Иммунная система, как правило, работает в очагах воспаления, куда иммунные клетки поступают из крови, уничтожая микробы, вирусы и другие агенты, ставшие причиной воспаления. Если иммунная система нормально функционирует, в этом случае острое или хроническое заболевание благополучно завершается выздоровлением. И, наоборот, при ослаблении иммунитета организма течение заболевания затягивается, либо острое заболевание приобретает хроническое течение.
Однако, иммунная система может отвечать на определенные агенты извращенной реакцией – например, ее усиление приводит к различным аллергическим заболеваниям и тяжело протекающим аутоиммунным процессам. При ослаблении иммунитета – развиваются различные злокачественные опухоли, ибо в этом случае иммунная система не в состоянии выполнить работу по уничтожению модифицированных злокачественных клеток.
Различают два вида иммунной защиты: клеточный иммунитет, в котором принимают активное участие прежде всего лейкоциты и гуморальный – в нем участвуют молекулы от простых до сложных, участвующие в защите организма: это иммуноглобулины, система комплемента, ферменты, интерфероны, ингибиторы ферментов, подавляющие активность бактерий, вирусов и др. чужеродных агентов.
В настоящее время разработкой методов иммунокоррекции занимается иммунофармакология. Основной задачей иммунофармакологии является разработка фармакологической регуляции нарушенных функций иммунной системы с применением иммуноактивных (иммунотропных) средств. Действие этих средств направлено на нормализацию функций клеток, участвующих в иммунном ответе. Здесь возможна модуляция двух состояний, встречающихся в клинике, а именно иммуносупресии или иммуностимуляции, что существенно зависит от особенностей иммунного ответа больного. В связи с этим возникает проблема проведения оптимальной иммунотерапии, модулирующей иммунитет в клинически необходимом направлении. Таким образом главная цель иммунотерапии - направленное воздействие на способность организма больного к иммунному ответу. Исходя из этого, а также учитывая то, что в клинической практике врача может возникнуть необходимость в проведении как иммуносупрессии, так и иммуностимуляции, все иммуноактивные средства разделены на иммуносупрессоры и иммуностимуляторы.
Иммуносупрессорные средства
Иммуносупрессорные средства, подавляющие иммунный ответ организма, применяются для предупреждения реакции отторжения трансплантата, а также для снижения аллергических реакций и аутоиммунных процессов. К иммуносупрессорам относятся:
1. Цитостатические средства – азатиоприн, циклофосфамид и др.
2. Глюкокортикоиды – преднизолон, дексаметазон и др.
3. Антибиотики – циклоспорин, таклолимус и др.
4. Препараты антител – преператы поликлональных антител (иммуноглобулин антитимоцитарный - тимоглобулин), препараты моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2 (даклизумаб).
Цитостатические средства
Азатиоприн (Azathioprinum), имуран. Азатиоприн - тиоловое производное, конкурентный антагонист гипоксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот. Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества T-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig, появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций.
Профилактика реакции отторжения при трансплантации почек, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гангренозная пиодермия, псориаз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, миастения, пузырчатка, синдром Рейтера, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия. При трансплантации лечение начинают с перорального приема "ударной" дозы 5 мг/кг (таблетки 0,05 №10), поддерживающая доза - 1-4 мг/кг/сут.
Противопоказания. Гиперчувствительность, угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения), печеночная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст.
Побочное действие. Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, мегалобластный эритропоэз, макроцитоз. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, боль в животе, холестаз, нарушение функции печени. Аллергические реакции: кожная сыпь, миалгия, артралгия, лекарственная лихорадка.
Форма выпуска. Таблетки по 50 и 100 мг N.50, 100
Oбразец рецепта. Rp.: Azathioprini 0,05
D.t.d. N. 10 in tab.
S. По 1 таблетке 3-4 раза в день.
Циклофосфамид (см. часть 2. Алкилирующие вещества. (Противобластомные средства.). Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе.
Глюкокортикоиды
Преднизолон, дексаметазон (см. Стероидные противовоспалительные средства). Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина1, интерлейкина2, интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.
Антибиотики
Циклоспорин (Cyclosporinum), сандиммун. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности замедленного типа и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов).
Показания к применению и дозирование. Предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты, ревматоидный артрит, гломерулонефрит. Доза для внутривенного введения 3-5 мг/кг (в растворителе 1:20 – 1:100), внутрь 2-15 мг/кг в сутки.
Противопоказания. Злокачественные опухоли, тяжелые инфекционные заболевания, нарушения функций печени и почек, беременность, кормление грудью.
Побочное действие. Диспептические расстройства, нарушения функций печени, почек и поджелудочной железы, тремор, парестезия, судороги, артериальная гипертензия, миопатия, тромбоцитопения, анемия, отеки, дисменорея, склонность к инфекционным заболеваниям.
Форма выпуска. Капсулы по 10, 25, 50 и 100 мг N. 10, 50; 10% раствор по 50 мл во флаконах для приема внутрь; 5% концентрат по 1 и 5 мл N.10 в ампулах и флаконах для инфузионного раствора.
Такролимус (Tacrolimusum), програф. Такролимус - иммуносупрессивный препарат, относящийся к группе природных макролидов. Продуцируется актиномицетом Streptomyces tsukubaensis. Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином. Подобно ему, он является агонистом иммунофилина. Такролимус более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, и протекают легче, лучше поддаются купированию.
Показания к применению и дозирование. Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца. Применяемая доза для взрослых внутрь 0,05-0,15 мг/кг 2 раза в сутки, внутривенно 0,01-0,1 мг/кг в сутки, детям внутрь 0,15 мг/кг 1-2 раза в сутки и внутривенно 0,075-0,1 мг/кг сутки.
Противопоказания и побочное действие. Также как у циклоспорина.
Форма выпуска. Капсулы по 0,5; 1 и 5 мг N. 10; 0,5% концентрат по 1 мл в ампулах для инфузионного раствора.
Oбразец рецепта. Rp.: Takrolimusi 0,0005
D.t.d. N. 10 in cаps
S. По 1 капсуле в 2 приема в сутки.
Препараты антител
Иммуноглобулин антитимоцитарный (Immunoglobulinum antithymocytarum), тимоглобулин. Иммунодепрессивный препарат поликлональных антител, который получают из сыворотки кроликов, иммунизированных T-лимфоцитами человека (представляет собой антитела, которые активны против лимфоцитов, особенно T-лимфоцитов).
Показания к применению и дозирование. Реакция отторжения трансплантатов при пересадке почек, сердца, поджелудочной железы, печени. Апластическая анемия. С целью профилактики реакций отторжения трансплантата - внутривенно в дозе 1.25-2.5 мг/кг/сут в течение 1-3 нед. При апластической анемии - 2.5-5 мг/кг/сут в течение 5 дней.
Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации; острые инфекционные заболевания вирусного, грибкового и бактериального генеза.
Побочное действие. Гипертермия, тромбоцитопения, нейтропения, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции - чаще развиваются во время или сразу после инфузии.
Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора по 25 мг во флаконах для внутривенной инфузии.
Oбразец рецепта. Rp.: Immunoglobulini antithymocytari 0,025
S. По 1,25 – 2,5 мг/кг в течение суток.
Даклизумаб (Daclizumabum), зенапакс. Даклизумаб - иммунодепрессивный препарат моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2. Является антагонистом рецепторов интерлейкина−2 (ИЛ−2): высокоспецифично связывается с альфа-субъединицей (Тас) высокоаффинного рецепторного комплекса ИЛ−2, который экспрессируется на активированных Т-клетках. Угнетает опосредованную ИЛ−2 активацию лимфоцитов, тормозит иммунную реакцию отторжения трансплантанта.
Показания к применению и дозирование. Для профилактики отторжения аллотрансплантата почек. Вводится внутривенно в растворителе 1 мг/кг.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к даклизумабу.
Побочное действие. Возможны тяжелые аллергические реакции, головная боль, головокружение, бессоница, тремор, судороги, диспептические расстройства и др.
Форма выпуска. 0,5% концентрат во флаконах по 5 мл с растворителем для инфузионного раствора.
Oбразец рецепта. Rp.: Sol.Daclizumabi 0,5% - 5 ml
S. По 1 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки.
Лекция №23. Иммунотропные средства
| Наименование параметра | Значение |
| Тема статьи: | Лекция №23. Иммунотропные средства |
| Рубрика (тематическая категория) | Образование |
ИММУНОАКТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Классификация иммуноактивных средств:
А: Иммуностимулирующие средства:
I ИС бактериального происхождения
1. Вакцины (BCG, CP)
2. Микробные липополисахариды Гр-отрицательных бактерий (продигиозан, пирогенал и др.
Размещено на реф.рф
)
3. Низкомолекулярные иммунокорректоры
II Препараты животного происхождения
1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги (тималин, тактивин, тимоген, вилозен, миелопид и др.
Размещено на реф.рф
)
2. Интерфероны (альфа, бета͵ гамма)
3. Интерлейкины (ИЛ-2)
III Препараты растительного происхождения
1. Дрожжевые полисахариды (зимозан, декстраны, глюканы)
IV Синтетические иммуноактивные средства
1. Производные пиримидинов (метилурацил, пентоксил, оротовая кислота͵ диуцифон)
2. Производные имидазола (левамизол, дибазол)
3. Микроэлементы (Соединения Zn, Cu и др.
Размещено на реф.рф
)
V Регуляторные пептиды (тафцин, доларгин)
VI Другие иммуноактивные средства (витамины, адаптогены)
В: Иммуносупрессирующие средства
I Глюкокортикоиды
II Цитостатики
1. Антиметаболиты
а) антогонисты пурина;
б) антогонисты пиримидина;
в) антогонисты аминокислот;
г) антогонисты фолиевой кислоты.
2. Алкилирующие средства
3. Антибиотики
4. Алкалоиды
5. Ферменты и ингибиторы ферментов
Наряду с вышеперичисленными средствами выделяют физические и биологические методы воздействия на иммунитет:
1. Ионизирующее излучение
2. Плазмоферез
3. Дренаж грудного лимфатического протока
4. Антилимфоцитарная сыворотка
5: Моноклональные антитела
Патология иммунных процессов встречается очень часто. По далеко неполным данным - участие, в какой-либо степени, иммунной системы в патогенезе заболеваний внутренних органов доказано для 25% больных, находящихся в терапевтических поликлиниках страны.
Стремительное развитие экспериментальной и клинической иммунологии, углубление знаний о патогенезе иммунных нарушений при различных заболеваниях, определили крайне важно сть разработки методов иммунокоррекции, развития экспериментальной и клинической иммунофармакологии. Τᴀᴋᴎᴍ ᴏϬᴩᴀᴈᴏᴍ, сформировалась особая наука - иммунофармакология, новая медицинская дисциплина, основной задачей которой является выработка фармакологической регуляции нарушенных функций иммунной системы с применением иммуноактивных (иммунотропных) средств. Действие этих средств направлено на нормализацию функций клеток, участвующих в иммунном ответе. Здесь возможна модуляция двух состояний, встречающихся в клинике, а именно иммуносупресии или иммуностимуляции, что существенно зависит от особенностей иммунного ответа больного. В связи с этим возникает проблема проведения оптимальной иммунотерапии, модулирующей иммунитет в клинически крайне важно м направлении. Таким образом главная цель иммунотерапии - направленное воздействие на способность организма больного к иммунному ответу.
Исходя из этого, а также учитывая то, что в клинической практике врача может возникнуть крайне важно сть в проведении как иммуносупрессии, так и иммуностимуляции, - все иммуноактивные средства разделены на иммунодепрессанты и иммуностимуляторы.
Иммуностимуляторами называют, как правило, лекарственные средства, интегрально, в целом увеличивающие гуморальный и клеточный иммунный ответ.
Ввиду сложности выбора конкретного средства, схемы и продолжительности терапии следует более подробно остановиться на характеристиках и клиническом применении наиболее перспективных иммуностимулирующих препаратов, прошедших опробацию в клинике.
Необходимость стимулирования иммунной системы возникает при развитии вторичных иммунодефицитов, то есть при снижении функции эффекторных клеток иммунной системы, вызванном опухолевым процессом, инфекционными, ревматическими, бронхолегочными заболеваниями, пиелонефритом. что в итоге приводит к хронизации заболевания, развитию оппортунистической инфекции, резистентности к антибактериальному лечению.
Главной особенностью иммуностимуляторов является то, что их действие направлено не на патологический очаг или возбудителя болезни, а на неспецифическую стимуляцию популяций моноцитов (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций).
По типу воздействия существуют два способа усиления иммунного ответа:
1. Активный
2. Пассивный
Активный способ, как и пассивный бывает специфическим и неспецифическим.
Активный специфический способ усиления иммунного ответа включает в себя применение методов оптимизации схемы введения антигена и антигенной модификации.
Активный неспецифический способ усиления иммунного ответа включает в свою очередь использование адьювантов (Фрейнда, БЦЖ, и др.
Размещено на реф.рф
), а также химических и других препаратов.
Пассивный специфический способ усиления иммунного ответа включает использование специфических антител, в т.ч. моноклональных антител.
Пассивный неспецифический способ включает введение гамма-глобулина плазмы донора, трансплантацию костного мозга, использование аллогенных препаратов (тимических факторов, лимфокинов).
Поскольку в клинических условиях существуют определенные ограничения, основным подходом к иммунокоррекции является неспецифическая терапия.
Сегодня количество иммуностимулирующих средств, используемых в клинике, достаточно велико. Все существующие иммуноактивные средства используются как препараты патогенетической терапии, способные влиять на различные звенья иммунного ответа͵ а потому эти средства можно рассматривать как гомеостатические агенты.
По химической структуре, способу получения, механизму действия эти средства представляют разнородную группу, в связи с этим единой классификации не существует. Наиболее удобной представляется классификация иммуностимуляторов по происхождению:
1. ИС бактериального происхождения
2. ИС животного происхождения
3. ИС растительного происхождения
4. Синтетические ИС различной химической структуры
5. Регуляторные пептиды
6. Другие иммуноактивные средства
Иммуностимуляторы бактериального происхождения включают в себя вакцины, липополисахириды Гр-отрицательных бактерий, низкомолекулярные иммунокорректоры.
Кроме индукции специфического иммунного ответа͵ все вакцины вызывают в разной степени иммуностимулирующие эффекты. Наиболее изучены вакцины БЦЖ (содержащая непатогенную бациллу Кальметта-Герена) и СР (Corynobacterium parvum) - псевдодифтероидные бактерии. При их введении увеличивается число макрофагов в тканях, усиливается их хемотаксис и фагоцитоз, наблюдается моноклональная активация В-лимфоцитов, увеличивается активность естественных киллерных клеток.
В клинической практике вацкины находят применение, главным образом, в онкологии, где основными показаниями для их использования являются профилактика рецидивов и метастазов после комбинированного лечения опухоленосителя. Обычно начало такой терапии должно на неделю опережать другие методы лечения. Для введения БЦЖ, к примеру, можно использовать следующую схему: за 7 суток до операции, через 14 суток после нее и далее 2 раз в месяц в течение двух лет.
Побочные эффекты включают множество осложнений местного и системного характера:
Изъязвление в месте введения;
Длительная персистенция микобактерий в месте введения;
Регионарная лимфоаденопатия;
Боли в сердце;
Коллапс;
Лейкотромбоцитопения;
Синдром ДВС;
Гепатит;
При повторных введениях вакцины в опухоль могут развиваться анафилактические реакции.
Наиболее серьезная опасность при применении вакцин для лечения больных с новообразованиями - феномен иммунологического усиления опухолевого роста.
В связи с этими осложнениями, их высокой частотой, вакцины как иммуностимуляторы находят все меньшее применение.
Бактериальные (микробные) липополисахариды
Частота использования бактериальных липополисахаридов в клинике стремительно нарастает. Особенно интенсивно используются ЛПС грамнегативных бактерий. ЛПС представляют из себяструктурные компаненты бактериальной стенки. Наиболее часто используют продигиозан, получаемый из Bac. prodigiosum и пирогенал, получаемый из Pseudomonas auroginosa. Оба препарата повышают устойчивость к инфекции, что достигается в первую очередь стимуляцией неспецифических факторов защиты. Препараты также увеличивают число лейкоцитов и макрофагов, усиливают их фагоцитарную активность, активность лизосомальных ферментов, продукцию интерлейкина-1. Вероятно в связи с этим ЛПС являются поликлональными стимуляторами В-лимфоцитов и индукторами интерферонов, и в отсутствии последних могут использоваться как их индукторы.
Продигиозан (Sol. Prodigiosanum; по 1 мл 0,005% раствора) вводится внутримышечно. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0, 5-0, 6 мл, детям 0, 2-0, 4 мл. Вводят с интервалом 4-7 дней. Курс лечения - 3-6 иньекций.
Пирогенал (Pyrogenalum в амп. по 1 мл (100; 250; 500; 1000 МПДминимальных пирогенных доз)) Доза препарата подбирается индивидуально каждому больному. Вводят внутримышечно однократно в сутки (через день). Начальная доза 25-50 МПД, температура тела при этом повышается до 37, 5-38 градусов. Либо вводят по 50 МПД, ежедневно увеличивая дозу на 50 МПД доведя до 400-500 МПД затем постепенно уменьшают ее по 50 МПД. Курс лечения до 10-30 иньекций, всего 2-3 курса с перерывом не менее 2-3 месяцев.
Показания к применению:
При затяжных пневмониях,
Некоторые варианты туберкулеза легких,
Хронический остиомиелит,
Для снижения степени выраженности аллергических реакций (при атопической бронхиальной астме),
Для снижения заболеваемости анемией у больных с хроническим тонзиллитом (при профилактическом эндоназальном введении).
Пирогенал показан также:
Для стимуляции восстановительных процессов после повреждений и заболеваний ЦНС,
Для рассасывания рубцов, спаек, после ожогов, травм, спаечной болезни,
При псориазе, эпидимите, простатите,
При некоторых упорных дерматитах (крапивница),
При хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов (долгое вяло текущее воспаление придатков),
Как дополнительное средство в комплексной терапии сифилиса.
Среди побочных эффектов отмечаются:
Лейкопения
Обострение хронических заболеваний кишечника, поносы.
Продигиозан противопоказан при инфаркте миокарда, центральных нарушениях: озноб, головная боль, лихорадка, боль в суставах и пояснице.
Низкомолекулярные иммунокорректоры
Это принципиально новый класс имунностимулирующих препаратов бактериального происхождения. Это пептиды с небольшой молекулярной массой. Известны много препаратов: бестатин, амастатин, ферфенецин, мурамилдипептид, биостим и др.
Размещено на реф.рф
Многие из них находятся на стадии клинического испытания.
Наиболее изучен бестатин, который особенно хорошо показал себя при лечении больных с ревматоидным артритом.
Во Франции в 1975 году получен низкомолекулярный пептид - мурамилдипептид (МДП), представляющий собой минимальный структурный компонент клеточной стенки микобактерий (сочетание пептида и полисахарида).
В клинике сейчас широко используется биостим - очень активный гликопротеид, выделенный из Klebsiellae pneumoniae. Это поликлональный В-лимфоцитарный активатор, индуцирует продукцию макрофагами интерлейкина-1 активирует продукцию нуклеиновых кислот, повышает макрофагальную цитотоксичность, увеличивает активность клеточных факторов неспецифической защиты.
Показан больным с бронхо-легочной патологией. Иммуностимулирующий эффект биостима достигается введением дозы 1-2 мг/сут. Действие стойкое, длительность - 3 месяца после прекращения введения препарата.
Побочных эффектов практически нет.
Говоря о иммуностимуляторах бактериального, но не корпускулярного происхождения в целом, следует выделить три базовых этапа, а по сути три поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения:
Создание очищенных бактериальных лизатов, они обладают специфическими свойствами вакцин и являются неспецифическими иммуностимуляторами. Лучшим представителем этого поколения является препарат Бронхомунал (Bronchomunalum; капсулы по 0, 007; 0, 0035) лизат восьми наиболее патогенных бактерий. Оказывает стимулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, повышает число макрофагов в перитонеальной жидкости, а также число лимфоцитов и антител. Препарат применяется как вспомогательное средство при лечении больных с инфекционными заболеваниями дыхательных путей. При приеме бронхомунала возможны побочные эффекты в виде диспепсий и аллергических реакций. Основной недостаток данного поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения в слабой и нестойкой активности.
Создание фракций клеточных оболочек бактерий, которые оказывают выраженное иммуностимулирующее действие, но не обладают свойствами вакцин, то есть не вызывают образование специфических антител.
Сочетание бактериальных рибосом и фракций клеточных оболочек представляет собой препараты нового поколения. Типичным представителем его является Рибомунал (Ribomunalum; в таб. по 0,00025 и аэрозоль 10 мл) - препарат, содержащий рибосомы 4 базовых возбудителей инфекций верхних дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes A, Haemophillus influenzae) и мембранные протеогликаны Klebsiella pneumoniae. Используется в качестве вакцины для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Эффект достигается путем повышения активности натуральных киллеров, В-лимфоцитов, повышения уровня ИЛ-1, ИЛ-6, альфа-интерферона, секреторного иммуноглобулина А, а также путем повышения активности В-лимфоцитов и образования специфических сывороточных антител к 4 рибосомальным антигенам. Существует определенный режим приема препарата: по 3 таблетки утром в течение 4 дней в неделю на протяжении 3 недель, а затем в течение
4 дней в месяц на протяжении 5 месяцев; подкожно: вводят 1 раз в неделю в течение 5 недель, а затем 1 раз в месяц на протяжении 5 месяцев.
Препарат снижает число обострений, длительность эпизодов инфекций, частоту назначения антибиотиков (на 70%) и вызывает повышение гуморального ответа.
Наибольшая эффективность препарата проявляется при его парентеральном введении.
При подкожном введении возможны местные реакции, а при ингаляционном - переходящий ринит.
Иммуноактивные препараты животного происхождения
Данная группа является наиболее широко и часто используемой. Наибольший интерес в ней представляют:
1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги;
2. Новая группа стимуляторов В-лимфоцитов:
Интерфероны;
Интерлейкины.
Препараты тимуса
С каждым годом увеличивается число соединений, получаемых из тимуса и различающихся по химическому составу, биологическим свойствам. Действие их таково, что в итоге происходит индукция созревания предшественников (прекурсоров) Т-лимфоцитов, обеспечивается дифференцировка и пролиферация зрелых Т-клеток, экспрессия на них рецепторов, также происходит усиление противоопухолевой резистентности и стимуляция репарационных процессов.
Наиболее часто в клинике применяются следующие препраты вилочковой железы:
Тималин;
Тимоген;
Тактивин;
Вилозен;
Тимоптин.
Тималин - комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Выпускается во флаконах в виде лиофилизированного порошка.
Применяется в качестве иммуностимулятора при:
Заболеваниях, сопровождающихся понижениемклеточного иммунитета;
При острых и хонических гнойных процессах и воспалительных заболеваниях;
При ожоговой болезни;
При трофических язвах;
При угнетении иммунитета и кроветворной функции после лучевой терапии или химиотерапии у онкологических больных.
Вводят препрат внутримышечно по 10-30 мг ежедневнов течение 5-20 дней. При крайне важно сти курс повторяют через 2-3 месяца.
Аналогичный препарат - тимоптин (в отличие от тималина не действует на В-клетки).
Тактивин - также имеет гетерогенный состав, то есть состоит из нескольких термостабильных фракций. Является более активным нежели тималин. Обладает следующим действием:
Восстанавливает число Т-лимфоцитов у больных с их низким содержанием (особенно Т-супрессорного звена);
Повышает активность натуральных киллеров, а также киллерную активность лимфоцитов;
В низких дозах стимулирует синтез интерферонов.
Тимоген (в виде раствора для иньекций и раствора для инстилляции в нос) - еще более очищенный и более активный препарат. Возможно получение его синтетическим путем. Значительно превосходит по активности тактивин.
Хороший эффект при приеме перечисленных препаратов достигается при:
Терапии больных ревматоидным артритом;
При ювенильном ревматоидном артрите;
При рецидивирующем герепетическом поражении;
У детей с лимфопролиферативными заболеваниями;
У больных с первичным иммунодефицитом;
При кожно-слизистом кандидозе.
Существенным условием успешного использования препаратов тимуса является изначально измененные показатели функции Т-лимфоцитов.
Вилозен - небелковый низкомолекулярный экстракт тимуса крупного рогатого скота - стимулирует у людей пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, подавляет образование реагинов и развитие ГЗТ. Наилучший эффект достигается при лечении больных аллергическим ринитом, риносинуситом, поллинозами.
Препараты тимуса, по сути являсь факторами центрального органа клеточного иммунитета͵ коррегируют именно Т-звено и макрофаги организма.
В последние годы широко используются новые, более активные средства, действие которых направлено на В-лимфоциты и плазматические клетки. Эти вещества продуцируются клетками костного мозга. На базе низкомолекулярных пептидов, выделенных из супернатантов костно-мозговых клеток животных и человека. Одним из препаратов этой группы является В-активин или миелопид, оказывающий избирательное действие на В-систему иммунитета.
Миелопид активирует клетки, продуцирующие антитела, избирательно индуцирует синтез антител в момент иаксимального развития иммунной реакции, усиливает активность Т-эффекторов-киллеров, а также оказывает анальгезирующее действие.
Доказано, что миелопид действует на неактивные в данный момент времени популяции В-лимфоцитов и плазматических клеток, увеличивая число антителпродуцентов без увеличения продукции ими антител. Миелопид также усиливает противовирусный иммунитет и показан прежде всего при:
Гематологических заболеваниях (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия, миелома);
Заболеваниях сопровождающихся потерей белка;
Ведении хирургических больных, а также после химио- и лучевой терапии;
Бронхолегочных заболеваниях.
Препарат нетоксичен и не вызывает аллергических реакций, не дает тератогенного и мутагенного эффектов.
Назначают миелопид подкожно в дозе 6 мг, на курс - 3 иньекции через день, повторные 2 курса через 10 дней.
Интерфероны (ИФ)- низкомолекулярные гликопептиды- большая группа иммуностимуляторов.
Термин "интерферон" возник при наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию. Оказалось, что в стадии реконвалесценции они были защищены, в какой-либо степени, от воздействия других вирусных агентов. В 1957 году был открыт фактор, ответственный за данный феномен вирусной интерференции. Сейчас термином "интерферон" обозначают целый ряд медиаторов. Хотя интерферон выявлен в разных тканях, он происходит из разных видов клеток:
известно три типа интерферонов:
JFN-альфа - из В-лимфоцитов;
JFN-бета - из эпителиальных клеток и фибробластов;
JFN-гамма - из Т- и В-лимфоцитов при содействии макрофагов.
Сегодня все три типа бывают получены с помощью генной инженерии и рекомбинантной технологии.
ИФ оказывают также иммуностимулирующий эффект путем активации пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. В результате может усиливаться продукция иммуноглобулинов.
Интерфероны, несмотря на разнообразие генетического материала у вирусов, ИФ "перехватывают" их репродукцию на стадии обязательной для всех вирусов - блокируя начало трансляции, то есть начало синтеза вирусспецифических белков, а также распознают и дискриминируют вирусные РНК среди клеточных. Таким образом, ИФ являются веществами универсально широкого спектра противовирусного действия.
Медицинские препраты ИФ по составу делятся на альфа, бета и гамма, а по времени создания и применения на природные (I поколение) и рекомбинантные (II поколение).
I Природные интерфероны:
Альфа-фероны - человеческий лейкоцитарный ИФ (Россия), эгиферон (Венгрия), велферон (Англия);
Бета- фероны - торайферон (Япония).
II Рекомбинантные интерфероны:
Альфа-2А - реаферон (Россия), роферон (Швейцария);
Альфа-2В - интрон-А (США), инрек (Куба);
Альфа-2С - берофер (Австрия);
Бета - бетасерон (США), фрон (Германия);
Гамма - гаммаферон (Россия), иммуноферон (США).
Заболевания, при лечении которых ИФ наиболее эффективны делятся на 2 группы:
1. Вирусные инфекции:
Наиболее изучены (тысячи наблюдений) различные герпетические и цитомегаловирусные поражения;
Менее изучены (сотни наблюдений) острые и хронические вирусные гепатиты;
Еще менее изучены грипп и др.
Размещено на реф.рф
респираторные заболевания.
2. Онкологические заболевания:
Волосатоклеточный лейкоз;
Ювенильная папиллома;
Саркома Капоши (СПИД-маркерное заболевание);
Меланома;
Неходжкинские лимфомы.
Важным приемуществом интерферонов является их низкая токсичность. Лишь при использовании мегадоз (в онкологии) отмечаются побочные эффекты: анорексия, тошнота͵ рвота͵ диарея, пирогенные реакции, лейко-тромбоцитопения, протеинурия, аритмии, гепатиты. Серьезность осложнений вызывает указание на четкость показаний.
Новое направление в иммуностимулирующей терапии связывают с использованием медиаторов межлимфоцитарных взаимоотношений - интерлейкинов (ИЛ). Известен тот факт, что ИФ индуцируя синтез ИЛ создают вместе с ними цитокиновую сеть.
В клинической практике апробируются 8 интерлейкинов (ИЛ1-8) имеющих определенные эффекты:
ИЛ 1-3 - стимуляция Т-лимфоцитов;
ИЛ 4-6 - рост и дифференцировка В-клеток и т. д.
Данные о клиническом применении имеются только для ИЛ-2:
Существенно стимулирует функцию Т-хелперов, а также В-лимфоцитов и синтез интерферонов.
С 1983 года ИЛ-2 выпускается в рекомбинантной форме. Данный ИЛ испытан при иммунодефицитах вызванных инфекцией, опухолями, трансплантацией костного мозга, ревматическими болезнями, СКВ, СПИД. Данные противоречивы, много осложнений: лихорадка, рвота͵ диарея, увеличение массы тела, водянка, сыпь, эозинофилия, гипербилирубинемия, - идет выработка схем лечения, осуществляется подбор доз.
Очень важной группой иммуностимулирующих средств являются ростовые факторы. Наиболее ярким представителем данной группы является лейкомакс (GM-CSF) или молграмостим (фирма-производитель - Sandoz). Это рекомбинантный человеческий гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (высокоочищенный водорастворимый белок из 127 аминокислот), таким образом являющий собой эндогенный фактор, участвующий в регуляции кроветворения и функциональной активности лейкоцитов.
Основные эффекты:
Стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных органов, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивая содержание зрелых клеток в крови;
Быстро восстанавливает защитные силы организма после химиотерапии (5-10 мкг/кг 1 раз в сутки);
Ускоряет восстановление после аутологичной пересадки костного мозга;
Обладает иммунотропной активностью;
Стимулирует рост Т-лимфоцитов;
Специфически стимулирует лейкопоэз (антилейкопеническое средство).
Препараты растительного происхождения
В эту группу входят дрожжевые полисахариды, действие которых на иммунную систему менее выражено, чем действие бактериальных полисахаридов. При этом они менее токсичны, не обладают пирогенностью, антигенностью. Также как и бактериальные полисахариды, они активируют функции макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов. Выраженное влияние препараты данной группы оказывают на лимфоидные клетки причем это влияние на Т-лимфоциты более выражено, чем на В-клетки.
Дрожжевые полисахариды - прежде всего зимозан (биополимер дрожжевой оболочки Saccharomyces cerevisi; в амп. 1-2 мл), глюканы, декстраны эффективны при инфекционных, гематологических осложнениях, возникающихпри радио и химиотерапии онкологических больных. Зимозан вводится по схеме: в/м по 1-2 мл через день, на курс лечения 5- 10 иньекций.
Используется также дрожевая РНК - нуклеинат натрия (натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей и с помощью дальнейшей очистки). Препарат обладает широким спектром эффектов, биологической активности: ускоряются процессы регенерации, активируется деятельность костного мозга, стимулируется лейкопоэз, возрастает фагоцитарная активность, а также активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, неспецифических факторов защиты.
Достоинство препарата в том, что точно известна его структура. Основным приемуществом препарата является полное отсутствие осложнений при его приеме.
Нуклеинат натрия эффективен при многих заболеваниях, но особенно показан при лейкопениях, агранулоцитозе, при острой и затяжной пневионии, обструктивном бронхите, применяется также в восстановительном периоде у больных с патологией крови и у онкобольных.
Препарат применяют по схеме: внутрь 3-4 раза в сутки, суточная доза 0, 8 г - курсовая доза - до 60 ᴦ.
Синтетические иммуноактивные средства разных групп
1. Производные пиримидина:
Метилурацил, оротовая кислота͵ пентоксил, диуцифон, оксиметацил.
Препараты данной группы по характеру стимулирующего эффекта близки к препаратам дрожжевой РНК, так как они стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот. Помимо этого препараты этой группы стимулируют деятельность макрофагов и В-лимфоцитов, повышают лейкопоэз и активность компонентов системы комплимента.
Данные средства используют как стимуляторы лейкопоэза и эритропоэза (метилурацил), антиинфекционной резистентности, а также для стимуляции процессов репарации и регенерации.
Среди побочных эффектов выделяют аллергические реакции и явление обратного эффекта при тяжелых лейкопениях и эритропениях.
2. Производные имидазола:
Левамизол, дибазол.
Левамизол (Levomisolum; в таблетках по 0, 05; 0, 15) или декарис - гетероциклическое соединение первоначально было разработано как антигельминтный препарат, также доказано усиление им противоинфекционного иммунитета. Левамизол нормализуетмногие функции макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров и Т-лимфоцитов (супрессоров). На В-клетки препарат прямого действия не оказывает. Отличительной особенностью левамизола является способность его восстанавливать нарушенную функцию иммунитета.
Наиболее эффективно применение данного препарата при следующих состояниях:
Рецидивирующий язвенный стоматит;
Ревматоидный артрит;
Болезнь Шегрена, СКВ, склеродермия (ДЗСТ);
Аутоиммунные заболевания (хронический прогрессирующий гепатит);
Болезнь Крона;
Лимфогранулематоз, саркоидоз;
Дефекты Т-звена (синдром Вискотта-Олдриджа, кожно-слизистый кандидоз);
Хронические инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лепра,
вирусный гепатит, герпес);
Опухолевые процессы.
Ранее левамизол назначали в дозе 100-150 мг/сутки. Новые данные показали, что желаемого эффекта можно достичь при 1-3 разовом введении 150 мг/нед, при этом нежелательные эффекты снижаются.
Среди побочных эффектов (частота 60-75%) отмечают следующие:
Гиперестезия, бессонница, головная боль - до 10%;
Индивидуальная непереносимость (тошнота͵ снижение аппетита͵ рвота) - до 15%;
Аллергические реакции - до 20% случаев.
Дибазол - производное имидазола, в основном используемое как спазмолитик и антигипертензивное средство, но обладающее иммуностимулирующим действием путем увеличения синтеза нуклеиновых кислот, белков. Таким образом препарат стимулирует продукцию антител, усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, макрофагов, улучшает синтез интерферона, но действует медленно, в связи с этим используется для профилактики инфекционных заболеваний (грипп, ОРВИ). С этой целью дибазол принимают 1 раз в день ежедневно в течение 3-4 недель.
Существует ряд противопоказаний к применению, таковыми являются тяжелые заболевания печени и почек, а также беременность.
Регуляторные пептиды
Практическое использование регуляторных пептидов дает возможность наиболее физиологически и целенаправлено воздействовть на организм, в т.ч. на иммунную систему.
Наиболее всесторонне изучен Тафцин - тетрапептид из участка тяжелой цепи иммуноглобулина-G. Он стимулирует выработку антител, повышает активность макрофагов, цитотоксичесих Т-лимфоцитов, натуральных ктллеров. В клинике тафцин используется с целью стимуляции противоопухолевой активности.
Из группы олигопептидов интерес представляет Доларгин (Dolarginum; порошок в амп. или во флак. по 1 мг - разводят в 1 мл физ. раствора; по 1 мг 1-2 раза в день, 15-20 дней) - синтетический аналог энкефалинов (биологически активные вещества класса эндогенных опиоидных пептидов, выделены в 1975 году).
Доларгин применятся как противоязвенный препарат, но как показали исследования, он обладает положительным действием на иммунную систему, причем более мощным чем циметидин.
Доларгин нормализует пролиферативный ответ лимфоцитов больных ревматическими заболеваниями, стимулирует активность нуклеиновых кислот; в целом стимулирует заживление ран, снижает экзокринную функцию поджелудочной железы.
Группа регуляторных пептидов имеет большие перспективы на рынке иммунноактивных препаратов.
Для выбора избирательной иммуноактивной терапии необходима комплексная количественная и функциональная оценка макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций с последующий формулировкой иммунологического диагноза и выбором иммуноактивных средств селективного действия.
Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначного ответа на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляции, выбора конкретного препарата͵ схем и продолжительности лечения.
При лечении иммуноактивными средствами индивидуализация терапии определяется следующимим объективными предпосылками:
Структурной организацией иммунной системы, основу которой составляют популяции и субпопуляции лимфоидных клеток, моноцитов и макрофагов. Знание механизмов нарушения функций каждой из этих клеток, изменения взаимосвязей между ними и лежит в базе индивидуализации лечения;
Типологические нарушения иммунной системы при различных заболеваниях.
Таким образом у больных у больных одним и тем же заболеванием при сходной клинической картине обнаруживаются различия в изменении функций иммунной системы, патогенетическая разнородность заболеваний.
В связи сразнородностью патогенетических расстройств в системе иммунитета целесособразно выделение клинико иммунологических вриантов болезни для избирательной иммуноактивной терапии. До настоящего времени нет единой классификации иммуностимулирующих средств.
Так как для клинических врачей деление иммуноактивных средств по происхождению, способам получения и химической структуре не очень удобно, представляетсяболее удобнойклассификация этих средств по избирательности действия на популяции и субпопуляции моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. При этом попытка такого разделения осложняется отсутствием селективности действия существующих иммуноактивных препаратов.
Фармакодинамические эффекты препаратов обусловлены одновременной ингибицией или стимуляцией Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций, моноцитов и эффекторных лимфоцитов. Отсюда вытекают непредсказуемость непредсказуемость конечного эффекта препарата и большой риск нежелательных последствий.
По силе воздействия на клетки иммуностимуляторы также отличаются друг от друга. Так, вакцина BCG и C. parvum больше стимулирует функцию макрофагов и меньше влияют на В- и Т-лимфоциты, Тимомиметики (препараты тимуса, Zn, левамизол), напротив - оказывают большее действие на Т-лимфоциты, чем на макрофаги.
Пиримидиновые производные больше влияют на неспецифические факторы защиты, а миелопиды - на В-лимфоциты.
Кроме того существуют различия в активности влияния препаратов на определенную популяцию клеток. К примеру действие левамизола на функцию макрофагов слабее, чем вакцины BCG. Эти свойства иммуностимулирующих препаратов бывают положены в основу их классификации по их относительной избирательности формакодинамического эффекта.
Относительная избирательность фармакодинамического эффекта иммуностимуляторов:
1. Препараты, приемущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты:
Производные пурина и пиримидмна (изопринозин, метилурацил, оксиметацил, пентоксил, оротовая кислота);
Ретиноиды.
2. Препараты, приемущественно стимулирующие моноциты и макрофаги:
Нуклеинат натрия; - мурамилпептид и его аналоги;
Вакцины (BCG, CP) - растительные липополисахариды;
Липополисахариды Гр-негативных бактерий (пирогенал, биостим, продигиозан).
3. Препараты, приемущественно стимулирующие Т-лимфоциты:
Соединения имидазола (левамизол, дибазол, иммунитиол);
Препараты тимуса (тимоген, тактивин, тималин, вилозен);
Препараты Zn; - лобензарит Na;
Интерлейкин-2 - тиобутарит.
4. Препараты, приемущественно стимулирующие В-лимфоциты:
Миелопиды (В-активин);
Олигопептиды (тафцин, даларгин, ригин);
Низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин, амастатин, форфеницин).
5. Препараты, преимущественно стимулирующие натуральные клетки-киллеры:
Интерфероны;
Противовирусные препараты (изопринозин, тилорон).
Несмотря на определенную условность предложенной классификации, это разделение крайне важно, так как позволяет назначать препараты на базе не клинического, а иммунологического диагноза. Отсутствие препаратов селективного действия значительно затрудняет разработку методов комбинированной иммуностимуляции.
Таким образом для индивидуализации иммуноактивной терапии необходимы клинические и имммунологические критерии, прогнозирующие исход лечения.
Лекция №23. Иммунотропные средства - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Лекция №23. Иммунотропные средства" 2017, 2018.
Развитие фундаментальной и прикладной иммунологии привело к пониманию того, что функции иммунной системы могут существенно меняться (в сторону усиления или угнетения) под влиянием самых различных эндогенных и экзогенных факторов. Как следствие появился новый класс фармакологических средств – иммунотропные препараты, которые представляют собой синтетические, биотехнологические или природные вещества, способные влиять на различные звенья иммунной системы и, вследствие этого, изменять силу, характер и направленность иммунных реакций.
Иммунотропная терапия как способ воздействия на иммунную систему, в зависимости от оказываемого эффекта принципиально подразделяется на:
- иммуностимулирующую;
- иммуносупрессивную;
- иммуномодулирующую.
Иммуностимуляцию определяют как способ активации иммунитета. Различают специфические и неспецифические виды иммуностимуляции, которые соответствуют либо активации определенного клона иммунокомпетентных клеток, либо общему усилению иммунной защиты. Использование иммуностимулирующих средств в практической медицине признается целесообразным при первичных и вторичных иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, поражающими дыхательные пути, пищевой канал, урогенитальный тракт, кожу и др., в комплексном лечении больных с онкопатологией.
Иммуносупрессия – это воздействие на иммунную систему, направленное на её подавление. Применяется в клинике при лечении аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний, при трансплантации органов и тканей.
Иммуномодуляция – это система мер по возвращению иммунного статуса к исходному, сбалансированному состоянию. Такая терапия показана здоровым лицам, перенесшим психоэмоциональное напряжение либо максимальные физические нагрузки. В иммуномодуляции нуждаются лица с синдромом повышенной утомляемости, которые находятся в зоне риска развития иммунодефицитного или аутоиммунного состояния. Сюда же можно отнести комплекс мероприятий по оптимизации иммунных реакций организма при перемене геоклиматических, экологических, световых условий проживания человека.
В последние годы активно развивается новое направление в клинической иммунологии – иммунореабилитация, что по праву связывают с именем акад. Р. И. Сепиашвили.
Иммунореабилитация – комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий, направленных на восстановление нарушенных функций иммунной системы. Эффект иммунореабилитации может быть получен без непосредственного воздействия на иммунную систему, за счет лечения патологических состояний, которые непосредственно способствуют развитию иммунного дисбаланса.
Существует несколько классификаций иммунотропных препаратов. Наиболее часто используется в клинической практике следующая классификация:
I.Продукты физиологического (биологического) происхождения: тактивин, тимостимулин, ти-малин, тим-увокал, тимомодулин, тимактид, тимоптин, вилозен, миелопид, спленин, и др.
II.Продукты микробного происхождения:
- Живые бактерии – БЦЖ;
- Экстракты – биостим;
- Лизаты – респиброн;
- Липополисахариды – пирогенал, продигиозан;
- Дрожжевые полисахариды – зимозан, нуклеинат натрия;
- Грибковые полисахариды – кестин, бестатин, лентинан, глюкан;
- Рибосомы + протеогликан – рибомунил;
- Пробиотики –биоспорин, линекс.
III.Синтетические препараты: тимоген, ликопид, диуцифон, кемантан, леакадин, полиок-сидоний, гроприносин, изопринозин, кополимер1 (копаксон), кагоцел.
IV.Витамины и антиоксидантные комплексы.
V.Растительные препараты: протефлазид.
VI.Энтеросорбенты: белосорб, энсорал, микотон, силлард, антрален.
VII. Иммуносупрессоры: глюкокортикоиды, азатиоприн (имуран), сандиммун, програф, сел-септ, рапамицин, мизорибин, бреквинар, деоксиспергуалин лефлюномид, тимоглобин, лимфоглобин, ОКТЗ, тимоглобулин, симулект.
VIII.Комплексные ферментные препараты: вобензим, флогензим, вобемугос.
Приведем краткую характеристику некоторых препаратов.
Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) применяют при иммунодефицитных состояниях, хронических вяло текущих инфекциях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.
Иммунодефицит – это нарушение структуры и функции какого-либо звена целостной иммунной системы, потеря организмом способности сопротивляться любым инфекциям и восстанавливать нарушения своих органов. Кроме того, при иммунодефиците замедляется или вообще останавливается процесс обновления организма. В основе наследственно обусловленного иммунодефицитного состояния (первичной иммунологической недостаточности ) лежат генетически обусловленные дефекты клеток иммунной системы. В то же время приобретенный иммунодефицит (вторичная иммунологическая недостаточность ) является результатом воздействия факторов внешней среды на клетки иммунной системы. К наиболее полно изученным факторам приобретенного иммунодефицита относятся облучение, фармакологические средства и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) человека, вызванный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Классификация иммуностимуляторов.
1. Синтетические: ЛЕВАМИЗОЛ (декарис), ДИБАЗОЛ, ПОЛИОКСИДОНИЙ.
2. Эндогенные и их синтетические аналоги:
- Препараты тимуса, красного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: ТИМАЛИН, ТИМОГЕН, ТАКТИВИН, ИМУНОФАН, МИЕЛОПИД, СПЛЕНИН.
- Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (ИНТРАГЛОБИН).
- Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (ГАММАФЕРОН, ИМУКИН).
3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: ПРОДИГИОЗАН, РИБОМУНИЛ, ИМУДОН, ЛИКОПИД.
4. Препараты растительного происхождения.
1. Синтетические препараты.
ЛЕВАМИЗОЛ является производным имидазола, используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены.
ПОЛИОКСИДОНИЙ - синтетическое водорастворимое полимерное соединение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действием, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях.
ДИБАЗОЛ.Иммуностимулирующая активность связана с пролиферацией зрелых Т - и В-лимфоцитов.
2.Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги.
2.1. ТИМАЛИНи ТАКТИВИН представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Препараты восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфоцитов и реакции клеточного иммунитета, усиливают фагоцитоз.
Показания к применению препаратов: комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета – острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь (совокупность нарушений функций различных органов и систем, возникающих вследствие обширных ожогов), трофические язвы, угнетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии.
МИЕЛОПИД получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В - и Т-клеток. Миелопид применяют в комплексной терапии инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях.
ИМУНОФАНпредставляет собой синтетический гексапептид. Препарат стимулирует образование интерлейкина-2, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов. Применяется при лечении иммунодефицитных состояний.
2.2. Иммуноглобулины .
Иммуноглобулины – это совершенно уникальный класс иммунных молекул, нейтрализующих большинство инфекционных возбудителей и токсинов в нашем организме. Принципиальной особенностью иммуноглобулинов является их абсолютная специфичность. Это значит, что для нейтрализации каждого вида бактерий, вирусов и токсинов в организме вырабатываются свои собственные и неповторимые по структуре иммуноглобулины. Иммуноглобулинами (гамма-глобулинами) называют очищенные и концентрированные препараты фракции сывороточных белков, содержащие высокие титры антител. Важным условием эффективного использования сывороток и гамма-глобулинов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний является как можно более раннее их назначение с момента заболевания или заражения.
2.3. Интерфероны.
Это видоспецифические белки, вырабатываемые клетками позвоночных животных в ответ на действие вызывающих агентов. Препараты интерферонов классифицируют по типу активного компонента на альфа, бета и гамма, по способу получения на:
a) природные: ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА, ИНТЕРФЕРОН БЕТА;
b) рекомбинантные: ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а, ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b, ИНТЕРФЕРОН БЕТА-lb.
Интерфероны оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. Как противовирусные средства препараты интерферона наиболее активны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гениталиях, опоясывающего лишая (местно в виде мази), острого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель).
При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболевания более чем в 50% случаев.
3 . Препараты микробного происхождения и их аналоги.
Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой:
Очищенные бактериальные лизаты (БРОНХОМУНАЛ, ИМУДОН);
Бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фракциями (РИБОМУНИЛ);
Липополисахаридные комплексы (ПРОДИГИОЗАН);
Фракции мембран бактериальных клеток (ЛИКОПИД).
БРОНХОМУНАЛ и ИМУДОН представляют собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препараты стимулируют гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей. Применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии антибиотиками.
РИБОМУНИЛ является комплексом из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Рибомунил применяется при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония) и ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ангина и др.).
ПРОДИГИОЗАН представляет собой высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Вас. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета – интерферонов, лизоцима, особенно при местном назначении в ингаляциях. Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вяло заживающих ранах, лучевой терапии.
ЛИКОПИД по химической структуре является аналогом продукта микробного происхождения - полусинтетическим дипептидом - основным структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Оказывает иммуномодулирующий эффект.
4. Препараты растительного происхождения.
ИММУНАЛ и другие препараты ЭХИНАЦЕИ. Иммунал является стимулятором неспецифического иммунитета. Входящий в состав Иммунала сок эхинацеи пурпурной содержит активные вещества полисахаридной природы, которые стимулируют костномозговое кроветворение, а также повышают активность фагоцитов. Показания: профилактика простудных заболеваний и гриппа; ослабление функционального состояния иммунной системы, вызванное различными факторами (воздействие ультрафиолетовых лучей, химиотерапевтических препаратов); длительная терапия антибиотиками; хронические воспалительные заболевания. Также применяют настойки и экстракты эхинацеи, сок и сироп.
Побочные эффекты иммуностимуляторов:
Иммуномодуляторы синтетического происхождения – аллергические реакции, болезненность в месте инъекций (для инъекционных препаратов)
Препараты тимуса – аллергические реакции; препараты костного мозга – боль в месте введения, головокружение, тошнота, повышение температуры тела.
Иммуноглобулины – аллергические реакции, повышение или понижение артериального давления, повышение температуры тела, тошнота и др. При медленной инфузии многие пациенты хорошо переносят данные препараты.
Интерфероны имеют различные по выраженности и частоте нежелательные лекарственные реакции, которые могут разниться в зависимости от препарата. В целом интерфероны (инъекционные формы) переносятся не всеми хорошо и могут сопровождаться гриппоподобным синдромом, аллергическими реакциями и др.
Бактериальные иммуномодуляторы – аллергические реакции, тошнота, диарея.
Растительные иммуномодуляторы – аллергические реакции (отек Квинке), кожная сыпь, бронхоспазм, снижение артериального давления.
Противопоказания для иммуностимуляторов
Аутоиммунные заболевания, например, ревматоидный артрит;
- болезни крови;
- аллергия;
- бронхиальная астма;
- беременность;
- возраст до 12 лет.
IV. Закрепление.
1. Какова основная функция иммунной системы человека?
2. Что такое аллергия?
3. Какие различают виды аллергических реакций?
4. Как классифицируют антиаллергические препараты?
5. Каково преимущественное применение препаратов I поколения? II поколения? III поколения?
6. Какие препараты относят к стабилизаторам мембран тучных клеток?
7. Для чего применяют стабилизаторы мембран тучных клеток?
8. Каковы основные побочные эффекты антиаллергических средств?
9. Каковы меры помощи при анафилактическом шоке?
10. Какие средства называют иммунотропными?
11. Как их классифицируют?
12. Каковы показания к применению иммунодепрессантов?
13. Как классифицируют иммуностимуляторы?
14. Каковы показания к применению представителей каждой подгруппы?
15. Назовите побочные эффекты применения иммуностимуляторов и противопоказания к их применению.
V. Подведение итогов.
Преподаватель делает обобщение темы, дает оценку деятельности студентов, делает выводы, достигнуты ли цели занятия.
VI. Задание на дом.
ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА (иммунокорригирующие средства, иммуномодулирующие средства, иммуномодуляторы), группа лекарственных препаратов, модифицирующих иммунный ответ организма за счёт воздействия на клетки иммунной системы - Т-, В-лимфоциты и макрофаги. По механизму действия иммунотропные средства подразделяют на иммуномодуляторы (иммуномодулирующие средства, иммуностимуляторы) и иммунодепрессанты (иммуносупрессанты); по происхождению - на экзогенные (продукты жизнедеятельности микроорганизмов: вакцина БЦЖ, пирогенал, продигиозан, зимозан и др.), эндогенные (пептиды тимуса и красного костного мозга, интерлейкины и интерфероны) и так называемые химически чистые, или синтетические (левамизол, тиломизол, изопринозин, метилурацил, пентоксил, полудан и др.). В широком понимании к иммунотропным средствам относятся также препараты, опосредованно положительно влияющие на функции иммунной системы (так называемые адаптогены; актопротекторы, стимулирующие двигательную активность; антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов). Среди иммуностимуляторов выделяют препараты с преимущественным воздействием на Т- или В-лимфоциты и на фагоцитоз. Иммуностимуляторы активируют эффекторные клетки иммунной системы, в том числе выделение ими цитокинов, стимулируют клеточный и Т-зависимый гуморальный иммунитет, повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, что сопровождается усилением киллерной, супрессорной, фагоцитарной и антителообразующей функций этих клеток. Иммуностимуляторы применяют при иммунодефицитных состояниях, в том числе при вялотекущих рецидивирующих инфекционно- воспалительных процессах вследствие бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, при аллергических и аутоиммунных процессах (например, при коллагенозах).
Иммунодепрессанты тормозят вызванные антигенами кооперативные реакции клеток иммунной системы, иммуногенез и продукцию антител лимфоцитами и плазматическими клетками, что приводит к снижению иммунитета. Их подразделяют на препараты: подавляющие иммунный ответ в целом (цитостатические средства, антиметаболиты, алкилирующие средства); оказывающие специфическое иммунодепрессивное действие (например, антилимфоцитарная сыворотка); устраняющие реакции, сопутствующие иммунным процессам, и обладающие противовоспалительным действием (например, глюкокортикостероиды - преднизолон и др.). Действие иммунодепрессантов направлено на механизмы роста и пролиферации клеток. Они подавляют синтез нуклеиновых кислот, белков (в том числе антител) и митоз на разных его стадиях, а также могут вызывать апоптоз (цитостатические иммунодепрессанты) и вмешиваться в передачу внутриклеточных сигналов к активации клеток. Среди иммунодепрессантов выделяют цитотоксические (например, азатиоприн), алкилирующие (например, циклофосфан, хлорбутин) средства, антиметаболиты (например, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил), противоопухолевые антибиотики (например, циклоспорин А, актиномицин). Их применяют при опухолях, тяжёлых гипериммунных и аутоиммунных заболеваниях (например, системной красной волчанке, неспецифическом язвенном колите, псориазе), для подавления реакций отторжения трансплантата при пересадке органов, а также для профилактики и лечения аллергических реакций замедленного типа. Не обладая достаточной избирательностью действия, они нередко вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы; подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение, понижают общие защитные функции организма, что может способствовать активации вторичной инфекции, развитию септицемии, а при длительном применении - появлению злокачественных новообразований. Ныне в качестве иммунодепрессантов широко применяют моноклональные антитела к мембранным молекулам иммуноцитов и цитокинам, что обеспечивает более длительный, «прицельный» лечебный эффект с минимальным побочным действием. Смотри также Противоопухолевые средства.
Лит.: Машковский М. Д. Лекарственные средства. 15-е изд. М., 2007.