Синдром рассела-сильвера - лечение в италии. Гормон роста в современной клинической практике Симптомы синдрома Рассела-Сильвера

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

УДК 616-053.37-056.7

СТНДРОМ СИЛЬВЕРА - РАССЕЛА У РЕБЕНКА ДВУХ ЛЕТ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

SILVER-RUSSELL SYNDROME AT THE CHILD OF TWO YEARS: A CLINICAL CASE FROM PRACTICE

Т.А. Крючкова 1, О.А. Мезенцева 2 T.A. Kryuchkova 1, O.A. Myezyentseva 2

1) Белгородский государственный национальный исследовательский университет Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д.85 2 Городская детская больница г. Белгорода Россия, 308014, г. Белгород, ул. Садовая, 1А

Belgorod National Research University Russia, 308015, Belgorod, Pobedy, St., 85 2) City children"s hospital of Belgorod Russia, 308014, Belgorod, Sadovaya St., 1A

E-mail: [email protected]

Ключевые слова: синдром Сильвера - Рассела, ребенок.

Key words: Silver - Russell syndrome, child.

Аннотация. В настоящей работе представлены результаты клинического наблюдения ребенка в возрасте 2 лет жизни, страдающего редким генетическим заболеванием - синдромом Сильвера - Рассела (ССР). Авторы приводят описание фенотипических особенностей, выявленной патологии органов и систем, результатов клинического и лабораторно-инструментального обследования наблюдаемого пациента. Обсуждаются распространенность синдрома, отдельные генетические и клинические аспекты болезни. ССР - редкое генетическое расстройство, характеризующееся врожденным карликовым ростом и другими наследственными аномалиями в результате нарушений эмбрионального развития плода.

Resume. In this work results of a clinical observation of a child at the age of 2 years, suffering from a rare genetic disease - Silver - Russell syndrome (SRS) are presented. The authors describe phenotypic distinctions, the revealed pathology of organs and systems, the results of clinical, laboratory and instrumental examination of a patient being monitored. The authors discuss the prevalence of the syndrome, the individual genetic and clinical aspects of the disease. SRS - a rare genetic disorder characterized by congenital dwarfish stature and other congenital anomalies as a result of violations of the embryogenesis of the fetus.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью, представляют собой обширную группу заболеваний, обусловленных генными или хромосомными мутациями. Для них характерен широкий спектр клинических проявлений, одним из которых является задержка роста (ЗР). В патогенезе ЗР при наследственных синдромах задействованы механизмы, которые обусловливают формирование низкорослости при хорошо изученных эндокринных формах . Одним из таких синдромов с ЗР является синдром Сильвера - Рассела (ССР), наиболее типичными признаками которого являются нарушение физического развития и дефекты формирования скелета [ Bliek et al., 2006]. Впервые заболевание описано в середине прошлого века британскими учеными в 1953 г. Н. Silver, в 1954 г. - A. Russell. В большинстве случаев это заболевание вызвано генетическими причинами. Половая принадлежность на развитие болезни не влияет. Нарушения формирования эмбриона возникают на 6-7 неделях беременности. Чаще всего страдают хромосомы 7 (10% случаев), 11, 15,

17, 18 . Именно эти хромосомы и отвечают за рост человека. В большинстве случаев это происходит из-за того, что ребенок наследует две копии хромосомы от матери. Данный эффект носит название однородительской материнской дисомии. Уже при рождении ребенка с проявлениями данного синдрома заметны признаки задержки внутриутробного развития: несоответствие между длиной тела новорожденного и сроком беременности. Сама беременность часто протекает с угрозой прерывания на ранних сроках. При рождении ребенок с ССР имеет довольно маленькую массу тела, длина тела при этом около 45 см. С возрастом эта проблема не решается и отставание в росте наблюдается и у взрослых людей. При данном заболевании наблюдается дефицит гормона роста [Коровкина и др., 2008; Вахарловский, 2009].

Внешние проявления данного синдрома выражаются в ассиметрии тела, увеличении мозговой части черепа по сравнению с лицевой ее частью, причем увеличение явно непропорционально. У новорожденного с ССР отмечают характерную форму головы: маленькое треугольное лицо, суживающееся книзу с ярко выраженными лобными буграми и увеличением размеров мозгового черепа. Размеры нижней челюсти и рта значительно уменьшены. Губы узкие, а уголки слегка опущены (эффект «рот карпа»). Небо высокое, в некоторых случаях может быть с расщелиной. Уши в большинстве случаев оттопырены [Новиков, 2009; Коровкина и др., 2011].

Помимо внешних расстройств часто наблюдаются и изменения со стороны внутренних органов и недоразвитие наружных половых органов . Наиболее часто выявлялись деформации стоп и сколиоз позвоночника. Со стороны сердечно-сосудистой системы в 60% случаев выявлены нарушения ритма и нарушение проводимости по миокарду желудочков. Достаточно часто описываемый синдром сопровождается различными отклонениями со стороны пищевода и почек. Очень часто дети, которым ставится диагноз ССР, имеют пониженный уровень глюкозы в крови. Интеллект у больных с данным синдромом чаще полностью сохранен.

Как и большинство наследственных заболеваний, данный синдром не имеет специфического лечения. Все меры, применяемые для лечения при данном заболевании, направлены на улучшение качества жизни и нормализацию внешнего вида ребенка. В случае выраженного замедления роста детям назначается гормон роста [Андреева и др., 2007].

В качестве примера приводим наше наблюдение клинического течения данного синдрома у ребенка Л. 2 лет. Больная девочка 2013 года рождения поступила в психоневрологическое отделение для детей раннего возраста № 4 МБУЗ «Городская детская больница» (ГДБ) г. Белгорода 06.10.2015 г. на очередную плановую госпитализацию, где находилась на лечении по 14.10.2015 г. с диагнозом резидуально-органическое поражение ЦНС на фоне ССР. Синдром двигательных нарушений. Мышечная гипотония. Задержка психоречевого развития. ОРЗ.

При поступлении мать ребенка предъявляла жалобы на недостаточную прибавку в массе тела ребенка, отставание в росте, задержку речи и отставание моторного развития.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от III беременности, III оперативных родов путем кесарева сечения на 30 неделе беременности. От двух предыдущих беременностей родились здоровые дети. Они растут и развиваются соответственно их возрасту.

Беременность настоящим ребенком протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН), высокой степени миопии и хронической внутриутробной гипоксии плода. По результатам УЗИ плода в 25 недель беременности патология не была выявлена. Роды осуществились путем кесарева сечения на сроке 29-30 недель. Длительный безводный период: 42 часа 23 минуты. Вес ребенка при рождении - 760 г, рост - 33 см. Оценка по шкале Апгар 3-4-5 баллов. Закричала после проведения реанимационных мероприятий. Состояние ребенка при рождении было крайне тяжелым в виду степени тяжести дыхательной недостаточности (ДН) на фоне респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН), задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) и тяжелой степени недоношенности. Первые 4 дня жизни девочка находилась в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) на выхаживании и лечении с диагнозом: внутриутробная инфекция (ВУИ): врожденная пневмония. Перинатальное поражение центральной нервной системы (ЦНС) сочетанно-го генеза, острый период, синдром угнетения ЦНС. Гипертензионно-гидроцефальный синдром. Недоношенность 30 недель. ЗВУР 2-3 степени по гипопластическому типу. Множественные стигмы дизэмбриогенеза (СДЭ).

С 5 дня жизни ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных (ОПН) детей перинатального центра областной клинической больницы (ОКБ) г. Белгорода, где пациентка находилась в течение 3 месяцев на выхаживании и лечении с диагнозом: внутриутробная инфекция (врожденная пневмония, конъюнктивит, ринит). РДСН тяжелой степени, ДН 3 ст. Сочетанное поражение ЦНС. Церебральная депрессия, гипертензионный синдром. ЗВУР 3 степени по гипопластическому типу. Недоношенность 30 недель. Анемия недоношенных 1 степени. Множественные СДЭ. Хондро-дисплазия? Врожденная катаракта. Ретинопатия недоношенных 1 степени. Малые аномалии развития сердца (МАРС): открытое овальное окно (ООО). Инфекция мочевыводящих путей. В отделении получила комплексное лечение: куросурф, курсы антибактериального лечения, иммунотропная терапия (пентаглобин, виферон), ферменты и эубиотики, свежезамороженная одногруппная плазма, противогрибковые препараты (дифлюкан, нистатин). Был определен кариотип от 16.12.13: 46 ХХ (нормальный женский). Переведена из отделения с массой тела 2110 г. в психоневрологическое отделение

для новорожденных детей № 3 ГДБ, где больная находилась на дальнейшем лечении и обследовании с диагнозом: перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза, ранний восстановительный период. Синдром вегетовисцеральных дисфункций. Спастический нижний парапарез. Аходроплазия, гипопластическая форма? Множественные врожденные пороки развития (МВПР): недоразвитие наружного уха, микрофтальм, врожденная катаракта? Ретинопатия недоношенных 1 степени. Нефропатия гипоксического генеза. Недоношенность 29-30 недель.

В отделении была проведена инфузионная, метаболическая, антибактериальная, иммуно-тропная и симптоматическая терапия; физиотерапия и общий массаж. Была выписана из отделения № 3 ГДБ со значительным улучшением со стороны неврологического статуса и массой тела 2400 г. по месту жительства под наблюдение участкового педиатра, детского невролога и окулиста с соответствующими рекомендациями. После выписки из отделения с марта по май 2014 г. ребенок прибавил в массе тела лишь 450 г. Была консультирована врачом-педиатром ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница» (ДОКБ) и направлена на госпитализацию в педиатрическое отделение № 2 больницы, где и находилась на обследовании и лечении с 09.06.2014 г. по 12.06.2014 г. с диагнозом: белково-энергетическая недостаточность. Перинатальное поражение ЦНС смешанного генеза у недоношенных детей. Внутренняя гидроцефалия. Атонически-астенический синдром. Задержка моторного развития. ССР. МАРС: ООО 1-2 мм. Ретинопатия недоношенных 1 степени, стадия рубцевания. Частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз? В связи с отказом родителей от лечения ребенок был выписан под расписку с рекомендациями по месту жительства.

Из перенесенных заболеваний известно, что пациентка перенесла несколько раз ОРЗ, по поводу которых получала амбулаторное лечение. Ребенок не привит. Последний раз ребенок находился на госпитализации в психоневрологическом отделении для детей раннего возраста № 4 ГДБ в июле 2014 г. в возрасте 8 месяцев. Он поступил с жалобами на низкую прибавку в массе тела, отставание нервно-психического развития. Масса тела при поступлении была 2900 г, ребенок не удерживал голову, не сидел, не поворачивался в кроватке, не ползал. В отделении ребенок получил комплексную нейрометаболическую терапию (внутримышечно раствор кортексина, 4% раствор актовегина; внутрь - 10% сироп пантогама, 30% раствор элькара, фолиевую кислоту). А также была проведена лазеротерапия и курс общего гармонизирующего массажа. Ребенок был выписан с улучшением по месту жительства под наблюдение участкового педиатра и невролога с массой тела 3020 г.

За все время наблюдения за ребенком на фоне проведенной терапии, включающей препараты, улучшающие энергетические метаболические процессы в мозге и мозговое кровообращение (ак-товегин, пантогам, кортексин, элькар), курсы физиолечения (парафин, лазеротерапия) и массажа, у девочки отмечается положительная динамика в двигательной сфере психомоторного развития. Она начала уверенно держать голову, сидеть, стала ходить с поддержкой. Отмечается положительная динамика и в психоэмоциональной сфере.

При поступлении в отделение общее состояние ребенка было средней степени тяжести, обусловленное в основном неврологической симптоматикой. Кожные покровы бледные, чистые. Подкожно-жировой слой развит недостаточно. Тургор кожи и мышечный тонус значительно снижены. Физическое развитие очень низкое. Вес - 4.3 кг, рост - 58 см (рис.).

Рис. Синдром Сильвера - Рассела у ребенка Л. 2 лет Fig. Silver-Russell syndrome at the child of 2 years

При осмотре определяются характерные СДЭ: карликовость, асимметрия рук, клинодактилия мизинцев, гипоплазия дистальной фаланги мизинцев. Треугольный контур лица с высоким лбом и

мелкими чертами, рот маленький, губы узкие с опущенными углами, микрогнатия нижней челюсти (см. рис. 1). Отмечаются «голубые склеры», недоразвитие наружного уха справа. Ярко выраженные лобные бугры черепа, мозговая часть черепа непропорционально велика по отношению к лицевой, что создает впечатление «псевдогидроцефалии». СДЭ на нижних конечностях: наслаивание 1 пальца правой стопы на 2, деформации стоп (плоско-вальгусные стопы).

Грудная клетка воронкообразная. Частота дыхания (ЧД) - 24 в 1 минуту. Перкуторно - звук легочный с обеих сторон. При аускультации - дыхание в легких пуэрильное, хрипов нет. Область сердца при осмотре не изменена. Границы относительной тупости сердца при перкуссии в норме. При аускультации тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 118 ударов в 1 минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1.0 см. Селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Стул и мочеиспускание - без патологических особенностей.

Неврологический статус: ребенок активен, сознание ясное. Судорог нет. Общемозговых, ме-нингеальных симптомов нет. Череп вытянутой формы. Глазные щели симметричны, движения глазных яблок вверх, вниз в полном объеме. Зрачки округлой формы, Б=Б. Конвергенция нормальная, нистагма нет. Реакция на свет живая. За предметом прослеживает. Точки выхода тройничного нерва безболезненны. Корнеальный и конъюнктивальный рефлексы сохранены. Лицо симметричное. Слух не нарушен. При глотании не поперхивается. Глоточный и небный рефлексы оживлены. Язык в полости рта по средней линии. Фасцикуляций и фибрилляций нет.

В двигательной сфере: ходит с поддержкой. За последнее время пытается ходить самостоятельно, но очень неуверенно. Мышечная гипотония в нижних конечностях. Сухожильно -периостальные рефлексы с конечностей оживлены, Б=Б. Плоско-вальгусная деформация стоп, опора на всю стопу. Объем и сила активных и пассивных движений со стороны конечностей снижены. Страдает мелкая моторика рук.

Со стороны психоэмоциональной сферы: ребенок активный, моторно расторможен. В контакт вступает. Эмоционально лабилен. Задержка психоречевого развития. Говорит 3-4 слова.

Общий анализ крови (clinical blood analysis)

Эр. х 1012/л Л. Х109/л Нв, г/л Тр. х 109/л Л, % М, % П, % С, % Э, % СОЭ, мм/ч

4-23 12.1 116 609 54 7 1 35 3 12

Общий анализ мочи - в норме.

Биохимическое исследование крови: общий белок - 63 г/л, общий билирубин - 49 ммоль/л, сахар - 3.82 ммоль/л, щелочная фосфатаза - 389 Ед/л, АЛТ - 15 мЕ/л, АСТ - 39 мЕ/л, кальций - 2.3 ммоль/л, магний - 0.86 ммоль/л, фосфор - 2.1 ммоль/л, сывороточное железо - 12 мкм/ л.

Копрограмма - в норме.

ЭКГ - синусовая тахикардия, ЧСС - 188 ударов в 1 минуту, ЭОС вертикальная. Повышение электрических потенциалов со стороны межжелудочковой перегородки.

ЭЭГ: грубая нейрофизиологическая незрелость. Отсутствие формирования корковой ритмики. Регистрируются ирритативные изменения ритма. Выраженные изменения на микроструктурном уровне.

Нейросонография: вентрикулодилятация.

УЗИ почек: без патологии.

Консультация окулиста: ретинопатия недоношенных 1 степени, рубцовая фаза, ангиопатия сетчатки. Частичная атрофия зрительного нерва правого глаза.

Консультация генетика: синдром Сильвера - Рассела.

Консультация логопеда: задержка речевого развития.

В отделении был проведен очередной курс нейрометаболической терапии (элькар, винпоце-тин, аспаркам, диакарб, карбамазепин) и физиолечение (общий массаж, парафиновые аппликации на верхние и нижние конечности, электрофорез с 1% раствором эуфиллина на область позвоночника). Выписана с улучшением 14 октября 2015 г. по эпидемиологическим показаниям под наблюдение участкового педиатра и детского невролога по месту жительства с соответствующими рекомендациями.

Таким образом, приведенный клинический случай у ребенка в возрасте 2-х лет демонстрирует течение наследственного синдрома Сильвера - Рассела, в формировании которого значительную роль играла патология беременности у его матери. Минимальные диагностические критерии такие, как постнатальная задержка роста, характерные СДЭ (треугольное лицо, микрогнатия нижней челюсти, «псевдогидроцефалия» и др.) позволили поставить правильный клинический диагноз практически с момента рождения ребенка. Данное наблюдение демонстрирует «мягкость» клинических проявлений ССР у больного ребенка при отсутствии тяжелых пороков развития внутренних органов.

Относительная неспецифичность большинства симптомов, характерных для этого синдрома, требует более детальной оценки каждого признака с целью направления пациентов с подобной патологией для подробного молекулярно-генетического обследования.

Список литературы References

Андреева Л.П., Кулешов Н.П., Мутовин Г.Р., Жилина С.С., Макарова В.П., Коровкина Е.А. 2007. Наследственные и врожденные болезни: вклад в детскую заболеваемость и инвалидность, подходы к профилактике. Педиатрия. 3: 8-14.

Andreeva L.P., Kuleshov N.P., Mutovin G.R., Zhilina S.S., Makarova V.P., Korovkina E.A. 2007. Nasledstvennye i vrozhdennye bolezni: vklad v detskuju zabolevaemost" i invalidnost", podhody k profilaktike. Pediatrija . (86), 3: 8-14. (in Russian)

Вахарловский В.Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н. 2009. Генетика в практике педиатра. Руководство для врачей. СПб, 286 .

Vaharlovskij V.G., Romanenko O.P., Gorbunova V.N. 2009. Genetika v praktike pediatra. Rukovodstvo dlja vrachej. SPb , 286. (in Russian)

Коровкина Е.А., Жилина С.С., Конюхова М.Б., Немцова М.В., Карманов М.Е., Мутовин Г.Р. 2008. Синдром Сильвера - Рассела: анализ клинического полиморфизма. Детская больница. (33), 3: 14-18.

Korovkina E.A., Zhilina S.S., Konjuhova M.B., Nemcova M.V., Karmanov M.E., Mutovin G.R. 2008. Sindrom Sil"vera - Rassela: analiz klinicheskogo polimorfizma. Detskaja bol"nica . 3 (33), 3: 14-18. (in Russian)

Коровкина Е.А., Жилина С.С., Конюхова М.Б., Немцова М.В., Карманов М.Е., Мутовин Г.Р. 2011. Синдром Сильвера - Рассела: клинико-генетический анализ. Педиатрия. 6: 41-45.

Korovkina E.A., Zhilina S.S., Konjuhova M.B., Nemcova M.V., Karmanov M.E., Mutovin G.R. 2011. Sindrom Sil"vera - Rassela: kliniko-geneticheskij analiz. Pediatrija. . 6: 41-45. (in Russian)

Новиков П.В. 2009. Семиотика наследственных болезней у детей (симптом-синдром-болезнь). М.: Триа-да-Х, 432.

Novikov P.V. 2009. Semiotika nasledstvennyh boleznej u detej (simptom-sindrom-bolezn") , 432. (in Russian)

Bliek J., Terhal P., van den Bogaard M.J., Maas S., Hamel B., Salieb-Beugelaar G., Simon M., Letteboer T., van der Smagt J., Kroes H., Mannens M. 2006. Hypomethylation of the h19 gene causes not only Silver - Russell syndrome (SRS) but also isolated asymmetry or an SRS-like phenotype. Am. J. Hum. Genet. 78: 604-614.

J.K.H. Wales, J. Maarten Wit, A. David Rogol. 2003. Pediatric Endocrinology and Growth. 2nd ed.: 41-85.

McCann J.A.; Zheng H.; Islam A.; Goodyer C.G.; Polychronakos C. 2001. Evidence against GRB10 as the gene responsible for Silver - Russell syndrome. Biochem. Biophys. Res. Commun. 286: 943-948.

Monk D., Bentley L., Hitchins M., Myler R.A., Clayton-Smith J., Ismail S., Price S.M., Preece M.A., Stanier P., Moore G.E. 2002. Chromosome 7p disruptions in Silver - Russell syndrome: delineating an imprinted candidate gene region. Hum. Genet. 111: 376-387.

Ng S.M., Kumar Y., Cody D., Smith C.S., Didi M. 2003. Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Arch. Dis. Child. (88), 5: 414-418.

Phillips J.A. 3rd. 2004. Genetics of growth retardation. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (17), 3: 385-399.

Синдром Рассела-Сильвера (RSS), иногда называемый синдром Сильвера-Рассела (SRS), является врожденным состоянием. Он характеризуется частым ростом и асимметрией конечностей или лица. Симптомы варьируются в широком клиническом спектре от тяжелого до столь мягкого, что они остаются незамеченными.

Расстройство вызвано очень редкими генетическими дефектами. Количество случаев в глобальной популяции оценивается в пределах от 1 до 3 000 и 1 в 100 000.

Кроме того, диагноз может быть затруднен, потому что многие врачи могут быть не знакомы с расстройством. Медицинские специалисты могут помочь в диагностике состояния и принятии решения о плане лечения.

Лечение сосредоточено на управлении симптомами RSS. По мере взросления пациентов многие симптомы улучшатся. Люди с RSS, которые планируют иметь детей, должны заранее проконсультироваться с генетическим консультантом. Шансы прохождения условия на низком уровне, но следует учитывать.

Симптомы Симптомы синдрома Рассела-Сильвера

Есть много симптомов синдрома Рассела-Сильвера. Большинство из них присутствуют при рождении, а другие появляются в раннем детстве. Большинство людей с RSS имеют нормальный интеллект, но они могут испытывать задержки в достижении ранних этапов развития.

Основными критериями для RSS являются:

задержка внутриутробного роста / малый рост при рождении (ниже 10-го процентиля)
рост после родов ниже среднего по длине или высоте (ниже 3-го процентиля)
нормальный окружность головы (между 3-м и 97-м процентилем)
конечность, телесная или лицевая асимметрия

Незначительные симптомы включают в себя:

короткое плечо руки, но нормальное соотношение между верхним и нижним плечом
с клиндодактилем пятого пальца (когда мизинцы выгибаются к четвертым пальцам)
лицо с треугольной формой
видный лоб

Другие симптомы, которые могут возникнуть в RSS, включают:

изменения в пигменте кожи
гипогликемия (низкий уровень сахара в крови)
трудности с кормлением (у младенцев)
желудочно-кишечные расстройства (острая диарея, кислотная рефлюксная болезнь и т. Д.)
мотор, речь и / или когнитивная задержка

Редкие случаи были связаны с:

сердечными дефектами (врожденные пороки сердца, перикардит, и т. д.)
лежащие в основе злокачественные состояния (например, опухоль Вильмса)

Причины причин синдрома Рассела-Сильвера

Большинство людей, у которых есть RSS, не имеют семейной истории болезни.

Около 60 процентов случаев RSS вызваны дефектами определенной хромосомы. Около 7-10 процентов случаев RSS вызваны материнской унипариальной диссомией (UPD) хромосомы 7, в которой ребенок получает как хромосомы номер 7 от матери, так и одну хромосому 7 от каждого родителя.

Однако для большинства людей, у которых есть RSS, основной генетический дефект не определен.

Диагностика Диагностика синдрома Рассела-Сильвера

Вашему врачу может потребоваться проконсультироваться с несколькими специалистами для постановки диагноза. Признаки и симптомы RSS наиболее заметны в младенчестве и раннем детстве, что еще более затрудняет диагностику у детей старшего возраста. Попросите вашего врача обратиться к специалисту для более глубокого анализа вашего состояния.

Медицинские специалисты, с которыми вы и ваш врач можете посоветоваться, включают в себя:

генетик
гастроэнтеролог
диетолог
эндокринолог

RSS может ошибочно диагностироваться как:

Синдром анемии Fanconi (a генетический дефект в репарации ДНК, который, как известно, вызывает рак)
Синдром поражения ниюмегена (генетическое расстройство, вызывающее небольшую головку, короткий рост и т. д.)
Блум-синдром (генетическое расстройство, вызывающее короткий рост и повышенную вероятность рака)

RSS присутствует при рождении. Первые несколько лет жизни очень важны для развития ребенка. Лечение RSS фокусируется на лечении его симптомов, поэтому ребенок может развиваться как можно чаще.

Лечение, помогающее в росте и развитии, включает в себя:

график питания с указанными закусками и временем приема пищи

инъекции гормона роста
лютеинизирующие гормональные препараты (гормон, высвобождаемый у женщин для ежемесячной овуляции)
обувные лифты (вставки, используемые для слегка поднять одну пятку)

коррекционная хирургия

Лечение, способствующее психическому и социальному развитию, включает в себя:
речевая терапия

физическая терапия

языковая терапия
программы раннего развития
OutlookOutlook для людей с синдромом Рассела-Сильвера
Дети с RSS должны регулярно проходить мониторинг и тестирование. Это может помочь обеспечить им достижение основных этапов развития. Большинство людей с RSS увидит, что их симптомы улучшаются по мере того, как они вступают во взрослую жизнь.

Симптомы RSS, которые должны улучшаться с возрастом, включают в себя:

трудности речи

низкий вес

короткий рост
Тесты для мониторинга развития включают:
тест на глюкозу крови для гипогликемии

скорость роста (используется для наблюдения за ростом ребенка в детстве)

измерение длины конечности для асимметрии
Генетическое консультирование Генетическое консультирование
RSS - это генетическое заболевание, и человек с RSS редко передает его своим детям. Лица с этим расстройством должны рассмотреть возможность посещения генетического консультанта. Консультант может объяснить, что ваш ребенок может разработать RSS.

Синдром Рассела-Сильвера связан с хромосомной аномалией. По непонятной причине ребёнок наследует от матери обе хромосомы во 2-ой, 7-ой, и 17-ой паре. Генетический материал от отца в них полностью отсутствует.

В некоторых случаях оба родителя оказываются абсолютно здоровыми. Это означает, что в период беременности на плод было оказано неблагоприятное воздействие. Установлена закономерность: практически все дети были рождены от матерей, чья беременность протекала с угрозой выкидыша. В качестве возможных факторов риска рассматривают:

вирусные инфекции;
курение;
облучение;

Чаще всего ребенок уже рождается с низкой массой тела (до 2,5 кг) и маленьким ростом (до 45 см) даже при доношенной беременности.

Встречаются случаи, когда замедленные темпы развития проявляются к полугоду. Для детей с типичными проявлениями болезни характерны такие признаки:

уменьшенная лицевая часть черепа и преобладание мозговой;
треугольная форма лица с маленьким подбородком, мелкими чертами, асимметрия;
уголки рта опущены, ротовое отверстие непропорционально маленькое;
нёбо высокое, с расщелиной;
склеры глаз с голубоватым оттенком;
конечности могут быть несимметричными, мизинец искривлен, а 2-ой и 3-ий пальцы сросшиеся;
у мальчиков отверстие мочеиспускательного канала расположено не в обычном месте, мошонка и половой член недоразвиты, яички могут быть не опущены;
грудная клетка узкая;
присутствуют пороки сердца: провисание створок клапана, открытое овальное окно;
нарушения ритма и проводимость в сердечной мышце;
пигментные пятна на коже цвета «кофе с молоком»;
искривление позвоночника;
нефропатия, аномальное строение почек.

В дальнейшем отмечается позднее закрытие родничков, неправильный рост зубов, трудности кормления, потливость головы и туловища, склонность к падению сахара крови. Дети с трудом начинают сидеть и ходить, отстают от сверстников в приобретении двигательных навыков. Хотя интеллект у большинства сохранён, но при обучении бывают сложности в усвоении нового материала.

У детей с синдромом Рассела-Сильвера отмечается преждевременное половое развитие : ранние месячные у девочек, у мальчиков – рост волос на лице, ломка голоса.

Диагностика состояния пациента включает:

измерение анатомический параметров тела;
рентгенография скелета;
анализ крови на и ИФР, пролактина, половые гормоны;
гликемический профиль: проводится тест с сахарной нагрузкой;
генетическое исследование;
УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы;
ЭКГ, ЭХОКГ;
КТ и .

МРТ

Лечение больного направлено на нормализацию внешнего вида и повышение качества жизни. Низкий рост ребенка является показанием для введения аналога естественного гормона роста. Его целесообразно применять как можно раньше, длительными курсами.

Для коррекции раннего полового созревания гормональные средства обычно не используют, так как процесс начинается после 6-ти лет. При обнаружении снижения и надпочечников рекомендуют заместительную терапию.

Дети с синдромом Рассела-Сильвера часто имеют сниженный аппетит, отказываются от еды. Им показано общеукрепляющее лечение, оно помогает ускорить рост тела на фоне инъекций соматотропина. Возможно курсовое применение:

Крайне важно обеспечить ребенку полноценное питание с достаточным содержанием белка (мясо птицы, рыба, молочные продукты), фруктов и овощей, зелени и орехов .

Физические методы помогают улучшить функции мышечной системы, нормализуют вегетативную регуляцию, улучшают кровоснабжение тканей. Для этих целей назначают:

рефлексотерапию, массаж;
дарсонвализацию;
контрастный или подводный душ.

Хорошие результаты дает комплексное санаторно-курортное лечение.

Так как заболевание относится к генетической патологии, то средствами народной медицины можно только подействовать на симптоматику. Рекомендуют:

при заболевании почек: настой брусничного листа, полевой хвощ, листья березы;
насыщение витаминами: чай из черноплодной рябины, шиповника, черники;
повышение тонуса: сок из моркови, яблок, томатов, отвар из зёрен овса;
для ускорения роста тела: кедровые орехи, льняное масло.

Соки для повышения тонуса

Хирургическое вмешательство показано пациентам с костными деформациями :

расщелина верхнего нёба;
тугоподвижность суставов;
искривления конечностей;
сращение пальцев;

Само заболевание не представляет собой угрозу для жизнедеятельности . Встречаются мягкие и развернутые формы. В первом случае состояние может быть полностью компенсировано за счет своевременной терапии. При развернутом синдроме отмечаются аномалии строения внутренних органов и костей скелета. В этой ситуации прогноз определяется наличием осложнений.

Такие дети даже при продолжительной ремиссии должны периодически проходить комплексное обследование у эндокринолога, невропатолога, кардиолога, нефролога, гастроэнтеролога.

Читайте подробнее в нашей статье о синдроме Сильвера.

Читайте в этой статье

Причины развития синдрома Рассела-Сильвера

Это заболевание связано с хромосомной аномалией. Точный механизм его развития до конца не изучен. По непонятной причине ребенок наследует от матери обе хромосомы во 2-ой, 7-ой, и 17-ой паре. Генетический материал от отца в них полностью отсутствует.

В некоторых случаях оба родителя оказываются абсолютно здоровыми. Это означает, что в период беременности на плод было оказано неблагоприятное воздействие. Результатом является:

снижение образования ;
избыток гонадотропных гормонов гипофиза;
нарушение углеводного обмена;
патологическое формирование скелета;
пороки строения внутренних органов.

В дальнейшем отмечается позднее закрытие родничков, неправильный рост зубов, трудности кормления, потливость головы и туловища, склонность к падению сахара крови. Дети с трудом начинают сидеть и ходить, отстают от сверстников в приобретении двигательных навыков. Хотя интеллект у большинства сохранен, но при обучении бывают сложности в усвоении нового материала.

У детей с синдромом Рассела-Сильвера отмечается преждевременное половое развитие: ранние месячные у девочек, у мальчиков – рост волос на лице, ломка голоса.

Факторы риска

Хотя окончательной причины развития синдрома пока не найдено, установлена закономерность: практически все дети были рождены от матерей, чья беременность протекала с угрозой выкидыша. В качестве возможных факторов риска рассматривают:

вирусные инфекции;
токсикоз первой половины беременности;
возраст родителей до 17-ти и после 35-ти лет;
бесконтрольное применение препаратов;
употребление алкоголя, наркотиков;
курение;
контакт с токсичными веществами;
облучение;
сахарный диабет.

Диагностика состояния

Для подтверждения синдрома Сильвера и выявления степени аномалий показаны следующие методы обследования:

измерение анатомических параметров тела;
рентгенография скелета;
анализ крови на соматотропин и ИФР, пролактин, половые гормоны;
гликемический профиль: тест с сахарной нагрузкой;
генетическое исследование;
УЗИ органов брюшной полости, надпочечников, ;
ЭКГ, ЭХОКГ;
КТ и МРТ.

Лечение больного

Терапия направлена на нормализацию внешнего вида и повышение качества жизни. Для этого назначают медикаменты, оперативную коррекцию. Для общего улучшения состояния применяют физиотерапевтические методы и народные средства.

Медикаментозная терапия

Низкий рост ребенка является показанием для введения аналога естественного гормона роста. Его целесообразно применять как можно раньше, длительными курсами. Для коррекции раннего полового созревания гормональные средства обычно не используют, так как процесс начинается после 6-ти лет. При обнаружении снижения функции щитовидной железы и надпочечников рекомендуют заместительную терапию.

Дети с синдромом Сильвера часто имеют сниженный аппетит, отказываются от еды. Им показано общеукрепляющее лечение, оно помогает ускорить рост тела на фоне инъекций соматотропина. Возможно курсовое применение:

витаминных комплексов с минералами («Центрум» для детей), фолиевой кислоты;
нейротропных средств: «Пантогам», «Кортексин»;
стимуляторов обмена веществ: «Элькар», «Актовегин».

Физиотерапевтическое лечение

Физические методы терапии помогают улучшить функции мышечной системы, нормализуют вегетативную регуляцию, улучшают кровоснабжение тканей. Для этих целей назначают:

электрофорез с прозерином, миостимуляцию;
синусоидальные модулированные токи на конечности в тонизирующем режиме;
рефлексотерапию, массаж;
дарсонвализацию;
ванны с хвоей, розмарином, жемчужные;
Контрастный или подводный душ.

Подводный душ

Хорошие результаты дает комплексное санаторно-курортное лечение.

Народная медицина

Так как заболевание относится к генетической патологии, то средствами народной медицины можно только подействовать на симптоматику. Рекомендуют: Для ускорения роста тела употреблять кедровые орехи

Хирургическое вмешательство

Оперативному лечению подлежат пациенты с костными деформациями:

аномальное строение челюсти и зубов;
расщелина верхнего нёба;
тугоподвижность суставов;
искривления конечностей;
сращение пальцев;
изменение строения половых органов.

В раннем детском возрасте преимущественно корректируют дефекты скелета, а при наступлении подросткового периода – анатомические отклонения половой системы.

Сколько живут с синдромом Рассела-Сильвера

Само заболевание не представляет собой угрозу для жизнедеятельности. Встречаются мягкие и развернутые формы. В первом случае состояние может быть полностью компенсировано за счет своевременной терапии. Пациенты могут вести обычный образ жизни, женщины вынашивают и рожают здоровых детей.

При развернутом синдроме отмечаются аномалии строения внутренних органов и костей скелета. В этой ситуации прогноз определяется наличием осложнений: нарушениями функции почек, печени, поджелудочной и щитовидной железы, сердечной недостаточностью. Такие дети даже при продолжительной ремиссии должны периодически проходить комплексное обследование у эндокринолога, невропатолога, кардиолога, нефролога, гастроэнтеролога.

Регулярные консультации у специалистов

Профилактика развития

планирование беременности;
консультация медицинского генетика;
питание при подготовке к вынашиванию ребенка с достаточным содержанием белка, витаминов и антиоксидантов: рыба, нежирное мясо, свежие овощи, зелень, ягодные и фруктовые соки;
применение фолиевой кислоты и витаминных комплексов на протяжении 2-3-х месяцев до зачатия;
исключение контакта с больными вирусными и бактериальными инфекциями, токсическими вещевыми на производстве;
закаливание;
ежедневная физическая активность;
полный отказ от алкоголя, курения, наркотиков, бесконтрольного применения медикаментов.

Синдром Рассела-Сильвера является врожденной генетической аномалией, при которой дети отстают в росте и развитии. Характеризуется типичными изменениями лицевой части черепа, деформациями кистей, конечностей, пороками строения внутренних органов. С 5-6-ти лет отмечается быстрое половое созревание. Для выявления болезни исследуют содержание гормонов в крови, проводят рентгенографию скелета.

Показана генетическая диагностика. Терапия направлена на восстановление нормального роста при помощи аналога соматостатина, назначают также общеукрепляющий курс, санаторно-курортное лечение, корректирующие операции.

Полезное видео

Смотрите на видео о синдроме Сильвера-Рассела:

Современной медицине известно достаточно много заболеваний. Некоторые из них изучены довольно хорошо, над причинами и методами лечения других безуспешно работают группы ученых. Часть заболеваний приобретенные, другие же являются врожденными. Одним из таких врожденных заболеваний и является синдром Рассела-Сильвера.

Особенности заболевания

Существуют и другие популярные названия: карликовость Сильвера-Рассела, ССР.

Рассел А. и Х. К. Сильвер - врачи-педиатры, которые занимались изучением пренатальной задержки в развитии.

Синдром Рассела-Сильвера является заболеванием врожденным. Главной его особенностью является задержка физического развития еще во время беременности, в частности, нарушено формирование скелета ребенка. В дальнейшем может наблюдаться позднее закрытие родничка.

Причины наследования до сих пор неизвестны, в большинстве случаев нет определенной системы.

Данное заболевание встречается у одного человека на 30 000. Половая принадлежность на развитие болезни не влияет.

Причины возникновения синдрома Рассела-Сильвера

Главной причиной заболевания являются исключительно нарушения на уровне генетики. Причем форма наследования не носит периодический или системный характер.

Чаще всего страдают хромосомы 7 (10% случаев), 11, 15, 17, 18. Именно эти хромосомы и отвечают за рост человека. В большинстве случаев это происходит из-за того, что ребенок наследует две копии хромосомы от матери. Данный эффект носит название однородительской материнской дисомии.

Внешние симптомы заболевания

При рождении ребенок с синдромом Рассела-Сильвера имеет довольно маленькую массу, обычно не более 2500 г, хотя беременность и считается доношенной. Длина при этом около 45 см. С возрастом эта проблема не решается и отставание в росте наблюдается и у взрослых людей (у женщин рост не более 150 см, у мужчин чуть более 150 см). Однако масса полностью соответствует возрасту, в некоторых случаях даже превышает норму.

Претерпевает изменения и например, наблюдается крипторхизм (нарушение, при котором яички расположены не на своих местах), гипоспадия открывается в нетипичном для этого месте), гипоплазия полового члена и мошонки (недоразвитость).

Внешне синдром Рассела-Сильвера также наблюдается. Выражается он в ассиметрии тела. Затрагивает это и лицо, и туловище, и длину ног и рук.

Влияет синдром Рассела-Сильвера (лечение заболевания можно узнать из статьи) и на лицо. Часть черепной коробки, в которой располагается головной мозг, увеличена по сравнению с лицевой ее частью, причем увеличение явно непропорционально. напоминает треугольник, при котором лоб выпуклый, а размеры и рта значительно уменьшены. Это называется псевдогидроцефалия. Губы узкие, а уголки слегка опущены (эффект «рот карпа»). Небо высокое, в некоторых случаях может быть с расщелиной. Уши в большинстве случае оттопырены.

Среди сопутствующих внешних симптомов можно выделить:

нарушение формирования подкожного жира;
узкая грудная клетка;
лордоз в области поясницы (выпуклость позвоночного столба вперед);
искривления мизинца.

Сопутствующие заболевания внутренних органов

Помимо внешних расстройств, часто наблюдаются и внутренние проблемы организма. Синдром Рассела-Сильвера (симптомы, связанные с нарушениями внешнего вида, указаны ранее) влияет на работу почек в связи с их неправильной сформированностью (подковообразная форма, ацидоз канальцев).

Для больных независимо от их половой принадлежности характерно раннее половое созревание. В 30% случаев начинается в возрасте около 6 лет. Это напрямую связано с тем, что происходит гонадотропная стимуляция яичников (количество половых гормонов значительно увеличено).

А вот интеллект полностью сохранен.

Синдром Рассела-Сильвера: диагностика

Диагностируется данное заболевание уже в раннем детстве. Такое решение принимает педиатр, наблюдающий больного ребенка. Однако помимо обычного наблюдения проводятся и различные лабораторные анализы и тесты:

Определение уровня сахара в крови. Очень часто дети, которым ставится диагноз «синдром Рассела-Сильвера», имеют пониженный уровень глюкозы в крови.
Тестирование на хромосомные аномалии. В большинстве случаев эти проблемы обнаруживаются.
Определение количества гормона роста. При данном заболевании наблюдается его дефицит.
Обследование сформированности скелета. Это требуется для того, чтобы исключить полностью дополнительные условия, которые в некоторых случаях могут давать ложный положительный результат.

Особенности лечения

Главное правило лечения: своевременная диагностика. Если не сделать этого вовремя, врач может пойти по ложному пути и заниматься лечением гидроцефалии, однако у таких детей этого заболевания нет.

В большинстве случаев таким больным назначается прием гормона роста по определенной схеме, которую разрабатывает лечащий врач.

Помимо этого часто используются и дополнительные методы:

физиотерапия, которая направлена на улучшение состояния мышц;
специальное образование.

В процессе лечения принимают одновременно несколько специалистов:

врач-генетик, который способен выявить данное заболевание в самом его начале;
диетолог или гастроэнтеролог, главное задание которого разработать особую диету, что направлена на повышение роста;
эндокринолог, который и назначает гормон роста;
психолог.

Определить эффективность проведенного лечения можно по увеличению скорости роста. При правильно разработанной схеме уже в первый год лечения можно достичь результата в 8 см.

J. Blissett, PhD, Lecturer in Psychology, G. Harris, PhD, Senior Lecturer in Psychology, University of Birmingham; J. Kirk, MD MRCP, Consultant Paediatric Endocrinologist, Birmingham Children’s Hospital, Birmingham, UK

Для определения распространенности и выраженности нарушения функции приема пищи у детей, страдающих синдромом Сильвера - Рассела (ССР), было проведено исследование с использованием Вопросника оценки функции приема пищи (Harris и Boot, 1992).

В исследовании принимали участие 32 ребенка с ССР и 32 контрольной группы в возрасте от 2 до 11 лет. В каждой группе было по 19 мальчиков и 13 девочек. Во время приема пищи проводили видеонаблюдение за взаимоотношениями между родителями и детьми во время приема пищи. Кроме того, в течение 3 дней проводили оценку количества потребляемой пищи, используя дневник массы продуктов. У детей с ССР было выявлено больше проблем с приемом пищи, чем у детей контрольной группы. Основными нарушениями, связанными с приемом пищи, у детей, страдающих ССР, были сниженный аппетит, беспокойство, медленный темп еды и симптомы, ассоциированные с орально-моторными нарушениями. Несмотря на имеющиеся расстройства, выраженного дефицита потребляемых килокалорий, белков, жиров и углеводов не отмечалось. Взаимоотношения между родителями и детьми в группе ССР во время приема пищи были значительно хуже по сравнению с контрольной группой. Проводимое наблюдение было направлено на то, чтобы устранить, по возможности, негативные моменты во взаимоотношениях между родителями и детьми в процессе еды и успокоить родителей по поводу способности их детей принимать пищу, а также по поводу массы тела и процесса роста детей.

Известно, что синдром Сильвера - Рассела является причиной замедленного внутриутробного развития (ЗВР) независимо от расовой принадлежности (Patton, 1988). Дети, страдающие ССР, имеют низкую массу тела и худые конечности при рождении, а также отстают в развитии от своих сверстников. У них часто отмечаются эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся чрезмерной потливостью (Patton, 1988). Однако из-за вариабельности фенотипов у пациентов с ССР симптомы могут отличаться. Lai и соавт. (1994) диагноз ССР выставляли при наличии трех из нижеперечисленных симптомов: низкая масса тела при рождении, гипостатура, характерные фациальные стигмы, клинодактилия, асимметрия. Price и соавт. (1999), обсуждая симптомы ССР, пришли к выводу, что типичными для этой патологии являются ЗВР, малая окружность головы, худоба, гипостатура, фациальная дисморфия, клинодактилия, светло-кофейные пятна на коже, асимметрия. Дополнительно могут быть камптодактилия, симптомы гипогликемии, изменения строения половых органов, требующие операции, затруднения функции приема пищи, нарушения развития, при которых есть необходимость обучения в школе по специальной программе. Price и соавт. (1999) указали, что для более удобного изучения этой патологии в группах пациентов следует определить подгруппы. Критерии диагностики, которые применялись большинством исследователей, дали возможность расширить понятие ССР и выявить различия ССР по фенотипам - от слабо выраженных до значительных, однако диагностическая группа непременно должна быть однородной. Несоответствие признаку однородности не явилось помехой для исследования таких детей, тем более что полученные данные определяют ряд конкретных проблем среди множества сложно поддающихся определенному описанию трудностей.

В исследовании, проводимом Lai и соавт. (1994), изучались когнитивные расстройства при ССР. Имеющиеся трудности с приемом пищи (у 20 детей из 25) и нарушения речи рассматривали именно как проявления когнитивных расстройств. Однако исследователи не исключали, что у некоторых детей первопричиной нарушений речи и функции приема пищи были орально-моторные нарушения (ОМН).

ОМН - это нарушения пережевывания пищи, перемещения ее в полости рта, движений языка, смыкания челюстей и губ, в результате чего нарушаются формирование пищевого комка, способность удерживать пищу и жидкость в полости рта (Reilly и соавт., 2000). У детей с нарушениями приема пищи, ассоциированными с ОМН, возникают трудности с пережевыванием или им сложно справиться с непривычной для них структурой. Дети с ОМН обычно едят медленно, что вызывает беспокойство у родителей (Reilly и Skuse, 1992). Кроме того, что существуют сложности, вызванные такими органическими проблемами, как ОМН, трудности с приемом пищи вызывают беспокойство родителей относительно питания. При этом они начинают уговаривать или заставлять детей поесть. При наличии плохого аппетита (Skuse, 1993) эти уговоры или насильственное кормление приводят к тому, что процесс приема пищи становится неприятен для ребенка (Harris и Booth, 1992). Эти ситуации усугубляют уже имеющиеся нарушения функции приема пищи, что может перерасти, без постороннего вмешательства, в действительно серьезную проблему. Однако дети, у которых уже были в прошлом подобные негативные ситуации, связанные с приемом пищи непривычной структуры (например, удушье), учатся их избегать, отказываясь от употребления грубой или неоднородной по консистенции пищи (Skuse, 1993). Это приводит к сужению круга потребляемых продуктов.

Показано, что ОМН являются крупным толчком развития нарушений приема пищи у детей с проблемами роста, в частности с синдромом Тернера (Mathisen и др., 1992).

Kotilainen и др. (1995) выявили у детей с ССР, принимавших участие в исследовании, черепно-лицевые аномалии и аномалии зубов, а также нарушения артикуляции по сравнению с группой контроля. Это подтверждает гипотезу о том, что ОМН являются составляющей нарушений функции приема пищи у детей с ССР. Однако, несмотря на случаи из практики клиницистов (Harris, 1997) и свидетельства родителей о проблемах, связанных со сложностями приема пищи и ассоциированных с ССР, нет документальных подтверждений относительно природы и степени выраженности нарушений приема пищи у детей данной группы.

У детей, страдающих ССР, по словам родителей, часто отмечался плохой аппетит по сравнению со сверстниками или родственниками. Исследователи объясняли это тем, что существует взаимосвязь между степенью развития организма ребенка и аппетитом (Harris и Booth, 1992). Количество калорий, которые требуются организму, зависит от его энергозатрат. Если ребенок развивается медленно, то его энергозатраты невелики. Кроме того, есть все основания предполагать, что плохой аппетит, наблюдаемый родителями у детей, скорее связан с собственно процессом приема пищи, чем с количеством потребляемой еды (MacDonald и др., 1997). Thommessen и соавт. (1991) утверждают, что видимые проблемы с приемом пищи у детей с разнообразными нарушениями, вероятно, не влияют на общее количество принимаемой пищи. Однако, как показывает опыт, мнение родителей о плохом аппетите их ребенка может усилить их беспокойство о том, что ребенок мало ест и плохо растет (Harris и MacDonald, 1992), и привести к применению родителями тактики уговоров или насильственного кормления.

Нарушения поведения во время приема пищи у детей возникают вследствие того, что родители не умеют контролировать момент насыщения организма ребенка и заставляют ребенка переедать (Harris и Booth, 1992). В отношении контролирования момента насыщения родители не доверяют детям, именно поэтому родителям свойственно игнорировать признаки насыщения, особенно если они обеспокоены весом, ростом или состоянием здоровья (Birch и Deysher, 1986; Shea и др., 1992; Birch и др., 1993). В итоге сочетание ОМН, недостаточного аппетита, беспокойства родителей по поводу питания их детей обусловливает возможность развития нарушения приема пищи.

Целью данного исследования было определение выраженности нарушений функции приема пищи у детей с ССР в сравнении с нормально развивающимися детьми. Исследовали наличие и выраженность ОМН у детей с ССР, выраженность способности кушать в зависимости от имеющихся нарушений и взаимоотношения между ребенком и родителями во время еды.

Методы

Участники исследования

В исследовании принимали участие дети в возрасте от 2 до 11 лет с ЗВР в анамнезе и симптомами, характерными для ССР, которые обследовались в Клинике развития ребенка Бирмингема и Фонде развития ребенка Лондона. Исключались дети с неуточненным диагнозом и дети с сопутствующими заболеваниями эндокринной системы, эпилепсией, повреждениями головного мозга, хромосомными заболеваниями, расщелиной неба и длительным сроком госпитализации. Изначально для участия в исследовании отобрали 38 детей с ССР, но у 6 детей не было пар по возрасту и полу в контрольной группе, поэтому оставили только 32 человека. По данным, предоставленным педиатром и эндокринологом, у всех участников исследования была ЗВР в анамнезе и симптомы, характерные для ССР, в частности невысокий рост, асимметрия конечностей, клинодактилия и специфические черты лица.

Контрольную группу сформировали из детей, учащихся в окрестных школах. Социально-экономический статус семей, где проживали дети, был разным. Свое согласие на участие дали 82 родителя, у чьих детей не было отмечено нарушений роста; из 82 было отобрано 32 ребенка, соответствующих по параметрам детям с ССР. Дети обеих групп были соотнесены по полу и возрасту (± 4 месяца).

Показатели

Вопросник оценки функции приема пищи

Вопросник оценки функции приема пищи (ВОФПП; Harris и Booth, 1992) успешно применяется при изучении нарушений приема пищи у больных муковисцидозом (Harris и MacDonald, 1992) и в исследованиях Whitehouse и Harris (1998). В нем поведение ребенка во время еды оценивается в зависимости от возраста. Так, например, если 2-летний ребенок нуждается в посторонней помощи во время еды, то это не является патологией. Но если в посторонней помощи во время еды нуждается ребенок 10 лет, это уже расценивается как отклонение от возрастной нормы.

В ВОФПП выделяют четыре основных положения:

Количество отклонений от нормы, выявляемых при приеме пищи. Это положение отражает число проблем, возникающих у ребенка во время еды, согласно сообщениям родителей.

Отрицательные моменты процесса еды. В целом это положение отражает, насколько проблематичным является сам процесс приема пищи как для самого ребенка, так и для его родителей. В нем отражена тактика, которую применяют родители, когда ребенок ест: уговоры, отвлекания, насильственное кормление, а также понимание родителями, насколько ребенку трудно принимать пищу и насколько у него плохой аппетит.

Отказ от пищи. Это положение отражает, насколько часто ребенок плохо ведет себя во время приема пищи, что выражается во рвоте, отказе кушать или выплевывании пищи, удерживании ее во рту.

Беспокойство во время еды. Этот раздел включает вопросы относительно неофобии и предпочтений в еде в зависимости от возраста, а также о том, каких продуктов ребенок избегает в рационе согласно мнению родителей.

По этому вопроснику оценивают различные физиологические проблемы, которые способствуют развитию нарушений функции приема пищи: наличие орально-моторных нарушений, стойких или рестриктивных, нарушений пищевого поведения (плохой аппетит, еда только определенных видов продуктов, нерегулярные пищевые привычки), гиперфагии. Все данные о подобных индивидуальных проблемах подробно записываются.

О наличии ОМН говорят, если родители указывают, что ребенок не может пережевывать пищу или ему трудно есть неоднородную пищу: ребенок при этом задыхается или же выплевывает ее.

Антропометрия

При определении массы тела и роста дети должны были снять обувь, одежду снимать не требовалось. Количество подкожного жира измерялось двумя стандартными методами: по толщине кожной складки и с применением биоэлектрического импедантного анализа (БИА). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле, исходя из показателей массы тела и роста, у всех детей, участвующих в исследовании. Количество подкожного жира по толщине кожной складки определяли у 48 детей, а с применением БИА - у 36.

Пищевой дневник

Пищевой дневник для всех детей - участников исследования вели в одно и то же время года, чтобы исключить сезонные различия в рационе. Пищевой дневник вели на протяжении 3 дней. Дневник был создан на основе дневника, используемого в отделении диетологии детской больницы Бирмингема. На протяжении 3 дней подряд родители должны были взвешивать все продукты, которые ребенок ел и пил, и эти данные записывать в дневнике. Было акцентировано внимание на том, что регистрироваться должны данные о количестве потребленной ребенком еды, а не предложенной. Инструкции по его правильному заполнению разместили на титульной странице дневника. Нутрициологический анализ продуктов, которые употребляли дети (по данным пищевого дневника), проводили с помощью компьютерной программы Microdiet (Университет Salford, Великобритания) по окончании заполнения дневника.

Проанализировали данные пищевых дневников 12 детей с ССР и 12 детей из контрольной группы (n = 24), среди них 20 мальчиков и 4 девочки.

Видеонаблюдение

Видеонаблюдение проводилось в обеих группах с целью дальнейшего анализа взаимоотношений ребенка и родителей во время еды, а не собственно ОМН. Видеозапись велась ежедневно во время основных приемов пищи (как правило, вечером). Камеру устанавливали в неприметном месте, родители оставались с ребенком для приема пищи в отсутствие исследователя. В тех случаях когда исследователю все же необходимо было остаться, он не вмешивался в процесс общения ребенка с родителями. Однако нередко проведение видеонаблюдения все-таки влияло на поведение детей и их родителей. Родители отмечали, что поведение детей в те дни, когда велась видеозапись, изменялось в лучшую сторону. Результаты видеонаблюдения за поведением родителей и детей анализировали, используя компьютерную систему Observer (версия 3,0; информационные технологии Noldus, Нидерланды). Выявили и проанализировали следующие показатели: общая продолжительность времени приема пищи; частота случаев, когда родители расстраивались, если ребенок отказывался кушать предлагаемую пищу, выплевывал непонравившиеся продукты, вставал из-за стола или капризничал, если ему не нравилась пища; количество случаев положительных и отрицательных отзывов ребенка во время приема пищи; количество случаев, когда родители хвалили, уговаривали ребенка или критиковали его; общее число положительных и отрицательных реплик родителей.

Эти показатели проанализировали у 11 детей с ССР и 11 - контрольной группы (n = 22), среди них 14 мальчиков и 8 девочек.

Статистический анализ

Для статистического анализа вышеописанных данных использовали независимые t-тесты. Для анализа данных по категориям применяли x²-тесты.

Результаты

Как и ожидалось, у детей в контрольной группе рост (t = 3,249; df = 61; p < 0,002) и масса тела (t = 4,653; df = 61; p < 0,0001) были значительно больше, чем у детей с ССР. Дети из контрольной группы рождались с большей массой тела (t = 7,780; df = 61; p < 0,0001).

Методом БИА и при использовании Шкалы ожирения выявлено, что у детей с ССР содержание жировой клетчатки меньше, чем у детей контрольной группы. То же самое характерно и для ИМТ. Предполагается, что уменьшению количества жировой клетчатки мог способствовать препарат гормона роста, который принимали 50 % детей с ССР.

Результаты, полученные при анализе ВОФПП

У детей с ССР выявлено значительно больше отрицательных аспектов нарушения функции приема пищи, не считая физиологических нарушений, которые тоже могли повлиять на питание. У детей с ССР было больше случаев орально-моторных нарушений и больше случаев насильственного и нерегулярного кормления. Более 90 % родителей, дети которых болеют ССР, указали на наличие тех или иных проблем с приемом пищи у их детей, в то время как в контрольной группе на это указали только 25 % родителей.

Вообще, у детей с ССР было выявлено больше нарушений приема пищи, чем у детей в контрольной группе (p < 0,0001). Кроме того, у детей с ССР чаще отмечались негативные проявления во время еды (p < 0,0001), поведенческие расстройства (p < 0,038).

Для определения различий состояния детей младшего и старшего возраста всех испытуемых распределили на 2 группы: дети до 6 лет и старше. Отличия между этими группами были незначительными, в пределах физиологических норм, за исключением того, что среди детей с ССР младше 6 лет достоверно чаще наблюдались запоры по сравнению с ровесниками группы контроля (p < 0,038). Согласно данным ВОФПП, полученным от родителей, у детей младше 6 лет в группе ССР чаще встречались орально-моторные нарушения, чем у детей того же возраста контрольной группы. Дети младше 6 лет, страдающие ССР, ели более медленно (p < 0,0001) и предпочитали принимать пищу жидкой консистенции (p < 0,002). У детей с ССР старше 6 лет было меньше отличий с контрольной группой. У них отмечались только медленный темп еды (p < 0,002), затруднения употребления сухой (p < 0,01) и неоднородной пищи (p < 0,0001). Однако у всех детей с ССР было больше случаев, когда их приходилось уговаривать или заставлять принимать пищу, по сравнению с детьми из контрольной группы. Родители чаще указывали на плохой аппетит у детей с ССР (в группе детей младше 6 лет p < 0,0001; в группе старше 6 лет p < 0,044).

У детей младше 6 лет, болеющих ССР, выявили больше затруднений, связанных с приемом пищи (p < 0,0001), больше случаев беспокойного поведения во время еды (p < 0,0001), отказа от приема пищи (p < 0,012) и нервного возбуждения во время еды (p < 0,001), чем в контрольной группе. При анализе результатов, полученных в группе детей старше 6 лет, у детей, болеющих ССР, случаев отказа от приема пищи и нервного возбуждения во время еды было не больше, чем в контрольной группе. Случаев затруднений, связанных с приемом пищи (p < 0,0005), и случаев беспокойного поведения во время еды (p < 0,046) было больше.

Результаты анализа данных пищевого дневника

Несмотря на имеющиеся трудности, связанные с процессом приема пищи, у детей с ССР количество потребляемых килокалорий, белков, жиров и углеводов не слишком отличалось от таковых показателей в контрольной группе. При этом дети, болеющие ССР, были меньше по комплекции, чем их сверстники из контрольной группы. Дети с ССР потребляли в среднем 4781 ккал (SD 1166,7), 146,7 г белков (SD 1166,7), 198,7 г жиров (SD 1166,7) и 638,4 г углеводов (SD 1166,7) в течение 3 дней. За этот же период дети из контрольной группы потребляли 5358 ккал (SD 1077,5), 162,2 г белков (SD 33,59), 237,2 г жиров (SD 71,9) и 670,8 г углеводов (SD 124,7). Группы не были разделены на подгруппы по возрасту младше и старше 6 лет из-за недостаточно больших групп.

Результаты анализа видеонаблюдения

Несмотря на довольно разные по содержанию сообщения родителей о поведении их детей во время приема пищи, в частности о взаимоотношениях между ними и их детьми, по данным видеонаблюдения поведение детей с ССР и детей из контрольной группы отличалось незначительно (табл. 4). Например, не выявлено отличий в количествах случаев отказа от приема пищи (отворачивание от еды, вставание из-за стола, выплевывание пищи). Однако дети с ССР значительно чаще отказывались от добавки по сравнению с детьми из контрольной группы. Родители в исследуемой группе кричали на своих детей, пытаясь заставить их кушать, не чаще, чем в контрольной. Однако при большем количестве участников эти показатели были бы статистически более достоверными.

Обсуждение

Представленное здесь исследование является первым документально подтвержденным о природе и распространенности нарушений функции приема пищи у детей в возрасте от 2 до 11 лет, страдающих ССР.

У детей с ССР достоверно чаще встречаются проблемы с приемом пищи разного характера, в частности ассоциированные с орально-моторными нарушениями, нередки случаи нерегулярного и насильственного приема пищи (90 % случаев в группе детей с ССР и только 25 % - в контрольной группе). Наиболее часто среди детей контрольной группы встречается проблема чрезмерной переборчивости, т.е. они употребляют только определенные виды пищи (15,6 %). На это жаловались приблизительно 60 % родителей детей с ССР. Результаты, полученные в контрольной группе, не отличались от полученных в предыдущих исследованиях: распространенность проблем с питанием у детей дошкольного возраста составила 12–34 %; в основном они сводились к отказу от еды или пищевым «причудам» (Skuse, 1993). Частота случаев отказа от приема пищи и переборчивости в еде в группе детей с ССР старше 6 лет существенно не отличалась от этого показателя в контрольной группе. С возрастом количество случаев ОМН, как правило, снижается. Возрастной диапазон детей в этом исследовании достаточно широк. Это связано с необходимостью четко определить размеры группы с целью обеспечения проведения статистически достоверного анализа. Группы были соотнесены по возрасту; для проведения некоторых видов анализа были выделены подгруппы: дети младше и старше 6 лет. Конечно, создана не идеальная методологическая ситуация, но исходя из того, что у большинства детей с ССР, независимо от возраста, сохраняются определенные трудности с приемом пищи, мы считаем, что в данном исследовании может быть предпринята попытка описать эти проблемы, характерные для определенного возраста.

У большинства детей орально-моторные нарушения сочетаются со значительными нарушениями приема пищи, дыхательными, неврологическими нарушениями и анатомическими особенностями (Alper и Manno, 1996). До данного исследования было известно, что только у детей с синдромом Тернера, имеющих нарушения роста и развития, также отмечаются нарушения функции приема пищи вследствие ОМН (Mathisen и др., 1992). На основании сообщений родителей детей с ССР о том, что их дети едят медленно и испытывают затруднения при приеме пищи неоднородной консистенции, был сделан вывод, что у многих детей с ССР, особенно младше 6 лет, ОМН достаточно выражены. Skuse (1992) утверждал, что у детей с нарушением роста и развития также имеются речевые расстройства, связанные с ОМН. У многих детей с ССР отмечаются задержка развития и нарушения речи, что непременно требует лечения у логопеда (Saal и др., 1985; Lai и др., 1994; Kotilainen и др., 1995). Невыраженные психомоторные нарушения или симптоматика со стороны черепно-лицевых нервов могут быть причиной значительных нарушений функции приема пищи у детей с ССР.

По сообщениям родителей, у некоторых детей отмечается нарушение глотания, подвижности языка и мягкого неба и, возможно, нарушение структуры мягких тканей полости рта. Однако эти утверждения являются лишь предположениями, для доказательства которых необходимо проводить дальнейшие исследования. При проведении объективной оценки ОМН с использованием стандартных методов понадобилось участие логопеда. Возможно, ОМН играют определенную роль в возникновении нарушений функции приема пищи у детей с ССР, но для объективной оценки этих нарушений необходимо провести дальнейшие исследования. Reilly и Poblete (1996) рассказали, насколько важны наблюдения за процессом приема пищи детьми для подтверждения сообщений родителей об имеющихся трудностях при приеме пищи и для оценки степени ОМН. Эти методы обязательно нужно взять на вооружение при проведении исследований ОМН в будущем.

Более 90 % родителей сообщили хотя бы об одном виде нарушения приема пищи у их детей, болеющих ССР; эта цифра совпадает с результатами предыдущих исследований. Lai и соавт. (1994) показали, что у 80 % обследованных ими детей с ССР отмечались выраженные нарушения функции приема пищи в младенчестве и в раннем детстве. С учетом того, что в 36 % случаев у детей с ССР присутствует гликемия, подобные трудности могут стать очень серьезной проблемой (Lai и др., 1994). Если у ребенка есть предрасположенность к гипогликемии, то при недостаточном поступлении питательных веществ, которое может привести к резкому снижению уровня сахара в крови, у него могут развиться определенные неврологические нарушения.

Однако отсутствие выраженных различий между исследуемой и контрольной группами, несмотря на разницу в весе, степень выраженности проблем с приемом пищи, негативные стороны во время еды, подтверждает данные предыдущих исследований, что дети с ССР способны к четкой саморегуляции энергозатрат, а также то, что такой способностью обладают и дети дошкольного возраста (Shea et al., 1992). То есть ребенок с ССР, несмотря на плохой аппетит, не потребляет значительно меньшее количество пищи, чем его ровесники, не имеющие каких-либо отклонений в развитии. Таким образом, количество принятой пищи не оказывает значительного влияния на степень выраженности проблем с приемом пищи. Эти данные подтверждают результаты предыдущих исследований, в частности Thommessen и соавт. (1991), о том, что нет существенных различий в энергозатратах и количестве потребленных питательных веществ между детьми с проблемами при приеме пищи и без них. Harris и MacDonald (1992) сообщили о результатах оценки поведенческих расстройств у детей с муковисцидозом. Они выявили, что несмотря на сообщения родителей о плохом аппетите у их детей, энергетическая ценность потребляемых за сутки продуктов этими детьми соответствует рекомендованным нормам (MacDonald и соавт., 1997).

Эти выводы помогут убедить родителей не беспокоиться о полноценности и адекватности питания их детей. Однако следует помнить, что для детей с ССР чрезвычайно важно учитывать энергетическую ценность потребляемых ими продуктов из-за потенциального риска развития гипогликемии. С учетом того, что дети с ССР потребляют такое же количество продуктов, что и их ровесники без ССР, немаловажно знать, как протекает у них процесс пищеварения и распределения энергии. Также необходимо иметь ввиду, что хотя энергетическая ценность суточного рациона у детей с ССР не отличается от таковой у детей контрольной группы, усвояемость пищи у них может быть нарушена, что может стать причиной развития гипогликемии и дефицита массы тела. Предполагается проведение дальнейших исследований относительно наличия у детей с ССР проблем с пищеварением или распределением энергии. Возможно, полученные данные смогут объяснить их худощавость.

При оценке видеозаписей взаимоотношений родителей и детей во время еды выявлено, что дети с ССР чаще, чем их сверстники из контрольной группы, отказываются от добавки пищи. Это, а также частые окрики родителей детей с ССР с целью уговорить или заставить их поесть (как правило, безрезультатно) дает основание предположить, что, несмотря на искусственно созданные благоприятные условия путем установки видеокамер, взаимоотношения между родителями и детьми во время приема пищи более негативны в семьях детей с ССР по сравнению с семьями, в которых дети без ССР. Родители часто чрезмерно контролируют своих детей, особенно если есть повод для беспокойства о развитии и росте ребенка (Birch et al., 1991; Harris and Booth, 1992). По этой же причине родителей иногда трудно убедить, что организм ребенка способен к саморегуляции, особенно у детей старше 3-месячного возраста (Harris, 1988). Данные, представленные в этом докладе, свидетельствуют о том, что нарушения функции приема пищи у детей с ССР отчасти обусловлены попытками родителей усиленно контролировать этот процесс (MacDonald и др., 1991; Harris и Booth, 1992; Harris и MacDonald, 1992; MacDonald и др., 1997). К 7-летнему возрасту (это средний возраст детей - участников исследования) большинство нарушений функции приема пищи исчезает или становится менее выраженным. У многих таких детей проблемы с приемом пищи могут сохраняться на протяжении многих лет, что непременно приводит к серьезной обеспокоенности родителей питанием и к их вмешательству в этот процесс. Если такой ребенок отказывается принимать пищу в раннем детстве, то и в последующие годы у него будут отмечаться нарушения функции приема пищи (Dahl и др., 1994). Затруднения приема пищи могут влиять на общее благополучие ребенка и обусловливать усиление стрессового состояния у родителей (Hagekull и Dahl, 1987).

Заключение

Данным исследованием подтверждено предположение, что у детей с ССР имеются более выраженные нарушения функции приема пищи, чем у нормально развивающихся детей. У детей с ССР достоверно больше проблем практически в каждой области. Особенно часто встречаются орально-моторные нарушения, а именно трудности пережевывания пищи, имеющей неоднородную консистенцию, и медленный темп еды. Количество потребляемых килокалорий, белков, жиров и углеводов у детей с ССР незначительно отличается от показателей у детей, не страдающих этой патологией. Эти результаты подтверждают данные предыдущих исследований (Thommessen и др., 1991; Harris и MacDonald, 1992; MacDonald и др., 1997). По данным видеонаблюдения, родители детей с ССР ведут себя более требовательно, чем родители из контрольной группы, а дети с ССР прибегают к различным уловкам с целью избежать приема пищи достоверно чаще, чем дети контрольной группы. До данного исследования проблемы с приемом пищи не рассматривались как характерные для детей с ССР. Таким образом, полученные данные полезны для описания распространенности и степени выраженности проблем с приемом пищи у детей с ССР. Для устранения этой проблемы необходимо наладить отношения между родителями и детьми во время еды, предоставить возможность контролировать прием пищи самому ребенку и прекратить родителям беспокоится по поводу приема пищи их детьми, а также их роста и массы тела.

Литература
1. Alper B.S., Manno C.J. Dysphagia in infants and chilbren with oral-motor deficits: assessment and management // Seminars in Speech and Language. - 1996. - 17. - 283-310.
2. Birch L.L., Deysher M. Calorie compensation and sensory specific satiety: evidence for self-regulation of food intake by young chilbren // Appetite. - 1986. - 23. - 353-60.
3. Johnson S.L., Anderson G., Peters J.C., Schulte M.C. The variability of young chilbren"s energy intake // New England Journal of Medicine. - 1991. - 324. - 232-5.
4. Jones M.B., Peters J.C. Effects of a non-energy fat substitute on chilbren"s energy and macronutrient intake // American Journal of Clinical Nutrition. - 1993. - 58. - 326-33.
5. Dahl M., Rydell A.-M., Sundelin C. Chilbren with early refusal to eat: follow up during primary school // Acta Paediatrica. - 1994. - 83. - 54-8.
6. Hagekull B., Dahl M. Infants with and without feeding difficulties: maternal experiences // International Journal of Eating Disorders. - 1987. - 6. - 83-98.
7. Harris G. Determinants of the introduction of solid food // Journal of Reproductive and Infant Psychology. - 1988. - 6. - 241-9.
8. Development of taste perception and appetite regulation // Infant Development-Recent Advances / Ed. by G. Bremner, A. Slater, G. Butterworth. - Hove, UK: Psychology Press, 1997.
9. Booth I.W. The nature and management of eating problems in preschool chilbren // Feeding Problems and Eating Disorders in Chilbren and Adolescents. Monographs in Clinical Pediatrics No. 5 / Ed. by P.J. Cooper, A. Stein. - Chur, Switzerland: Harwood Academic Publishers, 1992.
10. Macdonald A. Behavioural feeding problems in cystic fibrosis // 6th Annual North American Cystic Fibrosis Conference Proceedings Pediatric Pulmonology. - 1992. - 8 (Suppl.). - 324.
11. Kotilainen J., Holtta P., Mikkonen T., Arte S., Siplia I., Pirinen S. Craniofacial and dental characteristics of Silver-Russell synbrome // American Journal of Medical Genetics. - 1995. - 56. - 229-36.
12. Lai K.Y.C., Skuse D., Stanhope R., Hindmarsh P. Cognitive abilities associated with the Silver-Russell synbrome // Archives of Disease in Childhood. - 1994. - 71. - 490-6.
13. MacDonald A., Harris G., Rylance G., Booth I.W. Abnormal feeding behaviours in phenylketonuria // Human Nutrition and Dietetics. - 1997. - 10. - 163-70.
14. MacDonald A., Holden C., Harris G. Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues // Journal of the Royal Society of Medicine SI. - 1991. - Suppl. 18. - 28-35.
15. Mathisen B., Reilly S., Skuse D. Oral motor dysfunction and feeding disorders of infants with Turner synbrome // Developmental Medicine & Child Neurology. - 1992. - 34. - 141-9.
16. Patton M.A. Russell-Silver Synbrome // Journal of Medical Genetics. - 1988. - 25. - 557-60.
17. Price S.M., Stanhope R., Garrett C., Preece M.A., Trembath R.C. The spectrum of Silver Russell Synbrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria // Journal of Medical Genetics. - 1999. - 36. - 837-42.
18. Reilly S., Skuse D. Characteristics and management of feeding problems in young chilbren with Cerebral Palsy // Developmental Medicine & Child Neurology. - 1992. - 34. - 379-88.
19. Poblete X. Prevalence of feeding problems and oral motor dysfunction in chilbren with cerebral palsy: a community survey // Journal of Pediatrics. - 1996. - 129. - 877-82.
20. Wisbeach A., Carr L. Assessing feeding in chilbren with neurological problems // Feeding Problems in Chilbren: a Practical Guide / Ed. by A. Southall, A. Schwartz. - Abingdon, UK: Radcliffe Medical Press, 2000.