Патогенез синдрома поликистозных яичников гормональные изменения. Патогенез синдрома поликистозных яичников. Анамнез и физикальное обследование

Синдром поликлистозных яичников - нейроэндокринный синдром, проявляющиеся ановуляцией и гиперандрогенемией. Синдром поликлистозных яичников, встречаясь у 5-10% женщин, остаётся одной из ведущих причин нарушения менструального цикла и репродуктивной функции.

Классификация синдрома поликистозных яичников

В настоящее время в клинической практике наиболее приемлемой является классификация синдрома поликистозных яичников, согласно которой заболевание подразделяют на типичную (яичниковую) форму, смешанную (яичниково-надпочечниковую) и центральную форму, при которой гиперандрогенемия обусловлена поражением ЦНС.

Этиология и патогенез синдрома поликистозных яичников

На современном этапе патогенез синдрома поликистозных яичников рассматривается не только с позиции нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, яичников и надпочечников, но и включает в себя метаболические нарушения на фоне расстройства регуляции синтеза стероидных гормонов яичников.

В патогенезе синдрома поликистозных яичников имеет большое значение сочетание хронической ановуляции и биохимических, а нередко и клинических симптомов гиперандрогенемии.

Важно также отметить, что увеличение соотношения ЛГ/ ФСГ, УЗИ признаки поликистозных яичников являются всего лишь важными, но далеко не обязательными признаками синдрома поликистозных яичников.

К нарушению нормальной функции гипоталамо-гипофизарной системы могут привести генетические заболевания, ожирение, дефекты регулирования уровня инсулина.

Нарушение выработки релизинг-гормонов гипоталамусом может произойти под действием психогенных факторов. Повышение синтеза эндогенных опиоидов приводит к нарушению дофаминергической регуляции секреции релизинг-гормонов. Это в свою очередь обуславливает увеличение продукции ЛГ и некоторое снижение выработки ФСГ.

Увеличенное количество ЛГ приводит к повышенному синтезу андрогенов у пациентов с синдромом поликистозных яичников.

Часто сопутствующее ожирение у пациенток с синдромом поликистозных яичников также является центральным в патогенезе и связано с нарушением влияния опиоидов на центр регуляции чувства голода и насыщения. Эндорфин в высоких концентрациях вызывает активизацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и повышение синтеза кортикостероидов и андрогенов, ответственных за формирование ожирения и резистентности тканей к инсулину.

Клиника синдрома поликистозных яичников

При всех формах синдрома поликистозных яичников пациентки отмечают нарушение менструального цикла (менометроррагии, олигоменореи, вторичные аменореи). Также при любой форме синдрома поликистозных яичников имеется нарушение репродуктивной функции.

Типичная форма синдрома поликистозных яичников чаще проявляется олигоменореей, реже вторичной аменореей. При этой форме нарушение менструального цикла отмечается уже с менархе, возраст которого обычно как и в популяции - 12-13 лет.

Смешанная форма синдрома поликистозных яичников характеризуется более поздним менархе. Нарушение менструального цикла приобретает форум вторичной аменореи. Хроническая ановуляция обуславливает бесплодие.

При центральной форме синдрома поликистозных яичников первые менструации наступают в 12-13 лет, однако неустойчивость менструального цикла так или иначе приводит к олиго- или аменорее. Репродуктивная функция нарушается: возникает привычное невынашивание беременности на малых сроках и вторичное бесплодие. Как гинекологическую патологию, так и другие симптомы нарушения гипоталамо- гипофизарной системы могут провоцировать стрессы, травмы головного мозга, первый половой акт.

Одним из главных симптомов синдрома поликистозных яичников является избыточное оволосение - гирсутизм. Он наблюдается в 50-100% случаев и служит главной, а порой и единственной жалобой пациенток на приёме у врача.

Гирсутизм при типичной форме синдрома поликистозных яичников развивается постепенно после наступления менархе. Избыточный рост волос чаще наблюдается в области верхней губы, на подбородке, по белой линии живота. Однако для этой формы синдрома поликистозных яичников выраженный гирсутизм не характерен.

При смешанной форме синдрома поликистозных яичников гирсутизм наблюдается в 100% случаев. Повышенный рост волос наблюдается на бёдрах, голенях, на лице. Повышенное оволосение развивается с момента менархе или ранее.

Центральная форма синдрома поликистозных яичников сопровождается гирсутизмом в 60-90% случаев. При этом он развивается спустя 3-5 лет после нарушения менструальной функции. Наибольшей выраженности гирсутизм достигает в репродуктивном возрасте. Дистрофические явления выражаются в виде стрий на животе, груди и бёдрах, ломкости ногтей и волос.

Что касается ожирения, то превышение массы тела при типичной форме синдрома поликистозных яичников наблюдается в половине случаев, а жировая ткань распределена равномерно. Смешанная форма синдрома поликистозных яичников редко сопровождается развитием ожирения, что нельзя сказать о центральной форме, при которой одной из основных жалоб пациенток является избыточная масса тела. В этом случае ожирение достигает II-III степени, жировая ткань в основном располагается в области плечевого пояса и бёдер.

Диагностика синдрома поликистозных яичников

В клиническом плане диагностическими критериями синдрома поликистозных яичников являются гирсутизм и ожирение. Прогрессирование гипертрофии клитора, дефеминизации и огрубления голоса не характерно для синдрома поликистозных яичников.

Одним из наиболее информативных методов исследования при синдроме поликистозных яичников является УЗИ, при котором определяются характерные признаки поликистозных яичников: увеличение объёма более 9 см3, гиперплазия стромы, занимающей от объёма яичников около четвёртой части, более 10 атретичных фолликулов по периферии, утолщение капсулы яичников.

При исследовании гормонального профиля определяется увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 3-3,5 раз. При синдроме поликистозных яичников также определяется повышенная концентрации свободного тестостерона.

Дифференциальная диагностика яичниковой и смешанной формы синдрома поликистозных яичников основывается на определении уровня 17- гидроксипрогестерона, который находится в пределах нормы при первой форме заболевания и повышен при второй. Центральную форму синдрома поликистозных яичников отличить от других форм помогает правильно собранный анамнез и проведённое неврологические исследование.

Обязательным исследованием, которое должно быть проведено всем женщинам с синдромом поликистозных яичников является определение гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Если в процессе обследования выявляется развитие инсулинозависимого сахарного диабета, эффективность лечения данного осложнения контролируется профилем глюкозы.

Информативность лапароскопии при синдроме поликистозных яичников настолько высока, что эта операция порой является исчерпывающим методом исследования в постановке диагноза. Характерная лапароскопическая картина при синдроме поликистозных яичников - жемчужно-белесоватые яичники длиной до 5-6 см и шириной 4 см, капсула их сглажена и утолщена.

Лечение синдрома поликистозных яичников

План лечебных мероприятий у пациенток с синдромом поликистозных яичников зависит от жалоб пациентки, общей клинической симптоматики и возраста больной. Так как большинство женщин при синдроме поликистозных яичников обращаются с жалобами на бесплодие, главной целью лечения является восстановление репродуктивной функции, которое попутно включает устранение нарушений менструального цикла. Кроме того, большое значение в лечении синдрома поликистозных яичников является профилактика гиперпластических процессов в органах-мишенях и устранение остального симптомокомплекса заболевания.

Лечение ожирения начинают с диетотерапии и массажа. Для нормализации массы тела также рекомендуется назначать лечебную физкультуру, иглорефлексотерапию. При гипоталамо-гипофизарной дисфункции голодание противопоказано. Снижение массы тела является кардинальным пунктом в лечении пациенток с синдромом поликистозных яичников, так как ожирение приводит к усугублению гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, увеличивает количество андрогенов в организме. Однако нередко при синдроме поликистозных яичников добиться снижения массы тела трудно, особенно у женщин с генетически детерминированным ожирением. При центральном синдроме поликистозных яичников нормализация массы тела нередко требует назначения препаратов, коррелирующих нейромедиаторный обмен - дифенин, хлоракон.

Традиционно для стимуляции овуляции применяют кломифен, который обладает антиэстрогенным действием. После отмены препарата наблюдается нормализация функции гонадотропов. Кломифен вызывает овуляцию не путём прямого действия на яичники, а опосредованно через кратковременную нормализацию гипоталамо-гипофизарно- яичниковой системы. Препарат рекомендуется назначать в дозе 100 мг с 5-го по 10-ый день цикла. Если овуляции на фоне применения кломифена не происходит, не рекомендуется повышать его дозу. В этом случае более целесообразно прибегнуть к назначению гонадотропных препаратов - пергонал и хумегон, применяемых по индивидуальным схемам.

Хирургическое лечение синдрома поликистозных яичников направлено на нормализацию гонадотропной секреции за счёт уменьшения андрогенсекретирующей ткани поликистозных яичников. Для этого проводится клиновидная резекция, термокаутеризация, термовапоризация или декапсуляция поликистозных яичников. При типичной форме синдрома поликистозных яичников хирургическое лечение наиболее эффективно. К преимуществам хирургических методов лечения относят минимальный риск развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников. Наиболее приемлемым доступом при проведении хирургических методов лечения синдрома поликистозных яичников является лапароскопический.

Если женщина не планирует забеременеть, лечение синдрома поликистозных яичников проводится в направлении устранения гирсутизма и нормализации менструальной функции, а также проведения профилактики отдалённых последствий синдрома поликистозных яичников.

Терапию нарушений менструального цикла, сопровождающихся мено- или метроррагиями, начинают с раздельного диагностического выскабливания матки. Дальнейшая лечебная тактика зависит от результатов морфологического исследования эндометрия.

Для устранения нарушений менструального цикла применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК), которые помимо нормализации менструальной функции снижают уровень андрогенов, способствуют профилактике гиперпластических процессов. Оральные контрацептивы назначают на фоне лечения инсулинорезистентсности. Эффективно сочетание КОК с антиандрогенами, такими, как диане-35. Кроме того, антиандрогенным действием обладает хорошо известный диуретик - верошпирон, при длительном применении которого в суточной дозировке 100 мг значительно снижается выраженность гирсутизма.

1. Первичный осмотр – обращает на себя внимание явная андрогенизация ребенка, оволесение, огрубение голоса, ярко выраженное увеличение в размерах половых органов. 2. Клинические анализы – определение уровня 17-ОПН (17-гидрокси-прогестерона), 17-КС в моче (17-кетостероидов), высокий уровень АКТГ, повышение уровня ДЭА (предшественник тестостерона).

3. УЗИ – не самый информативный метод, можно оценить состояние надпочечников (крайне сложно на УЗИ). 4. Рентгенография – оценивают точки окостенения, соответствия их с возрастной нормой (как правило, наблюдается ускорение роста). 5. МРТ и КТ – позволяет обследовать область надпочечников, определиться с имеющейся патологией, исключить опухолевый процесс.

Лечение

Лечение адреногенитального синдрома включает в себя пожизненную заместительную терапию глюкокортикоидами. Доза препаратов подбирается индивидуально под контролем в суточной моче 17-кетостероидов. При сольтеряющей форме в дополнение назначают минералокортикоиды, а также хлорид натрия. При гипертонической форме в рационе ограничивают хлорид натрия (не более 3 грамм в сутки). При желании родителей или больного проводится пластика наружных половых органов – клиторэктомия, пластика влагалища. Огромное значение в лечении адреногенитального синдрома имеет психотерапия.

33. Синдром и болезнь поликистозных яичников. Этиопатогенез, классификация, клиника,

диагностика, лечение.

Синдром поликистозных яичников(СПКЯ), также известный как синдром Штейна-Левенталяили склерокистоз яичников, представляет собой эндокринное заболевание, при котором яичники увеличены и содержат множество маленьких пузырьков, заполненных жидкостью. Поликистоз возникает, когда яичники в избытке продуцируют мужские гормоны (андрогены), которые в норме образуются в очень небольших количествах.

Этиология

Большое значение имеет генетическая предрасположенность; предполагается полигенный характер наследования. Среди генов кандидатов рассматриваются гены, участвующие в биосинтезе инсулина и стероидных гормонов: INS, VNTR, СYРII и другие. Вероятно, генетическая предрасположенность к СПЯ сходна с таковой для сахарного диабета 2 типа (СД-2) и ожирения. Семейный анамнез большинства пациенток к СПЯ отягощен по ожирению, СД-2 и другим компонентам так называемого метаболического синдрома.

Патогенез

1. В основе патогенеза лежит гиперпродукция андрогенов яичниками; наряду с этим в избыточных количествах могут продуцироваться и надпочечниковые андрогены.

2. При СПЯ определяется повышение частоты и амплитуды продукции гонадотропин-рилизинг-гормона, в результате чего повышается продукция ЛГ; вероятно это является следствием ановуляции и низкого уровня прогестерона. Избыток ЛГ способствует повышению продукции андрогенов клетками теки и их гиперплазии.

3. У большинства пациентов с СПЯ имеется той или иной выраженности ожирение и, как следствие, гиперинсулинемия. Рецепторы инсулина и ИРФ-1 обнаруживаются в строме яичника, при этом инсулин в присутствии ЛГ может стимулировать продукцию андрогенов. Кроме того, инсулин способствует снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что усугубляет гиперандрогению, т.к. способствует увеличению уровня свободных фракций андрогенов и эстрогенов (рис. 1).

4. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию мелких фолликулярных кист и кистозной атрезии фолликулов (поликистоз). При СПЯ происходит 3-6-кратное увеличение размеров яичников; у большинства пациентов выявляется склерозирование и значительное утолщение белочной оболочки.

В настоящее время в клинической практике наиболее приемлемой является классификация синдрома поликистозных яичников, согласно которой заболевание подразделяют на типичную (яичниковую) форму, смешанную (яичниково-надпочечниковую) и центральную форму, при которой гиперандрогенемия обусловлена поражением ЦНС

Типичная форма синдрома поликистозных яичников чаще проявляется олигоменореей, реже вторичной аменореей. При этой форме нарушение менструального цикла отмечается уже с менархе, возраст которого обычно как и в популяции – 12-13 лет.

Смешанная форма синдрома поликистозных яичников характеризуется более поздним менархе. Нарушение менструального цикла приобретает форум вторичной аменореи. Хроническая ановуляция обуславливает бесплодие.

При центральной форме синдрома поликистозных яичников первые менструации наступают в 12-13 лет, однако неустойчивость менструального цикла так или иначе приводит к олиго- или аменорее. Репродуктивная функция нарушается: возникает привычное невынашивание беременности на малых сроках и вторичное бесплодие.

Одним из главных симптомов является избыточное оволосение - гирсутизм. Он наблюдается в 50-100% случаев.Гирсутизм при типичной форме синдрома поликистозных яичников развивается постепенно после наступления менархе. Избыточный рост волос чаще наблюдается в области верхней губы, на подбородке, по белой линии живота.

При смешанной форме гирсутизм наблюдается в 100% случаев. Повышенный рост волос наблюдается на бёдрах, голенях, на лице. Повышенное оволосение развивается с момента менархе или ранее.

Центральная форма сопровождается гирсутизмом в 60-90% случаев. При этом он развивается спустя 3-5 лет после нарушения менструальной функции.

Что касается ожирения, то превышение массы тела при типичной форме наблюдается в половине случаев, а жировая ткань распределена равномерно. Смешанная форма редко сопровождается развитием ожирения, что нельзя сказать о центральной форме, при которой одной из основных жалоб пациенток является избыточная масса тела. В этом случае ожирение достигает II-III степени, жировая ткань в основном располагается в области плечевого пояса и бёдер.

Диагностика ПКЯ

1. Анамнез больной.

2. Лабораторная диагностика: общий анализ крови, анализ крови на RW, HBs, ВИЧ, биохимический анализ крови, коагулограмма, глюкоза крови.

3. Гинекологический анамнез (нарушения менструального цикла и ановуляция, менархе).

4. Гинекологическое обследование.

5. Объективное обследование позволяет выявить наличие и степень гирсутизма

6. Определение уровня гормонов крови. Повышение со-держания связанного и свободного тестостерона, что косвенно свидетельствует об увеличении уровня инсулина и наличии инсулинорезистентности.

7. Определение уровня гормонов в моче

8. Исследование чувствительности к инсулину (тест на то-лерантность к глюкозе: определение уровня глюкозы до и через 2 часа после дачи 75 г глюкозы внутрь);

9. УЗИ органов малого таза (определение размеров и структуры яичников). Критериями ПКЯ считают двустороннее увеличение размеров и объема (более 12 см3) яичников, а также визуализацию в паренхиме при сканировании вдоль длинной оси более 10 эхонегативных включений диаметром от 2-х до 8 мм

10. Компьютерная томография яичников: четко выраженная капсула, гомогенная внутренняя структура, тонкие стенки, у пограничных опухолей яичников по внутренней поверхности капсулы определяются участки с повышенной плотностью размером до 4 х 5 см.

Лечение

Консервативные методы лечения

1. Диетотерапия, направленная на снижение массы тела

2. Регуляция менструального цикла. Применяют оральные комбинированные контрацептивы последнего поколения, не обладающие андрогенным действием. Используют препараты с низким содержанием эстрогенов (не более 0,03 мг); по 1 табл. с 5-го по 25-й день цикла короткими курсами по 3 месяца с последующим перерывом 1 мес: марвелон (дезогестрел - 150 мкг, этинилэстрадиол - 30 мкг); логест (20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена);

3. Стимуляция овуляции: а) стимуляция овуляции кломифеном и хорионическим гонадотропином:

кломифен (клостилбегид) - по 1 табл. (50 мг) с 5-го по 19-й день цикла. Под действием кломифена наблюдается одновременное созревание многих фолликулов. б) стимуляция овуляции фенобарбиталом - по 200мг/

сут,в течение 6 недель с последующим переходом на 50 мг/сут.; в) стимуляция овуляции с помощью ФСГ

4. Лечение гирсутизма. Препаратом выбора для пациенток с СПКЯ является: Диане-35, содержащий антиандроген (2 мг ципротерона ацетата) в комбинации с эстрогеном.

5. Лечение метаболического синдрома. Метформин (сиофор) - внутрь во время еды по 500 мг 3 раз/ сут., в течение 10-14 дней.

6. Антиоксиданти:

Метионин по 1 табл. (0,25 мг) 3 раз/сут. за 30 мин. до еды, 10-15 дней;

Липоевая кислота по 25 мг 2-3 раз/сут. после еды, 20 дней;

7. Витаминотерапия:

Тиамина гидрохлорид 6% раствор по 1 мл в/м через день, №10. Пиридоксина гидрохлорид 5% раствор по 1 мл в/м через день №10 или в таблетках. По 10 мг 1-2 раз/сут., 3 недели.

Фолиевая кислота по 1 мг 2-3 раз/сут., 3 недели;

Хирургические методы лечения ПКЯ

1. Клиновидная резекция яичника

3. Эндохирургическая стимуляция овуляции при синдроме Штейна - Левенталя

4.Лапароскопическая эндотермокоагуляция в лечении СПКЯ

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - это патология структуры и функции яичников, характеризующаяся овариальной гиперандрогенией с нарушением менструальной и генеративной функции.

СИНОНИМЫ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Болезнь поликистозных яичников, первичные поликистозные яичники, синдром Штейна–Левенталя, склерополикистозные яичники .

КОД ПО МКБ-10 E28.2 Синдром поликистоза яичников.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Частота СПКЯ - примерно 11% среди женщин репродуктивного возраста, в структуре эндокринного бесплодия доходит до 70%, а у женщин с гирсутизмом СПКЯ выявляют в 65–70% наблюдений.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Этиопатогенез СПКЯ до конца не изучен, несмотря на большое число предложенных теорий. Вместе с тем большинство исследователей считают СПКЯ гетерогенным заболеванием, наследственно обусловленным, характеризующимся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры: двусторонним увеличением размеров яичников в 2–6 раз, гиперплазией стромы и текаклеток, множеством кистозноатрезирующихся фолликулов диаметром 5–8 мм, утолщением капсулы яичников.

Кардинальный признак СПКЯ - овариальная гиперандрогения. Суммируя имеющиеся научные работы по этой проблеме, можно определить следующие механизмы патогенеза.

Нарушение гонадотропной функции. Эра синтеза и применения ГнРГ в 80е гг. дала не только возможность индукции овуляции, но и более углублённого изучения роли нарушений гонадотропной функции в патогенезе СПКЯ. Выдвинули гипотезу о первичном нарушении цирхорального ритма выделения ГнРГ с периода пубертата как причины возникновения СПКЯ, возможно, генетически обусловленной. Важную роль отводят средовым (стрессорным) факторам, нарушающим нейроэндокринный контроль в регуляции секреции ГнРГ, в результате чего увеличивается базальный уровень синтеза ЛГ и происходит относительное уменьшение продукции ФСГ. Известно, что период полового созревания критический в жизни девочки, на фоне которого генетические и средовые факторы способствуют манифестации различных нейроэндокринных синдромов.

В результате избыточной стимуляции ЛГ повышается продукция андрогенов в текаклетках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией текаклеток, стромы, не происходит селекции и развития доминантного фолликула. В результате относительного дефицита ФСГ, необходимого для синтеза цитохрома Р450, который активирует ферменты для метаболизма андрогенов в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола. По механизмам отрицательной обратной связи уменьшение уровня эстрадиола стимулирует синтез ЛГ, что является вторым фактором для повышения базального уровня ЛГ. Кроме того, эстрогены (в основном эстрон), синтезируемые внегонадно из тестостерона в большом количестве, повышают чувствительность клеток гипофиза к ГнРГ, что способствует хронической гиперсекреции ЛГ. Гиперпродукция андрогенов приводит к атрезии фолликулов, гиперплазии стромы текаклеток и белочной оболочки. Кроме того, повышенные концентрации андрогенов положительно коррелируют с уровнем ингибина В, который подавляет секрецию ФСГ.

С другой стороны, увеличение секреции ГнРГ может быть не первичным, а вторичным в ответ на гиперпродукцию андрогенов и уменьшение синтеза эстрадиола в яичниках. При этом овариальная гиперандрогения - это результат нарушения аутопаракринной регуляции роста и созревания фолликулов, а также дисрегуляции цитохрома Р450с17. Вследствие этих нарушений снижается синтез эстрадиола, что по механизму обратной связи стимулирует секрецию ГнРГ. Овариальную гиперандрогению отмечают у пациенток с нормальным уровнем гонадотропинов. При этом показана гиперреакция текаклеток поликистозных яичников на нормальные уровни ЛГ.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Впервые о сочетании гиперандрогении и инсулинорезистентности при СПКЯ было сообщено в 1980 г., что способствовало развитию гипотезы о том, что ожирение и гиперинсулинемия должны играть основную роль в патогенезе СПКЯ у пациенток с инсулинорезистентностью. Однако гиперинсулинемию отмечают также и у пациенток с нормальной массой тела и СПКЯ. Следовательно, ожирение способствует, но не относится к основным факторам развития инсулинорезистентности при СПКЯ. Частота инсулинорезистентности составляет 35–60%. Патогенетические механизмы инсулинорезистентности до конца не известны, многофакторны и у подавляющего большинства пациенток с СПКЯ обусловлены не дефектом инсулинового рецептора, а нарушениями на рецепторном и пострецепторном уровне трансдукции инсулинового сигнала в клетку.

В норме инсулин связывается с трансмембранным инсулиновым рецептором, активируя несколько процессов, в частности аутофосфорилирование тирозина и последовательные реакции транспорта глюкозы в клетку. В результате происходящих каскадных механизмов запускается транспорт глюкозы в клетку, опосредованный инсулином. Важная роль в формировании инсулинорезистентности отводится генетически детерминированному нарушению тирозинкиназного пути фосфорилирования инсулинового рецептора. Серинфосфорилирование рецептора ингибирует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора. У пациенток с СПКЯ доказано ингибирование трансдукции инсулинового сигнала в клетку в результате превалирования серинфосфорилирования. Те же механизмы усиливают активность цитохрома Р450с17 - ключевого в синтезе андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках.

Определённая роль в периферической инсулинорезистентности принадлежит гиперандрогении, поскольку андрогены изменяют структуру мышечной ткани в сторону превалирования мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину. Сопутствующее ожирение, чаще висцеральное, примерно у 50% пациенток усугубляет имеющиеся нарушения чувствительности к инсулину, оказывая синергичный эффект.

В норме не инсулин, а больше инсулиноподобный фактор ростаI играет важную роль в стероидогенезе. Но действие инсулина в концентрации выше нормы реализуется не только через инсулиновые рецепторы, но и рецепторы инсулиноподобного фактора ростаI. Инсулин и инсулиноподобный фактор ростаI способствуют усилению ЛГзависимого синтеза андрогенов в текаклетках и строме, стимулируют избыточную секрецию ЛГ. Инсулин также повышает активность цитохрома Р450с17, таким образом увеличивая продукцию овариальных и адренальных андрогенов. Гиперандрогении также способствует увеличение концентрации свободного биологически активного тестостерона изза уменьшения образования ГСПГ в печени. Показано, что инсулин регулирует продукцию ГСПГ. При гиперинсулинемии синтез ГСПГ снижается, что приводит к повышению концентраций свободных фракций как тестостерона, так и эстрадиола. Кроме того, инсулин подавляет продукцию белков, связывающих инсулиноподобный фактор ростаI, повышая их биологическую активность, а следовательно, синтез андрогенов в яичниках.

Роль ожирения сводится к внегонадному синтезу тестостерона и эстрона. Этот процесс имеет автономный характер, не зависит от гонадотропной стимуляции. Эстрон, синтезирующийся в жировой ткани, замыкает «порочный круг» в патогенезе формирования ПКЯ, повышая чувствительность гипофиза к ГнРГ.

Овариальные факторы. Последние исследования объясняют гиперпродукцию андрогенов генетически обусловленной дисрегуляцией цитохрома Р450с17 - ключевого фермента в синтезе андрогенов в яичниках и надпочечниках. Активность данного цитохрома регулируют те же механизмы, что участвуют в активации инсулинового рецептора, т.е. имеет место генетическая детерминанта овариальной, надпочечниковой гиперандрогении и инсулинорезистентности. Показано, что у пациенток с СПКЯ в крови повышена концентрация ингибитора апоптоза, т.е. снижается процесс атрезии фолликулов, которые персистируют.

Известно, что примерно у 50% пациенток с СПКЯ отмечают надпочечниковую гиперандрогению. Механизмы повышенной продукции ДГЭАС при нормальной и избыточной массе тела различны. У пациенток с нормальной массой тела (примерно у 30%) имеет место генетически обусловленная дисрегуляции цитохрома Р450с17, что приводит к повышенной продукции адренальных и овариальных андрогенов по единому механизму. У пациенток с ожирением активация андрогенной функции надпочечников обусловлена избыточной продукцией кортиколиберина и, соответственно, АКТГ, поэтому увеличивается синтез не только ДГЭАС, но и кортизола.

На основании анализа результатов многочисленных исследований можно предложить два варианта патогенеза СПКЯ у пациенток с нормальной массой тела и у инсулинорезистентных пациенток (рис. 181, 182). На генетические причины надпочечниковой и яичниковой гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела указывают и данные анамнеза и клинической картины, поскольку частота перенесённых заболеваний не выше, чем в популяции, и, кроме как нарушений менструальной и генеративной функции, пациенток ничего не беспокоит. Тогда как у пациенток с ожирением повышена частота ОРВИ и много диэнцефальных симптомов, что указывает на центральный, гипоталамический генез формирования СПКЯ - нарушение нейроэндокринного контроля секреции ГнРГ.

Патогенез СПКЯ у инсулинорезистентных больных представляется следующим образом (рис. 18-2). Пубертатный период характеризуется инсулинорезистентностью изза повышенной продукции гормона роста. Инсулин - важный митогенный гормон, необходим в пубертатном периоде в повышенных концентрациях для нормального физического развития и созревания органов и тканей репродуктивной системы. Как уже отмечалось, это критический период в жизни, когда может быть манифестация любой генетически обусловленной патологии, особенно под воздействием различных средовых факторов.

Рис. 18-1. Патогенез СПКЯ у пациенток с нормальной массой тела.

Рис.18-2. Патогенез СПКЯ у инсулинорезистентных больных .

Таким образом, патогенез СПКЯ многофакторный, с вовлечением в патологический процесс овариальных, надпочечниковых и экстраовариальных факторов и имеет различные механизмы у пациенток с нормальной массой тела, ожирением, инсулинорезистентностью.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Клиническая картина СПКЯ характеризуется нарушением менструального цикла, первичным бесплодием, избыточным оволосением, угревой сыпью. В последние годы всё чаще (около 50%) встречаются женщины с нормальной массой тела, слабовыраженными андрогензависимыми дерматопатиями, так называемые безгирсутные пациентки. Менархе своевременный - 12–13 лет. Нарушение менструального цикла с периода менархе - по типу олигоменореи у подавляющего большинства женщин (70%), реже дисфункциональные маточные кровотечения (7–9%). Вторичная аменорея (до 30%) встречается у нелеченых женщин старше 30 лет при сопутствующем ожирении, а у пациенток с нормальной массой тела наблюдается с менархе и не зависит от длительности ановуляции.

ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

В настоящее время большинство исследователей приняли критерии диагностики, предложенные на Роттердамском консенсусе в 2004 г.: олигоменорея и/или ановуляция, гиперандрогения (клинические и/или биохимические проявления), эхографические признаки поликистозных яичников. Наличие двух из трёх этих признаков диагностирует СПКЯ при исключении других причин формирования ПКЯ.

АНАМНЕЗ

В анамнезе у пациенток с нормальной массой тела частота перенесённых заболеваний не выше, чем в популяции; при ожирении - большая частота перенесённых нейроинфекций, экстрагенитальной патологии, отягощённая наследственность по инсулинонезависимому сахарному диабету, ожирению, артериальной гипертонии.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

При физикальном исследовании морфотип женский, при избыточной массе тела у большинства пациенток висцеральный тип распределения жировой ткани; степень выраженности гирсутизма от скудного до выраженного. Определяют индекс массы тела: избыточной масса тела считается при индексе массы тела более 26 кг/м2, а ожирение - при индексе массы тела свыше 30 кг/м2. В зависимости от характера распределения жировой ткани ожирение может быть по женскому типу, или гиноидное (равномерное распределение жировой ткани), или по мужскому типу (центральное, кушингоидное, андроидное, висцеральное) с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, передней стенки живота и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения чаще сопровождается инсулинорезистентностью и наблюдается у 80% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела. Рекомендуют определять не только индекс массы тела, но и отношение объёма талии к объёму бёдер. Этот индекс характеризует тип ожирения и риск возникновения метаболических нарушений. Отношение объёма талии к объёму бёдер более 0,85 соответствует висцеральному типу, а менее 0,85 - женскому типу ожирения.

Клиническим проявлением инсулинорезистентности считается наличие «нигроидного акантоза»: участки гиперпигментации кожи в местах трения (паховая, подмышечная области и др.). При пальпации молочных желёз у большинства пациенток определяют признаки фибрознокистозной мастопатии. При гинекологическом исследовании у пациенток с нормальной массой тела определяют увеличенные яичники.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При исследовании уровня гормонов в крови у большинства пациенток определяют повышенную концентрацию ЛГ, тестостерона, 17-ОП, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5; в 50–55% наблюдений - снижение концентрации ГСПГ, повышение концентрации ДГЭАС, у 25% пациенток - повышение концентрации пролактина. Чувствительный метод диагностики гиперандрогении - определение индекса свободных андрогенов, который рассчитывается по следующей формуле:

Индекс свободных андрогенов = Общ.Т x 100 / ГСПГ

Значительное повышение уровней 17-ОП и ДГЭАС требует исключения в первую очередь ВГКН. Для этого в современной клинической практике используют пробу с АКТГ. Повышение уровня 17ОП и ДГЭАС (более чем в 8–10 раз) в ответ на введение АКТГ свидетельствует о ВГКН, причиной которой является генетически детерминированный дефицит фермента 21гидроксилазы.

Участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаково - по 30%. Поэтому повышенная концентрация тестостерона не может дифференцировать надпочечниковую и яичниковую гиперандрогению. В связи с чем, практикующим врачам с целью дифференциальной диагностики можно рекомендовать определение в плазме крови ДГЭАС - основного маркёра надпочечниковой гиперандрогении, до и после пробы с дексаметазоном. Исследование 17кортикостероидов и стероидного профиля мочи малоинформативно, поскольку отражает метаболизм всех андрогенов и не может точно выявить их источник даже после проведения пробы с дексаметазоном.

Диагностика метаболических нарушений в первую очередь направлена на выявление инсулинорезистентности методом орального глюкозотолерантного теста. При этом в крови определяют базальный и стимулированный приёмом 75 г глюкозы уровень инсулина и глюкозы. Если через 2 ч уровень глюкозы крови приходит к исходным цифрам, а инсулина - нет, это свидетельствует об инсулинорезистентности. Если через 2 ч повышен уровень не только инсулина, но и глюкозы, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе. При этом отмечается повышение базальной концентрации инсулина. На следующем этапе метаболических нарушений развивается инсулинонезависимый сахарный диабет, который диагностируют при повышенной базальной концентрации и глюкозы, и инсулина. При этом проведение глюкозотолерантного теста не рекомендуют.

Основные клинические и биохимические критерии инсулинорезистентности: висцеральное ожирение, «нигроидный акантоз», стимулированная глюкозой гиперинсулинемия, уровень инсулина натощак 12,2 мМЕ/л и более, индекс HOMA более 2,5 (инсулин натощак x глюкоза натощак / 22,5).

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Важнейший метод в диагностике СПКЯ эхоскопическая картина поликистозных яичников.

Эхоскопические критерии поликистозных яичников:

• объём яичников более 8 см3;
• увеличение площади гиперэхогенной стромы;
• число анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм не менее десяти;
• усиленный кровоток и обильная сосудистая сеть в строме (при доплерометрии).

В отличие от эхоскопической картины мультифолликулярных яичников, характерных для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, синдрома резистентных яичников, специфическим проявлением мультифолликулярных яичников при УЗИ является небольшое число фолликулов диаметром около 10 мм, расположенных по всему яичнику между небольшим количеством стромы со слабым эхосигналом, причём объём яичников не превышает 8 см3.

По данным эхографического и эндоскопического обследований, выделено два типа поликистозных яичников в зависимости от расположения фолликулов по отношению к строме: I тип поликистозных яичников - диффузное - и II тип - периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме. I тип чаще наблюдают у пациенток с нормальной массой тела, скудным гирсутизмом, резистентных к кломифену, большой частотой вторичной аменореи и СГЯ. II тип поликистозных яичников (классический), всем хорошо известный, чаще выявляют у больных с ожирением. Именно у пациенток с I типом поликистозных яичников в анамнезе имелись беременности, закончившиеся самопроизвольным прерыванием в ранних сроках. По тестам функциональной диагностики у них периодически тестируются овуляторные циклы с НЛФ, при этом визуальный осмотр при лапароскопии выявляет текалютеиновые кисты диаметром 10–20 мм по типу синдрома лютеинизации неовулированного фолликула. При этом яичники больших размеров, капсула яичника тонкая, но гладкая без стигм, что свидетельствует об ановуляции. Данный клиникоморфологический вариант СПКЯ (нормальная масса тела, скудный гирсутизм, большая частота вторичной аменореи, I тип поликистозных яичников) встречается всё чаще. Среди этих пациенток наблюдают «овулирующие поликистозные яичники» (примерно у 9–11%). Нередко при лапароскопии выявляют СГЯ без предшествующего применения стимуляторов овуляции в виде текалютеиновых кист, иногда многокамерных, общим размеров от 5 до 10 см в диаметре. Это так называемая эндогенная гиперстимуляция за счёт влияния собственных гонадотропинов, уровень которых может быть нормальным, встречается примерно у 11–14% пациенток с I типом поликистозных яичников. Данный факт свидетельствует о гиперреакции текаклеток на нормальную концентрацию ЛГ.

Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой распространённостью гиперпластических процессов эндометрия. В настоящее время не вызывает сомнений, что у женщин с СПКЯ высокий риск развития рака эндометрия. К отягощающим факторам относятся метаболические нарушения и длительность ановуляции.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Дифференциальную диагностику проводят у пациенток с нормальной массой тела с ВГКН, а при ожирении - с вторичными поликистозными яичниками у пациенток с метаболическим синдромом (табл. 18-1, 18-2). Как видно из представленных данных, при формировании вторичных поликистозных яичников гормональная и эхографическая картина не отличается от таковой при СПКЯ с ожирением. Только на основании данных анамнеза (наличие периода регулярных менструаций, беременностей, родов, вторичное нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прибавки массы тела) можно отличить СПКЯ с ожирением от вторичных поликистозных яичников. На наш взгляд, это важно для практикующих врачей, поскольку длительность хронической гиперандрогенной ановуляции будет значительно выше у пациенток с СПКЯ (с менархе) и ожирением, что, в первую очередь, будет отражаться на эффективности различных методов стимуляции овуляции.

Таблица 18-1. Дифференциально-диагностические критерии ВДКН и СПКЯ при нормальной массе тела

Таблица 18-2. Дифференциально-диагностические критерии вторичных ПКЯ на фоне МС и СПКЯ с ожирением

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Лечение пациенток с СПКЯ направлено на :

• нормализацию массы тела и метаболических нарушений;
• восстановление овуляторных менструальных циклов;
• восстановление генеративной функции;
• устранение гиперпластических процессов эндометрия;
• устранение клинических проявлений гиперандрогении - гирсутизма, угревой сыпи.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Независимо от конечной цели лечения на первом этапе необходима нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений. Комплексная метаболическая терапия, включающая принципы рационального питания и медикаментозные средства, подробно изложена в разделе «Метаболический синдром».

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела рекомендуют на I этапе терапию метформином - препаратов из класса бигуанидов. Метформин приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани. Препарат назначают по 1000–1500 мг в сутки под контролем глюкозотолерантного теста. Длительность терапии 3–6 мес, в том числе на фоне стимуляции овуляции.

Стимуляцию овуляции проводят у пациенток, планирующих беременность, после нормализации метаболических нарушений. На первом этапе индукции овуляции применяют кломифена цитрат. Надо отметить, что длительно применявшийся метод стимуляции овуляции назначением эстрогенгестагенных препаратов, основанный на ребаунд- эффекте после их отмены, не потерял своей популярности. Кломифена цитрат относится к синтетическим антиэстрогенам - классу селективных модуляторов ЭР. Механизм его действия основан на блокаде ЭР на всех уровнях репродуктивной системы. После отмены кломифена цитрата по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадолиберина, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, овариальный фолликулогенез. Кломифена цитрат назначают с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50–100 мг в день. Если нет эффекта при назначении 100 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена цитрата нецелесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3 месяцев пациентку можно считать резистентной к кломифена цитрату. Критерием оценки эффективности проводимой стимуляции овуляции служит восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12–14 дней, уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 15 нг/мл и более, а также подтверждение овуляции индивидуальным тестом, определяющим преовуляторный пик ЛГ в моче.

Гиперинсулинемия снижает эффективность стимуляции овуляции, поэтому инсулинорезистентным пациенткам с СПКЯ кломифена цитрат назначают на фоне приёма метформина, что повышает частоту наступления овуляции и беременности по сравнению с монотерапией кломифена цитратом. Длительность гиперандрогенной ановуляции (более 10 лет), возраст старше 28 лет также могут способствовать резистентности к кломифена цитрату. Можно выделить следующие критерии кломифенрезистентности: возраст старше 30 лет, индекс массы тела >25, объём яичников >10 см3, уровень ЛГ >15 МЕ/л, уровень эстрадиола <150 пмоль/л.

Комбинированные схемы лечения кломифена цитратом. Назначение овуляторной дозы 10000 МЕ ХГЧ может увеличить вероятность наступления беременности при отсутствии реакции только на кломифена цитрат. При этом необходим ультразвуковой мониторинг растущего фолликула, ХГЧ вводят при диаметре доминантного фолликула не менее 18 мм, после чего овуляция отмечается через 34–36 ч. Ультразвуковой мониторинг проводят также с целью оценки состояния эндометрия, толщина которого должна быть не менее 6 мм, иначе нарушается процесс имплантации. В связи с антиэстрогенным эффектом кломифена цитрата может быть недостаточное натяжение цервикальной слизи в преовуляторном периоде, снижение пролиферативных процессов в эндометрии. Поэтому эффект кломифена цитрата в отношении индукции овуляции выше, чем в наступлении беременности. С целью лечения этих нежелательных эффектов рекомендуют назначение натуральных эстрогенов - эстрадиол в дозе 2–4 мг с 9-го по 14-й день цикла. При НЛФ можно увеличить дозу кломифена цитрата или назначить гестагены во вторую фазу цикла с 16-го по 25-й день. При этом предпочтительнее препараты натурального прогестерона (дидрогестерон 20 мг в сутки или прогестерон 200 мг в сутки).

Комбинированная терапия кломифена цитратом и гонадотропинами более эффективна. Кломифена цитрат назначают по 100 мг с 2–3-го по 6–7-й день цикла, далее - на 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13й день вводят рекомбинантный ФСГ по 50–150 МЕ в сутки под ультразвуковым контролем фолликулогенеза. При диаметре преовуляторного фолликула не менее 18 мм вводят 10000 МЕ ХГЧ. Вторую фазу можно поддержать назначением гестагенов (дидрогестерон, прогестерон). При отсутствии беременности на фоне овуляторных циклов показана лапароскопия для исключения перитонеальных факторов бесплодия. В последние годы используют антагонисты ГнРГ с целью получения ребаундэффекта после их отмены (по аналогии с эстрогенгестагенными препаратами). Но на фоне антагонистов ГнРГ происходит более выраженное подавление гонадотропной функции, поэтому и эффект в стимуляции овуляции после отмены выше, чем после эстрогенгестагенных препаратов. Рекомендуют 4–6 инъекции антагонистов ГнРГ. Данный метод стимуляции овуляции предпочтительнее рекомендовать у молодых пациенток с нормальной массой тела при I типе поликистозных яичников во избежание развития СГЯ.

На втором этапе стимуляции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, назначают гонадотропины. Препараты последнего поколения созданы принципиально новыми технологиями. Одним из первых был рекомбинантный препарат чистого ФСГ - пурегон ©, его аналог - гоналФ ©, при применении которых меньше риск развития СГЯ. При назначении гонадотропинов пациентку нужно информировать о риске многоплодной беременности, возможном развитии СГЯ, а также о высокой стоимости лечения. В связи с этим лечение следует проводить только после исключения патологии матки и труб, мужского фактора бесплодия. Существует множество схем лечения гонадотропинами (подробно они описаны в соответствующих руководствах). Основной принцип лечения гонадотропинами - строгий трансвагинальный ультразвуковой мониторинг для своевременного прекращения стимуляции с целью предотвращения развития СГЯ. Применение антагонистов ГнРГ в протоколах стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ находит всё более широкое применение, поскольку подавляет пики избыточной секреции ЛГ, что улучшает качество овоцитов и снижает риск развития СГЯ.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Хирургический метод стимуляции овуляции лапароскопическим доступом наиболее популярен у кломифенрезистентных женщин с СПКЯ в связи с доступной стоимостью лечения. Кроме того, к преимуществам лапароскопии относится отсутствие риска СГЯ, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии предложена каутеризация яичников при помощи различных энергий (термо, электро, лазерной), которая основана на разрушении стромы. Отсутствие овуляции в течение 2–3 циклов требует дополнительного назначения кломифена цитрата, а у инсулинорезистентных пациенток - метформина, что повышает частоту наступления беременности. Как правило, беременность наступает в течение 6–12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается.

Выбор методики хирургической стимуляции овуляции зависит от типа и объёма поликистозных яичников, длительности ановуляции. При значительном увеличении объёма поликистозных яичников независимо от типа рекомендуют клиновидную резекцию. При незначительном увеличении объёма поликистозных яичников можно проводить эндокоагуляцию стромы по типу демедуляции. Такая тактика основана на патогенетических механизмах хирургической стимуляции овуляции - проводят максимальное удаление (или разрушение) андрогенсекретирующей стромы поликистозных яичников, в результате уменьшается внегонадный синтез эстрона из тестостерона, нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Несмотря на достаточно высокую суммарную эффективность различных методов стимуляции овуляции (75–80%) в восстановлении овуляции и фертильности у пациенток СПКЯ, большинство практикующих врачей отмечают рецидив симптоматики. В основном рецидив наблюдают у пациенток, которые реализовали генеративную функцию при использовании консервативных методов лечения, а также после каутеризации поликистозных яичников. Поэтому после родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, как и риска развития гиперпластических процессов эндометрия и отдалённых последствий инсулинорезистентности - сердечнососудистые заболевания, инсулинонезависимый сахарный диабет. С этой целью наиболее целесообразно назначение КОК, предпочтительнее монофазных (ярина ©, жанин ©, марвелон ©, диане © и др.), а у пациенток с ожирением рекомендовано введение интравагинальной гормональной рилизинговой системы НоваРинг ©, при использовании которой нет прибавки массы тела. При плохой переносимости КОК можно рекомендовать гестагены во второй фазе цикла.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия. При выявлении гиперплазии эндометрия, подтверждённой гистологическим исследованием, на первом этапе проводят терапию эстрогенгестагенами, прогестагенами или антагонистами ГнРГ, при ожирении предпочтительнее прогестагены. Гормонотерапия гиперпластических процессов эндометрия предусматривает центральный и местный механизм действия препарата, заключающийся в подавлении гонадотропной функции гипофиза, что тормозит фолликулогенез и, как следствие этого, снижает эндогенный синтез стероидов; местное действие гормональных препаратов способствует атрофическим процессам эндометрия. Гормональное лечение гиперплазии эндометрия у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ проводят на фоне метаболической терапии. Без коррекции метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии) закономерен рецидив, что связано с ролью жировой ткани в стероидогенезе, а также гиперинсулинемии в усугублении имеющихся эндокринных нарушений при СПКЯ.

Для регуляции менструального цикла и лечения андрогензависимых дерматопатий рекомендуют КОК с антиандрогенным действием. Пролонгированный режим приёма КОК более эффективен в редукции гирсутизма, поскольку в семидневный перерыв восстанавливается гонадотропная функция гипофиза, а следовательно, и синтез андрогенов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Геворкян М.А., Манухин И.Б. и соавт. // Проблемы репродукции. - 2004. - № 3. - С. 20.
Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. // Акушерство и гинекология. - 2001. -№ 6. - С. 33–36.
Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. - М., 2004. - 240 с.
Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М., 2006.
Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников. - М., 2005. - С. 100–138.
Azziz R., Bradley E.L., Potter H.D., Boots L.R. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 400–405.
Bachmann G.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179, N 6. - P. S87–89.
Barnes R.B. // J. Endocrinol. Invest. - 1998. - Vol. 21. - P. 567–579.
Ciampelli M., Guido M. et al. // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73, N 4. - P. 712–716.
De Leo V., Ia Marca A., Orvieto R. et al. // J. Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1598–1600.
Kelstimur F., Sahin Y. // Fertil Steril. - 1998. - Vol. 69. - P. 66–69.
Kolodziejczyk B., Duleba A.J. et al. // Fert. Steril. - 2000. - Vol. 73, N 6. - P. 1149–1154.
Rosenfield R. In bock Polycystic ovary syndrome. - 2001. - P. 51–61.
Tsilchorozidou T., Overton C., Conway G. // Clin. Endocrinol (Oxf). - 2004. - Vol. 60. - P. 1–17.

И.Б. Манухин, М.А. Геворкян
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета

Представлены современные данные об этиопатогенезе, клинике, диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников.

Сокращения:

СПКЯ – синдром поликистозных яичников;
ИПФР – инсулиноподобный фактор роста;
ГИ – гиперинсулинемия;
ИР – инсулинорезистентность;
ПССГ – половые стероиды, связывающие глобулины;
ЛПНП – липопротеины низкой плотности;
ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности;
ЛПВП – липопротеины высокой плотности;
ФКМ – фиброзно-кистозная мастопатия;
АГС – адреногенитальный синдром;
ДМК – дисфункциональные маточные кровотечения;
ИМТ – индекс массы тела;
МФЯ – мультифолликулярные яичники;
КОК – комбинированные оральные контрацептивы;
СГЯ – синдром гиперстимуляции яичников.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – патология структуры и функции яичников, основными критериями которых являются хроническая ановуляция и гиперандрогения. Частота СПКЯ составляет около 30% среди пациенток гинекологов-эндокринологов, а в структуре эндокринного бесплодия достигает 75%.

Структурные изменения яичников при этой патологии хорошо изучены и характеризуются:

• Двухсторонним увеличением размеров яичников в 2–6 раз.
• Гиперплазией стромы.
• Гиперплазией клеток тека с участками лютеинизации.
• Наличием множества кистозно-атрезирующихся фолликулов диаметром 5–8 мм, расположенными под капсулой в виде «ожерелья».
• Утолщением капсулы яичников.

Патогенез СПКЯ

Суммируя основные современные представления об этой патологии можно выделить следующие основные положения патогенеза. Но сначала напомним основы стероидогенеза в яичниках. Синтез андрогенов происходит в клетках тека фолликулов определенной стадии зрелости диаметром 5–8 мм и в строме. Регулируют синтез андрогенов ЛГ инсулиноподобный фактор роста-I (ИПФР-I) и энзим (цитохром Р450с17). В превращении андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон), так называемый процесс ароматизации андрогенов, участвует цитохром Р450с17. Синтез энзима регулируется ФСГ.

В ПКЯ гиперандрогения является следствием:

• Повышения уровня ЛГ в результате нарушения цирхорального ритма выделения ГнРГ и гонадотропинов, формирующегося в пубертатном возрасте, в период становления гормональной функции репродуктивной системы. Возможной причиной являются генетические факторы. Гиперстимуляция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличением синтеза андрогенов. В результате дефицита ФСГ, необходимого для синтеза энзимов, ароматизирующих андрогены в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола.
• Важным механизмом гиперандрогении является характерная для СПКЯ инсулинорезистентность (ИР) – уменьшение утилизации глюкозы в организме. В результате возникает компенсаторная гиперинсулинемия. Поскольку имеется дефект рецепторов инсулина, его действие реализуется через рецепторы ИПФР-I. Инсулин и ИПФР-I способствуют усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках и строме, а также стимулируя выброс ЛГ.
• Увеличение концентрации свободного биологически активного Т за счет уменьшения образования ПССГ. Синтез ПССГ уменьшается вследствие снижения уровня эстрадиола и гиперинсулинемии.
• – Определенная роль принадлежит жировой ткани. При ожирении нарушается толерантность к глюкозе по диабетогенному типу. Развивается инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Вследствие этих метаболических нарушений усиливается синтез андрогенов в адипоцитах (жировых клетках) и соответственно превращение (ароматизация) тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон. Этот процесс имеет автономный характер, не зависит от гонадотропной стимуляции. Таким образом, жировая ткань является источником андрогенов и эстрогенов (в основном эстрона) внегонадного происхождения.

Нарушения синтеза половых гормонов при СПКЯ и их клинические проявления представлены на схеме 1.

Основными клиническими проявлениями СПКЯ являются хроническая ановуляция и яичниковая гиперандрогения. Различия в патогенезе, преобладание того или другого механизма, позволяют выделить два основных механизма формирования: СПКЯ с ожирением и СПКЯ без ожирения, представленных на схеме 2.

При ожирении имеет место ИР и, как следствие, ГИ, что повышает ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках (как было указано выше). У женщин с нормальной массой тела повышенный уровень гормона роста стимулирует синтез ИПФР в клетках гранулезы, что, в свою очередь, паракринным путем осуществляет эффект ИПФР на тека-клетки. В сочетании с увеличением уровня ЛГ это приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и при ожирении. Как видно, различия только в пусковом механизме, результатом является увеличение синтеза андрогенов в яичниках.

Итак, СПКЯ – многофакторная патология, возможно, генетически детерминированная, в патогенезе которой участвуют центральные механизмы гонадотропной функции гипофиза (с пубертатного периода), местные яичниковые факторы, экстраовариальные эндокринные и метаболические нарушения, определяющие клиническую симптоматику и морфологические изменения яичников.

Клиническая картина

Для СПКЯ характерны следующие симптомы:

1. Нарушение менструального цикла по типу олигоаменореи. Поскольку нарушение гормональной функции яичников начинается с пубертатного периода, с момента физиологической активации функции яичников, нарушения цикла начинаются с менархе и не имеют тенденции к нормализации. Следует отметить, что возраст менархе соответствует таковому в популяции – 12–13 лет, в отличие от надпочечниковой гиперандрогении при адреногенитальном синдроме (АГС), когда менархе запаздывает. Примерно у 10–15% пациенток нарушения менструального цикла имеют характер ДМК на фоне гиперпластических процессов эндометрия. Поэтому женщины с СПКЯ входят в группу риска развития аденокарциномы эндометрия, ФКМ и рака молочных желез.
2. Ановуляторное бесплодие. Важно отметить, что бесплодие имеет первичный характер в отличие от надпочечниковой гиперандрогении при АГС, при которой возможна беременность и характерно невынашивание.
3. Гирсутизм , различной степени выраженности, развивается постепенно с периода менархе. Отметим, что при АГС гирсутизм развивается до менархе, с момента активации гормональной функции надпочечников в период адренархе.
4. Превышение массы тела отмечается примерно у 70% женщин при ИМТ 26-30, что соответствует II–III степени ожирения. Ожирение чаще имеет универсальный характер, о чем свидетельствует отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) менее 0,85, характеризующего женский тип ожирения. Соотношение ОТ/ОБ более 0,85 характеризует кушингоидный (мужской) тип ожирения и встречается реже.
5. Молочные железы развиты правильно, у каждой третьей женщины имеет место фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ), развивающаяся на фоне хронической ановуляции и гиперэстрогении.

В последние годы было установлено, что при СПКЯ часто имеет место инсулинорезистетность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) – нарушения углеводного и жирового обмена по диабетоидному типу. Отмечается также дислипидемия с преобладанием липопротеинов атерогенного комплекса (холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП). Это, в свою очередь, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во 2–3-м десятилетиях жизни, которым эти заболевания не свойственны.

Диагностика

Характерный анамнез, внешний вид и клиническая симптоматика облегчают диагностику СПКЯ. В современной клинике диагноз СПКЯ можно поставить без гормональных исследований, хотя они также имеют характерные особенности.

Диагноз ПКЯ может быть установлен при трансвагинальном УЗИ , на основании четких критериев эхоскопической картины: объем яичников более 9 см 3 , гиперплазированная строма составляет 25% объема, более 10 атретичных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой. Объем яичников определяется по формуле: см 3 = ДЅ Т Ѕ Ш Ѕ 0,5, где Д, Т, Ш – длина, толщина и ширина яичника, 0,5 – коэффициент. Увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы помогает дифференцировать ПКЯ от нормальных (на 5–7-й день цикла) или мультифолликулярных (МФЯ). Последние характерны для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, длительного приема комбинированных оральных контрацептивов. Характерной УЗ-картиной МФЯ является небольшое число фолликулов диаметром от 4 до 10 мм, расположенных по всей строме, и, главное, нормальный объем яичников. М.В. Медведев, Б.И. Зыкин (1997) дают следующее определение МФЯ: «преходящие изменения в структуре яичников в виде множества эхонегативных включений диаметром 5–10 мм, имеющих обратное развитие при отсутствии клинической картины и эхоструктуры поликистозных яичнииков» .

Внедрение трансвагинальной эхографии с высокой разрешающей способностью аппаратов значительно улучшило диагностику ПКЯ, приближая ее к морфологической. Последним достижением стало внедрение Dewailly и соавт. (1994) компьютеризированной УЗИ техники для детального исследования стромы и фолликулярного аппарата яичников.

Итак, УЗИ является неинвазивным, высокоинформативным методом, который можно считать золотым стандартом в диагностике СПКЯ.

Гормональная характеристика СПКЯ . Критериями диагностики СПКЯ являются: повышение уровня ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5, увеличение уровня общего и свободного Т при нормальном содержании ДЭА-С и 17-ОНП. После пробы с дексаметазоном содержание андрогенов незначительно снижается, примерно на 25% (за счет надпочечниковой фракции). Проба с АКТГ отрицательная, что исключает надпочечниковую гиперандрогению, характерную для АГС. Отмечено также повышение уровня инсулина и снижение ПССГ в крови.

Метаболические нарушения при СПКЯ характеризуются: повышением уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП. В клинической практике простым и доступным методом определения нарушения толерантности глюкозы к инсулину является сахарная кривая. Определение сахара крови натощак и затем в течение 2-х часов после приема 75 г глюкозы. На основании результатов строится гликемическая кривая. Если через 2 часа уровень сахара крови не приходит к исходным цифрам, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе, т.е. ИР, и требует соответствующего лечения.
Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой частотой гиперпластических процессов эндометрия.

Таким образом, диагноз СПКЯ ставится на основании следующих данных:

• своевременный возраст менархе,
• нарушение менструального цикла с периода менархе в подавляющем большинстве по типу олигоменореи,
• гирсутизм и у более чем половины женщин - ожирение с периода менархе,
• первичное бесплодие,
• хроническая ановуляция,
• увеличение объема яичников за счет стромы и кистозных фолликулов по данным трансвагинальной эхографии,
• повышение уровня тестостерона,
• увеличение ЛГ и отношения ЛГ/ФСГ.

Дифференциальная диагностика СПКЯ проводится с гиперандрогенией, обусловленной АГС, а также с вирилизирующими опухолями яичников и/или надпочечников.

Лечение

Как правило, пациентки с СПКЯ обращаются к врачу с жалобами на бесплодие. Поэтому целью лечения является восстановление овуляторных циклов.

При СПКЯ с ожирением и с нормальной массой тела последовательность терапевтических мер различается.

При наличии ожирения первый этап терапии – нормализация массы тела . Снижение массы тела на фоне редукционной диеты приводит к нормализации углеводного и жирового обмена. Диета предусматривает снижение общей калорийности пищи до 2000 ккал в день, из них 52% приходится на углеводы, 16% – на белки и 32% – на жиры, причем насыщенные жиры должны составлять не более 1 / 3 общего количества жира. Важным компонентом диеты является ограничение острой и соленой пищи, жидкости. Очень хороший эффект отмечается при использовании разгрузочных дней, голодание не рекомендуется в связи с расходом белка в процессе глюконеогенеза. Повышение физической активности является важным компонентом не только для нормализации массы тела, но повышения чувствительности мышечной ткани к инсулину. Самое главное убедить пациентку в необходимости нормализации массы тела как первого этапа в лечении СПКЯ.

Вторым этапом в лечении является медикаментозная терапия метаболических нарушений (ИР и ГИ) в случае отсутствия эффекта от редукционной диеты и физических нагрузок. Препаратом, повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину, является метформин – из класса бигуанидов. Метформин приводит к снижению периферической ИР, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и ЛПНП. Препарат назначается по 1000–1500 мг/сутки в течение 3–6 мес под контролем глюкозотолерантного теста.

При СПКЯ на фоне нормальной массы тела начинают с лечения бесплодия, т.е. стимуляции овуляции. Стимуляция овуляции проводится после нормализации массы тела, исключения трубного и мужского факторов бесплодия. В настоящее время большинство клиницистов на первом этапе индукции овуляции применяют кломифен. Надо отметить, что длительно применявшийся метод стимуляции овуляции применением эстроген-гестагенных препаратов, основанный на ребаунд-эффекте после их отмены, не потерял своей популярности. При отсутствии эффекта от терапии эстроген-гестагенами, кломифеном, рекомендуется назначение гонадотропинов или хирургическая стимуляция овуляции.

Стимуляция овуляции кломифеном начинается с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50 мг в день. При таком режиме повышение уровня гонадотропинов, индуцированное кломифеном, происходит в то время, когда уже завершился выбор доминантного фолликула. Более раннее назначение кломифена может стимулировать развитие множества фолликулов и увеличивает риск многоплодной беременности. При отсутствии овуляции по данным базальной температуры дозу кломифена можно увеличивать в каждом последующем цикле на 50 мг, достигая 200 мг в день. Однако многие клиницисты считают, что если нет эффекта при назначении 100–150 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена не целесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3-х мес пациентку можно считать резистентной к кломифену. Критерием эффективности стимуляции овуляции служит восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12–14 дней второй фазы цикла, уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 15 нг/мл и более, преовуляторный пик ЛГ; а также УЗИ признаки овуляции на 13–15 день цикла – наличие доминантного фолликула не менее 18 мм, толщины эндометрия не менее 8–10 мм. При наличии этих показателей рекомендуется введение овуляторной дозы 7500–10 000 человеческого хорионического гонадотропина – чХГ (профази, прегнил), после чего овуляция отмечается через 36–48 часов. Важно помнить, что раннее назначение чХГ может привести к преждевременной лютеинизации незрелого фолликула, а позднее назначение чХГ – к лютеолитическому эффекту. При лечении кломифеном следует помнить, что он обладает антиэстрогенными свойствами, уменьшает количество цервикальной слизи («сухая шейка»), что препятствует пенетрации сперматозоидов и тормозит пролиферацию эндометрия и приводит к нарушению имплантации в случае оплодотворения яйцеклетки. С целью устранения этих нежелательных эффектов кломифена рекомендуется после окончания приема кломифена принимать натуральные эстрогены в дозе 1–2 мг или синтетические эстрогены (микрофоллин) в дозе 0,05 мг с 10 по 14 день цикла для повышения проницаемости шеечной слизи и пролиферации эндометрия.

При недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) рекомендуется назначить гестагены во вторую фазу цикла с 16 по 25 день. При этом предпочтительнее препараты прогестерона (дюфастон), так как производные норстероидов могут оказывать лютеолитический эффект.

Частота индукции овуляции при лечении кломифеном составляет примерно 60–65%, наступление беременности в 32–35%, частота многоплодной беременности, в основном двойней, составляет 5–6%, риск внематочной беременности и самопроизвольных выкидышей не выше, чем в популяции. При отсутствии беременности на фоне овуляторных циклов требуется исключение перитонеальных факторов бесплодия при лапароскопии.

При резистентности к кломифену назначают гонадотропные препараты – прямые стимуляторы овуляции. Используется чМГ, приготовленный из мочи женщин постменопаузального возраста. Препараты чМГ содержат ЛГ и ФСГ по 75 ЕД (пергонал, хумигон и др.). В последние годы разработан высокоочищенный препарат ФСГ (метродин) для стимуляции овуляции у женщин с высоким ЛГ. Перспективным является клиническое применение рекомбинантного ФСГ, полученного путем генной инженерии. Этот высокоочищенный препарат вводится подкожно, что удобно для использования самой пациенткой. Однако их высокая стоимость не дает возможности широкого применения в практике. При назначении гонадотропинов пациентка должна быть информирована о риске многоплодной беременности, возможном развитии синдрома гиперстимуляции (СГЯ), а также о высокой стоимости лечения. Лечение должно проводиться только после исключения патологии матки и труб, а также мужского фактора бесплодия. В процессе лечения обязательным является трансвагинальный УЗ мониторинг фолликулогенеза и состояния эндометрия. Овуляция инициируется путем однократного введения чХГ в дозе 7500–10 000 ЕД, когда имеется хотя бы один фолликул диаметром 17 мм. При выявлении более 2 фолликулов диаметром более 16 мм или 4 фолликулов диаметром более 14 мм введение чХГ нежелательно из-за риска наступления многоплодной беременности.

При стимуляции овуляции гонадотропинами частота наступления беременности повышается до 60%, риск многоплодной беременности составляет 10–25%, внематочной от 2,5 до 6%, самопроизвольные выкидыши в циклах, закончившихся беременностью, достигают 12–30% и СГЯ наблюдается в 5–6% случаев.

Клиновидная резекция яичников, хирургический метод стимуляции овуляции, предложенный еще в 30-х годах был наиболее распространенным до 60-х годов, до кломифеновой эры. Из-за спаечного процесса, резко снижающего частоту наступления беременности, большинство клиницистов отказались от резекции яичников при лапаротомии. В последние годы интерес к хирургическому лечению возрос в связи с внедрением операционной лапароскопии, преимуществами которой являются минимальное инвазивное вмешательство и снижение риска спайкообразования. Кроме того, преимуществами лапароскопической резекции являются: отсутствие риска гиперстимуляции, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Патофизиологические механизмы клиновидной резекции в стимуляции овуляции основаны на уменьшении объема стероидпродуцирующей стромы яичников. В результате чего нормализуется чувствительность гипофиза к ГнРГ и восстанавливаются гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи.

Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии можно производить каутеризацию яичников при помощи различных энергий (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. Производится от 15 до 25 пунктур в каждом яичнике, операция менее травматичная и длительная по сравнению с клиновидной резекцией. При достаточной технической оснащенности и опыте хирурга лапароскопическая резекция яичников занимает 10–15 мин, кровопотеря минимальная. Гемостаз предпочтительнее проводить коагуляцией, так как наложение швов увеличивает риск спайкообразования. Обязательным является тщательное промывание брюшной полости, что снижает риск развития постоперационных спаек. Преимуществами лапароскопии также является косметический эффект и длительность пребывания в стационаре не более 2 суток. При анализе лапароскопических осложнений было показано, что подавляющее большинство их наблюдается на этапах вхождения в брюшную полость. В послеоперационном периоде через 3–5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели овуляция, которая тестируется по базальной температуре. Отсутствие овуляции в течение 2–3 циклов требует дополнительного назначения кломифена. Как правило, беременность наступает в течение 6–12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается. Отсутствие беременности при наличии овуляторных менструальных циклов диктует необходимость исключения трубного фактора бесплодия.

Частота индукции овуляции после хирургической лапароскопии составляет 84–89%, наступление беременности в среднем отмечается в 72%.

Несмотря на достаточно высокий эффект в стимуляции овуляции и наступлении беременности, большинство клиницистов отмечают рецидив ПКЯ и клинической симптоматики примерно через 5 лет. Поэтому после беременности и родов необходима профилактика рецидива СПКЯ , что важно, учитывая риск развития гиперпластических процессов эндометрия. С этой целью наиболее целесообразно назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), предпочтительнее монофазных (марвелон, фемоден, диане, мерсилон и др.). При плохой переносимости КОК, что бывает при избыточной массе тела, можно рекомендовать гестагены во вторую фазу цикла: дюфастон 20 мг с 16 по 25 день цикла, медроксипрогестеронацетат (МПА) по 10-20 мг с 16 по 25 день цикла или 17-ОПК 12,5% в/м на 16 и 21 день цикла по 125–250 мг.

У женщин, не планирующих беременность после первого этапа стимуляции овуляции кломифеном, направленного на выявление резервных возможностей репродуктивной системы, также рекомендуется назначение КОК или гестагенов для регуляции цикла, уменьшения гирсутизма и профилактики гиперпластических процессов.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин с СПКЯ. При выявлении гиперплазии эндометрия, подтвержденной гистологическим исследованием, первым этапом проводится терапия эстроген-гестагенными и гестагенными препаратами, при ожирении предпочтительнее гестагены. Гормонотерапия гиперпластических процессов эндометрия предусматривает центральный и местный механизм действия препарата, заключающийся в подавлении гонадотропной функции гипофиза, приводящее к торможению фолликулогенеза в яичниках и, как следствие этого, снижение эндогенного синтеза стероидов; местное действие гормонального препарата сводится к гипопластическим процессам в эндометрии. Из эстроген-гестагенных препаратов применяются биссекурин, марвелон, фемоден, мерсилон, которые назначаются по 1 таблетке в день с 5 по 25 день цикла в течение 6 мес.; из гестагенов – норколут 5–10 мг в день или медроксипрогестерона ацетат – 20 мг в день с 16 по 26 день цикла. При рецидивирующих гиперпластических процессах, аденоматозе показана терапия гестагенами в непрерывном режиме (провера по 250 мг 2–3 раза в неделю) в течение 6 мес с проведением контрольного диагностического выскабливания через 3 и 6 мес от начала лечения. Следует напомнить, что показанием к резекции яичников является не только бесплодие, но и рецидивирующие гиперпластические процессы у женщин с СПКЯ. Перспективным в лечении аденоматоза у женщин репродуктивного возраста, в частности не выполнивших генеративную функцию, является назначение аналогов гонадолиберина (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 1998) – золадекс, декапептил и другие в течение 6 месяцев. Однако высокая стоимость лечения ограничивает его широкое применение в практике.

Вторым этапом в лечении гиперпластических процессов является восстановление овуляторных менструальных циклов, что наблюдается часто после отмены гормонотерапии (ребаунд эффект). Можно также назначать кломифен – по общепринятой схеме под контролем базальной температуры.

Непременным условием проведения терапии гиперпластических процессов эндометрия является коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии) на фоне редукционной диеты и медикаментозных препаратов. В противном случае возможен рецидив, что связано с образованием эстрогенов в жировой ткани.

Лечение гирсутизма является наиболее трудной задачей. На уровне волосяного фолликула происходит превращение тестостерона в активный дигидротестостерон под влиянием фермента 5a-редуктазы. Немаловажное значение играет повышение свободного тестостерона, что усугубляет клинические проявления гиперандрогении.

Лечение гирсутизма предусматривает блокирование действия андрогенов различными путями:

• торможение синтеза в эндокринных железах,
• увеличение концентрации ПССГ, т.е. снижение биологически активных андрогенов,
• торможение синтеза дигидротестостерона в ткани-мишени за счет угнетения активности фермента 5a-редуктазы,
• блокада рецепторов к андрогенам на уровне волосяного фолликула.

Непременным условием лечения гирсутизма у женщин с ожирением является нормализация массы тела. Показана четкая положительная корреляция между уровнем андрогенов и ИМТ.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) широко используются для лечения гирсутизма, особенно при нерезко выраженных формах. Механизм действия КОК основан на подавлении синтеза ЛГ, а также повышении уровня ПССГ, что снижает концентрацию свободных андрогенов. Наиболее эффективны по клиническим исследованиям КОК, содержащие дезогестрел, гестоден, норгестимат.

Одним из первых антиандрогенов был ципротеронацетат (андрокур) – по химической структуре прогестаген, производное медроксипрогестерон ацетата (МПА). Механизм действия основан на блокаде рецепторов андрогенов в ткани-мишени и подавлении гонадотропной секреции. Антиандрогеном также является Диане-35, сочетание 2 мг ципротеронацетата с 35 мкг этинилэстрадиола, обладающий еще и контрацептивным эффектом. Усиление антиандрогенного эффекта Диане можно получить дополнительным назначением Андрокура по 25–50 мг с 5 по 15 день цикла. Длительность лечения от 6 мес до 2 лет и более. Препарат переносится хорошо, из побочных эффектов иногда в начале приема отмечается вялость, отеки, масталгия, прибавка в весе и снижение либидо (полового чувства).

Спиронолактон (верошпирон) также обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17; подавляет активность фермента 5a-редуктазы, способствует снижению массы тела. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Побочное действие: слабый диуретический эффект (в первые 5 дней лечения), вялость, сонливость. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более.

Флютамид – нестероидный антиандроген, используемый для лечения рака простаты. Механизм действия основан в основном на торможении роста волоса путем блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Побочного действия не отмечено. Назначается по 250–500 мг в день в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с ОК.

Финастерид – специфический ингибитор фермента 5a-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона. Основное назначение препарата - лечение доброкачественной гиперплазии простаты. В России флютамид и финастерид для лечения гирсутизма применяются редко.

Агонисты гонадотропных рилизинговых гормонов (а-ГнРГ) (Золадекс, Люкрин-депо, Буселерин, Декапептил) эффективны в лечении гирсутизма при СПКЯ, особенно при высоком ЛГ. Механизм действия основан на блокаде гонадотропной функции гипофиза и, следовательно, ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Недостатком является появление характерных для климактерического синдрома жалоб в связи с резким снижением функции яичников. Эти препараты для лечения гирсутизма используются редко.

Медикаментозное лечение гирсутизма не всегда эффективно, поэтому широкое распространение получили различные виды эпиляции (электор-лазерной, химической и механической).

Гиперандрогения и хроническая ановуляция наблюдается при таких эндокринных нарушениях, как АГС, нейрообменноэндокринном синдроме, болезнь Кушинга и гиперпролактинемия. При этом в яичниках развиваются морфологические изменения, сходные с СПКЯ. В подобных случаях речь идет о так называемых вторичных ПКЯ и основным принципом лечения является терапия вышеперечисленных заболеваний.

Формин (метформин) - Досье препарата

Что такое Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - патология структуры и функции яичников на фоне нейрообменных нарушений с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. СПКЯ встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста, причем 73% таких пациенток страдают ановуляторным бесплодием, 85% - гирсутизмом и 95% - гиперандрогенией. СПКЯ остается наиболее частой причиной нарушения менструальной и генеративной функций у женщин репродуктивного возраста.

Наиболее практичной для использования в клинической практике является классификация, предложенная МЛ. Крымской. Она основана на выделении трех форм синдрома поликистозных яичников. «Типичная» форма сопровождается яичниковой гиперандрогенией («первичные» поликистозные яичники); «сочетанная», или «смешанная» форма включает в себя яичниковую и надпочечниковую гиперандрогению; «центральная» форма обусловливает гиперандрогению и выраженную дисфункцию центральных отделов репродуктивной системы с преобладанием нейрообменно-эндокринных нарушений («вторичные» поликистозные яичники).

Что провоцирует Синдром поликистозных яичников

Современное представление о патогенезе СПКЯ, помимо нарушений гипоталамо-гипофизарного комплекса, яичников и надпочечников, включает метаболические нарушения и ауто-паракринные факторы регуляции стероидогенеза в яичниках.

При СПКЯ хроническая ановуляция с нарушением менструального цикла сочетается с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении. Возможными, но не обязательными диагностическими критериями являются увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, эхографические признаки поликистозных яичников и инсулинорезистентность.

Существуют эндогенные и экзогенные факторы, способствующие нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы и повышенному синтезу ЛГ: генетические, ожирение, метаболизм инсулина, внутрияичниковые факторы и конечная реакция гипоталамо-гипофизарной системы на периферические стероиды.

К повышению частоты и амплитуды секреции Л Г приводит в первую очередь изменение синтеза ГнРГ. Нарушение цирхорального ритма выделения ГнРГ с периода менархе может быть следствием стрессовых факторов. Повышенный синтез и выделение эндогенных опиоидов нарушают дофаминергическую регуляцию секреции ГнРГ и приводят к повышению базального уровня секреции ЛГ и относительному уменьшению продукции ФСГ. Увеличение амплитуды выделения ЛГ при СПКЯ обусловлено как первичным нарушением синтеза ГнРГ, так и хронической ановуляцией. Оба эти эффекта взаимно потенцируются.

Стимуляция ЛГ приводит к повышению синтеза андрогенов у больных с СПКЯ в результате ферментных нарушений стероидогенеза. Однако после лечения ГнРГ с целью подавления гонадотропной функции не происходит снижения секреции андрогенов в тека-клетках поликистозных яичников, что подтверждает предположение об автономной секреции андрогенов в поликистозных яичниках под влиянием местных факторов.

Изучение биосинтеза гормонов в клетках гранулезы поликистозных яичников показало, что лютеинизированные клетки теряют способность к синтезу прогестерона. Это является одним из возможных механизмов ановуляции у пациенток с СПКЯ.

Ожирение у пациенток с СПКЯ имеет центральный генез и объясняется нарушением опиоидной регуляции гипоталамических центров, ответственных за чувство голода и насыщения. Повышение концентрации эндорфина активизирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и повышает синтез кортикостероидов и андрогенов, ответственных за формирование ожирения и инсулинорезистентности. Основным этиологическим фактором ожирения считается хронический стресс. Ожирение не играет решающей роли в патогенезе СПКЯ, но из-за гиперинсулинемии и инсулинорезистентности усугубляет имеющиеся эндокринные нарушения.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома поликистозных яичников

Патогенетические механизмы инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ обусловлены нарушениями на пострецепторном уровне. Рецепторы к инсулину не изменены, но утилизация глюкозы клеткой снижена. Экспериментально показано, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста (ИФР) оказывают митогенное влияние на яичники с пролиферацией клеток гранулезы и усиливают действие гонадотропинов. В процессах стероидогенеза в яичниках участвуют не только гонадотропные гормоны, но и ИФР, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов. Метаболические нарушения при СПКЯ, в первую очередь гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, усугубляют нарушения эндокринного статуса, что клинически проявляется усилением гирсутизма и увеличением частоты вторичной аменореи.

Более чем у 50% больных с СПКЯ повышен уровень ДГЭА-С-андрогена, синтезируемого в большей степени в надпочечниках. Неэффективность клиновидной резекции яичников у части больных свидетельствует о сочетанной надпочечниково-яичниковой гиперандрогении.

Симптомы Синдрома поликистозных яичников

Основными клиническими симптомами при всех формах СПКЯ является нарушение менструальной и репродуктивной функции. СПКЯ сопровождается нарушениями менструального цикла по типу менометроррагии, олигоменореи, вторичной аменореи.

При «типичной» форме СПКЯ с преобладанием яичниковой гиперандрогении наблюдается олигоменорея, реже вторичная аменорея. При этой форме менструальный цикл нарушен с периода менархе, поскольку нарушение гормональной функции начинается с пубертатного периода. Возраст менархе 12-13 лет, как и в популяции.

При «смешанной» форме СПКЯ менархе позднее, менструальный цикл нарушен по типу вторичной аменореи. В репродуктивном возрасте наблюдается хроническая ановуляция и чаще первичное бесплодие.

При «центральной» форме СПКЯ менархе наступает в нормальные сроки. Но менструальный цикл имеет «неустойчивый» характер, приводя в последующем к олиго- или аменорее. Нарушения репродуктивной функции проявляются невынашиванием беременности на малых сроках и вторичным бесплодием. Кроме нарушений менструальной функции отмечаются проявления дисфункции со стороны гипоталамо-гипофизарной системы. Спровоцировать заболевание могут стрессы, аденовирусная инфекция, травмы головного мозга, начало половой жизни.

Главной причиной обращения к врачу пациенток юного возраста становится избыточное оволосение, частота которого при СПКЯ составляет по данным различных авторов, от 50 до 100%.

Гирсутизм при «типичной» форме СПКЯ развивается постепенно с периода менархе, в отличие от адреногенитального синдрома, когда гирсутизм развивается до менархе, с момента активации гормональной функции надпочечников. Возможен избыточный рост волос на верхней губе, подбородке, по белой линии живота. Резко выраженный гирсутизм и гипертрихоз нехарактерны для этой формы СПКЯ.

У пациенток со «смешанной» формой в 100% наблюдается гирсутизм. Избыточное оволосение отмечается на внутренней и наружной поверхности бедер, белой линии живота, голенях, «усики» на лице. Рост волос начинается с менархе или раньше.

У 60-90% больных с «центральной» формой СПКЯ гирсутизм проявляется позже, через 3-5 лет после нарушения менструальной функции, появляется уже на фоне ожирения и становится более выраженным в репродуктивном возрасте. У этих пациенток отмечаются и дистрофические изменения: полосы растяжения на груди, животе, бедрах, ломкость ногтей и волос.

У 50% больных с «типичной» формой СПКЯ отмечается превышение массы тела с подросткового возраста, распределение подкожной жировой клетчатки носит равномерный характер. При смешанной форме СПКЯ ожирение наблюдается редко. При центральной форме ведущей жалобой является избыточная масса тела. Ожирение достигает II-III степени, жировая ткань расположена в основном на плечевом поясе, нижней половине живота и бедрах.

Диагностика Синдрома поликистозных яичников

Диагностику СПКЯ начинают с тщательного изучения анамнеза. СПКЯ формируется с пубертатного периода и характеризуется нарушением становления менструальной функции. Нерегулярные менструации с периода пубертата позволяют различить «первичные» и «вторичные» поликистозные яичники. Нарушения менструальной функции от олигоменореи и вторичной аменореи до менометроррагий указывают на ановуляцию. Хроническая ановуляция является причиной бесплодия, в основном первичного.

Клиническим критерием диагностики СПКЯ является гирсутизм (у 69% больных СПКЯ), появляющийся одновременно с началом пубертатного периода. Выраженность других клинических проявлений гиперандрогении различна. Прогрессирование симптомов вирилизации - гипертрофии клитора, дефеминизации фигуры, снижения тембра голоса требует исключения гормонально-активных опухолей яичников и надпочечников и не типично для СПКЯ. Важным клинико-диагностическим критерием СПКЯ является ожирение.

Высокоинформативным методом в диагностике СПКЯ является УЗИ. Существуют четкие критерии эхоскопической картины яичников при трансвагинальном УЗИ:

а) увеличение объема яичников более 9 см3, в среднем 16-20 см3;

б) гиперплазированная строма, составляющая 25% объема;

в) более 10 атретичных фолликулов, расположенных по периферии под утолщенной капсулой (рис. З.1.).

Мультифолликулярные яичники, также характерные для периода пубертата и аменореи на фоне потери массы тела, отличаются от яичников при СПКЯ меньшим количеством маленьких фолликулов.

К гормональным критериям диагностики СПКЯ относят соотношение ЛГ/ФСГ более 3-3,5. Однако исследования последних лет показывают, что нормальные уровни гонадотропных гормонов не исключают диагноза СПКЯ (увеличение соотношения ЛГ/ФСГ выявляется лишь у 20% больных с типичной формой СПКЯ). Диагностике гиперандрогении, особенно яичниковой, помогает определение свободного тестостерона. Повышение уровня свободного тестостерона при СПКЯ коррелирует с выраженностью гирсутизма. Уровни ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона нормальные при «типичной» форме и повышены при надпочечниковом компоненте («смешанная» форма СПКЯ). При «центральной» форме СПКЯ соотношение ЛГ/ФСГ такое же, как при типичной форме, но характерный анамнез и клинические симптомы позволяют верифицировать эту форму СПКЯ.

Обязательным этапом в обследовании больных с СПКЯ является диагностика метаболических нарушений - гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Значение индекса инсулин/глюкоза более 3 свидетельствует о гиперинсулинемии. Определение содержания глюкозы помогает диагностике инсулиннезависимого сахарного диабета. Изучение метаболического профиля крови имеет значение для дальнейшей терапии, поскольку при гипергликемии стимуляция овуляции противопоказана во избежание синдрома гиперстимуляции яичников.

Лапароскопия позволяет визуально оценить яичники. Типичная лапароскопическая картина яичников: размеры увеличены до 5-6 см в длину и 4 см в ширину, капсула сглаженная, утолщенная, жемчужно-белесоватая. Отсутствие просвечивающих фолликулярных кисточек и стигм овуляции свидетельствует об увеличенной толщине капсулы яичников, что затрудняет биопсию.

Лечение Синдрома поликистозных яичников

Последовательность лечебных мероприятий у больных с СПКЯ зависит от предъявляемых жалоб, клинических проявлений заболевания и возраста пациентки. Поскольку основной причиной обращения к врачу больных репродуктивного возраста является бесплодие, цель лечения состоит в восстановлении менструальной и одновременно репродуктивной функций, профилактике гиперпластических процессов в органах-мишенях и коррекции преобладающего симптомокомплекса. С этой целью применяют консервативные и оперативные методы лечения.

Первым этапом лечения при ожирении независимо от формы заболевания является нормализация массы тела. Наибольший эффект дает сочетание диетотерапии с массажем, лечебной физкультурой, иглорефлексотерапией. Лечебное голодание противопоказано больным с признаками гипоталамо-гипофизарной дисфункции.

Ожирение у больных с СПКЯ усугубляет гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, вследствие чего изменяется метаболизм андрогенов и развивается гиперандрогения. Снижение массы тела приводит к нормализации эндокринного профиля крови, снижению уровня инсулина и андрогенов и восстановлению регулярных менструаций. Однако у некоторых больных с СПКЯ и генетически детерминированным ожирением стойкого снижения массы тела добиться трудно. При СПКЯ «центрального» генеза патогенетически обоснованно применение препаратов, коррелирующих нейромедиаторный обмен (дифенин, хлоракон).

Следующим этапом лечения является стимуляция овуляции, которую начинают с применения кломифена. Кломифен обладает антиэстрогенным свойством, блокируя рецепторы к эстрадиолу. После отмены препарата гонадотропная функция нормализуется. Кломифен не стимулирует непосредственно яичники, а вызывает овуляцию путем кратковременной нормализации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Препарат назначают по 100 мг с 5-го по 10-й день. Лечение кломифеном восстанавливает овуляцию у 48-80% больных, беременность наступает у 20-46%. При резистентности к кломифену не следует повышать его дозу. Стимуляцию овуляции в таких случаях можно проводить гонадотропными препаратами (пергонал, хумегон) по индивидуальным схемам. Однако стимуляция овуляции, особенно при повышенном уровне инсулина и ожирении, увеличивает риск развития синдрома гиперстимуляции или отсутствия всякой реакции. В связи с этим применяют хирургические методы стимуляции овуляции эндоскопическим доступом.

Хирургическое лечение основано на нормализации гонадотропной секреции в результате уменьшения объема андрогенсекретирующих тканей поликистозных яичников и, следовательно, снижения уровня экстрагонадных эстрогенов, повышающих чувствительность гипофиза к ГнРГ. К хирургическим методам коррекции СПКЯ относятся клиновидная резекция, термокаутеризация, термовапоризация и декапсуляция поликистозных яичников. Хирургическое лечение наиболее эффективно при типичной форме СПКЯ. Преимуществом хирургических методов овуляции является отсутствие риска развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников. Методом выбора хирургического лечения остается эндоскопический доступ, который снижает частоту образования спаек. Эффективность различных методов хирургической коррекции примерно одинакова. Овуляция восстанавливается в 64-92%, фертильность - в 53-85% случаев.

Лечение женщин, не планирующих беременность, преследует две цели: устранение гирсутизма и нарушений менструального цикла и профилактику отдаленных осложнений СПКЯ, снижающих качество жизни. Нарушения менструального цикла по типу менометроррагий являются показанием для раздельного диагностического выскабливания. Последующяя терапия зависит от результатов морфологического состояния эндометрия. С целью нормализации менструального цикла применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК), снижающие уровень андрогенов, нормализующие менструальный цикл и способствующие профилактике гиперпластических процессов, атипической гиперплазии и рака эндометрия. У пациенток с СПКЯ в сочетании с нарушением жирового обмена КОК целесообразно комбинировать с медикаментозной терапией инсулинорезистентности. Сочетание КОК с антиандрогенами потенцирует снижение секреции андрогенов. Антиандрогены блокируют рецепторы андрогенов в ткани-мишени и подавляют гонадотропную секрецию. К антиандрогенам относится диане-35, оказывающий и контрацептивное действие. Усиления антиандрогенного эффекта диане-35 можно дополнительным назначением андрокура по 25-50 мг с 5-го по 15-й день менструального цикла. Длительность лечения от 6 мес до 2 лет и более.

Антиандрогенный эффект дает верошпирон, блокирующий периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках. Его длительное применение по 100 мг вдень уменьшает гирсутизм. Однако медикаментозное лечение гирсутизма не всегда эффективно, в связи с чем применяют косметические средства.

Частота гиперпластических процессов эндометрия и риск атипической гиперплазии и рака эндометрия у больных с СПКЯ, особенно «типичной» и «центральной» формы, определяют активную тактику ведения этих больных даже при отсутствии жалоб. Выявление и лечение больных с СПКЯ служат мерами профилактики развития рака эндометрия. В связи с риском рака эндометрия, особенно при метаболических нарушениях, больным с СПКЯ показано диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром поликистозных яичников

25.04.2019

Грядут долгие выходные, и, многие россияне поедут отдыхать за город. Не лишним будет знать, как защитить себя от укусов клещей. Температурный режим в мае способствует активизации опасных насекомых...

05.04.2019

Заболеваемость коклюшем в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла почти в 2 раза 1, в том числе у детей в возрасте до 14 лет. Общее число зарегистрированных случаев коклюша за январь-декабрь выросло с 5 415 случаев в 2017 г. до 10 421 случаев за аналогичный период в 2018 г. Заболеваемость коклюшем неуклонно растет с 2008 года...

20.02.2019

Главные детские специалисты фтизиатры посетили 72-ю школу Санкт-Петербурга для изучения причин, по которым 11 школьников почувствовали слабость и головокружения после постановки им в понедельник, 18 февраля, пробы на туберкулез

18.02.2019

В России, за последний месяц отмечается вспышка заболеваемости корью. Отмечается более чем трехкратный рост, относительно периода годичной давности. Совсем недавно очагом инфекции оказался московский хостел...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем