Рак и тромбоз: старые проблемы, новые рекомендации. Тромбоэмболия легочной артерии (тэла) Как лечат рак после тэла

Ежегодно в Росси от онкологических и сопутствующих им заболеваний умирает более 300 тыс. человек. Одна из главных причин столь высокого уровня смертности — венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭ).

Именно тромбоз занимает второе место среди причин смерти онкологических пациентов (10 % случаев). Ситуация усугубляется тем, что лишь 5 % онкологических больных получают адекватную тромбопрофилактику. Инновационные схемы лечения венозных тромбоэмболических осложнений обсудили ведущие отечественные и зарубежные специалисты на научно-практической конференции «Профилактика и лечение тромбозов вен и тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями», которая проводилась под эгидой ассоциации флебологов России и при поддержке компании Pfizer в Москве 4 марта 2010 года.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭ) возникают у каждого пятого онкологического пациента независимо от стадии заболевания. Причём наличие самой злокачественной опухоли расценивается как независимый фактор высокого риска развития ВТЭ. Определенные виды рака, например, опухоли желудочно-кишечного тракта, головного мозга, легкого и даже лимфомы чаще приводят к возникновению венозных тромбоэмболических осложнений. Особенно высок риск развития тромбозов у послеоперационных пациентов и пациентов, проходящих курс химиотерапии.

Андрей Момот, директор Алтайского филиала ГНЦ РАМН, профессор, д.м.н.: «Активация свертывания крови при раке – комплексный феномен, связанный с взаимодействием клеток опухоли с коагуляционным каскадом, клетками крови и эндотелием. Злокачественные опухоли представляют собой один из видов тромбофилий, при котором тромбогенный риск возрастает при хирургических вмешательствах, химиотерапии, лучевой терапии и постельном режиме».

В настоящий момент стандартом терапии тромбозов является антикоагулянтная терапия. Несмотря на то, что её эффективность показана у пациентов с тромбозом, у онкологических больных она недостаточно действенна.

Александр Кириенко, исполнительный директор Ассоциации флебологов России, Член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н.: «Недостаточная эффективность антикоагулянтной терапии связана, прежде всего, с тем, что у онкологических пациентов повышен риск рецидива тромбозов (21%) и сильных кровотечений (12%). Также, существенным недостатком такой терапии является её частая непереносимость пациентами из-за лекарственного взаимодействия, недостаточности питания или нарушения функции печени».

На сегодняшний день терапию низкомолекулярным гепарином — Фрагмином® (далтепарином) можно назвать прорывом в лечении ВТЭ у онкологических больных. Как показало исследование CLOT, длительная терапия далтепарином существенно снижает риск рецидива тромбоза по сравнению с терапией пероральными антикоагулянтами (варфарином).

Марк Норманн Левин, руководитель отделения онкологии Исследовательского центра Хендерсон, д.м.н. (Гамильтон, Канада): «У пациентов, включённых в исследование CLOT, в группе, принимавшей далтепарин, наблюдалось снижение риска рецидива тромбоза на 52 % по сравнению с группой, получавшей терапию варфарином, при продолжительности терапии 6 месяцев. Кроме того, в отличие от терапии с использованием антикоагулянта, применение далтепарина не требует лабораторного мониторинга, доза рассчитывается по массе тела. И что самое главное, низкомолекулярный гепарин не взаимодействует с химиопрепаратами и обеспечивает большую гибкость терапевтической схемы с учетом степени тромбоцитопении и проводимых процедур».

Специалисты выразили надежду на то, что новые методы терапии должны стать доступными всем тем, кто в них нуждается.

Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии у онкологических больных

ТЭЛА — закрытие просвета основного ствола или ветвей легочной артерии эмболом (тромбом), которое ведет к резкому уменьшению кровотока в легких.

Эпидемиология

Послеоперационные тромбоэмболии у онкологических больных развиваются в 5 раз чаще, чем у больных общехирургического профиля.

Причины тромбоза глубоких вен

Оперативные вмешательства у онкологических больных провоцируют возникновение тромба независимо от локализации опухоли и объема операции. В настоящее время доказана целесообразность профилактики тромбоза глубоких вен у больных, подвергаемых хирургическому лечению.

Вероятность венозных тромбозов зависит от нозологических форм опухолей. У больных раком лёгкого тромбозы обнаруживают в 28% случаев, при раке желудка, толстой кишки и поджелудочной железы их частота составляет 17, 16 и 18% соответственно. При раке предстательной железы, раке матки и яичников венозные тромбы отмечены в 7% случаев. Послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей и таза выявляют у 60-70% оперированных больных, и в 70% случаев тромбоз протекает бессимптомно.

Симптомы тромбоза глубоких вен и ТЭЛА

При тромбозе глубоких вен после операции выявляют нарастающий отек конечности, плотность при пальпации икроножных мышц и болезненность по ходу поражённых вен, однако возможно и бессимптомное течение.

Клинически ТЭЛА следует заподозрить при внезапном появлении одышки, болей в грудной клетке, гипоксемии, тахикардии и снижении АД вплоть до шока ТЭЛА характеризуют как тяжелую при наличии артериальной гипотонии или шока средней тяжести (при ультразвуковых признаках снижения сократительной способности правого желудочка) и нетяжелую.

Классификация

Тромбоз глубоких вен классифицируют на проксимальный (выше подколенной ямки) и дистальный (ниже подколенной ямки).

Диагностика

Лабораторные исследования

Определение уровня О-димера в крови. Проведенные исследования показали, что у больных с ТЭЛА содержание D-димера возрастает в 10-15 раз по сравнению с больными без тромботических осложнений. Наиболее высокую концентрацию D-димера (12-15 мкг/мл) наблюдают у больных с массивной тромбоэмболией, у пациентов с тромбозом уровень D-димера составляет 3,8-6,5 мкг/мл.

Инструментальные исследования

Рентгенография грудной клетки, ЭКГ и ЭхоКГ при ТЭЛА малоинформативны.

Ультразвуковая допплерография сосудов нижних конечностей проводится 1 раз в 3-4 дня после операции у больных с хронической венозной недостаточностью. Метод обладает средней чувствительностью, особенно при дистальном тромбозе глубоких вен (30-50%).

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких — неинвазивный, достаточно информативный (90%) метод диагностики ТЭЛА.

УЗИ вен нижних конечностей проводят в предоперационный период при:

  • отёке голени или всей нижней конечности,
  • болях в икроножной мышце при ходьбе,
  • наличии варикозных узлов,
  • болезненности при пальпации сосудистого пучка нижней конечности,
  • ТЭЛА и тромбоз глубоких вен в анамнезе,
  • ожирении,
  • недостаточности кровообращения.

Немедикаментозиее лечение

При выявлении тромбоза глубоких вен показано внедрение кава-фильтра до операции.

Медикаментозное лечение

В качестве медикаментозного лечения показана антитромботическая и тромболитическая терапия.

Антитромботическая терапия — основа патогенетической фармакотерапии тромбоза глубоких вен, которая уменьшает его последствия, предотвращает дальнейшее прогрессирование и развитие осложнений. Показано назначение антикоагулянтов прямого и непрямого действия.

В качестве антикоагулянтов прямого действия назначают НФГ или НМГ.

  • НФГ назначают при лечении венозных тромбозов в первоначальной дозе 5000 ЕД в/в или п/к, последующие введения осуществляют в/в капельно до 30 000 ЕД в сутки, дозу препарата контролируют преимущественно определением АЧТВ. При неосложненном венозном тромбозе терапию НФГ продолжают 5 сут. Применение препарата в течение 10-14 сут у больных с ТГВ и ТЭЛА стало обычным в клинической практике в США. В европейских странах длительность терапии гепарином натрия короче и составляет 4-5 сут. В России рекомендуют вводить гепарин натрия не менее 7 сут по схеме: НФГ в/в болюсом по 3000-5000 ЕД, затем п/к по 250 ЕД/кг, 2 раза в сутки, всего 5-7 дней. Дозу препарата подбирают следующим образом НФГ в/в болюсом по 80 ЕД/кг, затем в/в инфузионно по 18 ЕД/кгхч), но не менее 1250 ЕД/ч, 5-7 сут. Дозировать препарат необходимо таким образом, чтобы АЧТВ в 1,5-2,5 раза превышало нормальное его значение для лаборатории данного лечебного учреждения. В период подбора дозы АЧТВ определяют каждые 6 ч, при устойчивых терапевтических значениях показателя — 1 раз в сутки. Необходимо учесть, что потребность в гепарине выше в первые несколько суток после возникновения тромбоза.
  • Применение НМГ не требует лабораторного контроля, однако при лечении тяжелой ТЭЛА предпочтение следует отдать НФГ, так как эффективность НМГ до конца не изучена. Препараты НМГ далтепарин натрий, надропарин кальций, эноксапарин натрий. Далтепарин натрий вводят под кожу живота по 200 анти-Ха МЕ/кг, максимально 18 000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки, при повышенном риске кровотечений по 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки, 5-7 сут. Надропарин кальций под кожу живота по 86 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки или 171 анти-Ха МЕ/кг, максимально 17 100 анти-Ха ME раз в сутки, 5-7 сут Эноксапарин натрий под кожу живота 150 анти-Ха МЕ/кг (1,5 мг/кг, максимально 180 мг) 1 раз в сутки или по 100 анти-Ха МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки, 5-7 сут.
  • Антикоагулянты непрямого действия широко применяют при лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. Как правило, препараты назначают после стабилизации процесса с помощью гепаринов и одновременно с началом гепаринотерапии или в ближайшие дни, дозу подбирают по уровню МНО, целевые значения которого составляют 2,0-3,0. Предпочтение отдают антикоагулянтам непрямого действия кумаринового ряда (варфарин, аценокумарол) из-за лучших фармакокинетических свойств и более предсказуемого антикоагулянтного эффекта. Аценокумарол назначают внутрь по 2-4 мг в сутки (начальная доза), а поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем МНО. Варфарин принимают внутрь по 2,5-5,0 мг/сут (начальная доза), поддерживающую дозу подбирают аналогично. Гепарины отменяют не ранее чем через 4 сут после начала приема антикоагулянтов непрямого действия и только при сохранении терапевтических значений МНО в течение двух последовательных дней. Длительность применения антикоагулянтов непрямого действия не менее 3-6 мес.

Тромболитическая терапия

В настоящее время нет очевидных доказательств преимущества тромболитической терапии перед применением гепарина натрия. Проведение тромболитической терапии при тромбозе глубоких вен практически невозможно из-за крайне высокой опасности геморрагических осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. Подобный риск оправдан лишь в случаях угрозы жизни больного при массивной ТЭЛА. Тромболитические ЛС показаны пациентам с тяжелой ТЭЛА и артериальной гипотонией, шоком, рефрактерной гипоксемией или правожелудочковой недостаточностью. Тромболитическая терапия ускоряет процесс восстановления проходимости окклюзированной легочной артерии, уменьшения выраженности лёгочной гипертензии и постнагрузки на правый желудочек по сравнению с эффектом введения гепарина натрия. Однако убедительных доказательств того, что быстрое улучшение гемодинамических показателей улучшает клинические исходы при тяжёлой ТЭЛА, нет. Остаётся неясным, оправдан ли при этом более высокий риск развития геморрагических осложнений. Период эффективного применения тромболитической терапии составляет 14 с после появления её симптомов. Стрептокиназу и урокиназу применяют в качестве монотерапии. Введение алтеплазы сочетают с применением гепарина натрия, её можно назначить (или возобновить введение) после окончания тромболизиса, когда протромбиновое время или АЧТВ станут меньше, чем удвоенное нормальное значение. Назначают одно из следующих средств:

  • алтеплаза в/в инфузионно по 100 мг в течение 2 ч,
  • стрептокиназа в/в инфузионно по 250 000 ЕД в течение 30 мин, затем со скоростью 100 000 ЕД/ч в течение 24 ч,
  • урокиназа в/в инфузионно по 4400 МЕ/кгхч) за 10 мин, затем со скоростью 4400 МЕ/кгхч) в течение 12-24 ч.

Хирургическое лечение

В специализированных ангиохирургических отделениях выполняют тромбэктомию в случаях сегментарного тромбоза бедренных, подвздошных и нижней полой вен. Радикальный характер вмешательства на магистральных венах устраняет опасность массивной ТЭЛА и улучшает отдалённый прогноз венозного тромбоза.

Вместе с тем тяжесть состояния больных, обусловленная характером и объемом первичного хирургического вмешательства и сопутствующими заболеваниями, позволяет прибегать к этой процедуре в весьма ограниченном числе случаев. Вот почему возникновение тромбов в бедренных, подвздошных или нижней полой венах заставляет помимо антикоагулянтной терапии прибегать к парциальной окклюзии нижней полой вены. Метод выбора у послеоперационного контингента больных — имплантация кава-фильтра. При невозможности проведения этого вмешательства у пациентов, которым предстоит операция на брюшной полости, она может быть начата с пликации нижней полой вены механическим швом.

Метастазы рака матки и тромбоз

Здравствуйте.У моей мамы, 58 лет, онкология: рецидив рака матки — метастазы в лимфоузлы брюшной полости и параортальные лимфоузлы. 4 месяца назад случился тромбоз глубоких вен правой нижней конечности. Онколог отказывается продолжать химиютерапию из-за тромбофлебита. При этом не говорит, когда можно будет продолжить лечение. Требует разрешение сосудистого хирурга. Хирург- флеболог считает, что он не может решать по поводу проведения химиитерапии. Месяц назад тромбоз образовался и на левой ноге. Скажите, когда же возможно проведение химиотерапии, при каких условиях, при каком состоянии вен ног, в чем оно выражается? Как лечить основное заболевание? Как обычно поступают в нашей ситуации?

Здравствуйте. Флебологу не требуется решать надо ли проводить химиотерапию — его задача определить нет ли острого процесса и/или повторения тромбоза. Если показатели свертывающее системы в норме и проходимость в сосудах сохранена — то проведение химиотерапии возможно. Также, в зависимости от уровня поражения лимфоузлов, можно рассмотреть вопрос о проведении лучевой терапии. При положительных рецепторах эстрогенов и прогестерона возможно назначение гормонотерапии.
На мой взгляд, самый оптимальный вариант — это Вашим онкогинекологам собрать консиллиум с участием флеболога, радиологам и химиотерапевта

Регистрация: 11.08.2014 Сообщений: 3

Большое спасибо за ответ. А то я не знала, как мне дальше действовать. Онкогинеколог в мае сказала, что не может нам больше помочь. А на вопрос, при каких условиях мы можем вновь обратиться для лечения, она раздражалась и повторяла, что я не могу понять, что они не могут больше помочь. Я пока не представляю, как можно организовать консиллиум онкологов и флеболога, т.к. они у нас работают в разных больницах. И такой вариант консилиума нам никто не предлагал. Те и другие направляют друг другу.
Несовсем до конца я не понимаю, как определить, что острый тромбоз прошел (надо, чтобы знать, как разговаривать с нашими врачами). Но, наверное, это вопрос не к Вам. Буду пытаться выяснять это у сосудистого хирурга мамы на приеме.
Надеюсь на Вашу дальнейшую помощь. Буду пытаться действовать.

Регистрация: 01.12.2009 Сообщений: 5,131

Удачи! Возьмите от флеболога хотя бы выписку с указанием полного диагноза (там будет указано, что острой патологии на момент осмотра нет) и что по его состоянию противопоказаний к лучевой/химиотерапии нет.

Регистрация: 11.08.2014 Сообщений: 3

Здравствуйте. У мамы диагноз рак матки + метастазы в л/у. Провели 7 химиотерапий. 22.05.2015 сделали КТ брюшной полости. По результатам онколог сделала заключение о стабилизации процесса и дала перерыв химиотерапий на 3 месяца. По поводу инфильтрата поясничной мышцы сказала, что «может быть» из-за облучений. У мамы постоянные боли в пояснице и правой ноге. Ногу не разогнуть — сильные боли. Обезболивающие плохо помогают (самое сильное трамадол). Ходить не может: ноги немеют, подкашиваются. Пройдется — боли усиливаются до слез. Подскажите, инфильтрат правой пояснично-повздошной мышцы — что это — метастазы в мышцу или может быть воспаление мышцы (читала про псоит)? Какое лечение возможно? Какие дополнительные обследования может надо сделать? В мамином случае действительно ли «стабилизация» процесса (несмотря на то, что боли сильнее стали)? Как можно уменьшить боль?

Регистрация: 01.12.2009 Сообщений: 5,131

при сравнении данных КТ от октября 2014 и мая 2015 у меня складывается впечатление об отрицательной динамике и прогрессировании заболевания. такой выраженный болевой синдром, скорее всего, связан с разрушением тела 4-го поясничного позвонка. однозначно интерпретировать изменения в поясничной мышце сложно — это может быть и как прорастание метастазов из забрюшинных лимфоузлов, так и воспалительной реакцией на эти узлы (но больше похоже именно на прорастание). необходимо проконсультироваться с ортопедом — возможно ли изготовить какой-либо корсет или нечто подобное для фиксации поясничного отдела позвоночника — это должно уменьшить болевой синдром. и анальгетики стоит принимать по часам в одно и тоже время — это также усилит их эффект. с онкогинекологами стоит обсудить возможность применения лучевой терапии на зону поражения позвонка и лимфоузлов, гормнональной терапии (если рецепторы эстрогена/прогестерона положительные) и препаратов золендроновой кислоты (бонефос или аналоги) для притормаживания разрушения костной ткани. химиотерапии в Вашем случае, к сожалению, не оказывает должного терапевтического эффекта на опухоль.

Нарушения функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) – одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли стабильно возглавляют реестр непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы и тромбоэмболии обосновались на третьем месте.

Подготовил Андрей Ковтун

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромбоэмболических осложнений у больных с новообразованиями широко используется гепарин. Наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые обладают высокой биодоступностью и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика НМГ снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов в 10-12 раз.

Тромбозы и тромбоэмболии у больных с новообразованиями обусловливают еще одну проблему – материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации пациентов и проведения интенсивной, порой дорогостоящей терапии. Почему тромбозы так серьезно осложняют течение онкологических заболеваний? Свою точку зрения на эту проблему в докладе на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» представил, доктор медицинских наук, профессор В.В. Птушкин.

Причины тромбоэмболий при неоплазии

Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:

  • гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
  • способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
  • активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.

На любую опухоль организм реагирует, как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, VII фактора свертывания крови, фактора некроза опухолей), которые создают «идеальную» тромбогенную поверхность эндотелия.

Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.

Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.

Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.

Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.

Антикоагулянты

Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.

Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.

Низкомолекулярные гепарины в онкологии

В ходе многих исследований было доказано, что НМГ – одни из самых эффективных препаратов при лечении патологических состояний, сопровождающихся нарушением гемостаза. С целью подбора оптимальной дозы НМГ в нашей клинике проводилось исследование с участием 2 тыс. пациентов с патологией гемостаза, 66,4% из которых имели опухолевые заболевания. Больных разделили на несколько групп. В группе пациентов, получавших более высокую дозу гепарина, отмечался стойкий выраженный тромболитический эффект, однако чрезвычайно высокая доза препарата повышала риск развития геморрагических осложнений. При изучении показателей активации свертывающих систем оказалось, что оптимальным сроком профилактики тромбообразований у больных с опухолевыми заболеваниями является 2-3 недели после оперативных вмешательств.

Проводилось также клиническое испытание непрямых антикоагулянтов, в ходе которого выяснилось, что использование этих препаратов имеет некоторые недостатки. Так, у больных с опухолевыми заболеваниями затруднен венозный доступ и, соответственно, необходимый им постоянный лабораторный контроль. Сложности также возникают при проведении какой-либо диагностической манипуляции (например, пункции или биопсии). Кроме того, существуют частые сопутствующие эпизоды тромбоцитопении, связанные с химиотерапией, поэтому лечение непрямыми антикоагулянтами часто прерывают. Все это делает чрезвычайно неудобным использование непрямых антикоагулянтов. В связи с этим у таких пациентов наиболее целесообразным является применение НМГ.

В исследовании, в ходе которого НМГ использовали амбулаторно, больных с тромбоэмболическими осложнениями условно разделили на 2 группы. Выяснилось, что использование непрямых антикоагулянтов менее эффективно, а применение прямых антикоагулянтов позволяет на 52% снизить риск развития повторных тромбозов. У пациентов с распространенными опухолями, имеющих минимальные шансы на выживание, состояние здоровья не ухудшилось даже в результате использования гепарина. Торможение атерогенеза и антипролиферативные действия гепарина в эксперименте достоверно не подтвердились.

В процессе метастазирования (и тромбообразования) значительную роль играют тромбоциты (свободный тромбин способен атаковать FAB-4 рецепторы тромбоцитов). Если у животного с опухолевым заболеванием из кровяного русла «извлечь» тромбоциты, то метастазирование будет происходить значительно медленнее. Известно, что НМГ селективно блокируют белки адгезии. Используя НМГ на экспериментальных животных, мы добиваемся продления их жизни. Кроме того, гепарины могут вмешиваться в биологические процессы опухоли на разных этапах ее существования и препятствовать ее росту.

Сравнить эффективность НМГ и нефракционированного гепарина (НГ) мы смогли в ходе очередного клинического исследования, в котором приняли участие пациенты с распространенными опухолевыми заболеваниями, но не имеющие тромбозов и эмболий. Общая выживаемость имела положительную тенденцию. В ходе эксперимента была выдвинута гипотеза, что гепарин не имеет антиметастатического действия у больных с обширными метастазами. Параллельно было доказано специфическое повышение уровня общей выживаемости онкологических больных, в схему лечения которых был включен НМГ по сравнению с группой пациентов, получавших НГ. Такой клинический эффект можно попытаться объяснить с биохимической точки зрения. НМГ связываются с белками плазмы и эндотелием значительно слабее, а меньшая фиксация на макрофагах объясняет снижение их разрушения в печени по сравнению с НГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назначать НМГ в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания, за исключением больных с почечной недостаточностью или с низкой массой тела.

В исследованиях на животных НМГ вызывал меньше геморрагических осложнений по сравнению с НГ, и этому есть несколько объяснений. Во-первых, за счет более слабого связывания с тромбоцитами он вызывает меньшее повреждение их функций. Во-вторых, в отличие от НГ, НМГ не повышает проницаемости сосудов. В-третьих, вследствие сниженного связывания с эндотелием и фактором Виллебранда НМГ в меньшей степени влияет на взаимодействие тромбоцит – сосудистая стенка.

Таким образом, использование НМГ не требует лабораторного контроля, что делает их применение удобным не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов у амбулаторных пациентов; это особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Однако следует помнить, что различные НМГ имеют разный клинический эффект, а их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.

Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.

Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.

Таким образом, рак является явным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений у больных. Повторные тромбозы и тромбоэмболии чаще встречаются у больных с онкологическими заболеваниями. Больным с неоплазиями нужна более длительная послеоперационная антикоагулянтная терапия по сравнению с пациентами, не имеющими опухолевых заболеваний. В профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с неоплазиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.

Венозные тромбоэмболические осложнения могут предшествовать диагнозу злокачественной опухоли женских половых органов или быть результатом противоопухолевого лечения, особенно хирургического и химиотерапевтического.

Большинство женщин со злокачественными новообразованиями половых органов имеют несколько факторов риска, которые увеличивают вероятность венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время терапии.

Причины венозной тромбоэмболии (ВТЭ ) были впервые описаны Вирховым в 1858 г., к ним относятся повышенная свертываемость крови, замедление венозного кровотока и повреждение эндотелия. Кроме повышенного риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) вследствие злокачественного новообразования имеются и другие факторы риска, которые включают пожилой возраст пациентки, обширное оперативное вмешательство, принадлежность не к белой расе, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе, отек нижних конечностей или варикозное расширение вен, ожирение (избыточная масса тела), использование ранее ЛТ, а также повышенная свертываемость крови: фактор V Лейден, беременность и применение пероральных контрацептивов, эстрогенов или тамоксифена.

Интраоперационными факторами, связанными с послеоперационным тромбозом глубоких вен (ТГВ ), служат увеличение времени анестезии, повышенная кровопотеря и необходимость в трансфузии во время операции. Важно установить эти факторы риска, чтобы обеспечить соответствующую профилактику венозного тромбоза. Основные принципы определения степени риска ВТЭ представлены в таблице ниже.

*Факторы риска: злокачественное новообразование, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, ожирение, варикозное расширение вен, наличие ТГВ или в анамнезе, современные гормональные препараты, использование тамоксифена или пероральных контрацептивов, тромбофилия.

Методы профилактики тромбоэмболических осложнений при раке

Тромбоз глубоких вен (ТГВ ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА ), хотя и предотвратимы, считаются тяжелыми осложнениями у женщин со злокачественными новообразованиями половых органов, особенно у перенесших операцию. Проблема профилактики ВТЭ очень важна для онкогинекологов, т. к. 40 % всех летальных исходов после хирургических вмешательств непосредственно связаны с ТЭЛА, что представляется самой частой причиной смерти после операции у больных РЭ или РШМ.

Профилактические мероприятия значительно снижают частоту тромбоза глубоких вен (ТГВ ) у женщин со злокачественными опухолями половых органов. В некоторых исследованиях, включавших достаточное количество больных, показано снижение частоты фатальной ТЭЛА.

Метод профилактики должен быть эффективным , без значительных побочных эффектов, быть удобным для больной и медицинского персонала, быть приемлемым для большинства больных и дешевым.

Доступные профилактические методы можно разделить на лекарственные средства, которые снижают повышенную свертываемость крови, и механические методы, которые уменьшают застой в сосудах и могут усилить фибринолиз. Ключом к успешному использованию профилактических методов служит понимание того, что женщины со злокачественным новообразованием половых органов относятся к группе высокого риска и для достижения максимального успеха необходимы более интенсивные профилактические мероприятия.

19.10.2017

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют собой наиболее опасные осложнения «естественной истории опухоли». Наличие рака в организме является основным фактором риска венозного тромбоза. За последние 50 лет смертность в течение первого месяца после хирургических операций у онкологических больных снизилась с 8,7 до 0,7%, что напрямую связано с внедрением тактики профилактического приема антикоагулянтов в до- и послеоперационном периоде.

Венозный тромбоз
Впервые это заболевание описал итальянский врач Джованни Баттиста Морганьи (1682-1771), который при вскрытии трупов нередко обнаруживал массивные венозные тромбы в легочной артерии.

Термин «эмболия» принадлежит немецкому физиологу и морфологу Рудольфу Вирхову (1821-1902). Он первым начал различать два типа тромбов: «…тот, который возникает в периферической вене и эмболизирует в легкие, и второй тип, который первично возникает в дистальных отделах легочной артерии в результате застойного кровотока». В те же годы были описаны патофизиологические механизмы формирования венозных тромбов, известные сегодня как триада Вирхова: замедление движения крови по сосудам, повреждение стенки сосуда и гиперкоагуляция.

В конце XIX века немецкий хирург Фридрих Трен-деленбург для профилактики миграции тромбов из вен нижних конечностей в нижнюю полую вену предложил применять перевязку устья большой подкожной вены -бедра. Несколько позже (1908) Тренделенбург попытался выполнить тромбэктомию из легочной артерии, однако успешно эту операцию смог провести только его ученик - ​Киршнер (1924). После этих операций в 30-е гг. ХХ века в каждой клинике Германии предписывалось иметь прикроватные хирургические наборы для экстренной тромбэктомии из легочной артерии у каждого оперированного -пациента. За 10 лет было выполнено 300 подобных операций, но выжили всего 10 больных.

В 1944 г. известный хирург Альтон Ошнер в обращении к Американской хирургической ассоциации призвал проводить профилактику легочной эмболии и настаивал на том, что хирургическое лечение ТЭЛА должно отойти в прошлое.
В те годы уже имелись все условия для медикаментозной профилактики венозных тромбозов.

В 1916 г. студент Джей Мак Леан открыл первый антикоагулянт, который позже был назван гепарином. В конце 1920-х гг. Чарльз Бест (лауреат Нобелевской премии) и сотрудники его лаборатории в Университете Торонто получили очищенный гепарин. Первые клинические -испытания по профилактическому использованию гепарина провел в 1935 г. Гордон Мюррей. Его работы способствовали развитию методов гемодиализа и трансплантации почки.

В 1930-х гг. Пауль Линк открыл варфарин, который широко используется в клинической практике с 1955 г. В -первые 50 лет после открытия этот препарат опережал коммерческий гепарин по объему продаж.
В 1966 г. началось производство низкомолекулярных гепаринов - ​антитромботического препарата кальци-парина.

Рак и тромбоз
Первым связь между венозным тромбозом и раком установил французский врач Арман Трюссо (1861). В своей лекции «Сочетание phlegmasia alba dolens и опухолевой кахексии» он говорил, что «при раковой кахексии состояние крови предрасполагает к ее спонтанной коагуляции». Синдром Трюссо (тромботическая маска рака) сегодня относят к паранеопластическим процессам. По иронии судьбы, через 5 лет после знаменитой лекции у самого Трюссо развился флебит, и позже был обнаружен рак желудка. Трюссо писал: «…у меня возник флебит, который просто не оставляет мне никаких сомнений относительно характера моей болезни».
Венозный тромбоз действительно сопутствует раку.

По данным V. Shen и Е. Pollak, еще 25 лет назад 1 из 7 госпитализированных онкологических пациентов умирал от ТЭЛА. Рак повышает риск тромбоэмболических осложнений в 4-6 раз, венозные тромбозы возникают у 15% онкологических пациентов. Смертность онкологических больных с тромбоэмболическими осложнениями в 2-3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов.

Известно, что пациенты с идиопатическим венозным тромбозом имеют повышенный риск развития рака в последующие годы. Рак, диагностированный в -течение 1 года после выявления идиопатической -венозной -тромбоэмболии (ВТЭ), имеет более распространенную стадию и ассоциируется с худшей выживаемостью, чем недавно диагностированное -онкологическое -заболевание, которому не предшествовал венозный тромбоз.

До 80% послеоперационных периферических тромбозов протекают без клинических проявлений и обнаруживаются лишь с возникновением ТЭЛА или при аутопсии.

Биология рака влияет на частоту венозных тромбозов: при аденокарциноме риск выше, чем при плоскоклеточном раке. Максимальный риск возникновения тромбозов характерен для рака поджелудочной железы, опухолей головного мозга, рака яичника, матки, желудка и почки. Частота тромбозов повышена (в связи с широкой распространенностью заболевания) при раке легкого и колоректальном раке.

В то же время опухоли головы и шеи, рак молочной железы, рак предстательной железы сопровождаются более низким риском развития венозных тромбозов, и при оценке необходимости тромбопрофилактики у таких пациентов на первый план выступают другие факторы.

К венозному тромбозу у онкологических больных обычно приводят постельный режим, сдавление вен опухолью, -повреждение сосуда (интравазация опухолевых клеток, -химический флебит, механическое повреждение сосудов в результате терапевтических мероприятий).

Патологическая активация системы гемостаза при раке обусловлена поступлением из опухолевых клеток в кровоток высокоактивного тканевого фактора и специфических раковых прокоагулянтов. Особенно предрасположены к развитию венозных тромбозов больные с аденокарциномами, секретирующими муцин. Онкологический процесс сопровождается также повышением активности плазминогена, снижением уровня антитромбина III и естественных антикоагулянтов. Простациклин и тромбоксан также освобождаются травмированными эндотелиальными и раковыми клетками, приводя к адгезии и агрегации тромбоцитов. Цистеиновые протеазы, которые экспрессируются только раковыми клетками и амниотической тканью, способны активировать фактор Х в отсутствие фактора VIIa и запускать коагуляционный каскад. Кроме того, риск тромбозов повышается благодаря воспалительному ответу тканей и клеток на опухоль - ​цитокины, -выделяемые в значительном количестве опухолью и клетками крови, повышают агрегацию тромбоцитов и активируют их.

В крови онкологического больного активированные тромбоциты способствуют адгезии опухолевых клеток к эндотелиальным, приводя к их миграции через стенку сосуда путем высвобождения гепараназы. При метастатической прогрессии тромбоциты находятся на поверхности циркулирующих опухолевых клеток и защищают их от повреждения клетками иммунной системы.

Серьезной причиной повышенного риска тромбозов у онкологических больных могут стать противоопухолевые лечебные мероприятия - ​в первую очередь обширные хирургичес-кие вмешательства и цитотоксическая химиотерапия. По-вышенное тромбообразование связано с прямой органоспецифической токсичностью препаратов, повышением уровня прокоагулянтных молекул, снижением уровня эндогенных антикоагулянтов, апопотозом клеток эндотелия с высвобождением цитокинов, увеличением активности тканевого фактора, активацией тромбоцитов, моноцитов и макрофагов.

Любые хирургические вмешательства при наличии онкологических заболеваний рассматриваются как операции с высоким риском венозных тромбозов.

Принятие клинического решения о проведении медикаментозной профилактики основывается на определении физической активности пациента (госпитализация резко повышает риск осложнений), индивидуального тромботического риска, а также риска развития кровотечения.

Оценка риска тромботических осложнений
Индивидуальный тромботический риск связан с наличием одного или более факторов:
. активная опухоль или онкологическое лечение;
. снижение мобильности на ≥3 дня или потребность в постороннем уходе;
. возраст >60 лет;
. хирургическое вмешательство под общей анестезией продолжительностью >90 мин;
. ожирение (ИМТ >30 кг/м 2);
. хирургическая операция в области малого таза или нижних конечностей продолжительностью >60 мин под общей анестезией;
. хирургическое вмешательство, ограничивающее подвижность;
. коморбидность (≥1 сопутствующих заболеваний);
. наличие острой хирургической патологии;
. протезы бедра или коленного сустава;
. перелом бедренной кости;
. венозные тромбозы в анамнезе;
. заместительная гормонотерапия или эстроген--содержащая контрацептивная терапия;
. дегидратация;
. тромбофилия;
. варикозно расширенные вены или флебиты;
. беременность или ранний послеродовой период (6 недель после родов).

Для
амбулаторных больных, получающих химиотерапию, степень риска венозных тромбозов определяется по шкале Хорана. Больные с карциномой поджелудочной железы и пациенты с миеломой, получающие базовую -терапию, автоматически относятся к группе высокого -риска (табл. 1).

В рутинной практике все пациенты при поступлении в стационар должны быть оценены с точки зрения риска развития венозного тромбоза и кровотечения (шкалы Каприни и АССР). Риски регулярно оцениваются в течение 24 ч после госпитализации и, как минимум, каждые 48 ч после госпитализации.

Немаловажно, что проблема профилактики тромбозов недооценена самими врачами. В итоге тромбоз глубоких вен и ТЭЛА характеризуются прижизненной гиподиагностикой и недостаточно эффективным лечением, хотя выявляются при аутопсии у 50% больных метастатическим раком.

Фундаментальное обсервационное исследование FRONTLINE, проведенное в 2001-2003 гг., показало, что профилактику тромбоза после операций у онкологических больных проводят 50% хирургов и только 5% -онкологов. Среди химиотерапевтов распространено мнение, что риск тромбообразования у онкологических больных низок.

К сожалению, в Украине еще в 2011 г. до 50% врачей считали, что для профилактики венозных тромбозов достаточно приема аспирина.

Выбор антикоагулянта и продолжительность профилактики
Современные требования, предъявляемые к антикоагулянтам в онкологической практике, включают удобный способ введения фиксированной дозы, отсутствие необходимости лабораторного мониторинга на фоне терапии, совместимость с препаратами для химиотерапии и в целом приемлемый -профиль лекарственных взаимодействий, низкий риск кровотечений, а также наличие доказательной базы.

Современным требованиям соответствуют низкомолекулярные гепарины (НМГ) - ​биологические препараты -похожего молекулярного веса (меньшего, чем в молекуле эндогенного гепарина), но обладающие индивидуальными биологическими, фармакологическими и клиническими характеристиками. Многочисленные международные рандомизированные исследования свидетельствуют о большей эффективности НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ), что связано с блокированием преимущественно Xа фактора свертывания крови. Способность НМГ стимулировать выход из эндотелия ингибитора пути тканевого фактора (который может секретироваться опухолью) крайне актуальна для онкологических больных. Кроме того, НМГ имеют низкий риск тромбоцитопении, отличаются высокой биодоступностью и быстрым началом действия, поскольку не связываются с клетками и белками плазмы. Препарат вводится 1-2 раза в сутки и может использоваться для профилактики и лечения венозных тромбозов в стационаре и амбулаторных условиях. Помимо всех перечисленных преимуществ, НМГ не требуют ежедневного лабораторного мониторинга, обеспечивают более предсказуемый, чем НФГ, антикоагулянтный ответ и обладают -более предсказуемыми фармакокинетическими свойствами (включая клиренс и лекарственные взаимодействия). Дисфункция желудочно-кишечного тракта не влияет на подкожное введение препарата. Особенности дозирования НМГ у онкологических больных отражены в табл. 2, 3.

Профилактика венозных тромбозов посредством назначения НМГ проводится в обязательном порядке при -госпитализации онкологического больного по поводу -ургентного состояния, а также у онкологических больных, перенесших серьезные операции.

Профилактика НМГ -сроком до 4 недель проводится у онкологических больных, подвергшихся тазовой или абдоминальной хирургической операции при наличии признаков высокого риска (неподвижность, ожирение, истории ВТЭ в анамнезе). Резюме международных рекомендаций по стандартной и -продленной профилактике ВТЭ у хирургических онкологических пациентов в стационаре представлено в табл. 4.

Пациенты с активной формой метастазирующего рака, которым назначен тот или иной вид комбинированной противоопухолевой терапии, должны получать НМГ на протяжении не менее 6 мес. Пациенты со случайно выявленными бессимптомными тромбозом глубоких вен и ТЭЛА должны получать НМГ так же, как и при симптомных ВТЭ. При ТЭЛА мелких ветвей вопрос решается индивидуально.

Профилактика с помощью НМГ не показана амбулаторным онкологическим больным с низким тромботическим риском, а также ​​пациентам с высоким риском -кровотечения (например, при первичных опухолях головного мозга).

После выявления опухоль-ассоциированной ВТЭ монотерапию НМГ следует продолжать минимум 6 мес - ​как и в том случае, если у пациента имеется персистирующая злокачественная прогрессия и планируется продолжение противоопухолевой терапии. Для пациентов с низким риском рецидива спустя 6 мес антикоагулянтная терапия может быть прекращена при отсутствии активного злокачественного процесса (излечение либо ремиссия) и при условии, что они в дальнейшем не будут получать никакой противоопухолевой терапии. Лечение антикоагулянтами должно быть -продолжено у пациентов с высоким риском рецидива, но с периодически повторяющейся оценкой риск/польза.

При ВТЭ, рецидивирующей на фоне приема антикоагулянтов, онкологическому пациенту должны быть назначены НМГ в терапевтической дозе, если ранее он получал препараты других групп либо НМГ в недостаточной дозе. Если осложнение возникло на фоне приема терапевтической дозы НМГ, дозу препарата следует увеличить на 25%. Кава-фильтры следует -устанавливать только при наличии абсолютных противопоказаний к НМГ (например, активное кровотечение).

Таким образом, применение низкомолекулярных -гепаринов у онкологических пациентов необходимо рассматривать как обязательный компонент комплексного лечения на разных этапах лечебного процесса.

Литература
1. Khalil et al. Venous thromboembolism in cancer patients: an underestimated major health problem. World J of Surg Oncology, 2015; 13: 204.

2. Lyman G.H. et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol, 2015; 33: 654-656.

3. Gould M.K. et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2012; 141(Suppl): e227s-e277s.

4. Mandala M. et al. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO clinical practice guidelines for the management. Annals of Oncolog, 2010; 21(Supp l.5): v274-v276.

5. Streiff M.B. et al. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw, 2015; 13(9): 1079-95.

6. Kakkar A.K. et al. Venous thrombosis in cancer patients: insights from the FRONTLINE survey. Oncologist, 2003; 8(4): 381-8.

7. Shen V.S., Pollak E.W. Fatal pulmonary embolism in cancer patients: is heparin prophylaxis justified? South Med J, 1980 Jul; 73(7): 841-3.

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

18.07.2019 Онкологія та гематологія Стратегія лікування пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом: дані доказової медицини

18-19 квітня 2019 року в м. Києві відбулася ІХ науково-практична конференція з міжнародною участю «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань». Провідні вітчизняні та іноземні експерти поділилися останніми досягненнями діагностики та лікування пацієнтів з онкогематологічною патологією, представили актуальні міжнародні рекомендації щодо терапії таких пацієнтів та дані доказової медицини щодо ефективності тих чи інших терапевтичних стратегій. ...

18.07.2019 Онкологія та гематологія Пазопаніб у лікуванні сарком м’яких тканин: досвід мультидисциплінарних центрів

Саркоми м’яких тканин (СМТ) – ​це дуже неоднорідна група рідкісних злоякісних пухлин, що походять з мезенхімальних тканин – ​м’язів, сухожиль, жирової тканини, кровоносних і лімфатичних судин, нервів і навколосуглобових тканин. ...

18.07.2019 Онкологія та гематологія Огляд оновлених клінічних рекомендацій щодо ведення побічних реакцій при імунотерапії онкологічних захворювань

В останні роки імунотерапія раку стрімко розвивається. Ведуться дослідження уже відомого класу моноклональних антитіл і впроваджується в клінічну практику терапія модифікованими аутологічними Т-клітинами. Пропонуємо увазі читачів огляд оновлених рекомендацій National Comprehensive Cancer Network (NCCN) стосовно імунних побічних ефектів вищезгаданих препаратів....

18.07.2019 Онкологія та гематологія Можливості ібрутинібу в лікуванні пацієнтів із хронічним лімфоїдним лейкозом та лімфомою з клітин зони мантії

Для кожного онкогематолога поява на фармацевтичному ринку нових антинеопластичних засобів відкриває нові перспективи в лікуванні онкохворих, зокрема пацієнтів із лімфоїдними пухлинами В-клітинного походження. Завдяки новим даним доказової медицини у світі поступово змінюється парадигма лікування таких пацієнтів....

Нарушения свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) – одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли стабильно возглавляют реестр непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы и тромбоэмболии обосновались на третьем месте. В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромбоэмболических осложнений у больных с новообразованиями широко используется гепарин. Наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые обладают высокой биодоступностью и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика НМГ снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов в 10-12 раз.
Тромбозы и тромбоэмболии у больных с новообразованиями обусловливают еще одну проблему – материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации пациентов и проведения интенсивной, порой дорогостоящей терапии. Почему тромбозы так серьезно осложняют течение онкологических заболеваний? Свою точку зрения на эту проблему в докладе на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» представил, доктор медицинских наук, профессор В.В. Птушкин.


Причины тромбоэмболий при неоплазии
Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:
гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.
На любую опухоль организм реагирует, как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, VII фактора свертывания крови, фактора некроза опухолей), которые создают «идеальную» тромбогенную поверхность эндотелия.
Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.


Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.
Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.
Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.


Антикоагулянты
Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.
Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.


Низкомолекулярные гепарины в онкологии
У всех больных с умеренным риском необходимо профилактическое применение прямых антикоагулянтов. Традиционным является подкожное введение низких доз (5000 ЕД ґ 2-3 раза в день) обычного нефракционированного гепарина (НФГ). Между тем, НФГ обладает рядом существенных недостатков: низкая биодоступность (не превышает 29% при подкожном введении) 22 , малопредсказуемый антикоагулянтный эффект, гепарининдуцированная тромбоцитопения 23 . Гепарины, произведенные различными заводами, очень сильно различаются по своим фармакокинетическим параметрам, поэтому эффект от применения того или иного гепарина часто бывает непредсказуем. Кроме того, для достижения оптимального действия нефракционированного гепарина необходима внутривенная инфузия препарата с подбором доз под контролем АЧТВ, что значительно усложняет лечение и увеличивает его стоимость, снижает качество жизни пациента 24-29 .


В настоящее время в международной клинической практике предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам (НМГ), т.к. многочисленные исследования показали, что они оказывают хороший профилактический эффект, применять их удобнее, а число геморрагических осложнений ниже. При умеренном риске широко используют малые дозы НМГ: 20 мг (0,2 мл) клексана (эноксапарин натрия) 1 раз в сутки под кожу живота, либо 2500 МЕ фрагмина (дальтепарин натрия) 1 раз в сутки либо 0,3 мл фраксипарина (надропарин кальция) 1 раз в сутки. Введение НМГ начинают до операции и продолжают в течение 7-10 дней до полной мобилизации больного. Ингибирующая активность в отношении Хафактора Клексана продолжается в течение 24 часов после однократной инъекции, у Фрагмина и Фраксипарина - 17 часов, что еще раз подтверждает утверждение о том, что низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми. Альтернативной рекомендацией у больных умеренного риска может быть перемежающаяся пневматическая компрессия, которую нужно начинать на операционном столе и продолжать постоянно до исчезновения необходимости постельного режима.


В настоящее время появляется все больше доказательств того, что сочетание фармакологической профилактики и эластической компрессии еще больше снижает частоту венозного тромбоза у больных в этой группе риска. Эта комбинация особенно целесообразна у пациентов с варикозным расширением вен нижних конечностей 30 .


Всем больным с высоким риском в обязательном порядке должна проводиться профилактика. При этом, дозировку антикоагулянтов следует увеличить. Рекомендуемые дозы НФГ - не менее 5000 ґ 3 раза в сутки или дозы, подобранные под контролем АЧТВ, причем этот показатель должен повышаться в 1,5-2 раза. Бесконтрольное увеличение доз НФГ существенно увеличивает частоту геморрагических осложнений.


Дозы НМГ также требуют увеличения. Клексан вводят по 40 мг (0,4 мл) 1 раз в сутки, Фрагмин по 5000 МЕ 2 раза в сутки, Фраксипарин - 0,4 мл первые 3 дня, затем по 0,6 мл в сутки (при массе тела пациента более 70 кг), под кожу живота. При этом контроля АЧТВ не требуется


Профилактика тромбоэмболических осложнений
Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.
Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.
Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.


Профилактическое назначение антикоагулянтов у этой категории больных следует сочетать с механическими мерами ускорения венозного кровотока в нижних конечностях (например, перемежающейся пневмокомпрессией).


Профилактику следует начинать до операции во всех группах риска, так как примерно в половине случаев ТГВ(тромбоз глубоких вен) начинает формироваться уже на операционном столе. Первая доза НФГ должна быть введена за 2 часа до начала хирургического вмешательства. НМГ больным из группы умеренного риска также вводят за 2 часа до операции. При высоком риске развития тромбоза (например, у ортопедических больных) НМГ в более высокой дозе вводят за 12 часов до операции.


В ургентной хирургии, а также в случаях опасности значительного интраоперационного кровотечения, гепаринотерапия может быть начата после завершения хирургического вмешательства, но не позже, чем через 12 часов. В этом случае необходимо применять более высокие дозы НМГ.


Во время операции в таких случаях целесообразно использование средств ускорения венозного кровотока. Применяются также низкомолекулярные декстраны, однако, убедительных литературных данных, подтверждающих их эффективность для профилактики послеоперационных тромбозов, не имеется.


Сочетание спинальной или эпидуральной анестезии с профилактическим назначением НМГ является, видимо, одним из наиболее эффективных способов предотвращения послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Вместе с тем оно несет в себе определенную опасность развития спинальной гематомы. Вот почему в таких случаях необходимо соблюдать определенные правила: 1) спинальная пункция возможна только через 10-12 часов после начальной профилактической дозы НМГ; 2) необходимо удалить, если возможно, спинальный катетер перед началом введения антикоагулянтов; 3) если катетер остается на месте, его удаляют через 10-12 часов после последней дозы НМГ и за 2 часа до следующей; 4)следует отложить применение антикоагулянтов при травматичной спинальной/эпидуральной пункции; 5)необходимо соблюдать осторожность при применении нестероидных противовоспалительных средств на фоне использования НМГ и регионарной анестезии (рекомендации FDA США).


Профилактически антикоагулянты после операции должны назначаться в течение не менее 7 -10 дней, их введение необходимо вплоть до полной мобилизации пациента. В ряде случаев (после остеосинтеза и ортопедических вмешательств), по данным литературы, риск развития тромбозов сохраняется до 35 дней. 32 Следует обсудить вопрос о продлении профилактики, когда госпитализация удлиняется или сохраняется риск развития тромбоэмболических осложнений после выписки пациента из стационара. Профилактическое введение НФГ и НМГ отменяют без назначения непрямых антикоагулянтов.


Необходимость длительной (в течение нескольких месяцев) фармакологической профилактики может потребовать использования непрямых антикоагулянтов (варфарин, синкумар или фенилин). Их применение в ближайшем послеоперационном периоде не оправдано из-за недостаточной эффективности фиксированных малых доз и высокой частоты геморрагических осложнений при лечебной дозировке (международное нормализованное отношение - МНО* - 2,0-2,5) 31 . В то же время подобный режим антикоагулянтной профилактики вполне осуществим в отдаленном послеоперационном периоде. Вопросы оптимальной продолжительности профилактического назначения антикоагулянтов при различных операциях (особенно после протезирования суставов, остеосинтеза и проведения послеоперационной химиотерапии при онкологических заболеваниях) требуют дальнейшего изучения, хотя зарубежными исследователями уже доказана клиническая эффективность продолжительного применения (до 30-35 дней) эноксапарина при артропластике тазобедренного сустава. Использование малых доз аспирина в качестве дезагреганта является эффективной мерой предотвращения артериального ретромбоза. В отношении ТГВ профилактический эффект его также зарегистрирован, однако он существенно уступает таковому при использовании антикоагулянтов и даже - эластической компрессии 33 .


В настоящее время проводят исследования новых классов антикоагулянтов: пентасахарида (который непосредственно связывается с АТIII), синтетических аналогов гирудина и других прямых ингибиторов тромбина (в том числе и препаратов энтерального приема). Их профилактическая эффективность и безопасность пока недостаточно изучены.


Больные с высоким риском кровотечений, как вследствие нарушений свертывания крови, так и из-за специфических хирургических процедур, должны получать механические методы профилактики.