Специфическое противогеморрагическое средство, образующее с гепарином малодиссоциирующее соединение и на этой основе нейтрализующее действие гепарина. Установлено, что 1 мг протамина сульфата нейтрализует около 85 ЕД гепарина.
Препарат обладает и некоторой собственной антикоагуляторной активностью. Применяют главным образом для нейтрализации избыточного экзогенного гепарина и остановки кровотечения, вызванного его передозировкой.
Форма выпуска: в ампулах по 5 мл 1% раствора в упаковке по 5 ампул. Вводят внутривенно струйно или капельно под контролем свертываемости крови. Струйно раствор протамина сульфата вводят медленно — 0,5 мл в 1 мин. В случае, когда интервал между введением гепарина и раствора протамина сульфата не превышает 15 мин, для нейтрализации 100 ЕД гепарина требуется 0,1 — 0,12 мл 1% раствора протамина сульфата.
Если он превышает 15 минут, то вводят меньшую дозу протамина сульфата. Доза 1% раствора протамина сульфата, однократно вводимая детям, не должна превышать 3 мл.
Побочные явления: аллергические реакции (крапивница и др.).
Противопоказания: выраженная гипотензия, тромбоцитопения, недостаточность коры надпочечников.
Rp.: Sol. Protamini sulfatis 1 % 5 ml
D.S. Внутривенно струйно медленно (со скоростью 0,5 мл за 1 мин) 3 мл препарата ребенку 10 лет
«Лекарственная терапия в педиатрии», С.Ш.Шамсиев
ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ (Protamini sulfas ) - антагонист гепарина и гепариноидов.
По хим. структуре протамины относятся к простым основным белкам клеточного ядра, которые состоят из аминокислот, построенных в линейные агрегаты. Протамины содержат св. 80% остатков аргинина и других основных аминокислот. Получают протамины из семенной жидкости и зрелых семенников различных пород рыб. Мол. вес (масса) протаминов варьирует от 4000 до 12 000. В мед. практике применяют гл. обр. сульфат протамина, получаемый из спермы лосося.
Раствор П. с.- бесцветная прозрачная жидкость с pH 4,0-6,0. П. с. обладает рядом фармакол. свойств, из которых наибольшее практическое значение имеет его взаимодействие с гепарином (см.) с образованием малодиссоциирующего соединения, что объясняют в основном взаимодействием отрицательно заряженных сульфогрупп гепарина с положительно заряженными аминогруппами П. с., вследствие чего гепарин теряет антикоагулянтные свойства.
Применяют П. с. в качестве антагониста гепарина и некоторых гепариноидов с целью предупреждения и лечения геморрагических явлений, обусловленных действием этих антикоагулянтов при их передозировке, после операций с использованием экстракорпорального кровообращения и применением гепарина. В лаб. практике П. с. используют для титрования гепарина и нейтрализации его действия при изучении активности отдельных факторов свертывания крови. При внутривенном введении П. с. быстро покидает кровеносное русло, т. к. большинство клеток хорошо проницаемы для него. В исследованиях с меченым П. с. установлено, что он накапливается гл. обр. в печени, почках и легких.
1 мг протамина сульфата нейтрализует ок. 85 ЕД гепарина. Вводят П. с. в вену струйно или капельно под контролем свертывания крови и содержания в ней свободного гепарина. В первые 15 мин. после введения гепарина для нейтрализации 100 ЕД этого антикоагулянта вводят струйно (медленно) 0,1-0,12 мл 1% р-ра протамина сульфата. В дальнейшем доза П. с. может быть уменьшена. При необходимости введение П. с. повторяют с интервалами 15- 30 мин. Общая доза в среднем- 5 мл 1% р-ра. В условиях экстракорпорального кровообращения раствор П. с. вводят также капельно.
В больших дозах П. с. может снижать гемокоагуляцию. Препарат противопоказан при гипотензии, тромбоцитопении, недостаточности функции надпочечников.
Форма выпуска: 1% р-р в ампулах по 2 и 5 мл и во флаконах из нейтрального стекла по 5 мл. Хранение при температуре не ниже 4° (замораживание недопустимо).
Библиография: Лакин К. М. и Ефимов В. С. Антагонисты гепарина, Кардиология, т. 10, № 8, с. 138, 1970; Чазов Е. И. и Л а к и н К. М. Анти-коагулянты и фибринолитические средства, с. 173, М., 1977.
Антидот гепаринаПрепарат: ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ (PROTAMINE SULFATE)
Активное вещество: protamine sulfate
Код АТХ: V03AB14
КФГ: Антидот гепарина
Рег. номер: П №014460/01-2002
Дата регистрации: 24.05.10
Владелец рег. удост.: GALENIKA (Сербия и Черногория)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА
5 мл - ампулы (5) - пачки картонные.
ОПИСАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА.Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антагонист гепарина, образует с гепарином стабильные комплексы, при этом устраняет способность гепарина тормозить свертываемость крови. Комплексообразование обусловлено обилием катионных групп (за счет аргинина), которые связываются с анионными центрами гепарина. Действие наступает мгновенно ("на игле"). При передозировке может снижать свертываемость крови, т.к. сам проявляет антикоагулянтную активность. Длительность эффекта - 2 ч.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
После в/в введения образуется комплекс протамин-гепарин, который, по-видимому, разрушается в жировой ткани с высвобождением гепарина.
ПОКАЗАНИЯ
Передозировка гепарина (гипергепаринемия, кровотечения); перед операцией у больных, которые принимают гепарин с лечебной целью; после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Вводят в/в струйно медленно или капельно под контролем свертываемости крови.
При передозировке гепарина струйно вводят со скоростью 1 мл 1% раствора за 2 мин. В случае необходимости инъекции повторяют с интервалами 15-30 мин, общая доза обычно составляет 5 мл 1% раствора.
Максимальная доза составляет 150 мг/ч.
При кровотечениях суточная доза составляет 5-8 мг/кг; в/в капельно вводят в 2 приема с интервалом 6 ч.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
Прочие: ощущение жара, гиперемия кожи, чувство нехватки воздуха (при чрезмерно быстром введении).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Идиопатическая или врожденная гипергепаринемия, выраженная артериальная гипотензия, тромбоцитопения, недостаточность коры надпочечников.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Хорошо контролируемых экспериментальных и клинических исследований безопасности применения протамина сульфата при беременности не проводилось. Неизвестно, выделяется ли протамина сульфат с грудным молоком.
При беременности и в период лактации применение возможно с осторожностью и только в случаях крайней необходимости.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
При передозировке может снижать свертываемость крови, т.к. сам обладает антикоагулянтной активностью.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Протамина сульфат - антагонист низкомолекулярных гепаринов.
При одновременном применении с протамина сульфатом возможно повышение интенсивности и длительности действия недеполяризующих миорелаксантов.
- R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках
- T45.5 Отравление антикоагулянтами
- T81.0 Кровотечение и гематома, осложняющие процедуру, не классифицированные в других рубриках
- Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
Состав и форма выпуска
в ампулах по 5 мл; в пачке картонной 5 ампул.
Описание лекарственной формы
Бесцветный прозрачный раствор.
Характеристика
Специфический антагонист гепарина, 1 мг которого нейтрализует 80-120 ЕД гепарина в крови.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие- гемостатическое.Фармакодинамика
Образующийся при в/в введении комплекс протамин-гепарин может разрушаться с высвобождением гепарина. После в/в введения действие наступает мгновенно и продолжается в течение 2 ч.
Показания
Повышенная кровоточивость, вызванная передозировкой гепарина; перед операцией у больных, получающих гепаринотерапию; после операции на сердце и кровеносных сосудах с использованием экстракорпорального кровообращения; гипергепаринемия.
Противопоказания
Гиперчувствительность, идиопатическая или врожденная гипергепаринемия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Побочные действия
Быстрое внутривенное введение может вызвать артериальную гипотензию, брадикардию, чувство жара и покраснение кожи. Очень редко — крапивница и другие реакции гиперчувствительности.
Взаимодействие
Несовместим с растворами цефалоспоринов и пенициллином (не вводить одновременно). О взаимодействии с другими ЛС данных нет.
Способ применения и дозы
В/в, медленно струйно или капельно. Скорость введения — не более 5 мг/мин (например: 50 мг вводят в течение 10 мин), т.к. более быстрое введение может вызвать анафилактоидную реакцию. Доза зависит от способа введения гепарина:
1. При болюсных инъекциях гепарина доза препарата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина, т.к. последний непрерывно удаляется из организма.
Доза протамина сульфата в зависимости от времени, прошедшего после инъекции гепарина
2. При в/в капельном введении гепарина необходимо прекратить его инфузию и ввести 25-30 мг протамина сульфата.
3. При п/к инъекциях гепарина доза препарата — 1-1,5 мг на каждые 100 МЕ гепарина. Первые 25-50 мг протамина сульфата вводят в/в медленно, а оставшуюся дозу — в/в капельно в течение 8-16 ч. Возможно дробное введение препарата под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Например, если п/к введено 20000 МЕ гепарина, через 2 ч происходит резорбция гепарина из комплексов с протамином по 3333 МЕ гепарина, в связи с этим следующая доза протамина сульфата составляет 33 мг.
4. В случае использования экстракорпорального кровообращения при оперативном вмешательстве доза составляет 1,5 мг на каждые 100 МЕ гепарина.
Меры предосторожности
Возможно проявление перекрестной повышенной чувствительности у больных сахарным диабетом, получающих протамин-цинк инсулин. Не следует вводить более 150 мг протамина сульфата в течение 1 ч.
У больных, принимавших протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета, возможны анафилактические реакции на протамина сульфат.
Протамина сульфат - быстродействующий антидот обычного и, отчасти, низкомолекулярных гепаринов. Протамины представляют собой смесь получаемых из спермы рыб основных катионных белков, которые образуют с гепарином стабильные соединения. Используемый в медицине протамина сульфат получают из семенников лосося и родственных ему рыб.
Механизм действия
Крупные отрицательно заряженные молекулы гепарина легко образуют с положительно заряженными молекулами протамина сульфата неактивное соединение. Действие гепарина опосредуется его кофактором - антитромбином III. С ним соединяется примерно треть введенного гепарина, которая и оказывает основное антикоагулянтное действие. Низкомолекулярные гепарины гораздо меньше усиливают связывание и инактивацию антитромбином III тромбина, но в отношении связывания фактора Ха не уступают в активности обычному гепарину. Так как протамина сульфат имеет большее сродство к гепарину, чем антитромбин 3, гепарин-антитромбиновый комплекс диссоциирует и образуется комплекс гепарин-протамин.
Побочные эффекты
Хотя препарат назначался миллионам больных при операциях с искусственным кровообращением, его применение привело примерно к 100 смертям. Побочными эффектами протамина сульфата являются артериальная гипотония (дозозависимая и дозонезависимая), анафилактические и анафилактоидные реакции, брадикардия, тромбоцитопения, лейкопения, снижение потребления кислорода, синдром острого повреждения легких, легочная гипертензия и гипокоагуляция.
Часть побочных эффектов можно объяснить положительным зарядом молекулы препарата. Некоторые осложнения (например, легочную гипертензию) можно связать с повышенным синтезом тромбоксана из-за активации метаболизма арахидоновой кислоты гепарин-антитромбиновым комплексом. Предлагались и другие объяснения. В одном из проспективных исследований частота анафилактических реакций на протамина сульфат при использовании искусственного кровообращения составила лишь 0,06%, но у больных сахарным диабетом, получающих инсулин NPH (суспензию кристаллов цинк-инсулина и протамина), - 2%.
Дозы при использовании искусственного кровообращения
Протамина сульфат чаще используется для нейтрализации гепарина в конце с искусственным кровообращением. Есть несколько схем его назначения:
- фиксированная доза (например, 0,2мг/кг);
- в соотношении (0,6-1,5): 1 с начальной дозой гепарина, если на ее фоне активированное время свертывания стало около 480 с;
- в соотношении (0,75-2,1): 1 с общей дозой гепарина за время операции.
Чтобы повысить точность расчета и избежать передозировки, предложено два дополнительных метода. Первый состоит в расчете начальной дозы по активированному времени свертывания, а последующих - по соотношению изменения тромбинового времени к тромбиновому времени после нейтрализации гепарина (то есть после введения протамина в дозе, достаточной для нейтрализации 1 ед/мл гепарина). Если это соотношение превышает 12, дозу повышают каждый раз на 10 мг. Второй метод состоит в использовании номограммы соотношения уровня гепарина (в мг/кг) и активированного времени свертывания. Оба метода показали эффективность дозы 2 мг/кг - вдвое меньше применявшейся ранее. При использовании таких подходов активированное время свертывания уже в первые 5 мин после введения препарата снижается с 550-700 с до контрольной цифры (150 с).
Рикошетная гипокоагуляция
Рикошетная гипокоагуляция наблюдается через несколько часов после успешной нейтрализации гепарина при операциях с искусственным кровообращением. В плазме при этом вновь выявляется свободный гепарин. Частота этого феномена и необходимость повторного назначения протамина сульфата составляет 4-42% в зависимости от схемы введения.
Расчет дозы
1 мг протамина сульфата нейтрализует примерно 100 ед (1 мг) обычного гепарина. К сожалению, связывание протамина с гепарином падает со снижением молекулярной массы последнего, поэтому анти-Ха-активность низкомолекулярных гепаринов нейтрализуется примерно на 60%. В первые 8 ч после введения низкомолекулярного гепарина для его нейтрализации рекомендуется назначать 1 мг протамина сульфата на 100 ед анти-Ха-активности (что соответствует примерно 1 мг эноксапарина). При сохраняющейся кровоточивости повторно вводят половину этой дозы.
Поскольку свободный протамина сульфат обладает антикоагулянтными свойствами, его дозу лучше слегка занизить. При случайной передозировке гепарина нужно принять во внимание Т1/2 последнего (при нормальной функции почек - 60-90 мин), и в отсутствие кровоточивости препарат лучше всего не вводить и ограничиться наблюдением. При активном кровотечении препарат вводят в/в не менее чем за 15 мин, чтобы свести к минимуму дозозависимую артериальную гипотонию.
Нейтрализация неизвестного количества гепарина
Если доза введенного гепарина неизвестна, решение о назначении протамина сульфата определяется удлинением АЧТВ и наличием активного кровотечения. Следует принять во внимание как возможные осложнения (особенно у больных сахарным диабетом, получающих протаминсодержашие инсулины, и при тяжелых реакциях на протамин в анамнезе), так и последствия продолжающегося действия гепарина. Желательно проконсультироваться с кардиохирургами, так как они имеют большой опыт в применении препарата после операций с АИКом. Эмпирически подобрать дозу можно по активированному времени свертывания: при активированном времени свертывания 150 с препарат не назначают; при 200- 300 с его доза составляет 0,6 мг/кг; при 300-400 с - 1,2 мг/кг. Активированное время свертывания повторно исследуют через 5-15 мин и 1-8 ч после введения лекарства (для исключения рикошетной гипокоагуляции), по результатам этих анализов принимается решение о повторном введении препарата.
Если измерить активированное время свертывания невозможно, больному вводят, в зависимости от ситуации, 25-50 мг препарата. При рикошетной гипокоагуляции препарат через несколько часов вводят повторно. Инфузия должна длиться не менее 15 мин, набор для реанимационных мероприятий должен быть наготове.
В будущем в схему лечения кровотечений при передозировке гепарина, возможно, будут включены эптаког альфа и АТФ. Описана успешная остановка послеоперационного кровотечения эптакогом альфа у больного с почечной недостаточностью, получавшего низкомолекулярные гепарины и аспирин.
Лекарственные формы
Выпускается в виде готового раствора для инъекций и в виде порошка во флаконах по 50 мг, разводимого 5 мл стерильной или бактериостатической воды для инъекций. После добавления воды флаконы тщательно взбалтывают. Конечная концентрация полученного раствора должна составлять 10 мг/мл.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург