Индекс пролиферации ki 67 в опухолевых клетках. Иммуногистохимическое исследование (ER, PR, her2neu, ki67, p53 и др). Какая польза от пролиферативного индекса

Заболеваемость раком груди сегодня неуклонно растет. Наиболее часто этот недуг встречается у женщин в возрасте от 50 до 60 лет. Очень редко рак груди возникает до 20 и после 70 лет. Ранняя диагностика недуга и проведенные обследования с применением маммографического, рентгенографического, ультразвукового, исследования (с определением Her2/neu, PR, ER, Ki 67) при раке молочной железы позволят назначить и провести своевременное лечение с высоким шансом благоприятного исхода.

Обследование при наличии опухоли

При обнаружении опухоли в груди для исключения онкологи, как правило, назначается стандартное обследование, состоящее из:

  • осмотра специалиста-маммолога;
  • маммографии;
  • УЗИ подмышечных лимфатических узлов и молочных желез;
  • биопсии новообразования;
  • гистологического или цитологического исследования.

Если в процессе проведения такого обследования подозрение на не находит подтверждения, пациентка получает дальнейшее лечение, назначаемое индивидуально. В обратном случае, при сохранении подозрения, назначается расширенное обследование следующего объема:

  • сцинтиграфия (радиоизотопное исследование) костей;
  • иммуногистохимическое исследование;
  • рентгенография легких;
  • УЗИ органов брюшины и малого таза;
  • томография органов брюшной и грудной полости.

Иммногистохимическое исследование

Данный вид представляет собой исследование полученной после биопсии или операции пораженной опухолью ткани, предполагающее применение при этом специальных реактивов. В результате его проведения происходит определение рецепторов к прогестерону PR, эстрогенам ER, маркеров чувствительности опухоли к трастузумабу/герцептину Her2/neu и активности опухоли Ki 67. Рак молочной железы и его природа определяются на основании этих показателей.

Онкомаркер Ki 67

Онкологи применяют белок Ki 67 в качестве маркера пролиферации (определителя скорости деления клетки опухоли) – индикатора, указывающего на степень злокачественности новообразования.

На основании показателя экспрессии онкомаркера выносится решение об актуальности проведения гормональной или химиотерапии после удаления опухоли или еще до операции.

Данный параметр принято оценивать в процентах. Чем выше значение индекса (более 30%), тем активнее рост новообразования, низкий же показатель Ki 67 при раке молочной железы (менее 15%) представляет собой благоприятный прогностический признак, который существенно увеличивает шансы на благоприятный исход.

07.02.2019

ВОПРОС: Здравствуйте доктор! В сентябре 2018 поставили диагноз РМЖ 3 ст, по ИГХ: Эстр. 8 б, Прогест 0 б, her отр. KI 75%. Этот анализ делали в а областной больнице. В декабре отдала стекла на пересмотр в г. Обнинск, Калужская обл. все тоже самое, только показатель KI-10%. Подскажите, пожалуйста, может ли быть такая большая разница KI 67 и кому верить? И если прогестерон 0 считается ли эта опухоль более агрессивной, нежели если бы прогестерон был 7 баллов. Спасибо, с уважением Екатерина.

ОТВЕТ: Здравствуйте! В принципе поменялся только КI 67, но насколько я понял это не повлияло на тактику лечения. Этот показатель определяет назначение химиотерапии, а Вам с 3 стадией ее все равно назначили, поэтому сейчас изменение этого показателя неважно! Что касается прогестерона и эстрогена, важно чтобы один хотя бы показатель был высокий, а у Вас это эстроген и это значит, что рак гормонозависимый и у Вас будет антигормональная эндокринотерапия.

26.03.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, о чем говорит эта цифра - ki 67 20%. Это много или мало? Если опухоль гормонозависимая это люминальный А или люминальный В? В интернете ki 67 для люминального А все разные. Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Это люминальный тип А, так как КI 67 20%, для люминального Типа В ki 67 больше 20 %. Это не много и означает, что опухоль не так агрессивна.

02.04.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, можно ли сделать прогноз риска метастазирования по ki 67 15%? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! С данным значением считается, что это низкий риск проявления метастазирования, чем выше данный показатель, тем более высок процент прогрессирования заболевания!

03.04.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, нужна ли химиотерапия при ki 67 20%?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Вообще нет, но если есть метастазы в лимфоузлы или отек кожи при данном Ki 67,то химиотерапия все равно нужна!

10.04.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, что такое ki 67? Какая должна быть норма и влияет ли это показатель на прогноз?

ОТВЕТ: Ki-67 - это пролиферативный маркер, который является неотъемлемой частью деления клеток в злокачественной ткани. Высокий процент индекса Ki-67 (> 25%) является независимым прогностическим показателем безрецидивной и общей выживаемости, независимо от клинических и гистопатологических особенностей рака.

11.04.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович! Скажите, пожалуйста, если Ki 67 - 7%, HER2/neu-0? T2N1M0, ст.2, 3 ст. зл. Это люминальный В? Может ли быть 3 степень злокачественности при ki 67-7%? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Конечно могут быть такие значения ki67 при G3. Если у Вас есть неуверенность и сомнения в этом анализе, то пересмотрите этот результат в независимом онкологическом учреждении, но мне кажется, что в этом нет смысла, так как у Вас есть метастазы в лимфоузлах и Вам все равно рекомендована химиотерапия!

31.05.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, в моей иммуногистохимии есть такой показатель как ki 67. Что означает ki 67 при раке?

ОТВЕТ: Ki-67 - это пролиферативный маркер, который является независимым прогностическим показателем безрецидивной и общей выживаемости, независимо от клинических и гистопатологических особенностей рака. Помимо вклада Ki-67 в прогноз, индекс Ki-67 используется при выборе терапии. Как правило, высокий индекс ki 67 связан с хорошим ответом на химиотерапию, и наоборот, как правило, раковая опухоль с низким ki 67 лучше отвечают на гормонотерапию.

11.06.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, является ли ki 67 25% безусловным показанием для проведения химиотерапии? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Да является! И значение этого маркера выше 20% приводит к химиотерапии если нет противопоказаний!

11.06.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, в нашем центре не делают такой анализ как ki67! Стоит ли его сделать самой и на сколько он важен при выборе тактики лечения. Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Это очень плохо, что его не делают, это очень важный показатель и его надо выполнить, так как от этого маркера зависит дальнейшее лечение! Сделайте его самостоятельно!

15.06.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, здравствуйте! В результате игх написано, что ki 67 не обнаружено! Что это означает? Разве такое бывает? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Такого не бывает! Если это РМЖ- то КI 67 должно определяться! Выполните в другом месте! Определить обязательно надо, потому что от этого маркера зависит протокол лечения!

06.07.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович мне делали операцию в июле 2015 года- pT1N0M0. индекс Ki67=25%. Her2\neu-2+ . Вы пишите, что при таких показателях нужно делать химиотерапию, но мне не назначали химию, я принимаю только тамоксифен. Что мне делать? Может сделать самостоятельно снова индекс Ki67 и посмотреть насколько эффективно лечение? Химиотерапию наверно уже поздно.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Вы получали лечение в 2015 году, и сейчас вам показан приём только Тамоксифена! КI 67 нет смысла пересматривать и уже прошло 3 года, и это хороший результат! У вас Ki 67 25 % и это немного, но дело в том, что у Вас Her 2 neu ++ и надо было делать fish тест! Сейчас это уже неактуально!

07.07.2018

ВОПРОС: Здравствуйте! Подскажите, пожалуйста,ТНРМЖ,стадия T2aN0M0, ki67-18,какой прогноз рецидивов и необходима ли химиотерапия? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! При триплнегативном раке всегда показана химиотерапия! Доля рецидивов небольшая, но прогрессии
- отдалённое метастазирование имеет место быть, поэтому необходимо наблюдаться у опытного онколога, чтобы этот процесс контролировать!

20.07.2018

ВОПРОС: Здравствуйте. Виталий Александрович. Маркер ki-67 (биопсия шейного л/узла) , заключение "Реакция положительная (++) на 6% клеток опухоли. Насколько срочно необходима химиотерапия? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Вы мне практически ничего не сказали, по этой информации я не могу сказать Вам насколько необходимо быстро Вам получать химиотерапию! Какой у Вас рак? Почему лимфоузел? Проконсультировать Вас могу и чем-то помочь только при предоставлении эпикризов из больницы!

04.08.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, что означает Ki 67 в иммуногистохимическом исследовании? Спасибо.

ОТВЕТ: ki 67 это пролиферативный маркер (разрастание ткани путём размножения клеток делением). Высокий процент индекса Ki-67 (> 25%) является независимым прогностическим показателем безрецидивной и общей выживаемости, независимо от клинических и гистопатологических особенностей рака. Помимо вклада Ki-67 в прогноз, индекс Ki-67 используется при выборе терапии. Как правило, высокий индекс ki 67 связан с хорошим ответом на химиотерапию, и наоборот, как правило, раковая опухоль с низким ki 67 лучше отвечают на гормонотерапию.

07.08.2018

ВОПРОС: Добрый вечер, Виталий Александрович! Если ki 67-15%, а grade 3, возраст 38 лет, стадия 1а, гормонозависимый! Нужна ли химиотерапия? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! В данном случае 38 лет и G3 это низкодифференцированный рак и это плохо! Поэтому не смотря на люминальный тип А, нужна химиотерапия по схеме хотя бы 4 АС и потом тамоксифен 20 мг!

30.08.2018

ВОПРОС: Здравствуйте! Мне 44г, рак молочной железы Т1N0M0, проведена радикальная мастоэктомия по Пейти, er5%,pr0, her2-отрицательный, ki67-до70%, подскажите пожалуйста мои шансы на жизнь?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Вы очень молоды и у Вас вся жизнь впереди. Вам надо пройти правильное лечение, и у Вас будут хорошие шансы на долгую ремиссию.

16.09.2018

ВОПРОС: Здравствуйте Виталий Александрович. Скажите пожалуйста, что имеет большее значение для прогноза выживаемости при тнT1N0M0 ki 67- 63% или grade 2 (2+2+2). Понимаю, что ki это деление клеток, а grade это злокачественность. Деление это рост, а злокачественность распространение? Хотя все наверное связанно, чем больше деление, тем в дальнейшем больше распространение? Протоковая карцинома неспецефического типа с тубулярными структурами. Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Оба показателя важны, но я считаю что является важнее, но G показатель тоже важен, в вашем случае при Т1 это очень важно. Cтепень злокачественности это G, она состоит из баллов, где оценивается ядро клетки, сама клетка и другие показатели, Ki 67 это скорость деления, как она быстро делится. Чем больше Ki 67, тем скорость деления выше и возможность распространения больше, поэтому такую опухоль надо активно лечить химиотерапией.

04.12.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, что означает низкий индекс ki 67? И это хорошо или плохо?

ОТВЕТ: Низкий пролиферативный индекс ki 67 означает, что опухоль менее агрессивная и это, конечно, хорошо! Вы более подробно почитать об этом в справочнике сайта по этой ссылке

07.12.2018

ВОПРОС: Виталий Александрович, и все же при каком проценте пролиферативного маркера Ki-67 молекулярный подтип опухоли становится люминальным Б?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Сегодня пока все ещё считается 20 % , но в ближайшее время думаю уже будет цифра 30! В некоторых ведущих центрах уже считают 30%!


ОТВЕТ: Здравствуйте, шансы у Вас хорошие, не надо мыслить негативно! Вам просто надо пройти правильное лечение! КI 67, конечно, высокий, но это не обозначает, что в 82 % появляются метастазы! Это не так! Врачи онкологи все делают для того, чтобы они не появлялись!

01.02.2019

ВОПРОС: Предполагаемый диагноз на узи - дермоидная киста левого яичника больших размеров. Сделана лопароскопия, материал отправлен на KI-67. локализация: зрелая тератома левого яичника. кусочек левого яичника. Вопрос: если это действительно дермоидная киста или зрелая тератома, каков должен быть результат KI-67, каково должно быть дальнейшее лечение и прогноз? Каким образом подтверждается этот предварительный диагноз? Можно ли говорить о раке яичника?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Я вам рекомендую обратиться с этим вопросом к онкогинекологу, так как я занимаюсь лечением рака молочной железы.

Онкологическая опухоль при своем формировании вырабатывает некие биообъекты – онкомаркеры, которые образуются в теле больных раком. Это свойство онкологических клеток полезно при диагностике рака и контроля результатов лечения. Анализы на онкомаркеры рака молочной железы (РМЖ) сдаются по строгим правилам, на результат воздействуют некоторые факторы.

Что такое опухолевый маркер

Специальные белки, гормоны, антигены или их составляющие всегда выделяются организмом при формировании раковой опухоли. Эти компоненты у ракового больного по своему количеству кардинально отличаются от объема веществ, вырабатывающихся здоровым организмом. Если у пациента , количество онкомаркеров стремительно растет, что не останется незамеченным при правильно взятом анализе. Всего на сегодня выявлено более 200 видов онкомаркеров, в практике их используется гораздо меньше.

Онкологические новообразования по своей природе разные, по этой причине у них разные онкомаркеры. Иногда количество онкомаркеров повышается у человека, у которого нет рака, поэтому данный анализ нельзя считать окончательным приговором – это своеобразный экспресс-тест, заменяющий собой множество других исследований. Наличие специфических белков определенного рода показывает, в каком органе находится патология. Это принципиально важно для выявления злокачественной опухоли, характеризующейся быстрым ростом и прорастанием метастаз.

Первый онкомаркер был обнаружен в 1845 году, современная медицина использует для диагностики около 20 специфических белков. Отдельные опухоли производят не один, а несколько онкомаркеров. Поскольку в некотором количестве эти вещества выделяются в состояниях, не имеющих отношения к раку, то сегодня их больше используют не для выявления онкологии, а для оценки динамики оперативного или терапевтического лечения. Некоторые онкомаркеры выявляются в моче у беременных, менструирующих, пациентов с гепатитом, циррозом, заболеваниями почек доброкачественной природы. Плохой первый анализ на онкомаркеры не обязательно доказывает то, что у человека рак – такой пациент просто попадает в группу риска, диагностика продолжается другими способами. Если при повторных анализах онкомаркер продолжает расти – это неблагоприятный сигнал. После оперативного вмешательства по удалению раковой опухоли этот метод позволяет контролировать возможность рецидива.

После лечения онкологии пробы крови на выявление онкомаркеров берутся по следующей схеме.

  • I год после лечения – каждые 30 дней.
  • II год – каждые 60 дней.
  • III-V год – каждые 6 месяцев.
  • VI год и далее – каждые 12 месяцев.

Нужно учитывать, что отклонения в одном или нескольких онкологических маркеров возникают у 85% пациенток, больных раком, но это не всегда доказательство роста увеличения опухоли. Наличие в крови онкомаркеров – предположительный признак рака. Поэтому для обнаружения онкологии они показаны не всегда, это подвергается сомнению многими специалистами. Примером может служить гормон ХГЧ, который является маркером для рака органов малого таза. Одновременно повышение ХГЧ – это нормальный признак беременности. Виды онкомаркеров подразделяют по типу ткани, в которых их обнаруживают: сывороточные, тканевые, генетические.

Расшифровка анализа

У многих пациенток с метастазами в молочных железах в сыворотке обнаруживаются антигены. Особенно информативен СА 15-3, в таких случаях он повышается в пределах 40ЕД/мл. Маркер СА 27.29 повышается более 41ЕД/мл при развитии карциномы. Если после лечения эти цифры не приходят к нормальному значению, это является свидетельством неправильной лечебной тактики, заболевание будет прогрессировать. Онколог примет решение об изменении леченой схемы, потому что выбранный метод оказался неэффективным.

Грамотная расшифровка онкомаркеров позволит выяснить форму и вид онкологии, степень распространенности метастаз и стадию болезни. При появлении в плазме крови онкомаркера Her2Neu нужно использовать медпрепараты для блокировки белкового синтеза и приостановки роста онкологических образований. Тест на онкомаркеры помогает понять реакцию тела на использование лекарственных средств. По итогам лабораторного исследования врач принимает решение о продолжении лечения или смене лечебной тактики, переходе на химиотерапию.

При повышении опухолевых маркеров у беременных на позднем сроке грамотный врач заподозрит у нее хронический гепатит или системное заболевание (наподобие красной волчанки). Онкологические маркеры – это не абсолютные показатели рака, поэтому для полного обследования груди обязательно назначают маммографию, которая более информативна, особенно на начальных этапах роста новообразования.

При узловом типе онкологии груди маркер СА15-3 довольно точно позволяет распознать вид и место локализации новообразования. Диагноз узловой формы подтверждается предварительным визуальным наблюдением: на груди при пальпации обнаруживается уплотнение или бугорки под сосками. Одновременно выделяется жидкость (бывает разных цветов), соски деформируются, иногда развивается онкология по типу рожистого дерматологического заболевания.

ER / PR (эстрогеновые и прогестероновые рецепторы)

Стимулировать рост опухоли могут отдельные субстанции организма. При раке груди такими субстанциями выступают гормоны, особенно негативно действует на организм пациентки избыток эстрогенов. Доказано, что удаление яичников оказывает защитный эффект у пациенток с онкологией молочных желез. Понимание этого механизма привело к такому методу лечения, как . Назначенные женщине антиэстрогены блокируют выработку эстрогенов у пациентки, снижая уровень этих гормонов в организме. Принимаются такие медпрепараты в течение нескольких лет, в результате опухоль, лишенная подпитки, больше не растет, а иногда даже рассасывается.

ER – эстрогеновый, а PR – прогестероновый рецептор, они обязательно проверяются у всех больных с онкологией груди, но повышенный их уровень обнаруживается только у 75% случаев. Взаимодействие этих рецепторов с гормоном эстрогеном стимулирует выживаемость раковых клеток. Прерывание функционирования яичников приводит к уменьшению уровня эстрогенов в десятки раз. Остановить работу женских яичников можно при помощи гормональной или радиационной терапии, а также с помощью операции.

В менопаузе эстрогены синтезируются из андрогенов, вырабатываемых надпочечниками. По этой причине блокада функции яичников не полностью снижает количество эстрогенов, требуется дополнительное воздействие на надпочечники. Тестирование ER/PR – стандартное исследование при опухоли груди, помогающее планировать объем лечения и контролировать вероятность рецидива.

Сырьем для исследования обычно является ткань опухоли, обработанная особым способом. Пациентки с обнаруженными и эстрогеновыми рецепторами в половине случаев оказываются чувствительными к лечению гормонами. При наличии только одного рецептора чувствительность к гормональной терапии намного хуже. Если оба этих рецептора отсутствуют в тканях опухоли, то лечение при помощи гормонов малоэффективно.

Her2Neu

Один из ценных маркеров при раке молочной железы – рецептор Her2. В здоровом организме этот рецептор в норме располагается во множестве клеток. У 25% пациенток с раком груди количество Her2 повышается. Избыток этого рецептора – достоверное свидетельство агрессивной формы онкологии грудной железы. Пациентки с положительным Her2 имеют негативный прогноз, выживаемость составляет обычно не более 2 лет с даты установки диагноза.

Все пациентки с диагнозом рак МЖ обязательно направляются на выяснение Her2-статуса – это очень важно для назначения правильного лечения. Сверка этого статуса помогает онкологу точнее определить тип новообразования, уточнить диагноз и назначить в случае необходимости срочную операцию по ампутации груди. Если у пациентки положительный Her2, то для нее наиболее эффективно назначение медпрепаратов с платиной и таксанов. Анализ на Her2 позволяет доктору решить вопрос с назначением таких серьезных медпрепаратов, как герцептин. Для проведения анализа проводится исследование ДНК тканей опухоли, взятых на биопсии, поэтому Her2 не используется для ранней диагностики.

Ki67

Этот антиген обнаруживается в клетке при ее делении. Если клетка не делится, обнаружить Ki67 (пролиферативный индекс) не удастся. Благодаря этому маркеру можно прогнозировать скорость роста опухоли. Для анализа берется часть ткани железы, взятый на биопсии или при операции. Когда маркер повышен сильно – это неутешительный прогноз, гормональное лечение помогает в этом случае малоэффективно, требуется комбинировать несколько лечебных методик.

Назначается этот онкомаркер при агрессивном течении заболевания наряду с другими маркерами. Комплексные данные по всем онкомаркерам позволят назначить наиболее эффективный план лечения. Если тест на Ki67 показал 0-20% – новообразование растет медленно. Если результат выше 20% – это быстро растущая опухоль. При высоком пролиферативном индексе назначается химиотерапия.

При Ki67 менее 10% выживаемость составляет около 95%. При увеличении индекса до 20% выживаемость пациенток снижается до 80%. Если антиген приближен к 100% – шансов мало, но отчаиваться нельзя, каждый врач в практике сталкивался со случаями, необъяснимыми по канонам медицины.

Белок p53

Клеточный цикл регулируется при помощи транскрипционным фактора, выраженного белком p53. Если клетки делятся слишком быстро, концентрация этого белка увеличивается. Это вызвано высоким риском озлокачествления этих клеток, а белок p53 способен предотвратить злокачественный процесс. У здоровой женщины антионкоген неактивен, он активируется только при повреждении ДНК.

При исследовании антионкоген p53 обнаруживается у половины злокачественных клеток, что позволяет раковой опухоли развиваться. Анализ на белок p53 проводится совместно с исследованием на антиген Ki67, чтобы точно выяснить степень агрессивности новообразования. Если уровень p53 повышен – это благоприятный показатель, указывающий на неагрессивное течение заболевания. При высоком уровне этого белка опухоль растет быстро, она склонна к образованию метастаз.

VEGF (фактор роста эндотелия сосудов)

Развитие опухоли во многом зависит от сосудистой сетки, ее питающей. Повышение васкуляризации образования связано с неблагоприятным прогнозом. Формирование новых капилляров происходит на основе уже существующих. Этот процесс хорошо описывается при помощи фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Фактор представлен несколькими видами белков, он повышается не только при онкологии, но и в период овуляции, менструальных выделений, беременности и увеличении артериального давления.

Активация рецепторов VEGF способствует выживанию клеток эндотелия, их перемещению и дифференцировке. В агрессивных формах рака индекс микрососудов 101 и больше, а в опухолях с медленным клиническим течением – 45. Плотность сосудов при агрессивной онкологии выше на 33%. Риск появления опасных метастазов увеличивается вдвое при индексе более 101. В этом случае можно использовать , приводящую к тому, что опухоль лишается питания. Следует учитывать, что иногда бывают ложноположительные результаты теста.

Определение экспрессии белков PD-1, PDL-1 и PDL-2

Совсем недавно появилось новое направление терапии в онкологии – иммунотерапия. Механизм метода в том, что специальные препараты-иммуномодуляторы позволяют иммунитету обнаружить и обезвредить опухоль. При наличии видимой опухоли телом синтезируются белки PD-1, PDL-1 и PDL-2 (но бывают и исключения). Поэтому одним пациентам иммуномодуляторы помогают, а для других – бесполезны.

Иммунохимическое исследование тканей играет важнейшую роль в современной медицине. Онкологи по наличию или отсутствию этих белков составляют грамотное лечение. Комбинации белков PD-1, PDL-1, PDL-2 грамотному врачу скажут многое по поводу прогноза выживаемости пациента.

Раково-эмбриональный антиген (РЭА)

Для выявления онкологических образований используется соединение белка и протеина, получившее название раково-эмбрионального антигена. Онкомаркер РЭА наблюдается еще и при внутриутробном развитии плода. У здоровых организмов антиген присутствует в крови тоже, но в небольших объемах.

РЭА повышен при выраженной онкологии, доброкачественных новообразованиях и некоторых аутоиммунных болезнях и воспалениях. Норма РЭА – до 3,8нг/мл, от употребления никотина показатель повышается до 6,0. При доброкачественной опухоли РЭА увеличивается до 10нг/мл. При раке показатель резко повышается значительно выше нормы. Обычно тест на этот антиген применяется для проверки эффективности противораковой терапии. Если показатель РЭА возвращается к норме – это доказательство результативности терапии и отсутствия рецидивов.

Кровь на обследования берется венозная. До анализа нужно не кушать 12 часов, а за час до исследования – исключить волнения и физнагрузки. Несколько часов перед сдачей крови нужно воздержаться от курения. Сдавать анализ придется несколько раз, в одной лаборатории с одинаковыми реактивами.

Муциновые (слизистые) гликопротеиды семейства MUC-1: CA 15-3, CA 27.29, CMA, CA 549, СА 125

Гликопротеины гетерогенного характера используется как онкомаркеры рака молочной железы группы MUC-1. Для исследования берется сыворотка крови. В малых концентрациях белок выделяется и в здоровом организме, но повышение показателя свидетельствует о раковых преобразованиях в яичниках или молочной железе. Беременность, кормление ребенка грудным молоком и некоторые доброкачественные заболевания тоже вызывают незначительное увеличение MUC-1.

  • Антиген СА 15-3 обнаруживается в протоках молочной железы при онкологии груди. Норма СА 15-3 – до 20ЕД/мл. Высоким считают результат выше 30ЕД/мл. При воспалении желез и других доброкачественных образованиях наблюдается пороговый предел СА 15-3 – до 30ЕД/мл.
  • Онкомаркер СА27.29 особенно популярен у американских специалистов. Российские доктора не так часто используют маркер по той причине, что он сильно повышается не только при раке, но и из-за кисты яичников, доброкачественных опухолей в почках и печени, гиперплазии эндометрия. У беременных СА27.29 всегда повышен – это норма.
  • СА 549 – этот онкомаркер применяется для диагностики и контроля терапевтического эффекта совместно с тестом на РЭА. Для анализа на СА 549 требуется сыворотка крови, пограничным считают значение в 11ЕД/мл. Повышенный уровень СА 549 наблюдается также при воспалении железы и новообразованиях в печени, не имеющих онкологическую природу.
  • Маркер СА 125 традиционно применяется для диагностики онкологии яичников, но и при патологиях груди он тоже информативен. У здоровой пациентки СА 125 изменяется в течение менструального цикла, поэтому анализ пересдается несколько раз. Нормальным считают значение до 35ЕД/мл. Умеренным считают повышение до 60ЕД/мл, что наблюдается не только на начальных стадиях рака, но и при гиперплазии эндометрия и гинекологических воспалениях, пневмонии, панкреатите, почечной и печеночной недостаточности. Повышение маркера до 100ЕД/мл и выше – свидетельство онкологии на этапе прогрессирования опухоли. СА 125 информативен при оценке эффективности противораковой терапии и для раннего обнаружения рецидива – маркер повышается на несколько месяцев раньше, чем появляются признаки метастаз.

Муциновые гликопротеиды MUC-1 не могут обеспечить надежную раннюю диагностику РМЖ. Главное значение этих маркеров – контроль результатов лечения и ранее обнаружение метастазирования, что значительно повышает выживаемость пациенток.

Тканевый полипептидный антиген (ТПА)

Этот маркер обязательно сдается при карциноме груди. Совместно с другими онкомаркерами рака грудной железы (обычно это РЭА или СА15-3) позволяет выявить опухоль на ранней стадии и следить за эффективностью противоракового лечения. Норма ТПА – 75ЕД/мл.

Тумор-М2-пируваткиназа (ПК-М2)

Появление этого онкомаркера в сыворотке – точное свидетельство раковой патологии в теле. Но ПК-М2 не отвечает на вопрос, какой именно орган поражен. Сдается анализ на онкомаркер для уточнения диагноза рака совместно с прочими онкомаркерами. Если другие онкомаркеры могут повышаться и при доброкачественной опухоли, то только результат ПК-М2 может уточнить, действительно ли это рак.

Нормой считают концентрацию ПК-М2 в крови меньше 15ЕД/мл. Если итог анализа показывает значения выше, то это свидетельствует об онкологии печени, почки, желудка, пищевода, кишечника или молочной железы. С помощью маркера ПК-М2 можно контролировать обострения и обнаруживать заранее появление метастаз после пройденного лечения.

Цитокератины (TPA, TPS)

В строении каждой клетки обязательно присутствуют состоящие из миниатюрных нитей и трубок цитокератины. Подъем онкомаркеров TPA/TPS наблюдается не только при онкологии грудной железы, но и злокачественных новообразованиях легкого, головы, шеи, кишечника. Четко прослеживается зависимость концентрации онкомаркера от стадии рака, а также от воспалительных заболеваний некоторых органов. Все это делает маркеры TPA/TPS достаточно неспецифическими и ограничивает их клиническую значимость.

Что является нормой

На современном уровне развития медицины ни один из онкомаркеров не может эффективно использоваться для раннего обнаружения рака. При уже выставленном диагнозе РМЖ чтобы оценить результат лечения, своевременно обнаружить рецидивы и возможность появления метастаз обычно используются онкомаркеры СА15-3, РЭА. При лечении медпрепаратом Герцептином обязательно проверяется онкомаркер Her2Neu – это общепризнанная методика.

При решении вопроса о назначении гормональной терапии пациентка направляется на анализ на выявление эстрогеновых рецепторов ER. Если в семье пациентки были случаи злокачественных опухолей в груди, ей рекомендуют пройти . У некоторых народностей, среди которых РМЖ чрезвычайно распространен, генетическое исследование проводится вне зависимости от истории заболеваемости родственников. При выявлении этих генов женщине предлагается профилактическая операция по удалению молочных желез. Именно так произошло с известной голливудской звездой Анджелиной Джоли, у которой мать и бабушка болели этим страшным заболеванием.

Часто используемые показатели нормы опухолевых маркеров в случае исследования пациенток без рака груди:

  • ER, PR – не обнаруживаются;
  • HER-2 не обнаруживаются;
  • РЕА – до 3нг/мл;
  • СА15-3 – до 28ЕД/мл;
  • СА27.29 – до 40ЕД/мл.

Повышенная концентрация онкомаркеров не в 100% указывает на протекающую онкологию. При злокачественном образовании показания опухолевых онкомаркеров повышаются многократно. Расшифровывает анализ опытный маммолог-онколог, сама пациентка ради своего душевного спокойствия никогда не должна трактовать результаты, полученные в лаборатории – велика вероятность ошибки. Врач расшифровывает анализ с учетом клинических признаков и диагностических показаний других исследований.

Вопрос нормы онкомаркеров для пациенток с раком железы далеко неоднозначен, ответить на этот вопрос может только лечащий врач в конкретном клиническом случае. Для примера приведем состояние пациентки в ходе химио- и лучевой терапии – опухолевые маркеры в этот период резко повышаются. Это воспринимается онкологами как положительный признак – организм отреагировал на лечение. Когда опухоль разрушается, онкомаркеры обязательно повышаются. Если они в этот период остаются на старом уровне или повышаются недостаточно сильно – химиотерапия не дала ожидаемого качества. После выписки пациентки наблюдается у доктора на протяжении нескольких лет, периодически сдавая анализы на некоторые онкомаркеры, это помогает оценить состояние здоровья и вероятность рецидива.

Как сдавать анализы

Чтобы не получить ложноположительный итог на онкомаркеры рака молочной железы или отрицательный при раковом заболевании, нужно строго соблюдать рекомендации. Каждый маркер требует особой подготовки, поэтому нужно попросить у врача точные инструкции.

  • Обычно перед тестом нельзя кушать, если сдается кровь, то кушать можно за 8-12 часов до анализа. Это необходимо потому, что большинство блюд содержат в своем составе белок, который обязательно попадет в кровеносную систему и повлияет на результат.
  • По этим же причинам трое суток нельзя кушать жирное и острое.
  • Три дня до анализа запрещены физнагрузки.
  • Как большинство анализов онкомаркеры сдаются утром до 10 часов.
  • Чрезвычайно важно не употреблять спиртных напитков за трое суток до процедуры.
  • Требуется соблюдать половое воздержание в течение недели до анализа.
  • Запрещено за сутки пить фармацевтические средства. Если они обязательны, то нужно предупредить врача об этом факте.

Сдавать анализ крови на маркеры онкологии можно в любой день месячного цикла у женщины. Лаборант берет венозную кровь натощак в количество не менее 4мл. Нужно позаботиться, чтобы последний ужин перед анализом был легким и несоленым. Пробирки с биоматериалом в лаборатории обязательно сопровождаются соответствующей маркировкой с ясно читаемыми данными. Результат анализа обычно известен уже на следующий день, интерпретироваться он может только лечащим доктором. При необходимости образцы могут храниться при температуре -20°С.

Когда сдавать

Направляет на исследование онкомаркер только врач. Опухоль в грудной железе – самая распространенная онкология в цивилизованных государствах с высоким уровнем медицины. Чтобы выявить онкологию или наблюдать за пациенткой с уже имеющимся диагнозом, наиболее часто применяются маркеры РЭА и СА15-2. Перед назначением гормонов женщину отправят на определения уровня ER/PR.

Злокачественные образования в груди сложно распознать на раннем этапе. Поэтому, невзирая на не стопроцентную точность опухолевых маркеров, их использование снижает количество летальных исходов. Вторая необходимость использовать онкомаркеры – периодическое обследование пациенток после прохождения курса лечения, чтобы вовремя обнаружить рецидив и избежать образования метастаз в органах.

Когда сдавать ткани на биопсии или кровь на онкомаркеры после первичного приема, решает врач. Обычно он опирается на следующие признаки.

  • Перемены в объеме и форме груди.
  • Кожа .
  • Покраснел участок кожи на груди.
  • Втянутый сосок.
  • Прощупывается узелки в железе, они плотные и совмещенные с соседними тканями.
  • Болезненность железы.
  • Быстрый .

Поэтому онкомаркеры сдают в следующих случаях.

  • Для ранней диагностики.
  • Для выяснения прогноза онкологии.
  • Для определения уровня чувствительности организма к фармацевтическим средствам.
  • Контроль состояния женщины после оперативного вмешательства.
  • Коррекция методики терапии.
  • Проверка эффективности лечения.

Опухолевые маркеры отличаются низкой чувствительностью, поэтому их трактовка требует высокой квалификации врача. Онкомаркеры рака молочной железы демонстрируют положительный результат при воспалении и других болезнях. Поэтому специалисты продолжают дискутировать по поводу их использования для прогноза выживаемости. Для хорошего онколога в прогнозе важнее размер образования, поражение лимфоузлов, ее гистология. Намного более полезны маркеры для проверки успешности терапии и раннего обнаружения начала рецидива.

В последние годы одним из главных условий выбора правильной тактики является определение основных морфологических и генетических характеристик новообразования. Ключевыми диагностическими индикаторами в данном случае служат т.н. опухолевые маркеры или онкомаркеры. Это вещества, как правило, белковой природы, являющиеся структурной составляющей опухоли или вырабатываемые ею. Для злокачественных новообразований молочной железы такими онкомаркерами являются уровни экспрессии:

  • эстрогеновых и прогестероновых рецепторов;
  • белка HER2/neu ;
  • фактора пролиферации Ki-67 ;
  • раковых антигенов CA 15-3, СА 27-29, CEA .

Необходимо понимать, что понятие «рак груди» объединяет широкий диапазон патологических состояний. Речь может идти как о практически доброкачественных опухолях, так и о крайне агрессивных. Соответственно, к каждой ситуации требуется свой терапевтический подход . Онкомаркеры являются действенным диагностическим инструментом, позволяющим врачу просчитать клиническую ситуацию на несколько ходов вперед и найти оптимальный выход.

Навигация по статье

Эстрогеновые и прогестероновые рецепторы

Рецепторы – это белки находящиеся внутри клеток или на их поверхности, способные взаимодействовать с определенными веществами, в т.ч. – с циркулирующими в крови гормонами. Нормальные клетки ткани молочной железы содержат рецепторы к женским половым гормонам – эстрогену и прогестерону . Эти же рецепторы могут присутствовать и в некоторых опухолевых клетках. В этом случае эстроген и прогестерон будут способствовать росту такой опухоли.

Раковые антигены CA 15-3, СА 27-29, CEA

Подвергшиеся мутации раковые клетки воспроизводят белок, воспринимаемый организмом как антиген (cancer antigen, CA) т.е. чужеродный элемент. Эти опухолевые антигены попадают в кровеносное и лимфатическое русло и с током крови и лимфы свободно циркулируют в организме. Для рака молочной железы такими онкомаркерами являются раковые антигены CA 15-3, CA 27-29 и CEA.

CA 15-3 не является специфичным антигеном для рака молочной железы: его содержание повышается также и при , . Тем не менее, благодаря этому онкомаркеру можно дифференцировать злокачественные новообразования от доброкачественных , отследить характер развития уже обнаруженной опухоли, оценить эффективность терапевтических мероприятий и диагностировать .

CA 27-29 – специфический антиген рака груди. Но и его чувствительность, по мнению ряда , недостаточно высока, если полагаться исключительно на него, т.к. уровень CA 27-29 повышен также в первом триместре беременности и при доброкачественных опухолях груди, печени, почек. Наилучших результатов удается добиться при комплексном анализе крови на несколько онкомаркеров, включая, кроме вышеперечисленных, также и CEA (карциноэмбриональный антиген).

Анализ крови на онкомаркер молочной железы

Иммунохимическое исследование крови на онкомаркеры – одна из обязательных процедур, проводимых после начальной . Стандартный тест в МЦ Ихилов, как правило, включает анализ сыворотки крови на наличие CA 15-3, CA 27-29 и CEA . Следует отметить, что данный тест не является на 100% достоверным и может давать ложно позитивные результаты (об этом будет сказано ниже). В этой связи он может расцениваться лишь как дополнение к другим диагностическим мероприятиям, включающим маммографию, ультразвуковое исследование, .

Точный диагноз и правильный выбор тактики лечения возможен только на основании комплексных данных инструментальных исследований и расшифровки лабораторного анализа крови на онкомаркеры:

  1. Если уровень онкомаркеров на рак молочной железы лишь слегка превышает норму и остается стабильным , то можно судить об отсутствии рецидивирования опухоли.
  2. Если в течение длительного времени (от 3 до 9 месяцев) наблюдается поступательное повышение концентрации онкомаркеров в сыворотке крови , это может свидетельствовать о рекуррентном раке и о необходимости проведения более глубокой диагностики.

Почему анализ на онкомаркеры не всегда показателен

Вопрос о значимости онкомаркеров в и молочной железы до сих пор остается дискуссионным. К настоящему времени нет объективных свидетельств того, что регулярный контроль за уровнем онкомаркеров в крови после удаления опухоли ведет к лучшему исходу, нежели мониторинг клинической картины и отслеживание онкологической симптоматики.

Американское общество клинической онкологии считает нецелесообразным рутинные тесты на содержание онкомаркеров в сыворотке крови. При этом в Израиле эти исследования проводятся, более того – во многих случаях они помогают выявить рекуррентный рак еще на ранних этапах его развития, что позволяет своевременно начать лечение и делает более благоприятным . Однако, нет никаких данных, что подобная диагностическая тактика положительно сказывается на выживаемости пациентов. Здесь уместно привести результаты исследования . С 2002 по 2011 мы изучали данные о женщинах с метастатическим раком груди. Выяснилось, что 40% таких пациенток регулярно сдавали анализы на онкомаркеры (CEA, CA 15-3, CA 27.29), что не помогло избежать перехода заболевания .

Онкомаркеры в прогнозировании риска рецидива дуктальной карциномы

Одним из наиболее актуальных вопросов для женщин с дуктальной (протоковой) карциномой, перенесших лампэктомию, является вероятность рецидивирования опухоли. Риск рецидива, при условии успешно проведенной , определяется несколькими факторами:

  • степенью злокачественности опухоли и ее размером
  • возрастом пациентки
  • имеющимися онкомаркерами

Чем выше степень злокачественности и больше размер исходного новообразования, тем вероятнее рекурренция рака. Большое значение имеет исследование раковых клеток на наличие тех или иных онкомаркеров. Если опухоль эстроген- или прогестерон-позитивная, то в качестве адъювантной (послеоперационной) терапии используются антигормональные препараты. Одним из научных прорывов в онкологии были представленные в 2011 году на Международном симпозиуме в Сан-Антонио результаты практического применения генетического теста Oncotype DX, позволяющего предсказать поведение опухоли, ее чувствительность к лечению, в т.ч. к лучевой и химиотерапии. При этом было установлено, что треть женщин с дуктальной карциномой, перенесших лампэктомию, не нуждаются в адъювантной терапии.

Стоимость лечения рака молочной железы

Сроки прохождения лечения в Ихилов рака молочной железы в амбулаторном режиме – 3-4 рабочих дня .

Цены лечения рака, установленные министерством здравоохранения Израиля в онкологическом центре Ихилов:

Отзыв о лечении рака молочной железы в Израиле

В сентябре 2015 года я почувствовала комок в левой груди. Я не паникер, но я знала, что это может значить. У меня была назначена встреча через месяц с моим акушером-гинекологом, поэтому сначала я подумала, что подожду и поговорю об этом со своим врачом.

У меня была маммография всего шесть месяцев назад. Но после изучения информации в интернете, я поняла, что для безопасности нужно встретиться с врачом раньше.

Отзыв о лечении рака поджелудочной железы в Израиле

За пять лет до того, как мне поставили диагноз, я тренировалась четыре раза в неделю и была в отличной форме. Друзья заметили, что я сильно похудела , но я просто думала, что это связано с моим активным образом жизни. В это время у меня постоянно были проблемы с желудком. Мои врачи рекомендовали безрецептурные препараты.

ID: 2015-06-1276-A-5298

Оригинальная статья (свободная структура)

Маслякова Г.Н., Понукалин А.Н., Цмокалюк Е.Н.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России

Резюме

Ключевые слова

Рак мочевого пузыря, онкомаркер

Статья

Введение. Рак мочевого пузыря (РМП) является самым частым онкологическим заболеванием мочевыделительной системы. В 2011 году в Российской Федерации диагностировано 13784 случая РМП, при этом прирост этого заболевания за последние 10 лет составил 15,26%. Летальность от РМП на первом году с момента установления диагноза составляет 19,5%. , поэтому диагностика и лечение больных раком мочевого пузыря (РМП) является одной из актуальных проблем урологии.

По клиническому течению выделяют мышечнонеинвазивный (Tis, Ta, T1), мышечноинвазивный (T2-T4) и метастатический РМП. Поверхностные и мышечноинвазивные опухоли мочевого пузыря в 90-95% представлены уротелиальной карциномой, но отличаются по целому ряду молекулярно-генетических, морфологических и иммуно-гистохимических признаков.

Мышечноинвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП) - потенциально смертельное заболевание, так как без лечения больные погибают в течение 24 месяцев. У 50% больных МИРМП, оперированных радикально, развивается рецидив, что связано с морфологической стадией развития первичной опухоли и состоянием регионарных лимфатических узлов. Наиболее распространенная локализация метастазов уротелиального рака - регионарные лимфатические узлы (78%), печень (38%), легкие(36%), кости (27%), надпочечники (21%) и кишечник (13%), реже (1%- 8%) развиваются метастазы в сердце, головном мозге, почках, селезенке, поджелудочной железе, мозговых оболочках, матке, яичниках, простате и яичках. Следует отметить, что в течение первого года развития заболевания группу МИРМП пополнят еще 15-30% больных с поверхностным РМП, у которых возникает рецидив опухоли с мышечной инвазией .

В России в 2011 году среди зарегистрированных впервые выявленных больных в 45,8% случаев диагностируются I - II, в 37,6% -III и в 16,6% -IV стадии РМП. В большинстве случаев органосохраняющее лечение удается провести только в Т1-Т2 стадиях заболевания. В Т3-Т4 стадиях выполняется цистэктомия или паллиативное лечение. Правильно выбранная тактика лечения является принципиальным моментом для дальнейшей жизни больного. Так, после удаления мочевого пузыря качество жизни больных значительно снижается, и им устанавливается 1 - 2 группы инвалидности. В то же время неоправданно длительное консервативное лечение может привести к гибели больных .

Сегодня изучено влияние на течение РМП более 30 прогностических факторов и установлено, что независимыми факторами, влияющими на общую выживаемость, являются только стадия опухоли и поражение метастазами регионарных лимфатических узлов (EAU-2009).

Результаты лечения РМП непосредственно связаны со стадией заболевания. Так, пятилетняя выживаемость в Т1 стадии составляет 90-80%, в Т2 - 70-63%, в Т3 - 53-32% и в Т4 - 28-5% . Вместе с тем частота ошибок в предоперационном периоде при определении стадии рака мочевого пузыря достигает 73% . Даже морфологическое исследование может давать ошибку в определении глубины инвазии опухоли в 20-50% .

Дооперационная диагностика метастазов в регионарных лимфатических узлах является неудовлетворительной. Компьютерная томография позволяет выявить только 35-40% метастатически пораженных лимфатических узлов, а тонкоигольная аспирационная биопсия лишь незначительно улучшает диагностику, так как ее чувствительность не превышает 60%, а выполняется эта процедура лишь при увеличенных лимфоузлах .

Поражение регионарных лимфатических узлов при инвазивном раке мочевого пузыря является крайне неблагоприятным прогностическим фактором. Показано, что после цистэктомии 50% больных умирают в течение 12 месяцев с регионарными метастазами в лимфатические узлы и 87% в течение 24 месяцев; пятилетняя выживаемость составляет менее 7%. Расширенная лимфодиссекция и системная химиотерапия достоверно улучшает выживаемость этих больных, поэтому дооперационная диагностика метастазирования в лимфоузлы может существенно повлиять на выбор тактики лечения в этой группе больных .

Кроме глубины инвазии опухоли и метастатического поражения лимфатических узлов, на прогноз МИРМП влияет степень злокачественности переходно-клеточной карциномы. Однако при мышечно-инвазивном РМП, как правило, не встречаются уротелиальные опухоли с низким злокачественным потенциалом или высокодифференцированные (G1) карциномы. Во всех случаях определяется уретериальный рак высокой степени злокачественности (G2 или G3 по классификации ВОЗ, 1973). В связи с этим дальнейшая дифференциация МИРМП не несет никакой прогностической информации .

Ошибки в стадировании заболевания на основании клинических и рутинных гистологических исследований стимулировали интерес к иммуногистохимии, позволяющей прогнозировать характер течения болезни у каждого конкретного больного на основании изучения молекулярных маркеров. Наиболее изученными генами, вовлеченными в регуляцию клеточного цикла, являются гены-супрессоры опухоли p53 и p21. Ген р53 регулирует клеточный цикл и апоптоз, контролирует целостность генома. Активируясь в ответ на самые разные неблагоприятные воздействия, p53 осуществляет на транскрипционном уровне одновременно и активацию гена bax, и супрессию гена bcl-2, отвечающих за апоптоз. При развитии неоплазий, в том числе и переходно-клеточных карцином, часто отмечаются соматические мутации гена р53. Мутации Р53 при карциномах уротелия выявляют в 29-53% случаях, однако мнения авторов о прогностической ценности этого показателя противоречивы .

Пролиферативная активность клетки может быть оценена при помощи различных методик. К ним относятся подсчет количества митозов Ki-67-позитивных клеток, выявление антигена ядра пролиферирующей клетки (PCNA), Р63. Антитела к Ki-67 применяют для оценки пролиферативной активности многих новообразований. Его прогностическая ценность доказана при поверхностном раке мочевого пузыря. Исследование Ki-67 позволяет прогнозировать темп роста опухоли и реакцию опухоли на проводимую химиотерапию. Ki-67 так же является независимым прогностическим фактором в отношении рецидивирования у больных с поверхностными формами РМП, имеющих высокий риск [6]. Сведения о влиянии Ki-67 на прогноз у больных с МИРМП противоречивые и изучены недостаточно.

Цель исследования : провести сравнительную оценку эффективности различных иммуногистохимических маркеров в определении стадии и прогнозе мышечно-инвазивного РМП.

Материалом для исследования послужил операционный материал 80 пациентов с новообразованиями мочевого пузыря, проходивших лечение в НИИ клинической и фундаментальной уронефрологии СГМУ и группе контроля (таб.1).

Операционный и биопсийный материалы были фиксированы в 10% -ном растворе нейтрального формалина и залиты в парафин. Срезы толщиной 5-7 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином, были подвергнуты обзорному морфологическому анализу, при котором стадию рака определяли в соответствии с классификацией TNM, а степень дифференцировки опухолевых клеток оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ, 2004. Изучение препаратов было проведено с применением бинокулярного микроскопа «Micros MC100» при 600-кратном увеличении (объектив - 40х, бинокулярная насадка - 1,5х, окуляры - 10х). Материал был разделен по группам с учетом клинической стадии рака. Всего было исследовано 94 образца.

Исследовано 3120 срезов, окрашенных гематоксилином и эозином, и на 12 различных маркеров.

Для иммуногистохимического исследования были использованы 12 коммерческих моноклональных антител, разделенных на группы по функциональной значимости:

  • маркеры пролиферативной активности -Ki67, PCNA, p63,
  • супрессор опухолевого роста - р53,
  • маркер апоптоза Bcl2,
  • рецептор эпидермального фактора роста - EGFR,
  • цитокератиновый профиль - ЦК7, ЦК8, ЦК10/13, ЦК17, ЦК18, ЦК19.

Методика иммуногистохимического окрашивания

Иммуногистохимические реакции ставили на серийных парафиновых срезах (5мкм), используя стрептавидин-биотиновый метод. В качестве детекционной системы применяли систему LSAB2 System, HRP (K0675), Dako, в качестве хромогена - диаминобензидин (Dako).

Интенсивность реакций, локализованных в цитоплазме (цитокератины 7,8,13, 17,18,19) и на мембранах клеток (EGFR) оценивали полуколичественным способом по балльной шкале от 0 до 3 с помощью светового бинокулярного микроскопа «MicrosMC100», учитывая выраженность реакции и ее локализацию: 0 - отсутствие реакции, 1 - слабая реакция, 2 - умеренная реакция, 3 - сильная реакция.

Результаты реакций с антигенами, имеющими ядерную локализацию (PCNA, Ki67, p53, p63, bcl2), оценивали, подсчитывая количество окрашенных ядер на 100 ядер в 3 полях зрения, выражая полученные результаты в процентах.

Результаты реакций с антигенами, имеющими ядерную локализацию (PCNA, Ki67, p53, p63, bcl2) оценивали по системе подсчета histochemicalscore . Система подсчета включает в себя интенсивность иммуногистохимической окраски по 3-х бальной шкале и долю (%) окрашенных клеток и представляет собой сумму произведений процентов, отражающих долю клеток с различной интенсивностью окраски на балл, соответствующий интенсивности реакции. Интенсивность окраски 0 - нет окрашивания, 1 - слабое окрашивание, 2- умеренное окрашивание, 3 - сильное окрашивание.

Формула подсчета следующая: histochemicalscore = ∑ P (i) х i,

где i - интенсивнось окрашивания, выраженная в баллах от 0 до 3. P (i) - процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью. Максимальное значение гистосчета должно соответствовать 300.

Статистический анализ проводили с использованием пакета программ статистической обработки результатов SSPS 13.0 forWindows.

Результаты. При иммуногистохимическом исследовании 12 онкомаркеров было установлено, что для установления стадии рака мочевого пузыря и прогноза заболевания рационально использовать только 4: маркеры пролиферативной активности Ki67, p63, супрессор опухолевого роста - р53 и рецептор эпидермального фактора роста — EGFR. В таблице 2 дана сравнительная оценка эффективности иммуногистохимических маркеров для определения стадии РМП.

Из таблицы 2 видно, что все эти маркеры не дают положительной экспрессии в группе сравнения, что может использоваться при дифференциальной диагностике

РМП и других неоплазий. Кроме этого, процент экспрессирующих клеток указанных маркеров позволяет судить о степени инвазии РМП, что является важным моментов для определения стадии заболевания, следовательно, и прогноза. Именно поэтому Ki 67 весьма перспективно можно использовать для дифференциальной диагностики между Т2 и Т3-Т4, что является весьма важным, так как выход опухоли за пределы органа свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Он может быть использован, как прогностический, способный повлиять на выбор тактики лечения у больных МИРМП.

При анализе показателей экспрессии маркеров в каждой из стадий РМП, представленной в таблице 3, установлено, что маркер Ki 67 показал 100% -ную экспрессию у пациентов со стадией РМП Т3 и Т4, в то время как в стадии Т2 его экспрессия составила только 56,5%, что является достоверным различием.

С целью изучения прогностической значимости были изучены отдаленные результаты лечения 27 больных РМП, чью судьбу удалось проследить на протяжении 5 лет. У всех пациентов при иммуногистохимическом исследовании ткани опухоли Ki 67 дал положительную экспрессию.

Из 27 больных РМП 11 пациентам выполнено органосохраняющее, комплексное лечение, включающее в себя трансуретральную электрорезекцию стенки мочевого пузыря вместе с опухолью и системную полихимиотерапию по схеме M-VAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин). У 13 больных произведена цистэктомия, а 6 пациентов признаны иноперабельными; им осуществляли только симтоматическую терапию.

Из таблицы 4 видно, что из 27 больных РМП - 16(59,2%) умерло. Из них 10 (62,5%) - в первый год. Из 10 умерших в первый год 9 (90%) пациентов имели экспрессию Ki 67 ≥ 30%. У всех 9 больных стадия заболевания была Тзb-T4N0-1M0-1.

В то же время из 11 больных РМП, которые прожили более 5 лет, в 70% экспрессия Ki 67 составила < 30%. Стадия заболевания у выживших больных, была Т1N0M0- 4; Т2N0M0- 6; Т3N0M0-1.

Таким образом, независимо от способа лечения с достоверностью в 81,2% Ki67 может предсказать неблагоприятный исход заболевания в течение 24 месяцев.

При мышечноинвазивном РМП Т2N0M0-Т3-4N0-1M0-1 (22 больных) в первые 24 месяца умерли 14(62%). Экспрессия Ki 67у этих больных колебалась от 30 до 80%.

При органосохраняющем лечении больных в стадии Т1-Т2 (11 пациентов) в первые два года умерло 5(45,4%) больных, у которых экспрессия Ki 67 составляла ≥30%.После цистэктомии (n=13) умерли 8(61,5%), у 7(87,5%) из них Kj 67 был >30%. Из 11, проживших 5лет и более лет только в двух случаях Kj 67 было >30% (34 и 44), у остальных - 9 (82%) Ki67 был менее 30%.

Заключение. Проведенная сравнительная оценка эффективности различных иммуногистохимических маркеров в стадировании и прогнозе мышечно-инвазивного РМП показала, что наиболее эффективным маркером является маркер пролиферативной активности - Ki 67. Установлено, что при экспрессии

Ki 67 >30%, независимо от способа лечения, с достоверностью в 81, 2% возможны рецидив заболевания и летальный исход в течение 24 месяцев. В то же время при значениях Ki67 < 30% пятилетняя выживаемость составляет 70%.

Таким образом, маркер пролиферативной активности - Ki 67 может быть вспомогательным прогностическим фактором при выборе объема оперативного лечения (органосохраняющая операция или цистэктомия).

Литература

  1. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации в 2010-2011 годах / О.И.Аполихин, А.В.Сивков, Н.Г. Москалева и соавт. //Экспериментальная и клиническая урология.- 2013.-№2.- С.10-17.
  2. Metastases from transitional cell carcinoma of urinary bladder/ R.J. Babaian, D.E. Johnson, L. Llamas, A.G. Ayala// Urology. -1980.-16(2):142-144.
  3. Biology and management of bladder cancer/ D. Raghavan, W.U. Shipley, M.B. Garnick, P.J. Russell, J.P.Richie. N .Engl //J Med. -1990.-322(16):1129-1138.
  4. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients/ J.P. Stein, G. Lieskovsky, R. Cote et al.// J Clin Oncol.- 2001.-19(3):666-675.
  5. Сафиуллин К.Н. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: автореф. дис… д-ра. мед. наук.- Обнинск, 2012.- 48 с.
  6. Матвеев Б.П.Клиническая онкоурология. - /М.: 2011.- С.-934.
  7. 8. Онкоурология: национальное руководство /под ред. акад. РАМН В.И. Чисова, проф.Б.Я.Алексеева, проф.И.Г.Русакова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 688 с.
  8. Микич Д.Х. Органосохраняющее лечение при инвазивном раке мочевого пузыря// Онкоурология.- 2005, №2.-С.27-32.
  9. Джером П. Рич Энтони В.Д. Амико Онкоурология/пер. с англ под ред. член-корр. РАМН, проф. О.Б.Лорана - М.: Изд-во БИНОМ, 2011.-896 с.
  10. Limitations of computerized tomography in stagig invasive bladder cancer before radical cystectomy/ M.L.Paik, M.J.Scolieri, S.L. Brown et al. //J Urol 2000.- 163(6): 1693 - 6.
  11. Лечение и прогноз больных переходноклеточным раком мочевого пузыря с метастазами в регионарные лимфоузлы / Р.В.Хабалов, В.Б.Матвеев, М.И.Волкова, Д.А.Носов //Онкоурология.-2007.-№4.- С.30-36.
  12. Grading the invasive component of urothelal carcinoma of the bladder and its relationship with progressionfree survival/ R.E.Jimenez, E.Gheiler, P. S.L. Osranian et al.// AmJ Surg Patohl 2000; 24(7):980-7.
  13. Prognostic markers in muscle invasive bladder cancer / R,Tiguert A, Lessar A.So, Y.Fradet // Word J Urol 2002; 20: 190-5.
  14. Prognostic significance of p53, bcl-2 and Ki-67 in high risk superficial bladder cancer / N.E.Stavropoulos, I. Filiadis, E. Ioachim et al. //Anticancer Res. 2002.-Vol.22(6B)- P.3759-64.

Таблицы

Таблица 1.Характеристика исследуемых больных

Показатель

Количество больных

Общее число РМП

Средний возраст, годы

Стадия заболевания

Т0N0M0 -группа сравнения