Кое от следните лекарства е регулаторен пептид. Какво представляват пептидите и биорегулаторите. Процеси на стареене на кожата и принципи на тяхната корекция с помощта на пептиди

Препаратите на TD Peptid Bio LLC са на руския пазар повече от 10 години. През цялото това време те са достъпни за закупуване в аптеките и могат да бъдат препоръчани за използване при превантивна и комплексна терапия за широк кръг потребители. Нашите пептидни биорегулатори са препарати, базирани на последно поколение пептиди Khavinson. Предназначени са за перорална употреба, подходящи са за болнична и амбулаторна употреба, опаковани са удобно и са достъпни.

Пептиден биорегулатор за сърцето и кръвоносните съдове

Пептидни биорегулатори - защо са необходими

Пептиди - стабилни молекулни форми с малък размер. Благодарение на малкия си размер, те са в състояние да проникнат в клетката и да стимулират определени процеси в нея. Не всички от тези вещества са пептидни биорегулатори, които са създадени специално с цел да въздействат върху определени органи и тъкани, за да стимулират обновителните процеси в тях. Основната задача на пептидните биорегулатори е да се прикрепят към свободните анкерни участъци на увредената протеинова верига, като по този начин я възстановяват и поддържат нейната цялост.

Тъй като протеиновите клетки са постоянно атакувани от външната среда, по време на живота си те са принудени многократно да се възстановяват или умират. Увредените клетки, които нямат достатъчно материали за стимулиране на тяхното обновяване, умират. Проблемът с регенерацията в човешкото тяло под 40 години не е много остър - защото всички функции са балансирани и работят в оптималния режим, зададен от природата. По-близо до "средна възраст" се получава фрактура. Изразява се в намаляване на производството на хормони на растежа, инхибиране на регенеративните функции и постепенно намаляване на имунитета. Предотвратете преждевременното стареенеПомагат пептидните биорегулатори на Khavinson.

Владимир Хавинсон - научен ръководител на групата
върху създаването на пептидни биорегулатори

Препарати на основата на пептиди - против стареене

Учените все още не са създали модели на такива идеални условия, при които би било възможно да се удължи животът на всяко същество два или три пъти или напълно да се спре процесът на стареене. Пептидните биорегулатори са само първата стъпка, изследвана от учените, в разбирането на процеса на препрограмиране на човешкото тяло за по-дълъг живот.

За своята жизнена дейност всяко същество на Земята консумира:

въздух;
вода;
протеини;
мазнини;
въглехидрати;
витамини - за катализиране на химични реакции за преработката на всички тези вещества в енергията на живота.

Ефективността на всеки жив организъм зависи от качеството на веществата, които консумира.- тяхната чистота, количеството на чужди примеси и % шлака. Колкото по-лошо е качеството на веществата, толкова по-бързо се износват работните тъкани.

Приближавайки се до определена възрастова граница, човек започва бързо да отслабва и след известно време умира. Но е възможно да се отложи настъпването на старостта, като се използват препарати на базата на пептиди - пептидни биорегулатори. Те са части от протеинови клетки, поради което могат да заменят увредените си участъци, като по този начин възстановяват възможностите за възстановяване и по-нататъшно делене.

Чрез свързване на закрепващите секции на протеиновата верига, пептидните биорегулатори възстановяват скъсаните връзки и подпомагат клетъчната регенерация.

Пептиди за перорално приложение

Всяка от системите на тялото има свои собствени набори от пептидни биорегулатори. Важно е да разберете това, когато планирате да използвате лекарства на базата на пептиди за превантивни цели или в курсове на комплексна терапия на заболявания.

Системи на тялото:

Храносмилателна.
дихателна.
сърдечно-съдови.
Мускулно-скелетна.
Централна нервна система.
Периферна нервна система.
Ендокринна.
Имунен.
Репродуктивен.
отделителна.

Всеки орган се регенерира, използвайки свои собствени пептидни биорегулатори. Безполезно е да се използват тези вещества без ясна програма и цели. В крайна сметка тяхното създаване се основава на много специфична функция - "регулиране". За да бъде забележим ефектът от приема, е необходимо в профилактиката и комплексната терапия да се използват само пептидни биорегулатори – едноименните органи на органите, за които са създадени.

Живейте дълго и бъдете здрави!

Регулаторни пептиди- биологично активни вещества, синтезирани от клетки на тялото с различен произход и участващи в регулирането на различни функции. Сред тях се изолират невропептиди, които се секретират от нервните клетки и участват в изпълнението на функциите на нервната система. Освен това те се намират и извън ЦНС в редица ендокринни жлези, както и в други органи и тъкани.

В онтогенезата регулаторните пептиди се появяват много по-рано от "класическите" хормони; до изолиране на специализирани ендокринни жлези. Това ни позволява да считаме, че отделното образуване на тези групи вещества е програмирано в генома и следователно те са независими.

Източниците на регулаторни пептиди са единични клетки, произвеждащи хормони, понякога образуващи малки клъстери. Тези клетки се считат за начална форма на ендокринни образувания. Те включват невросекреторни клетки на хипоталамуса, невроендокринни (хромафинови) клетки на надбъбречните жлези и параганглиите, клетки на лигавицата на стомашно-чревната система, пинеалоцити на епифизата. Установено е, че тези клетки са в състояние да декарбоксилират ароматни киселинни прекурсори на невроамини, което прави възможно комбинирането им в една система (Pearse, 1976), наречена "APUD-система" аминови прекурсори). Голям брой пептиди (вазоактивен интестинален пептид - VIP, холецистокинин, гастрин, глюкагон) първоначално са открити в секреторните елементи на стомашно-чревния тракт. Други (субстанция Р, невротензин, енкефалини, соматостатин) първоначално са открити в нервната тъкан. Трябва да се отбележи, че в стомашно-чревния тракт някои пептиди (гастрин, холецистокинин, VIP и някои други) също присъстват в нервите, както и в ендокринните клетки.

Съществуването на тази невродифузна ендокринна система се обяснява с миграцията на клетки от един източник - нервния гребен; те се включват в ЦНС и в тъканите на различни органи, където се превръщат в подобни на ЦНС клетки, които секретират невроамини (невротрансмитери) и пептидни хормони. Това обяснява наличието на невропептиди в червата и панкреаса, клетки на Кулчицки в бронхите, а също така изяснява появата на хормонално активни тумори на белите дробове, червата и панкреаса. Апудоцитите се намират и в бъбреците, сърцето, лимфните възли, костния мозък, епифизната жлеза, плацентата.

Основни групи регулаторни пептиди (по Кригер)

Най-често срещаната е класификацията на регулаторните пептиди, която включва следните групи:

хормони, освобождаващи хипоталамуса;

неврохипофизни хормони;

хипофизни пептиди (ACTH, MSH, растежен хормон, TSH, пролактин, LH, FSH, (3-ендорфин, липотропини);

стомашно-чревни пептиди;

други пептиди (ангиотензин, калцитонин, невропептид V).

За редица пептиди е установена локализацията на клетките, съдържащи и разпределението на влакна. Описани са няколко пептидергични системи на мозъка, които са разделени на два основни типа.

дълги прожекционни системи, влакна, които достигат до отдалечени области на мозъка. Например, телата на невроните от семейството на проопиомеланокортините са разположени в дъговидното ядро на хипоталамуса и техните влакна достигат до амигдалата и периакведукталното сиво вещество на средния мозък.

Къси прожекционни системи: телата на невроните често са разположени в много области на мозъка и имат локално разпределение на процесите (субстанция Р, енкефалини, холецистокинин, соматостатин).

Много пептиди присъстват в периферните нерви. Например вещество P, VIP, енкефалини, холецистокинин, соматостатин се намират в блуждаещия, целиакия и седалищния нерв. Надбъбречната медула съдържа големи количества препроенкефалин А (метенкефалин).

Показано е съществуването на невропептиди и невротрансмитери в един и същи неврон: серотонин е открит в невроните на продълговатия мозък заедно с вещество Р, допамин заедно с холецистокинин - в невроните на средния мозък, ацетилхолин и VIP - във автономните ганглии. Следните фактори позволяват да се прецени функционалното значение на това съвместно съществуване. Под въздействието на VIP във физиологични концентрации се наблюдава изразено повишаване на чувствителността към ацетилхолин на мускариновите рецептори в субмандибуларната жлеза на котките, а антисерумът към VIP частично блокира вазодилатацията, причинена от стимулация на парасимпатиковите нерви.

Синтез на регулаторни пептиди

Характерна особеност на синтеза на пептиди е тяхното образуване чрез фрагментиране на голяма прекурсорна молекула, т.е. в резултат на така нареченото посттранслационно протеолитично разцепване – процесинг. Синтезът на прекурсора се извършва в рибозомите, което се потвърждава от наличието на информационна РНК, кодираща пептида, и пост-транслационни ензимни модификации с освобождаване на активни пептиди се появяват в апарата на Голджи. Тези пептиди достигат до нервните окончания чрез аксонален транспорт.

Активните пептиди, получени от един прекурсор, образуват неговото семейство. Описани са следните семейства пептиди.

Семейство проопиомеланокортин (POMC).Телата на невроните, в които присъства този голям протеин (286 аминокиселинни остатъка), са локализирани в аркуатното ядро на хипоталамуса. В зависимост от набора от ензими, POMC се образува от: в предния дял на хипофизната жлеза - главно ACTH, (3-липотропин, Р-ендорфин, в междинния - cx-меланостимулиращ хормон и Р- ендорфин. По този начин наборът от ензими определя специализацията на производството на строго определени пептиди от клетките. Това са ензимите катепсин В, трипсин, карбоксипептидаза, аминопептидаза, местата на тяхната атака са сдвоени аминокиселинни остатъци.

Семейство церулеин:гастрин, холецистокинин.

VIP семейство:секретин, глюкагон.

Семейство аргинин-вазопресин:вазопресин, окситоцин.

Освен това е установено, че мет-енкефалин и лев-енкефалин имат прекурсори под формата на препроенкефалин А и препроенкефалин В, съответно. Протеолизата в този случай не е инактивиране, а трансформация на активността.

Механизмът на действие на невропептидите

Характерна особеност на регулаторните пептиди е полифункционалността (според механизма и естеството на ефектите) и образуването на регулаторни вериги (каскади). Най-общо механизмите на действие на пептидите могат да бъдат разделени на две групи: синаптични и екстрасинаптични.

1. Синаптични механизми на действие на пептидитеможе да се изрази в невротрансмитерна или невромодулаторна функция.

невротрансмитер (пеиротрансмитер) - вещество, което се отделя от пресинаптичния терминал и действа върху следващата - постсинаптична мембрана, т.е. изпълнява преносна функция. Установено е, че някои пептиди изпълняват тази функция чрез пептидергични рецептори, присъстващи върху невроните (техните тела или терминали). Така освобождаващият хипоталамуса хормон лутеинизиращ хормон (лулиберин) в синаптичните ганглии на жабата се освобождава при нервна стимулация чрез калций-зависим процес и причинява късен бавен възбудителен постсинаптичен потенциал.

За разлика от "класическите" невротрансмитери (норепинефрин, допамин, серотонин, ацетилхолин), пептидите, които изпълняват трансферната функция, се характеризират с висок рецепторен афинитет (който може да осигури по-отдалечен ефект) и дълготрайно (десетки секунди) действие поради отсъствието на ензимни системи за инактивиране и обратно отлагане.

невромодулатор, за разлика от невротрансмитера, той не предизвиква независим физиологичен ефект в постсинаптичната мембрана, а модифицира отговора на клетката към невротрансмитера. По този начин невромодулацията не е предаване, а регулаторна функция, която може да се извърши както на пост-, така и на пресинаптично ниво.

Видове невромодулация:

контрол на освобождаването на невротрансмитери от терминалите;

регулиране на циркулацията на невротрансмитери;

модификация на ефекта на "класическия" невротрансмитер.

2. Екстрасинаптично действие на пептидитереализирани по няколко начина.

А. Паракринно действие (паракриния) - провежда се в зоните на междуклетъчен контакт. Например, соматостатинът, секретиран от А-клетките на островната тъкан на панкреаса, изпълнява паракринна функция за контролиране на секрецията на инсулин и глюкагон (съответно от 3- и os-клетки), а калцитонинът - за контролиране на секрецията на йодсъдържащи хормони от щитовидната жлеза.

Б. Невроендокринно действие - осъществява се чрез освобождаване на пептида в кръвния поток и въздействието му върху ефекторната клетка. Примери за това са соматостатин и други хипоталамични фактори, които се освобождават медиално от някои терминали в порталната циркулация и контролират секрецията на хипофизни хормони.

Б. Ендокринно действие. В този случай пептидите се освобождават в общото кръвообращение и действат като дистанционни регулатори. Този механизъм включва компоненти, необходими за "класическите" ендокринни функции - транспортни протеини и клетъчни рецептори. Установено е, че като носители-стабилизатори се използват: неврофизини - за вазопресин и окситоцин, някои албумини и плазмени глобулини - за холецистокинин и гастрин. Що се отнася до приемането, съществуването на изолирани рецептори е установено за опиоидни пептиди, вазопресин и VIL. Като вторични посредници могат да се използват циклични нуклеотиди, продукти на хидролиза на фосфоинозитид, калций и калмодулин, последвани от активиране на протеин киназа и контрол на фосфорилирането на протеинови регулатори на транслацията и транскрипцията. Освен това е описан механизмът на интернализация, когато регулаторният пептид заедно с рецептора навлиза в клетката чрез механизъм, близък до пиноцитозата, и сигналът се предава на генома на неврона.

Регулаторните пептиди се характеризират с образуването на сложни вериги или каскади в резултат на факта, че метаболитите, образувани от основния пептид, също са функционално активни. Това обяснява продължителността на ефектите на краткотрайните пептиди.

Функции на регулаторните пептиди

1. Болка.Редица пептиди влияят върху формирането на болката като комплексно психофизиологично състояние на организма, включващо самото усещане за болка, както и емоционални, волеви, двигателни и вегетативни компоненти. Пептидите са включени както в ноцицептивната, така и в антиноцицептивната система. Така субстанция Р, соматостатин, VIP, холецистокинин и ангиотензин се намират в първичните сензорни неврони, а субстанция Р е невротрансмитер, секретиран от определени класове аферентни неврони. В същото време енкефалини, вазопресин, ангиотензин и сродни опиоидни пептиди се намират в низходящия супраспинален тракт, водещ до дорзалните рога на гръбначния мозък и упражняващ инхибиторен ефект върху ноцицептивните пътища (аналгетичен ефект).

2. Памет, обучение, поведение.Получени са данни, че ACTH фрагменти (ACTH 4-7 и ACTH 4-10), лишени от хормонални ефекти, и cc-меланостимулиращият хормон подобряват краткосрочната памет, а вазопресинът участва в образуването на дългосрочна памет. Въвеждането на антитела срещу вазопресин в мозъчните вентрикули в рамките на един час след тренировката причинява забравяне. Освен това ACTH 4-10 подобрява вниманието.

Установено е влиянието на редица пептиди върху хранителното поведение. Примери за това са повишаването на хранителната мотивация под действието на опиоидните пептиди и отслабването - под действието на холецистокинин, калцитонин и кортиколиберин.

Опиоидните пептиди имат значителен ефект върху емоционалните реакции, като са ендогенни еуфоригени.

ВИП има хипнотичен, хипотензивен и бронходилататорен ефект. Тиреолиберинът има психотоничен ефект. Luliberin, освен че изпълнява командна функция (стимулиране на гонадотропите на предния дял на хипофизата), регулира сексуалното и родителското поведение.

3. вегетативни функции.Редица пептиди участват в контрола на нивата на кръвното налягане. Това е системата ренин-ангиотензин, всички компоненти на която присъстват в мозъка, опиоидни пептиди, ВИП, калцитонин, атриопептид, които имат силен натриуретичен ефект.

Описани са промени в терморегулацията под действието на някои пептиди. И така, интрацентрално приложение на тиреолиберин и Р-ендорфинът предизвиква хипертермия, докато въвеждането на ACTH и os-MSH - хипотермия.

4. стрес.Трябва да се отбележи, че редица невропептиди (опиоидни пептиди, пролактин, пептиди на епифизната жлеза) се класифицират като антистресови системи, тъй като ограничават развитието на стресови реакции. Така експерименти с различни модели показват, че опиоидните пептиди ограничават активирането на симпатиковата нервна система и всички части на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система, предотвратявайки изчерпването на тези системи, както и нежеланите последици от излишъка на глюкокортикоиди (потискане на възпалителната реакция и тимус-лимфната система, появата на язви на стомашно-чревния тракт и др.) - Антихипоталамичните фактори на епифизната жлеза инхибират образуването на либерини и секрецията на хормони на предния дял на хипофизната жлеза. Намалената активация на хипоталамуса ограничава хиперсекрецията на вазопресин, който има увреждащ ефект върху миокарда.

5. Влияние върху имунната система.Установени са двустранни връзки между системата от регулаторни пептиди и имунната система. От една страна, способността на много пептиди да модулират имунните отговори е достатъчно проучена. Известно потискане на синтеза на имуноглобулини под действието на (3-ендорфин, енкефалини, ACTH и кортизол; инхибиране на секрецията на интерлевкин -1 (I Л -1) и развитието на треска под влиянието на а-меланоцит-стимулиращия хормон. Установено е, че вазоактивният интестинален пептид (VIL) инхибира всички функции на лимфоцитите и тяхното излизане от лимфните възли, което се разглежда като нова форма на имуномодулация. В същото време редица пептиди имат стимулиращ ефект върху имунната система, предизвиквайки повишаване на синтеза на имуноглобулини и у-интерферон (|3-ендорфин, тиреоид-стимулиращ хормон), повишаване на активността на естествения убиец клетки (Р-ендорфини, енкефалини), повишена пролиферация на лимфоцити и освобождаване на лимфокини (субстанция Р, пролактин, хормон на растежа), повишено производство на супероксидни аниони (хормон на растежа). Описани са лимфоцитни рецептори за редица хормони.

От друга страна, имуномедиаторите влияят върху метаболизма и освобождаването на хипоталамичните невротрансмитери и освобождаващи хормони. По този начин регулаторният левкопептид IL -1 е в състояние да проникне в мозъка през зони с повишена пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и да стимулира секрецията на кортикотропин-освобождаващ хормон (в присъствието на простагландин) с последващо стимулиране на освобождаването на ACTH и кортизол, които инхибират образуването на I Л -1 и имунен отговор.

Едновременно с това, чрез освобождаването на соматостатин, IL -1 инхибира секрецията на TSH и растежен хормон. По този начин имунопептидът играе ролята на тригер, който чрез затваряне на механизма за обратна връзка предотвратява излишъка на имунния отговор.

Според съвременните концепции пълният регулаторен кръг между невроендокринните и имунните механизми включва и общи за двете системи пептиди. По-специално, способността на невроните на хипоталамуса да секретират IL-1 е показана. Изолиран е генът, отговорен за производството му, чиято експресия се индуцира от бактериални антигени и кортикотропин. Описани са невронни пътища към медиобазалния хипоталамус на хора и плъхове, съдържащи IL-1 и IL-6, както и клетки на хипофизата, които секретират тези пептиди.

По този начин имуномедиаторите могат да регулират функциите на предната хипофизна жлеза чрез:

ендокринен механизъм (лимфокини на активирани лимфоцити, циркулиращи в кръвта);

невроендокринни ефекти, реализирани от интерлевкините на хипоталамуса през тубероинфундибуларната портална система;

паракринен контрол в самата хипофиза.

От друга страна, резултатите от имунохимични и молекулярни изследвания показват, че имунокомпетентните клетки секретират много пептиди и хормони, свързани с ендокринната и невронната активност: лимфоцитите и макрофагите синтезират ACTH; лимфоцити - растежен хормон, пролактин, TSH, енкефалини; мононуклеарни лимфоцити и мастоцити - ВИП, соматостатин; тимусни клетки - аргинин, вазопресин, окситоцин, неврофизин. В същото време хормоните на хипофизата, секретирани от лимфоцитите, се регулират от същите фактори като хипофизната жлеза. Например, секрецията на ACTH от лимфоцитите се инхибира от глюкокортикоиди и се стимулира от кортикотропин-освобождаващ хормон. Предложена е концепция, според която секрецията на тези хормони от лимфоцитите осигурява автокринна и паракринна регулация на локалния имунен отговор.

Така функциите на трите основни регулаторни системи - нервна, ендокринна и имунна - се интегрират в сложни регулаторни кръгове, които функционират на принципа на обратната връзка. В същото време, според концепцията на D. Blalock (Blalock, 1989), периферните лимфоцити осигуряват чувствителен механизъм, чрез който се разпознават некогнитивни стимули (чужди вещества) и се мобилизират невроендокринни адаптивни реакции.

Участие на регулаторните пептиди в развитието на патологията

Тъй като пептидните хормони представляват многофункционална система, участваща в регулирането на много функции в тялото, вероятно те участват в патогенезата на различни заболявания. По този начин е установено нарушение на концентрациите на мозъчни пептиди при дегенеративни неврологични заболявания с неизвестна етиология: болест на Алцхаймер (намаляване на концентрацията на соматостатин в мозъчната кора) и болест на Хънтингтън (намаляване на концентрацията на холецистокинин, вещество Р и енкефалини , повишаване на съдържанието на соматостатин в базалните ганглии, както и намаляване на броя на рецепторите, свързващи холецистокинина в тези структури и в мозъчната кора). Дали тези промени са първични или се появяват като следствие от развитието на болести предстои да разберем.

Откриването на опиоидните пептиди и разпределението на техните рецептори в различни мозъчни структури, по-специално в лимбичната система, насочи вниманието към оценката на тяхното значение в патогенезата на психичните разстройства. Предлага се хипотеза за наличието на опиоиден дефицит при пациенти с шизофрения, по-специално невъзможността за образуване на у-ендорфин, който има антипсихотичен ефект. Установено е повишаване на концентрацията на атриопептид по време на конгестия в кръвоносната система, което може да бъде механизъм за компенсиране на нарушенията на натриевия метаболизъм (неговото забавяне).

Изследването на олигопептидните хормони като регулаторна система доведе до идентифицирането на специална група заболявания, причинени от неговата патология - апудопатии.

Апудопатии- заболявания, свързани с нарушение на структурата и функцията на апудоцитите и се изразяват в определени клинични синдроми. Има първична апудопатия, причинена от патологията на самите апудоцити, и вторична, възникваща като реакция на апудоцитите към нарушение на хомеостазата на тялото, причинено от заболяване, чиято патогенеза не е свързана основно с патологията на апудоцитите. APUD система (с инфекциозни заболявания, туморен растеж, заболявания на нервната система и др.).

Първичната апудопатия може да се прояви в хиперфункция, хипофункция, дисфункция, в образуването на апудома - тумори от клетките на APUD системата. Примери са следните апудоми.

гастрином- апудома от клетки, произвеждащи гастрин, за който е известно, че стимулира секрецията на големи количества стомашен сок с висока киселинност и храносмилателна сила. Следователно гастриномът се проявява клинично с развитието на улцерогенния синдром на Zollinger Ellison.

Кортикотропинома- апудома, развиваща се от апудобласти на стомашно-чревния тракт и проявяваща се чрез ектопична хиперпродукция на ACTH и развитие на синдрома на Иценко-Кушинг.

Випома- тумор от клетки, секретиращи вазоактивен интестинален пептид. Локализиран в дванадесетопръстника или панкреаса. Проявява се с развитието на водниста диария и дехидратация, както и с нарушение на електролитния метаболизъм.

Соматостатином- тумор от клетки на червата или островна тъкан на панкреаса, които произвеждат соматостатин. Соматостатиномът обикновено се развива като тумор на D-клетки на панкреаса, които секретират соматостатин. Характеризира се с клиничен синдром, включващ захарен диабет, жлъчнокаменна болест, хипохлорхидрия, стеаторея и анемия. Диагностицира се чрез повишаване на концентрацията на соматостатин в кръвната плазма.

Приложение на регулаторните пептиди в медицината

На базата на регулаторни пептиди са създадени няколко лекарства. По този начин олигопептидите (къси пептиди) на N-терминалния фрагмент на ACTH и MSH се използват за коригиране на вниманието и запаметяването, вазопресинът се използва за подобряване на паметта при травматични и други амнезии. Домашното лекарство даларгин (аналог на левенкефалин) се използва широко в медицинската практика. Стартира търговското производство на сурфагон (аналог на люлиберин), предназначен за корекция на нарушения на репродуктивната система.

Кратко описание:

Пептидната регулация в организма се осъществява с помощта на регулаторни пептиди (RP), състоящи се само от 2-70 аминокиселинни остатъка, за разлика от по-дългите протеинови вериги. Има специална научна дисциплина - пептидомика - която изучава пуловете от пептиди в тъканите.

Пептидният „фон“, присъстващ във всички тъкани, по-рано традиционно се възприемаше просто като „отломки“ от функционални протеини, но се оказа, че той изпълнява важна регулаторна функция в тялото. „Сенчестите“ пептиди образуват глобална система за биорегулация (под формата на хеморегулация) и хомеостаза, вероятно по-стара от ендокринната и нервната система.

По-специално, ефектите, упражнявани от пептидния "фон", вече могат да се проявят на ниво отделна клетка, докато е невъзможно да си представим работата на нервната или ендокринната система в едноклетъчен организъм.

Определение на понятието

Пептиди - това са хетерополимери, чийто мономер са аминокиселинни остатъци, свързани помежду си с пептидна връзка.

Пептидите образно могат да бъдат наречени "по-малките братя" на протеините, т.к те са изградени от същите мономери като протеините - аминокиселини. Но ако такава полимерна молекула се състои от повече от 50 аминокиселинни остатъка, тогава това е протеин, а ако е по-малко, тогава пептид.

Повечето от добре познатите биологични пептиди (а те не са много) са неврохормони и неврорегулатори. Основните пептиди с известна функция в човешкото тяло са тахикининовите пептиди, вазоактивните чревни пептиди, панкреатичните пептиди, ендогенните опиоиди, калцитонинът и някои други неврохормони. В допълнение, важна биологична роля играят антимикробните пептиди, секретирани както от животни, така и от растения (те се намират например в семена или слуз от жаби), както и пептидни антибиотици.

Но се оказа, че в допълнение към тези пептиди, които имат доста определени функции, тъканите на живите организми съдържат доста мощен пептиден „фон“, състоящ се главно от фрагменти от по-големи функционални протеини, присъстващи в тялото. Поради това дълго време се смяташе, че такива пептиди са просто „фрагменти“ от работещи молекули, които тялото все още не е имало време да „почисти“. Напоследък обаче стана ясно, че този „фон“ играе важна роля в поддържането на хомеостазата (тъканния биохимичен баланс) и регулирането на много жизненоважни процеси от най-общ характер, като клетъчен растеж, диференциация и възстановяване. Възможно е дори системата за биорегулация, базирана на пептиди, да е еволюционен "предшественик" на по-модерните ендокринни и нервни системи.

Специална научна дисциплина започна да изучава ролята на пептидните "пулове" - пептидомика .

Молекулярните групи от биомолекули се подреждат в правилен ред.

Молекулярни групи от биомолекули

Геном (набор от гени) →

Транскриптом (набор от транскрипти, получени от гени чрез транскрипция) →

Протеом (набор от протеини-протеини, получени на базата на транскрипти чрез транслация) →

Пептидом (набор от пептиди, получени на базата на смилане на протеини).

Така пептидите са в самия край на молекулярната верига от информационно свързани биомолекули.

Един от първите активни пептиди е получен от българско подквасено мляко, което някога е било високо ценено от И.И. Мечников. Компонент на клетъчната стена на бактериите от кисело мляко - глюкозаминил-мурамил-дипептид (GMDP) - има имуностимулиращ и противотуморен ефект върху човешкия организъм. Открит е при изследване на млечнокиселите бактерии Lactobacillus bulgaricus (българска пръчица). Всъщност този елемент на бактерията представлява за имунната система, така да се каже, „образ на врага“, който незабавно стартира каскада от търсене и отстраняване на патогена от тялото. Между другото, бързият отговор е присъщо свойство на вродения имунитет, за разлика от адаптивния отговор, който отнема до няколко седмици, за да се „обърне“ напълно. На базата на GMDP е създадено лекарството ликопид, което сега се използва за широк спектър от показания, свързани главно с имунодефицити и инфекциозни инфекции - сепсис, перитонит, синузит, ендометрит, туберкулоза, както и с различни видове радиация и химиотерапия.

В началото на 80-те години става ясно, че ролята на пептидите в биологията е силно подценена - техните функции са много по-широки от тези на добре познатите неврохормони. На първо място, беше установено, че в цитоплазмата, междуклетъчната течност и тъканните екстракти има много повече пептиди, отколкото се смяташе досега - както по отношение на масата, така и по отношение на броя на разновидностите. Освен това съставът на пептидния "пул" (или "фон") в различните тъкани и органи се различава значително и тези разлики продължават да съществуват при различните индивиди. Броят на "прясно откритите" пептиди в човешки и животински тъкани беше десетки пъти по-голям от броя на "класическите" пептиди с добре проучени функции. По този начин разнообразието от ендогенни пептиди значително надвишава известния преди това традиционен набор от пептидни хормони, невромодулатори и антибиотици.

Трудно е да се определи точният състав на пептидните пулове, главно защото броят на "участниците" значително ще зависи от концентрацията, която се счита за значителна. Когато се работи на ниво единици и десети от наномоли (10–9 M), това са няколкостотин пептиди; но с увеличаване на чувствителността на методите към пикомоли (10–12 M), броят излиза извън мащаба за десетки хиляди. Дали да се разглеждат такива „второстепенни“ компоненти като независими „играчи“ или да се приеме, че те нямат собствена биологична роля и представляват само биохимичен „шум“ е открит въпрос.

Пептидният пул на еритроцитите е доста добре проучен. Установено е, че вътре в еритроцитите α- и β-веригите на хемоглобина са „нарязани“ на поредица от големи фрагменти (изолирани са общо 37 пептидни фрагмента на α-глобин и 15 β-глобин) и в допълнение еритроцитите освобождават много по-къси пептиди в околната среда. Пептидните пулове се образуват и от други клетъчни култури (трансформирани миеломоноцити, човешки еритролевкемични клетки и др.); производството на пептиди от клетъчни култури е широко разпространено явление. В повечето тъкани 30–90% от всички идентифицирани пептиди са фрагменти от хемоглобин , обаче, други протеини, които генерират "каскади" от ендогенни пептиди също са идентифицирани - албумин, миелин, имуноглобулини и т.н. Все още не са открити прекурсори за някои от "сенчестите" пептиди.

Свойства на пептидома

1. Биологичните тъкани, течности и органи съдържат голям брой пептиди, които образуват "пептидни басейни". Тези пулове се формират както от специализирани прекурсорни протеини, така и от протеини с други, собствени функции (ензими, структурни и транспортни протеини и др.).

2. Съставът на пептидните пулове се възпроизвежда стабилно при нормални условия и не разкрива индивидуални различия. Това означава, че при различните индивиди пептидомите на мозъка, сърцето, белите дробове, далака и други органи приблизително съвпадат, но тези пулове ще се различават значително един от друг. При различните видове (поне сред бозайниците) съставът на подобни басейни също е много сходен.

3. С развитието на патологични процеси, както и в резултат на стрес (включително продължително лишаване от сън) или употребата на фармакологични препарати, съставът на пептидните пулове се променя, а понякога и доста силно. Това може да се използва за диагностициране на различни патологични състояния, по-специално такива данни са налични за болестите на Ходжкин и Алцхаймер.

Функции на пептидома

1. Компонентите на пептидома участват в регулирането на нервната, имунната, ендокринната и други системи на тялото и тяхното действие може да се счита за комплексно, т.е. незабавно извършвано от целия ансамбъл от пептиди.

Така пептидните пулове осъществяват обща биорегулация в сътрудничество с други системи на ниво цял организъм.

2. Пептидният пул като цяло регулира дълготрайни процеси ("дълги" за биохимията са часове, дни и седмици), отговаря за поддържането на хомеостазата и регулира пролиферацията, смъртта и диференциацията на клетките, които изграждат тъканта.

3. Пептидният пул образува тъканен многофункционален и многоспецифичен "биохимичен буфер", който смекчава метаболитните флуктуации, което ни позволява да говорим за нова, неизвестна досега пептидна система за регулиране. Този механизъм допълва отдавна познатите нервни и ендокринни регулаторни системи, поддържайки един вид „тъканна хомеостаза“ в тялото и установявайки баланс между растеж, диференциация, възстановяване и клетъчна смърт.

Така пептидните пулове извършват локална тъканна регулация на ниво отделна тъкан.

Механизмът на действие на тъканните пептиди

Един от основните механизми на действие на късите биологични пептиди е чрез рецепторите на вече познатите пептидни неврохормони. Афинитетът на "сенчестите" тъканни пептиди към тези рецептори е много нисък - десетки или дори хиляди пъти по-нисък от този на "основните" специфични биолиганди. Но трябва да се вземе предвид фактът, че концентрацията на "сенчестите" пептиди е приблизително същия брой пъти по-висока. В резултат на това техният ефект може да бъде със същата величина, както при пептидните хормони, и като се има предвид широкият „биологичен спектър“ на пептидния пул, може да се заключи, че те са важни в регулаторните процеси.

Като пример за действие чрез "несвои" рецептори може да се цитира хеморфини- фрагменти от хемоглобина, които действат върху опиоидните рецептори, подобно на "ендогенните опиати" - енкефалин и ендорфин. Това се доказва по стандартен за биохимията начин: добавянето на налоксон, антагонист на опиоидния рецептор, използван като антидот при свръхдоза морфин, хероин или други наркотични аналгетици. Налоксонът блокира действието на хеморфините, което потвърждава тяхното взаимодействие с опиоидните рецептори.
В същото време целите на действие на повечето "сенчести" пептиди не са известни. По предварителни данни, някои от тях могат да повлияят на функционирането на рецепторните каскади и дори да участват в "контролирана клетъчна смърт" - апоптоза.

Концепцията за пептидна регулация постулира участието на ендогенни пептиди като биорегулатори в поддържането на структурната и функционална хомеостаза на клетъчните популации, които сами по себе си съдържат и произвеждат тези фактори.

Функции на регулаторните пептиди

Регулиране на генната експресия.
регулиране на протеиновия синтез.
Поддържане на устойчивост на дестабилизиращи фактори на външната и вътрешната среда.
Противопоставяне на патологичните промени.
Предотвратяване на стареенето.

Късите пептиди, изолирани от различни органи и тъкани, както и техните синтезирани аналози (ди-, три-, тетрапептиди) имат изразена тъканно-специфична активност в органотипна тъканна култура. Въздействието на пептидите води до тъканно-специфично стимулиране на протеиновия синтез в клетките на онези органи, от които са изолирани тези пептиди.

източник:
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A. Пептидната регулация на основните функции на тялото // Бюлетин на Росздравнадзор, № 6, 2010 г. С. 58-62.

Регулаторните пептиди са къси вериги, съдържащи от 2 до 50-70 аминокиселинни остатъка, докато по-големите пептидни молекули обикновено се наричат регулаторни протеини. RP се синтезират във всички органи и тъкани на тялото, но почти всички от тях влияят по един или друг начин върху дейността на централната нервна система. Много RP се произвеждат както от неврони, така и от клетки на периферните тъкани. Към днешна дата са открити и описани най-малко четиридесет семейства RP, всяко от които включва от два до десет пептидни представители.
RP не може да се припише изключително на хормоните. Някои от тях са медиатори или съжителстват в синаптичните окончания с класически непептидни медиатори, като се освобождават както съвместно, така и поотделно. Други RP действат върху групи от клетки, разположени близо до мястото на секреция, т.е. те са модулатори. Третият RP се разпространява на големи разстояния, регулирайки функциите на различни системи на тялото - това са класически хормони. Примери за такива хормони могат да бъдат окситоцин, вазопресин, ACTH, либерини и статини на хипоталамуса, но RP се характеризира с ефект не върху един целеви орган, а едновременно върху много системи на тялото. Спомнете си, че стимулантът на гладката мускулатура окситоцин също е блокер на паметта, а регулаторът на функцията на надбъбречната кора, ACTH, повишава вниманието, стимулира ученето, потиска приема на храна и
сексуално поведение. Свойството на RP да влияе едновременно върху редица физиологични процеси се нарича полимодалност. Всички RP до известна степен имат полимодални ефекти. Има дълбок смисъл във факта, че невропептидите имат множество ефекти върху тялото. В случай на всяка житейска ситуация, която изисква сложна реакция на тялото, RP, действайки върху всички системи, ви позволяват да реагирате оптимално на въздействието. Например, малък RP туфтсин се произвежда постоянно в кръвния поток. Tuftsin е мощен имуностимулатор, но същевременно действа и върху редица мозъчни структури, осигурявайки психостимулиращ ефект. Така в опасна ситуация повишеното производство на тафеин води до подобряване на мозъчната функция и повишаване на имунитета. Първото излагане на tuftsin ще ви позволи да реагирате по-добре на опасността и да се опитате да я избегнете или успешно да й устоите, а повишеният имунитет е необходим, за да се намалят ефектите от наранявания, получени при контакт с врага или жертвата.
Ролята на RP в реакцията на организма към неблагоприятни ефекти е голяма. Информация за пептидите на хипоталамуса и хипофизната жлеза и тяхното значение за формирането на отговор на стресови ефекти вече беше представена по-горе. В допълнение, ендогенните пептидни опиоиди, които включват пептиди от няколко групи: ендорфини, енкефалини, динорфини и др., Имат защитен ефект по време на стрес.
пептидните опиоиди е такова, че те могат да взаимодействат с оидни рецептори от различни класове, разположени върху външната мембрана на клетките на почти всички органи, включително невронални рецептори. Тези пептиди допринасят за създаването на положителни емоции, въпреки че във високи дози могат да потиснат двигателната активност и изследователското поведение.
Свързвайки се с опиатните рецептори, опиоидните пептиди водят до намаляване на болката, което е много важно при излагане на неблагоприятни фактори.
Могат обаче да се дадат примери за други регулаторни пептиди, които медиират предаването на информация от рецепторите за болка към мозъка. Повишеното производство на такива пептиди в тялото или въвеждането им в тялото отвън води до засилване на болката.
Установено е, че редица RP действат като фактори, регулиращи цикъла сън-събуждане, като някои пептиди насърчават заспиването и увеличават продължителността на съня, докато други, напротив, поддържат мозъка активен.
Както увеличаването, така и намаляването на освобождаването на регулаторни пептиди може да е в основата на редица патологични състояния, включително тези, свързани с нарушени мозъчни функции. Вече беше казано по-горе, че тиреолиберинът е ефективен антидепресант, но в големи количества може да доведе до маниакални състояния. Мелатонинът, напротив, е фактор, допринасящ за появата
депресия.
Няма съмнение, че нарушението в обмяната на някои RP е в основата на заболяването шизофрения. По този начин при пациенти в кръвта нивото на някои опиоидни пептиди се повишава значително, а пептидите от други класове (холецистокинин, детирозил-гама-ендорфин) имат ясен антипсихотичен ефект.
Има доказателства, че излишъкът от някои RPs може да провокира конвулсивни състояния, докато други RPs имат антиконвулсивен ефект.
Ролята на RP и техните рецептори в генезиса на такива патологични състояния, които са широко разпространени в наше време като алкохолизъм и наркомания, е много важна. В края на краищата морфинът и неговите производни, въведени в тялото от наркомани, взаимодействат точно с онези рецептори, от които здравият човек се нуждае за нормалното функциониране на системата от ендогенни пептидни опиоиди. Следователно, за лечение на наркомани, по-специално, се използват блокери на опиатни рецептори.
Важно е да се разбере, че всички мозъчни функции са под постоянен контрол на пептидната регулаторна система, чиято пълна сложност едва започваме да разбираме.

Пептидите и амините, които се произвеждат от ендокринните клетки на самия храносмилателен тракт, участват в управлението на храносмилателните функции. Тези клетки са разпръснати в лигавицата и храносмилателните жлези и заедно съставляват дифузната ендокринна система. Продуктите от тяхната дейност се наричат стомашно-чревни хормони, ентерини и регулаторни пептиди на храносмилателния тракт. Това са не само пептиди, но и амини. Някои от тях се произвеждат и от нервните клетки. В първия случай тези биологично активни вещества действат като хормони (доставени до целевите органи чрез общ и регионален кръвен поток) и парахормони (дифундиращи през интерстициалната тъкан до близка или близка клетка). Във втория случай тези вещества играят ролята на невротрансмитери.
Открити са повече от 30 регулаторни пептида на храносмилателния тракт, някои от тях съществуват в няколко изоформи, различаващи се по броя на аминогрупите и физиологичната активност. Бяха идентифицирани клетки, произвеждащи тези пептиди и амини (Таблица 9.1), както и клетки, в които се образуват не един, а няколко пептида. Установено е, че един и същи пептид може да се образува в различни клетки.
Стомашно-чревните хормони имат широк спектър на физиологична активност, влияят върху храносмилателните функции и причиняват общи ефекти. В храносмилателния тракт пептидите и амините стимулират, инхибират, модулират секрецията, подвижността, абсорбцията, имат трофични ефекти, включително засягат пролиферативните процеси, например, променят броя на главичката

дулокация в стомашната лигавица и панкреаса, намаляване или увеличаване на тяхната маса. Всеки от регулаторните пептиди предизвиква няколко ефекта, един от които често е основният (Таблица 9.2). Редица пептиди действат като освобождаващи фактори за други пептиди, които причиняват промени в храносмилателните функции в такава регулаторна каскада. Ефектите на регулаторните пептиди зависят от тяхната доза, механизмите, чрез които функцията е била стимулирана.
Комбинираните ефекти на няколко регулаторни пептиди, както и пептиди с ефекти върху автономната (вегетативна) нервна система, са комплексни.
Регулаторните пептиди са сред "краткотрайните" вещества (полуживот от няколко минути), ефектите, които причиняват, обикновено са много по-дълги. Концентрация
Таблица 9.1. Видове и локализация на ендокринните клетки на храносмилателния тракт и продуктите, които образуват

Видове	Оформени		Местоположение на клетката
клетки	продукти	подже-	стомаха		червата
		ная	забавно-	мравка-	тънък	черво	дебел
			далеч- ная част	ная част	прокси малък Отдел	дис подемник Отдел
ЕС	Серотонин, вещество Р, енкефалин	Малцина	+	+	+	+	+
д	соматостатин	+	+	+	+	Малцина	Малцина
AT RR	Инсулин Панкреатична	+	-		-	-	-
	пептид (PP)	+	-	-	-	-	-
НО	Глюкагон	+	-	-	-	-	-
х	неизвестен	-	+	-	-	-	-
ECL	Неизвестно (серотонин? хистамин?)	-	+	-	-	-	-
Ж	Гастрин	-	-	+	+	-	-
SSK	Холецистокинин (CCC)	-	-	-	+	Малцина	-
С gip	секретин гастроинхибиторен		-	-	+	Малцина	-
	пептид (GIP)	-	-	-	+	Малцина	-
М	Мотилин	-	-	-	+	Малцина	-
н	невротензин	-	-	-	Малцина	+	Рядко
Л	Имунологично подобен пептид на глюкагон, глицентин				Малцина	+	+
GRP VIP	G астрин-освобождаващ пептид Вазоактивен интестинален пептид (VIP)		Малцина	+	+

Таблица 9.2. Основни ефекти на стомашно-чревните хормони върху храносмилателните функции

Хормони	Ефекти (най-ясно изразени подчертани)
Гастрин	Повишена секреция на стомаха (солна киселина и пепсиноген) и панкреаса, хипертрофия на стомашната лигавица, повишена подвижност на стомаха, тънките и дебелите черва и жлъчния мехур
секретин	Повишена секреция на бикарбонати от панкреаса, потенциране на действието на холецистокинина (CCK) върху панкреаса, инхибиране на секрецията на солна киселина в стомаха и неговата подвижност, повишено образуване на жлъчка, секреция на тънките черва
Холецистокинин (CCK)	Повишена подвижност на жлъчния мехур и секреция на ензими от панкреаса, инхибиране на сек.
Гастроинхибиторен (стомашен, инхибиторен) пептид (GIP, или GIP) Motilin	намаляване на солната киселина в стомаха и неговата подвижност, повишена секреция на пепсиноген в него, подвижност на тънкото и дебелото черво, отпускане на чернодробно-панкреатичния сфинктер (ампули на Oddi). Потискане на апетита, хипертрофия на панкреаса Глюкозозависимо усилване на освобождаването на инсулин от панкреаса, инхибиране на стомашната секреция и мотилитета чрез намаляване на освобождаването на гастрин, повишена чревна секреция и инхибиране на абсорбцията на електролити в тънките черва Повишена подвижност на стомаха и тънките черва, секреция на пепсиноген от стомаха, секреция на тънките черва
невротензин	Инхибиране на секрецията на солна киселина от стомаха, повишена секреция на панкреаса, потенциране на ефектите на секретин и CCK
Панкреатичен пептид (PP)	CCK антагонист. Инхибиране на секрецията на ензими и бикарбонати от панкреаса, повишена пролиферация на лигавицата на тънките черва, панкреаса и черния дроб, отпускане на жлъчката
Ентероглюкагон	пикочен мехур, повишена подвижност на стомаха и тънките черва Мобилизиране на въглехидрати, инхибиране на секрецията на стомаха и панкреаса, подвижността на стомаха и червата, пролиферация на лигавицата на тънките черва (индуциране на гликогенолиза, липолиза, глюконеогенеза и кетогенеза)
Пептид UU	Инхибиране на секрецията на стомаха, панкреаса
Вазоактивен интестинален пептид (VIP)	жлези (разлика в ефектите в зависимост от дозата и обекта на изследване) Релаксация на гладката мускулатура на кръвоносните съдове, жлъчния мехур, сфинктерите, инхибиране на стомашната секреция, повишена секреция на бикарбонати
Гастрин-освобождаващ фактор	стомашна жлеза, чревна секреция Ефекти на гастрин и повишено освобождаване на CCK (и неговите ефекти)
Химоденин	Стимулиране на секрецията на химотрипсиноген от панкреаса
Вещество П	Повишена чревна подвижност, слюноотделяне, панкреатична секреция, инхибиране на абсорбцията
Енкефалин	натрий Инхибиране на секрецията на ензими от панкреаса и стомаха

пептидите в кръвта на празен стомах се колебае в малки граници, приемът на храна предизвиква повишаване на концентрацията на редица пептиди по различно време. Относителното постоянство на съдържанието на кръвни пептиди се осигурява от баланса на навлизането на пептиди в кръвния поток с тяхното ензимно разграждане, малко количество от тях се екскретира от кръвта като част от секрети и екскрети и се свързва с кръвни протеини . Разграждането на полипептидите води до образуването на по-прости олигопептиди, които имат по-голяма или по-малка, понякога качествено променена активност. По-нататъшната хидролиза на пептидите води до загуба на тяхната активност. По принцип разграждането на пептидите се извършва в бъбреците и черния дроб. Регулаторните пептиди на храносмилателния тракт, заедно с централните и периферните механизми, осигуряват адаптивен характер и интеграция на храносмилателните функции.

В продължение на много години феноменът на стареенето се разглежда в рамките на етични и социални проблеми. Едва през миналия век обществото осъзнава, че процесът на стареене трябва да се изучава в различен аспект: като специален физиологичен механизъм на тялото, който има определено еволюционно значение.

Стареенето е най-сложният проблем в медицината и биологията. Процесът на стареене е постепенна инволюция на тъканите и нарушаване на функциите на тялото. Симптомите на старостта се появяват още в края на репродуктивния период и стават по-интензивни с по-нататъшното стареене.

В края на 19 век И.И. Мечников показа, че повишаването на клетъчния имунитет допринася за увеличаване на продължителността на живота. Той развива фагоцитната теория за имунитета и вярва, че човешкото тяло само по себе си съдържа възможности за успешна борба с патологичната старост. През 1908 г. е удостоен с Нобелова награда за физиология или медицина заедно с П. Ерлих. И само век по-късно P. Doherty и R. Zinkernagel извършват подробни изследвания на спецификата на клетъчния имунитет при вирусна инфекция (Нобелова награда за физиология или медицина през 1996 г.).

Д. Уотсън и Ф. Крик заедно с М. Уилкинсън получават Нобелова награда за физиология или медицина през 1962 г. „за откриването на молекулярната структура на нуклеиновите киселини и нейното значение за предаването на информация в живата материя“.

През 1961 г. F. Jacob и J. Monod предлагат модел за генетична регулация на протеиновия синтез с участието на лиганд с ниско молекулно тегло, който измества репресора и предизвиква алостеричен конформационен преход в структурата на ДНК в бактериална клетка. Те получават Нобелова награда за физиология или медицина през 1965 г. заедно с А. Лвов.

В резултат на многогодишна работа М. Ниренберг и Г. Коран дешифрираха генетичния код и успяха да определят кодоните (триплети от нуклеотиди) за всяка от двадесетте аминокиселини (Нобелова награда за физиология или медицина през 1968 г., заедно с Р. Холи).

Фундаментални изследвания на биохимията на нуклеиновите киселини и определянето на базовата последователност в РНК и ДНК са извършени през 60-те - 70-те години на ХХ век от П. Берг, У. Гилбърт и Ф. Сангер (Нобелова награда за химия през 1980 г. ).

Експериментални и клинични изследвания в геронтологията показват, че имунната защита на организма е първата системна функция, която се нарушава с напредване на възрастта. Екстрактите от тимусен пептид и пептидите, изолирани от тези екстракти, са първите лекарства, предложени за корекция на състояние на имунна недостатъчност.

Произходът на пула от къси регулаторни пептиди в тялото стана ясен след откритието на A. Chihanover, A. Hershko и I. Rose за убиквитин-медиирано разграждане на протеини в протеазомите (Нобелова награда за химия през 2004 г.). Тяхната работа показа, че късите пептиди играят важна роля в предаването на биологична информация, като автокринни хормони и невропептиди. Един протеин с високо молекулно тегло може да бъде хидролизиран по различни начини, което води до няколко къси пептида. Този механизъм може да произведе пептиди с напълно различни биологични функции в сравнение с оригиналната макромолекула. В трудовете на американския математик С. Карлин беше показано, че в протеиновите макромолекули има няколко вида повтарящи се блокове от аминокиселинни остатъци със заредени странични групи. Най-голям брой такива блокове се намират в ядрените протеини: транскрипционни фактори, центромерни протеини и група протеини с висока подвижност. Протеозомната хидролиза на тези протеини в ядрото може да осигури достатъчен набор от пептиди със заредени странични групи.

Преди работата на екипа на нашия институт не е разглеждана регулаторната роля на късите пептиди в теориите за генния контрол на протеиновия синтез във висшите организми.

С напредване на възрастта, освен намаляването на имунитета, настъпват и други промени на клетъчно ниво. По-специално, вътрешната структура на клетъчното ядро също се променя по време на стареенето. ДНК-протеиновият комплекс на клетъчното ядро (хроматин) се самоорганизира в хромозоми само по време на клетъчното делене. В стационарно състояние хроматинът съществува в две разновидности: еухроматин и хетерохроматин. Хетерохроматинът обикновено се намира в периферията на ядрото и съдържа като цяло неактивна част от генома: гени, блокирани от репресори. Съотношението еухроматин / хетерохроматин се променя с възрастта поради намаляване на съдържанието на активен еухроматин, което определя намаляването на протеиновия синтез в клетката.

Следователно стареенето на тялото има много нива на дисфункция и може да се класифицира като системен синдром. Обещаващите резултати от корекцията на имунодефицитите с помощта на ендогенни регулаторни пептиди показват необходимостта от по-нататъшно разширяване на изследванията.

Откриване на пептидната регулация на стареенето

Известно е, че видовата граница на продължителността на живота на животните и хората е приблизително 30-40% по-висока от средната продължителност на живота. Това се дължи на въздействието върху тялото на различни неблагоприятни фактори, които водят до промяна в експресията и структурата на гените, което е придружено от нарушение на протеиновия синтез и намаляване на функциите на тялото (фиг. 1) .

Ориз. 1. Специфична продължителност на живота на човек и неговия биологичен резерв.

Съвременната медико-демографска ситуация в Русия се характеризира с висока преждевременна смъртност, намаляване на раждаемостта и намаляване на продължителността на живота, което в съчетание с увеличаване на броя на възрастните и възрастните хора води до обезлюдяване на населението и недостиг на трудов потенциал.

През последното десетилетие напредъкът в теоретичната и приложната геронтология направи възможно целенасоченото регулиране на промените, свързани с възрастта. Въз основа на това, една от приоритетните задачи на съвременната геронтология е превенцията на ускореното стареене и свързаната с възрастта патология, насочена към увеличаване на средната продължителност на живота, поддържане на активно дълголетие и достигане на видовата граница на човешкия живот.

Прилагането на постиженията на фундаменталната наука в медицината доведе до разбирането, че прогресът на клиничната медицина до голяма степен зависи от молекулярната медицина, т.е. изследвания, проведени на ниво гени и биологично активни молекули. Молекулярната медицина също широко използва постиженията на генетиката, молекулярната и клетъчната биология за създаване на нови лекарства и технологии.

Една от актуалните области на молекулярната медицина е изследването на генетичните механизми на стареенето. Сега е установено, че има гени, които регулират механизмите на индивидуалното развитие и възникването на много заболявания.

При свързано с възрастта намаляване на процесите на клетъчна пролиферация и диференциация е възможно да се коригират тези нарушения чрез повлияване на генната експресия. Изследването на генетичните механизми на стареене и развитието на свързаната с възрастта патология е в основата на регулаторната терапия - използването на транскрипционни модулатори, които ограничават и възстановяват генетичните промени, настъпващи с възрастта. Това изисква познаване на генома, нововъзникващите нарушения и използването на вещества, които селективно засягат генната експресия. Създаването на ефективни биорегулатори, които допринасят за постигането на границата на продължителността на живота на вида и запазването на основните физиологични функции, е един от най-актуалните проблеми на съвременната биогеронтология. В изследвания, посветени на този проблем, значително внимание се отделя на ролята на пептидите в превенцията на ускореното стареене.

Пептидната регулация на хомеостазата заема важно място в сложната верига от физиологични процеси, водещи до стареене на клетките, тъканите, органите и организма като цяло. Морфофункционалният еквивалент на стареенето е инволюцията на органите и тъканите и преди всичко на тези, които принадлежат към основните регулаторни системи – нервна, ендокринна и имунна. Има данни за свързана с възрастта хипоплазия, а в някои случаи и атрофия на епифизната жлеза (епифизна жлеза), тимуса, невроните на мозъчната кора и подкоровите структури, ретината, съдовата стена, гениталните органи.

В началото на 1970г ние проучихме механизма на имуносупресия в експеримент и клиника. Установено е, че с напредване на възрастта централният орган на имунната система тимусът (фиг. 2, 3) и невроендокринната система епифизната жлеза еволютират. Установено е също значително намаляване на протеиновия синтез в клетките на различни тъкани на тялото (фиг. 4).

Субкапсуларна зона на кората (дете на 2 години)
C - луминесценция на тимусни полипептиди в телата и процесите, образуващи клетките на Кларк, както и под формата на гранули върху мембраните на тимоцитите вътре в клетките.

Субкапсуларна зона на кората (мъж, 46 години)
А - оцветяване с хематоксилин и еозин;
B - блясък на тимусни полипептиди в телата и процесите на епителните клетки, образувайки групи от 2-5 клетки.

Ориз. 2. Възрастова инволюция на тимуса (индиректен имунофлуоресцентен метод с антитела към тимусни полипептиди, х600).

Имунофлуоресцентна лазерна конфокална микроскопия, x400 (червено сияние - Rodamin G, зелено сияние - FITC).

Ориз. 3. Синтез на транскрипционни протеини (PAX 1) в човешки тимусни епителни клетки (изследване, проведено в сътрудничество с Центъра за биомедицински изследвания на принц Филип, Валенсия, Испания).

Ориз. 4. Синтез на протеини в хепатоцити на плъхове от различни възрасти.

За да възстановим функциите на тимуса, епифизната жлеза, костния мозък и други органи, ние разработихме специален метод за изолиране и фракциониране на нискомолекулни пептиди от екстракти от тези органи.

На ниво цял организъмпри различни животни е демонстрирано значително разнообразие на биологичната активност на късите пептиди и особено на пептидния препарат на тимуса (лекарство "тималин") и препарата на епифизната жлеза (лекарство "епиталамин"). Тези пептидни препарати в множество експерименти допринесоха за значително увеличаване на средната продължителност на живота на животните до 25-30% в сравнение с контролата. В повечето експерименти също беше отбелязано леко увеличение на максималната продължителност на живота. Най-значимият ефект от увеличаване на максималната продължителност на живота се наблюдава при CBA мишки, когато им се инжектира пептидът Ala-Glu-Asp-Gly и възлиза на 42,3%. Особено внимание заслужава ясната връзка между увеличаването на средната продължителност на живота и основния показател на клетъчния имунитет - реакцията на бластна трансформация на лимфоцити с фитохемаглутинин (RBTL с PHA), която характеризира функцията на Т-лимфоцитите, когато тимусът и епифизата препарати се прилагат на животните (фиг. 5).

Ориз. 5. Ефект на пептидни препарати върху средната продължителност на живота и RBTL с PHA при мишки.

Значително увеличение на средната продължителност на живота на животните със сигурност се дължи на факта, че пептидите с ниско молекулно тегло, изолирани от епифизната жлеза и тимуса, имат значителна антитуморна активност, която се изразява в рязко намаляване на честотата на поява, както спонтанна, така и индуцирана от радиация или канцерогени, с 1,4-7 пъти.злокачествени тумори при животни (Фиг.6). Трябва да се подчертае, че това безпрецедентно ниво на намаляване на броя на туморите е отбелязано в по-голямата част от експериментите (повече от 30). Резултатите от тези изследвания, като се има предвид общият механизъм на карциногенеза при всички бозайници, са от голямо практическо значение за профилактиката на туморите при хората.

Ориз. 6. Влияние на пептидния препарат на епифизната жлеза върху заболеваемостта от тумори при животните.

В специални експерименти е установено, че късите пептиди, изолирани от различни органи и тъкани, както и техните синтезирани аналози (ди-, три-, тетрапептиди) имат изразена тъканно-специфична активност както в клетъчна култура, така и в експериментални модели при млади и стари животни (фиг. 7).

Ефектът на пептидите води до тъканно-специфично стимулиране на протеиновия синтез в клетките на онези органи, от които са изолирани тези пептиди. Ефектът от засилване на протеиновия синтез с въвеждането на пептиди е установен при млади и стари животни (фиг. 8).

Ориз. 7. Пептидна тъканно-специфична регулация на растежа на тъканни експланти в органотипни клетъчни култури.

Ориз. 8. Ефект на пептидите върху протеиновия синтез в хепатоцитите на плъхове от различни възрасти.

Особено важен е фактът на възстановяване на репродуктивната система при стари женски плъхове след въвеждането на пептиден препарат от епифизната жлеза. По този начин фазата на еструс при животни, подобно на менопаузата при жените, от първоначалното състояние от 95% намалява след прилагането на лекарството до 52%, а останалите фази на цикъла, характерни за нормата, се увеличават от първоначалното 5% до 48%. Трябва да се подчертае, че в друг експеримент нито един от старите плъхове не забременява след чифтосване с млади мъжки. След въвеждането на препарата от епифизната жлеза при многократно чифтосване, 4 от 16 плъха забременяват и в тях се раждат 5-9 здрави плъха.

По този начин бяха установени основните предимства на пептидите с ниско молекулно тегло в сравнение с протеиновите регулатори с високо молекулно тегло: те имат висока биологична активност, проявяват тъканна специфичност, нямат видова специфичност и имуногенност. Тези характеристики доближават регулаторните пептиди до пептидните хормони.

В продължение на много години е проведено подробно изследване на молекулните тегла, химичните свойства, аминокиселинния състав и аминокиселинната последователност на пептиди с ниско молекулно тегло от тимуса, епифизната жлеза и други органи. Получената информация е използвана за извършване на химичен синтез на някои къси пептиди. Сравнението показа, че биологичната активност на природните и синтетичните препарати е принципно идентична. Например, тимусният дипептид Glu-Trp стимулира имунитета, намалява скоростта на стареене и потиска появата на спонтанни тумори при животните. Биологичната активност на естествените и синтетичните пептиди е сходна при стандартни тъканни култури и тестове върху животни. Тези резултати показват перспективите за използване на пептиди като геропротективни лекарства. Предвид уместността на търсенето на нови лекарства - геропротектори, предклиничните изследвания на пептидни лекарства бяха проведени на различни нива.

На ниво клетъчни структури беше установено, че късите пептиди активират хетерохроматина в клетъчните ядра на сенилни хора и допринасят за „освобождаването“ на гени, потиснати в резултат на хетерохроматинизацията на еухроматичните региони на хромозомите, което се случва по време на стареенето (Таблица 1 ) .

Структурната кондензация на хроматина е в тясна връзка с функционалната хетерогенност. Установено е, че с напредването на възрастта хетерохроматинизацията се засилва, което корелира с инактивирането на активни преди това гени. Плътно кондензираните хетерохроматични области на хромозомите са генетично инактивирани и се репликират късно. Активно функционират декондензирани (еухроматични) области на хромозомите. Известно е, че необходимо условие за транскрипционната активност на гените е активният хроматин. Както бе споменато по-горе, има два вида хроматин в клетъчното ядро: лек еухроматин и плътен хетерохроматин, разположен близо до ядрената мембрана. Транскрипцията на гените се извършва в светлинната фаза - в еухроматина. С напредването на възрастта обемът на хетерохроматина в ядрото нараства средно от 63% до 80%. Регулаторните пептиди повишават съдържанието на еухроматин в ядрото. Това означава, че са налични повече гени за транскрипционни фактори и транскрипцията е по-интензивна, а протеиновият синтез се увеличава. С други думи, колкото по-високо е съдържанието на еухроматин в ядрото, толкова по-интензивен е протеиновият синтез в клетката. Резултатите от този експеримент доведоха до изключително важното заключение, че хетерохроматинизацията на хроматина е обратим процес и това потвърждава възможността за възстановяване на протеиновия синтез и, следователно, функциите на тялото.

Най-важният експериментален факт е откриването на способността на пептидите да индуцират диференциацията на плурипотентни клетки (фиг. 9). По този начин, добавянето на ретинални пептиди към плурипотентни ектодермални клетки на ранната гаструла на жаба Xenopus laevis доведе до появата на ретинални клетки и пигментен епител. Този изключителен резултат до голяма степен обяснява положителния клиничен ефект след употребата на ретиналния препарат при хора с дегенеративни заболявания на ретината и при животни с генетично обусловен ретинит пигментоза.

Ориз. 9. Индукционен ефект на ретинални пептиди върху плурипотентни клетки на ектодерма от ранната гаструла на Xenopus laevis.

Добавянето на други къси пептиди към плурипотентни клетки на ектодерма в същия експериментален модел доведе до появата на различни тъкани. Тези експерименти показват, че пептидите са способни да индуцират клетъчна диференциация в зависимост от структурата на добавеното вещество. Анализът на резултатите от тези изследвания дава основание да се направи фундаментално заключение за възможността за целенасочена индукция на диференциация на плурипотентни клетки и използване на биологичния клетъчен резерв на различни органи и тъкани на тялото, което формира основата за увеличаване на живота очакване до границата на вида.

Известно е, че броят на хромозомните аберации се използва като маркер за увреждане на ДНК в стареещия организъм. Соматичните мутации могат да възникнат от натрупването на персистиращи аберации и да са в основата на свързаната с възрастта патология, включително злокачествени тумори. Надеждната антимутагенна и репаративна активност на пептидите на тимуса и епифизната жлеза се потвърждава от намаляване на броя на хромозомните аберации в клетките на костния мозък и епителните клетки на роговицата на животни с ускорено стареене.

На ниво регулиране на генната активностбеше установено, че пептидите Lys-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly, когато се въвеждат в тялото на трансгенни мишки, потискат експресията на гена HER-2/neu (рак на гърдата при хора с 2–3,6 пъти в сравнение с контрол). Това потискане на генната експресия е придружено от значително намаляване на диаметъра на тумора (фиг. 10).

Ориз. Фиг. 10. Ефектът на пептидите върху развитието на аденокарциноми на млечната жлеза и експресията на HER-2/neu онкогена в трансгенни мишки (изследването е проведено в сътрудничество с Националния център за стареене, Анкона, Италия).

Установено е, че добавянето на пептида Ala-Glu-Asp-Gly към култура от човешки белодробни фибробласти и тяхното инкубиране при 30°C за 30 минути индуцира експресията на теломеразния ген, теломеразната активност и насърчава удължаването на теломерите с 2,4 пъти . Активирането на генната експресия е придружено от увеличаване на броя на клетъчните деления с 42,5%, което демонстрира, че границата на клетъчното делене на Hayflick е преодоляна (фиг. 11). Този решаващ резултат напълно корелира с докладваното по-рано максимално увеличение на продължителността на живота при животни (42,3%) след прилагане на този пептид.

Ефектът на пептидите Lys-Glu, Glu-Trp, Ala-Glu-Asp-Gly, Ala-Glu-Asp-Pro върху експресията на 15247 сърдечни и мозъчни гени на мишки е изследван с помощта на ДНК микрочипова технология. В експериментите са използвани клонове, включени в cDNA библиотеката на Националния институт по стареене на САЩ. В тези експерименти бяха получени уникални данни за промени в експресията на различни гени под въздействието на пептиди (фиг. 12). Важен извод е, че всеки пептид специфично регулира специфични гени. Резултатите от експеримента сочат съществуващия механизъм на пептидна регулация на генетичната активност. В експеримента беше установено също, че дипептидът Lys-Glu, който има имуномодулираща активност, регулира експресията на гена интерлевкин-2 в кръвните лимфоцити.

Ориз. 11. Преодоляване на границата на делене на човешки соматични клетки чрез добавяне на Ala-Glu-Asp-Gly пептид към белодробна фибробластна култура.

Ориз. 12. Влияние на пептидите върху генната експресия в сърцето на мишката (изследване, проведено съвместно с Националния институт по стареене, Балтимор, САЩ).

На молекулярно нивоИма очевидна празнина между изобилието от доказателства за специфични ефекти, предизвикани от регулаторните пептиди при активирането на генната транскрипция и ограничените очертания на процеса, който е в основата на селективното свързване на транскрипционните фактори към специфични ДНК места. В същото време чрез физикохимични методи е доказано неспецифичното свързване на протеини към двойната спирала на ДНК. По правило са необходими десетки макромолекулни активатори и транскрипционни фактори, за да се активира генната транскрипция в клетките на висшите организми.

Ние предложихме молекулен модел на взаимодействието между регулаторните пептиди и двойната спирала на ДНК в промоторната област на гена (фиг. 13, 14, 15, 16).

Ориз. 13. Разгъната конформация на пептида Ala-Glu-Asp-Gly (планарна проекция). Представени са крайни и странични функционални групи, способни на комплементарни взаимодействия с ДНК.

—NH3, —OH - протонодонорни групи;
=О - протон-акцепторни групи;
Дебелата линия показва основната пептидна верига.

Ориз. 14. Метрична подредба на функционалните групи на повърхността на голямата бразда, когато всяка нуклеотидна двойка се вмъкне в двойната спирала на ДНК.
Прекъснатата линия представлява перпендикулярната равнина, в която са разположени ароматните структури на нуклеиновите бази.

—NH 2 - протонодонорни групи;
= 7 N - протон-акцепторни групи;
—CH3 - хидрофобна (метилова) група.

Ориз. 15. Последователността на нуклеотидните двойки в двойната спирала на ДНК, чиито функционални групи са комплементарни на функционалните групи на пептида Ala-Glu-Asp-Gly.
Тази последователност от нуклеотидни двойки се повтаря многократно в промоторната област на теломеразния ген.

Ориз. 16. Модел на комплементарното взаимодействие на пептида Ala-Glu-Asp-Gly с двойната спирала на ДНК (комплекс ДНК-пептид в промоторната област на теломеразния ген).

Геометричната и химическата комплементарност на аминокиселинната последователност на пептида и последователността от нуклеотидни двойки на ДНК бяха взети като основа на молекулярния модел. Регулаторният пептид разпознава специфично място в двойната спирала на ДНК, ако неговата собствена аминокиселинна последователност е комплементарна за достатъчна дължина на нуклеотидната последователност на ДНК; с други думи, тяхното взаимодействие е специфично поради съвпадение на последователности.

Всяка последователност от нуклеотидни двойки в двойната спирала на ДНК образува уникален модел от функционални групи на повърхността на главния жлеб на двойната спирала на ДНК. Пептид в разгъната β-конформация може да бъде комплементарно разположен в голяма бразда на ДНК по оста на двойната спирала. Използвани са литературни данни за молекулярната геометрия на двойната спирала на ДНК и пептидната β-верига, за да се намери последователността от нуклеотидни двойки за специфично свързване на ДНК и пептида Ala-Glu-Asp-Gly. Скринингът показа, че този тетрапептид може да бъде поставен в основния жлеб на ДНК с нуклеотидната последователност на водещата верига ATTTG (или ATTTC) в съответствие с комплементарността на техните функционални групи.

За експериментална проверка на молекулярния модел са използвани синтетични препарати: ДНК [poly(dA-dT):poly(dA-dT)] (двойна спирала) и пептидът Ala-Glu-Asp-Gly. С помощта на гел хроматография беше доказано, че пептидът Ala-Glu-Asp-Gly образува стабилен междумолекулен комплекс с двойната спирала на ДНК (фиг. 17).

Ориз. 17. Пептидна и ДНК гел хроматография върху Sephadex G-25 във физиологичен разтвор при стайна температура.

Допълнителното свързване на пептида към нуклеотидната последователност на водещата верига на двойната спирала TATATA може да се осъществи чрез шест водородни и една хидрофобна връзка между функционалните групи на двата участника.

При нормални физиологични условия ДНК съществува под формата на двойна спирала, чиито две полимерни вериги се държат заедно чрез водородни връзки между базовите двойки на всяка верига. Повечето от биологичните процеси, включващи ДНК (транскрипция, репликация), изискват двойната спирала да се раздели на отделни нишки. По-специално, известно е, че локалното разделяне на веригите на двойната спирала предшества транскрипцията на гени от РНК полимераза. За да започне транскрипцията (синтез на матрична РНК), двойната спирала на ДНК трябва да бъде освободена от хистоните и в точката, където започва синтезата на информационната РНК, трябва да се разделят веригите на двойната спирала (фиг. 18).

Ориз. 18. Схема на разделяне на локална верига [poly(dA-dT):poly(dA-dT)] в резултат на свързване на пептида Ala-Glu-Asp-Gly в главния жлеб на двойната спирала на ДНК.

Използвайки спектрофотометрия в ултравиолетовата област на разтвори на синтетична ДНК двойна спирала и Ala Glu Asp Gly пептид, беше открит зависим от концентрацията хиперхромен ефект (повишаване на оптичната плътност на разтвора при дължина на вълната 260 nm) в смес от пептид и двойноверижна ДНК. Хиперхромният ефект показва частичното разрушаване на водородните връзки между нуклеотидните двойки на двойната спирала и локалното разделяне на веригите на двойната спирала (алостерична конформационна промяна).

В специален експеримент беше установено, че разделянето на веригите (топенето) на свободна синтетична ДНК става при температура от +69,50 C. В системата на ДНК с пептид спиралата се топи при +280 C и се характеризира с намаляване на ентропията и енталпията на процеса около 2 пъти. Този важен факт сочи практическата възможност за термодинамично улеснен начин за разделяне на ДНК вериги при температурен режим, характерен за биохимичните реакции на повечето живи организми. Това също показва, че разделянето на ДНК вериги при физиологична температура не е денатурация и е характерно за започване на процеса на синтез на протеини. Експериментите in vitro показват, че къс пептид с определена структура и аминокиселинна последователност може да участва в активирането на генната транскрипция на етапа на разделяне на верижната двойна спирала на ДНК. Биохимичният аспект на този факт е сходството на структурата и аминокиселинната последователност на регулаторния пептид и специфичната област на пептидната верига на макромолекулния транскрипционен фактор.

Заключения, които трябва да се направятче изследването на биологичната активност на пептидите на различни структурни нива и изследването на физикохимичните процеси на тяхното взаимодействие показаха несъмнено високата физиологична активност на пептидните регулатори и перспективите за тяхното по-нататъшно използване. Основното заключение беше, че пептидите имат способността да регулират генната експресия. Високата биологична активност и безопасността на синтезираните пептиди са установени в предклинични изследвания. По този начин въвеждането на пептиди Lys-Glu, Ala-Glu-Asp-Gly на животни допринесе за намаляване на честотата на туморите и увеличаване на продължителността на живота. Пептидът Ala-Glu-Asp-Pro стимулира регенерацията на нервите, пептидът Lys-Glu-Asp-Trp намалява нивата на кръвната захар при животни с експериментален захарен диабет, пептидът Ala-Glu-Asp повишава костната плътност, пептидът Ala-Glu-Asp-Leu допринася за възстановяване на функциите на бронхиалните епителни клетки, пептидът Ala-Glu-Asp-Arg възстанови функционалната активност на миокардните клетки.

В момента продължава изследването на пептидни препарати, изолирани от хрущял, тестиси, черен дроб, кръвоносни съдове, пикочен мехур, щитовидна жлеза, както и синтезирани пептиди, които регулират функцията на мозъка, ретината, имунната система, пролиферацията и диференциацията на плурипотентни клетки. Тези физиологично активни вещества, като правило, имат значителна тъканно-специфична активност и със сигурност са обещаващи за създаването на нови лекарства на тяхна основа за биорегулаторна терапия.

Използването на пептидни биорегулатори при маймуни.Като се има предвид значителната значителна биологична активност на пептидите, следващата подходяща стъпка беше да се изследват пептидни регулатори при маймуни (маймуни резус, Macaca mulatta). Важно постижение беше резултатът от пълното възстановяване на нивото на секреция на мелатонин до нормата при млади животни (6-8 години) при стари маймуни (20-26 години) след въвеждането на пептида на епифизната жлеза (фиг. 19).

Ориз. 19. Ефект на пептида на епифизната жлеза върху производството на мелатонин при маймуни на различна възраст.

При същите стари маймуни, след въвеждането на пептида, ежедневният ритъм на секреция на основния хормон на надбъбречните жлези, кортизол, се възстановява до нормален (фиг. 20). Прилагането на препарат от пептид или епифизна жлеза на стари животни също води до възстановяване на глюкозния толеранс, който е бил нарушен по време на стареенето. Възстановяващият ефект на пептидите на епифизната жлеза върху функцията на островния апарат на панкреаса и метаболизма на глюкозата очевидно е свързан с възстановяването както на чувствителността на бета-клетките към нивата на кръвната захар, така и на периферните тъкани към инсулина. Във връзка с пълната корелация на механизмите на стареене при приматите и хората, е логично да се използват пептиди на епифизната жлеза за коригиране на функцията на епифизната жлеза, която произвежда мелатонин, островния апарат на панкреаса и хипоталамо-хипофизно-надбъбречната жлеза. система при хора от по-възрастните групи.

Ориз. 20. Ефект на пептида на епифизната жлеза върху производството на кортизол при маймуни на различна възраст (по различно време на деня).

Използването на пептидни биорегулатори при хора.Като се имат предвид горните данни, показващи висока геропротективна активност както на естествени тъканно-специфични, така и на синтетични пептидни лекарства, през последните години се обръща специално внимание на изследването на ефективността на пептидните лекарства и пептиди при възрастни и сенилни хора. По този начин, годишната курсова употреба на препарати от тимуса („тималин”) и епифизната жлеза („епиталамин”) доведе до значително намаляване на смъртността на пациентите през наблюдавания период (6-12 години) (Таблица 2), което беше свързано с подобряване на функциите на имунната, ендокринната, сърдечно-съдовата системи, мозъка, повишена костна плътност (фиг. 21, 22). Трябва да се отбележи, че употребата на тимусния препарат води до 2-кратно намаляване на честотата на острите респираторни заболявания (фиг. 23).

Особено показателен е фактът, че нивото на секреция на мелатонин се възстановява при пациенти след прилагане на пептид или препарат от епифизната жлеза (фиг. 24).

Използването на препарата от епифизната жлеза при пациенти води до значително повишаване на антиоксидантната активност, устойчивостта на организма към стрес и има нормализиращ ефект върху въглехидратния метаболизъм. Хипогликемичният ефект на препарата от епифизната жлеза се дължи на повишаване на секрецията на инсулин, което се комбинира с повишаване на чувствителността на периферните тъкани към инсулин. Влиянието на пептидите на епифизната жлеза върху нивото на гликемията е с модулиращ характер и намалява с постигане на компенсация на заболяването. След лечение с това лекарство при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет с хипертония, те отбелязват понижаване на кръвното налягане и възстановяване на диастолната миокардна функция. Значителен терапевтичен ефект след употребата на препарата от епифизната жлеза е отбелязан при болни жени с миокардна дистрофия в менопауза, което корелира с нормализирането на тяхната имунна и ендокринна система. Ефективността на препарата от епифизната жлеза е установена при лечението на пациенти с аспиринова астма, които са имали първоначално ниски нива на мелатонин, както и при пациенти с астенично състояние.

Ориз. 21. Ефект на тимусния препарат върху метаболитните параметри при пациенти в напреднала възраст (60-74 години).

Фиг. 22. Динамика на RBTL с PHA при пациенти в старческа възраст 3 години след въвеждането на 6 курса на пептидни биорегулатори.

Ориз. 23. Честотата на острите респираторни заболявания при пациенти в напреднала възраст при използване на препарата от тимус.

Ориз. 24. Влияние на препарата от епифизната жлеза върху нивото на мелатонин в кръвта на възрастни хора.

Употребата на препарата от тимус е изключително ефективна при пациенти след тимектомия за тумори на тимуса. След 6-18 месеца. след операцията те развиват тежко състояние на имунна недостатъчност, което се изразява в рязко увеличаване на честотата на респираторните вирусни инфекции, поява на повтарящи се пневмонии, поява на фурункулоза, намаляване на способността на тъканите да се регенерират, поява на признаци на преждевременно стареене (отслабване на тургора на кожата, побеляване на косата, увеличаване на масата на мастната тъкан, нарушена функция на ендокринната система и др.). Тези пациенти са получавали само препарата от тимуса без други лекарства. След курса на лечение се отбелязва възстановяване на показателите на клетъчния имунитет, изчезване на фурункулоза и повишен мускулен тонус. Впоследствие се отбелязва значително намаляване на честотата на вирусните заболявания и пневмониите. Повторни курсове на лекарството се провеждат след 6-8 месеца. Тези пациенти са получавали тимусни пептиди както от естествен произход (лекарство тималин), така и от синтетичен произход (лекарство тимоген) в продължение на 15-20 години. Трябва да се подчертае, че използването на тимусни пептиди при тези пациенти е жизненоважен метод на лечение. Особената стойност на това проучване е, че то установи пълна корелация с положителни резултати при прилагане на тимусни пептиди на животни след отстраняване на техния тимус.

Използването на тимусни пептидни препарати (лекарства "тималин", "тимоген", "вилон") се оказа ефективно при много заболявания и състояния, свързани с намаляване на клетъчния имунитет и фагоцитоза: при лъчева терапия и химиотерапия при пациенти с рак, при остри и хронични инфекциозни заболявания, възпалителни заболявания, използване на масивни дози антибиотици, с инхибиране на процесите на регенерация в посттравматичния и следоперативния период при различни усложнения, с облитериращи заболявания на артериите на крайниците, с хронични заболявания на черен дроб, простатна жлеза, в комплексното лечение на някои форми на туберкулоза, проказа.

Пептидният препарат Cortexin, изолиран от кората на главния мозък, има значителен невропротективен ефект. Това лекарство подобрява процесите на паметта, стимулира репаративните процеси в мозъка, ускорява възстановяването на неговите функции след стресови ефекти. Лекарството се използва ефективно при травматично увреждане на мозъка, нарушения на церебралната циркулация, вирусни и бактериални невроинфекции, енцефалопатии от различен произход, остър и хроничен енцефалит и енцефаломиелит. Особено висока ефективност на мозъчния пептиден препарат е отбелязана при пациенти в напреднала и сенилна възраст.

Пептидното лекарство "ретиналамин", изолирано от ретината на окото на животното, има поразителна клинична ефикасност. Това уникално лекарство е създадено от нас за първи път в медицинската практика и се използва при пациенти с различни дегенеративни заболявания на ретината, включително диабетна ретинопатия, инволюционна дистрофия, пигментна дегенерация на ретината и други патологии. Особено важна е способността на лекарството да възстановява електрическата активност на ретината, което по правило корелира с подобряване на зрителната функция.

Отчетлив ефект при пациенти е отбелязан след употребата на пептидния препарат "простатилен" ("сампрост"), изолиран от простатната жлеза на животни. Лекарството се оказа ефективно при хроничен простатит, аденом, усложнения след операция на простатата, както и при различни възрастови нарушения на простатната функция.

Дългосрочното проучване и употребата на пептидни препарати от епифизата, тимуса, мозъка, ретината, простатата показа тяхната висока ефективност при пациенти от различни възрастови групи, но особено ефикасни са отбелязани при по-възрастни хора (над 60 години). Абсолютното предимство на тази група пептидни биорегулатори-геропротектори е липсата на странични реакции. Трябва да се подчертае, че повече от 15 милиона души с различни патологии са получили лекарства в продължение на 26 години. Ефективността на приложението е средно 75-85%.

Представените резултати от клинични изследвания със сигурност отварят определени перспективи за решаване на някои демографски проблеми.

Заключение

Изследването на механизмите на стареене показа, че този процес се основава на инволюцията на основните органи и тъкани на тялото, което е придружено от намаляване на синтеза на протеини в клетките. Пептидите, изолирани от органите на млади животни, когато се въвеждат в тялото, са в състояние да индуцират протеинов синтез, който е придружен от възстановяване на основните жизнени функции. Установено е, че продължителното използване при животни (обикновено от втората половина на живота) на пептиди, както изолирани от органи, така и синтезирани аналози, води до значително увеличаване на средната продължителност на живота до 25-30% и постигане на видовата граница.

Установено е, че късите пептиди (ди-, три- и тетрапептиди) могат да взаимодействат комплементарно в промоторната област на гени със специфични места за свързване на ДНК, причинявайки разделяне на веригите на двойната спирала и активиране на РНК полимераза. Откриването на феномена на пептидно активиране на генната транскрипция показва естествен механизъм за поддържане на физиологичните функции на тялото, който се основава на комплементарното взаимодействие на ДНК и регулаторни пептиди. Този процес е в основата на развитието и функционирането на живата материя (фиг. 25, 26). Това се потвърждава от нашите експериментални данни. Установено е, че инкубацията на пептида с ДНК води до разделяне на веригите му при 28°C и е съпроводено с половината от енталпията и ентропията на процеса. Активирането на експресията на теломеразния ген се получава чрез инкубиране със същия пептид при 30°C, което е придружено от увеличаване на броя на деленията на фибробластите с 42,5%. Прилагането на този пептид на животни направи възможно постигането на максимално увеличение на продължителността на живота с 42,3%, което корелира с феномена на увеличаване на фибробластните деления.

Профилактичното използване на пептидни лекарства при хора е довело до значително възстановяване на основните физиологични функции и значително намаляване на смъртността в различни възрастови групи по време на период на проследяване от 6-12 години.

Ориз. 25. Ролята на пептидите в цикъла на биосинтеза на ДНК, РНК, протеини.

Ориз. 26. Механизмът на пептидната регулация на биохимичните и физиологичните процеси.

Трябва да се подчертае, че този подход към превенцията на стареенето се основава не само на експериментални и клинични данни, но и на технологични разработки, които са световен спектакъл.

По този начин можем да заключим, че стареенето е еволюционно обусловен биологичен процес на свързани с възрастта промени в структурата на хроматина и генната експресия, което води до нарушаване на синтеза на регулаторни тъканно-специфични пептиди в различни органи и тъкани. В тази връзка по-нататъшното изследване на механизмите на геропротективното действие на пептидите отваря нови перспективи в развитието на концепцията за пептидна регулация на стареенето, в превенцията на ускореното стареене, свързаната с възрастта патология и увеличаването на периода на активен живот. човешко дълголетие.

Авторът и неговият екип смеят да се надяват, че целият комплекс от 35 години експериментални и клинични изследвания може да бъде важен принос в развитието на научното наследство на изключителния руски учен И.И. Мечников в областта на геронтологията и да бъде от голяма полза за хората, особено в напреднала и старческа възраст.

Благодарност

Авторът изказва своята искрена благодарност на академиците на Руската академия на науките и Руската академия на медицинските науки A.I. Григориев, М.А. Палцев, Р.В. Петров, академиците на Руската академия на науките V.T. Иванов, С.Г. Инге-Вечтомов, А.Д. Ноздрачев, академиците на Руската академия на медицинските науки V.G. Артамонова, И.П. Ашмарин, Н.П. Бочков, Ф.И. Комаров, Е.А. Корневой, Б.А. Лапин, Г.А. Софронов, К.В. Судаков, B.I. Ткаченко, В.А. Тутелян, академици на Академията на медицинските науки на Украйна, членове-кореспонденти на Руската академия на медицинските науки О.В. Коркушко и Г.М. Бутенко, член-кореспондент на Руската академия на науките Д.П. Дворецки, член-кореспондент на Руската академия на медицинските науки G.M. Яковлев, професори V.N. Анисимов, А.В. Арутюнян, Б.И. Кузник, Л.К. Шатаева, служители на Санкт Петербургския институт по биорегулация и геронтология на Северозападния клон на Руската академия на медицинските науки, професори I.M. Кветной, В.В. Малинин, В.Г. Морозов, Г.А. Рижак, почетен лекар на Руската федерация L.V. Козлов, д-р. пчелен мед. Науки S.V. Трофимова, д.ф.н. хим. Науки E.I. Григориев, д.ф.н. пчелен мед. Науки S.V. Анисимов, И.Е. Бондарев, С.В. Грей, д-р. биол. науки O.N. Михайлова, А.А. Чернова и чуждестранни колеги професори Т.А. Лежаве (Грузия), А.И. Яшин (САЩ), J. Atzpodien (Германия), K.R. Boheler (САЩ), C. Franceschi (Италия), E. Lakatta (САЩ), J. Martinez (Франция), M. Passeri (Италия) за дългогодишна помощ в тази работа.

Библиография

Анисимов В.Н. Молекулярни и физиологични механизми на стареене // Санкт Петербург: Наука. - 2003. - 468 с.
Анисимов В.Н., Локтионов А.С., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличена продължителност на живота и намалена честота на тумори при мишки с въвеждането на полипептидни фактори на тимуса и епифизната жлеза, започнати на различна възраст // Dokl. Академия на науките на СССР. - 1988. - Т. 302, № 2. - С. 473-476.
Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличаване на продължителността на живота и намаляване на честотата на тумори при C3H/Sn мишки под влиянието на тимусни и епифизни полипептидни фактори Dokl. Академия на науките на СССР. - 1982. - Т. 263, № 3. - С. 742-745.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Влияние на полипептиден препарат на епифизната жлеза върху продължителността на живота и честотата на спонтанни тумори при стари женски плъхове Докл. Академия на науките на СССР. - 1991. - Т. 319, № 1. - С. 250-253.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Ролята на пептидите на епифизната жлеза в регулирането на хомеостазата: двадесет години изследователски опит // Uspekhi sovrem. биол. - 1993. - Т. 113, брой 6. - С. 752-762.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Дилман В.М. Намаляване на прага на чувствителност на хипоталамо-хипофизната система към действието на естрогени под въздействието на екстракта от епифизната жлеза при стари женски плъхове // Доклади на Академията на науките на СССР. - 1973. - Т.213, № 2. - С. 483-485.
Бочков Н.П. Генетика - медицина на XXI век // Вестник Рос. военномедицински акад. - 1999. - № 1. - С. 44-47.
Бочков Н.П., Соловьева Д.В., Стрекалов Д.Л., Хавинсон В.Х. Ролята на молекулярно-генетичната диагностика в прогнозата и профилактиката на свързаната с възрастта патология Клинична. лекарството. - 2002. - № 2. - С. 4-8.
Виноградова И.А., Букалев А.В., Забежински М.А., Семенчеко А.В., Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. при различни условия на осветление // Бул. експерт биол. - 2008. - Т. 145, № 4. - С. 455-460.
Возианов А.Ф., Горпинченко И.И., Бойко Н.И., Дранник Г.Н., Хавинсон В.Х. Използването на простатилен при лечението на пациенти със заболявания на простатата // Урология и нефрология. - 1991. - № 6. - С. 43-46.
Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Епифизна жлеза и свързана с възрастта патология (механизми и корекция) // - Санкт Петербург: Наука. -2007. - 168 стр.
Давидов М.И., Заридзе Д.Г., Лазарев А.Ф., Максимович Д.М., Игитов В.И., Борода А.М., Хвастюк М.Г. Анализ на причините за смъртността сред населението на Русия // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки. - 2007. - № 7. - С. 17-27.
Коркушко О.В., Лапин Б.А., Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., Венгерин А.А., Антонюк-Щеглова И.А., Магдич Л.В. Нормализиращ ефект на пептидите на епифизната жлеза върху дневния ритъм на мелатонин при стари маймуни и възрастни хора // Напредък в геронтологията. - 2007. - Т. 20., № 1. - С. 74-85.
Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидни препарати на тимуса и епифизата в профилактиката на ускореното стареене. // Санкт Петербург: Наука. - 2002. - 202 с.
Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., Антонюк-Щеглова И.А. Геропротективен ефект на пептидния препарат на епифизата епиталамин при възрастни хора с ускорено стареене // Бул. експерт биол. - 2006. - Т. 142, № 9. - С. 328-332.
Корнева Е.А., Шхинек Е.К. Хормоните и имунната система. // Л.: Наука. - 1988. - 248 с.
Кузник B.I., Морозов V.G., Khavinson V.Kh. Цитомедини: 25 години опит в експериментални и клинични изследвания // Санкт Петербург: Наука. - 1998. - 310 с.
Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Изолиране от костния мозък, лимфоцитите и тимуса на полипептиди, които регулират процесите на междуклетъчно сътрудничество в имунната система // Dokl. Академия на науките на СССР. - 1981. - Т.261, № 1. - С. 235-239.
Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Имунологична функция на тимуса // Успехи на съвр. биол. - 1984. - Т.97, бр.1. - С. 36-49.
Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Ролята на клетъчните медиатори (цитомедини) в регулирането на генетичната активност // Изв. Академия на науките на СССР. Ser.biol. - 1985. - № 4. - С. 581-587.
Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидни биорегулатори (25 години опит в експериментални и клинични изследвания) // Санкт Петербург: Наука. - 1996. - 74 с.
Нобеловият лауреат I.I. Мечников. Т.1. Хавинсон В.Х. Развитие на I.I. Мечникова в трудовете по пептидна регулация на стареенето // Санкт Петербург: Хуманистика. - 2008. - 592 с.
Ноздрачев А.Д., Марянович А.Т., Поляков Е.Л., Сибаров Д.А., Хавинсон В.Х. Нобелови награди по физиология или медицина за 100 години // Санкт Петербург: Хуманист. - 2002. - 688 с.
Пръстите M.A. Молекулярната медицина и развитието на фундаменталните науки // Бюлетин на Руската академия на науките. - 2002. - Т. 72, № 1. - С. 13-21.
Петров Р.В., Хайтов Р.М. Имунен отговор и стареене // Успехите на модерното. биол. - 1975. - Т. 79, брой 1. - С. 111-127.
Поворознюк В.В., Хавинсон В.Х., Макогончук А.В., Рижак Г.А., Ереслов Е.А., Гопкалова И.В. Изследване на ефекта на пептидните регулатори върху структурното и функционалното състояние на костната тъкан на плъхове по време на стареене // Успехи на геронтологията. - 2007. - Т. 20., № 2. - С. 134-137.
Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Ретината и стареенето // Напредък в геронтологията. - 2002. - бр. 9. - С. 79-82.
Тутелян В.А., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Физиологична роля на късите пептиди в храненето // Бюл. експерт биол. - 2003. - Т. 135, № 1. - С. 4-10.
Фролкис В.В., Мурадян Х.К. Стареене, еволюция и удължаване на живота // Киев: Наук. Думка. - 1992. - 336 с.
Хавинсон В.Х. Тъканно-специфично действие на пептидите // Бюл. експерт биол. - 2001. - Т. 132, № 8. - С. 228-229.
Хавинсон В.Х. Пептидната регулация на стареенето // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки - 2001. - № 12. - С. 16-20.
Хавинсон В.Х. Ефект на тетрапептид върху биосинтезата на инсулин при плъхове с алоксанов диабет // Bul. експерт биол. - 2005. - Т. 140, № 10. - С. 453-456.
Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Синтетичен дипептид вилон (L-Lys-L-Glu) увеличава продължителността на живота и инхибира развитието на спонтанни тумори при мишки // Dokl. АН. - 2000. - Т. 372, № 3. - С. 421-423.
Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Синтетичният пептид на епифизната жлеза увеличава продължителността на живота и инхибира развитието на тумори при мишки // Dokl. АН. - 2000. - Т. 373, № 4. - С. 567-569.
Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидни биорегулатори и стареене // Санкт Петербург: Наука. - 2003. - 223 с.
Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., Анисимов В.Н. Пептидната регулация на генома и стареенето // М.: RAMN - 2005. - 208 с.
Хавинсон В.Х., Жуков В.В. Тимусни пептиди и механизми на имуномодулация // Uspekhi sovrem. биол. - 1992. - Т.112, бр.4. - С. 554-570.
Хавинсон В.Х., Земчихина В.Н., Трофимова С.В., Малинин В.В. Влияние на пептидите върху пролиферативната активност на клетките на ретината и пигментния епител // Бул. експерт биол. - 2003. - Т. 135, № 6. - С. 700-702.
Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ашмарин И.П. Пептидергична регулация на хомеостазата // Uspekhi sovrem. биол. - 2002. - Т. 122, № 2. - С. 190-203.
Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Механизми на геропротективното действие на пептидите // Бюл. експерт биол. - 2002. - Т. 133, № 1. - С. 4-10.
Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Използването на тимусни пептиди като геропротективни агенти // Probl. стар и дълг. - 1991. - Т.1, № 2. - С. 123-128.
Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Влияние на епиталамина върху свободните радикални процеси при хора и животни // Напредък в геронтологията - 1999. - Бр. 3. - С. 133-142.
Хавинсон В.Х., Грей С.В., Малинин В.В. Корекция на радиационни нарушения на имуно- и хематопоезата с пептиди на тимуса и костния мозък // Radiobiol. - 1991. - Т.31, брой 4. - С. 501-505.
Хавинсон В.Х., Соловьов А.Ю., Шатаева Л.К. Разтопяване на двойната спирала на ДНК при свързване с геропротективен тетрапептид // Бюл. експерт биол. - 2008. - Т. 146, № 11. - С. 560-562.
Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К. Модел на комплементарно взаимодействие на олигопептиди с двойна спирала на ДНК // Med. акад. списание - 2005. - Т. 5, № 1. - С. 15-23.
Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К., Бондарев И.Е. Модел на взаимодействие на регулаторни пептиди с двойна спирала на ДНК // Uspekhi sovrem. биол. - 2003. - Т. 123, № 5. - С. 467-474.
Шатаева Л.К., Ряднова И.Ю., Хавинсон В.Х. Изследване на информационната стойност на олигопептидните блокове в регулаторните пептиди и протеини. биол. - 2002. - Т. 122, № 3. - С. 282-289.
Яковлев Г.М., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Новиков В.С. Перспективи за биорегулаторна терапия // Клинична. пчелен мед. - 1991. - Т. 69, № 5. - С. 19-23.
Александров В.А., Беспалов В.Г., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Проучване на постнаталните ефекти на химиопревантивните агенти върху индуцирана от етилнитрозоурея трансплацентарна карциногенеза при плъхове. II. Влияние на полипептидни фактори с ниско молекулно тегло от тимуса, епифизните жлези, костния мозък, предния хипоталамус, мозъчната кора и мозъчното бяло вещество // Карциногенеза. - 1996. - Том 17, № 8. - С. 1931-1934.
Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Ефекти на епифизния пептиден препарат Epithalamin върху процесите на свободни радикали при хора и животни // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - кн. 22. - С. 9-18.
Анисимов С.В., Бохелер К.Р., Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Изясняване на ефекта на тетрапептида на мозъчната кора Cortagen върху генната експресия в сърцето на мишка чрез микрочипове // Neuroendocrinology Lett. - 2004. - Т. 25. № 1/2. - С. 87-93.
Анисимов В.Н., Бондаренко Л.А., Хавинсон В.Х. Ефект на препарата от епифизен пептид (епиталамин) върху продължителността на живота и нивото на епифизния и серумен мелатонин при стари плъхове // Ann. Ню Йорк акад. наука - 1992. - V. 673. - P 53-57.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Малка свързана с пептид модулация на стареенето и дълголетието. // Модулиране на стареенето и дълголетието. - Kluwer Academic Publishers (Отпечатано във Великобритания) - S.I.S.Rattan (изд.). - 2003. - С. 279-301.
Владимир Н. Анисимов, Владимир Х. Хавинсън. Епифизните пептиди като модулатори на стареенето // Стареещи интервенции и терапии - World Scientific. - Суреш И. С. Ратан (ред.). - 2005. - С. 127-146.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Михалски А.И., Яшин А.И. Ефект на синтетични тимусни и епифизни пептиди върху биомаркери за стареене, оцеляване и спонтанна поява на тумори при женски CBA мишки // Mech. Стареене Dev. - 2001. - Т. 122, № 1. - С. 41-68.
Анисимов В. Н., Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Карциногенеза и стареене. IV. Ефект на фактори с ниско молекулно тегло на тимуса, епифизната жлеза и предния хипоталамус върху имунитета, честотата на тумора и продължителността на живота на C3H/Sn мишки // Mech.Ageing Dev. - 1982. - кн. 19. - С. 245-258.
Анисимов V.N., Khavinson V.Kh., Морозов V.G. Двадесет години изследване на ефекта от препарата на епифизния пептид: епиталамин в експерименталната геронтология и онкология // Ann. Ню Йорк акад. наука - 1994. - Vol.719. - С. 483-493.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Ефект на синтетичния дипептид Thymogen Ò (Glu-Trp) върху продължителността на живота и спонтанната честота на тумора при плъхове // Геронтологът. - 1998. - кн. 38. - С. 7-8.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Имуномодулаторният пептид L-Glu-L-Trp забавя стареенето и инхибира спонтанната карциногенеза при плъхове // Биогеронтология. - 2000. - Т. 1. - С. 55-59.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Попович И.Г., Забежински М.А. Инхибиторен ефект на пептид Epitalon върху карциногенезата на дебелото черво, индуцирана от 1,2-диметилхидразин при плъхове // Cancer Lett. - 2002. - Т. 183. - С. 1-8.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Попович И.Г., Забежински М.А., Алимова И.Н., Розенфелд С.В., Заварзина Н.Ю., Семенченко А.В., Яшин А.И. Ефект на епиталон върху биомаркери на стареене, продължителност на живота и спонтанна поява на тумори при женски SHR мишки, произхождащи от Швейцария // Биогеронтология. - 2003. - № 4. - С.193-202.
Anisimov V.N., Khavinson K.Kh., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Imyanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. Инхибиторен ефект на пептида епиталон върху развитието на спонтанни тумори на млечната жлеза при нея -2/NEU трансгенни мишки // Int. J. Рак. - 2002. - Т. 101. - С. 7-10.
Anisimov V.N., Loktionov A.S., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Ефект на нискомолекулни фактори на тимуса и епифизната жлеза върху продължителността на живота и спонтанното развитие на тумори при женски мишки на различна възраст // Mech. Стареене Dev. - 1989. - кн. 49. - С. 245-257.
Анисимов В.Н., Милников С.В., Хавинсон В.Х. Епифизният пептиден препарат епиталамин увеличава продължителността на живота на плодови мухи, мишки и плъхове // Mech. Стареене Dev. - 1998. - кн. 103. - С. 123-132.
Анисимов В.Н., Милников С.В., Опарина Т.И., Хавинсон В.Х. Ефект на мелатонин и епифизен пептиден препарат епиталамин върху продължителността на живота и окисляването на свободните радикали в Drosophila melanogaster // Mech.Ageing Dev. - 1997. - кн. 97. - С. 81-91.
ArkingR. Биология на стареенето. Наблюдения и принципи // Съндърланд: Синауер. - 1998. - 486 с.
Audhya T., Scheid M. P., Goldstein G. Контрастни биологични активности на тимопоетин и спленин, два тясно свързани полипептидни продукта на тимуса и далака // Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 1984. - V. 81, бр. 9. - С. 2847-2849.
Белами Д. Тимусът във връзка с проблемите на клетъчния растеж и стареенето // Gerontologia. - 1973. - Т.19. - С.162-184.
Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Увеличаване на продължителността на живота на плъхове след лечение с полипептиден екстракт от епифизата // Exp. Патол. - 1979. - Бд. 17, № 9. - С. 539-545.
Дилман В.М., Анисимов В.Н., Остроумова М.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Азарова М.А. Изследване на антитуморния ефект на полипептидния епифизен екстракт // Oncology.- 1979. - Vol. 36, № 6. - С. 274-280.
Djeridane Y, Khavinson V.Kh., Anisimov V.N., Touitou Y. Ефект на синтетичен епифизен тетрапептид (Ala-Glu-Asp-Gly) върху секрецията на мелатонин от епифизната жлеза на млади и стари плъхове // J.Endocrinol.Invest. - 2003. - кн. 26, № 3. - С. 211-215.
Finch C. Дълголетие, стареене и геном // Чикаго: Univ. на Чикаго Прес. - 1990. - 922 с.
Фролкис В.В. За регулаторния механизъм на молекулярно-генетични промени по време на стареене // Exp. Геронт. - 1970. - кн. 5. - С. 37-47.
Goldstein G., Scheid M., Hammerling U. et al. Изолиране на полипептид, който има лимфоцитно-диференциращи свойства и вероятно е представен универсално в живите клетки // Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 1975. - Т. 72, № 1. - С.11-15.
Гончарова Н.Д., Венгерин А.А., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Епифизните пептиди възстановяват свързаните с възрастта нарушения в хормоналните функции на епифизната жлеза и панкреаса // Експериментална геронтология. - 2005. - Т.40. - С. 51-57.
Hannappel E., Davoust S., Horecker B.L. Тимозин β8 и β9: Два нови пептида, изолирани от телешки тимус, хомоложен на тимозин β4 // Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 1982. - Т. 82. - С. 1708-1711.
Hayflick L. Бъдещето на стареенето // Nature. - 2000. - кн. 408, № 6809. - С. 267-269.
Hirokawa K. Тимусът и стареенето // Имунология и стареене. Ню Йорк; Лондон, - 1977. - С. 51-72.
Иванов В.Т., Карелин А.А., Филипова М.М. et al. Хемоглобинът като източник на ендогенни биоактивни пептиди: концепцията за тъканно-специфичен пептиден пул // Biopolymers.- 1997. - V. 43, N 2. - P. 171-188.
Jacob F., Monod J. Механизми на генетична регулация в синтеза на протеини // J. Mol. Biol. - 1961. - Т.3. - С. 318-356.
Karlin S., Altschul S.F., Метод за оценка на статистическата значимост на характеристиките на молекулната последователност чрез използване на общи схеми за точкуване. //Процес. Natl. акад. наука САЩ, - 1990, - V. 87, N 6, - P. 2264-2268.
Хавинсън. В. Х. Пептиди и стареене // Neuroendocrinology Letters. - Специален брой - 2002. - 144 с.
Хавинсон В.Х.; Патент на САЩ № 6,727,227 B1 "Тетрапептид, разкриващ геропротективен ефект, фармакологично вещество на негова основа и метод за неговото приложение"; 27.04.2004 г.
Хавинсон В.Х.; Патент на САЩ № 7,101,854 B2 "Тетрапептид, стимулиращ функционалната активност на хепатоцитите, фармакологично вещество на негова основа и метод за неговото приложение"; 05.09.2006 г.
Khavinson V.Kh., Goncharova N., Lapin B. Синтетичен тетрапептид епиталон възстановява нарушената невроендокринна регулация при стареещи маймуни // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - Т. 22. - С. 251-254.
Khavinson V.Kh., Izmailov D.M., Obukhova L.K., Malinin V.V Ефект на епиталон върху увеличаването на продължителността на живота на Drosophila melanogaster // Mech. AgeingDev. - 2000. - Т. 120. - С. 141-149.
Хавинсон В.Х., Корнева Е.А., Малинин В.В., Рибакина Е.Г., Пиванович И.Ю., Шанин С.Н. Ефект на епиталон върху сигналната трансдукция на интерлевкин-1ß и реакцията на бластна трансформация на тимоцити при стрес // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - Т. 23. № 5/6. - С. 411-416.
Khavinson V.Kh, Lezhava T.A., Monaselidze J.R., Jokhadze T.A., Dvalis N.A., Bablishvili N.K., Trofimova S.V. Пептидът Epitalon активира хроматина в напреднала възраст // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - Т. 24. № 5 - С. 329-333.
Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Геронтологични аспекти на геномната пептидна регулация // Базел (Швейцария): Karger AG. - 2005. - 104 с.
Хавинсон В.Х., Михайлова О.Н. Здраве и стареене в Русия // Глобално здраве и глобално стареене / (ред. от Мери Робинсън и др.); предговор от Робърт Бътлър. - L st ed. - 2007. - С. 226-237.
Khavinson V., Morozov V. Пептидите на епифизната жлеза и тимуса удължават човешкия живот // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - Т. 24. бр. 3/4. - С. 233-240.
Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Експериментални изследвания на препарата на епифизната жлеза Epithalamin. - Епифизата и ракът. - Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. (Eds.) - Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2001. - С. 294-306.
Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В., Григориев Е.И.; Патент на САЩ No. 7,189,701 B1 "Тетрапептид, стимулиращ функционалната активност на неврони, фармакологично средство на базата му и метод за неговото използване"; 13.03.2007 г.
Khavinson V., Razumovsky M., Trofimova S., Grigorian R., Razumovskaya A. Пинеално-регулиращият тетрапептид епиталон подобрява състоянието на ретината на очите при пигментен ретинит // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - Т. 23. - С. 365-368.
Khavinson V., Shataeva L., Chernova A. Двойната спирала на ДНК свързва регулаторни пептиди подобно на транскрипционните фактори // Neuroendocrinology Lett. - 2005. - Т. 26. бр. 3. - С. 237-241.
Khavinson V.Kh., Solovieva D.V. Нов подход към профилактиката и лечението на свързаната с възрастта патология // Romanian J. of Gerontology and Geriatrics. - 1998. - кн. 20, № 1. - С. 28-34.
Хавинсон В.Х., Рижак Г.А., Григориев Е.И., Ряднова И.Ю.; EP патент No. 1 758 922 B1 "Пептидно вещество, възстановяващо функцията на дихателните органи"; 13.02.2008 г.
Хавинсон В.Х., Рижак Г.А., Григориев Е.И., Ряднова И.Ю.; EP патент No. 1 758 923 B1 "Пептидно вещество, възстановяващо функцията на миокарда"; 13.02.2008 г.
Kirkwood T.B. Гени, които оформят хода на стареенето // Trends Endocrinol. Metab. - 2003. - кн. 14, № 8. - С. 345-347.
Kossoy G., Zandbank J., Tendler E., Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Zusman I., Ben-Hur H. Epitalon и карциногенеза на дебелото черво при плъхове: пролиферативна активност и апоптоза при тумори на дебелото черво и лигавица // Int. J. Mol. Med. - 2003. - V.12, бр. 4. - С. 473-477.
Козина Л.С., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Антиоксидантни свойства на геропротективните пептиди на епифизната жлеза // Арх. Геронтол. гериатр. Доп. 1. - 2007. - С. 213-216.
Кветной I.M., Reiter R.J., Khavinson V.Kh. Клод Бернар беше прав: хормоните могат да се произвеждат от „неендокринни“ клетки // Neuroendocrinology Lett. - 2000. - кн. 21.- С. 173-174.
Лежава Т. Хетерохроматизацията като ключов фактор при стареенето // Механ. Стареене Dev. - 1984. - Т.28. N 2-3, - С. 279-288.
Лежава Т. Човешки хромозоми и стареене. От 80 до 114 години.// Nova Biomedical.- 2006. - Ню Йорк. - 177стр.
Мечников И. Etudes sur la nature humaine: essai de philosophie optimiste // Paris: Masson. - 1903. - 399 с.
Морозов В.Г., Хавинсон В.Х.; Патент на САЩ № 5,070,076 "Приготвяне на тимусна жлеза и метод за получаване на същото"; 03.12.1991 г.
Морозов В.Г., Хавинсон В.Х.; Патент на САЩ № 5,538,951 "Фармацевтичен препарат за терапия на състояния на имунен дефицит"; 23.07.1996 г.
Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Естествени и синтетични тимусни пептиди като терапевтици за имунна дисфункция // Int.J. Имунофармакология. - 1997. - кн. 19, № 9/10. - С. 501-505.
Писарев О.А., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К., Самсонов Г.В. Изолиране, физико-химични и биологични свойства на биорегулатора на полипептида на имунитета от тимуса // Химия на пептидите и протеините. - Берлин, Ню Йорк. - 1982. - кн. 1. - С. 137-142.
Сибаров Д.А., Коваленко Р.И., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Epitalon повлиява секрецията на епифизата при плъхове, изложени на стрес през деня // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - Т. 23. - С. 452-454.
Tucer J.D. Радиационна цитогенетика от хромозоми до единични нуклеотиди и от метафазни клетки до тъкани. // Cancer Metastas Rev., 2004, V.23, P. 341-349.