Фармакологическая группа: гонадотропные гормоны.
Фармакологическое действие:профилактика и лечение бесплодия, стимуляция овуляции у женщин и сперматогенеза у мужчин.
Воздействие на рецепторы:рецептор лютеинизирующего гормона
В молекулярной биологии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) называется гормон, вырабатываемый оплодотворенной яйцеклеткой после зачатия. Позднее, во время беременности, ХГЧ производится при развитии плаценты, а затем - через плацентарный компонент синцитиотрофобласт. Этот гормон вырабатывают некоторые раковые опухоли; таким образом, повышенный уровень гормона при отсутствии беременности может свидетельствовать о диагностике рака. Неизвестно, однако, является ли производство гормона причиной или следствием раковых опухолей. Аналог ХГЧ в гипофизе, известный как лютеинизирующий гормон (ЛГ), производится в гипофизе мужчин и женщин всех возрастов. 6 декабря 2011 года FDA запретило продажу «гомеопатических» и не лицензируемых, содержащих ХГЧ, диетических продуктов, объявив их нелегальными.
Описание
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) – рецептурный лекарственный препарат, содержащий хорионический гонадотропин натурального (человеческого) происхождения. Хорионический гонадотропин – это полипептидный гормон, который обычно содержится в организме женщины в первые месяцы беременности. Он синтезируется в клетках синцитиотрофобласта плаценты, и ответственен за увеличение производства прогестерона, гормона, важного для поддержания беременности. Хорионический гонадотропин присутствует в значительных количествах в организме только во время беременности, и используется в качестве индикатора беременности при стандартном тесте на беременность. Уровень хорионического гонадотропина в крови становится заметен уже на седьмой день после овуляции, и постепенно достигает пика примерно на 2-3 месяц беременности. После этого он будет постепенно снижаться до момента рождения.
В молекулярной биологии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) называется гормон, вырабатываемый оплодотворенной яйцеклеткой после зачатия. Позднее, во время беременности, этот гормон производится при развитии плаценты, а затем - через плацентарный компонент синцитиотрофобласт. Некоторые раковые опухоли вырабатывают этот гормон; таким образом, повышенный уровень гормона при отсутствии беременности может свидетельствовать о диагностике рака. Неизвестно, однако, является ли производство гормона причиной или следствием раковых опухолей. Аналог ХГЧ в гипофизе, известный как лютеинизирующий гормон (ЛГ), производится в гипофизе мужчин и женщин всех возрастов. 6 декабря 2011 года FDA США запретило продажу «гомеопатических» и нелицензируемых, содержащих ХГЧ, диетических продуктов, объявив их нелегальными.
Хотя гормон обладает незначительной, близкой к ФСГ (фолликулостимулирующему гормону) активностью, физиологическое действие хорионического гонадотропина в основном сходно с лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Как клинический препарат, ХГЧ используется в качестве экзогенной формы ЛГ. Обычно он применяется для поддержания овуляции и беременности у женщин, особенно страдающих от бесплодия из-за низких концентраций гонадотропинов и неспособности к овуляции. Из-за способности ЛГ стимулировать клетки Лейдига в яичках для производства тестостерона, ХГЧ также используется мужчинами для лечения гипогонадотропного гипогонадизма, расстройства, характеризующегося низким уровнем тестостерона и недостаточным выпуском ЛГ. Препарат также используется для лечения препубертатного крипторхизма (неопущения одного или обоих яичек в мошонку). Спортсмены-мужчины используют ХГЧ из-за его способности увеличивать выработку эндогенного тестостерона, в основном во время или при окончании стероидного цикла, когда прерывается естественная выработка гормона.
Структура
Хорионический гонадотропин человека является гликопротеином, состоящим из 237 аминокислот с молекулярной массой 25,7 кДа.
Это гетеродимерное соединение, с альфа субъединицей, идентичной лютеинизирующему гормону (ЛГ), фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), тиреотропному гормону (ТТГ) и уникальной бета субъединицей.
Альфа субъединицу составляют 92 аминокислот.
Бета-субъединица ХГЧ гонадотропина содержит 145 аминокислот, кодируемых шестью высоко гомологичными генами, расположенными в тандеме и перевернутых парах на хромосоме 19q13.3 - CGB (1, 2, 3, 5, 7, 8).
Две эти субъединицы создают небольшое гидрофобное ядро, окруженное площадью с высоким соотношением поверхности к объему: в 2,8 раза больше, чем у сферы. Подавляющее большинство внешних аминокислот являются гидрофильными.
Функция
Хорионический гонадотропин человека взаимодействует с рецептором лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина и способствует поддержанию желтого тела в начале беременности. Это позволяет желтому телу вырабатывать прогестерон в течение первого триместра беременности. Прогестерон обогащает матку толстой оболочкой кровеносных сосудов и капилляров, чтобы она могла выдержать растущий плод. Благодаря своему высоко отрицательному заряду, ХГЧ может отталкивать клетки иммунной системы матери, защищая плод во время первого триместра беременности. Также предполагается, что ХГЧ может выступать в качестве плацентарной связи для развития местной материнской иммунологической толерантности. Например, клетки эндометрия, обработанные ХГЧ, вызывают увеличение апоптоза в T клетках (растворение Т-клеток). Эти результаты показывают, что ХГЧ может быть звеном в развитии иммунной толерантности и может способствовать вторжению трофобластов, что, как известно, ускоряет развитие плода в эндометрии. Также предполагается, что уровень ХГЧ связан с таким симптомом, как утренняя тошнота у беременных женщин.
Из-за своего сходства с ЛГ, ХГЧ также может использоваться в клинической практике для индукции овуляции в яичниках, а также для выработки тестостерона в яичках. Некоторые организации собирают мочу беременных женщин для извлечения из нее ХГЧ для дальнейшего использования в лечении бесплодия.
Хорионический гонадотропин человека также играет важную роль в клеточной дифференцировке/распространении и может активировать апоптоз.
Производство
Как и другие гонадотропины, вещество может быть извлечено из мочи беременных или из культур генетически модифицированных микроорганизмов с рекомбинантной ДНК.
В таких лабораториях, как Pregnyl, Follutein, Profasi, Choragon и Novarel, он извлекается из мочи беременных. В лаборатории Ovidrel белок вырабатывается микробами с рекомбинантной ДНК.
Естественным путем он производится в плаценте в синцитиотрофобласте.
История
Хорионический гонадотропин впервые был обнаружен в 1920 году и примерно 8 лет спустя был идентифицирован как гормон, важный в процессе беременности. Первый препарат, содержащий хорионический гонадотропин, вышел в виде извлекаемого из животных экстракта гипофиза, разработанный как коммерческий продукт компанией Органон. В 1931 году Органон представляет экстракт на рынок под торговым наименованием Pregnon. Однако споры из-за торговой марки вынудили компанию изменить название на Pregnyl, который появляется на рынке уже в 1932 году. Pregnyl по сей день продается компанией Органон, однако он больше не выпускается в форме экстракта гипофиза. В 1940 году были улучшены технологии изготовления, что позволило получать гормон путем фильтрации и очистки мочи беременных женщин, и к концу 1960-х годов эта технология была принята всеми производителями, ранее использующими животные экстракты. В последующие годы производственный процесс становится более совершенным, однако в целом ХГЧ сегодня производится таким же способом, как и несколько десятилетий назад. Так как современные препараты имеют биологическое происхождение, риск биологического заражения, как полагают, является низким (однако не может быть полностью исключен).
Ранее показания к применению препаратов хорионического гонадотропина были гораздо шире, чем сейчас.
В литературе о продукте, начиная с 1950-х и 60-х годов, было рекомендовано применение препаратов, среди прочего, для лечения маточных кровотечений и аменореи, синдрома Фрелиха, крипторхизма, женского бесплодия, ожирения, депрессии и мужской импотенции. Хороший пример широкого применения хорионического гонадотропина проиллюстрирован в препарате Glukor, который был описан в 1958 году как «в три раза более эффективный препарат, чем тестостерон. Создан для мужчин, страдающих мужским климаксом и пожилых мужчин. Применяется при импотенции, стенокардии и ишемической болезни, нейропсихозе, простатите, [и] миокардите».
Такие рекомендации, однако, отражают тот период, когда препараты меньше регулировались государственными учреждениями и их выпуск на рынок в меньшей степени зависел от успеха проведенных клинических испытаний, чем сейчас. Сегодня утвержденные FDA показания к применению ХГЧ ограничены лечением гипогонадотропного гипогонадизма и крипторхизма у мужчин и ановуляторного бесплодия у женщин.
ХГЧ не проявляет значительной тиреотропной активности, и не является эффективным средством для потери жира. Это отмечается особо, потому что в прошлом ХГЧ широко использовался для лечения ожирения. Такая тенденция становится популярной в 1954 году, после публикации статьи доктора A.T.У. Саймонса, в которой он заявлял, что хорионический гонадотропин является эффективным дополнением к диете. Согласно результатам исследования, при низкокалорийной диете и употреблении препарата наблюдалось эффективное подавление голода. Вдохновляясь подобными статьями, люди во всем мире вскоре после этого начали подвергать себя серьезным испытаниям, связанным с ограничениям калорий (500 калорий в день), при одновременном приеме инъекций ХГЧ. Вскоре уже сам гормон начинают считать основным компонентом, способствующим сжиганию жира. Фактически, к 1957 году, ХГЧ был наиболее часто выписываемым врачами препаратом для потери веса. Более поздние и комплексные исследования, однако, опровергают факт наличия любых анорексических или метаболических эффектов при использования ХГЧ, и препарат перестает использоваться с этой целью.
Еще в 1962 году в журнале Американской Медицинской Ассоциации выходит предупреждение потребителей о диете Саймона, включающей в себя использование ХГЧ, и заявляется, что серьезные ограничения калорий приводят к тому, что мышцы и ткани тела не получают белка в необходимом количестве, что само по себе является даже более опасным, чем ожирение. К 1974 году FDA получает достаточно претензий на использование ХГЧ для потери жира, и выпускает распоряжение о необходимости печати следующего объявления на информации по назначению препарата: «ХГЧ НЕ ПРОДЕМОНСТРИРОВАЛ СВОЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ В КАЧЕСТВЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ. НЕ СУЩЕСТВУЕТ ДОСТАТОЧНЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ТОГО, ЧТО ПРЕПАРАТ УВЕЛИЧИВАЕТ ПОТЕРИ ВЕСА БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЯ КАЛОРИЙ, ИЛИ ЧТО ОН ВЫЗЫВАЕТ БОЛЕЕ ЖЕЛАННОЕ ИЛИ «НОРМАЛЬНОЕ» РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖИРА, ИЛИ ЧТО ОН УМЕНЬШАЕТ
ЧУВСТВО ГОЛОДА ИЛИ ДИСКОМФОРТА, СВЯЗАННОЕ С ОГРАНИЧЕНИЕМ КАЛОРИЙ». Это предупреждение имеется на всех продуктах, продающихся в США в настоящий момент.
Хорионический гонадотропин человека сегодня является очень популярным препаратом, в связи с тем, что он остается неотъемлемой частью овуляционной терапии во многих случаях женского бесплодия. Популярные в настоящее время в США препараты включают Pregnyl (Органон), Profasi (Serono), и Novarel (Ferring), хотя на протяжении многих лет были популярны и многие другие торговые наименования препаратов хорионического гонадотропина. Препарат также широко продается за пределами США, и его можно найти под многими дополнительными фирменными наименованиями, все из которых здесь невозможно перечислить. В связи с тем, что препарат не контролируется на федеральном уровне, спортсмены и бодибилдеры в США, не имеющие возможности найти местного врача, готового назначить препарат для лечения стероид-индуцированного гипогонадизма, часто заказывают продукт из других, международных, источников. Учитывая, что препарат относительно дешев и редко подделывается, большинство международных источников являются довольно надежными. Хотя в последние годы на рынок были выведены рекомбинантные формы хорионического гонадотропина, широкая доступность и низкая стоимость биологического ХГЧ по-прежнему делают его основным продуктом для использованию как по прямому, так и не по прямому назначению.
Анализ ХГЧ
ХГЧ измеряется с помощью анализов крови или мочи, например, во время тестов на беременность. Положительный результат указывает на имплантацию бластоцистов и эмбриогенез у млекопитающих. Это может помочь в диагностике и мониторинге зародышевых клеток опухоли и трофобластических заболеваний.
В тестах на беременность, количественный анализ крови и наиболее точные тесты мочи обычно обнаруживают ХГЧ между 6 и 12 сутками после овуляции. Тем не менее, должно быть принято во внимание, что общий уровень ХГЧ может варьироваться в очень широком диапазоне в течение первых 4 недель беременности, что может вести к ложным результатам в течение этого периода времени.
Трофобластические болезни, такие, как хорионадемона («молярная беременность») или хориокарцинома, могут вести к высокому уровню бета-ХГЧ (в связи с наличием синцитиальных трофобластов - ворсинок, составляющих плаценту), несмотря на отсутствие эмбриона. Это, а также некоторые другие условия, может привести к повышенному уровню ХГЧ при отсутствии беременности.
Уровни ХГЧ также измеряются во время тройного теста, скрининг-теста определенных хромосомных аномалий плода/врожденных дефектов.
В большинстве тестов используются моноклональные антитела, специфичные к бета-субъединицам ХГЧ (бета-ХГЧ). Эта процедура проводится для того, чтобы убедиться, что во время тестирования не обойдено вниманием сходство ХГЧ с ЛГ и ФСГ (два последних вещества всегда присутствуют в организме в различных количествах, в то время как наличие ХГЧ почти всегда указывает на беременность.)
Многие иммунологические тесты ХГЧ основаны на принципе сэндвича, когда к ХГЧ присоединяют антитела, меченные ферментом или же обычной или люминесцентной краской. Тесты мочи на беременность основаны на технике бокового сдвига.
Анализ мочи может быть иммунохроматографическим или любым другим, и проводиться в домашних, офисных, клинических или лабораторных условиях. Пороговая степень обнаружения составляет от 20 до 100 мМЕ/мл, зависит от марки теста. В начале беременности более точные результаты могут быть получены при тестировании первой утренней мочи (когда уровень ХГЧ наиболее высок). Когда моча разбавлена (удельный вес меньше 1,015), концентрация ХГЧ не может свидетельствовать о концентрации в крови, и тест может быть ложно отрицательным.
Тесты сыворотки, при использовании 2-4 мл венозной крови, как правило, включают в себя хемилюминесцентный или флуориметрический иммуноанализ, которые могут обнаружить уровень бета-ХГЧ ниже 5 мМЕ/мл и позволяют выявить количественную концентрацию бета-ХГЧ. Количественный анализ уровней бета-ХГЧ полезен для мониторинга зародыша в клетке и трофобластических опухолей, при последующей после выкидыша терапии, и при диагностике и последующей терапии после лечения внематочной беременности. Отсутствие видимого плода при вагинальном УЗИ при уровнях бета-ХГЧ, достигающих 150000 мМЕ/мл, свидетельствуют о внематочной беременности.
Концентрации обычно измеряются в тысяче международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл). Международная единица ХГЧ была создана в 1938 году и пересмотрена в 1964 и 1980 годах. В настоящее время, 1 международная единица равна примерно 2.35×10−12 моль, или около 6×10−8 граммов.
Использование ХГЧ в медицине
Опухолевый маркер
Хорионический гонадотропин человека может быть использован в качестве маркера раковой опухоли, так как его бета субъединицы выделяются при некоторых видах рака, включающих семиному, хориокарциному, опухоли половых клеток, хорионаденому, тератому с элементами хориокарциномы, и опухоли островковых клеток. По этой причине положительный результат у мужчин может свидетельствовать о раке яичек. Нормальный уровень для мужчин составляет 0-5 мМЕ/мл. В сочетании с альфа-фетопротеином, бета-ХГЧ является отличным маркером для мониторинга опухолей зародышевых клеток.
ХГЧ и овуляция
Хорионический гонадотропин человека широко используется парентерально вместо лютеинизирующего гормона в качестве индуктора овуляции. При наличии одного или нескольких зрелых фолликулов яичника, овуляция может быть вызвана введением ХГЧ. Если овуляция происходит в период между 38 и 40 часами после одной инъекции ХГЧ, могут быть запланированы такие процедуры, как внутриматочная инсеминация или половой акт. Кроме того, пациенты, которые проходят через процедуру ЭКО (экстракорпорального оплодотворения), как правило, принимают ХГЧ для запуска процесса овуляции, однако при этом наблюдается восстановление ооцитов в период от 34 до 36 часов после инъекции, за несколько часов до того, как яички будут освобождены из яичника.
Так как ХГЧ поддерживает желтое тело, введение ХГЧ в определенных обстоятельствах используется для повышения выработки прогестерона.
У мужчин инъекции ХГЧ используются для стимуляции клеток Лейдига, синтезирующих тестостерон. Интратестикулярный тестостерон необходим для сперматогенеза из клеток Сертоли. Обычно ХГЧ у мужчин применяется в случае гипогонадизма и при лечении бесплодия.
За первые несколько месяцев беременности крайне редка передача вируса ВИЧ-1 от женщины к плоду. Предполагается, что это происходит из-за высокой концентрации ХГЧ, и что бета-субъединицы этого белка активны по отношению к ВИЧ-1.
Предупреждение для женщин, принимающий препараты ХГЧ (HCG Pregnyl) для индукции овуляции:
а) бесплодные пациентки, которые проходят процедуры медицинской помощи по воспроизводству (особенно нуждающиеся в экстракорпоральном оплодотворении), часто страдающие от трубных аномалий, после применения этого препарата могут столкнуться с внематочной беременностью. Именно поэтому раннее ультразвуковое подтверждение в начале беременности (внутриутробная ли беременность или нет), имеет решающее значение. Беременность, произошедшая после лечения с помощью этого препарата, будет представлена более высоким риском мультиплетов. Женщинам, страдающим от тромбоза, ожирения и тромбофилии, не следует назначать это лекарство, так как в этом случае имеется повышенный риск развития артериальной или венозной тромбоэмболии после или во время применения HCG Pregnyl.
б) После лечения этим препаратом женщины, как правило, более склонны к выкидышам.
В случае пациентов мужского пола: длительное применение HCG Pregnyl, как известно, обычно приводит к увеличению производства андрогенов. Поэтому: Пациентам, страдающим от явной или скрытой сердечной недостаточности, гипертонии, почечной дисфункции, мигрени и эпилепсии, не рекомендуется принимать этот лекарственный препарат или же советуют принимать его в более низких дозах. Кроме того, препарат с особой осторожностью следует использовать для лечения половозрелых подростков в целях снижения риска преждевременного полового развития или преждевременного замыкания зоны роста эпифиза. Этот тип скелетного созревания пациентов должен плотно и регулярно контролироваться.
Препарат не следует назначать как мужчинам, так и женщинам, страдающим от: (1) повышенной чувствительности к препарату или к любому из его основных ингредиентов. (2) известные или возможные андроген-зависимые опухоли, например, рак груди у мужчин или карцинома простаты.
Хорионический гонадотропин в бодибилдинге
Заместительная терапия тестостероном приводит к тому, что гипоталамус прекращает производство ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона). Без ГнРГ гипофиз прекращает выпуск ЛГ. Без ЛГ семенники (яички или гонады) прекращают производство тестостерона. У мужчин ХГЧ имеет близкое сходство с ЛГ. Если после длительного использования тестостерона яички имеют сморщенный вид, то, скорее всего, вскоре после ХГЧ терапии производство тестостерона вновь начнет увеличиваться. ХГЧ способствует собственной выработке тестостерона яичками и увеличивает их размер.
ХГЧ может быть извлечен из мочи беременных женщин или с помощью генетической модификации. Продукт можно приобрести по рецепту под торговыми марками Pregnyl, Follutein, Profasi и Novarel. Novire – это другой бренд, являющийся продуктом рекомбинантной ДНК. Некоторые аптеки также могут изготавливать ХГЧ по рецепту во флакончиках различных размеров. Фирменные препараты ХГЧ в обычной аптеке стоят более $100 за 10000 МЕ. Такое же количество МЕ по специальному рецепту можно приобрести за $50. Многие страховые компании не оплачивают ХГЧ, так как его использование необходимо при атрофия яичек во время тестостерон – восстановительной терапии, что считается использованием не по прямому назначению. И большинство мужчин покупает препарат у рецептурных аптек, продающих его намного дешевле.
ХГЧ входит в незаконные списки препаратов в некоторых видах спорта.
Профессиональные спортсмены, протестированные на ХГЧ положительно, были временно отозваны от участия в соревнованиях, включая в том числе запрет от MLB на 50 игр для Мэнни Рамирес в 2009 году и запрет на 4 игры от НФЛ для Брайана Кушинга.
Хорионический гонадотропин и тестостерон
Как долго наблюдается повышение уровня тестостерона после инъекции ХГЧ? Ученые изучили этот вопрос и попытались определить, являются ли высокие дозы более эффективными в поддержании этого скачка. После введения 6000 МЕ ХГЧ были изучены уровни тестостерона и ХГЧ в плазме крови у нормальных взрослых мужчин при двух различных вариантах применения. В первом варианте семь пациентов получали по одной внутримышечной инъекции. Наблюдалось резкое увеличение уровней тестостерона в плазме (в 1,6 ± 0,1 раз) в течение 4 часов. Затем уровень тестостерона немного снижался и оставался неизменным в течение, по крайней мере, 24 часов. Задержанный пик уровня тестостерона (увеличение в 2,4 ± 0,3 раз) наблюдался между 72-96 часами. После этого уровень тестостерона понижался и достигал начального за 144 часа.
Во втором случае шесть пациентов получали две внутривенные инъекции ХГЧ (в дозах, в 5-8 раз превышающих дозы, вводимые первой группе) с 24-часовым интервалом. Первоначальный прирост тестостерона в плазме после первой инъекции был таким же, как и в первом случае, несмотря на то, что плазменные уровни ХГЧ в данном случае были в 5-8 раз выше. В течение 24 часов уровни тестостерона вновь были понижены по сравнению с наблюдаемыми через 2-4 часа после инъекции, и вторая внутривенная инъекция ХГЧ не вызывала их значительного увеличения. Задержанный пик уровня тестостерона в плазме (увеличение в 2,2 ± 0,2 раза) был замечен примерно на 24 часа позже, чем в первом случае. Таким образом, исследование показывает, что, если речь идет о дозировании ХГЧ, больше не значит лучше. На самом деле, высокие дозы могут уменьшить чувствительность клеток Лейдига в яичках. Также было показано, что уровни тестостерона в крови достигают пика не один, а два раза после инъекции ХГЧ.
Хорионический гонадотропин и клетки Лейдига
ХГЧ может не только повысить уровень тестостерона, но также увеличить количество клеток Лейдига в яичках. Известно, что клеточные кластеры Лейдига в яичках взрослого человека во время лечения ХГЧ значительно увеличиваются. Тем не менее, в прошлом было неясно, увеличивается ли при этом количество именно клеток Лейдига, или же всех клеток организма. Было проведено исследование, в ходе которого взрослым самцам крыс породы Спрага-Доули ежедневно вводили подкожно по 100 МЕ ХГЧ в течение 5 недель. Объем кластеров клеток Лейдига увеличился в 4,7 раз в течение 5 недель лечения. Количество клеток Лейдига (первоначально равное в среднем 18,6 х 106/куб.см. яичка) увеличилось в 3 раза.
Хорионический гонадотропин и заместительная терапия
Пока не существует руководящих принципов назначения ХГЧ для мужчин, проходящих заместительную терапию тестостероном и желающих сохранить нормальный размер яичек. Исследование, в котором использовались 200 мг инъекций тестостерон энантата в неделю с ХГЧ в дозах 125, 250, или 500 МЕ через день у здоровых молодых мужчин показало, что при дозе 250 МЕ через день сохранялось нормальное функционирование яичек (без изменения их размера). Неизвестно, является ли такая доза эффективной для пожилых мужчин. Кроме того, не существует никаких долгосрочных исследований применения ХГЧ в течение более 2 лет.
Из-за своего влияния на уровень тестостерона, использование ХГЧ может также увеличить уровни эстрадиола и , хотя нет данных, демонстрирующих, пропорционально ли это увеличение используемой дозе.
Таким образом, все еще не была установлена наилучшая доза ХГЧ для поддержания нормального функционирования яичек при сохранении минимального уровня преобразования эстрадиола и .
Некоторые врачи рекомендуют мужчинам, обеспокоенным размером яичек или желающим сохранять фертильность, находясь на заместительной терапии тестостероном, использовать 200-500 МЕ ХГЧ два раза в неделю. Также использовались более высокие дозы, такие, как 1,000-5,000 МЕ два раза в неделю. Считается, что такая дозировка может вызвать побочные эффекты, обычно связанные с эстрогенами и , и, возможно, уменьшит чувствительность яичек при долговременном приеме ХГЧ. Ученые начали исследовать вопрос о том, является ли необходимым использование модуляторов рецепторов эстрогена (торговая марка Nolvadex) или Аnaztrozole (торговая марка Аримидекс) для противодействия увеличению уровней эстрадиола. Высокие уровни эстрадиола могут вызывать увеличение молочных желез и задержку жидкости у мужчин, но в приемлемых количествах является важным звеном для поддержания здоровья костей и мозга.
Тест Шиппена на стимуляцию хорионического гонадотропина (у мужчин до 75 лет)
Несмотря на то, что необходимые дозы ХГЧ не были утверждены и клинически доказаны, д-р Юджин Шиппен (автор книги «Синдром Тестостерона») разработал свой собственный метод применения препарата, базируясь на своем личном опыте.
Доктор Шиппен обнаружили, что типичный курс лечения в течение трех недель лучше всего подходит пациентам, хорошо реагирующим на ХГЧ. 500 единиц вводится ежедневно путем подкожных инъекций, с понедельника по пятницу в течение трех недель. Пациента учат самостоятельно делать инъекции инсулиновыми шприцами на 50 единиц с иглами 30 размера в переднюю сторону бедра, сидя со свободными руками. Уровни тестостерона, общего и свободного, плюс Е2 (эстрадиола) измеряются перед началом применения и в третью субботу после 3 недель приема (автор утверждает, что для регулировки дозы тестирование слюны может быть более точным). Исследования показали, что подкожные инъекции равны по эффективности внутримышечному введению.
Измеряя влияние ХГЧ на общий уровень тестостерона у своих пациентов, Шиппен делил их на тех, кто будет проходить заместительную терапию тестостероном и тех, кто просто нуждается в «оживлении» своих яичек с помощью ХГЧ для получения нормального уровня тестостерона.
Вот как он определяет функции клеток Лейдига (яичек):
1. Если прием ХГЧ вызывает меньший, чем 20%, прирост общего уровня тестостерона, мы замечаем минимальное сохранение функций клеток Лейдига (первичный гипогонадизм или эгонандотрофический гипогонадизм указывает на сочетание центральных и периферических факторов).
2. 20-50%-ное увеличение общего уровня тестостерона указывает на достаточный резерв, но слегка подавленную реакцию, связанную в основном с центральным торможением, но иногда, возможно, с реакцией яичек.
3. Более чем 50%-ное увеличение общего уровня тестостерона говорит в первую очередь о централизованно опосредованном подавлении функции яичек.
Затем в зависимости от ответа пациентов на ХГЧ он предлагает следующие варианты лечения:
1. Если есть неадекватная реакция (20%), то будет произведена заместительная терапия тестостероном.
2. Область между 20 и 50%, как правило, требует повышения ХГЧ в течение некоторого времени, плюс естественное повышение или варианты «частичной» замены.
Доктор Шиппен считает, что заместительная терапия тестостероном всегда является последней опцией в пограничных случаях, так как с течением времени часто может наблюдаться улучшение, и может произойти регенерация клеток Лейдига. Он утверждает, что многие из этих факторов зависят от возраста. До 60 лет повышение наблюдается почти всегда. В возрастном диапазоне 60-75 лет оно случается не всегда, но результат обычно достаточно предсказуем после получения результатов тестов стимуляции. Кроме того, при адекватном лечении базовых процессов (депрессия, ожирение, алкоголизм и т.д.), заболевания, связанные со снижением выхода тестостерона, могут быть вполне обратимы. Он утверждает, что этот положительный эффект не будет проявляться, если основная терапия проявляется в форме заместительной терапии тестостероном.
3. Если есть адекватный ответ, выражаемый в более чем 50%-ном приросте тестостерона, значит, в организме имеется очень хороший запас клеток Лейдига. ХГЧ терапия, вероятно, будет успешной для восстановления полной мощности производства тестостерона без заместительной терапии, лучший вариант для долгосрочного применения и более естественного восстановления биологических колебаний для оптимального ответа.
4. Хорионический ХГЧ можно назначать самостоятельно и регулировать дозировки в соответствии с реакцией организма. У более молодых пользователей с высоким процентом реагирования (T> 1100 нг/дл), ХГЧ можно принимать каждый третий или четвертый день. Это также сводит к минимуму его конвертацию в эстроген. Респондентам нижнего уровня (600-800 нг/дл), или имеющих более высокий выход эстрадиола, связанный с полной дозировкой ХГЧ, может быть назначен следующий курс приема: 300 - 500 единиц по пн-ср-пт. Иногда мало реагирующим пользователям для достижения лучшего производства тестостерона могут потребоваться более высокие дозы.
Доктор Шиппен проверяет уровень свободного тестостерона в слюне в день инъекции до неё, чтобы определить эффективность и соответственно с этим корректировать дозу. Он утверждает, что позже, когда происходит восстановление клеток Лейдига, может понадобиться снижение дозы или частоты введения.
5. Для оценки эффективности лечения он рекомендует контролировать уровни тестостерона и эстрадиола через 2 - 3 недели после изменения ХГЧ, а также периодически во время постоянного приема. Он утверждает, что тестирования слюны более полно отражают истинный уровень свободных эстрогенов и тестостерона в организме. Большинство страховых компаний не оплачивают тестирование слюны. Анализ крови - стандартный способ проверки уровней тестостерона и эстрадиола.
6. Кроме сообщений об антителах, развивающихся против ХГЧ (автор упоминает, что никогда не встречался с такой проблемой), утверждается, что при постоянном применении ХГЧ не возникает никаких побочных эффектов.
Книга доктора Шипппена была опубликована в конце 90-х годов. Я не знаю ни одного врача, который бы использовал данный метод дозировки. Я не знаю, действенный он или нет. Идея, что функционирование яичек может быть улучшено с помощью циклов ХГЧ у мужчин с низким уровнем тестостерона, вызванного вялым функционированием клеток Лейдига, является довольно интересной концепцией, требующей изучения. Поскольку этот протокол требует очень тщательного контроля, многие врачи избегают подобного использования. Сама природа подобного применения ХГЧ не по назначению также может сделать его дорогим для пациентов, которым придется платить наличными за его использование и мониторинг.
Другие способы применения ХГЧ в бодибилдинге
Очень хорошо известный врач в области заместительной терапии тестостероном, д-р Джон Крайслер, рекомендует 250 МЕ ХГЧ два раза в неделю всем пациентам, применяющим заместительную терапию тестостероном, в день, а также накануне, еженедельных инъекций тестостерона ципионата. После анализа многочисленных лабораторных анализов и субъективных отчетов пациентов, а также изучения информации о ХГЧ, он сместил данный режим вперед на один день. Другими словами, его пациенты, применяющие инъекционный тестостерон ципионат, теперь принимали ХГЧ в дозах 250 МЕ за два дня до этого, а также в день, непосредственно предшествующий их еженедельным внутримышечным инъекциям. Все пациенты вводили ХГЧ подкожно, и дозировка по мере необходимости могла корректироваться (он сообщает, что редко требовались дозы более 350 МЕ два раза в неделю).
Для мужчин, использующих гели, содержащие тестостерон, та же дозировка каждый третий день помогала сохранять размер яичек (доза геля должна быть скорректирована после месяца применения ХГЧ для компенсации повышенного уровня тестостерона, вызванного приемом ХГЧ).
Некоторые врачи считают, что прекращение заместительной терапии тестостероном на несколько недель, в ходе которых еженедельно используются дозы ХГЧ в 1000 - 2000 МЕ, обеспечивает хорошую стимуляцию функций яичек без непрерывного использования ХГЧ. Однако нет данных, которые поддерживали бы такие заявления. Другие считают, что циклическое применение ХГЧ при сохранении заместительной терапии тестостероном может предотвратить уменьшение количество клеток Лейдига в яичках. Опять же, нет никаких данных или опубликованных отчетов, доказывающих эту точку зрения.
По словам доктора Крайслера, использование одного только ХГЧ не приносит тех же субъективных выгод с точки зрения сексуальных функций, как тестостерон, даже при наличии подобных сывороточных уровней андрогенов. Тем не менее, при добавлении более «традиционных» трансдермальных или парентальных средств, тестостерон в сочетании с правильно дозированным ХГЧ стабилизирует уровни крови, предотвращает атрофию яичек, помогает сбалансировать экспрессию других гормонов, и способствует значительному увеличению самочувствия и либидо. Но в избытке, ХГЧ может вызывать акне, задержку воды, плохое настроение и гинекомастию (увеличение молочных желез у мужчин).
Многие мужчины жалуются, что их врачи не знают о ХГЧ и его использовании. Некоторые тратят много времени, пытаясь найти врачей, которые могли бы выписать подобный рецепт. Есть один хороший способ выяснить, какой врач в вашем районе может назначить такие препараты - это позвонить в местную рецептурную аптеку и спросить, какие врачи звонят им по поводу рецептов своих пациентов.
Если вы решили (по согласованию с врачом), что хотите использовать ХГЧ с заместительной терапией тестостероном в дозе 500 МЕ в неделю, соответственно, вам понадобится 2000 МЕ вещества в месяц. Качество ХГЧ может ухудшаться со временем после смешивания с бактериостатической водой даже при хранении в холодильнике. Таким образом, флакона, содержащего 3000 или 3500 МЕ, должно хватить на 6 недель.
Применение ХГЧ требует большой дисциплины, так как вы должны не забывать применять его раз в неделю в дополнение к вашим еженедельным или раз в две недели инъекциям тестостерона. Однако многие мужчины могут чувствовать себя вполне комфортно и с меньшими по размеру яичками до тех пор, пока тестостерон способствует улучшению полового влечения. А некоторые счастливцы и вовсе не испытывают никакой атрофии яичек при использовании тестостерона (пользователи с большими яичками испытывают меньше неудобств от их уменьшения, чем мужчины с яичками меньшего размера). Так что, в конце концов, это личное дело каждого.
ХГЧ также используется в сочетании с Кломифеном и для того, чтобы привести собственное производство тестостерона в норму после прекращения приема тестостерона или анаболических стероидов после длительного их применения. Этот метод работает только для тех, кто начал принимать тестостерон или анаболические стероиды при нормальных базовых уровнях тестостерона (бодибилдеры и атлеты), и не работает для тех, кто испытывает дефицит тестостерона (гипогонадизм).
Не существует единого мнения о правильной дозировке и частоте использования ХГЧ.
ХГЧ не только восстанавливает размер яичек, но также и повышает сексуальное влечение. Стоит помнить, однако, что при прекращении применения препарата, атрофия яичек начнется вновь. Рекомендуется применять ХГЧ в небольших количествах (250 МЕ два раза в неделю подкожно). ХГЧ может увеличить уровни эстрадиола и в крови, поэтому очень важно после начала применения препарата проводить анализы обоих показателей. При использовании ХГЧ наряду с тестостероном может потребоваться снижение доз тестостерона, так как ХГЧ может дополнительно влиять на уровень тестостерона в крови.
"ХГЧ Диета"
Применение ХГЧ для контроля веса
Все споры, а также недостаток на рынке инъекционного ХГЧ для потери веса, привели к существенному распространению в Интернете «Гомеопатического ХГЧ» для контроля веса. Часто не ясно, из каких ингредиентов изготавливают подобную продукцию, но, если она делается из настоящего ХГЧ путем гомеопатического разведения, то она либо вовсе не содержит ХГЧ, либо содержит его только в следовых количествах.
FDA США заявило, что не лицензируемая продукция, содержащая ХГЧ, является нелегальной и неэффективной для снижения веса. Такие препараты не являются гомеопатическими и были признаны незаконными веществами. Сам ХГЧ классифицируется в Соединенных Штатах как лекарственный препарат, и он не был одобрен FDA для продаж в качестве средства, способствующего потере веса или для любых других целей, и поэтому ни ХГЧ в чистом виде, ни препараты, содержащие ХГЧ, нельзя найти в продаже в США, за исключением рецептурно назначаемых врачом. В декабре 2011 г. FDA и FTC начинают принимать меры по изъятию с рынка несанкционированных ХГЧ продуктов. Впоследствии некоторые поставщики переключаются на «негормональные» версии продуктов для потери веса, где гормон заменяется смесью свободных .
Инструкции по применению ХГЧ
Общие положения
Хорионический гонадотропин человека, как правило, применяется в виде внутримышечных инъекций. Также используются подкожные инъекции, и было признано, что такой способ применения терапевтически приблизительно соответствует внутримышечным инъекциям.
Пиковые концентрации хорионического гонадотропина достигаются приблизительно через 6 часов после внутримышечной инъекции, и через 16- 20 часов после подкожной инъекции.
Для мужчин
Для лечения гипогонандотропного гипогонадизма текущие рекомендуемые FDA протоколы рекомендуют либо короткую 6-недельную программу, либо долгосрочную программу продолжительностью до 1 года, в зависимости от индивидуальных потребностей пациента. Руководящие принципы назначения для краткосрочного использования рекомендуют от 500 до 1000 единиц 3 раза в неделю в течение 3 недель, после чего в той же дозе два раза в неделю в течение 3 недель. При долгосрочном применении рекомендуются дозы в 4000 единиц 3 раза в неделю в течение от 6 до 9 месяцев, после чего доза снижается до 2000 единиц 3 раза в неделю и используется в течение еще 3 месяцев.
Бодибилдеры и атлеты используют ХГЧ либо в цикле, для поддержания целостности яичек при использовании стероидов, либо после цикла, чтобы быстрее восстановить гормональный гомеостаз. Оба типа использования при правильном применении считаются эффективными.
После окончания цикла
Хорионический гонадотропин человека часто используется с другими препаратами в рамках программы углубленной терапии после цикла, направленной на как можно более быстрое восстановление производства эндогенного тестостерона в конце стероидного цикла. Восстановление производства эндогенного тестостерона важно в конце каждого цикла при субнормальных уровнях андрогенов (связанных с подавлением, индуцированным стероидами), может быть очень тяжело для организма. Основной проблемой является воздействие кортизола, которое во многом уравновешивается влиянием андрогенов. Кортизол высылает противоположные тестостерону сообщения в мышцы, или способствует разрушению белка в клетке. Если не контролировать низкий уровень тестостерона, кортизол может быстро снизить значительную часть прироста мышечной массы.
Протоколы использования ХГЧ после цикла, как правило, предусматривают применение 1500-4000 МЕ каждые 4 или 5 дней, на срок не более 2 или 3 недель. При долгосрочном использовании или при применении слишком высоких доз, лекарственное средство может способствовать уменьшению чувствительности клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону, что будет препятствовать дальнейшему возвращению в гомеостаз.
Во время цикла
Бодибилдеры и атлеты могут также использовать хорионический гонадотропин во время стероидного цикла, чтобы избежать атрофии яичек и вызываемое этим снижение способности реагировать на стимулирование ЛГ. По сути, эта практика используется, чтобы избежать проблемы атрофии яичек, для предотвращения такой проблемы после окончания цикла. Важно помнить, что при таком использовании дозировку необходимо тщательно корректировать, так как высокие уровни ХГЧ могут привести к повышению ароматазы в яичках (повышение уровня эстрогена), а также уменьшить чувствительность яичек к ЛГ. Так, при неправильном использовании лекарственное средство может провоцировать первичный гипогонадизм,
значительно продлевая период восстановления.
Текущие протоколы использования ХГЧ, таким образом, рекомендуют введение 250 МЕ подкожно два раза в неделю (каждый 3-й или 4-й день) на всей протяженности стероидного цикла. Некоторым пользователям могут потребоваться более высокие дозы, однако ни в коем случае они не должны превышать 500 МЕ за инъекцию.
Эти протоколы использования ХГЧ во время цикла были разработаны профессором Джоном Крайслером, известной фигурой в области анти-старения и гормональной терапии, для пациентов, проходящих тестостеронзамещающую терапию (ТЗТ). Хотя часто ТЗТ осуществляется на долгосрочной основе, атрофия яичек является распространенной проблемой у большинства пациентов, вне зависимости от поддержания нормального уровня андрогенов. ХГЧ программа, предложенная доктором Крайслером, предназначена для того, чтобы решить эту проблему при долгосрочном использовании. Для тех, кто заинтересован именно в сроках применения ХГЧ по отношению к заданной программе замещения тестостерона, д-р Крайслер рекомендует в своей статье «Обновление к протоколу ХГЧ Крайслера» следующее: «в моем анализе пациенты, проходящие ТЗТ, принимали ХГЧ в дозах 250 МЕ за два дня до, а также в день, непосредственно предшествующий внутримышечной инъекции. Все пациенты применяли ХГЧ подкожно, и при необходимости доза корректировалась (однако я еще не видел использования более 350 МЕ на дозу) … Пациенты, предпочитающие использовать трансдермальный тестостерон, или даже тестостерон в таблетках (хотя я и против такого использования), принимали ХГЧ каждый третий день».
Для женщин
При использовании для индукции овуляции и беременности при ановуляторном бесплодии у женщин, на следующий день после приема последней дозы менотропинов принимают дозы от 5000 до 10000 единиц. Сроки корректируют так, чтобы гормон был получен именно в нужный момент в цикле овуляции.
Хорионический гонадотропин человека не используется женщинами в спортивных целях.
Наличие
ХГЧ всегда упаковывается в 2 различных флакона/ампулы (одна с порошком и другая – со стерильным растворителем). Перед инъекцией их необходимо смешивать, и для последующего использования остатки препарата следует хранить в холодильнике. Убедитесь, что продукт соответствует этому
описанию. Хорионический гонадотропин человека широко изготовляется и легко доступен на черном рынке. На сегодняшний день проблема подделок невелика, несмотря на то, что несколько подобных случаев все же имели место (все в многодозовых флаконах).
ХГЧ выходит в виде порошка во флаконах по 3500 МЕ, 5 000 МЕ или 10 000 МЕ (в зависимости от аптеки цифры могут отличаться). Можно позвонить в рецептурную аптеку и заказать флакон с необходимым количеством МЕ. Обычно они идут в комплекте с 1 мл (или куб. см) флаконом бактериостатической воды для разведения порошка в жидкий раствор. Бактериостатическая вода (вода с консервантом, которая поставляется вместе с рецептурным препаратом) смешивается с порошком для ресуспендирования, или растворения, перед инъекцией. Такая вода может поддерживать сохранность раствора в течение 6 недель при хранении в холодильнике. Некоторые пациенты не используют флаконы с 1 мл воды, выпускаемые коммерческими аптеками, и вместо этого просят своих врачей назначать им 30 мл флакончики бактериостатической воды, чтобы они могли разбавлять ХГЧ до более работоспособной концентрации, являющейся более практичной для мужчин при использовании низких доз ХГЧ еженедельно.
ХГЧ применяется в виде инъекции подкожно или внутримышечно (до сих пор идут споры о том, какой метод лучше). Число МЕ на одну инъекцию будет зависеть от того, сколько бактериостатической воды будет добавлено к сухому порошку. Если добавить 1 мл к 5000 МЕ порошка, то мы получим 5000 МЕ на мл, таким образом, 0,1 мл будет составлять 500 МЕ. Если добавить 2 мл на 5000 МЕ порошка, то мы получим 2500 МЕ / мл; 0,1 мл (или куб.см) в инсулиновом шприце будет равен 250 МЕ. Если необходимо вводить 500 МЕ, то потребуется 0,2 куб. см. этой смеси.
Для подкожной инъекции ХГЧ используются шприцы с ультра-тонкой инсулиновой иглой, что облегчает введение препарата даже для пациентов, которые боятся уколов. Типичные размеры:
1 мл, 12,7 мм в длину, 30 размер и
0,5 мл, 8 мм, 31 размер.
Шприцы требуют отдельного рецепта. Некоторые рецептурные аптеки автоматически включают их в комплект, но не забудьте поинтересоваться об этом заранее. Никогда не используйте для инъекций шприц, который использовался для ее приготовления, игла будет уже изношенной. Помните, что вы также должны запастись тампонами со спиртом для очистки области инъекции и кончика флакона. Типичные участки для инъекций - брюшная область, ближе к пупку, или лобковая жировая ткань. Сожмите в руках немного жировой ткани на месте мышц брюшного пресса и введите шприц в эту область, а затем потрите это место тампоном, смоченным в спирте. Выбросите шприц в контейнер для острых предметов, который может быть предоставлен вашей аптекой.
Как упоминалось ранее, рецептурный ХГЧ является намного более дешевым вариантом, чем коммерчески доступная фармацевтическая продукция. Кроме того, в обычных аптеках иногда бывает трудно найти коммерчески доступный ХГЧ.
Обзор литературы демонстрирует широкий диапазон используемых доз ХГЧ и среди врачей по этому вопросу есть существенные разногласия. Для лечения мужского бесплодия назначают дозы в диапазоне от 1250 МЕ три раза в неделю до 3000 МЕ два раза в неделю (мужчины, проходящих заместительную терапию тестостероном, не были включены в область исследования).
Доступность:
Хорионический гонадотропин человека широко доступен на различных фармацевтических и ветеринарных рынках. Состав и дозировка зависят от страны и производителя, но, как правило, препарат содержит 1000, 1500, 2500, 5000 или 10000 международных единиц (МЕ) на дозу. Все формы поставляются в виде лиофилизированного порошка, требующего восстановления стерильным разбавителем (вода) перед использованием.
ХГЧ укол призван компенсировать количество хорионического гонадотропина человека в организме при недостаточной его естественной выработке. Инъекция предполагает введение одного из препаратов, имеющих разные коммерческие названия. В список таких лекарств входят: гонадотропин хорионический (Россия), Профази (Швейцария), Прегнил (Нидерланды или США), Хорагон (Германия) и пр. Главным назначением таких препаратов является воздействие на гормональный фон организма и восстановление функций половых органов. Необходимость делать инъекцию ХГЧ женщинам, желающим забеременеть, объясняется нормализацией овуляторного процесса и возникновением последующей гормональной активности желтого тела после укола.
Гонадотропин хорионический: общие сведения
ХГЧ или гонадотропин хорионический человека имеет в своей структуре две субъединицы: альфа и бета. Субъединица альфа по строению идентична субъединицам ТТГ, ФСГ, ЛГ. Субъединица бета не имеет аналогов. Именно она положена в основу тестов, определяющих беременность.
Производство бета составляющей ХГ приходится на первые недели беременности. А уже к 11 неделе его содержание вырастает в тысячи раз. После этого его уровень начинает постепенно падать. По этой причине важно наблюдать за хорионическим гонадотропином в перинатальный период. Так контроль уровня гормона позволяет своевременно определить его уменьшение или увеличение, что может указывать на развитие определенных патологий беременности (угроза прерывания, внематочная беременность и др.).
Помимо этого, женщина, вставшая на учет по бесплодию, должна пройти обследование на предмет обнаружения антител к ХГ. Эти антитела не позволяют полноценно функционировать белку, что приводит к снижению плацентарного лакогена, эстрадиола, прогестерона. За счет гонадотропина хорионического исключается отторжение эмбриона, его гибель внутри материнской утробы. Это еще один довод в пользу слежения за его уровнем. Пациенткам, у которых обнаружатся антитела к ХГ в крови, рекомендовано выполнить плазмаферез и воспользоваться возможностями экстра корпорального оплодотворения.
Обычно контроль уровня гонадотропина хорионического ведется в период беременности, что в такой ситуации является нормальным. Однако анализ на бета-ХГ в отдельных случаях может быть показан некоторым небеременным женщинам и даже мужчинам. Анализ, выявляющий в крови гонадотропин хорионический, назначают мужчинам и небеременным женщинам, когда требуется подтвердить гормонпродуцирующие опухоли.
Для инъекций гонадотропин хорионический производят в виде раствора либо в виде лиофилизата (из него готовят раствор). Добывают этот белок для производства гормональных препаратов из мочи беременных.
Показания к применению инъекций ХГ
Отмечена эффективность препаратов с ХГ, когда имеют место быть следующие состояния у женщин:
- дисменорея;
- дисфункция яичников;
- ановуляторное бесплодие;
- дефицит желтого тела;
- угроза самопроизвольного выкидыша;
- неспособность выносить плод;
- подготовка к ЭКО;
- формирование плаценты.
Препарат с ХГ может выступать в качестве дополнительного средства при вспомогательных репродуктивных методиках.
Рекомбинантный ХГЧ оказывает влияние:
- на яичники и текстикулы для усиления выработки половых гормонов;
- при стимуляции овуляции.
Инструкция для применения ХГ
Препараты вкалывают внутримышечно. Допустимо женщине самой ставить себе укол ХГЧ, но только в том случае, если она умеет делать внутримышечные инъекции. В противном же случае ей придется подыскивать человека из ближайшего окружения, кто бы мог это сделать за нее. Если невозможен ни один из вариантов, тогда можно ездить на уколы в процедурный кабинет той женской консультации, которую посещает пациентка по месту прописки. Но этот вариант не совсем удобен, поскольку уколы назначаются длительно, целыми курсами, а возможность посетить процедурный кабинет поликлиники не всегда бывает. Поэтому лучше всего все-таки подыскать такого человека, который сможет приходить на дом либо делать самой.
При стимуляции овуляции укол ХГЧ врач порекомендует сделать в живот. Это намного безболезненней и удобней, нежели при постановке его в ягодицу. Для этого отмеряют расстояние примерно в два пальца от пупка влево и вправо. Защипнув складку кожу, вводят в нее иголку до конца. Иглу для этих целей лучше подбирать короткую, инсулиновую. Место укола обязательно обрабатывают ваткой, смоченной в спиртовом растворе.
Допустимые дозы препаратов с ХГ.
Объемы гонадотропина хорионического могут быть разными. В аптечной сети встречаются следующие дозировки гормона: 500 ед, 1000 ед, 1500 ед, 5000 ед, 10000 ед.
Дозировки при разных проблемах акушер-гинеколог может назначить следующие.
Дозировка уколов хорионического гонадотропина, который выписывают для поддержания беременности, составлять может от 5000 МЕ до 10000 МЕ. Она каждый раз будет зависеть от того, какое количество гормона выявили в крови беременной. Помимо этого, принимают в расчет размер фолликула, поскольку из-за укола препарата с ХГ может развиться синдром гиперстимуляции яичников.
Одним из основных показаний к применению инъекций ХГ является бесплодие. После стимуляции овуляции назначают несколько процедур ультразвукового исследования. На сеансах узи проводят контроль роста фолликула (до 20-25 см) и тогда уже вкалывают ХГЧ, запускающий механизм овуляции. Также действие гормона направлено против регрессии фолликулов, то есть он предотвращает развитие фолликулярной кисты. В целях стимуляции овуляции гонадотропин хорионический показан один раз в дозе 5000 или 10000 ед. Оценивают действие введенной инъекции по прошествии 24-36 часов посредством УЗИ-оборудования. Выполнение инъекций с ХГ возможность зачатия многократно увеличивает.
Для стимуляции работоспособности желтого тела на 3-6-9 дней показан гонадотропин хорионический в дозе 1500 ед или ХГ 5000 ед.
При осуществлении суперовуляции в рамках репродуктивных мероприятий пациентке после стимулирования роста нескольких фолликулов вкалывают один раз порядка 10000 ед хорионического гонадотропина. Отбор яйцеклетки производят по прошествии 34-36 часов с момента инъекции ХГ.
При подозрении на угрозу выкидыша сначала вводят 10000 ед препарата, после чего дозу снижают до 5000 ед, которую вводят дважды в неделю. Начинают терапию до 8-й недели вынашивания эмбриона, продолжать ее можно вплоть до 14 недели.
Показания к уколу ХГ для беременных.
Беременным назначают уколы с ХГЧ при резком падении уровня хорионического гонадотропина в крови, чтобы поддерживать беременность в дальнейшем. Низкая концентрация этого сложного белка в крови может объясняться ранней диагностикой. Перед тем, как назначить гормонотерапию беременной, врач еще раз отправит на анализ для подтверждения нехватки гонадотропина.
В ситуациях, при которых отклонения показателя существенны от нормального значения, всегда принимаемого в расчет для недели беременности, и это отклонение в меньшую сторону составляет более, чем 20%, тогда курс терапии гормоном назначают в обязательном порядке. Такое отклонение показателя гормона может являться свидетельством аномалий, таких как:
- внематочная беременность;
- замершая беременность;
- хроническая плацентарная недостаточность;
- угроза невынашивания плода.
Побочные эффекты укола ХГ
Побочные действия у женщин: из-за введения препарата может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников, гидроторакс, асцит, тромбоэмболия, образоваться кисты.
Другие побочные действия от ХГ проявляются редко. Это может быть дискомфорт и ощущение тянущих болей в животе, метеоризм (газообразование в животе), перепады настроения, чрезмерное беспокойство и утомляемость. После завершения курса лечения такие симптомы обычно исчезают.
Список противопоказаний.
Меры с искусственным введением гормоносодержащего препарата бывают противопоказаны:
- в период лактации;
- при начале ранней менопаузы;
- при опухолевом процессе в гипофизе и яичниках;
- при тромбофлебите;
- когда фаллопиевы трубы признаны непроходимыми;
- при появлении аллергических реакций на препарат;
- при заболеваниях надпочечников;
- при гипертиреозе.
При наличии трудностей с зачатием или вынашиванием эмбриона врач сначала выявит причину данного нарушения, назначив сдать анализ на ХГЧ и ряд прочих обследований. При всей значимости хорионического гонадотропина для процессов овуляции и для поддержания развития плода, а также при его выявленной нехватке и по некоторым другим показаниям, врач назначает инъекции ХГЧ для искусственного восстановления утраченного баланса количества гормона в организме женщины.
При этом не следует волноваться, что этот ХГЧ укол окажется опасным для здоровья самой женщины или для плода.
В большинстве ситуаций именно благодаря такой мере у будущей мамы получается сохранить и выносить здорового ребеночка. Чем скорее выявится расстройство, предполагающее безотлагательную медицинскую помощь, тем шансы на положительный исход будут выше.
Практически каждая женщина, которая планирует забеременеть, знает, что такое ХГЧ. Этот после того, как яйцеклетка будет оплодотворена. Однако при ановуляции это не происходит. То есть возникают проблемы с дальнейшим возникновением, сохранением и развитием беременности.
Укол ХГЧ при стимуляции овуляции применяется после того, как доктор обнаружит доминантный фолликул. Инъекция позволяет ему вырасти до необходимых размеров и лопнуть.
Что представляет собой гормон?
Хорионический гонадотропин (ХГЧ) – это специфический гормон человека, имеющий в своем составе такие субъединицы, как альфа и . Вторая не имеет аналогов в организме, поэтому на ее основе делаются тесты на беременность. Продуцируется она в первые недели развития эмбриона. Ее количество значительно вырастает. Однако с 11-й недели концентрация гормона может снижаться.
В этот период необходимо обязательно следить за особенностями течения беременности. Скачки уровня ХГЧ могут говорить о патологиях развития плода, угрозе выкидыша. Если количество гормона недостаточное, то у женщины происходит прерывание беременности или ее наступление становится невозможным.
ХГЧ способствует выработке прогестерона и эстрогена. От этих гормонов зависит формирование желтого тела, правильное развитие и прикрепление эмбриона к слизистой матке. Именно он обеспечивает сохранение беременности еще до формирования плаценты.
Показания и противопоказания к применению средства
Препараты ХГЧ оказывают лютенизирующее гонадотропное действие. Они стимулируют наступление овуляции у женщин. Использовать их нужно, если у пациентки присутствует:
- нарушение функции половых желез, спровоцированное неправильной работой гипофиза и гипоталамуса;
- бесплодие ановуляторного характера (то есть отсутствие образования доминантного фолликула и развития яйцеклетки);
- недостаточная функциональность желтого тела;
- привычное невынашивание беременности;
- дисменорея.
Инъекции ХГЧ требуются для нормального формирования плаценты у беременной. Без препаратов на основе гонадотропинов невозможно проводить стимуляцию овуляции и ЭКО.
Но применять лекарство на основе ХГЧ можно не всегда. К противопоказаниям относится:
- повышенная чувствительность к компонентам средства;
- ранний климакс;
- врожденное или послеоперационное отсутствие половых желез;
- новообразование в области гипофиза;
- гормонально-активные опухоли.
А также не следует делать уколы ХГЧ при наличии тромбофлебита, гипотиреоза, недостаточности функциональности надпочечников, непроходимости маточных труб, раке яичников и во время кормления грудью. Очень осторожно нужно применять лекарство при почечной недостаточности, бронхиальной астме, мигрени, скачках давления, ишемии сердца, а также в подростковом возрасте.
Правила применения
Прежде чем приступать к процедуре введения ХГЧ, необходимо убедиться в том, что она разрешена. Важно выполнить такие правила:
- Проверить степень проходимости маточных труб. Если тут есть проблема, то проводить процедуру нет смысла. Определить проходимость можно при помощи лапароскопии или других методов диагностики.
- Определить баланс гормонального фона. Анализы сдаются на 3-й день менструального цикла. На основе результатов может быть подобрана дозировка стимулирующих препаратов.
- Провести УЗИ. Эту процедуру придется осуществлять много раз. Нужно обязательно определить овариальный резерв женщины.
- Сделать спермограмму партнеру, а также протестировать совместимость пары для зачатия ребенка.
Инъекцию ХГЧ 5000 ед. чаще всего применяют, если у женщины по какой-то причине не наступает овуляция. Этой дозы в большинстве случаев хватает, чтобы запустить процесс. Делать ее нужно внутримышечно. Сделать укол женщина может и самостоятельно, если она умеет это делать. Если же такой возможности нет, то лучше доверить проведение процедуры специалисту.
Если инъекция ХГЧ должна способствовать стимуляции овуляции, то делать ее следует в живот. Такой способ более быстрый и удобный. Кроме того, укол в ягодицу характеризуется тем, что его болезненность проявляется сильнее.
Расстояние от пупка до места укола составляет около 2 см в левую и правую сторону. Далее, необходимо защипнуть складку кожи и полностью до основания ввести в нее иглу. Она должна быть короткой (лучше инсулиновая). Место инъекции ХГЧ обязательно следует продезинфицировать.
В случае стимуляции овуляции без контроля при помощи УЗИ не обойтись. Тут важно следить за размерами доминантного фолликула. Как только они будут максимально приемлемыми, тут же делается укол ХГЧ. Именно он запускает процесс овуляции. Регресс фолликулов предотвращается, поэтому развитие кисты предотвращается.
Для стимуляции овуляции достаточно одной инъекции. Эффективность процедуры проверяется посредством УЗИ на вторые-третьи сутки. Она значительно увеличивает шанс забеременеть.
Перед стимуляцией необходимо проверить гормональный фон женщины. Иногда ей для восстановления менструального цикла достаточно пройти несложный курс лечения без применения ХГЧ.
Особенности процесса стимуляции
Любое вмешательство в естественные процессы женского организма, не проходит бесследно. Все процедуры с гормонами должны обязательно проводиться с разрешения и под контролем врачей. Прежде чем назначить укол ХГЧ, специалист должен выяснить такие данные:
- динамику увеличения фолликула;
- особенности роста эндометрия.
А еще он обязан спрогнозировать, когда должна наступить овуляция. Кроме укола пациентке, могут быть назначены сопутствующие препараты: Пурегон или Клостилбегит. После инъекции овуляция наступает не позже 36 часов. Для укола подходят такие препараты: Прегнил, Гонадотропин хорионический. Дозировку средства назначает врач. Чаще всего используется укол ХГЧ 10000 единиц.
В этот период необходимо регулярно совершать половые акты с партнером, чтобы забеременеть. Сексом заниматься следует через день. Далее, происходит дополнительная стимуляция функциональности желтого тела, которое на первых порах обеспечивает успешность наступления беременности и развития эмбриона.
Как выбрать нужную дозировку?
Этот вопрос следует адресовать врачу, который имеет данные обследования пациентки и знаком с инструкцией по применению. Самостоятельно использовать инъекции не стоит. В первый раз обычно назначается 5000 единиц ХГЧ. Если такая дозировка не дала положительного эффекта, то ее можно увеличить до 10000 единиц, но уже в следующем цикле.
Если овуляция произошла, что было подтверждено исследованием УЗИ, то пациентке показана дополнительная стимуляция функциональности желтого тела. назначается на 3, 6 и 9 день после выхода яйцеклетки. Дозировка в этом случае минимальная – не более 5000 единиц.
При наличии привычного невынашивания беременности, курс лечения с использованием ХГЧ длительный – до 14 недель. Первая доза препарата составляет 10000 ед. Далее, норма снижается. Женщине делается 2 укола в неделю по 5000 ед.
Возможные побочные эффекты
После того как была проведена стимуляция, важно следить за тем, чтобы овуляция произошла. Иногда у пациентки может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников. Фолликул просто не может разорваться и перерастает в кисту. Кроме того, введение ХГЧ может вызвать и другие побочные эффекты:
- расстройства работы ЖКТ (поносы, запоры, тошноту);
- тромбоэмболию (закупорка сосудов оторвавшимся тромбом);
- гидроторакс (скопление жидкости в плевральной полости, которое имеет неинфекционный характер);
- гинекомастию (этот симптом характерен для мужчин и проявляется в увеличении молочных желез);
- повышенная чувствительность сосков.
А также у пациентки могут появляться болезненные ощущения, а также сыпь в области инъекции ХГЧ. А также появляется дискомфорт в молочных железах, лихорадка. Однако после прекращения стимуляции все неприятные ощущения пропадают.
Передозировка и особые указания к использованию ХГЧ
Передозировка ХГЧ может сопровождаться синдромом гиперстимуляции яичников, что негативным образом сказывается на общем здоровье женщины. То есть у пациентки образуется чрезмерное количество фолликулов, которые со временем перерождаются в кисты. Лечение всех побочных эффектов является симптоматическим.
Важно помнить, что длительное использование препаратов на основе ХГЧ чревато образованием . Повышается вероятность возникновения нескольких эмбрионов (развитие многоплодной беременности). Во время лечения, а также в течение недели после его завершения тесты на беременность могут показывать ошибочный результат.
Если уже было несколько неудачных попыток стимуляции, при которых дозировка используемых препаратов постепенно повышалась, то необходимо остановить процесс и пройти дополнительные анализы. После этого пересматриваются методы терапии.
Если для стимуляции применяется препарат Клостилбегит, то его рекомендуется использовать не боле 5–6 раз за всю жизнь. В противном случае наступит синдром истощения яичников и женщина не сможет использовать собственные яйцеклетки даже для искусственного оплодотворения.
Если стимуляция не дала ожидаемого результата и беременность не наступила, не стоит опускать руки. Возможно, долгожданное зачатие наступит спустя 2–3 месяца естественным путем. Тем более что сейчас существуют новые репродуктивные технологии, позволяющие женщине стать матерью.
Состав и форма выпуска
1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления инъекционного раствора содержит гонадотропина хорионического 500 или 1000 ЕД, в комплекте с растворителем (раствор натрия хлорида изотонический 0,9% в ампулах по 1 мл); в пачке картонной 5 комплектов.
Характеристика
Белый или почти белый порошок.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — гонадотропное .Оказывает гонадотропное, преимущественно лютеинизирующее действие. У женщин способствует овуляции, образованию и гормональной активности желтого тела. У мужчин стимулирует интерстициальные клетки половых желез, в первую очередь, клетки Лейдига, усиливая тем самым синтез тестостерона и частично сперматогенез, активизирует развитие половых органов и вторичных половых признаков, при крипторхизме способствует опусканию яичек.
Показания препарата Гонадотропин хорионический для инъекций
Снижение функции половых желез у мужчин и женщин, обусловленное нарушением деятельности гипоталамуса и гипофиза: межуточно-гипофизарная недостаточность (болезнь Симмондса, синдром Шихана, пангипопитуитаризм любой этиологии, адипозогенитальная дистрофия, гипофизарная карликовость с явлениями полового инфантилизма, гипогонадотропный гипогонадизм с признаками евнухоидизма), ановуляторная дисфункция яичников и связанное с ней бесплодие, позднее половое развитие, привычный и угрожающий аборт в I триместре беременности, дисфункциональное маточное кровотечение у женщин детородного возраста, двусторонний крипторхизм у детей, односторонний крипторхизм после оперативного лечения при наличии признаков евнухоидизма, дифференциальная диагностика первичного и вторичного гипогонадизма у мужчин.
Противопоказания
Опухоли гипофиза, воспалительные заболевания половой сферы, гормонально-активные опухоли половых желез, отсутствие половых желез (врожденное или после оперативного вмешательства), раннее наступление менопаузы, тромбофлебит, кормление грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Аллергические реакции, головная боль, депрессия, увеличение яичек, находящихся в паховых каналах, препятствующее их дальнейшему опущению; преждевременное половое созревание (при продолжительном лечении или применении в больших дозах у подростков мужского пола с нарушением физического и полового развития), дегенерация половых желез (при необоснованно длительном применении препарата при крипторхизме, особенно если показано оперативное вмешательство), атрофия семенных канальцев (вследствие торможения продукции ФСГ в результате стимуляции продукции андрогенов и эстрогенов), уменьшение количества сперматозоидов в эякуляте (при злоупотреблении препаратом у мужчин).
Взаимодействие
Применяется в сочетании с гонадотропином менопаузным при лечении бесплодия.
Способ применения и дозы
В/м, в дозах 500-3000 ЕД/сут.
Мужчинам — 2-3 раза в неделю, курсами по 4 нед с промежутками 4-6 нед . Проводят 3-6 курсов в течение 6-12 мес; в диагностических целях — по 1500-3000 ЕД/сут в течение 5 дней.
Женщинам при ановуляторных циклах, начиная с 10-12 дня цикла, — по 3000 ЕД 2-3 раза с интервалом 2-3 дня или по 1500 ЕД 6-7 раз через день.
При гипофизарном нанизме с явлениями полового инфантилизма — по 500-1000 ЕД 1-2 раза в неделю в течение 1-2 мес повторными курсами.
При крипторхизме детям до 10 лет — по 500-1000 ЕД, 10-14 лет — по 1500 ЕД 2 раза в неделю в течение 4-6 нед повторными курсами.
Передозировка
У женщин может возникать синдром гиперстимуляции яичников с увеличением их размеров.
Меры предосторожности
С осторожностью назначают мальчикам в пубертатном периоде, пациентам с ИБС , артериальной гипертензией, почечной недостаточностью, бронхиальной астмой, мигренью.
Особые указания
У женщин при возникновении синдрома гиперстимуляции яичников следует прекратить введение препарата.
Условия хранения препарата Гонадотропин хорионический для инъекций
В защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °C.Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Гонадотропин хорионический для инъекций
4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Синонимы нозологических групп
| Рубрика МКБ-10 | Синонимы заболеваний по МКБ-10 |
|---|---|
| E23.0 Гипопитуитаризм | Ановуляторные нарушения |
| Болезнь Симмондса | |
| Болезнь Симмондса-Глинского | |
| Вторичный гипогонадизм у мужчин | |
| Вторичный гипогонадотропный гипогонадизм | |
| Гипогенитализм | |
| Гипогонадизм | |
| Гипогонадизм гипогонадотропный | |
| Гипогонадизм гипофизарный | |
| Гипогонадизм у мужчин | |
| Гипогонадотропный гипогонадизм | |
| Гипопитуитризм | |
| Инфантилизм гипофизарный | |
| Карликовость церебрально-гипофизарная | |
| Кахексия гипофизарная | |
| Кахексия диэнцефально-гипофизарная | |
| Ларона карликовость | |
| Недостаточность гипофизарная | |
| Отставание в росте у детей при гипопитуитаризме | |
| Пангипопитуитаризм | |
| Первичный гипогонадизм | |
| Первичный гипогонадотропный гипогонадизм | |
| Синдром Кальманна | |
| Синдром фертильного евнуха | |
| Синдром Шеена | |
| Синдром Шихана | |
| Синдром Шихена | |
| E23.6.0* Адипозогенитальный синдром | Адипозогенитальная дистрофия |
| Синдром адипозогенитальный | |
| E23.7 Болезнь гипофиза неуточненная | |
| Диагностика нарушений гонадотропной функции гипофиза | |
| Межуточно-гипофизарная недостаточность | |
| Нарушение деятельности гипофиза | |
| Недостаточность передней доли гипофиза | |
| Цереброгипофизарное заболевание | |
| E25 Адреногенитальные расстройства | Адреногенитальный синдром |
| Врожденная дисфункция коры надпочечников | |
| Макрогенитосомия у мальчиков | |
| Синдром Апера-Галле | |
| Синдром Крука-Апера-Галле | |
| E28 Дисфункция яичников | Дисфункция половых желез |
| Нарушение функции яичников | |
| Нефункционирующие яичники | |
| Снижение функции половых желез | |
| Эстрогенная недостаточность | |
| E28.3 Первичная яичниковая недостаточность | Гипогонадизм яичниковый (первичный) |
| Гипофункция яичников | |
| Дефицит эстрогенов | |
| Недостаточное содержание эстрогенов в организме | |
| Недостаточность эстрогенная | |
| Недостаточность эстрогенов | |
| Первичная дисфункция яичников | |
| Эстрогендефицитные состояния | |
| E29 Дисфункция яичек | |
| Дисфункция андрогенная | |
| Дисфункция половых желез | |
| Нарушение функции половых желез у мужчин | |
| Недоразвитие половых органов у мужчин | |
| Первичный гипогонадизм у мужчин | |
| E29.1 Гипофункция яичек | Андрогенная недостаточность |
| Андрогенный дефицит | |
| Аплазия клеток Лейдига | |
| Гипогонадизм тестикулярный (первичный) | |
| Гипоплазия яичек | |
| Гипофункция половых желез у мужчин | |
| Евнухоидизм | |
| Недостаточность андрогенная | |
| Недостаточность андрогенов у мужчин | |
| Недостаточность клеток Лейдига | |
| Недостаточность тестостерона | |
| Пониженная функция половых желез | |
| E30.0 Задержка полового созревания | Позднее половое развитие |
| Половое созревание позднее | |
| E34.3 Низкорослость [карликовость], не классифицированная в других рубриках | Гипофизарная карликовость |
| Гипофизарный нанизм | |
| Задержка роста | |
| Задержка роста у детей | |
| Карликовость | |
| Нанизм гипофизарный | |
| Нанизм непропорциональный | |
| Нанизм, связанный с внешними факторами | |
| Нарушение процесса роста | |
| Нарушение роста | |
| Нарушение секреции эндогенного гормона с отставанием роста | |
| Нарушения роста | |
| Недостаточность гормона роста | |
| Недостаточность эндогенного гормона роста | |
| Низкорослость | |
| N94.6 Дисменорея неуточненная | Альгодисменорея |
| Альгоменорея | |
| Болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры | |
| Болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры (почечная и желчная колика, спазм кишечника, дисменорея) | |
| Болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов | |
| Болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов (почечная и желчная колика, спазм кишечника, дисменорея) | |
| Болевые ощущения во время менструаций | |
| Болезненные нерегулярные менструации | |
| Боли при менструации | |
| Боли при менструациях | |
| Дисальгоменорея | |
| Дисменорея | |
| Дисменорея (эссенциальная) (эксфолиативная) | |
| Менструальное расстройство | |
| Менструальные крампи | |
| Менструация болезненная | |
| Метроррагии | |
| Нарушение менструального цикла | |
| Нарушения менструального цикла | |
| Первичная дисальгоменорея | |
| Пролактинзависимое нарушение менструального цикла | |
| Пролактинзависимое нарушение менструальной функции | |
| Расстройство менструального цикла | |
| Спастическая дисменорея | |
| Функциональные нарушения менструального цикла | |
| Функциональные расстройства менструального цикла | |
| N97 Женское бесплодие | Бесплодие ановуляторное |
| Бесплодие женское | |
| Бесплодие на фоне гиперпролактинемии | |
| Бесплодие яичникового генеза | |
| Бесплодие, обусловленное гипоталамо-гипофизарной дисфункцией | |
| Брак бесплодный | |
| Гиперпролактинемическое бесплодие | |
| Гиперпролактинемия с бесплодием | |
| Женское бесплодие при ановуляции | |
| Стимуляция роста одного фолликула | |
| Функциональное бесплодие | |
| Эндокринное бесплодие | |
| O20.0 Угрожающий аборт | Аборт угрожающий |
| Выкидыш угрожающий | |
| Спастическое состояние с риском аборта | |
| Угрожающий аборт | |
| Угрожающий выкидыш в первом триместре беременности | |
| Угрожающий самопроизвольный выкидыш | |
| Угроза прерывания беременности | |
| Угроза самопроизвольного выкидыша |