Международный студенческий научный вестник. Профилактика осложнений антибиотикотерапии 24 осложнения антибиотикотерапии лечение и профилактика

Антибиотики - вещества микробного или растительного происхождения, подавляющие жизнеспособность микроорганизмов. В настоящее время многие антибиотики получены синтетическим путем.

Одной из причин осложнений при использовании антибиотиков является несоблюдение или нарушение основных (обязательных) принципов при применении химиотерапевтических препаратов.

Все осложнения, при антибиотикотерапии можно сгруппировать в несколько групп.

Аллергические реакции

Они не связаны с прямыми фармакологическими свойствами антибиотиков, а возникают в результате быстро наступающей реакции антиген - антитело в уже сенсибилизированном организме (антибиотики выступают в качестве активных аллергенов).

Из всех проявлений аллергии наибольшую опасность представляет анафилактический шок. Среди антибиотиков первое место по опасности в этом отношении занимает группа пенициллина. Особую опасность представляет анафилактический шок, который развивается на фоне препаратов пенициллина длительного действия (бициллины) в связи с медленным их выведением из организма.

Клиническая картина анафилактического шока при парентеральном введении пенициллина развивается в течение нескольких минут. Известны случаи молниеносного течения шока со смертельным исходом в течение нескольких секунд.

Основные диагностические признаки: одышка, холодный пот, свинцово-серая окраска кожи, учащение или ослабление сердечных сокращений, резкое падение артериального давления, рвота, отек слизистых оболочек, крапивница, потеря сознания.

Лечение должно быть начато немедленно. Первоочередная задача состоит в назначении средств, тонизирующих сердечно-сосудистую систему (внутримышечно вводят 0,5-1 мл, 0,1% раствора адреналина, внутривенно капельно под контролем артериального давления вводят 1 мл 0,1% раствора норадреналина или 1 мл 1% раствора мезатона на 250 мл 5% раствора глюкозы).

Одновременно с этим (желательно внутривенно) вводят антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен и др.), а также глюкокортикоиды (0,1-0,2 г гидрокортизона внутривенно капельно), как противоаллергические средства. В случаях тяжелого отека гортани - трахеотомия. После проведения неотложных мер, для ускорения разрушения введенного пенициллина, необходимо внутримышечно ввести 600000-800000 ЕД пенициллиназы.

Проявления аллергии могут носить более или менее ограниченный характер (сыпи, риниты, трахеиты, ангионевротический отек и др.). Они, как правило, не требуют экстренных мер и проходят после отмены антибиотика, вызвавшего эти реакции.

В ряде случаев при развитии аллергической реакции в нее вовлекаются кроветворный аппарат и кровь (агранулоцитоз, гемолитическая и апластическая анемия, тромбоцитопения).

Учитывая внезапность возникновения тяжелых, в том числе смертельных, аллергических реакций, необходимо при назначении антибиотиков справиться у больного, получал ли он его раньше, если да, то как реагировал.

Особое внимание должно быть уделено больным, склонным к аллергическим реакциям вообще.

Токсические реакции

Эти реакции специфичны для каждого антибиотика. Они встречаются значительно чаще, чем аллергические, и обусловлены передозировкой антибиотиков или нарушением их выведения. Наряду с общетоксической симптоматикой развиваются патологические изменения со стороны отдельных органов и систем.

Неврологические осложнения. Пенициллин при большой курсовой дозе (60 млн. ЕД и более) может вызывать энцефалопатию вплоть до психических нарушений и развития миоклонических судорог. Развитие этой патологии чаще встречается на фоне уже имеющейся органической недостаточности ЦНС, а также при эндолюмбальном способе введения пенициллина. Токсическому действию пенициллина на ЦНС способствует патология почек, когда замедляется выведение пенициллина из организма.

Хорошо известно ототоксическое действие антибиотиков - аминогликозидов (мономицин, канамицин, стрептомицин, флоримицин, ристомицин). При длительном применении (например, при лечении туберкулеза) может наступить поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата вплоть до полной и необратимой глухоты. Для профилактики этого тяжелого осложнения необходимо следить за изменениями слуха в период длительного применения антибиотиков. При выявлении начальных признаков нарушения слуха повреждающий агент должен быть отменен. Ототоксическое действие антибиотиков ослабляется, если параллельно применяются в максимальных терапевтических дозах витамины А и В6.

Стрептомицин, левомицетин, циклосерин при длительном применении могут вызвать поражение сетчатки глаз и зрительных нервов, обусловливая токсическую ретинопатию с выраженным нарушением зрения. При применении стрептомицина, неомицина, канамицина, амфотерицина В, гризеофульвина наблюдаются поражения периферической нервной системы в виде парезов и даже параличей. Отмечается симметричность поражения конечностей в виде нарушения чувствительности и двигательной активности.

Аминогликозиды (стрептомицин) обладают миорелаксирующим действием, связанным с угнетением синтеза ацетилхолина. Развивается нервно-мышечный блок с нарушением или полным выключением спонтанного дыхания (конкурентный блок).

Особенно опасно сочетанное применение стрептомицина с мышечными релаксантами. При наступлении нервно-мышечного блока необходимо срочно провести мероприятия по восстановлению проводимости в нервно-мышечном синапсе. Для этого внутривенно вводят 3-5 мл ампульного раствора прозерина на фоне предварительного введения 1 мл 0,1% раствора атропина.

Поражение почек

Поражение почек антибиотиками связано с уже имеющейся патологией почек, когда нарушается экскреция антибиотиков, вследствие чего развивается кумулятивный эффект. Нарушения функции почек при накоплении, антибиотиков характеризуются появлением белка и эритроцитов в моче, нарастающей азотемией. В случаях длительного применения антибиотиков в повышенных дозах возможно развитие тяжелых форм уремии.

Чаще всего нефротоксический эффект вызывают такие антибиотики, как канамицин, стрептомицин, гентамицин, цефалотин, рифампицин, неомицин, полимиксин. При назначении указанных антибиотиков следует учитывать функциональное состояние почек.

Поражение печени

Поражение печени (гепатотоксическое действие) чаще всего наблюдается при применении антибиотиков группы тетрациклина. Особенно опасен хлортетрациклин (биомицин). При приеме больших доз (2-3 г в сутки) поражаются, печеночные клетки, появляется желтуха. В тяжелых случаях развивается печеночная недостаточность вплоть до смертельного исхода. Репатотоксическое действие наблюдается также при применении эритромицина, новобиоцина, амфотерицина В. Эти антибиотики не должны назначаться при болезнях печени, так как на этом фоне гепатотоксическое действие антибиотиков значительно возрастает.

Токсическое действие антибиотиков на функцию кроветворения. Гематологические осложнения при антибиотикотерапии составляют около 20%, при этом основной удельный вес занимают осложнения, наблюдаемые, при применении левомицетина (хлорамфеникола) и амфотерицина В.

Левомицетин вызывает анемию (гемолитическая, апластическая), тромбоцитопению, эозинофилию.

Тератогенное действие

Тератогенное действие (theratos - урод) связано с проникновением антибиотиков через плацентарный барьер. Наибольшую опасность в этом отношении, представляют тетрациклины. При назначении беременным тетрациклины нарушают формирование плода, нарушается рост костей плода и в целом скелетообразование, а у новорожденных и детей младшего возраста нарушается формирование зубов. Таким образом, тетрациклины категорически не должны назначаться беременным. Особенно они опасны в ранние сроки беременности.Имеются сведения о поражении слуховых нервов у детей, матери которых в период беременности получали стрептомицин или канамицин.

Поражения желудочно-кишечного тракта

Большинство нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдающихся при длительном лечении антибиотиками, связано с раздражающим действием и проявляется в виде острого воспаления слизистой оболочки полости рта, языка, прямой кишки, т.е. на путях поступления и элиминации антибиотика. Эти симптомы сопровождаются диспепсическими нарушениями: тошнотой, болями в эпигастрии, рвотой, потерей аппетита, поносом.

Чаще всего осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта вызывают тетрациклины, левомицетин, эритромицин, гризеофульвин и др.

Для предупреждения побочных реакций со стороны пищеварительного тракта тетрациклины следует принимать дробными дозами вместе с большим количеством жидкости (лучше всего молоко). При появлении первых признаков осложнений, особенно поносов, нужно немедленно прекратить дальнейшее применение этих антибиотиков или использовать препараты для парентерального введения.

Побочные явления, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков

В процессе антибиотикотерапии, направленной на основной возбудитель заболевания, могут встретиться микроорганизмы, не чувствительные к данному антибиотику (естественная или приобретенная устойчивость). Развивается суперинфекция, обусловленная устойчивыми стафилококками или не чувствительными к антибиотикам микроорганизмами. В последнем случае побочные реакции обычно вызываются дрожжеподобными грибами рода Candida. Могут встречаться поверхностные дрожжевые поражения, а также генерализованные микозы (кандидозы внутренних органов). Антибиотики широкого спектра действия, в первую очередь тетрациклины, при длительном бесконтрольном применении нарушают обычные соотношения между отдельными видами микрофлоры кишечника и способствуют активации и усиленному размножению грибов Candida.

Основные симптомы кандидозов при поражении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта состоят в выраженных диспепсических нарушениях. Отмечается воспаление слизистой оболочки полости рта, отсутствие аппетита, тошнота. При приеме пищи - резкая болезненность во рту, пищеводе, желудке.

Для профилактики дрожжевых поражений применяют комбинированные препараты, которые наряду с тетрациклинами содержат противогрибковый антибиотик нистатин. Лечение развившегося кандидамикоза представляет большие затруднения.

В отдельных случаях при высокочувствительных возбудителях заболевания (бледная спирохета, спирохета Обермейера, брюшно-тифозная палочка) при введении антибиотиков наступает массовая гибель микроорганизмов. Освобождается в короткий период времени большое количество эндотоксинов (реакция бактериолиза). У больного отмечается озноб, проливной пот, тахикардия, подъем температуры. Лечение состоит во введении активных противогистаминных препаратов (дипразин или пипольфен, супрастин) и применении симптоматических лечебных средств.

Проведение антибактериальной терапии (АБТ) зачастую связано с большим риском для пациентов. Число возможных осложнений от применения АБП при полном их перечислении может занять (а иногда и занимает) большую часть стандартной аннотации к АБП. Поэтому мы решили начать с клинического примера. При применении АБП возможны следующие осложнения и побочные реакции.

1. Аллергические реакции. Аллергические реакции, или реакции гиперчувствительности, встречаются при применении любых антибактериальных препаратов, но наиболее часто наблюдаются на фоне лечения β-лактамными антибиотиками и сульфаниламидами. Эти побочные эффекты не связаны с фармакологическими эффектами лекарств и не зависят от дозы лекарственного средства, обязательно возникают после повторного назначения антибактериального средства, вызвавшего их или близкого по химической структуре. По быстроте возникновения выделяют немедленные, быстрые и отсроченные реакции, по тяжести — тяжелые или опасные для жизни и умеренные.

A. Немедленные реакции (до 30 минут):

— тяжелые: анафилактический шок, ангионевротический отек (отек Квинке), бронхоспазм;

— умеренные: крапивница.

Б. Быстрые реакции (1-48 часов):

— тяжелые: ангионевротический отек (отек Квинке), бронхоспазм;

— умеренные: крапивница, кожный зуд, эритема, ринит.

B. Отсроченные реакции (> 48 часов):

— умеренные: крапивница, полиморфная сыпь, эритема, артрит, гемолитическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, интерстициальный нефрит, васкулит, волчаночноподобный синдром, лихорадка.

Наиболее тяжелыми токсико-аллергическими реакциями, вызванными антибиотиками, считаются:

— дискразия крови — тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластическая анемия, метгемоглобинемия;

— анафилактический шок;

— синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла;

— псевдомембранозный колит; сывороточная болезнь, ангионевротический отек.

Очень важно предвидеть возможное возникновение этих осложнений с целью своевременного предупреждения тяжелых последствий.

Поскольку β-лактамные антибиотики (особенно полусинтетические пенициллины и цефалоспорины (ЦС) I-II поколений) обладают аллергенными свойствами, противопоказаниями к их применению являются гиперчувствительность к антибиотикам применяемой группы и анафилактоидные реакции в анамнезе.

У таких больных могут развиваться все типы иммунных реакций:

— немедленной гиперчувствительности, проявляющейся крапивницей, отеком гортани, бронхоспазмом (с гиповолемическим шоком или без него);

— цитотоксичности, протекающей в виде гемолитической анемии или тромбоцитопении;

— образования иммунных комплексов в тканях с их последующим повреждением;

— замедленной гиперчувствительности (кожная сыпь, дерматиты, сывороточная болезнь).

Лечение аллергических реакций включает немедленную отмену антибактериального препарата вне зависимости от тяжести реакции. Не разрешается повторное введение этого же препарата после ликвидации симптомов. При развитии тяжелых реакций не допускается также последующее назначение сходных по химической структуре соединений (например, при реакции на пенициллин не следует назначать другие антибиотики с β-лактамной структурой — полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы). При умеренных реакциях в случае крайней необходимости допускается введение сходных препаратов, однако необходимо помнить о возможности перекрестной аллергии: например, частота развития аллергических реакций при применении цефалоспоринов составляет около 2 %, однако у больных с гиперчувствительностью к пенициллину риск аллергических реакций увеличивается до 10 %. В случае возможности перекрестной аллергии первое введение антибактериального препарата следует проводить только в условиях, гарантирующих оказание неотложной помощи; наблюдение за пациентами должно быть не менее 2 ч.

Лечение больных с анафилактическими реакциями включает специфические мероприятия, направленные на противодействие эффектам вазоактивных химических медиаторов аллергии, а также общие меры по ликвидации нарушений гемодинамики и функции дыхания.

Экстренными мероприятиями при тяжелых формах проявления сенсибилизации к антибиотикам являются отмена препарата и немедленное введение растворов адреналина (0,5-1,0 мл 0,1% подкожно или внутримышечно) или 0,1 мл 0,1% внутривенно, иногда повторно (через 10-30 мин) по мере необходимости поддержания функции кровообращения. Рекомендуются также капельное введение норадреналина (5 мг на 500 мл растворителя) совместно с глюкокортикостероидами (преднизолон 60-120 мг или гидрокортизон 125-250 мг внутривенно); кальция хлорид (10 мл 10% внутривенно медленно); антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, такие как димедрол, супрастин, тавегил и другие в стандартных дозировках.

2. Прямое токсическое действие антибиотиков. Характеризуется рядом четких признаков: а) избирательностью (у каждого антибиотика свои мишени), введение препарата сопровождается индивидуальными клиническими проявлениями; б) наибольшей вероятностью повреждения уже патологически измененного органа (или ткани); в) дозо- и времязависимостью.

Нейротоксичность в виде полиневритов, нервно-мышечного блока характерна для аминогликозидных антибиотиков, полимиксинов, линкозамидов, ристомицина, амфотерицина В.

Нарушение зрения: азтреонам, изониазид, хлорамфеникол, этамбутол.

Нарушение вкуса: этионамид, ампициллин, амфотерицин В, метронидазол, тетрациклин, этамбутол, цефамандол.

Судороги: азтреонам, имипенем, метронидазол, налидиксовая кислота, пенициллины (в больших дозах), пиперациллин, фторхинолоны (у пожилых больных или в сочетании с теофиллином).

Галлюцинации: циклосерин, хлорамфеникол, гентамицин, изониазид, налидиксовая кислота, тобрамицин, ципрофлоксацин.

Парестезии: колистин, полимиксин В, стрептомицин, хлорамфеникол.

Периферическая нейропатия: полимиксин В, изониазид, метронидазол, нитрофурантоин.

Ототоксичность: аминогликозиды (гентамицин), ванкомицин.

Клинические проявления нейротоксичности:

а) слуховые расстройства:

— снижение слуха — 2-12 %;

— глухота — < 0,5 %;

б) вестибулярные расстройства (1-3 %):

— тошнота, рвота, головокружение, неустойчивая походка, нистагм.

Факторы риска:

— почечная недостаточность;

— пожилой возраст;

— сочетанное применение аминогликозидов и петлевых диуретиков (этакриновая кислота, в меньшей степени фуросемид).

Лечение: отмена антибиотика, посиндромная терапия с использованием препаратов группы дифенина (пипольфен), сосудистой и метаболической терапии.

Нефротоксичность (гломерулонефриты интракапиллярные, периартерииты, канальцево-интерстициальный нефрит, почечная недостаточность) возникает при использовании аминогликозидов, гликопептидов, полимиксинов, некоторых цефалоспоринов, амфотерицина В, ристомицина, просроченных тетрациклинов.

Симптомы: повышение уровней мочевины и креатинина плазмы; протеинурия; олигурия.

Предрасполагающие факторы: возраст > 60 лет (особенно у женщин); заболевания почек; заболевания печени; артериальная гипотензия; уменьшение диуреза, обусловленное преренальными факторами (гиповолемия); аминогликозиды + ванкомицин (+ цефалоспорины I поколения); аминогликозиды + тиазидные диуретики; предшествующее лечение аминогликозидами.

Антибактериальные средства, вызывающие поражение почек:

а) наиболее опасны:

— полимиксины;

— ванкомицин;

— ЦС I поколения;

— тетрациклины;

— рифампицин;

— ко-тримоксазол

Профилактика: коррекция гиповолемии; увеличение почечного кровотока; лечение сердечной недостаточности; терапевтический мониторинг; контроль диуреза (не менее 1 л в сутки); коррекция режима дозирования (масса тела, функция почек); введение суточной дозы аминогликозидов 1 раз в день; короткий курс лечения.

Интерстициальный нефрит. Полусинтетические пенициллины (наиболее часто метициллин).

Симптомы: гематурия; протеинурия; лихорадка; сыпь; эозинофилия в крови и моче; нарушение функции почек (в 50 % осложнений).

Лечение: отмена антибиотика; глюкокортикостероиды; диализное лечение.

Гепатотоксичностъ. Появление токсического гепатита характерно для приема амфотерицина В; холестаза — для макролидов и линкозамидов; конъюгационной желтухи — для левомицетина.

Антибактериальные средства, обладающие гепатотоксическим действием (в порядке уменьшения повреждающего эффекта): противотуберкулезные средства, оксациллин, метициллин, азтреонам, тетрациклины, линкозамины, сульфаниламиды, ко-тримоксазол.

При длительном (более 1 недели) применении антибактериальных средств с гепатотоксическим действием необходимо регулярно (1 раз в неделю) контролировать функцию печени (ACT, АЛТ, билирубин, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза).

Желудочно-кишечная токсичность. При приеме внутрь все антибиотики могут вызвать поражение желудочно-кишечного тракта. При этом возникают гастрит, энтерит, эрозии и язвы. Прием тетрациклинов (доксициклин) может привести к стоматиту, колиту и эзофагиту. Побочные эффекты взаимодействия тетрациклинов нередко связаны с одновременным приемом пищи и двухвалентных металлов. Те или иные нарушения функции ЖКТ наблюдаются с различной частотой при применении практически всех антибактериальных средств, главным образом при приеме препарата внутрь, что получило название антибиотикассоциированной диареи. Частота развития этих побочных эффектов зависит не только от химической структуры препарата, но и от лекарственной формы, поэтому выраженность побочных эффектов может различаться даже у одного и того же лекарственного средства, изготовленного разными производителями. Наиболее частые желудочно-кишечные побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея. Могут также наблюдаться и другие симптомы: анорексия, металлический вкус во рту (метронидазол), боли в животе (флуконазол, кетоконазол). Наиболее серьезным побочным эффектом является псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile .

Начиная с 50-х гг. ХХ в. широкое применение антибактериальных препаратов заставило врачей обратить внимание на серьезные побочные эффекты, возникающие при приеме пероральных антибиотиков, преимущественно в виде поражения кишечника. Применение таких антибиотиков широкого спектра, как линкомицин и клиндамицин, приводило к возникновению диареи у 10 % больных, а у 1 % вызывало псевдомембранозный колит (ПМК), характеризующийся язвенно-некротическим поражением кишки с образованием белесоватого налета, напоминающего дифтеритический.

Этиологический фактор: Clostridium difficile.

В 1935 г. американскими микробиологами Hall и O""Toole при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных был выделен новый спорообразующий анаэроб, отнесенный к роду Clostridium и получивший наименование С.difficile («трудная» клостридия) вследствие значительных сложностей при его выделении и получении культуры. Ввиду того что данный микроб был выделен из фекалий здоровых новорожденных, он первоначально рассматривался как комменсал, и его патогенные свойства длительное время не изучались. Начиная с 50-х гг. ХХ в. широкое применение антибактериальных препаратов заставило врачей обратить внимание на серьезные побочные эффекты, возникающие при приеме пероральных антибиотиков, преимущественно в виде поражения кишечника. Применение таких антибиотиков широкого спектра, как линкомицин и клиндамицин, приводило к возникновению диареи у 10 % больных, а у 1 % вызывало ПМК, характеризующийся язвенно-некротическим поражением кишки с образованием белесоватого налета, напоминающего дифтеритический.

ПМК был впервые описан Finney в 1893 г. Многие десятилетия он рассматривался как следствие разнообразных причин, в частности ишемии или вирусной инфекции. Однако в 1977 г. Larson и соавт. сообщили о выделении из кала больных ПМК токсина, обладающего цитопатическим действием в тканевой культуре. Вскоре был идентифицирован возбудитель, продуцирующий данный токсин. Им оказалась давно известная С.difficile , что заставило микробиологов и врачей коренным образом пересмотреть взгляд на данный микроб как на безобидный комменсал. Частота возникновения диареи при применении различных антибиотиков максимальна для амоксициллина/клавуланата — 10-25 % и цефиксима — 15-20 %. Из других препаратов ее могут вызывать: ампициллин — в 5-10 % случаев, клиндамицин — в 5-10 %, цефалоспорины (кроме цефиксима) — в 2-5 %, макролиды — в 2-5 %, тетрациклин — в 2-5 %, фторхинолоны — в 1-2 %, триметоприм-сульфаметоксазол — в менее чем 1 %.

Даже ванкомицин и метронидазол, успешно применяющиеся для лечения инфекции С.difficile, могут у некоторые больных явиться причиной диареи, обусловленной этим патогеном. В развитых странах в качестве наиболее частой причины антибиотикассоциированной диареи выступали ампициллин и цефалоспорины, что объясняется их широким применением.

С.difficile является причиной ПМК в 100 % случаев. Из всех больных антибиотикассоциированной диареей ее этиологическая роль может быть доказана у 10-20 % . В большинстве остальных случаев конкретного возбудителя выявить не удается, однако у 2-3 % в качестве этиологических факторов рассматриваются С.perfringens и бактерии рода Salmonella . Роль Candida albicans вызывает противоречивые суждения. Учитывая принципиально различающиеся прогноз и подходы к ведению больных, для клинической практики важно выделение диареи, ассоциированной или не ассоциированной с инфекцией С.difficile . Неспецифические дифференциально-диагностические критерии развития антибиотикассоциированной диареи суммированы в табл. 1.

Заселение кишечника С.difficile наблюдается приблизительно у 50 % новорожденных. Патогенные свойства возбудителя не появляются до конца первого года жизни, что обусловлено недостатком или недоразвитием кишечных рецепторов для вырабатываемых им токсинов. В то же время бессимптомное носительство С.difficile выявляется у определенной части взрослого населения — от 1-3 % в Европе до 15 % в Японии.

Наиболее высокая вероятность колонизации кишечника отмечается у лиц, получающих пероральные антибиотики. К другим факторам риска относятся пожилой возраст, абдоминальные хирургические вмешательства, химиотерапия. Нередко наблюдается внутрибольничное заражение, что обусловлено, с одной стороны, частым применением антибиотиков у госпитальных больных, а с другой — контаминацией бактериями и их спорами больничного оборудования и инструментария.

Патофизиологические процессы, ведущие к возникновению антибиотикассоциированной диареи, не связанной с инфекцией C.difficile, изучены недостаточно. Значительные колебания частоты появления диареи при применении различных антибактериальных препаратов обусловлены их фармакокинетикой.

Так, лидерство амоксициллина/клавуланата, вероятно, связано со способностью клавулановой кислоты усиливать моторику кишки. Цефиксим и цефоперазон накапливаются в высоких концентрациях в толстой кишке вследствие неполной абсорбции или энтерогепатической циркуляции. Рассматриваемая форма диареи обычно купируется самостоятельно при отмене антибиотика или значительном уменьшении его дозы.

Патогенез диареи, обусловленной C.difficile , и ее наиболее тяжелой формы — ПМК — исследован значительно лучше. C.difficile -диарея представляет собой токсикоинфекцию, реализуемую действием двух белков молекулярной массой 308 и 270 кДа, обозначаемых соответственно как токсин А и токсин В. Токсин А является энтеротоксином с относительно слабым цитотоксическим действием, в то время как токсин В проявляет резко выраженный цитотоксический эффект в культуре клеток. Патофизиологическое действие токсинов С.difficile и гистологическая картина повреждения кишечной стенки представлены на рис. 1.

Характерной особенностью инфекции С.difficile является значительная вариабельность клинических проявлений — от бессимптомного носительства до фульминантных форм энтероколита. Объяснение этого факта заражением штаммами с различной способностью к продукции токсинов не выдерживает критики: выявление значительных концентраций токсина в кале нередко наблюдается у бессимптомных носителей.

Предполагаемые протективные факторы могут включать различную чувствительность токсинсвязывающих рецепторов, особенности кишечной микрофлоры, а также различную выраженность иммунного ответа макроорганизма. Сведения по данному вопросу до настоящего времени остаются противоречивыми, что препятствует разработке эффективных профилактических мероприятий, в частности вакцинации.

Антибиотикассоциированная диарея дебютирует в среднем через неделю после начала приема антибактериального препарата, хотя колебания сроков могут составлять от несколько часов до 4 недель. Диарея, не ассоциированная с С.difficile , не имеет специфических особенностей, проявляется нерезко выраженным послаблением стула с увеличением его частоты и не требует специфического лечения.

Как уже указывалось, ПМК представляет собой наиболее тяжелую форму инфекции С.difficile . Основным клиническим проявлением заболевания является диарея, в ряде случаев с частотой стула до 15-30 раз в день. У большинства пациентов отмечаются боли в животе постоянного или схваткообразного характера в сочетании с лихорадкой, обычно субфебрильной, но иногда достигающей 40-41 °С. Пальпаторная болезненность умеренная, преимущественно в подвздошных областях. Лейкоцитоз колеблется в пределах 10 000-20 000 в 1 мкл. Однако у отдельных больных наблюдается миелоидная реакция с числом лейкоцитов до 60 000 в 1 мкл и резким сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Вследствие значительной потери белка с калом развивается гипоальбуминемия. Воспалительные изменения кишки отражает присутствие лейкоцитов в кале. Особо тяжелое течение ПМК быстро приводит к развитию клинической картины токсического мегаколона. Поздние осложнения включают электролитный дисбаланс, дегидратацию, развитие безбелковых отеков. Перфорация кишки наблюдается очень редко. Также не характерны выраженные внекишечные симптомы, хотя описаны случаи развития полиартрита с вовлечением крупных суставов.

Диагностические методы могут быть разделены на две группы: направленные на выявление морфологических изменений кишки и на обнаружение этиологического фактора. В настоящее время наблюдается смещение акцента в сторону второй группы методов, позволяющих при существенно меньшей стоимости и большей безопасности для больного дать непосредственный выход на этиотропное лечение.

Широко применявшаяся в 70-80-е гг. ХХ в. колоноскопия в настоящее время используется редко. Из неинвазивных методов предпочтение отдается компьютерной томографии, с помощью которой определяются утолщение стенки кишки и воспалительный выпот в брюшной полости.

Получение копрокультуры С.difficile сопряжено со значительными техническими трудностями, что следует из самого названия возбудителя. Более того, данный метод обладает достаточно низкой специфичностью вследствие широко распространенного носительства C.difficile среди госпитальных больных и лиц, принимающих антибиотики. В связи с этим диагностическим методом выбора признано выявление токсина возбудителя в кале.

Обязательным условием лечения является отмена антибактериального препарата, вызвавшего диарею. Уже в 1978 г. исследовательские группы в США и Великобритании сообщили об успешном применении ванкомицина при этом заболевании. До настоящего времени ванкомицин остается препаратом выбора для лечения ПМК. Эффективность его составляет 95-100 %. Особенностью ванкомицина является плохая кишечная абсорбция, что подтверждается высокой концентрацией препарата в кале при пероральном приеме. Указанное свойство ванкомицина позволяет ему осуществлять антибактериальное воздействие при ПМК с максимальной эффективностью. В подавляющем большинстве случаев на фоне лечения ванкомицином лихорадка исчезает через 24-48 ч, а к концу 4-5-х суток прекращается диарея. Неэффективность ванкомицина заставляет думать о другой причине диареи, в частности о дебюте неспецифического язвенного колита.

Альтернативой ванкомицину может служить метронидазол, к преимуществам которого относятся существенно меньшая стоимость и отсутствие риска селекции ванкомициноустойчивых энтерококков. Эффективность препаратов вполне сравнима, что позволило Zimmerman с учетом отмеченных преимуществ при анализе результатов лечения инфекции C.difficile отдать пальму первенства именно метронидазолу . Еще одним высокоэффективным препаратом является бацитрацин, однако высокая стоимость ограничивает его широкое применение. Серьезную проблему при проведении антибактериальной терапии инфекции C.difficile представляют рецидивы, развивающиеся в среднем у 1/4 больных (диапазон от 5 до 50 %) .

Гематотоксичность

Геморрагический синдром. Наиболее часто вызывается следующими АБП:

— цефалоспорины II-III поколения, имеющие в своей структуре N-метил-тиотетразольное кольцо (цефамандол, цефметазол, цефотетан, цефоперазон, моксалактам);

— антисинегнойные пенициллины (карбенициллин > тикарциллин > уреидопенициллины);

— метронидазол (в комбинации с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда).

Причины развития геморрагического синдрома:

— ЦС - нарушение высасывания витамина К в кишечнике;

— антисинегнойные пенициллины — нарушение функции мембран тромбоцитов;

— метронидазол — вытеснение кумариновых антикоагулянтов из связи с альбуминами.

Факторы, способствующие развитию геморрагического синдрома: пожилой возраст, гипоалиментация, злокачественные новообразования, обширные операции, цирроз печени, почечная недостаточность, гипоальбуминемия.

Нейтропения/агранулоцитоз. Единичные случаи нейтропении вплоть до развития агранулоцитоза описаны на фоне применения карбоксипенициллинов, уреидопенициллинов, нитрофуранов, сульфаниламидов, рифампицина, несколько чаще при применении хлорамфеникола. С целью быстрого выявления нейтропении при длительном (более 1 нед.) применении указанных препаратов необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

Апластическая анемия. Наиболее часто наблюдается при применении хлорамфеникола, реже — сульфаниламидных препаратов. Характеризуется нарушением функции костного мозга и проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией.

Гемолиз. Может развиваться при применении различных антибактериальных препаратов. По механизму развития (табл. 2) различают аутоиммунный гемолиз и гемолиз вследствие наследственного дефицита в эритроцитах глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6-ФДГ).

Другие осложнения

Флебиты. Могут развиваться при внутривенном применении практически всех антибактериальных средств, особенно часто при применении монобактамов, тетрациклинов, ванкомицина, полимиксина, цефалоспоринов. Лечение симптоматическое.

Нарушение толерантности к алкоголю. Развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола и цефалоспоринов II-III поколений, имеющих в своей структуре метил-тиотетразольное кольцо: цефамандол, цефоперазон, цефотетан, цефменоксим, моксалактам (латамоксеф), цефметазол.

Проявляется дисульфирамподобными реакциями при одновременном употреблении алкоголя (тошнота, рвота, головокружение, головная боль, тремор, гипотензия, потливость). Рекомендуется предупреждать больных при назначении указанных антибактериальных препаратов о необходимости исключения алкоголя.

Фоточувствительность. Повышенная чувствительность к солнечному облучению может наблюдаться при применении фторхинолонов, реже тетрациклинов и сульфаниламидов и проявляется потемнением кожных покровов на открытых участках тела, быстрым развитием загара, выраженными ожогами кожи. При применении указанных препаратов следует рекомендовать больным не находиться под прямыми солнечными лучами, особенно без одежды. В этот период также следует исключить физиотерапевтические процедуры.

Электролитные нарушения. Гипернатриемия может развиваться при применении карбоксипенициллинов и в меньшей степени уреидопенициллинов в связи с тем, что инъекционные формы этих препаратов содержат достаточное количество натрия:

— тикарциллин — 5,2 мэкв в 1 г;

— карбенициллин — 4,7 мэкв в 1 г;

— азлоциллин — 2,17 мэкв в 1 г;

— пиперациллин — 1,98 мэкв в 1 г;

— мезлоциллин — 1,85 мэкв в 1 г.

С введением во врачебную практику новых антибиотиков — цефалоспоринов III поколения — появились такие осложнения, как коагулопатия, дисульфирамподобные реакции, возникающие после приема алкоголя у больных, и реакции, связанные с антагонизмом лекарств.

Фторхинолоны, обладающие тератогенными свойствами, противопоказаны беременным.

Больным с незаконченным формированием скелета эти препараты также противопоказаны из-за их способности подавлять рост хрящевой ткани. Поражение костной ткани могут вызывать тетрациклины. Использование противогрибковых средств полиенового ряда для лечения кишечных и местных кандидозов (нистатин, леворин, амфотерицин В) нередко осложняется побочными реакциями. Среди этих препаратов самым токсичным является амфотерицин В, который вызывает множество нежелательных эффектов, (нейро-, нефро- и гематотоксичных).

Эффект Яриша — Герксгеймера. Тяжелый сепсис при различных заболеваниях является той клинической ситуацией, при которой адекватная антибактериальная терапия должна строиться не только с учетом антибиотикочувствительности микроорганизмов и фармакокинетики препаратов, но и вмешательства антибиотиков в сложный, а иногда и хаотический механизм развития и поддержания генерализованной воспалительной реакции.

К этому аспекту антимикробной терапии мы хотели бы привлечь внимание, тем более что он мало известен большинству практических врачей. Влияние антимикробных препаратов на массовое выделение эндотоксинов бактериями известно со времен A. Jarish и K. Herxheimer, описавших терапевтический шок. Особое значение в этих случаях имеет так называемый вторичный цитокиногенез, связанный с выбросом эндотоксина под влиянием бактерицидного действия антибиотиков (реакция Яриша — Герксгеймера). В этом отношении антибиотики имеют различный потенциал. Многочисленные исследования показали, что минимальный риск выброса эндотоксинов и вторичного цитокиногенеза связан с применением антибиотиков, обладающие быстрым бактерицидным действием и вызывающих образование сферопластов — слабых аккумуляторов эндотоксикоза.

Больная Б., 24 лет, находилась на лечении в отделении реанимаций ДОКТМО с 19.08.91. по 10.09.91 г.

Клинический диагноз: гемангиома шейки матки, геморрагический шок, кюретаж полости матки и экстирпация матки 15.08.91 г., тромбогеморрагический синдром, синдром массивных гемотрансфузий, отек мозга, отек легких, правосторонний гемоторакс, правосторонняя нижнедолевая пневмония, парез кишечника, острая почечная недостаточность, язвенный стоматит, сепсис, язвенный гастроэнтероколит, рецидивирующий ДВС-синдром.

15.08.91 г. поступила в гинекологическое отделение, так как началось обильное кровотечение из половых путей. Кюретаж полости матки, консервативная терапия, включающая гемотрансфузию, в течение полутора часов без эффекта. В связи с развитием геморрагического шока, отека легких, гипокоагуляции больная была переведена на ИВЛ. Произведена операция-реанимация — экстирпация матки без придатков.

В послеоперационном периоде больная находилась в коматозном состоянии на ИВЛ с относительно стабильной гемодинамикой, но с формирующейся полиорганной недостаточностью (ОПН в стадии анурии, респираторный дистресс-синдром, отек мозга).

19.08.91 г. в связи с неэффективностью проводимой терапии, необходимостью диализного лечения больная переводится в отделение реанимации ДОКТМО. В этот период состояние системы гемостаза относительно стабильно: свертываемость крови — 6 мин — 6 мин 35 с), протромбиновый индекс — 64 %, время рекальцификации — 130 с, толерантность плазмы к гепарину — 876 с, фибриноген по Рутберг — 1,3 г/ л, фибриноген В — 1+, этаноловый тест — отрицательный, фибринолитическая активность — 21,2 %.

На протяжении 10 дней больной проводилось комплексное лечение, включающее проведение ИВЛ через трахеостомическую канюлю, коррекцию нарушений гуморального статуса, антибактериальную терапию, моделирование дезинтоксикации организма (3 сеанса артериовенозного гемодиализа, 6 сеансов ультрафиолетового облучения аутокрови, дренирование грудного лимфатического протока). В результате проведенного лечения состояние больной улучшилось: купировались явления отека мозга и восстановилось сознание, спонтанное самостоятельное дыхание, функция почек.

В качестве антибактериальной терапии больная получала два антибиотика (карбенициллин, эритромицин), которые были отменены 29.08.91 г. и назначен фосфамицин. После начала приема антибиотика в течение суток состояние больной дестабилизировалось: развился сопор с переходом в кому, тахипноэ до 34 в 1 мин, тахикардия 120-140 уд/мин. Артериальное давление оставалось стабильным. В течение суток вновь развилась анурия. Состояние системы гемостаза — новая волна ДВС-синдрома: свертываемость крови — 9 мин 10 с — 10 мин 45 с, протромбиновий индекс 94 %, время рекальцификации — 70 с, толерантность плазмы к гепарину — 360 с, фибриноген по Рутберг — 8,4 г/ л, фибриноген В — 4+, этаноловый тест — положительный, фибринолитическая активность — 6 %.

Больной продолжена интенсивная терапия, включающая лимфосорбцию, гемосорбцию, гемодиализ, АУФОК, коррекцию нарушений гомеостаза. Однако прогрессировали тромбогеморрагические и гнойно-септические осложнения, синдром полиорганной недостаточности. 19.09.91 г. больная умерла.

В данном клиническом случае применение агрессивной антибактериальной терапии привело к высвобождению в кровоток не только эндотоксинов, но и вторичных цитокинов и развитию системной реакции на агрессию — синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Инициаторами освобождения цитокинов, ферментов, гистамина, кининов, арахидоновой кислоты, простагландинов, оксида азота являются микробы и их токсины. Эндотоксин, представляющий собой липополисахаридную субстанцию (ЛПС), является главным фактором инициирования ССВО. Токсический эффект его обусловлен липидом А, входящим в состав ЛПС. Агрессивная антибиотикотерапия приводит к лавинообразному поступлению в кровоток эндотоксина из разрушенных микробов. Выделившийся эндотоксин активирует целый ряд биологических систем, в том числе систему коагуляции, приводит к формированию полиорганной недостаточности (ПОН). Повреждение эндотелиальных клеток под токсическим действием ЛПС эндотоксина имеет особое значение в развитии ПОН.

Быстрой бактерицидностью (гибель бактерий в течение 1 ч) обладают карбапенемы и аминогликозиды. Минимален риск вторичного цитокиногенеза и при использовании цефепима, цефтриаксона, пиперациллина/тазобактама, амоксициллина/клавуланата, гликопептидов.

Антибиотики с медленным бактерицидным эффектом (гибель бактерий через 2-4 ч) — цефотаксим, монобактам (азтреонам) — способствуют мощному выбросу эндотоксинов и высокоактивному вторичному цитокиногенезу. Фторхинолоны занимают промежуточное положение.

Практическое значение феномена индуцируемого антибиотиками выброса эндотоксина пока не может быть оценено в полной мере, поскольку отсутствуют доказательные клинические исследования по этому вопросу. Тем не менее данные, экстраполированные из исследований в эксперименте, не могут быть не учтены при проведении антибактериальной терапии.

1 Данные антибактериальные средства, как правило, не ухудшают функцию почек при монотерапии; риск этого осложнения возрастает при сочетанном их назначении с аминогликозидами, также возможно прогрессирование ХПН на фоне уже имеющейся почечной патологии.

Антибиотикотерапия прочно заняла одно из ведущих мест в комплексном лечении заболеваний, основным этиологическим фактором которых являются патогенные микроорганизмы. Благодаря антибиотикам человечество получило грозное оружие против многих опасных ранее инфекционных заболеваний. За последние 30 лет синтезировано и нашло применение в клинике большое количество антибиотиков с различными спектрами действия.
Если в начале эры применения антибиотиков почти не упоминалось о возможности осложнений антибиотикотерапии, то в настоящее время отрицательные свойства антибиотиков известны даже неспециалистам. Побочному действию этих препаратов и различным осложнениям антибиотикотерапии посвящено значительное число специальных работ, что свидетельствует о серьезности и актуальности этой проблемы.
Знание возможных побочных реакций при проведении антибиотикотерапии важно не только на этапе назначения антибиотиков врачом, но и на этапе непосредственного выполнения назначений. Последнее, как известно, является обязанностью среднего медицинского персонала.
Однако прежде чем перейти к разбору основных форм осложнений антибиотикотерапии, следует вкратце коснуться вопроса о лекарственной устойчивости, что имеет значение при выборе препарата, его дозы, метода введения, продолжительности курса лечения.
Необходимо строго различать формы лекарственной устойчивости. Примером первичной лекарственной устойчивости может служить то, что при лечении перитонита или сепсиса, вызванных кишечной палочкой, применение пенициллина будет бесполезным. Вторичная лекарственная устойчивость возникает вследствие бессистемного лечения, назначения малых доз препарата, длительного лечения одним видом антибиотика, либо от частых «встреч» микроорганизма с определенным антибиотиком у многих больных. Для борьбы с лекарственной устойчивостью необходимо четко знать специфичность препарата к данному виду микроорганизма, назначать антибиотики в достаточно высоких дозах с оптимальным ритмом введения для поддержания высокой концентрации препарата в крови. Кроме того, один вид антибиотиков не должен применяться более 5-7 дней. Целесообразным является комбинированное применение антибиотиков, поражающих разные стороны метаболизма микроорганизма.
Большое значение в проведении эффективной антибактериальной терапии имеет способ введения антибиотиков. Самым распространенным является пероральное применение препаратов. В настоящее время создано большое количество антибиотиков для перорального введения, прием которых обеспечивает достаточную терапевтическую концентрацию их в крови. Следует отметить, что пероральное применение антибиотиков является наиболее оправданным при различных кишечных инфекциях. Однако доступность этих препаратов для населения и простота применения обусловливают зачастую нерациональное их использование, что играет большую роль в развитии вторичной лекарственной устойчивости.

В лечебной практике широко применяются различные парентеральные методы введения антибиотиков. Самым распространенным и признанным является внутримышечное их введение. Для поддержания высоких концентраций препарата в крови с целью большей его эффективности при некоторых видах патологии используют внутривенное или внутриартериальное введение антибиотиков. Оправдала себя и внутриполостная антибиотикотерапия (введение препаратов в брюшную, плевральную полости, полости суставов и т. д.) при таких заболеваниях, как гнойный плеврит, перитонит, гнойный артрит. Поиск новых путей введения антибиотиков продолжается. Примером может служить работа по изучению эндолимфатического метода введения антибиотиков. Этот метод позволяет создавать и поддерживать высокую концентрацию антибиотиков при однократном суточном их введении в лимфатических узлах брюшной и плевральной полостей, в которые, как известно, происходит отток лимфы, содержащей патогенные бактерии при воспалительных процессах в этих полостях. Эта методика оказалась эффективной при лечении нагноительных процессов в плевре, воспалительных инфильтратов брюшной полости, воспалительных заболеваний женской половой сферы, при перитоните.

Осложнения антибактериальной терапии весьма разнообразны и варьируют от невыраженных дискомфортных состояний до тяжелых и даже смертельных исходов.
Аллергические реакции на антибиотики чаще всего возникают у сенсибилизированных людей и в меньшей степени у людей с врожденной непереносимостью того или иного препарата (идиосинкразия). Аллергические реакции обычно возникают при повторных введениях препарата. Дозы антибиотика могут быть очень малы (сотые и тысячные доли грамма). Сенсибилизация (повышение чувствительности) к препарату может сохраниться долгое время, а также может быть вызвана сходными по строению препаратами (перекрестная сенсибилизация). По данным разных авторов, сенсибилизация к антибиотикам развивается примерно у 10% больных, подвергающихся антибактериальной терапии. Тяжелые аллергические состояния отмечаются значительно реже. Так, по статистике ВОЗ, на 70 000 случаев применения пенициллина встречается 1 случай анафилактического шока.
Анафилактический шок является одним из самых тяжелых по течению и прогнозу осложнений антибактериальной терапии. Почти в 94% случаев причиной шока является сенсибилизация к пенициллину, но известны случаи анафилактического шока при введении стрептомицина, левомицетина, тетрациклина и др. Описаны случаи тяжелого анафилактического шока, развившегося при применении аэрозоля пенициллина, после инъекции загрязненным пенициллином шприцем, при попадании на кожу небольшого количества растворов пенициллина. Согласно данным Минздрава, аллергические реакции осложняли антибактериальную терапию в 79,7% случаев, шок развился у 5,9% больных, из них 1,4% умерли.
Кроме анафилактического шока, существуют и другие проявления аллергии. К ним относятся кожные реакции, возникающие непосредственно после введения препарата или через несколько дней (волдыри, эритема, крапивница и др.). Иногда аллергические реакции протекают с явлениями отека лица (отек Квинке), языка, гортани, сопровождаются конъюнктивитами, болями в суставах, повышением температуры, повышением в крови количества эозинофилов, реакцией со стороны лимфатических узлов и селезенки; на месте введения у больных может развиться некроз тканей (феномен Артюса).
В заключение этого раздела статьи хотелось бы подчеркнуть значение проб, определяющих повышенную чувствительность к антибиотикам. Практика показала опасность и ненадежность внутрикожной пробы; у заведомо сенсибилизированных к антибиотикам больных эти пробы в 41% случаев оказались отрицательными, при проведении проб развивались аллергические осложнения вплоть до аллергического шока. С учетом этого рекомендовано полностью отказаться от внутрикожных проб.
В отличие от аллергических реакций, токсические реакции более специфичны для каждой группы антибиотиков и характеризуются определенной симптоматикой. Возникновение их связано с влиянием антибиотиков на определенный орган или систему органов и зависит от свойств препарата или действия продуктов его распада в организме. Токсические реакции возникают, как правило, в тех случаях, когда антибиотики применяется в больших дозах и в течение долгого времени. Степень тяжести токсических реакций прямо зависит от продолжительности лечения и суммарной дозы препарата.
Иногда токсический эффект антибактериальной терапии связан с нарушением ферментных систем организма, участвующих в метаболизме антибиотика, что приводит к накоплению антибиотика в организме (эффект кумуляции препарата). Возможно токсическое воздействие антибиотиков на нервную систему (полиневриты, параличи при попадании препарата в нервный ствол, невриты слухового нерва вплоть до полной глухоты), на кровь, костный мозг (острый гемолиз, уменьшение количества гранулоцитов, истощение костного мозга), почки, печень (дистрофии этих органов с явлениями недостаточности функции), местное токсическое воздействие (развитие некрозов в месте введения антибиотика в больших концентрациях).

Осведомленность о токсических реакциях антибиотиков позволяет заранее предвидеть возможные осложнения, а в случае развития их вовремя изменить тактику антибактериальной терапии.

Пенициллин - наименее токсичный препарат, но увеличение его доз приводит к некоторым отрицательным явлениям: развитию инфильтратов, некрозов, появлению болей, чувства жжения в месте введения антибиотика в больших концентрациях (более 500 000 БД в 1 мл).
Специфичным побочным действием стрептомицина и его аналогов является их влияние на слуховой и в меньшей степени, на зрительный нерв. При передозировке (более 1,5- 2,0 г в сутки) препарата или при длительном его применении (более 3 мес) больные начинают жаловаться на понижение слуха, зрения, двоения в глазах, нарушения координации. В тяжелых случаях развивается глухота. В меньшей степени стрептомицин воздействует на почки, ухудшая выделительную функцию.
Тетрациклины (окситетрациклин, морфоциклин, вибримицин, метациклин, рондомицин, олететрин, тетраолеан, сигмамицин) при приеме внутрь оказывают выраженное местное воздействие на слизистую оболочку пищеварительного тракта, вызывают поражения языка, слизистой оболочки рта, глотки. Возникают и функциональные нарушения: потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, понос, запор. Накопление тетрациклинов в дольках печени может приводить к нарушению функции этого органа с явлениями гепатомегалии и желтухи; иногда развивается острая токсическая дистрофия печени. Следует отметить, что тетрациклины хорошо накапливаются в тканях, в которых идет процесс кальцификации,- в костях и зубах. При передозировке этих препаратов могут нарушиться рост и развитие костей и зубов. У детей, леченных тетрациклином, иногда отмечается пигментация молочных зубов, возникает кариес, нарушается процесс минерализации костей и задерживается их рост. Опасно применять тетрациклины у беременных и новорожденных. Описаны случаи гепатитов, острой токсической дистрофии печени со смертельными исходами.
При применении левомицетина (хлорамфеникола) было отмечено развитие аплазии костного мозга. Лечение левомицетином необходимо проводить под контролем клинического анализа крови; при уменьшении количества ретикулоцитов следует прекращать прием препарата. Не рекомендуестя применять левомицетин одновременно с сульфаниламидами и амидопирином, которые также оказывают миелотоксическое действие. Противопоказано применение левомицетина у больных с любыми формами анемии.
К антибиотикам группы макролидов относятся эритромицин и олеан-домицин (широкое применение в клинической практике нашли тетраолеан, олететрин, сигмамицин - комбинация олеандомицина и тетрациклина). Эритромицин обычно применяется перорально и оказывает токсическое действие в основном на желудочно-кишечный тракт. По некоторым данным, примерно у 73% больных, получавших этот препарат, отмечались тошнота, рвота, понос. При длительном применении больших доз эритромицина страдает функция печени, иногда отмечаются явления холестатической желтухи. В отличие от эритромицина олеандомицин практически лишен каких бы то ни было токсических свойств.
Группа аминогликозидов представлена неомицином, мономицином, канамицином и гентамицином. Наиболее токсичным среди них является неомицин, наименее токсичным - канамицин. Осложнения при применении этих антибиотиков связаны с их ототоксическим, нефротоксическим и курареподобным действием. Накапливаясь в лимфе, омывающей элементы внутреннего уха, аминогликозиды вызывают необратимые изменения слухового нерва, что влечет за собой понижение или полную потерю слуха, вестибулярные нарушения. Нередко ототоксические осложнения возникают сразу, без предшественников, и, несомненно, тяжесть их зависит от разовых и суммарных доз препарата. Нефротоксическое действие аминогликозидов выражается в появлении в моче белка, цилиндров. Эти признаки служат сигналом к полной и немедленной отмене препарата. Описанные токсические явления настолько опасны, что показания к применению аминогликозидов ограничены. Категорически запрещается сочетанное введение аминогликозидов со стрептомицином, так как эти препараты усиливают токсические свойства друг друга.
В последние годы появились новые антибиотики - цефалоспорины (це-порин, цепорекс, кефзол, кефлин и т. д.). Эти антибиотики отличаются от других широким спектром действия, отсутствием аллергических реакций и ничтожной токсичностью. Что касается их нефротоксического действия, то в отличие от аминогликозидов, оказывающих прямое токсическое действие, цефалоспорины вызывают лишь вторичный эффект. Он связан с явлениями накопления препарата в почках при уже существующих поражениях выделительной функции почек (пиелонефрит, хроническая почечная недостаточность, недостаточность кровообращения и т. д.) Недопустимо одновременное применение цефалоспоринов с антибиотиками, оказывающими первичное токсическое действие на почки.
Осложнением, которое может быть вызвано любой группой антибиотиков, является дисбактериоз. Ведь антибиотики влияют не только на патогенные микроорганизмы, но и на большое количество микробов-сапро-фитов, заселяющих кожу и слизистые оболочки и положительно влияющих на обменные процессы в организме человека. Нерациональное применение антибиотиков приводит к нарушению гармонического равновесия между макроорганизмом и сапрофитами, что влечет за собой развитие дисбактериоза. Следует отметить, что дисбактериоз может возникать у тяжелых ослабленных больных, не леченных антибиотиками. Дисбактериоз имеет разовое развитие, что проявляется в изменении локализации микрофлоры, появлении ее в желчных путях, в желчном пузыре и т. д. Это указывает на разрушение защитных барьеров макроорганизма. В этих случаях иногда развивается второе заболевание, т. е. возникает суперинфекция. Особый интерес вызывают суперинфекции, вызванные дрожжеподобными грибками (кандидозы) и устойчивыми к антибиотикам патогенными стафилококками. Кандидозы внутренних органов возникают обычно у тяжелобольных и опасны в плане развития генерализованного грибкового сепсиса. Местные кандидозы, поверхностные поражения слизистых оболочек не представляют опасности для больного и не могут служить критерием для отмены антибиотиков. Прием таких противогрибковых препаратов, как нистатин, леворин, амфотерицин В, включение в рацион кисломолочных продуктов, лечение витаминами группы В помогают вовремя ликвидировать явления местного кандидоза.
Стафилококковые суперинфекции характеризуются развитием стафилококковой пневмонии и энтеритов. Антибиотики выбора в этих случаях - полусинтетические пенициллины и цефалоспорины.

Тератогенное действие антибиотиков связано с проникновением последних через плацентарный барьер. Описаны случаи поражения слуха у детей, рожденных от матерей, леченных во время беременности стрептоцимином, слуха и почек при применении антибиотиков группы аминогликозидов. Замедление скелетообразования у плода отмечено в некоторых случаях, когда беременные принимали тетрациклин. В связи с токсическим действием на плод некоторых антибиотиков противопоказано применение во время беременности левомицетина, тетрациклинов, стрептомицина, аминогликозидов.
В заключение хотелось бы отметить, что успех антибиотикотерапии в значительной степени определяется предотвращением или современным выявлением тех или иных осложнений при лечении антибиотиками. Условием для этого служит знание основных форм указанных осложнений.

Наиболее частыми осложнениями антимикробной химиотерапии являются:

Токсическое действие препаратов - развитие этого осложнения зависит от свойств самого препарата, его дозы, способа введения, состояния больного и проявляется только при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме.

Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроле за состоянием функций печени, почек и т. п.

Дисбиоз (дисбактериоз). Антимикробные химиопрепараты, особенно широкого спектра, могут воздействовать не только на возбудителей инфекций, но и на чувствительные микроорганизмы нормальной микрофлоры. В результате формируется дисбиоз, поэтому нарушаются функции ЖКТ, Предупреждение последствий такого рода осложнений состоит в назначении, по возможности, препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией витаминотерапей, применением эубиотиков и т. п.

Отрицательное воздействие на иммунную систему - аллергические реакции. Причинами развития гиперчувствительности может быть сам препарат, продукты его распада, а также комплекс препарата с сывороточными белками. Предупреждение осложнений состоит в тщательном сборе аллергоанамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Кроме того, антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным действием и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета.

Эндотоксический шок (терапевтический). Это явление, которое возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и высвобождение больших количеств эндотоксина.

Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения).

Побочное воздействие на микроорганизмы.

Применение антимикробных химиопрепаратов оказывает на микробы не только прямое угнетающее или губительное воздействие, но также может привести к формированию атипичных форм

Профилактика развития осложнений состоит прежде всего в соблюдении принципов рациональной антибиотикотерапии

Микробиологический принцип. До назначения препарата следует установить возбудителя инфекции и определить его индивидуальную чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам. По результатам антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра действия, Если возбудитель неизвестен, то обычно назначают препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее часто вызывающих данную патологию.

Фармакологический принцип. Учитывают особенности препарата - его фармакокинетику и фармакодинамику, распределение в организме, кратность введения, возможность сочетания препаратов. Дозы препаратов продолжительность лечения,

Клинический принцип. При назначении препарата учитывают, насколько безопасным он будет для данного пациента, что зависит от индивидуальных особенностей состояния больного Эпидемиологический принцип. Выбор препарата, особенно для стационарного больного, должен учитывать состояние резистентности микробных штаммов, циркулирующих в данном отделении, стационаре и даже регионе.

Фармацевтический принцип. Необходимо учитывать срок годности и соблюдать правила хранения препарата, так как при нарушении этих правил антибиотик может не только потерять свою активность, но и стать токсичным за счет деградации. Немаловажна также и стоимость препарата.

87. Возбудитель ВИЧ-инфекции

Вирус иммунодефицита человека вызывает ВИЧ-инфекцию, заканчивающуюся развитием синдрома приобретенного иммунного дефицита.

Возбудитель ВИЧ-инфекции - лимфотропный вирус, РНК-содержащий вирус. Вирусная частица сферической формы Оболочка состоит из двойного слоя липидов, пронизанного гликопротеинами. Липидная оболочка происходит из плазматической мембраны клетки хозяина, в которой репродуцируется вирус. Гликопротеиновая молекула состоит из 2 субъединиц, находящихся на поверхности вириона и пронизывающих его липидную оболочку.

Сердцевина вируса конусовидной формы, состоит из капсидных белков, ряда матриксных белков и белков протеазы. Геном образует две нити РНК, для осуществления процесса репродукции ВИЧ имеет обратную транскриптазу, или ревертазу.

Геном вируса состоит из 3 основных структурных генов и 7 регуляторных и функциональных генов. Функциональные гены выполняют регуляторные функции и обеспечивают осуществление процессов репродукции и участие вируса в инфекционном процессе.

Вирус поражает в основном Т- и В-лимфоциты, некоторые клетки моноцитарного ряда (макрофаги, лейкоциты), клетки нервной системы. Чувствителен к физическим и химическим факторам, гибнет при нагревании. Вирус может длительно сохраняться в высушенном состоянии, в высохшей крови.

Клиника: поражается дыхательная система (пневмония, бронхиты); ЦНС (абсцессы, менингиты); ЖКТ (диареи), возникают злокачественные новообразования (опухоли внутренних органов).

ВИЧ-инфекция протекает в несколько стадий: 1) инкубационный период, составляющий в среднем 2-4 недели; 2) стадия первичных проявлений, характеризующаяся вначале острой лихорадкой, диареей; завершается стадия бессимптомной фазой и персистенцией вируса, восстановлением самочувствия, однако в крови определяются ВИЧ-антитела, 3) стадия вторичных заболеваний, проявляющихся поражением дыхательной, нервной системы. Завешается ВИЧ-инфекция последней, 4-й терминальной стадией - СПИДом.

Микробиологическая диагностика.

Вирусологические и серологические исследования включают методы определения антигенов и антител ВИЧ. Для этого используют ИФА, ИБ и ПЦР. ВИЧ-антитела появляются через 2-4 недели после инфицирования и определяются на всех стадиях ВИЧ.

Лечение: применение ингибиторов обратной транскриптазы, действующих в активированных клетках. Препараты являются производные тимидина - азидотимидин и фосфазид.

Профилактика. Специфическая - нет.

АНТИБИОТИКОВ И ИХ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Антибиотики являются сегодня весьма популярными препаратами. Самоназначение антибиотиков пациентами происходит по совету знакомых или по предыдущему опыту лечения. Порой назначение врачом антибиотика происходит в результате страха осложнений и связанных с этим проблем. В итоге назначается препарат тогда, когда можно обойтись и без этой «тяжёлой артиллерии».

В этой статье мы рассмотрим осложнения, которые вызывает лечение антибиотиками.

Самым распространенным побочным действием антибиотиков являются аллергические реакции — реакции гиперчувствительности. Это иммунологический ответ на антибиотики или их метаболиты — вещества, образующиеся в процессе биохимических превращений антибиотиков в организме. Этот ответ приводит к клинически значимым нежелательным явлениям.

Выделяют несколько типов аллергических реакций, развивающихся под воздействием антибиотиков.

Анафилаксия — развивается в течение 5-30 минут после введения антибиотиков. Опасна для жизни. Чаще всего развивается от пенициллинов. Раньше в стационарах перед введением этих антибиотиков обязательно проводились пробы. Сейчас во многих случаях эта практика опускается.

Симптомы проявления: бронхоспазм, отек гортани — т.е. удушье; снижение артериального давления, аритмия, крапивница и пр.

В первую очередь для остановки анафилаксии внутримышечно вводят адреналина гидрохлорид.

Сывороточноподобный синдром развивается чаще всего на бета-лактамные антибиотики, а также стрептомицин. Синдром проявляется обычно на 7-е-21-е сутки от начала применения антибиотиков или через несколько часов, если антибиотик применялся ранее.

Симптомы: лихорадка, недомогание, боль в костях и суставах, крапивница и увеличение лимфатических узлов, поражение внутренних органов.

Сывороточноподобный синдром проходит после отмены антибиотика.

Лекарственная лихорадка — разновидность аллергической реакции на бета-лактамные антибиотики, стрептомицин. Развивается на 6-8 сутки от начала лечения антибиотиками. После отмены препарата симптомы исчезают спустя 2-3 суток.

Клиника: температура 39-40 град., брадикардия (снижении частоты сокращений сердца, яркий симптом), повышен уровень лейкоцитов в крови, зудящие высыпания на коже.

Слизисто-кожные синдромы

Характеризуются высыпаниями различного характера на коже, слизистых, поражением внутренних органов. Симптомы проходят после отмены антибиотика и терапии аллергии. К опасными проявлениями данного вида осложнений от антибиотикотерапии относят синдром Стивена-Джонсона, Лайелла, которые даже могут привести к смерти пациента.

Кожные проявления

Если рассматривать исключительно кожные осложнения после приёма антибиотиков, то они могут показаться на первый взгляд не такими грозными. Однако знакомая всем крапивница, относящаяся к кожным проявлениям аллергии, может перерасти в отек Квинке и анафилактический шок. Поэтому к кожным проявлениям также стоит отнестись серьезно и попросить врача заменить препарат, вызвавший крапивницу. Также в этой категории — контактный дерматит после использования местных мазей с антибиотиками.

Кожные проявления осложнений проходят самостоятельно после отмены антибиотика. При сильном дерматите пользуются мазями с синтетическими глюкокортикоидами (гормональные) — Синафлан, Целестодерм, Лоринден.

Реакции фотосенсибилизации

Проявляются в виде солнечного дерматита на открытых участках кожи. Чаще всего эти реакции вызываются тетрациклинами (прежде всего доксициклин), фторхинолонами.

Наиболее часто аллергические реакции развиваются бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, монобактамами). При назначении антибиотика всегда можно спросить доктора, к какой фармакологической группе относится данный препарат и в случае склонности к аллергии или хронических аллергических заболеваниях (атопия, бронхиальная астма), сообщить врачу об этом и высказать свои опасения.

Все без исключения антибиотики вызывают дисбактериоз, а также снижение иммунитета.

Кроме того, многие из этих препаратов нарушают функцию кроветворения, оказывают нефротоксическое действие (токсическое воздействие на почки, вызывается цефалоспоринами, аминогликозидами), нейротоксическое действие (на мозг), гепатотоксическое действие (вызывают тетрациклины). Многие антибиотики нарушают внутриутробное развитие ребенка при применении беременными. Аминогликозиды влияют на слух.

Огромной проблемой после применения антибиотиков является развитие устойчивости бактерий к данному препарату. В инструкциях уже появляются предупреждения, на какие штаммы данный препарат не действует и в каких регионах развилась антибиотикоустойчивость. По этой причине инструкции всё более приобретают вид простыней, а антибиотики перестают действовать. Это глобальная проблема всё более нарастает с каждым годом. Врачи прогнозируют развитие полной антибиотикоустойчивости бактерий всего через 15-20 лет. Это означает, что смертность от бактериальных инфекций при отсутствии новых препаратов, будет приобретать массовый характер.

Именно поэтому в настоящее время врачи призывают к полному отказу от антибиотиков в неоправданных случаях. Ведь причина, по которой резистентность бактерий всё более усиливается — неоправданное и неправильное применение. Пациенты назначают антибиотики сами себе, не проводят полный курс, в итоге бактерии мутируют и в следующий раз уже не поддаются лечению применявшимся препаратом.

Будьте здоровы без антибиотиков!