Генно-инженерная биологическая терапия - гибт, препараты: адалимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, голимумаб, белимумаб. Международный студенческий научный вестник Генно инженерная биологическая терапия

Лечение ревматоидного артрита препаратами нового поколения помогает улучшить состояние больных людей и предотвратить их раннюю инвалидизацию. При отсутствии своевременной терапии потеря трудоспособности может наступить уже через 5 лет после появления первых признаков патологии. Хроническое заболевание вызывает разрушение суставного хряща и кости. Оно сопровождается аутоиммунными нарушениями и приводит к развитию системных воспалительных процессов. Ревматоидный артрит не только существенно ухудшает качество жизни людей, но и укорачивает их жизнь.

Базисная терапия ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита проводится с помощью базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Они являются главным элементом медикаментозной терапии недуга и назначаются каждому пациенту при отсутствии у него противопоказаний. БПВП помогают быстро купировать симптомы активного ревматоидного артрита, кроме того, остановить разрушительные процессы в суставных и околосуставных тканях.

Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита часто назначают на самой ранней его стадии, когда имеется в запасе период перед проявлением яркой симптоматики («терапевтическое окно»). Их рекомендуют даже до уточнения диагноза. Базисная терапия поможет предотвратить возникновение серьезной деформации суставов, сердечно-сосудистых патологий и остеопоротических переломов.

Базисные лекарственные средства относятся к иммуносупрессорам. Медикаментозная иммуносупрессия (подавление иммунитета) является основой лечения ревматоидного артрита. Чтобы добиться существенного улучшения состояния больного артритом и замедлить прогрессирование патологических процессов, иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.

Базовое лекарственное средство Метотрексат

Золотым стандартом лечения ревматоидного артрита является Метотрексат. Медикаментозное средство, направленное на торможение и угнетение процессов патологического деления и роста соединительных тканей (цитостатик), относится к группе антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Оно тормозит деление клеток, угнетает синтез и функцию восстановления ДНК, кроме того, в меньшей мере влияет на выработку РНК и белка.

Метотрексат оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже при относительно малых дозировках. Приблизительно у 70% больных ревматоидным артритом, использующих Метотрексат, со временем появляется стойкая ремиссия заболевания.

Препарат хорошо переносится больными. Они редко жалуются на негативные проявления. Пятая часть пациентов сталкивается с кожными высыпаниями, расстройством стула, затруднениями при мочеиспускании и «бегающими мурашками». При назначении Метотрексата осуществляется клинико-лабораторный мониторинг, позволяющий выявить сбои в работе почек, печени и в системе кроветворения на ранней стадии. При обнаружении негативных изменений, дозировка корректируется.

Метотрексат принимается внутрь еженедельно одномоментно или в 3–4 приема с интервалом в 12 часов. Если у больного появляются жалобы на проблемы с пищеварением, базовый препарат может быть назначен внутривенно или внутримышечно. Каждые 2–4 недели дозировку увеличивают, добиваясь нужного клинического результата. Уже через 1–1,5 месяца больной ощущает значительное улучшение самочувствия.

В день, когда пациент принимает Метотрексат, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не допускается.

Препарат базовой терапии Лефлуномид (Арава)

Препарат Арава разработан специально для лечения ревматоидного артрита. Он подавляет выработку фермента дегидрооротатдегидрогеназы, который принимает участие в синтезе уридинмонофосфата. Угнетение производства пиримидиновых нуклеотидов приводит к изменению аутоиммунного ответа. Сдерживая развитие ревматоидного артрита, Лефлуномид не оказывает влияния на фагоцитоз человека. Он эффективен на ранней и на поздней стадии недуга. Противовоспалительное действие развивается уже после 30 дней его применения. В среднем облегчение самочувствия больного возникает на 9 неделе терапии.

После 6 месяцев терапии наблюдается снижение темпов прогрессирования ревматоидного артрита. Количество новых эрозий в суставах стоп и кистей значительно снижается. Припухлость суставов и их болезненность становятся менее выраженными. Достигнутый результат сохраняется длительное время. Проведенными исследованиями подтверждена высокая эффективность лекарства через 3 года после начала его использования.

Благоприятный результат от терапии Лефлуномидом отмечается в 94% случаев. Арава демонстрирует более высокую эффективность, по сравнению с «золотым стандартом» терапии - Метотрексатом. Подобный результат развивается только после 1 года использования Метотрексата.

Препарат Арава назначается по стандартной схеме. В течение первых 3 суток применяется максимальная доза, затем количество препарата уменьшают. Если существует вероятность непереносимости лекарственного средства, начальную дозу снижают. Лефлуномид воспринимают больные лучше, чем Метотрексат.

Лечение ревматоидного артрита золотом

Базисная терапия патологии может осуществляться солями золота. Ауротерапия дает хорошие результаты на начальном этапе развития недуга. Она показана людям, у которых патология развивается стремительно. Препараты золота назначают людям, страдающим от мучительных болей в суставах и многочасовой утренней скованности. Они помогут в тех случаях, когда другие обезболивающие лекарства не оказывают желаемого воздействия.

Рекомендуется ауротерапия при серопозитивном ревматоидном артрите. У таких больных существенно замедляются разрушительные процессы в хрящевой ткани. Приостанавливается формирование костных кист и эрозий. Соли золота улучшают минерализацию костей. Известны случаи исчезновения костных эрозий внутри костей пораженных сочленений стоп и кистей.

Ауротерапия помогает вылечить ювенильный ревматоидный артрит. Она позволяет облегчить состояние людей, у которых диагностированы серьезные осложнения ревматоидного артрита - синдром Фелти или синдром Шегрена. В последнем случае соли золота помогут справиться только с симптомами заболевания.

Соли золота можно использовать при сопутствующих заболеваниях, в том числе инфекционных и онкологических. Они дополнительно оказывают антибактериальный и противогрибковый эффект. Ожидаемый результат становится заметным через 2–3 месяца. Если спустя полгода после начала приема солей золота нет позитивных изменений, лечение необходимо прекратить в виду его нецелесообразности.

Наибольший лечебный эффект достигается при употреблении количества лекарств, в сумме содержащих менее 1 грамма золота. После достижения этого предела лечение считается малоэффективным. Если позднее ревматоидный артрит повторно обострится, ауротерапия больному не поможет.

Побочные реакции ауротерапии

Выраженное улучшение состояния больных сочленений нередко сопровождается проявлением побочных реакций. Пациенты обнаруживают сыпь в виде розовых пятнышек и небольших пузырьков, интенсивно зудящих. Симптомы кожных реакций проявляются сильнее под лучами солнца. Кожа может приобрести бронзовый тон. Иногда соли золота откладываются, образуя на коже пятна лилового цвета. Дерматологические реакции, возникающие при ауротерапии, часто ошибочно принимают за экзему. При длительном применении солей золота может возникнуть некроз участков кожи.

При ревматоидном артрите препараты золота могут спровоцировать нефропатию. С целью недопущения осложнения во время ауротерапии осуществляют контроль за показателями мочи больного. На фоне лечения солями золота могут воспаляться слизистые оболочки.

Глюкокортикостероиды, НПВП и сульфаниламиды

В качестве иммуносупрессоров при лечении ревматоидного артрита используют глюкокортикостероиды. Они также обладают противовоспалительным действием, которое может развиться в течение 2–3 часов после внутрисуставного введения. При длительном лечении низкими дозами глюкокортикостероидов наблюдается угнетение эрозивного процесса в костях, подвижность суставов улучшается.

У пациентов на ранней стадии заболевания и с доклиническими проявлениями патологии обнаруживают функциональную недостаточность гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Поэтому гормональная терапия низкими дозами препаратов является заместительной, направленной на коррекцию деятельности органов эндокринной системы.

Ревматический недуг лечат:

• Преднизолоном;
• Триамцинололом;
• Дексаметазоном;
• Метилпреднизолоном;
• Бетаметазоном.

Гормональные препараты применяют системно (внутрь) или локально (внутрисуставные инъекции). Из-за негативного влияния на организм их используют кратковременно при тяжелых состояниях больных.

В качестве экстренной помощи при сильном болевом синдроме используют нестероидный противовоспалительный препарат. Новое поколение НПВП вызывает гораздо меньше побочных эффектов. Их действие обусловлено выборочным блокированием только одной изоформы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), которая контролирует выработку медиаторов боли - простагландинов. Селективные НПВП легко переносятся больными и редко вызывают заболевания желудочно-кишечного тракта.

Список НПВП нового поколения содержит 2 вида медикаментозных средств - преимущественно селективные и высокоселективные. При лечении ревматоидного артрита часто отдают предпочтение первому виду (Нимесулид, Мовалис). При сильной боли концентрация ЦОГ-1 увеличивается в 4 раза. Поэтому для достижения анальгетического эффекта лучше использовать НПВП, которые блокируют обе изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

В базовую терапию также включают Сульфасалазин - препарат из группы сульфаниламидов. Он не уступает по эффективности другим БПВП, когда назначается для лечения ревматоидного артрита с низкой скоростью прогрессирования. Сульфаниламиды хорошо переносятся и не вызывают тяжелых осложнений. Терапию начинают с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее в течение месяца. Ожидаемый результат проявляется через 6-10 недель.

Терапия патологии биологическими препаратами

В последнее время все чаще используются биологические препараты для лечения ревматоидного артрита. Они назначаются пациентам, у которых наблюдается тяжелое протекание ревматоидного артрита с неблагоприятным прогнозом и неуклонным прогрессированием (более пяти деформированных и воспаленных суставов).

Биологические препараты отличаются от базисных лекарственных средств быстрым действием. С их помощью можно добиться выраженного облегчения состояния больного через 7–14 дней после первого приема лекарства. Иногда интенсивность симптомов резко снижается уже через несколько дней. По степени воздействия на организм биологические средства можно сравнить с препаратами интенсивной терапии.

Биологические лекарства часто используют вместе с базовыми. Они усиливают благоприятное воздействие друг друга. Эта особенность сильнее всего проявляется в комбинации с Метотрексатом.

Термин «биологические препараты» относят к медикаментозным средствам, изготовленным с помощью генной инженерии. Они характеризуются более точным выборочным действием на ключевые моменты реакции воспаления по сравнению с базовыми лекарствами. Терапевтический эффект достигается посредством влияния на молекулы — мишени, отвечающие за иммунное воспаление.

Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) является одним из наиболее значимых достижений современной фармакотерапии. Применение ГИБП позволяет существенно уменьшить активность иммуннопатологического процесса и быстро добиться желаемого клинического результата. С их помощью удается улучшить качество жизни больных. ГИБП позволяют замедлить прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, которым не помогла базисная терапия.

Недостатком биологических препаратов является способность угнетать противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. Поскольку биологическое лекарство является белком, существует высокая вероятность появления аллергических реакций.

Биологический препарат Инфликсимаб (Ремикейд)

Наиболее популярным ГИБП от ревматоидного артрита является Инфликсимаб (Ремикейд). Он связывается с ФНО-альфа, образуя устойчивое соединение. Белок ФНО-a участвует во многих противоспалительных реакциях. После применения Инфликсимаба уменьшение суставной щели происходит медленнее, эрозивный процесс затухает.

Перед терапией Инфликсимабом необходимо провести обследование пациента с целью выявления туберкулеза. Начальная доза препарата вводится внутривенно капельно. Последующие дозы Инфликсимаба вводят через 2 и 6 недель, затем — каждые 8 недель. Если терапевтический эффект не достигнут, дозировка может быть увеличена. Минимальный курс лечения обычно составляет 1 год. После отмены биологического средства, продолжают лечить заболевание базовыми препаратами.

Во время лечения биологическими препаратами и на протяжении полугода после их отмены женщинам необходимо пользоваться надежными противозачаточными средствами. Инфликсимаб оказывает патологическое воздействие на иммунную систему развивающегося плода.

Ревматоидный артрит по клиническим рекомендациям — ревматическая аутоиммунная патология неизвестной этиологии, которая проявляется хроническим воспалением костных сочленений и системными поражениями систем и органов. Чаще всего болезнь начинается с поражения одного или нескольких суставов с преобладанием болевого синдрома различной интенсивности, скованности, общими симптомами интоксикации.

Основные принципы диагностики

По клиническим рекомендациям диагностика артрита должна осуществляться комплексно. Перед постановкой диагноза необходимо проанализировать общее состояние больного, собрать анамнез, провести лабораторные и инструментальные анализы, направить пациента на консультацию узких специалистов (при необходимости). Для постановки диагноза ревматоидный артрит необходимо соблюсти основные критерии:

• Наличие минимум одного сустава с признаками воспаления при физикальном обследовании.
• Исключение прочих патологий костных сочленений (на основании анализов и других признаков).
• По данным клинических рекомендаций на основе специальной классификации набрать минимум 6 баллов (баллы ставятся на основании клинической картины, остроты процесса и субъективным ощущениям больного).

1. Физикальный осмотр: сбор анамнеза жидкости, анамнеза заболевания, осмотр кожных покровов и слизистых, обследование сердечно — сосудистой, дыхательной, пищеварительной систем.
2. Лабораторные данные (ОАК: увеличение количества лейкоцитов, СОЭ в период обострения болезни, б/х анализ: наличие ревматоидного фактора, СРБ, увеличение сиаловых кислот, серомукоида). При запущенной стадии ревматоидного артрита возможно увеличение других показателей: КФК, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина и др.
3. Инструментальные исследования включают ренгенографию суставов, УЗИ диагностику. К дополнительному методу можно отнести магнитно- резонансную томографию необходимого сочленения.

В обязательную диагностику патологического процесса, согласно клиническим рекомендациям, входит обзорные рентгенограммы стоп и кистей. Данный метод проводится как на начальной стадии недуга, так и хроническим больным ежегодно с целью динамического наблюдения за течением патологического процесса. Типичными признаками развития ревматоидного поражения являются: сужение суставной щели, признаки остеопороза, разряжение костной ткани и др. МРТ является наиболее чувствительным и показательным методом в ревматологии. На основе него можно сказать о стадии, запущенности процесса, наличия эрозий, контрактур и др. Чаще всего проводится УЗИ кистей или стоп и УЗИ крупных сочленений. Данный метод дает информацию о наличие жидкости и воспаления в суставной сумке, состояние сочленений и наличия на них дополнительных образований.

Применение вышеперечисленных методов диагностики, по данным клинических рекомендаций, дает ценную информацию о степени и стадии, а также обострении процесса. Благодаря дополнительным методам можно определить даже самые начальные признаки болезни. На основании полученных данных ревматолог ставит диагноз болезни и назначает специфическое лечение. Приведем пример правильной формулировки диагноза (данные клинических рекомендаций):

Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), ранняя стадия, активность II, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), без системных проявлений, АЦЦП (+), ФК II.

Дифференциальная диагностика ревматоидной патологии, основанная на клинических рекомендациях.

Проявления		Ревматический артрит	Остеоартрит
Течение болезни	Медленное постоянно прогрессирующее	Острое начало и быстрое развитие	Болезнь развивается в течение длительного времени
Этиология	До конца не изучены причины развития, приводящие к аутоиммунному ответу	Стрептококковая бактериальная инфекция, перенесенная или настоящая	Постоянное давление, механическое воздействие, разрушение хрящевой ткани с возрастом
Симптоматика	Поражение вначале мелких, затем средних и крупных соединений. Острое начало с признаками воспаления и ухудшением общего состояния	Выраженное начало, сопровождающееся высокой температурой, интенсивной болью, интоксикацией и всеми признаками воспаления	Дискомфорт и неприятные ощущения возникают с возрастом при физической нагрузке и долгой ходьбе
Специфичность суставных поражений	Недуг затрагивает в основном мелкие суставы кистей рук и стоп, постепенно переходя на более крупные	Выраженный и внезапно возникающий болевой синдром в соединениях средней величины	Вначале поражаются межфаланоговые сочленения кистей и стоп, постепенно разрушая норвые хрящи
Основные внесуставные проявления	Ревматоидные узелки,поражения глаз, перикардиты, пневмониты и др.	Признаки общей интоксикации организма	Нет
Осложнения	Обездвижение суставов	Стойкое поражение сердца, нервной системы и др.	Потеря движения, вследствие разрушения сочленений
Лабораторные показатели	Наличие ревматоидных маркеров (ревматоидный фактор, СРБ и др.)	Антистрептогиалурони — дазы (АСГ) и антистрептолидазы (АСЛ-О) в анализах положительны	Отсутствуют специфические изменения
Рентгенологическая картина	Сужение суставной щели, разряжение костной ткани, признаки остеопороза	Могут отсутствовать ввиду обратимости воспалительного процесса	Признаки остеосклероза, остеопороза
Прогноз	Болезнь приводит к утрате трудоспособности, поэтому неблагоприятный	При адекватном лечении и профилактики- благоприятный	Сомнительный. Лечение может на долгое время отсрочить исход заболевания- инвалидизацию

Современные тенденции в лечении ревматоидного артрита

По данным клинических рекомендаций основной целью медикаментозного лечения ревматоидного артрита является снижение активности воспалительного процесса и достижение ремиссии болезни. Проводить и назначать лечение должен врач — ревматолог, который в свою очередь может направлять пациента на консультации к другим узким специалистам: травматологам-ортопедам, неврологам, психологам, кардиологам и др.

Также врач-ревматолог должен проводить беседу с каждым больным на тему сроков продления ремиссии болезни. К профилактике рецидивов относится: отказ от вредных привычек, нормализация массы тела, постоянная физическая активность небольшой интенсивности, теплая одежда в зимний период, осторожность при занятии травмоопасными видами спорта.

• Нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид, кеторол) применяются для снятия всех признаков воспалительного процесса. Применяются как парентерально, так и в виде таблеток.
• Анальгетики (анальгин, баралгин) целесообразно применять при болях в острой фазе заболевания.
• Гормональные препараты глюкокортикоидного ряда (метилпреднизолон, дексаметазон) применяют ввиду побочных эффектов при выраженной клинической картине болезни, а также в запущенной стадии. Используются в виде таблеток, внутривенно, внутримышечно, а также внутрисуставных инъекциях.
• Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, лефлуномид), по клиническим рекомендациям, влияют на прогноз и течение патологического процесса, подавляя деструкцию костно-хрящевой ткани. Применяются чаще всего парентерально.
• Генно-инженерные биологические препараты (инфликсимаб, ритуксимаб, тоцилизумаб)

По данным клинических рекомендаций назначение дополнительной терапии: мультивитаминов, миорелаксантов, блокаторов протоновой помпы, антигистаминных препаратов, может значительно снизить риск побочных эффектов от медикаментов базисной терапии, а также улучшить общее состояние больного и прогноз недуга.

Роль заболевания в современном обществе

Ревматоидный артрит — тяжелое патологическое состояние, которое протекает с периодами обострения и ремиссии. Острая фаза, по клиническим рекомендациям, всегда сопровождается сильной болью и воспалением, которые значительно ухудшают работоспособность и общее состояние пациентов. Периоды стихания обострения характеризуются отсутствием или небольшой выраженностью симптомов воспаления. Распространённость заболевания ревматоидный артрит, по последним клиническим рекомендациям, среди общей популяции людей составляет около 1-2 %. Заболевание чаще начинается в среднем возрасте (после 40 лет), но могут поражаться все возрастные группы (например, ювенильный ревматоидный артрит). Женщины в 1,5-2 раза болеют чаще мужчин.

При обращении к специалисту на начальном этапе заболевания, грамотной диагностике и своевременном лечении, а также при выполнении всех рекомендаций врача можно на несколько лет поддерживать ремиссию заболевания и на долгие годы отсрочить потерю трудоспособности и физической активности.

Заключение

Несмотря на развитие медицины и ревматологии, в частности, в современном научном обществе до сих пор идут споры о происхождении, развитии и лечении ревматоидного артрита. Данный недуг не имеет специфической профилактики, и предугадать его начало практически невозможно. Однако существуют меры, которые помогут снизить риск развития данного недуга. К этим мероприятиям относят: укрепление собственного иммунитета, своевременное лечение инфекционных болезней, санация очагов воспаления, отказ от вредных привычек, соблюдение основ правильного питания, контроль массы тела, достаточное потребление овощей и фруктов, а также прохождение профилактических осмотров терапевта и педиатра (в случае ювенильного ревматоидного артрита).

Мясоутова Лейсан Ильдаровна – главный ревматолог Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ, ассистент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Сегодня медицина не стоит на месте, а постоянно развивается и движется вперед, и все благодаря прогрессу в сфере науки. Врачи постоянно работают над усовершенствованием методов диагностики и лечения. Число пациентов с ревматологическими заболеваниями постоянно растет. Большинство ревматологических болезней характеризуется тяжелыми осложнениями и дает большой процент инвалидности.

В статье речь пойдет о генно-инженерной биологической терапии, которая стала большим прорывом в ревматологии. Об этом мы беседуем сглавным ревматологом Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ Лейсан Ильдаровной Мясоутовой .

— Лейсан Ильдаровна, расскажите, пожалуйста, о применении генно-инженерных биологических препаратов в ревматологии?

— В России генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются с начала 21 века. Основными показаниями для их применения являются ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит), псориатический артрит. Внедрены в практику препараты для лечения системной красной волчанки, системных васкулитов.

Первыми препаратами из группы ГИБП стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО), которые появились на рынке более 20 лет назад. Сейчас они известны нашим коллегам по всему миру. Их получили и получают миллионы пациентов. Это препараты первой линии, которые относятся к числу наиболее эффективных. Кроме ревматологии ингибиторы ФНО применяются в гастроэнтерологии при лечении таких заболеваний как язвенный колит и болезнь Крона.

Круг лекарственных средств, относящихся к ГИБП, продолжает расширяться. Появились так называемые препараты второй линии с другими механизмами действия, они назначаются при ревматоидном артрите в случае неэффективности ингибиторов ФНО.

В настоящее время в нашей стране зарегистрировано 9 препаратов из группы ГИБП. Следует отметить, что это колоссальный прорыв в медицине. Они применяются как в внутривенной так и в подкожной форме. Несколько месяцев назад в Российской Федерации был зарегистрирован последний препарат, который вероятно также будет относиться к этой группе уже в таблетированной форме. В руках умелого врача-ревматолога ГИБП — эффективное оружие в борьбе с ревматологическими заболеваниями.

В настоящее время существуют разные мнения о том, стоит ли данные препараты принимать пожизненно, либо в некоторых случаях возможен перерыв в терапии. Ведущие эксперты мира, имеющие 10-20-летний опыт использования этих препаратов, говорят о том, что ряд препаратов на время можно отменить или заменить на другие. С этими препаратами мы работаем достаточно давно, и, на наш взгляд, отмена этого препарата в ряде случаев приводит к обострению основного заболевания. Вообще это вопрос проб и ошибок. Важно при работе с такими препаратами учитывать их как положительные свойства, так и побочные эффекты.

— Какие мероприятия по ревматологии планируются в наступившем году?

— 2014 год является знаковым для Казанской ревматологии. Кроме юбилея ревматологического Центра, весна этого года значима тем, что будет отмечаться 200-летие Казанского государственного медицинского университета, в рамках этих мероприятий традиционно в апреле месяце кафедра госпитальной терапии, которая работает совместно с Центром ревматических заболеваний и остеопороза будет проводить Салиховские чтения. Это ежегодное мероприятие является значимым для всех ревматологов Приволжского федерального округа.

— В Республике Татарстан какие ревматические заболевания относятся к самым распространенным?

— Самыми распространенными заболеваниями являются остеоартроз и остеопороз. Эти заболевания более просты в плане патогенеза. Они относятся к группе социально-значимых, и им подвержены большинство лиц пожилого возраста. Однако в лечении этих заболеваний такого прогресса мы не наблюдаем.

— Наука движется вперед именно в плане изучения аутоиммуных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка. В этом плане был совершен революционный прорыв. В 2014 году будут зарегистрированы новые молекулы. Биологическая терапия, изучение новых механизмов патогенеза ревматологических заболеваний, определение взаимодействия молекул на уровне патогенеза, приводит к тому, что возникают новые препараты, которые влияют на самые различные точки патогенеза. Это очень интересный процесс. В настоящее время на базе нашего Центра проводятся лекарственные испытания новых лекарственных молекул, которые станут промежуточным звеном между серьезной биологической и стандартной базисной терапией.

— С какими трудностями сталкивается практикующий врач-ревматолог?

— Это самый сложный вопрос. Естественно, возникают вопросы, на которые мы не можем ответить. И этот процесс очень динамичный. При работе с ГИБП мы ощутили потребность во врачах других специальностей.

Сейчас идет колоссальная совместная работа с травматологами-ортопедами во главе с заведующим кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, профессором И.Ф. Ахтямовым в плане протезирования наших пациентов, в том числе и находящихся на биологической терапии, решаются проблемы терапии остеопороза.

— Вторая специальность, в которой мы заинтересованы, это фтизиатрия. Основной побочный эффект наших препаратов - развитие оппортунистических инфекций и, в первую очередь, туберкулеза. Поэтому идет совместная работа с кафедрой фтизиопульмонологии КГМУ, которую возглавляет профессор А.А. Визель и Казанским фтизиатрическим диспансером. Десять лет назад мы не могли даже подумать, что у нас будут тесные взаимоотношения с врачами-фтизиатрами.

— Налаживаются взаимоотношения с врачами-дерматологами, так как псориатический артрит лечат как дерматологи, так и ревматологи.

— Началось активное взаимодействие с детскими ревматологами, так как при лечении детей с ревматологическими заболеваниями также применяются ГИБП. Совместно с детскими ревматологами решаем все возникающие вопросы, активно работаем с сотрудниками кафедры госпитальной педиатрии КГМУ, Детской республиканской клинической больницы.

— Важными аспектами пролонгирования генно-инженерной биологической терапии являются финансовые вопросы и возможные побочные эффекты. Мы советуемся с коллегами из Института ревматологии РАМН (Москва) путем онлайн-конференций либо отправляем сложных пациентов на консультацию к более высококвалифицированным специалистам. И последним, значимым этапом при работе с пациентами, получающих ГИБП (на нашей базе их около 100 человек) является проведение школ для больных.

— Возможна ли профилактика разрушения суставных хрящей при интенсивных нагрузках современного человека, а также восстановление разрушения хряща без побочных негативных явлений со стороны ЖКТ?

— В США и странах Западной Европы в ревматологии активно применяется гидролизат коллагена. Его можно применять как людям молодого возраста с профилактической целью, так и пациентам, страдающим остеоартритом для предотвращения дальнейшего разрушения хряща. Важно, чтобы форма гидролизата коллагена была в наиболее усваиваемой организмом жидком форме, которая есть на прилавках аптек.

— Руководитель Центра ревматических заболеваний и остеопороза ГАУЗ « Городская клиническая больница 7» Равия Гаязовна Мухина: « На базе нашего Центра ревматических заболеваний и остеопороза применяются все зарегистрированные в нашей стране ГИБП.

В апреле 2013 года на базе модернизированной Городской клинической больницы № 7 в новом формате открылся кабинет генно-инженерной биологической терапии. Он уникален и является одним из лучших в Поволжье. На базе ревматологического отделения работает сертифицированный врач, который занимается генно-инженерной биологической терапией и обученная медицинская сестра, выполняющая техническую сторону вопроса. Подобного рода специалистов, работающих в кабинете антицитокиновой терапии в ПФО пока нет.

Гульнара Абдукаева

Для цитирования: Белов Б.С., Насонов Е.Л. Генно–инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы // РМЖ. 2009. №21. С. 1418

В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.

На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания риска инфекций, обусловленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекций может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно фактор некроза опухоли-a (ФНО-a ), интерлейкин-1, интерлейкин-6 (ИЛ-6), В- и Т-лимфоциты и др.

Обсуждение вопросов, связанных с ассоциацией «ГИБП-инфекции», необходимо вести с учетом фонового риска развития инфекционных осложнений, обусловленного как наличием аутоиммунного РЗ, так и необходимостью назначения иных широко применяемых антиревматических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием.

О высокой частоте коморбидных инфекций (КИ), осложняющих течение РА, известно в течение последних 45 лет. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2-3-е мес-то по частоте среди причин смерти этих пациентов . По данным российских исследований, в 2002-2005 гг. (т.е. до активного применения ГИБП) частота КИ у стационарного контингента больных составляла 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной среди пациентов с ревматоидным артритом (РА) - 38,1% .

В соответствии с результатами когортного исследования к наиболее частым инфекционным осложнениям РА относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония . По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РЗ являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора, увеличение СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами . В ходе годового проспективного исследования показано, что применение метотрексата у больных РА вело к достоверному повышению общего числа вторичных КИ по сравнению с контролем (62,5 и 47% соответственно, р<0,05) .

Ингибиторы фактора некроза
опухоли- a

Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли-a (ФНО-a ), привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО-a (иФНО-a ), в первую очередь при РА, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения инфекций, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза (ТВ). Помимо этого регистрировались случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития инфекций, были весьма противоречивыми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций, схожую с таковой для иных БПВП (в частности, метотрексата) или в целом для больных РА (табл. 1). В то же время применение иФНО-α в реальной клинической практике при РА и других РЗ привело к явному нарастанию частоты инфекций, включая тяжелые. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными РЗ, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО-α в период с 1997 по 2004 г. частота развития серьезных инфекций, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто-лет . Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом серьезные инфекции развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота серьезных инфекций у больных РА при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто-лет, т.е. в 22 (!) раза .

По данным крупного когортного исследования, включавшего более 5 тыс. больных РА, риск развития верифицированных бактериальных инфекций у пациентов, получавших иФНО-α , по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат, был в 2 раза выше в целом и в 4 раза выше в течение первых 6 мес. терапии .

Повышенная частота развития инфекционных осложнений при лечении иФНО-α подтверждается данными национальных регистров. Так, среди больных РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, частота серьезных инфекционных осложнений в течение первых 90 дней терапии иФНО-α превышала таковую при лечении БПВП как в целом, так и для этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба в отдельности (в 4,6, 4,1, 5,6 и 3,9 раза соответственно) . По данным Германского регистра, частота развития серьезных бактериальных инфекций при лечении РА этанерцептом составила 6,4, инфликсимабом - 6,2, БПВП - 2,3 на 100 пациенто-лет (р=0,016) . Анализ данных Шведского регистра показал, что частота развития серьезных инфекций на фоне стартовой иФНО-α -терапии составила 5,4, а при неэффективности последней и замене одного иФНО-α на другой - 10 на 100 пациенто-лет

Учитывая, что ФНО-α играют ключевую роль в формировании гранулемы посредством индукции апоптоза и в ее сохранении, предполагается, что блокирование этого цитокина ведет к развитию (или обострению уже имеющейся) гранулематозной инфекции. В этом отношении достаточно показательны результаты исследования J. Keane et al., основанного на анализе базы данных AERS (Adverse Effects Report System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration - FDA), куда стекаются все спонтанные сообщения о нежелательных реакциях как от врачей, так и от производителей препаратов. Оказалось, что на фоне активного внедрения инфликсимаба в лечение больных РА частота активной ТВ-инфекции увеличилась в 4 раза . По данным испанского регистра BIOBADASER, частота активного ТВ у больных РА на фоне лечения иФНО-α возрастала в 6,2 раза . В Швеции за период 1999-2001 гг. констатировано 4-кратное увеличение риска развития ТВ . В результате 3-летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO ), выявлено 69 новых случаев ТВ у больных РЗ, получавших иФНО-a . Из них 36 больных получали инфликсимаб, 28 - адалимумаб и 5 - этанерцепт. При анализе методом «случай-кон-троль» оказалось, что применение инфликсимаба или адалимумаба сопровождалось повышением риска ТВ-инфек-ции по сравнению с этанерцептом, в 13,3 и 17,1 раза соответственно. По мнению исследователей, данный факт обусловлен различиями в механизме действия двух видов иФНО-a на мембран-но-связанный ФНО и, следовательно, различным влиянием на эффекторные и регуляторные Т-клетки. Другими факторами риска развития ТВ были возраст, первый год лечения иФНО-a и проживание в эндемичном регионе . Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная ТВ-инфекция диагностирована у 29 больных, получавших иФНО-a . По сравнению с этанерцептом риск развития ТВ возрастал в 2,84 раза для инфликсимаба и в 3,53 - для адалимумаба . Предполагается, что на ранних этапах лечения иФНО-a происходит реактивация латентного ТВ-процесса, а в более поздние сроки - развитие ТВ-инфекции de novo . У таких пациентов могут вознинуть проблемы в ле-че-нии ТВ, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем .

Вышеизложенное вызвало необходимость разработки рекомендаций по раннему выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении иФНО-a - терапии у больных РЗ. В настоящее вре-мя соответствующие рекомендации разработаны и внедрены в клиническую практику в различных странах, в т.ч. в России .

Данные исследований, касающихся применения иФНО-a у больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV), представляются неоднозначными. В частности, у больных с HBV показана важная роль ФНО-a в клиренсе и, при взаимодействии с интерфероном, подавлении вирусной репликации. Следовательно, ингибиция ФНО-a может привести к снижению элиминации и нарастанию репликации HBV и, таким образом, к рецидиву гепатита. Подтверждением этому служат описания случаев реактивации HBV-инфекции, ведущей к развитию фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом . В соответствии с опубликованным в 2008 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение иФНО-a не показано больным с верифицированной HBV-инфекцией . Однако ряд авторов полагает, что при наличии четких показаний и отсутствии альтернативы иФНО-a -терапия может быть (с осторожностью!) проведена у HBV-носителей при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир и др.). Последние назначают за 2-4 недели до начала иФНО-a -терапии и продолжают по меньшей мере 6-12 мес. после ее окончания .

Случаи реактивации HCV при лечении ГИБП на сегодняшний день не описаны. Тем не менее интерес исследователей к этой проблеме по-прежнему велик. Известно, что ФНО-a наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV-инфек-ции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО-a может индуцировать продукцию трансформирующего фактора роста-b , экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической HCV-ин-фек-цией. Более того, высокие уровни ФНО-a оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного HCV при терапии интерфероном . Следо-вательно, блокирование ФНО-a могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV-инфекцией. Показано, что комбинация этанерцепта со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) приводила к более благоприятному результату (p=0,04) . Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3-9 мес. Для окончательной оценки безопасности применения иФНО-a , равно и других ГИБП при РЗ в сочетании с HCV, необходимы крупномасштабные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения.

Таким образом, повышенный риск развития инфекций - это нежелательное явление, специфичное для всей группы иФНО-a . Наличие его в целом не зависит от конкретного механизма блокады ФНО, технологии производства, способа введения и других характеристик препарата. Частота серьезных бактериальных инфекций при лечении иФНО-a возрастает в 2-4 раза, особенно в первые 90 дней лечения, и увеличивается при сочетании с метотрексатом. По данным плацебо-контролируемых исследований, частота инфекций и их структура являются примерно одинаковыми для инфликсимаба, этанерцепта (кроме TB) и адалимумаба.

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные (т.е. состоящие из человеческого и мышиного белка) моноклональные антитела к CD-20-антигену В-клеток. Основное показание для его назначения - ле-чение среднетяжелого и тяжелого РА, резистентного к иФНО-a . Кроме того, ритуксимаб с успехом применяют и при других РЗ (системная красная волчанка, синдром Шегрена, васкулиты и др.).

По данным РКИ (табл. 2), при лечении ритуксимабом отмечено повышение частоты развития инфекций (в т.ч. серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей), однако достоверных отличий от препаратов сравнения не наблюдалось. В частности, в рамках IIB фазы исследований частота инфекций составила 28% среди больных, получавших терапию метотрексатом, и 35% для каждой из групп ритуксимаба. В ходе исследования REFLEX показатели серьезных инфекций составили 3,7 и 5,2 на 100 пациенто-лет для плацебо и ритуксимаба соответственно . По данным РКИ, в целом частота серьезных инфекций среди больных РА, получавших ритуксимаб, составила 5,0, в группе контроля 3,4, на 100 пациенто-лет . При длительном проспективном наблюдении за обширной когортой больных РА (1053 человека), получавших ≥1 инъекции ритуксимаба, показана сохраняющаяся (но не нарастающая) частота развития инфекций (включая тяжелые) (табл. 3) .

Данные, свидетельствующие о повышении риска развития ТВ или оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патогеными возбудителями, у больных, принимавших ритуксимаб по поводу РА, отсутствуют. В то же время имеются описания случаев реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами. Это может накладывать ограничения на применение ритуксимаба при РА в сочетании с упомянутой инфекцией. Заслуживают внимания факты успешного и безопасного применения ритуксимаба у больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV . Тем не менее у некоторых из этих пациентов имели место случаи транзиторной HCV-виремии . В соответствии с рекомендациями Французского общества ревматологов, у больных с активными HBV- и HCV-ин-фекциями вопрос о назначении ритуксимаба необходимо решать только после консультации гепатолога .

Таким образом, применение ритуксимаба, как и других иммуномодулирующих препаратов, повышает риск развития инфекций у больных РА. Частота развития серьезных инфекций составляет 5/100 пациен-то-лет и существенно не меняется после повторных инъекций препарата. Несмотря на отсутствие указаний на развитие ТВ в рамках исследований по ритуксимабу, необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство больных, включенных в РКИ, составляли пациенты с предшествующей безуспешной иФНО-a -терапией. Следовательно, всем им уже проводили скрининг на ТВ. По мнению экспертов уже упоминавшегося консенсуса-2008, в настоящее время недостаточно данных для принятия решения о необходимости (или нецелесообразности) скринингового обследования на ТВ пациентов с РА до начала применения ритуксимаба. Поэтому врачу следует сохранять настороженность в отношении возможного развития ТВ на фоне терапии этим препаратом.

Абатацепт

Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из 2 компонентов - внеклеточного домена CTLA4 и фрагмента Fc глобулина IgG1. Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаимодействию с ними CD28 на поверхности Т-лимфоцитов, тем самым блокируя активацию последних.

В ходе РКИ частота развития инфекций (включая серьезные) при лечении абатацептом была достаточно низкой (табл. 2). Однако в ходе годового исследования AIM серьезные инфекции преобладали в группе пациентов, получавших абатацепт . При оценке безопасности абатацепта в реальной клинической практике (исследование ASSURE ) частота инфекционных осложнений, включая тяжелые инфекции, достоверно не отличалась от контроля (56,0 и 54,1%, 2,9 и 1,9% соответственно) . Продемонстрировано нарастание частоты серьезных инфекций при комбинации абатацепта с другими иФНО-a . В целом при оценке 5 крупных РКИ частота развития серьезных инфекций при лечении абатацептом превышала таковую в контроле (3 и 1,3% соответственно). Наиболее частой локализацией серьезных инфекций были органы дыхания (пневмония, бронхит, синусит), урогенитальный тракт (пиелонефрит), кожа и мягкие ткани, а также пищеварительная система (дивертикулит). Зарегистрировано 6 случаев ТВ, что составило 0,06 на 100 пациенто-лет. Также отмечено нарастание частоты герпес-вирусной инфекции по сравнению с контролем (2 и 1% соответственно). Случаев развития HBV, HCV, ВИЧ- и JC-вирус-ной инфекции не наблюдалось .

Таким образом, лечение абатацептом ассоциируется с умеренным риском развития бактериальных инфекций, возрастающим при одновременном применении абатацепта и иФНО-a .

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб - препарат, являющийся рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6), блокирующим оба сигнальных пути ИЛ-6-зависимой клеточной активации.

В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба включает около 4 тыс. больных РА, что позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата.

Как видно из рисунка 1, частота серьезных инфекций, развивавшихся при лечении тоцилизумабом, была аналогичной таковой у больных, получавших иФНО-a . Также сходной была структура инфекционных осложнений, которые включали пневмонию, флегмону, herpes zoster -инфекцию, бактериальный артрит и реактивацию, латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных. В отдельных случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу. Описано 2 случая развития ТВ у больных РА, длительно (1,5 и 2 года) получавших тоцилизумаб , что обусловливает необходимость проведения соответствующего скрининга до начала лечения. Кроме того, по мнению экспертов Японского колледжа ревматологов , в целях минимизации развития оппортунистических инфекций больные с РА перед назначением тоцилизумаба должны соответствовать следующим условиям; а) число лейкоцитов периферической крови ≥4000/мм3, б) число лимфоцитов периферической крови ≥1000/мм3, в) отрицательный сывороточный тест на 1,3-b -D-глюкан (маркер глубоких инвазивных микозов).

При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль ИЛ-6 состоит еще и в том, что он, с одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, инициирует повышение температуры тела, с другой - стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении больных РА тоцилизумабом клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение СОЭ и СРБ) симптомы инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Сле-до-вательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений, в т.ч. серьезных. В качестве ка-зуистики приводят описание случая тяжелой пневмонии с минимальными поначалу клиническими проявлениями и развитием шокового состояния в течение 1-х суток от начала терапии тоцилизумабом .

Вакцинация

В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточное количество антиинфекционных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии, как и в других областях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствованию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин.

В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за заболеваниями (Center of Disease Control - CDC) и Североамериканского общества по инфекционным болезням от 2009 г., всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обусловленной как самим заболеванием, так и применением иммуномодулирующих препаратов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции . Данное положение с полным правом можно экстраполировать на большинство больных РЗ, включая и категорию пациентов, рассматриваемую в настоящей статье.

Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ, а также о сохранении или небольшом статистически незначимом уменьшении уровня индуцируемых вакциной противоинфекционных антител, в т.ч. у больных РА, получающих ГИБП.

Данные о влиянии иФНО-a на поствакцинальный иммунный ответ суммированы в таблице 4. В работе Kaine и соавт. после назначения противогриппозной вакцины протективный уровень антител у больных РА, получавших адалимумаб, не отличался от такового в плацебо-контроле (98 и 94,55% соответственно). По данным этих же авторов, протективные уровни антител после введения 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины также были аналогичными в указанных группах (85,9 и 81,7% соответственно). В проспективном когортном исследовании голландских авторов протективный уровень антител в ответ на вакцинацию против гриппа сохранялся у 80% больных, получавших иФНО-a , 82-93% - прочие БПВП и 89-94% - в здоровом контроле. Поствакцинальные титры антипневмококковых антител у больных РА, получавших иФНО-a , не отличались от таковых в контроле и значимо превосходили данные, полученные при лечении метотрексатом .

Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет важное значение в курации больных РА, получающих ГИБП, несмотря на то, что в некоторых исследованиях иммунный ответ на указанные вакцины был неполным. Назначение живых вакцин противопоказано. Иммунизацию указанными вакцинами целесообразно проводить не менее чем за 4 недели до начала лечения ГИБП. В целях отработки более четких показаний для вакцинации и оценки влияния на ее результаты различных ГИБП необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.

В заключение считаем целесообразным акцентировать внимание врачей на наиболее важных моментах, связанных с минимизацией влияния инфекции на терапию ГИБП.

На исходном этапе :

.  тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями;

.  исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме;

.  тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае ее обнаружения, отсрочка начала терапии ГИБП;

.  крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчиво-стью к инфекциям, с хронической инфекцией или нали-чием в анамнезе рецидивирующих инфекций.

Во время и после лечения :

.  информация больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций;

.  инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение tº тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.);

.  тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес. после окончания лечения ГИБП (в частности, иФНО-a );

.  прекращение терапии ГИБП при развитии тяжелой инфекции и проведение в связи с этим соответствующего обследования и лечения.








Литература
1. Sokka T, Abelson B, Pincus T.Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(5 Suppl 51): 35-61.
2. Белов Б.С., Балабанова Р.М., Манукян С.Г., Полянская М.В., Оттева Э.Н., Сороцкая В.Н., Марусенко И.М., Прокопьева Н.Л. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях. XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2007. С. 527.
3. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O’Fallon WM, Gabriel SE Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum. 2002;46(9):2287-2293.
4. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O’Fallon WM, Gabriel SE Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(9):2294-2300.
5. van der Veen MJ., van der Heide A., Kruize AA., Bijlsma JWJ. Infection rate and use antibiotics in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Ann. Rheum. Dis., 1994; 53: 224-228.
6. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, Keystone E, Schiff M, Kalden JR, Wang B, Dewoody K, Weiss R, Baker D; Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group.Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50(11):3432-3443.
7. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN; Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000;343(22):1594-1602.
8. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Furst D, Weisman MH, St Clair EW, Keenan GF, van der Heijde D, Marsters PA, Lipsky PE; Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group.Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1051-1065.
9. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, Teoh LA, Fischkoff SA, Chartash EK Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48(1):35-45.
10. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, Fischkoff SA, Chartash EK. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 2003;30(12):2563-2571.
11. van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, Sany J, Russell AS, van Riel PL, Settas L, Bijlsma JW, Todesco S, Dougados M, Nash P, Emery P, Walter N, Kaul M, Fischkoff S, Kupper H. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis. 2004;63(5):508-516.
12. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, Fischkoff SA, Chartash EK Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411.
13. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, Spencer-Green GT. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37.
14. van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, Freundlich B, MacPeek D; Add Enbrel or Replace Methotrexate Study Investigators. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study Ann Rheum Dis. 2006; 65(11): 1478-1483.
15. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363(9410):675-681.
16. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Wasko MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J, Cannon GW, Spencer-Green G, Finck BK. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002; 46(6):1443-1450.
17. Salliot C, Gossec L, Ruyssen-Witrand A, Luc M, Duclos M, Guignard S, Dougados M. Infections during tumour necrosis factor-alpha blocker therapy for rheumatic diseases in daily practice: a systematic retrospective study of 709 patients.Rheumatology. 2007; 46(2):327-334.
18. Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A, Hasler P Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology. 2003; 42(5): 617-621.
19. Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, Shatin D, Saag KG. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007;56(4):1125-1133.
20. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, Watson KD, Hyrich KL, Silman AJ; British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium; British Society for Rheumatology Biologics Register. Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: Lessons from interpreting data from observational studies. //Arthritis Rheum. 2007;56(9):2896-2904.
21. Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Stoyanova-Scholz M,Gromnica-Ihle E, Antoni C, Herzer P, Kekow J, Schneider M, Zink A. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents.// Arthritis Rheum. 2005 N;52(11):3403-3412.
22. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, Coster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapaa-Dahlqvist S, Saxne T, van Vollenhoven RF, Klareskog L. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007; 66(10):1339-1344.
23. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345(15): 1098-1104.
24. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD; BIOBADASER Group. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum. 2003;48(8):2122-2127.
25. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Coster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapaa-Dahlqvist S, Saxne T, Romanus V, Klareskog L, Feltelius N. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005; 52(7): 1986-1992.
26. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Breban M, Pallot-Prades B, Pouplin S, Sacchi A, Chichemanian RM, Bretagne S, Emilie D, Lemann M, Lorthololary O, Mariette X; Research Axed on Tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective french research axed on tolerance of biotherapies registry. Arthritis Rheum. 2009;60(7):1884-1894.
27. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Symmons DPM. Drug-specific risk of tuberculosis in patient with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSR biologic register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2008; 67 (suppl II): 178.
28. Taylor JC, Orkin R, Lanham J. Tuberculosis following therapy with infliximab may be refractory to antibiotic therapy. Rheumatology 2003;42: 901-902.
29. Диагностика туберкулезной инфекции при планировании и проведении терапии блокаторами ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями: Пособие для врачей. Ред. М.И. Перельман, Е.Л. Насонов. М., 2008. 40 с.
30. Michel M, Duvoux C, Hezode C, Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis B virus treated for an adult onset still’s disease. J Rheumatol. 2003; 30(7):1624-1625.
31. Ostuni P, Botsios C, Punzi L, Sfriso P, Todesco S. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate. Ann Rheum Dis. 2003; 62(7):686-687.
32. Furst DE, Keystone EC, Kirkham B, Kavanaugh A, Fleischmann R, Mease P, Breedveld FC, Smolen JS, Kalden JR, Burmester GR, Braun J, Emery P, Winthrop K, Bresnihan B, De Benedetti F, Dorner T, Gibofsky A, Schiff MH, Sieper J, Singer N, Van Riel PL, Weinblatt ME, Weisman MH. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis. 2008;67 (Suppl 3):2-25.
33. Vassilopoulos D, Calabrese LH Risks of immunosuppressive therapies including biologic agents in patients with rheumatic diseases and co-existing chronic viral infections. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(6):619-625.
34. Zingarelli S, Frassi M, Bazzani C, Scarsi M, Puoti M, Airo P. Prophylaxis and therapy of HBV infection in 20 patients treated with disease modifying antirheumatic drugs or with biological agents for rheumatic diseases. J Rheumatol. 2009;36(6):1188-1194.
35. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1078-1082.
36. Zein NN and Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol.2005; 42: 315-322.
37. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, Racewicz AJ, van Vollenhoven RF, Li NF, Agarwal S, Hessey EW, Shaw TM; DANCER Study Group. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1390-1400.
38. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, Stevens RM, Shaw T. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med. 2004;350(25):2572-2581.
39. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, Keystone EC, Loveless JE, Burmester GR, Cravets MW, Hessey EW, Shaw T, Totoritis MC; REFLEX Trial Group. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks.Arthritis Rheum. 2006;54(9):2793-2806.
40. Looney RJ, Srinivasan R, Calabrese LH. The effects of rituximab on immunocompetency in patients with autoimmune disease. Arthritis Rheum. 2008;58(1):5-14.
41. van Vollenhoven R, Emery P, Bingham C, Keystone E, Greenwald M, Moreland LW et al. Long-term safety data from extended follow-up and repeat use of rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl II): 88.
42. Ahmed MS, Wong CF Should rituximab be the rescue therapy for refractory mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis C? J Nephrol 2007; 20: 350-356/
43. Lake-Bakaar G, Dustin L, McKeating J, Newton K, Freeman V, Frost SD. Hepatitis C virus and alaninaminitransferase kinetics following B-lymphocyte depletion with rituximab: evidence for significant role of humoral immunity in the control of viremia in chronic HCV liver disease. Blood. 2007;109(2):845-846.
44. Pham T, Fautrel B, Gottenberg JE, Goupille P, Hachulla E, Masson C, Morel J, Mouthon L, Saraux A, Schaeverbeke T, Wendling D, Mariette X. Rituximab (MabThera) therapy and safety management. Joint Bone Spine 2008; 75 (Suppl 1): 1-99.
45. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di Giorgio E, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med. 2003;349(20):1907-1915.
46. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005; 353(11): 1114-1123.
47. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;144(12):865-876.
48. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006;54(9):2807-2816.
49. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial Ann Rheum Dis. 2007; 66(2):228-234.
50. Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2008;67(8):1096-1103.
51. Sibilia J, Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis.Clin Exp Rheumatol. 2007; (5 Suppl 46):46-56.
52. Smitten A, Simon T Qi K et al. Hospitalized infections in the abatacept RA clinical development program: an updated epidemiological assessment with >10,000 person-years of exposure. Arthritis Rheum 2008; 58 (Suppl 9): 786-787.
53. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Hashimoto J, Azuma J, Kishimoto T. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004 Jun;50(6):1761-1769.
54. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Broll J, Balint G, Emery P, Raemen F, Petersen J, Smolen J, Thomson D, Kishimoto T; CHARISMA Study Group. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2817-2829.
55. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Murata N, van der Heijde D, Kishimoto T. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1162-1167.
56. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis published online 19 Nov 2008. www.ard.bmj.com.
57. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, Alecock E, Lee J, Kremer J. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67(11):1516-1523.
58. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, Kishimoto T. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol. 2009;19(1):12-19.
59. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, Woodworth T, Alten R; OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371(9617):987-997.
60. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, Woodworth T, Gomez-Reino JJ.. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2968-2980.
61. Hirabayashi Y, Ishii T, Harigae H.. Clinical efficacy of tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis in real clinical practice. Rheumatol Int. 2009 Published online: 22 August 2009 www. springerlink.com/content/hr7j313w331526t6/
62. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamanaka K, Kawai S, Takeuchi T, Ito K, Kakehi T. Safety profile of tocilizumab in Japanese patients with rheumatoid arthritis -incidences of infections in Japanese long-term clinical studies- . Ann Rheum Dis 2008;67 (Suppl II):335.
63. Koike R, Harigai M, Atsumi T, Amano K, Kawai S, Saito K, Saito T, Yamamura M, Matsubara T, Miyasaka N. Japan College of Rheumatology 2009 guidelines for the use of tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2009; 19(4):351-357.
64. Fujiwara H, Nishimoto N, Hamano Y, Asanuma N, Miki S, Kasayama S, Suemura M.Masked. Early symptoms of pneumonia in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab treatment: a report of two cases. Mod Rheumatol. 2009;19(1):64-68.
65. Recommended Adult Immunization Schedule: United States, 2009. Ann Intern Med 2009;150(1):40-44.
66. Pickering LK, Baker CJ, Freed GL, Gall SA, Grogg SE, Poland GA, Rodewald LE, Schaffner W, Stinchfield P, Tan L, Zimmerman RK, Orenstein WA. Immunization Programs for Infants, Children, Adolescents, and Adults: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 49:817-840.
67. Kapetanovic MC, Saxne T, Nisson JA, Geborec P. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 2007; 46: 608-611.
68. Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY. Immune Responses Following Administration of Influenza and Pneumococcal Vaccines to Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Adalimumab. J Rheumatol 2007;34:272-279.
69. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A, Truedsson L, Jonsson G, Geborek P. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal piolysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006; 45: 106-111.
70. Fomin I, Caspi D, Levy V, Varsano N, Shalev Y, Paran D, Levartovsky D, Litinsky I, Kaufman I, Wigler I, Mendelson E, Elkayam O. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNFa blockers. Ann Rheum Dis 2006;65:191-194.
71. Chalmers A, Scheifele D, Patterson C, Williams D, Weber J, Shuckett R, Teufel A. Immunization of patients with rheumatoid arthritis against influenza: a study of vaccine safety and immunogenicity. J Rheumatol 1994; 21: 1203-1206.
72. Del Porto F, Lagana B, Biselli R, Donatelli I, Campitelli L, Nisini R, Cardelli P, Rossi F, D’Amelio R. Influenza vaccine administration in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Safety and immunogenicity. Vaccine 2006; 24: 3217-3223.
73. Francioni C, Rosi P, Fioravanti A, Megale F, Pipitone N, Marcolongo R. Vaccination against influenza in patients with rheumatoid arthritis: clinical and antibody response. Recenti Prog Med 1996; 87: 145-149.
74. Visvanathan S, F. Keenan GF, Baker DG,. Levinson AL,. Wagner CL. Response to pneumococcal vaccine in patients with early rheumatoid arthritis receiving infliximab plus methotrexate or methotrexate alone. J Rheumatol 2007;34: 952-957.
75. Gelinck LBS, van der Bijl AE, Beyer WEP, Visser IG, Huizinga TWJ, van Hogezand RA, Rimmelzwaan GF, Kroon FP The effect of anti-tumour necrosis factor a treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008; 67: 713-716.

Д.Е. Каратеев, ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, Современная ревматология №2 ’08

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов. Для РА характерно прогрессирующее течение с формированием деформаций суставов, развитием тяжелых функциональных нарушений и поражений внутренних органов, инвалидизацией больных, сокращением продолжительности жизни. Заболевание представляет собой 3серьезную социальную проблему.

В последние 10-15 лет наблюдается существенный прогресс в возможности контролировать течение болезни. Это связано как с изменением подходов к ведению больных (концепции «раннего РА» и «окна возможности»), так и со значительным расширением спектра лекарственных препаратов . Современная патогенетическая терапия РА базируется на применении трех категорий иммуносупрессивных средств - базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), глюкокортикоидов (ГК) и биологических генно-инженерных препаратов.

Широкое использование биологических препаратов, которое знаменует собой внедрение концепции молекулярной медицины в ревматологии, стало наиболее радикальным шагом в лечении РА за последние 10 лет. Особенно широко применяются ингибиторы (блокаторы) ФНО α: химерное моноклональное антитело к ФНО α - инфликсимаб; человеческое моноклональное антитело к ФНО α - адалимумаб ; этанерсепт, представляющий собой растворимый рецептор ФНО α . В нашей стране в течение нескольких лет единственным препаратом из этой группы являлся инфликсимаб, разрешенный к применению при всех стадиях РА, включая ранний РА, и входящий в основные схемы терапии активных, прогрессирующих вариантов болезни .

В 2007 г. в РФ был зарегистрирован первый и единственный на сегодняшний день препарат нового класса ингибиторов ФНО α , являющийся полностью человеческим белком - адалимумаб . Препарат обладает низкой иммуногенностью и хорошо подходит для амбулаторного лечения, поскольку не требует премедикации и вводится подкожно 1 раз в 2 недели.

Все более активно применяется анти-В-лимфоцитарный препарат ритуксимаб, который представляет собой химерное моноклональное антитело к поверхностному антигену В-лимфоцитов CD20, в связи с чем способен вызывать деплецию этих клеток, играющих ряд ключевых ролей в патогенезе РА.

Биологические препараты обладают чертами, характерными для БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но их эффект, как правило, развивается значительно быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении торможения деструкции суставов, чем при использовании «стандартных» БПВП, таких как метотрексат. Поэтому сейчас нередко используются термины «синтетические БПВП» и «биологические БПВП».

Возможность достижения выраженного клинического улучшения и торможения суставной деструкции даже у пациентов с персистирующей высокой активностью РА, резистентных к синтетическим БПВП, с одной стороны, и экономические аспекты, связанные с высокой стоимостью и сложностью лечения биологическими препаратами - с другой, потребовали расширенного обсуждения методов их применения и достижения определенного соглашения (консенсус) ревматологов разных стран. Подобные соглашения находят отражение в отечественных клинических рекомендациях по лечению РА . Соглашения ревматологов разных стран - консенсус по биологическим препаратам - публикуются под эгидой Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism - EULAR) - влиятельнейшей международной организации, членами которой являются и многие ведущие российские ревматологи.

В 1999 г. D. Furst и соавт. обосновали необходимость разработки консенсуса по биологическим средствам (тогда - только блокаторам ФНО α) тем, что при значительном энтузиазме в отношении нового класса препаратов отмечаются очень высокая стоимость лечения и недостаточная изученность его отдаленных последствий. В дальнейшем обновленные рекомендации публиковались ежегодно: в 2000 и 2001 гг. как консенсусы EULAR по блокаторам ФНО α , а с 2002 г. - как консенсусы по биологической терапии (поскольку включали в себя также соглашения по другим препаратам) . В процессе разработки консенсусов ключевые вопросы обсуждались большим числом опытных ревматологов из разных стран (от 80 специалистов вначале до 160 ревматологов и биологов из 21 страны, принимавших участие в конференции по разработке дополненного консенсуса в 2007 г.)

Помимо упомянутых выше соглашений по биологическим препаратам при ревматических заболеваниях (в которых основное место занимает информация о терапии РА), были опубликованы специальные консенсусы по применению блокаторов ФНО α при анкилозирующем спондилите , а также по лечению РА ритуксимабом .

Если взглянуть на историю развития консенсусов по биологической терапии в ревматологии, которая занимает более 7 лет, в первую очередь обращает на себя внимание расширение показаний к применению биологической терапии. Если в консенсусе 2000 г. среди показаний для блокаторов ФНО α указываются только РА и ювенильный хронический артрит, то уже в 2001 г. рекомендуется их применение при псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите, в дальнейшем список заболеваний ежегодно расширяется, включая в себя большое число неофициальных («off-label») показаний.

В 2002 г. в консенсусе появляется вторая группа биологических препаратов - блокаторы интерлейкина 1, представленная единственным препаратом анакинра. С 2006 г. в консенсус входят рекомендации по терапии ритуксимабом - анти-В-клеточным препаратом, зарегистрированным для РА. Также с 2006 г. появляются рекомендации по применению абатасепта, являющегося так называемым блокатором костимуляции иммунокомпетентных клеток, который к этому времени был зарегистрирован для лечения РА в США.

Начиная с 2000 г. европейские консенсусы по биологической терапии содержат рекомендации по обследованию перед назначением препаратов, обсуждение противопоказаний и рисков терапии, указания на необходимые инструменты для мониторинга состояния больного на фоне лечения. С 2001 г., когда появилась достаточно большая база клинических наблюдений, стали указываться категории доказательности A-D (см. таблицу) для каждой рекомендации. При этом начиная с 2005 г. обязательно приводится также внушительный список недоказательных («anecdotal» ) исследований. Характерной чертой консенсусов EULAR является наличие специального раздела, посвященного основным направлениям дальнейших исследований, снабженного списком вопросов, требующих первоочередного решения.

Степень доказательности:	Категория (сила) доказательности:
Ia - метаанализ РКИ Ib - хотя бы одно РКИ IIa - хотя бы одно контролируемое исследование без рандомизации IIb - хотя бы одно квазиэкспериментальное исследование III - описательные исследования (сравнительные, корреляционные, случай-контроль) IV - мнение экспертных комитетов, опыт авторитетных специалистов	А - прямо основана на I категории В - прямо основана на II категории или Экстраполирована из I категории С - прямо основана на III категории или Экстраполирована из I или II категории D - прямо основана на IV категории или Экстраполирована из II или III категории

Примечание. РКИ - рандомизированные клинические исследования.

Последний консенсус по биологическим препаратам был опубликован в ноябре 2007 г. . Наиболее значительное место в нем занимают рекомендации по применению данной группы лекарственных средств при РА, хотя представлен также большой материал по лечению других ревматических заболеваний, а также другой патологии с возможными ревматическими проявлениями (неспецифический язвенный колит и т.п.). Отмечается, что лечение биологическими препаратами псориатического артрита и анкилозирующего спондилита имеет определенную специфику по сравнению с терапией РА, в то время как нежелательные реакции представляются общими для всех показаний.

Для российских врачей наиболее актуальными являются рекомендации по лечению РА зарегистрированными в нашей стране препаратами: блокаторами ФНО α инфликсимабом и адалимумабом и анти-В-клеточным препаратом ритуксимабом. При этом инфликсимаб отличается наиболее широким спектром показаний, которые включают в себя не только РА, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит, но и неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

В консенсусе указывается, что при назначении биологических препаратов врач должен учитывать различия в агрессивности течения заболевания у разных пациентов, влиянии на качество жизни, выраженности симптоматики, предрасположенности к развитию токсических эффектов. Общей для всех биологических препаратов, применяемых при РА, является рекомендация по применению для оценки эффективности и ответа на терапию валидированных количественных показателей: индексов активности DAS, SDAI, CDAI, функционального индекса HAQ, визуальной аналоговой шкалы, суставных индексов. При этом не рекомендуется применять критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) для оценки индивидуального ответа на терапию (категория доказательности В).

Основное место в терапии РА среди биологических препаратов занимают блокаторы ФНО α. Для их назначения основными являются следующие рекомендации:

• у большинства больных блокаторы ФНО α назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП - лефлуномидом, сульфасалазином (категории доказательности А, В);
• блокаторы ФНО α могут быть эффективны у больных, не получавших ранее метотрексат, и у ряда пациентов могут использоваться в качестве первого БПВП (категории доказательности A, D);
• при необходимости блокаторы ФНО α могут использоваться в монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию блокаторами ФНО α по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование (категория доказательности А);
• нет доказательств того, что какой-либо блокатор ФНО α эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (категории доказательности А, B);
• эффект от лечения блокатором ФНО α должен наступать в течение 12 недель (категории доказательности А, B), в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы биологического препарата, смена БПВП (категория доказательности А);
• при длительной терапии каким-либо блокатором ФНО α может наблюдаться феномен «потери эффекта», это не означает, что другой блокатор ФНО α также будет неэффективен, но переключение на другой блокатор ФНО α имеет ограниченное значение (категории доказательности В, D);
• в случае непереносимости одного из блокаторов ФНО α пациент может ответить на терапию другим препаратом этой группы, но вероятность непереносимости второго также увеличивается (категории доказательности В, D);
• блокаторы ФНО α достоверно тормозят развитие эрозивного процесса, в том числе и у больных со слабым клиническим эффектом (категория доказательности А), но значение этого для оценки отдаленных результатов лечения пока неясно;
• применение блокаторов ФНО α является экономически эффективным (категория доказательности D).

Предосторожности в отношении развития побочных эффектов на фоне терапии блокаторами ФНО α составляют отдельный раздел консенсуса. Основные положения, касающиеся безопасности блокаторов ФНО α, представлены ниже.

В отношении инфекций внимание фокусируется на известном факте повышенного риска развития или активации туберкулеза, который может давать атипичную клиническую картину (категория доказательности С), в связи с чем подтверждена необходимость проведения у каждого пациента до назначения блокатора ФНО α скринингового обследования, включающего в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу (категории доказательности В, С, D).

Риск развития серьезных бактериальных инфекций оценивается от 1 до 3 по сравнению с таковым у пациентов, не получающих блокаторы ФНО α (категория доказательности В), наиболее частыми локализациями являются кожа, мягкие ткани и суставы (категория доказательности С). Комбинирование разных биологических препаратов не рекомендуется из-за существенного повышения риска серьезных инфекций (категория доказательности А). Лечение блокаторами ФНО α не начинают или прекращают в случае возникновения серьезных бактериальных и/или оппортунистических инфекций (категория доказательности С), лечение может быть продолжено после адекватного лечения инфекции (категория доказательности D). Существует возможность развития оппортунистических инфекций, но частота их очень низка (категории доказательности С, D).

Блокаторы ФНО α не должны назначаться пациентам, инфицированным вирусом гепатита В (категория доказательности С), но они не ухудшают состояние пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С (категории доказательности С и D).

Инфузионные реакции при лечении инфликсимабом и адалимумабом наблюдаются нечасто и редко бывают серьезными (категории доказательности А, В, С), лечение инфузионных реакций состоит в назначении ГК и антигистаминных препаратов (категории доказательности В, С).

Имеются противоречивые сведения о риске развития злокачественных новообразований на фоне терапии блокаторами ФНО α, что в определенной степени объясняется повышенным риском новообразований при РА вообще, особенно лимфом (категория доказательности С). Некоторые метаанализы и популяционные исследования показывают небольшое повышение риска развития солидных опухолей, включая опухоли кожи (категория доказательности С). Возможно, имеется повышение риска опухолей легких у курильщиков и страдающих хронической обструктивной болезнью легких.

Нет определенных данных о повышении частоты прогрессирования застойной сердечной недостаточности (СН) или связанной с ней летальности при лечении стандартными дозами инфликсимаба (до 5 мг/кг массы тела) или этанерсепта, хотя применение инфликсимаба в дозе 10 мг/кг массы тела ассоциировано с риском ухудшения состояния больных, особенно при СН III-IV класса по NYHA.

Значительное место отведено в консенсусе ритуксимабу, большой опыт применения которого имеется в гематологии (по его первому показанию - терапии В-клеточных лимфом). Ниже представлены основные положения, касающиеся его применения в ревматологии:

• ритуксимаб показан при тяжелом и среднетяжелом РА как вторая линия терапии в случае недостаточного ответа на блокаторы ФНО α (категории доказательности А, С, D), а также при невозможности их назначения (категория доказательности D);
• ритуксимаб используется в комбинации с метотрексатом или в монотерапии (категории доказательности A, D) курсами по 2 инфузии по 1000 мг (в некоторых случаях возможно 500 мг) с интервалом в 2 нед (категория доказательности А);
• повторные курсы ритуксимаба проводятся не ранее чем через 16 нед, обычно после 24 нед (категория доказательности D);
• ритуксимаб замедляет рентгенологическое прогрессирование у больных с недостаточным ответом на блокаторы ФНО α (категория доказательности D);
• эффект лечения ритуксимабом может зависеть от наличия ревматоидного фактора (РФ) - менее отчетливый эффект может наблюдаться у пациентов, негативных по РФ и антицитруллиновым антителам (категория доказательности D);
  

Отмечено, что, хотя официальным показанием для ритуксимаба в ревматологии является РА, препарат успешно применялся при большом числе других заболеваний: болезни Шегрена, системной красной волчанке, АНЦА-ассоциированных системных васкулитах (категории доказательности С), аутоиммунной гемолитической анемии, системной склеродермии, антифосфолипидном синдроме и др.

Кроме блокаторов ФНО α и ритуксимаба, в консенсусе обсуждаются также биологические препараты других групп (см. выше) - анакинра и абатасепт, не представленные официально в России.

Следует особо отметить, что в европейском консенсусе подчеркивается настоятельная необходимость занесения данных наблюдения за пациентами с ревматическими заболеваниями, получающими биологические генно-инженерные препараты, в специальные регистры для обеспечения тесного взаимодействия ревматологов, правительственных структур и фармацевтической индустрии и обеспечения оптимального качества оказания медицинской помощи, включая доступность самых современных методов лечения.

Литература

1. Harris E.D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990; 322:1277-89.

2. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. и др. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. Клин фарм терапия 2005; 1:72-5.

3. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - современные рекомендации. Врачъ 2007; 1:1-4.

4. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. «Алмаз» 2006; 118 с.

5. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Building towards a consensus for the use of tumour necrosis factor blocking agents. Ann Rheum Dis Dec 1999; 58: 725-6.

6. Smolen J., Breedveld F.C., Burmester G.et al. Consensus statement on the initiation and continuation of tumour necrosis factor blocking therapies in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, Jul 2000; 59: 504-5.

7. Furst D.E., Breedveld F.C., Burmester G. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis (May 2000). Ann Rheum Dis, Nov 2000; 59: i1-2.

8. Furst D.E., Keystone E., Breedveld F.C. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001). Ann Rheum Dis, Nov 2001; 60: 2-5.

9. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (May 2002), Ann Rheum Dis, Nov 2002; 61: 2-7.

10. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflammatory diseases (May 2003), Ann Rheum Dis, Nov 2003; 62: 2- 9.

11. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (TNF) blocking agents

And interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2004. Ann Rheum Dis, Nov 2004; 63: ii2-12.

12. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (TNF) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis, Nov 2005; 64: iv2-14.

13. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006, Ann Rheum Dis, Nov 2006; 65: iii2-15.

14. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis Nov; 2007 66 (suppl 3):iii2-22.

15. Braun J., Pham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, Sep 2003; 62: 817 -24.

16. Braun J., Davis J., Dougados M. et al. for the ASAS Working Group, First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, Mar 2006; 65: 316-20.

17. Smolen J.S., Keystone E.C., Emery P. et al. The Working Group on the Rituximab Consensus Statement. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, Feb 2007; 66: 143-50.

Please enable JavaScript to view the

Наука находится в постоянном поиске и создании лекарств, которые могли бы решить проблему угрожающих жизни недугов, хронических или неизлечимых болезней. Их список, наряду со злокачественными опухолями, ВИЧ-инфекцией, диабетом дополняет и ревматоидный артрит, о средствах лечения которого пойдет речь в этой публикации.

– это воспалительная патология аутоиммунного характера, которая разрушает суставы, а на поздних стадиях внутренние органы. В силу каких-либо факторов (генетика, косвенное влияние инфекций и др.) иммунитет становится чрезмерно активным, начиная поражать здоровые клетки, распознавая их на молекулярном уровне как чужеродные. В итоге развивается воспаление.

Современное медикаментозное лечение ревматоидного артрита (РА): что в него входит

Основу терапии составляют НПВС, кортикостероиды и базисные препараты. Рассмотрим их.

Противовоспалительные препараты: таблетки, уколы

Группа НПВС – это препараты выбора, их назначают в первую очередь, поскольку в сравнении с базисными и гормональными средствами они имеют меньше побочных эффектов. Они выпускаются в форме капсул, таблеток, растворов для инъекций и мазей. Действие – угнетение медиаторов воспаления и купирование болевого синдрома. Самые известные препараты:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Мовалис,
• Нимесулид,
• Ибупрофен.

Кортикостероиды оказывают более выраженное противовоспалительное действие и облегчают боль в суставах. Из-за негативного влияния на организм их назначают с осторожностью, а прописанная дозировка должна соблюдаться неукоснительно. Особенно эффективны уколы в полость сустава. Пример средств – Преднизолон, Дексаметазон.

Базисные лекарства

К ним относятся соли золота, сульфаниламиды и цитостатики (Азатиоприн, Метотрексат, Сульфасалазин). Эти лекарства угнетают активность иммунитета, останавливая воспалительный процесс. В группу базисной терапии также входят противомалярийные препараты и D–пеницилламин, но они практически не применяются в настоящее время.

Местная терапия

Гели, кремы и мази при ревматоидном артрите помогают облегчить боль и снять отечность, дополняют препараты для приема внутрь. Примеры средств:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Вольтарен,
• Долгит,
• Пироксикам,
• Кетопрофен.

НПВС при ревматоидном артрите (НПВП)

Основное действие этих лекарств – противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее. Рассмотрим виды нестероидных средств от воспаления при ревматоидном артрите.

Неизбирательные блокаторы циклооксигеназы

Препараты этой группы угнетают оба типа медиаторов воспаления – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, – и называются также неселективными. Основные представители:

• Аспирин,
• Ибупрофен,
• Индометацин,
• Пироксикам,
• Кеторолак,
• Диклофенак,
• Напроксен.

Первым открытым лекарством НПВС был Аспирин (1897 г). Кроме подавления ЦОГ он препятствует образованию тромбов и эффективен в качестве профилактики осложнений со стороны сердца и сосудов.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Оказывают выраженное противовоспалительное действие. Названия препаратов:

• Целебрекс,
• Рофекоксиб,
• Аркоксиа,
• Парекоксиб.

Внимание! НПВС противопоказаны при язвенной болезни, плохой свертываемости крови, беременности и грудном вскармливании, патологиях почек.

Нестероидные средства отпускаются из аптек без рецепта, но консультация и назначение доктора обязательны. Самолечение при ревматоидном артрите одними только НПВС недопустимо, поскольку они не лечат заболевание, не воздействуют на аутоиммунный механизм, а только снимают боль, отек и уменьшают воспаление.

Обязательно посмотрите видеоролики об опасных сочетаниях НПВС с другими лекарствами.

Гормональная терапия: глюкокортикостероиды (ГК) при ревматоидном артрите

В прошлом столетии за открытие эффективности этих средств для терапии ревматоидного артрита была выдана Нобелевская премия. Но вслед за этим выяснилось, что применение глюкокортикостероидов имеет важные ограничения.

Что важно знать о лечении гормонами

Врачебная практика показала, что продолжительное применение и большие дозировки ГК приводят к развитию серьезных побочных эффектов со стороны внутренних органов, кожи и слизистых, поскольку оказывают сильное токсическое воздействие.

Высокие дозы глюкокортикостероидов (более 30 мг в сутки) назначают строго при определенных обстоятельствах:

• ревматоидном воспалении высокой активности;
• опасных для жизни осложнениях васкулита;
• тяжелых последствиях лечения базисными средствами.

К потенциально предотвращаемым или контролируемым побочным эффектам ГК относятся глаукома, диабет, язвенная болезнь, сердечная недостаточность, остеопороз, гипертензия, акне, проблемы со сном.

Необратимые и неконтролируемые последствия гормонального лечения:

• атеросклероз,
• нарушения психики,
• остеонекроз,
• миопатия,
• катаракта,
• поражения кожи,
• тяжелое развитие инфекций,
• увеличение массы тела.

Низкие и средние дозировки доктор выбирает, исходя из особенностей ревматоидного процесса у конкретного пациента. В основном они назначаются в комплексе с базисной терапией при деструктивных изменениях в суставе (костные эрозии). Если же воспаление не распространилось дальше синовиальной оболочки, то основу составляют НПВС и базисные средства. Выраженный синовит допускает внутрисуставные инъекции ГК.

Преднизолон

Это основной препарат из группы глюкокортикоидов, назначаемый при ревматоидном артрите. Он считается эталонным, то есть дозировка остальных ГК сравнивается с ним. Например, 10 мг преднизолона соответствует 1,5 мг Дексаметазона или 8 мг Метилпреднизолона.

Дексаметазон

Минимальная терапевтическая доза составляет 0,5 мг, максимальная – 10-15 мг. Как и для всех ГК, дозировка постепенно увеличивается и так же медленно снижается. Таблетки обычно рекомендуется принимать во время еды, а в промежутках между приемами пищи пить антацидные средства для защиты желудка.

Метилпреднизолон

По активности против воспаления в 5 раз сильнее Гидрокортизона, угнетает лейкоциты и тканевые макрофаги (иммунные клетки). При ревматоидном артрите и синовите назначается в виде уколов в сустав или в мягкие ткани или в форме таблеток.

Как влияют гормоны на артрит и сосуды

Глюкокортикоиды снижают проницаемость капилляров, поддерживают тонус крупных сосудов (артериол). На состав крови ГК действуют так:

• уменьшает уровень лимфоцитов, гемоглобина, моноцитов, базофилов, эритроцитов, эозинофилов;
• повышает количество лейкоцитов.

Внимание! Важным условием при назначении ГК является отсутствие повышенного давления.

Среди побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы артериальная гипертензия, брадикардия (замедление частоты пульса), сердечная недостаточность, аритмия, тромбозы, разрыв миокарда.

На артрит гормоны воздействуют, уменьшая воспаление в суставах за счет подавления иммунных клеток и противовоспалительного эффекта.

Какие препараты включает базисная терапия ревматоидного артрита

Сюда входит пять групп лекарств: цитостатики, препараты золота, сульфасалазин, антималярийные средства и Д-пенициламин. Мы рассмотрим только первые три, так как остальные две ныне практически не актуальны.

Цитостатики (иммунодепрессанты)

Основные представители группы:

• Метотрексат,
• Азатиоприн,
• Циклоспорин,
• Арава,
• Ремикейд.

Считаются одними из лучших средств для лечения артрита – ревматоидного и псориатического. Выраженная эффективность наблюдается в 80% случаев. Наиболее действенны при стремительно прогрессирующем воспалении.

Важно! Прием Метотрексата и НПВС не осуществляется в один день, также при лечении этим средством важно принимать фолиевую кислоту.

Соли золота: Миокризин, Ауранофин

Два основных представителя – Ауротиомалат (торговые названия Миокризин, Тауредон, Кризанол) и Ауранофин. Применяются с первой половины прошлого столетия. Появление цитостатиков вытеснило их на второй план, но все же соединения золота назначаются, если Метотрексат не дает эффекта и нет противопоказаний.

На заметку! Преимущество этих лекарств в том, что они могут применяться при многих сопутствующих хронических патологиях и онкологии.

Наиболее эффективны на начальных стадиях и при быстром прогрессировании ревматоидного артрита и раннем появлении подкожных узелков и эрозий на поверхности костей. При серонегативном варианте практически не используются.

Сульфасалазин

Вместе с Саладопиридазином относится к группе сульфаниламидов. Несколько менее эффективны, чем золотые соли и цитостатики, – для лечебного действия необходим длительный прием (как минимум полгода). Плюс сульфаниламидов в том, что они значительно лучше переносятся. Побочные эффекты редки и обратимы.

Местные препараты для лечения ревматоидного артрита

Локально патологию лечат мазями и с помощью внутрисуставных инъекций.

Наружные средства НПВС и анальгетики

Относительно облегчить состояние при воспалении суставов позволяют кремы, гели и мази:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Кетопрофен,
• Фастум-гель.

Действуют слабо и непродолжительно, поскольку до сустава доходит малое количество активного вещества.

Инъекции в сустав

Обычно выполняются с использованием глюкокортикостероидов – Флостерона, Дипроспана, Метипреда, Кеналога и др. Преимущество – быстрота воздействия. Показаны в отрой фазе воспаления при сильных болях, часто их делать нельзя. Один укол обычно позволяет забыть о болевом синдроме на 2-3 недели.

Биологические методы лечения ревматоидного артрита: генноинженерные биопрепараты в ревматологии

Они воздействуют целенаправленно на активных участников аутоиммунного воспаления – на клетки и на воспринимающие рецепторы. Это новейшие в медицине разработки.

Лекарство Хумира при артрите

Другое название препарата – Адалимумаб, производится лекарство в Германии. Входит в группу рекомбинантных иммунодепрессантов, угнетает иммунные воспалительные реакции. Это лекарство представляет собой моноклональные антитела, которые созданы синтетически путем копирования с IgG1 пептидной цепочки человека. Препарат эффективен при ревматоидном, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите.

Актемра

Один из первых современных препаратов для терапии РА, созданный по генно-инженерной технологии. Является ингибитором рецепторов интерлейкина-6 – биологического соединения, которое принимает прямое участие в аутоиммунном воспалении.

Кинерет в биологической терапии

Торговое название лекарства – Анакинра. Показан для терапии РА средней стадии и при тяжелом течении, если базисное лечение не принесло результата.

Внимание! Кинерет не используется для лечения пациентов моложе 18 лет, а его главным побочным эффектом выступает местная аллергия и присоединение серьезных инфекций.

Вводится средство подкожно. Это рекомбинантная форма антагонистов рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL-1), селективный блокатор.

Новости в лечении ревматоидного артрита

Медицина не стоит на месте, и открытия в сфере лечения тяжелых заболеваний обнадеживают.

Список препаратов нового поколения

Изучив новости последних открытий и запатентованных лекарственных средств, мы составили перечень новейших препаратов для терапии ревматоидного поражения суставов:

• Актемра,
• Хумира,
• Кинерет,
• Хумира,
• Ремикейд,
• Оренция,
• Энбрел.

Новейшие методы лечения в России и за рубежом

Большие надежды возлагаются на новые разработки средств от ревматоидного артрита, проводимых в Израиле и США. В Гарвардской медицинской школе тестируют комплекс моноклональных антител Anti-CD3. А израильские ученые занимаются исследованием эффективности гликолипидных соединений.

В России было изобретено лекарство BCD-121 (разработчик – биотехнологическая компания BIOCAD). Это моноклональное антитело с двойным специфическим действием. Оно блокирует сразу два белка в аутоиммунной реакции – фактор некроза опухоли и интерлейкин.

В США был создан препарат Сарилумаб (Кевзара). Это моноклональные антитела, угнетающие интелейкин-6. Исследования обнаружили большую эффективность лекарства по сравнению с Адалимумабом.

Найдено ли лучшее лекарство от РА?

Высокую эффективность показывают генноинженерные лекарства и прочие современные разработки. Их можно назвать лучшими вариантами на сегодняшний день. Проблема пока только в одном – дороговизна и недоступность в массовых масштабах.

Поэтому, если подойти с практической стороны, то реальным вариантом терапии для большинства остаются базисные медикаменты, НПВС и глюкокортикостероиды.

Конечно, не стоит забывать о правильном питании, лечебной гимнастике и физиопроцедурах, которые являются важным и необходимым дополнением медикаментозной терапии РА.

Можно ли получать бесплатные лекарства

Ревматоидный артрит причисляется к категории болезней, при которых лекарства, прописанные доктором, можно получать бесплатно по региональной льготе. Также имеют право на получение лекарств инвалиды с соцпакетом.

Полезное видео

Рассказ доктора о биологических средствах против ревматоидного артрита.

Медикаментозное лечение ревматоидной формы артрита включает применение НПВС, глюкокортикоидов и базисных средств. Среди новейших лекарств – генно-инженерные разработки (моноклональные антитела), однако они дорогостоящи и пока недоступны большинству. Все препараты должен назначать врач, поскольку самолечение РА недопустимо.