцидозом, могут приводить к нарушению метилирования промоторов генов глюкокортикоидных рецепторов в гипоталамусе. Такие ненаследуемые изменения генома, связанные с особенностями индивидуальной жизни человека, называют эпигенетическими изменениями. Именно в результате таких перестроек генома соматических клеток однояйцевые близнецы в течение индивидуальной жизни могут постепенно утрачивать сходство, делавшее их в детстве порой практически неразличимыми. Эта область пока плохо разработана, однако может представить широкое поле для исследований. Еще одним направлением может быть изучение взаимоотношений макроорганизма и патогенной флоры, заселяющей дыхательные пути больного муковисцидозом. Известно, что некоторые штаммы синегнойных бактерий образуют алгинатную пленку. Это создает ситуацию, напоминающую динамическое равновесие между слизистой оболочкой и микробиотой в толстом кишечнике. Изучение механизмов такого равновесия и условий его нарушения может проводиться в том числе и методами метагеномики, т.е. с помощью анализа генома микробных популяций, заселяющих дыхательные пути больного.

ВЗГЛЯД ПАТОЛОГА

Опять скажу: никто не обнимет необъятного! Козьма Прутков. «Мысли и афоризмы»

Муковисцидоз - одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний, часто имеющее неблагоприятный прогноз. Болезнь, прежде всего, характеризуется повышенной продукцией вязкого бронхиального секрета, частыми легочными инфекциями и обструкцией дыхательных путей. По мере прогрессирования легочной болезни проходимость бронхов ухудшается, образуются участки ателектазов (спадание ткани легкого), развивается эмфизема, постепенно разрушается паренхима легких, существенно снижается насыщение крови кислородом, и больной рискует погибнуть от легочно_сердечной недостаточности. В финальной стадии заболевания пересадка комплекса сердце_легкие остается для больного единственной надеждой. Помимо бронхолегочной системы у большинства больных муковисцидозом поражается поджелудочная железа. При этом у многих страдает экскреция панкреатических ферментов, в связи с чем нарушается всасывание жиров и белков. В результате больные отстают в росте и подвержены гипотрофии. Продукция инсулина тоже может быть нарушена, что ведет к развитию диабета. К частым осложнениям муковисцидоза относят остеопороз, а также жировой гепатоз с переходом в цирроз. Особо следует сказать о нарушении функции репродуктивной системы (главным образом у больных мужского пола), которое вызвано врожденным отсутствием, атрофией или закупоркой семенных канатиков. Эта аномалия не несет угрозы жизни и не связана с типом мутации. Известны случаи, когда при наличии мягкой мутации диагноз муковисцидоз ставился случайно, когда больной обследовался по поводу бесплодия. Как уже было отмечено в предыдущем разделе, нарушение функций ионного канала, образуемого белком CFTR, не может в полной мере объяснить все многообразие симптомов, наблюдаемых у больных муковисцидозом. Видимо, то, что мы называем первичным генетическим дефектом (мутация в гене CFTR ), служит причиной не только затруднения ионного транспорта через клеточную мембрану, но может также проявляться в виде разнообразных нарушений, и на клеточном, и на системном уровне. Так, если мутация гена CFTR не препятствует собственно синтезу, но образовавшийся белок имеет какой_либо серьезный дефект, его созревание в аппарате Гольджи и транслокация в клеточную мембрану будут нарушены. В результате дефектный белок будет накапливаться в клетке. Чтобы предотвратить опасные последствия такого процесса, включаются разнообразные защитные механизмы. В ядро начинают поступать сигналы о необходимости замедлить белковый синтез, причем замедляется синтез не только патологического белка, но и всех остальных клеточных белков . Происходит активация NFêB, универсального провоспалительного транскрипционного фактора . Одновременно молекулы дефектного белка метятся как ненужные путем присоединения к ним небольшого сигнального белка убиквитина. Такой помеченный белок связывается с протеасомой, функция которой состоит в протеолитической деградации (расщеплении) ненужных или поврежденных белков до коротких пептидов. Отсутствие функционирующего CFTR на клеточной поверхности ведет к активации внутриклеточного сигнального пути, в котором цАМФ (циклический аденозин монофосфат) играет роль главного посредника. Эта активация, не связанная с сигналом от поверхностных рецепторов, ведет к накоплению в клетке холестерина и, что важно, к уходу с клеточной поверхности â2_адренорецепторов (рис.4) .

Рис.4. Проявление признаков болезни накопления в клетках больных муковисцидозом.

Таким образом, в значительной части случаев муковисцидоз можно рассматривать как один из вариантов болезней накопления, к которым относятся также амилоидоз, лизосомные болезни, болезнь Альцгеймера и др. Следует отметить, что мутации, вследствие которых синтез CFTR полностью отсутствует, следует считать более благоприятными, поскольку у этих больных симптомы болезни накопления нарастают медленнее. К сожалению, такие мутации встречаются существенно реже, чем, например, широко распространенная мутация ÄF508, при которой синтезируется дефектный белок. Следует иметь в виду, что последствия накопления патологического белка не исчерпываются описанными выше внутриклеточными событиями. Перегруженная дефектным белком эпителиальная клетка в результате активации NFêB начинает продуцировать провоспалительные цитокины, которые, с одной стороны, могут вызвать гибель окружающих клеток, а с другой - служат факторами, привлекающими клетки воспаления (нейтрофилы и макрофаги). Таким образом, реакция воспаления в эпителии при муковисцидозе есть прямое следствие первичного генетического дефекта, а не результат проникновения инфекции. Именно из_за такого асептического воспаления происходит закупорка протоков поджелудочной железы, желчных ходов печени и семенных канатиков. Потеря клетками бронхиального эпителия â2_адренорецепторов, о чем было упомянуто выше, повышает готовность к бронхоспазму, что неблагоприятно сказывается на течении легочной болезни. Повторяющиеся эпизоды обострения легочной инфекции, характерные для больных муковисцидозом, накладывают свой отпечаток на способность организма адаптироваться к условиям среды, т.е., иными словами, оказывают отрицательное воздействие на взаимоотношения организма с окружающим миром. Действительно, способность быстро приспосабливаться к изменяющимся условиям окружающей среды - одно из основополагающих свойств живых организмов, от вирусов и бактерий до человеческого сообщества. Если признать, что жизнь есть способность к адаптации, то ее потеря неизбежно ведет к смерти.

Эволюция жизни на Земле сопровождалась постоянным совершенствованием адаптационных систем, при этом древние механизмы не исчезали, а оказывались включенными в сложный комплекс; у млекопитающих он представлен в виде триады, образованной центральной нервной,

Рис.5. Последствия истощения гипоталамо гипофизарно-
надпочечниковой (ГГН) оси и избыточного накопления ре -
гуляторных Т клеток (Treg) у больных муковисцидозом.

иммунной и эндокринной системами. Эти системы надежно защищают организм от воздействий стресса, химических и инфекционных агентов до тех пор, пока их деятельность достаточно хорошо сбалансирована. Однако при гиперактивации гипоталамо_гипофизарно_надпочечниковой оси в связи с постоянными обострениями легочной инфекции равновесие нарушается. Высвобождение большого количества гормонов стресса на фоне антигенной нагрузки приводит к накоплению регуляторных Т_клеток (Treg), обладающих мощным иммуносупрессивным потенциалом (рис.5) . Это способствует колонизации слизистой бронхов синегнойной инфекцией (ее наиболее типичный представитель - Pseudomonas aeruginosa ), которая при нормальной работе механизмов иммунной защиты никогда не поселяется в дыхательных путях. Следует отметить, что одна из важнейших функций Treg (раньше их называли Т_клетками супрессорами) - поддержание так называемой периферической толерантности, которая включает невосприимчивость иммунной системы к пищевым антигенам, аллергенам, а также антигенам бактерий, населяющих толстый кишечник. Избыточное количество Treg, особенно в слизистой оболочке бронхов, приводит к тому, что микробы P. aeruginosa, которые подобно бактериям_сапрофитам кишечной микробиоты образуют мукополисахаридную пленку, оказываются под ее «защитой» так же, как это имеет место в толстом кишечнике. Избыток Treg служит одним из факторов, усиливающих фиброз. Эта клеточная субпопуляция обладает свойством пластичности, т.е. при определенных условиях способна передифференцироваться в клетки типа Th17, которые также усиливают фиброз и, кроме того, способствуют развитию остеопороза. У больных муковисцидозом часто возникают такие осложнения, как цирроз печени и диабет, которые не в последнюю очередь есть следствие фибротических процессов, а также длительно протекающих местных воспалительных реакций.

ВЗГЛЯД ВРАЧА

Цель - ничто, движение - все. Эдуард Бернштейн Цель - это путь во времени. Карл Ясперс

Об огромных успехах, достигнутых в лечении муковисцидоза прежде всего свидетельствует тот факт, что из патологии раннего детского возраста она постепенно превращается в заболевание старшего возраста и болезнь взрослых. Эти несомненные успехи связаны с разработкой методов диагностики, стандартизацией терапии, а также с созданием сети специализированных центров, предназначенных для постоянного наблюдения и лечения. В России лечение больных муковисцидозом осуществляется в соответствии с протоколом Европейской ассоциации муковисцидоза, включающим обязательные компоненты - муколитики (средства, разжижающие мокроту), мультивитамины, высококалорийную диету и микросферические энзимы (ферменты поджелудочной железы в высоких дозах). При обострении бронхолегочного процесса применяют антибиотики, в том числе последние поколения цефалоспоринов и аминогликозиды. К первоочередным целям терапии следует отнести эвакуацию вязкой мокроты (помимо муколитиков используют дыхательные упражнения, лечебную гимнастику и массаж); заместительную ферментную терапию, которая вместе с богатой высококалорийной диетой позволяет улучшить показатели физического развития, а также стимулировать механизмы неспецифической защиты; и, наконец, борьбу с инфекцией. Такой подход, дополненный своевременным лечением возникающих осложнений, позволил добиться ощутимых результатов, касающихся как продолжительности, так и качества жизни больных. Однако данные последних лет свидетельствуют о замедлении темпов роста средней ожидаемой продолжительности жизни больных муковисцидозом. В этом нет ничего удивительного, поскольку по мере увеличения продолжительности жизни возникают новые проблемы, для решения которых необходима разработка новых подходов, а также новых средств диагностик и лечения. Это требует не только времени, но и координации усилий специалистов разного профиля. Выразительный пример такого нового вызова - развитие метаболического синдрома. До середины 80_х годов прошлого века больные муковисцидозом были вынуждены придерживаться диеты с низким содержанием жира. Но после изобретения кислотоустойчивых микросферических ферментов ситуация изменилась. Большинство пациентов получает заместительную терапию и достигает адекватного нутритивного статуса, соблюдая диету с высоким содержанием жиров и углеводов. Однако высококалорийная диета, столь необходимая для нормального развития детского организма, может стать причиной метаболического синдрома .

Действительно, адекватная энзимотерапия способствует всасыванию жиров. В результате концентрации полиненасыщенных жирных кислот, липопротеинов и холестерина в крови существенно повышаются. В норме излишки жиров запасаются в жировых депо, прежде всего в подкожной жировой клетчатке. Но у больных муковисцидозом механизмы запасания жира могут быть нарушены. Это связано с частыми обострениями бронхолегочного процесса, сопровождаемыми гипоксией и системным повышением концентрации провоспалительных цитокинов. В результате адипоциты испытывают энергетический голод и не могут нормально запасать жир. Кроме того, стабильно высокий TGF_â, обнаруживаемый в плазме больных, нарушает дифференцировку адипоцитов из мезенхимальных предшественников, и жир начинает откладываться не в подкожных депо, а во внутренних органах - печени, поджелудочной железе, сердце, мышцах (рис.6).

Рис.6. Механизм развития висцерального ожирения при муковисцидозе.

Итак, после того как легочная инфекция и последствия ферментативной недостаточности перестали быть основной причиной ранней смертности, на первый план вышли новые проблемы, связанные с истощением адаптационных систем, прогрессированием болезни накопления и метаболическим синдромом. Как уже говорилось, повторные эпизоды обострения легочной инфекции у больных муковисцидозом приводят к истощению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, вследствие чего усиливаются реакции воспаления. Когда мы говорим о чрезмерном воспалительном ответе, характерном для таких больных, то имеем в виду не только воспалительную реакцию в ответ на внедрение инфекции, но и провоспалительный фенотип дендритных клеток (гетерогенной популяции клеток костномозгового происхождения, способных к фагоцитозу и презентации антигенов Т_клеткам), инфильтрирующих жировую или железистую ткань. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при муковисцидозе особое значение, хотя до сих пор не включена в обязательный протокол ни в нашей стране, ни за рубежом. Обычно в качестве противовоспалительных препаратов применяются кортикостероиды, нестероидные препараты (ибупрофен или нимесулид) и макролидные антибиотики (азитромицин или кларитромицин) . Нестероидные противовоспалительные препараты оказывают лишь симптоматическое действие и не свободны от побочных эффектов.

При лечении макролидными антибиотиками показатели функций внешнего дыхания улучшались. Применение кортикостероидов при муковисцидозе эффективно, но их длительное использование сопряжено с выраженным побочным эффектом. В то же время частота осложнений от лечения глюкокортикоидами прямо зависит от применяемой дозы и продолжительности лечения.

Рис.7. Влияние противовоспалительной терапии на изме нение функциональной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) у больных муковисцидозом. По оси абсцисс: от рицательные величины - годы до начала противовоспа лительной терапии; положительные - годы после назна чения противовоспалительных препаратов; БПТ - боль ные без противовоспалительной терапии (группа сравне ния). *p < 0.05 по сравнению с точкой «начало лечения» (парный t тест Стьюдента).

У больных, получающих преднизолон в течение длительного времени, можно ожидать эндокринные, офтальмологические, психоневрологические и гастроинтестинальные нарушения, а также осложнения со стороны сердечно-сосудистой, мочевыводящей и костно_мышечной систем. В то же время у пациентов, получавших преднизолон в форме альтернирующего курса (прием через день очень маленькой дозы преднизолона), подобных осложнений не наблюдали. Известно, что при длительном применении глюкокортикоидов существует опасность того, что больной не сможет прекратить прием препарата без риска существенного ухудшения своего состояния. Системный прием кортикостероидов в виде альтернирующего курса свободен от этого недостатка. Так, пациенты, которым назначили альтернирующий курс преднизолона в возрасте моложе пяти лет, в разное время прекратили его прием без последующего ухудшения функции легких (рис.7).

Лечение низкими дозами преднизолона в форме длительного альтернирующего курса (некоторые больные получали такое лечение в течение семи лет и более) при истощении адаптационных систем организма играет роль заместительной терапии, которая, помимо прямого противовоспалительного эффекта, предотвращает избыточное накопление Treg .

Противовоспалительная терапия не только благотворно сказывается на течении легочной болезни, но и способна предотвратить такое тяжелое осложнение, как цирроз печени (рис.8).

Рис.8. Влияние противовоспалительной терапии на часто ту развития цирроза печени у больных муковисцидозом. Зеленый сектор - больные с нормальной функцией пече ни; коричневый - больные с признаками цирроза; пока затели значимости вычислялись по отношению к группе больных без противовоспалительной терапии (БПТ).

Заболевание печени, характерное для многих больных муковисцидозом, есть прямое следствие метаболического синдрома и связано с накоплением в паренхиме триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Это привлекает макрофаги, которые активируются по классическому пути (так называемые М1_макрофаги - продуценты разнообразных факторов воспаления). В результате в печени возникают множественные очаги воспаления, и паренхима печени постепенно замещается соединительной тканью. Продолжительная противовоспалительная терапия малыми дозами кортикостероидов или макролидным антибиотиком азитромицином не только уменьшает продукцию факторов воспаления, но и стимулирует дифференцировку макрофагов по альтернативному пути, в результате чего макрофаги приобретают фенотип М2 (как известно, они способствуют заживлению ран и регенерации).

ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ

Горе вам, что строите гробницы пророкам, которых избили отцы ваши. Лк. 11:47
Наша жизнь полна ожиданий, которые мы, как правило, осознаем только тогда, когда они не осуществляются.
Бертран Рассел. «Человеческое познание: его сферы и границы»

Природа постоянно посылает нам исполненные глубокого смысла сигналы, которые мы, как нерадивые ученики, занятые на уроке посторонними мыслями, часто пропускаем мимо ушей. Но все-таки порой Великому Наставнику удается достучаться до нашего сознания, и мы не только ставим перед собой осмысленные вопросы, но и пытаемся ответить на них в меру имеющихся в нашем распоряжении возможностей. Например, вопрос о том, почему носительство мутантного гена CFTR получило такое широкое распространение в европейской популяции (порядка 2%), имеет не только академическое значение. Сегодня становится очевидным, что носители одного мутантного аллеля гена CFTR (при условии, что второй нормальный) имели селективные преимущества перед другими членами популяции. В частности, у них легче протекало заболевание холерой и сыпным тифом, а также была более высокая устойчивость к туберкулезу. Эти данные послужили теоретической предпосылкой для разработки лекарственного препарата, способного селективно блокировать хлорный канал, образованный белком CFTR в эпителии тонкой кишки. Ожидается, что препарат будет эффективен при лечении холеры и холероподобных состояний, характеризующихся неконтролируемой потерей хлора через стенку тонкой кишки. Хотя для современного человека преимущества, связанные с носительством мутантного аллеля CFTR , весьма сомнительны, в целом такое природное явление, как муковисцидоз, открывает перспективы для формирования новых взглядов на патологию.

Мы уже говорили о том, что течение муковисцидоза у длительно болеющих пациентов определяют такие факторы, как истощение гипоталамо_гипофизарно_надпочечниковой оси, метаболический синдром и накопление в тканях патологических продуктов метаболизма (болезнь накопления). Абсолютно те же процессы протекают в организме в процессе старения. Такие патологические изменения, как фиброз и жировое перерождение внутренних органов, остеопороз и диабет, вовсе не служат характерными признаками муковисцидоза. Подобные изменения рано или поздно возникают у большинства людей, даже у тех, кто в течение жизни не страдал какой_либо хронической патологией. Значит, муковисцидоз можно рассматривать не только как природную модель ускоренного старения, но и как уникальный полигон для разработки новых подходов, одинаково приемлемых для лечения больных муковисцидозом и терапии патологических состояний, обусловленных преклонным возрастом .

Не следует забывать, что будущее создается сегодня. Каким оно окажется завтра утром, в значительной мере зависит от того, как мы его смоделируем у себя в голове нынче вечером. Если при этом будут допущены системные ошибки, мы рискуем потерять инициативу и попасть в своеобразный цугцванг. В случае с муковисцидозом это означает, что направление исследований нам будут диктовать не интересы больного, а сиюминутная мода, ложные авторитеты и вездесущая конъюнктура. Типичным примером может быть не приведшая ни к каким реальным результатам, но широко Рис.8. Влияние противовоспалительной терапии на частоту развития цирроза печени у больных муковисцидозом. Зеленый сектор - больные с нормальной функцией печени; коричневый - больные с признаками цирроза; показатели значимости вычислялись по отношению к группе больных без противовоспалительной терапии (БПТ). разрекламированная программа генотерапии муковисцидоза. При разработке этой программы были допущены сразу две системные ошибки. Первая состояла в том, что не была детально проработана методология и в достаточной мере учтены возможные риски, а, главное, не был дан четкий ответ на вопрос, какие преимущества получит больной, подвергшийся такого рода вмешательству. Вторая и, возможно, основная ошибка заключается в общем подходе к муковисцидозу как к некой «необычной» болезни, лечение которой требует разработки каких_то совершенно особых методов терапии, способных радикально повлиять на течение патологического процесса. Подобная точка зрения не только ошибочна, но и контрпродуктивна. Существует очень немного заболеваний, которые современная медицина способна полностью излечить, даже в перспективе. Тем не менее, при адекватной терапии многие хронические больные сохраняют нормальную трудоспособность и живут неограниченно долго. Это в одинаковой мере справедливо как для наследственных, так и ненаследственных болезней, тем более что вклад генетических факторов в развитие последних может быть достаточно велик. Действительно, уже сегодня прогноз при муковисцидозе существенно лучше, чем при многих других «негенетических» болезнях, и можно с высокой степенью вероятности утверждать, что продолжительность и качество жизни этих больных в ближайшем десятилетии существенно превзойдут показатели сегодняшнего дня.

Работа выполнена при частичной поддержке Российского фонда фундаментальных исследований. Проект 10″04″01342а.

Литература

1. Гинтер Е.К., Капранов Н.И., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе // X Юбилейный Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011. С.9-26.

2. Bush R. On the history of cystic fibrosis // Acta Univ. Carol. Med. (Praha). 1990. V.36. P.13-15.

3. Bertranpetit J., Calafell F. Genetic and geographic variability in cystic fibrosis: evolutionary conciderations // Ciba Foundation Symp. 1996. V.197. P.97-114.

4. Southern K.W. ÄF508 in cystic fibrosis: willing but not able // Arch. Dis. Childhood. 1997. V.76. P.278-282.

5. Loubi и res Y., Grenet D., Simon_Bouy B. et al. Association between genetically determined pancreatic status and lung disease in adult cystic fibrosis patients // CHEST. 2002. V.121. P.73-80.

6. Shmarina G., Pukhalsky A., Kapranov N., Alioshkin V. Genetic polymorphism in TNF genes and tuberculosis in cystic fibrosis patients // Eur. Respir. J. 2011. V.38. Suppl.55. P.58s.

7. Ribeiro C.M., Boucher R.C. Role of endoplasmic reticulum stress in cystic fibrosis_related airway inflammatory responses // Proc. Am. Thorac. Soc. 2010. V.7. P.387-394.

8. Hunter M.J., Treharne K.J., Winter A.K. et al. Expression of wild_type CFTR suppresses NF_kappaB_driven inflammatory signaling // PLoS One. 2010. V.14. P.e11598.

9. Sharma R.K., Jeffery P.K. Airway beta_adrenoceptor number in cystic fibrosis and asthma // Clin. Sci. (Lond.). 1990. V.78. P.409-417.

10. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Алешкин В.А. Регуляторные Т_клетки: современные подходы к оптимизации их численности // Вестн. РАМН. 2011. №8. С.24-33.

11. Shmarina G.V., Pukhalsky A.L., Kokarovtseva S.N. et al. Improvement nutrient absorption may enhance systemic oxidative stress in cystic fibrosis patients // Med. Inflam. 2001. V.10. P.61-67.

12. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Kapranov. N.I. et al. Anti_inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease // Med. Inflam. 2004. V.13. P.111-117.

13 Pukhalsky A., Shmarina G., Kashirskaya N. et al. Relationship between anti_inflammatory therapy and hepatobiliary abnormalities in cystic fibrosis patients // Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2009. V.4. P.248-253.

14. Goodman B.E., Percy W.H. CFTR in cystic fibrosis and cholera: from membrane transport to clinical practice // Adv. Physiol. Educ. 2005. V.29. P.75-82.

15. Lubinsky M. Hypothesis: Cystic fibrosis carrier geography reflects interactions of tuberculosis and hypertension with vitamin D deficiency, altitude and temperature // J. Cyst. Fibros. 2012. V.11. P.68-70.

Лечебного факультета ВГМА им. , городская детская клиническая больница № 1 г. Воронежа

Наследственные заболевания представляют собой важный раздел современной клинической медицины. Множество хронических заболеваний - проявление наследственной патологии. Значительное число моногенных наследственных болезней создает серьезные трудности при их диагностике из-за полисиндромности, неполного проявления даже тяжелых признаков, а тем более стертых форм.

Муковисцидоз (МВ) - одно из самых распространенных наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом передачи. МВ связан с мутацией гена, расположенного на длинном плече 7 хромосомы. Мутантный ген идентифицирован в 1989 г. (Lap Chee Tsui, Collins Fr.), он получил название - ген трансмембранного белка муковисцидоза (ТРБМ).

В основе заболевания лежит нарушение солевого обмена эпителиальных клеток всех эндокринных желез организма.

В настоящее время насчитывается более 1000 мутаций в гене МВ, однако, диагностическое значение имеют так называемые мажорные мутации. По данным скрининга, проведенного в северо-западном регионе России, каждый 62 житель является носителем мажорной мутации дельта F508. Частота гетерозиготного наследства гена МВ в популяции равняется 5%, в России насчитывается более 8 миллионов носителей гена МВ (каждый 20 человек в популяции), и вероятность браков между ними очень велика. Риск рождения больного в браке, когда оба родителя - гетерозиготные носители гена МВ составляет 25% при каждой беременности .

За последнюю четверть века в решении проблемы муковисцидоза произошел значительный прогресс: открыт ген МВ, разработаны современные принципы терапии, в повседневную лечебную практику внедрены новейшие ферментные препараты, мощные антибактериальные и муколитические средства. Разрабатываются принципы медико-социальной, психолого-педагогической реабилитации. Больные получили значительный шанс на удлинение срока жизни, повышения ее качества.

Именно поэтому чрезвычайно актуальным представляется вопрос о своевременной диагностике муковисцидоза.

Технизация медицины, а значит и педиатрии, привела к тому, что в диагностическом процессе врачи предпочитают инструментальные методы в ущерб клиническим. Ситуация усугубляется специализацией в педиатрии (гастроэнтеролог , иммунолог , пульмонолог), что значительно сузило профессиональный кругозор врача и нередко приводит к диагностическим ошибкам, особенно при полисиндромном поражении.

Диагностика муковисцидоза у детей представляет значительные трудности и требует дифференциации с достаточно широким кругом заболеваний.

Несмотря на манифестный характер, муковисцидоз отличается многообразием клинических и функциональных проявлений, связанных с возрастом больного ребенка, особенностями течения заболевания, возможным сочетанием с другими бронхолегочными заболеваниями, и не только с ними. Круг заболеваний, среди которых приходится дифференцировать муковисцидоз, весьма обширен: деструктивная пневмония, рецидивирующий обструктивный бронхит , коклюш, хроническая пневмония, бронхиальная астма , системные заболевания, протекающие с изменениями в легких (синдром Хаммана-Рича, ретикулогистиоцитоз, гемосидероз), пороки развития бронхолегочного аппарата, целиакия, сахарный диабет, гепатит, кишечная непроходимость, рецидивирующие боли в животе, выпадение прямой кишки, нарушение роста и развития, синдром гипохлоремии, проявляющийся упорной рвотой.

Многолетний опыт работы с больными муковисцидозом позволил выявить и сгруппировать типичные ошибки, которые возникают при диагностике муковисцидоза у детей.

Анализ развития и течения болезни, сопоставление диагнозов при поступлении в клинику 41 больного муковисцидозом и к моменту их выписки, позволил выявить диагностические ошибки в 39% случаев (16 больных). Чаще всего имела место гиподиагностика (14 пациентов –87%), реже - гипердиагностика (2 больных – 13%) заболевания (см. таблицу 1).

Сложности и ошибки возникают при дифференциальной диагностике муковисцидоза и хронической пневмонии у детей. По нашим наблюдениям

муковисцидоз был диагностирован у 3 больных, диагноз которых первоначально и длительно трактовался как хроническая пневмония.

ТАБЛИЦА 1.

ДИАГНОЗЫ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ И ПРИ ВЫПИСКЕ.

Диагноз при поступлении	Диагноз при выписке
Гиподиагностика (n – 14)
· Хроническая пневмония (3)	МУКОВИСЦИДОЗ
· Бронхиальная астма (3)
· Рецидивирующий бронхит (1)
· Деструктивная пневмония (3)
· Острая кишечная инфекция (1)
· Кишечная непроходимость (1)
· Рецидивирующий обструктивный Бронхит (2)
Гипердиагностика (n –2)
МУКОВИСЦИДОЗ	· Аспирация инородного
	· Бронхиальная астма (1)

Достаточно часто (5-7%) муковисцидоз ошибочно принимают за бронхиальную астму. Основной клинический признак, который объединяет муковисцидоз и бронхиальную астму – прогрессирующее нарушение бронхиальной проходимости с нарастающей хронической дыхательной недостаточностью. В наших наблюдениях среди больных, у которых не был диагностирован муковисцидоз, больные астмой составили более 20%. Так же часто муковисцидоз был не распознан у детей с деструктивным вариантом острой пневмонии. Реже это были больные с рецидивирующим или обструктивным бронхитом.

Основные причины дефектов обследования связаны с тем, что не учитываются характерные анамнестические сведения, указания на отягощенную наследственность, не берутся во внимание особенности течения болезни, в частности, выраженный бронхообструктивный синдром, не устраняющийся с помощью традиционной и нерациональной бронхо - и муколитической терапии. Далеко не всегда врачи используют абсолютно необходимый во всех случаях тяжелой, резистентной к терапии или рецидивирующей бронхолегочной патологии, специфический лабораторный тест – определение хлоридов пота, отсутствует изучение функций внешнего дыхания или они неверно оцениваются.

Постоянные влажные хрипы врачи рассматривали как проявление первичного хронического инфекционно-воспалительного процесса. При этом не учитывались распространенность, диффузность поражения бронхолегочной системы, необычно вязкий характер гнойной мокроты.

Особенности клинической картины «бронхиальной астмы» состояли в том, в отличие от пароксизмов удушья, свойственных бронхиальной астме, одышка при муковисцидозе носила постоянный характер, у больных быстро формировалось легочное сердце, респираторный обструктивный синдром дебютировал в раннем возрасте и, как правило, сочетался с синдромом мальабсорбции, имелись утолщения ногтевых фаланг пальцев, отсутствовали указания на атопию и сформировались характерные изменения на рентгенограмме.

Истинной причиной одышки и упорных катаральных явлений в легких у 2 больных, наблюдавшегося по поводу рецидивирующего обструктивного бронхита установили диагноз муковисцидоз.

Характерные анамнестические, клинические, рентгенологические сведения и высокие показатели хлоридов пота позволили верифицировать диагноз "муковисцидоз" у 3 больных с деструктивной пневмонией и у 1 больного с рецидивирующим бронхитом.

Двум детям ошибочно был поставлен диагноз острой кишечной инфекции и кишечной непроходимости при наличии типичного симптомокомплекса муковисцидоза.

Несмотря на то, что гипердиагностика муковисцидоза встречается значительно реже, чем гиподиагностика, мы в своей практике встречались и с подобным вариантом ошибок.

В клинике наблюдался 1 ребенок, у которого инородное тело (семечко) находилось в бронхах шесть месяцев. В клинике отмечено изменение интенсивности одышки и кашля при перемене положения тела. Рентгенологические данные свидетельствовали об участке гиповентиляции легких. Исследование хлоридов пота не выявило их повышения. Все это послужило основанием для проведения диагностической бронхоскопии, которая выявила инородное тело в бронхе. Диагноз муковисцидоза был снят.

У одного больного клинико-функциональный и лабораторный анализ позволил исключить наследственную бронхолегочную патологию и верифицировать диагноз бронхиальной астмы. Были установлены характерные для аллергических заболеваний сведения анамнеза , выраженный бронхообструктивный синдром развивался приступообразно, внезапно, на фоне благополучного состояния здоровья, достаточно быстро купировался с помощью бронхолитических препаратов. Определение уровня общего IgЕ выявило его значительное повышение. Не отмечено характерных для муковисцидоза изменений на рентгенограмме, хлориды пота при троекратном контроле были в пределах нормы. Отмена массивной антибиотикотерапии , назначение противоастматических препаратов позволила достичь клинико-функциональной ремиссии.

Таким образом, диагностика муковисцидоза у детей вызывает большие затруднения: в одних случаях заболевание остается нераспознанным, в других - за него принимают сходные синдромы. Диагностические ошибки влекут за собой ошибочные терапевтические действия и усугубляют степень тяжести заболевания. Знание педиатрами особенностей течения муковисцидоза, его «клинических масок», использование современных методов диагностики позволяет своевременно диагностировать заболевание, предотвратить развитие осложнений и улучшить прогноз.

Однако, единственно объективным методом изучения врачебных ошибок является патологоанатомическое исследование как важнейшее звено контроля качества диагностики и лечения.

Мы провели анализ диагностических ошибок по материалам медицинской документации 63 детей, погибших от муковисцидоза.

На поликлиническом этапе диагноз нами проанализирована трактовка заболевания у погибших от муковисцидоза на амбулаторном и стационарном

В первый период (г. г.) из поликлиник были направлены в стационар 63 ребенка, и только 16 из них – с диагнозом муковисцидоз. Причем из 15 жителей города диагноз на поликлиническом этапе был установлен у трех больных, в районах области – только у одного из 13 направленных. Таким образом, диагностические ошибки встречались в подавляющем большинстве, в 86% (в городе - 80%, в районах области – 93%)

Ошибочная трактовка муковисцидоза выглядела следующим образом (см. таблицу №2).

Перечень заболеваний, с которыми были направлены из поликлиник города и районов дети, умершие от муковисцидоза.

Диагноз.	Число больных.
1. ОРЗ, пневмония.
2.Пневмония, кишечная инфекция, гипотрофия.
3.Пневмония: Деструктивная; С астматическим синдромом; Токсическая.
4. Двусторонняя пневмония, ПЭП, гипотрофия
5. Сепсис, декомпенсированный дисбактериоз.
6. Кишечная непроходимость, перитонит.
7. ОКИ неясной этиологии.
8. Врожденная аномалия кишечника.
9. Коклюш.
10. Опухоль средостения.

Как же трактовалась патология этих детей, направленных в соматические, хирургические , инфекционные отделения?

Полисиндромность смешанной формы муковисцидоза проявлялась в сочетании бронхообструкции с кишечными нарушениями. Полифекалию, непереваренный стул, вздутие живота относили к изменениям, вызванными дисбактериозом (26%), стафилококковым энтеритом (17%), вторичной ферментопатией (11%), кишечной инфекцией (12%). Наличие кишечного синдрома, неадекватная терапия его быстро вели к нарушению питания, полигиповитаминозу, анемии. Все погибшие дети поступали в стационар в тяжелом или в крайне тяжелом состоянии, с явлениями интоксикации, полиорганной недостаточности.

Из 63 умерших детей у 30 муковисцидоз при жизни не был установлен. Перечень ошибочных диагнозов представлен в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2.

Ошибочные диагнозы у погибших от муковисцидоза, направленных из стационаров на патологоанатомическое исследование.

	Число больных
ОРВИ, двухсторонняя пневмония, гипотрофия.
ОРВИ, сепсис, деструктивная пневмония.
ОРВИ, сепсис, дизентерия.
Сепсис, энтерит, двусторонняя пневмония.
Абсцедирующая пневмония, анемия , дисбактериоз.
Двусторонняя пневмония, ПЭП, гипотрофия.
Коклюш, двусторонняя пневмония, гипотрофия.
ВПС, пневмония, парез кишечника.
ОКИ, токсикоз, двусторонняя бронхопневмония.
Опухоль средостения, гипотрофия, астматический синдром.
Аномалия развития нижней доли левого легкого, ПЭП.
ВСЕГО

Как видно на представленной таблице, у большинства детей имело место тяжелое поражение респираторной системы, сочетающееся с патологией ЖКТ и дефицитом масс, то есть классической триадой клинических симптомов муковисцидоза.

Пять больных погибли от осложнений мекониального илеуса. Заключительный диагноз у них трактовался как кишечная непроходимость, перитонит, однако природа которых не была установлена.

Врачебные ошибки были обусловлены объективными и субъективными причинами.

К объективным причина мы отнесли

1. кратковременность пребывания больного в стационаре;

2. трудность или невозможность обследования больного из-за тяжести его состояния;

3. атипичность развития и течения процесса;

4. недостаточную изученность заболевания;

5. слабую материально-технической базы лечебного учреждения.

Субъективные причины были обусловлены:

1. Недостаточным уровнем подготовки и квалификации лечащего врача

2. Недостаточное клиническое наблюдение (игнорирование сведений анамнеза; отсутствие динамического наблюдения за больным).

3. Ошибочную трактовку сведений клинического обследования

4. Отказ от использования современных технологий обследования

5. Недооценка заключения консультантов

7. Неправильное оформление и конструкция заключительного клинического диагноза (логическая ошибка).

Полисиндромный характер патологии детей раннего возраста, наличие поражения респираторной системы, желудочно-кишечного тракта, дистрофии являются показанием для лабораторного обследования на муковисцидоз (хлориды пота, ДНК-диагностика).

Патологоанатомическое исследование детей, умерших от бронхолегочной патологии и /или желудочно-кишечного синдрома, является основанием для проведения гистологического анализа тканей поджелудочной железы с поиском кистофиброзных изменений.

Муковисцидóз (кистозный фиброз) - системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания. Муковисцидоз представляет особый интерес не только из-за широкой распространённости, но и потому, что это одно из первых наследственных заболеваний, которое пытались лечить.

Этиология и патогенез

Ген, ответственный за муковисцидоз, был клонирован в 1989 году. Благодаря этому удалось выяснить природу мутации и усовершенствовать метод выявления носителей. В основе заболевания лежит мутация в гене CFTR, который локализован в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 - 1:2500 новорождённых. В России в среднем частота болезни 1:10000 новорождённых. Если оба родителя гетерозиготные (являются носителями мутировавшего гена), то риск рождения больного муковисцидозом ребёнка составляет 25 %. Носители только одного дефектного гена (аллели) не болеют муковисцидозом. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5 %.

Идентифицировано около 2000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, получившего название муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТП). Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обусловливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и развитием прогрессирующего фиброза. Активность ферментов кишечника и поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированием склероза в органах имеет место нарушение функций фибробластов. Установлено, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируют цилиарный фактор, или М-фактор, который обладает антицилиарной активностью - он нарушает работу ресничек эпителия.

В настоящее время рассматривается возможное участие в развитии патологии лёгких при МВ генов, ответственных за формирование иммунного ответа (в частности, генов интерлейкина-4 (IL-4) и его рецептора), а также генов, кодирующих синтез оксида азота (NO) в организме.

Патологическая анатомия

Патологические изменения в лёгких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. В просвете бронхов находится вязкое содержимое слизисто-гнойного характера. Нередкой находкой являются ателектазы и участки эмфиземы. У многих больных течение патологического процесса в лёгких осложняется наслоением бактериальной инфекции (патогенный золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочка) и формированием деструкции.

В поджелудочной железе выявляется диффузный фиброз, утолщение междольковых соединительнотканных прослоек, кистозные изменения мелких и средних протоков. В печени отмечается очаговая или диффузная жировая и белковая дистрофия клеток печени, желчные стазы в междольковых желчных протоках, лимфогистиоцитарные инфильтраты в междольковых прослойках, фиброзная трансформация и развитие цирроза.

При мекониевой непроходимости выражена атрофия слизистого слоя, просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отёк подслизистого слоя, расширение лимфатических щелей. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта.

Различают следующие клинические формы муковисцидоза:

• преимущественно лёгочная форма (респираторная, бронхолёгочная);
• преимущественно кишечная форма;
• смешанная форма с одновременным поражением желудочно-кишечного тракта и органов дыхания;
• мекониевая непроходимость кишечника;
• атипичные и стёртые формы (отечно-анемическая, цирротическая и др.).

Клиническая картина

70% случаев муковисцидоза выявляются в течение первых двух лет жизни ребёнка. С внедрением неонатального скрининга время выявления значительно сократилось.

Мекониевая непроходимость

У 30-40 % больных муковисцидоз диагностирован в первые дни жизни в виде мекониевой непроходимости. Данная форма заболевания обусловлена отсутствием трипсина, что приводит к скоплению в петлях тонкого кишечника (чаще всего в илеоцекальной области) плотного, вязкого по консистенции мекония.

У здорового новорождённого первородный кал отходит на первые, реже - вторые сутки после рождения. У больного ребёнка отсутствует выделение мекония. Ко второму дню жизни ребёнок становится беспокойным, живот вздут, отмечаются срыгивания и рвота с примесью жёлчи. Через 1-2 дня состояние новорождённого ухудшается: кожные покровы сухие и бледные, на коже живота появляется выраженный сосудистый рисунок, тургор тканей снижен, беспокойство сменяется вялостью и адинамией, нарастают симптомы интоксикации и эксикоза.

При объективном обследовании пациента отмечаются одышка и тахикардия, при перкуссии живота - тимпанит, при аускультации перистальтика не прослушивается. Обзорная рентгенограмма органов брюшной полости позволяет выявить вздутые петли тонкого кишечника и спавшиеся отделы в нижней части живота.

Осложнением мекониевой непроходимости может быть прободение кишечника с развитием мекониевого перитонита. Нередко на фоне непроходимости кишечника у больных муковисцидозом на 3-4 сутки жизни присоединяется пневмония, которая принимает затяжной характер. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем возрасте больного.

Лёгочная (респираторная) форма

Первыми симптомами бронхолёгочной формы муковисцидоза являются вялость, бледность кожных покровов, недостаточная прибавка массы тела при удовлетворительном аппетите. В некоторых случаях (тяжёлое течение) с первых дней жизни у больного появляется покашливание, которое постепенно усиливается и приобретает коклюшеподобный характер. Кашель сопровождается отделением густой мокроты, которая при наслоении бактериальной флоры становится впоследствии слизисто-гнойной.

Повышенная вязкость бронхиального секрета приводит к развитию мукостаза и закупорке мелких бронхов и бронхиол, что способствует развитию эмфиземы, а при полной закупорке бронхов - формированию ателектазов. У детей раннего возраста в патологический процесс быстро вовлекается паренхима лёгкого, что приводит к развитию тяжёлой, затяжной пневмонии со склонностью к абсцедированию. Поражение лёгких всегда двустороннее.

При объективном обследовании отмечаются влажные мелко- и среднепузырчатые хрипы, а при перкуссии выслушивается коробочный оттенок звука. У больных может развиться токсикоз и даже клиника шока на фоне заболеваний, протекающих с высокой температурой тела, или в жаркое время года при значительной потере натрия и хлора с потом. В дальнейшем пневмония приобретает хроническое течение, формируются пневмосклероз и бронхоэктазы, появляются симптомы «лёгочного сердца», лёгочная и сердечная недостаточность.

При этом в клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, общий цианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформации грудины по типу «клиновидной» и деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела.

Редкими осложнениями при муковисцидозе являются пневмо- и пиопневмоторакс, лёгочное кровотечение. При более благоприятном течении муковисцидоза, что наблюдается при манифестации заболевания в более старшем возрасте, бронхолёгочная патология проявляется медленно прогрессирующим деформирующим бронхитом с умеренно выраженным пневмосклерозом.

При длительном течении заболевания в патологический процесс вовлекается носоглотка: синусит, аденоидные вегетации, полипы носа, хронический тонзиллит. Рентгенологическое исследование лёгких при муковисцидозе позволяет выявить распространённые перибронхиальные, инфильтративные, склеротические изменения и ателектазы на фоне выраженной эмфиземы. При бронхографии отмечается наличие каплевидных бронхоэктазов, отклонений бронхов и уменьшение числа мелких разветвлений, бронхи 3-6-го порядка в виде чёток. При бронхоскопии нередко обнаруживают небольшое количество густой вязкой мокроты, располагающейся в виде нитей в просветах крупных бронхов. Микробиологическое исследование мокроты у больных муковисцидозом позволяет выделить золотистый стафилококк, гемофильную и синегнойную палочки. Наличие синегнойной палочки в мокроте является прогностически неблагоприятным признаком для пациента.

Кишечная форма

Клиническая симптоматика кишечной формы обусловлена секреторной недостаточностью желудочно-кишечного тракта. Нарушение ферментативной активности желудочно-кишечного тракта особенно ярко выражено после перевода ребёнка на искусственное вскармливание или прикорм и проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием белков, жиров и в меньшей степени углеводов. В кишечнике преобладают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, что приводит к вздутию живота. Дефекации частые, отмечается полифекалия (суточный объём каловых масс в 2-8 раз может превышать возрастную норму). После того, как больного муковисцидозом ребёнка начинают высаживать на горшок, нередко отмечается выпадение прямой кишки (у 10-20 % больных). Больные предъявляют жалобы на сухость во рту, что обусловлено высокой вязкостью слюны. Больные с трудом пережевывают сухую пищу, а во время еды употребляют значительное количество жидкости. Аппетит в первые месяцы сохранен или даже повышен, но вследствие нарушения процессов пищеварения у больных быстро развивается гипотрофия, полигиповитаминоз. Мышечный тонус и тургор тканей снижен. Больные предъявляют жалобы на боли в животе различного характера: схваткообразные - при метеоризме, мышечные - после приступа кашля, боли в правом подреберье - при наличии правожелудочковой недостаточности, боли в эпигастральной области обусловлены недостаточной нейтрализацией желудочного сока в двенадцатиперстной кишке при сниженной секреции поджелудочной железой бикарбонатов.

Нарушение нейтрализации желудочного сока может стать причиной развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или язвенного процесса в тонком кишечнике. Осложнениями кишечной формы муковисцидоза могут быть вторичная дисахаридазная недостаточность, кишечная непроходимость, вторичный пиелонефрит и мочекаменная болезнь на фоне обменных нарушений, латентно протекающий сахарный диабет при поражении инсулярного аппарата поджелудочной железы. Нарушение белкового обмена приводит к гипопротеинемии, что становится причиной развития в некоторых случаях у детей грудного возраста отечного синдрома.

Гепатомегалия (увеличение печени) обусловлена холестазом. При билиарном циррозе в клинической картине можно наблюдать желтуху, кожный зуд, признаки портальной гипертензии, асцит. Цирроз печени у некоторых больных может развиться и без холестаза.

Смешанная форма

Смешанная форма муковисцидоза является наиболее тяжёлой и включает клинические симптомы как лёгочной, так и кишечной форм. Обычно с первых недель жизни больного отмечаются тяжёлые повторные бронхиты и пневмонии с затяжным течением, постоянный кашель, кишечный синдром и резкие расстройства питания. Клиническая картина муковисцидоза отличается значительным полиморфизмом, что и определяет варианты течения заболевания. Отмечена зависимость тяжести течения муковисцидоза от сроков появления первых симптомов - чем младше ребёнок к моменту манифестации болезни, тем тяжелее его течение и более неблагоприятен прогноз. Учитывая полиморфизм клинических проявлений муковисцидоза, тяжесть течения принято оценивать в большинстве случаев характером и степенью поражения бронхолёгочной системы.

Различают 4 стадии патологических изменений бронхолёгочной системы при муковисцидозе:

• 1 стадия - стадия непостоянных функциональных изменений, которая характеризуется сухим кашлем без мокроты, незначительной или умеренной одышкой при физических нагрузках. Продолжительность данной стадии может составлять до 10 лет.
• 2 стадия - стадия развития хронического бронхита, которая характеризуется наличием кашля с отделением мокроты, умеренной одышкой (усиливается при напряжении), формированием деформацией концевых фаланг пальцев. При аускультации выслушиваются влажные, «трескучие» хрипы на фоне жёсткого дыхания. Продолжительность данной стадии может составлять от 2 до 15 лет.
• 3 стадия - стадия прогрессирования бронхолёгочного процесса с развитием осложнений. Формируются зоны диффузного пневмофиброза и ограниченного пневмосклероза, бронхоэктазы, кисты и выраженная дыхательная недостаточность в сочетании с сердечной недостаточностью по правожелудочковому типу («лёгочное сердце»). Продолжительность стадии от 3 до 5 лет.
• 4 стадия характеризуется тяжёлой кардио-респираторной недостаточностью, которая в течение нескольких месяцев приводит к смерти больного.

Диагноз

Диагноз муковисцидоза определяется данными клинических и лабораторных методов обследования пациента. В целях ранней диагностики муковисцидоз входит в программу обследования новорождённых на наследственные и врождённые заболевания. Исследуют уровень иммунореактивного трипсина в сухом пятне крови. При положительном результате тест повторяют на 21-28 день жизни. При повторном положительном результате назначают потовый тест.

Для постановки диагноза заболевания необходимо наличие четырёх основных критериев: хронический бронхолёгочный процесс и кишечный синдром, случаи муковисцидоза у сибсов, положительные результаты потового теста. Пот для исследования собирают после электрофореза с пилокарпином. Минимальное количество пота, необходимое для получения достоверного результата, составляет 100 мг. Разница между показателями натрия и хлора в пробе не должна превышать 20 ммоль/л, в противном случае исследование повторяют. При отработанной методике допустимо определение одного из ионов. У здоровых детей концентрация ионов натрия и хлора в поте не должна превышать 40 ммоль/л. Диагностически достоверным критерием муковисцидоза является содержание ионов хлора выше 60 ммоль/л и натрия - выше 70 ммоль/л. Для подтверждения диагноза требуется положительный трёхкратный потовый тест с содержанием хлоридов пота выше 60 ммоль/л. Важное значение в диагностике муковисцидоза имеет копрологическое исследование.

В копрограмме больного муковисцидозом наиболее характерным признаком является повышенное содержание нейтрального жира, но возможно наличие мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен, что позволяет определить степень нарушения ферментативной активности желез желудочно-кишечного тракта. Под контролем данных копрологического исследования проводят коррекцию дозы панкреатических ферментов.

Ориентировочными методами для диагностики муковисцидоза являются определение протеолитической активности кала рентгенологическим тестом, активности ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом, концентрации натрия в ногтях и секрете слюнных желез. В качестве скрининг-теста в периоде новорождённости используют метод определения повышенного содержания альбумина в меконии - мекониальный тест (в норме содержание альбумина не превышает 20 мг на 1 г сухой массы).

Особое место в диагностике занимает молекулярно-генетическое тестирование. В настоящее время в России по наличию известных мутаций в гене CFTR доступны идентификации 65-75 % больных муковисцидозом, что не даёт возможности использовать для верификации диагноза заболевания только молекулярно-генетическое обследование.

Диагностика муковисцидоза

Общие признаки: отставание в физическом развитии, рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания, полипы носа, упорно текущий хронический гайморит, хронический бронхит, рецидивирующий панкреатит, дыхательная недостаточность. Хронические колиты, холециститы у родственников.

Потовый тест: ионофорез с пилокарпином. Повышение хлоридов более 60 ммоль/л - вероятный диагноз; концентрация хлоридов более 100 ммоль/л - достоверный диагноз. При этом разница в концентрации хлора и натрия не должна превышать 8-10 ммоль/л. Потовый тест для постановки окончательного диагноза должен быть положительным не менее трёх раз. Потовую пробу необходимо проводить каждому ребёнку с хроническим кашлем.

Химотрипсин в стуле: проба не стандартизована - нормативные значения разрабатываются в конкретной лаборатории.

Определение жирных кислот в стуле: в норме менее 20 ммоль/день. Пограничные значения - 20-25 ммоль/день. Проба положительна при снижении функции поджелудочной железы не менее чем на 75 %.

ДНК-диагностика наиболее чувствительная и специфическая. Ложные результаты получают в 0,5-3 % случаев. В России относительно дорого.

Пренатальная диагностика: исследование изоэнзимов тонкокишечной щелочной фосфатазы из околоплодных вод, возможно с 18-20 недели беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4 % случаев.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику муковисцидоза проводят с коклюшем, обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, врождёнными и приобретёнными бронхоэктазами, фиброзом лёгких непанкреатического происхождения. По наличию в поте высоких показателей электролитов муковисцидоз дифференцируют с такими заболеваниями, как несахарный почечный диабет, недостаточность коры надпочечников, наследственная эктодермальная дисплазия, гликогенная болезнь, дефицит глюкозо-h-фосфатазы, гипопаратиреоидизм, гипотрофия, гаргоилизм, фукозидоз, дегидратация, отёки.

Лечение

Лечение муковисцидоза симптоматическое. Очень важное значение имеет питание больного. Суточный калораж должен на 10-30 % превышать возрастную норму за счёт увеличения в рационе белкового компонента. Потребность в белке удовлетворяют употреблением в пищу мяса, рыбы, яиц, творога. Потребление жиров значительно ограничивают. Можно использовать жиры, в состав которых входят жирные кислоты со средним размером цепи, так как их усвоение не зависит от активности липазы поджелудочной железы.

При дефиците дисахаридаз в тонком кишечнике из рациона исключают соответствующие сахара (чаще всего лактозу). Пищу больным всегда подсаливают, особенно в жаркое время года и при высокой температуре, что необходимо, учитывая большие потери солей с потом. Больному обеспечивают потребление достаточного количества жидкости. В питание должны быть включены содержащие витамины продукты, фруктовые и овощные соки, сливочное масло.

В обязательном порядке осуществляют коррекцию нарушенной функции поджелудочной железы путём применения препаратов содержащих панкреатин. Дозу ферментных препаратов подбирают индивидуально, ориентируясь на данные копрологического исследования.

Показателями оптимального подбора дозы служат нормализация стула и исчезновение в кале нейтрального жира. Начальная доза препарата составляет 2-3 г в сутки. Дозу постепенно повышают до появления положительного эффекта. Для разжижения секретов желудочно-кишечного тракта и улучшения их оттока применяют ацетилцистеин в таблетках и гранулах, что показано при холестазе, вязком дуоденальном содержимом, невозможности провести зондирование. Лечение лёгочного синдрома включает комплекс мероприятий, направленных на разжижение мокроты и удаление её из бронхов. С этой целью применяют физические, химические и инструментальные методы. Муколитическая терапия проводится ежедневно в течение всей жизни пациента. Эффективность лечения повышается при параллельном использовании аэрозольных ингаляций, ЛФК, вибрационного массажа, постурального дренажа. Количество и длительность ингаляций определяются тяжестью состояния больного. В качестве муколитических препаратов используют соляно-щелочные смеси (3-7%-й солевой раствор - хлорид и карбонат натрия), бронхолитические препараты, ацетилцистеин (на одну ингаляцию 2-3 мл 7-10%-го раствора), пульмозим (дорназа альфа). Постуральный дренаж проводится каждое утро, вибрационный массаж - не менее 3 раз в сутки.

Лечебная бронхоскопия с промыванием бронхов ацетилцистеином и изотоническим раствором хлорида натрия показана как экстренная процедура при отсутствии эффекта вышеописанной терапии. В периоды обострения заболевания, при наличии острой пневмонии или острой респираторной вирусной инфекции показано применение антибактериальной терапии.

Антибактериальные средства вводят парентерально (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины второго и третьего поколения, аминогликозиды, хинолоны) и в виде аэрозолей (аминогликозиды: гентамицин, тобрамицин). Учитывая склонность пневмоний при муковисцидозе к затяжному течению, курс антибиотиков составляет не менее одного месяца, а иногда и больше.

При тяжёлом течении пневмонии применяют кортикостероидные препараты в течение 1,5-2 месяцев. Преднизолон назначают из расчета 1,0-1,5 мг/кг в сутки в течение 10- 15 дней. Затем дозу постепенно снижают.

Антибиотики применяют в течение всего курса кортикостероидной терапии. Наряду с антибактериальной и муколитической терапией проводят полный комплекс лечебных мероприятий, направленных на борьбу с гипоксией, сердечнососудистыми нарушениями, изменениями кислотно-основного состояния. При организации диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом в амбулаторных условиях необходимо осуществлять контроль за стулом и массой тела больного, регулярно (1 раз в 3 месяца) проводить копрологическое исследование с целью коррекции дозы препаратов поджелудочной железы, весной и при обострении процесса назначать курсы витаминотерапии (оправдано назначение двойной дозы жирорастворимых витаминов А, Е, D в виде водных растворов).

Родственников больного необходимо обучить приёмам постурального дренажа, вибрационного массажа и уходу за пациентом. Наряду с занятиями лечебной физкультурой необходимы физические нагрузки и занятия спортом. При устойчивой ремиссии в течение 6 месяцев разрешается проведение профилактических прививок.

В комплексной терапии муковисцидоза также используется приборная терапия. Для удаления мокроты используются откашливатели, имитирующие естественный кашель чередованием положительного и отрицательного давления в дыхательных путях пациента. Для борьбы с гипоксией осуществляют кислородную терапию с использованием домашних кислородных концентраторов.

Трансплантация

Дополнительные сведения: Трансплантация лёгких

Предложена концепция коррекции хронической лёгочной недостаточности, которая развивается при муковисцидозе, методом трансплантации в грудную полость лёгких донора. Теоретическим обоснованием успешного применения данной методики для лечения пациентов с муковисцидозом является отсутствие дефектного гена в клетках донорской ткани. Практически имеет смысл только одномоментная пересадка лёгких донора, а не частичная замена долей либо одного лёгкого пациента донорским. Муковисцидоз является системным заболеванием, при котором в ряде случаев происходит одномоментное симметричное двустороннее поражение ткани лёгких. Кроме того, после успешно выполненной пересадки только одного лёгкого инфекционные процессы оставшегося (второго лёгкого пациента) способны распространяться на донорское, с последующим его повреждением и развитием рецидива дыхательной недостаточности. Также следует отметить, что трансплантация лёгких реципиенту, страдающему от клинических проявлений муковисцидоза, способна существенно улучшить его качество жизни лишь в случае, когда поражение других органов и систем ещё не достигло стадии необратимых изменений. В противном случае клинический эффект оперативного вмешательства будет ограничен коррекцией лишь одного из проявлений системного заболевания. Следует помнить, что успешная пересадка донорских лёгких устраняет лишь лёгочные проявления заболевания и не способна излечить муковисцидоз: лечение основной патологии необходимо продолжать пожизнено.

Первая пересадка лёгких взрослой пациентке с хронической лёгочной недостаточностью, развившейся на фоне муковисцидоза в России осуществлена в 2012 году жительнице Тульской области, которой в Москве выполнено оперативное вмешательство врачами НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского и НИИ пульмонологии.

В октябре 2016 года на пресс-конференции, собранной в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. В. И. Шумакова, официально сообщено об успешном оперативном вмешательстве пациентке 13-ти лет, которое выполнено около месяца назад:

«Хочу поздравить коллектив института с первой в нашей стране трансплантацией лёгких ребёнку. Всего в мире таких операций около 10…»

Вероника Скворцова, министр здравоохранения РФ

Прогноз

Прогноз при муковисцидозе до настоящего времени остаётся неблагоприятным. Летальность составляет 50-60 %, среди детей раннего возраста - выше. При поздней диагностике и неадекватной терапии прогноз значительно менее благоприятный. Большое значение приобретает медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом.

Критерием качества диагностики и лечения муковисцидоза является средняя продолжительность жизни больных. В европейских странах этот показатель достигает 40 лет, в Канаде и США - 48 лет, а в России - 22-29 лет.

Статистика

На каждого выявленного больного обычно приходится 100 невыявленных.

Муковисцидозом болеют:

• Беларусь - 150 человек

Известные люди, страдающие муковисцидозом

Лиза Бентли (р.1968) - канадская спортсменка, участница серий соревнований по триатлону на длинную дистанцию Ironman.

Боб Флэнаган (1952 – 1996) - американский писатель, поэт, музыкант, художник, комик.

Грегори Лемаршаль (1983 - 2007) - французский певец, родители которого создали благотворительную ассоциацию «Association Grégory Lemarchal» для помощи больным муковисцидозом. Средства идут на финансирование исследований в области муковисцидоза, а также ремонт больниц и специализированных отделений. После смерти Грегори в России также развернулось волонтёрское движение по борьбе с муковисцидозом, выходят репортажи, статьи.

Элис Мартино (1972 - 2003) - британская поп-певица и автор песен.