На протекание такого многоступенчатого и сложного процесса как обмен веществ влияют различные биологически активные вещества и гормоны, в том числе и , который продуцируется особыми островками Лангерганса-Соболева, которые располагаются в толще поджелудочной железы. Он принимает участие почти во всех метаболических процессах в организме.
Что такое инсулин?
Инсулин представляет собой пептидный гормон, весьма важный для нормального питания и работы клеток, это транспортировщиком глюкозы, калия и аминокислот. Он призван регулировать . Поэтому после приема пищи фиксируется повышение в сыворотке крови количества этого вещества в ответ на продуцирование глюкозы.
Процесс нормального клеточного питания без инсулина невозможен, причем этот гормон является незаменимым. Инсулин является белковым гормоном, поэтому через ЖКТ проникнуть в организм он не может, поскольку сейчас же будет переварен, как и любой белок.
Как действует инсулин?
Инсулин отвечает и за энергию, и во всех тканях оказывает сложное действие на обмен. Он способен воздействовать на активность многих ферментов.
Инсулин, это единственный гормон, который в состоянии уменьшить содержание глюкозы в крови.
О сахарном диабете слышали все. К счастью, многие люди не имеют такого заболевания. Хотя часто бывает и так, что болезнь развивается очень тихо, незаметно, лишь при плановом обследовании или же в экстренной ситуации показывая свое лицо. Зависит диабет от уровня определенного гормона, вырабатываемого и усваиваемого организмом человека. О том, что такое инсулин, как он работает, и какие проблемы может вызвать его избыток или недостаток, будет рассказано ниже.
Гормоны и здоровье
Эндокринная система - один из компонентов организма человека. Многие органы продуцируют сложные по своему составу вещества - гормоны. Они важны для качественного обеспечения всех процессов, от которых зависит жизнедеятельность человека. Одно из таких веществ - гормон инсулин. Его избыток сказывается на только на работе многих органов, но и на самой жизни, ведь резкое падение или повышение уровня этого вещества может стать причиной комы или даже смерти человека. Поэтому определенная группа людей, страдающих от нарушения уровня этого гормона, постоянно носят с собой шприц с инсулином, чтобы иметь возможность сделать себе жизненно важную инъекцию.
Гормон инсулин
Что такое инсулин? Этот вопрос интересен тем, кто знаком с его избытком или недостатком не понаслышке, и тем, кого проблема инсулинового дисбаланса не коснулась. Гормон, вырабатываемый поджелудочной железой и получивший свое название от латинского слова "insula", что в переводе означает "остров". Свое название этот вещество получило за счет области образования - островков Лангерганса, расположенных в тканях поджелудочной железы. В настоящее время учеными именно этот гормон изучен наиболее полно, ведь он оказывает влияние на все процессы, протекающие во всех тканях и органах, хотя основная его задача состоит в понижении уровня сахара крови.
Инсулин как структура
Строение инсулина уже не секрет для ученых. Изучение этого важного для всех органов и систем гормона началось еще в конце XIX века. Примечательно, что клетки поджелудочной железы, продуцирующие инсулин, - островки Лангерганса, получили свое название по имени студента-медика, первого обратившего внимание на скопления клеток в ткани изучаемого под микроскопом органа пищеварительной системы. Прошло почти столетие с 1869 года, прежде чем фармацевтическая промышленность наладила массовое производство препаратов с инсулином, чтобы люди, страдающие диабетом, смогли значительно улучшить качество своей жизни.
Структура инсулина - это сочетание двух полипептидных цепочек, состоящих из аминокислотных остатков, соединенных так называемыми дисульфидными мостиками. Молекула инсулина содержит 51 остаток аминокислот, условно разделенных на две группы - 20 под индексом "А" и 30 под индексом "В". Отличия инсулина человека и свиньи, например, присутствует лишь в одном остатке под индексом "В", человеческий инсулин и гормон поджелудочной быка отличается тремя остатками индекса "В". Поэтому природный инсулин из поджелудочной железы этих животных - один из самых распространенных компонентов для лекарств при диабете.
Научные исследования
Взаимозависимость некачественной работы поджелудочной и развитие диабета - заболевания, сопровождающегося повышением уровня глюкозы крови и моче, было подмечено врачами достаточно давно. Но лишь в 1869 году студентом-медиком из Берлина 22-х летним Паулем Лангергансом были открыты группы клеток поджелудочной железы, ранее не известные ученым. И именно по имени молодого исследователя они получили свое название - островки Лангерганса. Спустя некоторое время при проведении опытов учеными было доказано, что секрет этих клеток влияет на пищеварение, а его отсутствие резко повышает уровень сахара крови и моче, что оказывает негативное влияние на состояние пациента.
Начало ХХ века ознаменовалось открытием российским ученым Иваном Петровичем Соболевым зависимости углеводного обмена от активности продуцирования секрета островков Лангерганса. Еще достаточно длительное время биологи расшифровывали формулу этого гормона, чтобы получить возможность синтезировать его искусственным путем, ведь больных сахарным диабетом очень и очень много, и количество людей с таким заболеванием постоянно растет.
Лишь в 1958 году была определена последовательность аминокислот, из которых образуется молекула инсулина. За это открытие молекулярный биолог из Великобритании Фредерик Сенгер был удостоен Нобелевской премии. А вот пространственную модель молекулы этого гормона в 1964 году при помощи метода рентгеновской дифракции определила Дороти Кроуфут-Ходжкин, за что также получила высшую научную награду. Инсулин в крови является одним основных показателей здоровья человека, а его колебание за пределы определенных нормативных показателей служит поводом тщательного обследования и постановки определенного диагноза.
Где продуцируется инсулин?
Для того чтобы понять, что такое инсулин, необходимо уяснить - для чего человеку необходима поджелудочная железа, ведь именно она является тем органом, относящимся к эндокринной и пищеварительной системам, который вырабатывает этот гормон.
Структура каждого органа сложна, ведь помимо отделов органа, в нем работают и различные ткани, состоящие из разных клеток. Особенностью поджелудочной железы являются островки Лангерганса. Это особые скопления гормонпродуцирующих клеток, расположенных по всему телу органа, хотя основное их расположение - хвост поджелудочной железы. У взрослого человека, по подсчетам биологов, насчитывается порядка одного миллиона таких клеток, а их общая масса составляет всего около 2 % от массы самого органа.
Как вырабатывается "сладкий" гормон?
Инсулин в крови, содержащийся в определенном количестве, является одним из показателей здоровья. Чтобы прийти к такому явному для современного человека понятию, ученым понадобился не один десяток лет кропотливых исследований.
Поначалу были выделены два типа клеток, из которых состоят островки Лангерганса, - клетки А типа и клетки В типа. Их разница состоит в продуцировании разного по своей функциональной направленности секрета. Клетки типа А производят глюкагон - гормон пептидного характера, который способствует распаду гликогена в печени и поддержанию постоянного уровня глюкозы крови. Бета-клетки секретируют инсулин - пептидный гормон поджелудочной железы, который понижает уровень глюкозы, тем самым влияя на все ткани и, соответственно, органы организма человека или животного. Здесь прослеживается четкая взаимосвязь - А-клетки поджелудочной железы потенцируют появление глюкозы, которая в свою очередь заставляет работать Б-клетки, секретируя инсулин, снижающий уровень сахара. Из островков Лангерганса "сладкий" гормон продуцируется и попадает в кровь в несколько этапов. Препроинсулин, который является пептидом-предшественником инсулина, синтезируется на рибосомах короткого плеча 11 хромосомы. Этот начальный элемент состоит из 4 видов аминокислотных остатков - A-пептид, B-пептид, C-пептид и L-пептид. Он попадает в эндоплазматическую сеть эукариотической сетки, где от него отщепляется L-пептид.
Таким образом препроинсулин превращается в проинсулин, проникающий в так называемый аппарат Гольджи. Именно там происходит созревание инсулина: проинсулин теряет С-пептид, разделяясь на инсулин и биологически неактивный пептидный остаток. Из островков Лангерганса инсулин секретируется под воздействием глюкозы в крови, которая попадает в В-клетки. Там в следствии цикла химических реакций из секреторных гранул выделяется ранее секретированный инсулин.
В чем роль инсулина?
Действие инсулина изучалось учеными-физиологами, патофизиологами длительное время. В настоящий момент это наиболее изученный гормон человеческого организма. Инсулин важен практически для всех органов и тканей, участвуя в абсолютном большинстве обменных процессов. Особая роль отведена взаимодействию гормона поджелудочной железы и углеводов.
Глюкоза является производным веществом при метаболизме углеводов и жиров. Она попадет в В-клетки островков Лангерганса и заставляет их активно секретировать инсулин. Максимальную работу этот гормон осуществляет при транспортировке глюкозы в жировую и мышечную ткани. Что такое инсулин для обмена веществ и энергии в организме человека? Он потенцирует или блокирует многие процессы, тем самым влияя на работу практически всех органов и систем.
Путь гормона в организме
Один из важнейших гормонов, оказывающих влияние на все системы организма -инсулин. Его уровень в тканях и жидкостях организма служит показателем состояния здоровья. Путь, который проходит этот гормон от продуцирования до элиминации, очень сложен. В основном выводится он почками и печенью. Но ученые-медики проводят исследование клиренса инсулина в печени, почках и тканях. Так в печени, проходя через воротную вену, так называемую портальную систему, распадается около 60 % инсулина, выработанного поджелудочной железой. Остальное количество, а это оставшиеся 35-40 %, выводится почками. Если инсулин вводится парентерально, то он не проходит воротную вену, а значит, основная элиминация осуществляется почками, что сказывается на их работоспособности и, если можно так сказать, износе.
Главное - баланс!
Инсулин можно назвать динамическим регулятором процессов образования и утилизации глюкозы. Повышают уровень сахара крови несколько гормонов, например, глюкагон, соматотропин (гормон роста), адреналин. А вот снижает уровень глюкозы только лишь инсулин и в этом он уникален и чрезвычайно важен. Именно поэтому его еще называют гипогликемическим гормоном. Характерный показатель определенных проблем со здоровьем - сахар крови, который напрямую зависит от продуцирования секрета островков Лангерганса, ведь уменьшает глюкозу в крови именно инсулин.
Норма сахара в крови, определяемая натощак у здорового взрослого человека, составляет от 3,3 до 5,5 ммоль/литр. В зависимости от того, как давно человек употреблял пищу, этот показатель варьируется в пределах 2,7 - 8,3 ммоль/литр. Учеными выяснено, что прием пищи провоцирует скачок уровня глюкозы в несколько раз. Длительное устойчивое повышение количества сахара в крови (гипергликемия) свидетельствует о развитии сахарного диабета.
Гипогликемия - понижение этого показателя, может стать причиной не только комы, но и летального исхода. Если уровень сахара (глюкозы) падает ниже физиологически допустимого значения, в работу включаются гипергликемические (контринсулиновые) гормоны, высвобождающие глюкозу. А вот адреналин и другие гормоны стресса сильно подавляют выделение инсулина даже на фоне повышенного уровня сахара.
Гипогликемия может развиться при понижении количества глюкозы в крови из-за избытка инсулинсодержащих препаратов или из-за избыточной выработки инсулина. Гипергликемия, наоборот, запускает продуцирование инсулина.
Инсулинзависимые болезни
Повышенный инсулин провоцирует понижение уровня сахара крови, что при отсутствии экстренных мер может привести к гипогликемической коме и летальному исходу. Такое состояние возможно при не выявленном доброкачественном новообразовании из бета-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе - инсулиноме. Однократная избыточная доза инсулина, введенная преднамеренно, использовалась некоторое время в терапии шизофрении для потенцирования инсулинового шока. А вот длительное введение больших доз препаратов инсулина вызывает симптомокомплекс под названием синдром Сомоджи.
Устойчивое повышение уровня глюкозы крови носит название сахарного диабета. Специалистами это заболевание делится на несколько типов:
- диабет 1 типа основан на недостаточности продуцирования инсулина клетками поджелудочной железы, инсулин при диабете 1 типа является жизненно необходимым препаратом;
- диабет 2 типа характеризуется понижением порога чувствительности инсулинзависимых тканей к этому гормону;
- MODY-диабет - это целый комплекс генетических дефектов, в совокупности дающих снижение количества секрета В-клеток островков Лангерганса;
- гестационный сахарный диабет развивается только у беременных, после родов он или исчезает, или в значительной степени снижается.
Характерным признаком любого типа этого заболевания является не только повышение уровня глюкозы крови, но и нарушение всех обменных процессов, что приводит к тяжелым последствиям.
С диабетом нужно жить!
Еще не так давно сахарный диабет в инсулинзависмой форме считался чем-то, серьезно ухудшающим качество жизни пациента. Но сегодня для таких людей разработано немало приборов, значительно упрощающих ежедневные рутинные обязанности для поддержания здоровья. Так, например, шприц-ручка для инсулина стала незаменимым и удобным атрибутом для регулярного приема необходимой дозы инсулина, а глюкометр позволяет не выходя из дома, самостоятельно контролировать уровень сахара в крови.
Виды современных препаратов инсулина
Люди, которые вынуждены принимать лекарственные препараты с инсулином, знают, что фармацевтическая промышленность выпускает их в трех разных позициях, характеризующихся длительностью и типом работы. Это так называемые типы инсулина.
- Ультракороткие инсулины - новинка фармакологии. Они действуют в течение всего 10-15 минут, но за это время успевают сыграть роль естественного инсулина и запустить все обменные реакции, которые нужны организму.
- Короткие или быстродействующие инсулины принимаются непосредственно перед приемом пищи. такой препарат начинает работать спустя 10 минут после введения внутрь, а продолжительность его действия составляет максимум 8 часов с момента введения. Для этого типа характерна прямая зависимость от количества активного вещества и длительности его работы - чем больше доза, тем дольше она работает. Инъекции короткого инсулина вводятся или подкожно, или внутривенно.
- Средние инсулины представляют самую большую группу гормонов. Они начинают работать спустя 2-3 часа после введения в организм и действуют в течение 10-24 часов. У разных препаратов среднего инсулина могут быть разные пики активности. Зачастую врачи назначают комплексные препараты, включающие в себя короткий и средний инсулины.
- Инсулины длительного действия считаются базовыми препаратами, которые принимаются 1 раз за сутки, а потому называют базовыми. Работать инсулин пролонгированного действия начинает спустя лишь 4 часа, поэтому при тяжелых формах заболевания пропускать его прием не рекомендуется.
Решить вопрос о том, какой инсулин выбрать для конкретного случая сахарного диабета, может лечащий врач с учетом многих обстоятельств и течения заболевания.
Что такое инсулин? Жизненно важный, наиболее подробно изученный гормон поджелудочной железы, отвечающий за снижение уровня сахара в крови и участвующий практически во всех обменных процессах, протекающих в абсолютном большинстве тканей организма.
Каждый из нас слышал о таком неприятном заболевании, как сахарный диабет, а также об инсулине, который больным вводят в качестве заместительной терапии. Все дело в том, что у больных сахарным диабетом инсулин либо не вырабатывается вообще, либо не выполняет свои функции. В нашей статье мы рассмотрим вопрос о том, инсулин - что это такое и какое действие он оказывает на наш организм. Вас ждет увлекательное путешествие в мир медицины.
Инсулин - это…
Инсулин - это гормон, Продуцируют его специальные эндокринные клетки, именуемые островками Лангерганса (бета-клетки). На поджелудочной взрослого человека насчитывается около миллиона островков, в функции которых входит выработка инсулина.
Инсулин - что это такое с точки зрения медицины? Это гормон белковой природы выполняющий в организме чрезвычайно важные необходимые функции. В ЖКТ извне он поступать не может, так как будет переварен, подобно любому другому веществу белковой природы. Ежедневно вырабатывается небольшое количество фонового (базального) инсулина. После еды организм поставляет его в том количестве, которое требуется нашему организму для переваривания поступивших белков, жиров и углеводов. Остановимся на вопросе о том, каково действие инсулина на организм.
Функции инсулина
Инсулин отвечает за поддержание и регулирование углеводного обмена. То есть этот гормон оказывает сложнейшее многогранное действие на все ткани организма, во многом за счет его активизирующего действия на многие ферменты.
Одна из основных и самых известных функций этого гормона - регулировка уровня глюкозы в крови. Она требуется организму постоянно, ведь относится к питательным веществам, которые нужны для роста и развития клеток. Инсулин расщепляет ее до более простого вещества, способствуя его всасыванию в кровь. Если поджелудочная вырабатывает его в недостаточном количестве, глюкоза не питает клетки, а накапливается в крови. Это чревато повышением (гипергликемией), что влечет за собой серьезные последствия.
Также с помощью инсулина осуществляется транспорт аминокислот и калия.
Мало кому известны анаболические свойства инсулина, превосходящие даже эффект стероидов (последние, правда, действуют более избирательно).
Виды инсулина
Различают типы инсулина по происхождению и по действию.
Быстродействующий оказывает ультракороткое действие на организм. Этот тип инсулина начинает свою работу сразу же после приема, а пик его достигается через 1-1,5. Длительность действия - 3-4 часа. Вводят его непосредственно перед или до приема пищи. К препаратам, обладающим подобным действием, относят "Ново-Рапид", "Инсулин Апидра" и "Инсулин Хумалог".
Короткий инсулин оказывает эффект уже через 20-30 минут после применения. Через 2-3 часа концентрация препарата в крови доходит до максимальной точки. В общей сложности действует около 5-6 часов. Вводится инъекция за 15-20 минут до еды. При этом приблизительно через 2-3 часа после введения инсулина рекомендуется делать «перекусы». Время приема пищи должно совпадать со временем максимального эффекта препарата. Лекарства короткого действия - препараты "Хумулин Регуля", "Инсулин Актрапид", "Монодар Хумодар".
Инсулины средней продолжительности действия воздействуют на организм гораздо дольше - от 12 до 16 часов. Необходимо делать 2-3 инъекции в сутки, зачастую с интервалом в 8-12 часов, так как действие свое они начинают не сразу, а через 2-3 часа после введения. Их максимальный эффект достигается через 6-8 часов. Инсулины средней продолжительности действия - препараты "Протафан" (инсулин человека), "Хумудар БР", "Инсулин Новомикс".
И, наконец, инсулин длительного действия, максимальная концентрация которого достигается через 2-3 дня после введения, несмотря на то, что действовать он начинает уже через 4-6 часов. Применяют его 1-2 раза в сутки. Это такие препараты, как "Инсулин Лантус", "Монодар Лонг", "Ультраленте". К этой группе можно также отнести так называемый "безпиковый" инсулин. Что это такое? Это инсулин, который не имеет ярко выраженного эффекта, действует мягко и ненавязчиво, поэтому практически заменяет человеку «родной», вырабатываемый поджелудочной.
Разновидности инсулинов
Человеческий инсулин - это аналог гормона, вырабатываемого нашей поджелудочной железой. Такой инсулин и его генно-инженерные «братья» считается более усовершенствованным, чем другие типы инсулина животного происхождения.
Свиной гормон схож с вышеупомянутым, за исключением одной аминокислоты в составе. Способен вызывать аллергические реакции.
Инсулин крупного рогатого скота наименее схож с человеческим. Часто вызывает аллергию, так как содержит чужеродный нашему организму белок. Уровень инсулина в крови у здорового человека имеет строгие ограничения. Рассмотрим их подробнее.
Каким должен быть уровень инсулина в крови?
В среднем, у здорового человека нормальный показатель инсулина в крови натощак, колеблется от 2 до 28 мкЕД/моль. У детей он несколько ниже - от 3 до 20 ед, а у беременных женщин,напротив, выше - норма составляет от 6 до 27 мкЕД/моль. В случае беспричинного отклонения инсулина от нормы (уровень или понижен), рекомендуется обратить внимание на ваш рацион и образ жизни.
Повышение уровня гормона в крови
Повышенный инсулин влечет за собой потерю практически всех его что негативно сказывается на состоянии здоровья. Он повышает артериальное давление, способствует ожирению (за счет неправильно транспортированной глюкозы), оказывает канцерогенный эффект и повышает риск сахарного диабета. Если у вас повышенный инсулин, вам следует обратить внимание на свой рацион, стараясь употреблять как можно больше продуктов с низким гипокликемическим индексом (нежирные кисломолочные продукты, овощи, кисло-сладкие фрукты, хлеб с отрубями).
Пониженный инсулин в крови
Встречаются случаи и когда в крови понижен инсулин. Что это такое и как лечить? Чрезмерно низкое количество сахара в крови ведет к нарушениям работы мозга. В этом случае рекомендуется обратить внимание на продукты, которые стимулируют работу поджелудочной железы - это кефир, свежая черника, мясо нежирное отварное, яблоки, капуста и (отвар особенно эффективен при его приема натощак).
Благодаря правильному питанию, вы сможете нормализовать уровень инсулина и избежать осложнений, в частности, сахарного диабета.
Инсулин и сахарный диабет
Различают два вида диабета - 1 и 2. Первый относится к врожденным заболеваниям и характеризуется постепенным разрушением бета-клеток поджелудочной железы. Если их остается меньше 20%, организм перестает справляться, и ему становится необходима заместительная терапия. А вот когда островков более 20%, вы можете даже не заметить никаких изменений в своем здоровье. Зачастую в лечении применяют короткий и ультракороткий инсулин, а также фоновый (продленный).
Второй тип сахарного диабета - приобретенный. Бета-клетки при этом диагнозе работают "на совесть", однако действие инсулина нарушено - он уже не может выполнять свои функции, вследствие чего сахар опять-таки накапливается в крови и может вызывать серьезные осложнения, вплоть до гипокликемической комы. Для его лечения применяют препараты, которые помогают восстановить утраченную функцию гормона.
Больным крайне необходимы инъекции инсулина, а вот диабетики второго типа нередко долгое время (годами и даже десятилетиями) обходятся препаратами. Правда, со временем все равно приходится «садиться» на инсулин.
Лечение инсулином помогает избавиться от осложнений, которые развиваются при игнорировании потребности организма в его получении извне, а также помогает снизить нагрузку на поджелудочную железу и даже поспособствовать частичному восстановлению ее бета-клеток.
Считается, что, начав терапию инсулином, вернуться к препаратам (таблеткам) уже нельзя. Однако, согласитесь, лучше начать раньше вводить инсулин, если это будет необходимо, чем отказаться от него - в этом случае не избежать серьезных осложнений. Врачи утверждают, что есть шанс в будущем отказаться от уколов при диабете 2 типа в случае, если лечение инсулином было начато вовремя. Поэтому внимательно следите за своим самочувствием, не забывайте придерживаться диет - они являются неотъемлемым фактором хорошего самочувствия. Помните, что диабет - это не приговор, а образ жизни.
Новые исследования
Ученые продолжают настойчиво искать способ облегчить жизнь больным сахарным диабетом. В 2015 году США представили новую разработку - прибор для ингаляций инсулина, который заменит шприцы, сделав жизнь диабетиков более легкой. Этот прибор уже можно приобрести в аптеках Америки по рецепту врача.
В этом же году (и опять-таки в США) был выведен так называемый «умный инсулин», который вводится в организм раз в сутки, активируясь самостоятельно при необходимости. Несмотря на то, что он пока был опробован только на животных и еще не тестировался на людях, очевидно - ученые сделали очень важные открытия в начале 2015 года. Будем надеяться, что в будущем они будут радовать диабетиков своими открытиями.
Инсулин является важным гормоном для нашего здоровья и долголетия, а также для контроля веса и его структуры (рост мышечной массы и снижение жировой массы тела). Однако про инсулин существует множество мифов, которые обманывают читателя без должной научной подготовки. Поэтому попробую вам рассказать подробно и с ньюансами.
Итак, мы знаем, что инсулин – это гормон поджелудочной железы, регулирующий уровень глюкозы в крови. После того как вы что-то съели, углеводы из пищи расщепляются до глюкозы (сахар, который используется клетками, как топливо). Инсулин способствует тому, чтобы глюкоза попала в печень, мышцы и жировые клетки. Когда концентрация глюкозы снижается, снижается и уровень инсулина. Как правило, уровень инсулина понижен по утрам, потому что с последнего приема пищи прошло около восьми часов.
Инсулин – это рачительный хозяин («все в дом» - без разницы что и куда). Поэтому, если у вас нет места для калорий, он складывает их куда попало. Поэтому большое значение имеет хронобиология питания и физические нагрузки.
Инсулин стимулирует и подавляет одновременно.
Важно понимать, что инсулин обладает двумя типами воздействия и его способность тормозить некоторые процессы так же важна, как и его стимулирующее действие. Ингибиторная функция инсулина часто гораздо важнее, чем его активизирующая или стимулирующая функция. Таким образом, инсулин похож скорее на регулировщика или светофор на перекрестке. Он помогает замедлить и упорядочить движение. Без светофора или регулировщика был бы полный беспорядок и куча аварий. То есть глюконеогенез, гликолиз, протеолиз, синтез кетоновых тел и липолиз в отсутствие инсулина проходили бы на высоких скоростях без всякого контроля. И закончилось бы это все гипергликемией, кетоацидозом и смертью.Например, высокий инсулин:
- стимулирует синтез белка
- подавляет расщепление жира
- стимулирует накопление жира
- подавляет расщепление гликогена
1. Инсулин помогает росту мышц.
Инсулин стимулирует синтез белка, активируя его производство рибосомами. Кроме того, инсулин помогает переносить аминокислоты в мышечные волокна. Инсулин активно переносит определенные аминокислоты в мышечные клетки. Речь идет про BCAA. Аминокислоты с разветвленными цепочками «персонально» доставляются инсулином в мышечные клетки. И это очень хорошо, если вы намерены наращивать мышечную массу.
2. Инсулин препятствует катаболизму белков.
Инсулин препятствует разрушению мышц. Хотя это может звучать и не очень волнующе, но анти-катаболическая природа инсулина ничуть не менее важна, чем его анаболические свойства.
Любой человек, разбирающийся в финансах, скажет вам, что важно не только, сколько денег вы зарабатываете. Важно также, сколько денег вы тратите. То же самое верно и для мышц. Ежедневно наше тело синтезирует некоторое количество белков, и в то же время разрушает старые. Удастся ли вам со временем набрать мышечную массу, или нет, зависит от «физиологической арифметики». Для увеличения мышц вы должны синтезировать больше белка, чем разрушать его в процессе катаболизма.
3. Инсулин активизирует синтез гликогена.
Инсулин увеличивает активность энзимов (например, гликогенсинтазы), которые стимулируют образование гликогена. Это очень важно, поскольку помогает обеспечивать запас глюкозы в мышечных клетках, тем самым улучшая их производительность, и восстановление.
4. Подъем инсулина помогает чувству сытости и подавляет голод.
Инсулин – один из многих гормонов, играющих роль в появлении ощущения сытости. Например, белок, стимулируя инсулин, способствовал снижению аппетита. Во множестве исследований было показано, что инсулин на самом деле подавляет аппетит.
Черная сторона инсулина (обмен веществ)
1. Инсулин блокирует гормонорецепторную липазу.
Инсулин блокирует энзим, называемый горомонорецепторной липазой, который отвечает за расщепление жировой ткани. Очевидно, что это плохо, так как если организм не может расщепить хранимый жир (триглицериды), и превратить его в форму, которую можно сжечь (свободные жирные кислоты), вы не похудеете.
2. Инсулин снижает использование жира.
Инсулин (высокий уровень инсулина) снижает использование жира для получения энергии. Вместо этого он способствует сжиганию углеводов. Проще говоря, инсулин "сохраняет жир". Хотя это оказывает отрицательное влияние на вид нашего тела, такое действие имеет смысл, если вспомнить, что основной функцией инсулина является избавления от лишней глюкозы в крови.
3. Инсулин увеличивает синтез жирных кислот.
А СЖК (свободные жирные кислоты) - это ключевая причина инсулинорезистентности! Инсулин увеличивает синтез жирных кислот в печени, что является первым шагом в процессе накопления жира. Но это также зависит от доступности избыточных углеводов - если их объем превысит определенный уровень, они, либо немедленно сжигаются, либо сохраняются в виде гликогена. Без сомнения, излишний инсулин - это первая причина повышенного уровня в организме триглицеридов, жиров, которые раньше считались относительно безопасными.
Прыщи, перхоть и себорея. Не ожидали? Чем выше инсулин – тем интенсивнее липогенез, чем интенсивнее липогенез — тем выше уровень триглицеридов в крови, чем выше уровень триглицеридов в крови — тем больше «сала» выделяется через сальные железы, расположенные по всему телу, особенно на скальпе и лице. Речь идет о гиперфункции и гипертрофии сальных желез под действием инсулина. У людей с очень гладкой от природы кожей, у которых никогда не было угревой сыпи и прыщей, это побочное действие инсулина может начисто отсутствовать. У лиц с более или менее жирной кожей, со способностью к образованию угрей инсулин может вызвать выраженную угревую сыпь, с гипертрофией сальных желез и расширением кожных пор. Акне у женщин нередко является одним из признаков гиперандрогении, которая может сопровождаться гиперинсулинемией и дислипидемией.
4. Инсулин активирует липопротеинлипазу.
Инсулин активирует энзим, называемый липопротеинлипаза. Если вы знакомы с медицинской терминологией, то это может поначалу восприняться, как положительная характеристика инсулина. Ведь липаза, это энзим, который расщепляет жир, поэтому, почему бы не увеличить его объемы?
Вспомните, что мы только что обсуждали, как инсулин усиливает синтез жирных кислот в печени. Как только эти дополнительные жирные кислоты преобразуются в триглицериды, они захватываются липопротеинами (например, белками VLDL - липопротеинами очень низкой плотности), выбрасываются в кровь, и ищут место для своего хранения.
Пока все идет хорошо, поскольку триглицериды не могут быть абсорбированы жировыми клетками. Так что, хотя у вас в крови может быть достаточно триглицеридов, вы, на самом деле, не будете накапливать жир. до тех пор пока в дело не вступает липопротеинлипаза.Как только она активируется инсулином, липопротеинлипаза расщепляет эти триглицериды в абсорбируемые жирные кислоты, которые быстро и легко впитываются жировыми клетками, снова преобразуются там в триглицериды, и остаются в жировых клетках.
5. Инсулин блокирует использование гликогена.
Черная сторона инсулина (как ростовый гормон)
При хронически повышенном уровене инсулина (при инсулинорезистентности) на первый план выходят другие черные стороны инсулина. Избыток инсулин нарушает нормальную работу других гормонов, подавляет гормон роста. Конечно, инсулин является одним из двигателей полноценного роста детей. Но у взрослых его избыток приближает преждевременное старение.
1. Излишки инсулина разрушают артерии.
Избыток инсулина вызывает закупорку артерий, потому что стимулирует рост гладких мышечных тканей вокруг сосудов. Такое размножение клеток играет очень большую роль в развитии атеросклероза, когда идет накопление холестериновых бляшек, сужение артерий и уменьшение кровяного потока. Кроме того, инсулин вмешивается в работу системы растворения тромбов, поднимая уровень плазминогенного активатора ингибитора-1. Таким образом, стимулируется образование тромбов, которые закупоривают артери.
2 Инсулин повышает кровяное давление.
Если у вас повышенное кровяное давление, есть 50%-я вероятность, что вы страдаете резистентностью инсулина и его слишком много в вашем кровотоке. Как именно инсулин воздействует на кровяное давление, пока точно неизвестно. Сам по себе инсулин обладает прямым сосудорасширяющим воздействием. У нормальных людей введение физиологических доз инсулина при отсутствии гипогликемии вызывает вазодилатацию, а не повышение уровня артериального давления. Однако в условиях инсулинорезистентности гиперактивизация симпатической нервной системы приводит к появлению артериальной гипертонии за счет симпатической стимуляция сердца, сосудов и почек.
3. Инсулин стимулирует рост раковых опухолей.
Инсулин – это гормон роста, и его избыток может приводить к повышенному размножению клеток и к опухолям. У полных людей вырабатывается больше инсулина, ведь именно избыток инсулина и вызывает ожирение, поэтому у них чаще, чем у людей с нормальным весом, развиваются раковые опухоли. У людей высокого роста выработка инсулина тоже повышена (чем выше рост, тем больше инсулина), поэтому риск заболеть раком у них выше. Это данные статистики и общеизвестные факты.
С другой стороны, если уменьшить выработку инсулина в организме, риск развития раковых опухолей тоже уменьшится. В экспериментах на животных обнаружилось, что длительные регулярные перерывы в еде также снижают риск развития раковых опухолей, даже если общее количество калорий в рационе животных не уменьшается, другими словами, после этих перерывов им дают есть вволю. В этих экспериментах было установлено, что редкие приёмы пищи приводят к устойчивому и постоянному снижению уровня инсулина в крови.
4. Гиперинсулинемия стимулирует хроническое воспаление.
Гиперинсулинемия стимулирует образование арахидоновой кислоты, которая затем превращается в стимулирующий воспаление PG-E2 и количество воспалений в организме резко возрастает. Хронически высокий уровень инсулина или гиперинсулинемя также вызывает низкий уровень адипонектина, и это является проблемой, поскольку это увеличивает резистентность к инсулину и воспаление.
Адипонектин – гормон жировой ткани, который поддерживает нормальную чувствительность к инсулину, препятствует развитию диабета и риск сердечно-сосудистых заболеваний снижается. Адипонектин играет важную роль в энергетическом регулировании, а также в липидном и углеводном обмене, снижая уровень глюкозы и липидов, повышая чувствительность к инсулину и имеющий противовоспалительное действие. У тучных людей (в частности с абдоминальным ожирением) суточная секреция адипонектина, в течении дня, оказалось пониженной.
Хронобиология инсулина.
Для понимания правильной работы инсулина, нужно учитывать:1. Базальный уровень инсулина (зависит от инсулиночувствительности)
2. Пищевой инсулин (количество и инсулиновый индекс пищи).
3. Число приемов пищи и промежутки между ними.
Если вы едите, например, три раза в день и соблюдаете промежутки между примемами пищи, то липогенез и липолиз уравновешивают друг друга. Это очень приблизительный график, где зеленая область представляет липогенез, запускающийся приемом пищи. А голубая область показывает липолиз, происходящий между приемами пищи и во время сна.
Высокий подъем инсулина при приеме пищи – это хорошо. Это хорошо, потому что позволяет эффективно контролировать уровень сахара в крови. Пики инсулина обеспечивают нормальное протекание важных физиологических процессов.
 |
| Перекусы и жиросжигание |
При приеме пищи секреция инсулина носит двухфазный характер. Первая фаза происходит чрезвычайно быстро; в ответ на рост концентрации глюкозы, за 1-2 минуты поджелудочная высвобождает инсулин. Эта быстрая фаза высвобождения инсулина обычно завершается примерно в течении 10 минут. Было выявлено, что эта первая фаза нарушена у людей с нарушенной толерантностью к глюкозе (те люди, у которых сахар в крови после приема пищи поднимается выше, чем полагается в норме, и уровень сахара в крови натощак выше, но диабета нет). Скажем, инсулиновая реакция коррелирует с содержанием аминокислот с разветвленными цепями, такими как лейцин, валин и изолейцин. Например, лейцин стимулирует поджелудочную железу вырабатывать инсулин.
Первая, быстрая фаза, вообще отсутствует при диабете второго типа.
А вторая фаза продолжается, пока в крови есть глюкозный стимул. То есть, сначала высвобождается уже имеющийся инсулин, и вырабатывается дополнительный (инсулин секретируется b-клеткой из предшественника (прекурсора) - проинсулина). Восстановление быстрой фазы ответной реакции инсулина улучшает регуляцию сахара крови у диабетиков: быстрый рост уровня инсулина – сам по себе неплохая штука.
Перекусы и кусочничанье очень негативно действуют на регуляцию инсулина. В ответ на снэк, инсулин взлетает за 2-3 минуты, а приходит в норму за 30-40 минут.
В экспериментах на мышах было установлено, что если их кормить через день, то они живут дольше и не болеют. Когда мышей на протяжении всей их жизни 24 часа подряд не кормят, а в последующие 24 часа дают им еды до отвала, то по сравнению с мышами, которых кормят ежедневно 3 раза в день, они, во-первых, не теряют в весе, отъедаясь, когда есть еда, во-вторых, никогда не болеют, а в-третьих, живут в полтора раза дольше тех мышей, которые питаются регулярно 3 раза каждый день. Объясняется этот факт просто – мыши, которые едят реже, выделяют меньше инсулина, чем те, которые едят часто. Обратите внимание, что есть реже – не значит меньше, ведь в количестве калорий разницы нет, вес и тех и других мышей одинаков.
Инсулин и стресс.
Если есть вещества, которые стимулируют выброс инсулина, значит, есть вещества, которые этот выброс тормозят. К таким веществам относят контринсулярные гормоны. Одними из самых мощных являются гормоны мозгового слоя надпочечников, которые являются медиаторами в симпатической нервной системе, – адреналин и норадреналин.Вы знаете для чего вообще нужны эти гормоны? Это гормоны, спасающие нам жизнь. Они выделяются при остром стрессе, чтобы мобилизировать весь организм. Одно из их свойств – повышение уровня сахара в крови, которое является важным условием выживания организма во время стресса. Этим объясняется стрессорная гипергликемия, которая проходит после исчезновения угрозы для жизни. При таком заболевании, как феохромоцитома, синтезируется избыток этих гормонов, которые оказывают аналогичное действие. Поэтому при данном заболевании очень часто развивается сахарный диабет. К стрессорным гормонам также относят глюкокортикоиды – гормоны коры надпочечников, самым известным представителем которых является кортизол.
Инсулин и старение.
Низкое содержание инсулина ассоциируется с хорошим здоровьем, а низкая чувствительность к инсулину – с плохим.Как недавно было заявлено: кажется парадоксальным, что ослабление сигналов инсулина/IGF‑1 продляет жизнь (низкий уровень инсулина в крови), но устойчивость (резистентность) к инсулину ведет к появлению диабета 2-ого типа. Настоящий парадокс это почему, в случае с млекопитающими, низкий уровень инсулина ассоциируется с хорошим здоровьем, а ослабленная реакция на инсулин с плохим. Теория квази-программы, запускаемой TOR, дает ответ. Инсулин и IGF‑1 активируют TOR. Таким образом, ослабление сигналов инсулина/IGF‑1 снижает активность TOR и тем самым замедляет старение.
Резистенция к инсулину является проявлением повышенной активности TOR, так как излишне активный TOR вызывает резистенцию к инсулину. Итак в обоих случаях во всем виновата повышенная активность TOR: вызывается ли она инсулином или она проявляется в виде резистенции к инсулину.
Чувствительность к инсулину.
Чем выше у вас количество инсулина в крови (среднее), чем чаще он выделяется и дольше держится, тем хуже чувствительноть к инсулину. Концентрация рецепторов на поверхности клетки (а к ним относятся и рецепторы инсулина) зависит, помимо всего прочего, и от уровня гормонов в крови. Если этот уровень значительно и надолго возрастает, то число рецепторов соответствующего гормона снижается, т.е. фактически происходит снижение чувствительности клетки к гормону, находящемуся в крови в избытке. И наоборот.
Подтверждено, что чувствительность тканей к инсулину снижается на 40% при превышении массы тела на 35-40% от нормы. Чувствительность к инсулину, с другой стороны, — это очень хорошо. В этом случае ваши клетки — особенно мышечные — отличное реагируют даже на небольшое выделение инсулина.
И, соответственно, нужно совсем немного инсулина, чтобы перевести их в анаболическое состояние. Так что высокая инсулиновая чувствительность это то, что мы ищем. Именно инсулиновая чувствительность определяет соотношение жира и мышц в вашем теле, особенно в моменты, когда вы пытаетесь набрать или сбросить вес. Если в момент набора массы вы более чувствительны к инсулину, вы будете набирать больше мышц, чем жира. Например, с обычной чувствительностью инсулина вы будете набирать 0.5 кг мышц на каждый килограмм жира, то есть соотношение будет 1:2. С увеличенной чувствительностью вы сможете набирать 1 кг мышц на каждый килограмм жира. Или даже лучше.
Физическая активность – важнейший фактор поддержания нормальной чувствительности к инсулину. Сильный удар наносят сидячий образ жизни и отсутствие силовой активности. Но это тема отдельно разговора, смотрите здесь:
Заключение.
1. Наша цель: низкий базальный уровень инсулина и хорошая к нему чувствительность.2. Это достигается: 2-3 приема пищи в день. Идеально – два. Отсутствие всяческих перекусов и кусочничания
Инсулин — это один из важнейших регулирующих гормонов для всего организма. В чем заключаются его основные функции и чем чреват недостаток этого вещества? Какие болезни появляются из-за дисбаланса инсулина?
Типы ферментов поджелудочной железы
Поджелудочная железа синтезирует много разных видов биологически активных веществ. От других составляющих человеческого организма она отличается тем, что способна к эндокринной и экзокринной секреции одновременно. Первый секреционный тип характеризуется выбросом гормонов непосредственно в кровяное русло, при втором типе все вещества выделяются в область тонкого кишечника.
Экзокринная составляющая занимает больше 95% объема всей поджелудочной. До 3% приходится на панкреатические островки (так же их называют островками Лангерганса), в которых синтезируются:
- Глюкагон;
- Инсулин;
- С-пептиды.
Островки Лангерганса огибаются большим количеством капилляров, поэтому в них поступает много питательных веществ, которые нужны для обеспечения процессов секреции.
Гормоны, которые вырабатываются в них, оказывают влияние почти на все процессы метаболизма в организме.
Инсулин
Это гормон белковой природы. Он регулирует обмен веществ практически на всех уровнях жизнедеятельности. Первоочередно его действие направлено на поддержание углеводного баланса. Это происходит за счет усиления глюкозного транспорта сквозь клеточную мембрану клетки. Происходит запуск инсулинового рецептора и специального механизма, который регулирует количество и интенсивность деятельности мембранных белков. Именно эти составляющие переносят молекулы глюкозы в клетку и тем самым варьируют её концентрацию.
Транспорт глюкозы посредством инсулина больше всего важен для мышечной и жировой тканей, так как они являются инсулинозависимыми. Именно они составляют около 75% клеточной массы организма и осуществляют такие важные задачи как запасание и дальнейшее выделение энергии, движение, дыхание и другие.
Регулирование глюкозного уровня
Действие инсулина на обменные процессы энергии и питательных компонентов достаточно сложное. Реализация большинства эффектов от него зависит от способности инсулина влиять на активность некоторых ферментов. Инсулин является единственным гормоном, который регулирует уровень сахара в крови. Это его базовая функция. Она производится посредством:
- Активирования работы ферментов, поддерживающих гликолиз (окисление молекулы глюкозы с получением из неё двух молекул пировиноградной кислоты);
- Подавление гликогенеза — выработки глюкозы и других компонентов в клетках печени;
- Усиление абсорбции молекул сахара;
- Стимулирование продуцирования гликогена — инсулиновый гормон, который ускоряет полимеризацию молекул глюкозы в гликоген мышечными и печеночными клетками.
Действие инсулина происходит за счет белка-рецептора. Он представляет собой сложный мембранный белок интегрального типа. Белок построен из субъединиц а и b, которые образованы посредством полипептидной цепи. Инсулин состыковывается с частицей а, при соединении её конформация меняется. В этот момент частица b становится тирозинкиназно активной. После этого запускается целая цепь реакций с активацией разных ферментов.
Ученые ещё не до конца изучили процесс взаимодействия инсулина и рецептора. Известно, что в промежуточном периоде синтезируются диацилглицеролы и инозитолтрифосфат, которые активируют протеинкиназу С. Эти вещества стимулируют включение в мембрану цитоплазматических везикул с белком-переносчиком сахара в составе. Из-за увеличения свободных переносчиков глюкозы в клетку поступает больше.
Как можно понять, регуляция глюкозного уровня — это многоэтапный и технически сложный процесс. На него влияет слаженная работа всего организма и множество других факторов. Гормональная регуляция — одна из самых важных в этом динамическом равновесии. В норме уровень сахара должен составлять от 2,6 до 8,4 ммоль/литр крови. В поддерживании этого уровня (помимо гипогликемических гормонов) так же принимают участие гормоны роста, глюкагон и адреналин. Они относятся у гипергликемическим гормонам.
Если концентрация сахара в крови становится ниже физиологической нормы, синтез инсулина начинает замедляться (при этом останавливаться он не должен).
Когда уровень глюкозы становится критически низким, начинают высвобождаться гормоны гипергликемического типа (их так же называют контринсулярными). Они стабилизируют глюкозный баланс. Очень маленький % сахара в крови называется гипогликемией. Такое состояние очень опасно для организма из-за сильного недостатка энергии и питательных веществ, которые нужны для деятельности всего организма. Крайняя степень гипогликемии — гипогликемическая кома.
Эти вещества стимулируют выделение сахара из клеточного запаса. Гормоны стресса и адреналин в том числе тормозят выброс инсулина в кровь. Таким образом и поддерживается оптимальный баланс.
Другие функции инсулина
Помимо глюкозного регулирования инсулин имеет ряд анаболических и антикатаболических эффектов;
Анаболические эффекты помогают ускорить создание и обновление некоторых клеток, тканей или мышечных структур. Благодаря им поддерживается объем мышечной массы в организме человека, контролируется энергетический баланс. Антикатаболический эффект направляется на торможение белкового распада и зажирения крови. Это так же влияет на рост мышц и % жира в организме.
Спортсмены часто колят себе инсулин для наращивания мышц
Что происходит с организмом, если нет инсулина
Во-первых — нарушается транспорт глюкозы. При отсутствии инсулина не происходит активация белков, которые переносят сахар. В итоге глюкозные молекулы остаются в крови. Происходит двухстороннее негативное влияние на:
- Состояние крови. Из-за чрезмерного количества сахара она начинает загущаться. Вследствие этого могут образовываться тромбы, они преграждают кровяной поток, полезные вещества и кислород не попадают во все структуры организма. Начинается голодание и последующее отмирание клеток и тканей. Тромбоз может привести к таким серьезным заболеваниям как варикоз (в разных отделах тела), лейкоз и другим серьезным патологиям. В некоторых случаях тромбы могут создавать такое большое давление внутри сосуда, что последний разрывается.
- Обменные процессы в клетке. Глюкоза — это основной источник энергии для организма. Если её не хватает, все внутриклеточные процессы начинают тормозиться. Таким образом клетка начинает деградировать, не обновляется, не растет. Кроме того глюкоза перестает превращаться в энергетический запас и в случае недостатка энергии будут идти в расход не жировые ткани, а мышечные. Человек начнет стремительно терять вес, станет слабым и дистрофичным.
Во-вторых, нарушатся процессы анаболизма. Аминокислоты в организме начнут усваиваться хуже и из-за их недостатка будет отсутствовать плацдарм для синтеза белков и репликации ДНК. Ионы разных элементов станут поступать в клетки в недостаточном количестве, вследствие этого энергетический обмен притупится. Особенно плохо это скажется на состоянии мышечных клеток. Жир в организме плохо будет расщепляться, поэтому человек станет набирать лишний вес.
Так как притупляется и антикатаболический эффект, в организме начинают преобладать процессы катаболизма.
Липолиз обеспечивает самую большую выработку АТФ (энергия), когда он ингибируется — жирные кислоты превращаются не в энергию, а в жир. Так же усиливается белковый гидролиз, вследствие которого распадается белок. Его недостаток негативно сказывается на состоянии мышц.
Эти процессы клеточного уровня практически сразу сказываются на общем состоянии организма. Человеку становится сложнее делать повседневные задачи, он ощущает головные боли и головокружения, тошноту, может терять сознание. При сильной потере веса он чувствует животный голод.
Недостаток инсулина может быть причиной серьезных заболеваний.
Какие болезни вызывает инсулиновый дисбаланс
Самой частой болезнью, связанной с нарушением уровня инсулина, считается сахарный диабет. Его разделяют на два типа:
- Инсулинозависимый. Причиной становится нарушение функции поджелудочной железы, она вырабатывает инсулина слишком мало или не продуцирует его вообще. В организме начинаются уже описанные процессы. Пациентам с сахарным диабетом 1 типа назначается ввод инсулина извне. Это делается посредством специальных инсулин содержащих препаратов. В них может быть инсулин животной или синтетической природы. Все эти средства представлены в виде растворов для инъекций. Чаще всего уколы ставят в область живота, плеча, лопаток или передней поверхности бедер.
- Инсулиннезависимый. Этот тип диабета характеризуется тем, что поджелудочная синтезирует достаточно инсулина, при этом ткани являются резистентными к этому веществу. Они теряют чувствительность к инсулину, вследствие чего у больного наблюдается хроническая гипергликемия. В такой ситуации регулирование уровня сахара осуществляется контролем питания. Уменьшается потребление углеводов и учитывается гликемический индекс всех потребляемых продуктов. Пациенту разрешается есть продукты только с медленными углеводами.
Существуют и другие патологии, при которых диагностируется дисбаланс природного инсулина:
- Заболевания печени (гепатиты всех типов, цирроз и другие);
- Синдром Кушинга (хронический избыток гормонов, которые продуцирует кора надпочечников);
- Избыточный вес (в том числе разные степени ожирения);
- Инсулинома (опухоль, которая непроизвольно выбрасывает в кровь лишний инсулин);
- Миотония (заболевание нервно-мышечного комплекса, при котором происходят непроизвольные движения и спазмы в мышцах);
- Избыток гормонов роста;
- Инсулинорезистентность;
- Нарушение функционирования гипофиза;
- Опухоли в области надпочечников (нарушается синтез адреналина, регулирующего уровень сахара);
- Другие заболевания поджелудочной железы (опухоли, панкреатит, воспалительные процессы, наследственные болезни и прочее).
