Прочети:
|
Съединителната тъкан в тялото изпълнява поддържащи, трофични и защитни функции. Сложната структура на съединителната тъкан е генетично обусловена. Патологията в неговата система е причина за различни наследствени заболявания и се причинява до известна степен от нарушения на структурата на структурните протеини - колагени.
Повечето заболявания на съединителната тъкан са свързани с дефекти на опорно-двигателния апарат и кожата. Те включват синдром на Марфан, мукополизахаридози.
Синдром на Марфанпринадлежи към броя на наследствените метаболитни заболявания и се характеризира със системно увреждане на съединителната тъкан. Унаследява се по автозомно-доминантен начин с висока пенетрантност и различна степен на експресивност. Това е свързано със значителен клиничен и свързан с възрастта полиморфизъм. Синдромът е описан за първи път от V. Marfan през 1886 г. Причината за заболяването е мутация в гена, отговорен за синтеза на протеина на съединителната тъкан фибрилин. Блокирането на неговия синтез води до повишена разтегливост на съединителната тъкан.
Пациентите със синдром на Марфан се отличават с висок растеж, дълги пръсти, деформация на гръдния кош (фуниевидна, киловата, сплескана), плоски стъпала. Често има феморална и ингвинална херния, хипоплазия (недоразвитие) на мускулите, мускулна хипотония, замъглено зрение, промени във формата и размера на лещата, миопия (до отлепване на ретината), хетерохромия (различно оцветяване на ириса); сублуксация на лещата, катаракта, страбизъм.
В допълнение към горното, синдромът на Марфан се характеризира с вродени сърдечни дефекти, разширение на аортата с развитие на аневризма. Често има нарушения на дихателната система, лезии на стомашно-чревния тракт и отделителната система.
Лечението е предимно симптоматично. Масажът, физиотерапевтичните упражнения, а в някои случаи и операцията имат положителен ефект. Ранното диагностициране на заболяването е от голямо значение. Честотата на синдрома на Марфан в популацията е 1:10 000 (1:15 000).
Американският президент Ейбрахам Линкълн, великият италиански цигулар и композитор Николо Паганини са страдали от синдрома на Марфан.
Мукополизахаридозипредставени от цяла група наследствени заболявания на съединителната тъкан. Те се характеризират с нарушение в организма на метаболизма на киселинни гликозаминогликани, което е свързано с дефицит на лизозомни ензими. В резултат на това патологичните метаболитни продукти се отлагат в съединителната тъкан, в черния дроб, далака, роговицата и в клетките на централната нервна система. Първата информация за мукополизахаридозата се появява през 1900 г., а след това през 1917-1919 г.
При мукополизахаридози се засягат мускулно-скелетната система, вътрешните органи, очите и нервната система. Клиничните признаци на заболяването са: изоставане в растежа, къс врат и торс, деформация на костите, намален интелект, груби черти на лицето с големи устни и език, пъпна и ингвинална херния, сърдечни дефекти, изоставане в умственото развитие от нормата.
Типът на наследяване на заболяването е автозомно рецесивен. Генът е картографиран върху късото рамо на 4-та хромозома.
Общо се разграничават 8 основни вида мукополизахаридози в зависимост от намаляването на активността на различни ензими и характеристиките на клиничните признаци. За да се определи вида на заболяването, се изследват биохимичните показатели на киселинните глюкозаминоглюкани в кръвта и урината на пациентите.
Лечение: диетотерапия, физиотерапия (електрофореза, магнитотерапия, масаж, физиотерапия и др.), хормонални и сърдечно-съдови средства.
Дата на добавяне: 2015-01-12 | Видяно: 829 | Нарушаване на авторски права
| | | | | | | | | | | | | | | | |
Скъпи колеги!
Проблемът с диагностицирането на наследствени нарушения (дисплазия) на структурата и функцията на съединителната тъкан (HHCT)
чието признаване днес вече е съгласувано от експертите. В допълнение, авторите обобщават опита от диагностицирането и лечението на най-честите синдроми и фенотипове. Съвсем разбираемо е, че всички аспекти на този сложен проблем, който има интердисциплинарен характер, не намериха място в рамките на предложените препоръки. Очевидно в бъдеще ще е необходимо да се разработят препоръки за лекари от различни медицински специалности, които да отразяват съвременните представи за характеристиките на диагностиката и лечението на диспластични синдроми и фенотипове в кардиологията, пулмологията, хематологията, хирургията, ортопедията и др. много други. други области на медицината. Въпреки това днес разполагаме с първия документ, който ни доближава до решаването на тази изключително важна за практическия лекар задача. Позволете ми да изразя убеждението си, че разработените препоръки ще помогнат на практикуващия лекар да разбере този сложен проблем.
Президент на ВНОК академик на Руската академия на медицинските науки Р. Г. Оганов
Въведение
II. Дефиниция на понятията и причините за HHST
III. Принципи на диагностика на HHST
1. Общи принципи за диагностика на наследствени заболявания на съединителната тъкан
2. Външни и висцерални признаци на наследствени заболявания на съединителната тъкан
и свързани с тях нарушения на структурата и функцията на различни органи и системи
кост
Дермален
Мускулеста
Ставни
Око
сърдечно-съдовисистема
Бронхопулмонална система
3. Малки аномалии на развитие
1. Синдром на Марфан
2. Синдром на Ehlers-Danlo
3. Несъвършена остеогенеза
5. Алгоритъм за диагностициране на NNST
v. Синдроми и фенотипове, групирани въз основа на сходство във външния вид и/или висцерални прояви (дисплазия на съединителната тъкан)
1. Алгоритми за диагностициране на диспластични синдроми и фенотипове
Пролапс на митралната клапа
Марфаноиден външен вид
Марфан-подобен фенотип
Фенотип, подобен на Ehlers
Синдром на ставна хипермобилност
Смесен фенотип
Некласифицируем фенотип
Недиагностични находки за заболявания на съединителната тъкан
2. Диференциална диагноза на диспластични синдроми и фенотипове
3. Възрастови аспекти на диагнозата HNST
4. NNST в ICD-X
VI. Тактика на управление и лечение на пациенти с HHCT
1. Общи подходи за лечение на HHCT
2. съдов синдром. Дисекация и разкъсване на аортата
Тактика на управление, профилактика и лечение
3. клапен синдром. пролапс на митралната клапа
Диагностични принципи
Особености на протичането и стратификацията на риска при MVP
Начин на живот
Характеристики на лечението на пациенти с MVP
Лечение
4. Синдром на автономна дисфункция
5. Аритмичен синдром и внезапна смърт
6. Флеберизъм
VII. Заключение
VIII. Приложения
Списък на съкращенията
AD - автозомно доминантно
AR - автозомно рецесивен
AT - анормална трабекула
EPF - хипермобилен Ehlers-подобен фенотип
HMS - ставна хипермобилност
DST - дисплазия на съединителната тъкан
LV - лява камера
LH - фалшива акорда
LP - ляво предсърдие
MAC - леки аномалии на сърцето
MASS-фенотип (акроним: митрална клапа, аорта, скелет, кожа)
MD - миксоматозна дегенерация на платната на митралната клапа
MPF - Марфан-подобен фенотип
MR - митрална регургитация
HHCT - наследствени заболявания на съединителната тъкан
UCTD - некласифицирана дисплазия на съединителната тъкан
PDS - повишена диспластична стигматизация
PDSv - повишена, предимно висцерална, диспластична стигматизация
RV - дясна камера
MVP - пролапс на митралната клапа
PTC - пролапс на трикуспидалната клапа
SHMS - синдром на ставна хипермобилност
SM - Синдром на Марфан
EDS - синдром на Ehlers-Danlos
EPF - Ehlers-подобен фенотип
Въведение
Наследствените нарушения на структурата и функцията на съединителната тъкан (HHCT) са изключително чести и познаването на основните принципи на тяхната диагностика е необходимо за лекари от различни специалности. Въпреки това социалната значимост на кардиологичните аспекти на този проблем е особено висока, което послужи като основа за инициативата на секцията на VNOK "Дисплазия на съединителната тъкан на сърцето" за изготвяне на национални препоръки. Създадени са експертна комисия и работна група, които да изготвят тези препоръки. Проектопрепоръките бяха разпространени до експертите по въпросите на NNST. Впоследствие работната група, като взе предвид коментарите и предложенията, подготви документ за одобрение на Руския национален конгрес по кардиология. За първи път са изготвени руски препоръки по проблема NNST.
1. Берлинска нозология на наследствените заболявания на съединителната тъкан (Beighton P. et al., 1988).
(Критерии на Villefranche, Beighton P. et al., 1998)
5. Насоки за лечение на пациенти с клапно сърдечно заболяване//Bonow R.O. et al. Насоки на ACC/AHA 2006
за лечение на пациенти с клапни сърдечни заболявания // Кръвообръщение. - 1 август 2006 г. - С.148
6. Аналитичен преглед „Диспластични синдроми и фенотипове. Диспластично сърце. - Е. В. Земцовски. - Санкт Петербург. - 2007. - 80-те години.
Тези препоръки нямат за цел да представят всички аспекти на един от най-трудните проблеми на съвременната медицина, който е проблемът за наследствената патология на съединителната тъкан. Няма данни за десетки синдроми, с които се занимават лекари от различни специалности - от ортопеди и хирурзи до хематолози и зъболекари. Първите национални препоръки имат за цел да помогнат на лекари от различни специалности при разпознаването на HHST, да уеднаквят подходите за диагностициране на най-честите диспластични синдроми и фенотипове и да направят данните, получени от различни изследователи, сравними. Очаква се препоръките да бъдат подобрени с натрупването на научни познания и практически опит.
1. Дефиниция на понятията и причините за наследствени заболявания на съединителната тъкан
Изключително важно условие за провеждане на координирани изследвания по проблема с HHST е координацията на концептуалния апарат, използван в процеса на диагностика на патологията. Трябва да се използват следните термини и определения.
Наследствени заболявания на съединителната тъкан (HHCT) - хетерогенна група моногенни заболявания,
причинени от генетични дефекти в синтеза и / или разграждането на протеини на извънклетъчния матрикс или от нарушение на морфогенезата на съединителната тъкан (дефиниция на Perekalskaya).
Дисплазия на съединителната тъкан (CTD) -наследствени заболявания на съединителната тъкан, комбинирани в синдроми и фенотипове, базирани на сходството на външни и / или висцерални признаци и характеризиращи се с генетична хетерогенност и разнообразие от клинични прояви от доброкачествени субклинични форми до развитие на множествена органна и мултисистемна патология с прогресивен курс.
Малки аномалии в развитието (MAP) -наследствени или вродени отклонения на органите от нормалната анатомична структура, които не са придружени от клинично значима дисфункция. Част от MAP изчезва с възрастта, докато другата част при определени условия може да предизвика развитие на патология.
Малформация е отклонение на орган от нормалната анатомична структура, което води до клинично значими нарушения на неговата функция.
Развитието на HHCT се основава на мутации в гените, отговорни за синтеза или разграждането на компонентите на извънклетъчния матрикс на съединителната тъкан. Днес голяма група моногенни HHCTs, свързани с мутации в гените на протеини на извънклетъчния матрикс (колаген от различни видове, фибрилин, тенаскин), гени на рецептор на растежен фактор, по-специално TGF-β (трансформиращ растежен фактор-β), и матрични металопротеинази (MMPs) са известни.
Мутациите на тези гени водят до развитието на много HNSTs, чийто брой днес надхвърля 250 (Kadurina T.I., Gorbunova V.N., 2007) Повечето от тези синдроми са много редки. Става дума за синдром на Марфан (SM), синдром на Ehlers-Danlos (EDS), остеогенезис имперфекта (OI) и много други. други Те се основават на добре познати
моногенни дефекти на екстрацелуларния матрикс, унаследени от автозомно-доминантен (AD) или автозомно-рецесивен тип (AR).
Диагностиката на повечето диспластични синдроми и фенотипове е изпълнена с трудности, които възникват поради сходството на техните симптоми и клинични прояви (нарушение на припокриване на съединителната тъкан). Например, признаците на хипермобилност на ставите са общи за различни класифицирани наследствени заболявания като синдром на Marfan (SM), синдром на Ehlers-Danlos (EDS) и имперфектна остеогенеза (Malfait F. et al., 2006). По същия начин пролапсът на митралната клапа (MVP) може да се появи при всички изброени наследствени синдроми, но дори по-често е самостоятелно наследствено заболяване.
Напротив, има изключително голям брой HHST, групирани в синдроми и фенотипове, сходни по външни и/или висцерални признаци, които често не е възможно да се идентифицират поради трудностите на молекулярно-генетичните изследвания. Именно тези NNST могат да бъдат наречени "дисплазия на съединителната тъкан" (CTD).
За диагностицирането на най-изследваните HNST се използват съгласувани критерии, което е една от целите на тези препоръки за запознаване на широк кръг от руската медицинска общност. Друга от неговите задачи е да систематизира признаците (маркерите), които са в основата на диагнозата на всеки HNST, и да приведе алгоритмите за диагностициране на отделни синдроми и фенотипове, приети в Русия, в съответствие с общоприетите.
Тъй като подробното проучване на всички признаци на HHCT е изключително трудоемко и използването на пълния им списък е неподходящо за практическа употреба, приоритет се дава на тези, които имат най-голямо диагностично значение и се използват в публикуваните препоръки за диагностика на най-изследваните. HHCT.
Принципи за диагностициране на HHST
2.1. Общи принципи за диагностика на наследствени заболявания на съединителната тъкан
Общите подходи към диагностиката на HNST трябва да се основават на цялостен анализ на резултатите от клинични, генеалогични, лабораторни инструментални и молекулярно-генетични изследвания.
Клиничен прегледтрябва да включва изясняване на оплакванията на пациента, събиране на наследствена и фамилна анамнеза, фенотипно и физикално изследване. Изключително важна част от цялостния преглед на пациента е семейният преглед, който позволява да се потвърди наследственият характер на идентифицираната патология.
Лабораторни изследванияпредоставят важна информация за оценка на метаболизма на съединителната тъкан. Най-достъпна за практическа употреба е биохимичната оценка на нивото на хидроксипролин (HOP) в биологични течности (кръв, урина, стомашен сок, синовиална течност и др.) По метода на H. Stegmann (1958), модифициран от P. N. Sharaev (1990).
Нивото на свободния HOP е маркер за процесите на разрушаване на колагена, а свързаният с пептид HOP отразява както процесите на разграждане, така и биосинтеза на колаген. За анализ на процесите на биосинтеза на колаген се използва коефициентът свободен / пептидно свързан GOP; Гликозаминогликаните (GAG) са маркер за процесите на разграждане на протеогликаните. Обичайно е да се оценява концентрацията на протеогликани - протеини, свързани с GAGs в биологични течности (P.N. Sharaev et al., 1987); За метаболизма на гликопротеините се съди по нивото на фукоза, маркер на метаболизма на гликопротеините (L.A. Muravyova, E.E. Volkova, 1989). Трябва обаче да се подчертае, че тези изследвания не са специфични. За диагностицирането на отделни наследствени синдроми е необходимо да се използват специални методи, като определяне на дефицита на колаген хидроксилаза и фибронектинова активност в EDS, оценка на производството на колаген чрез култура на кожни фибробласти в OI, определяне на концентрацията на тенасцин X в кръвния серум в HMS и редица други.
Между инструментални методиНай-важното изследване е Доплеровата ехокардиография (ECH), която е задължителна при съмнение за HHCT, тъй като сърдечно-съдовите усложнения са основната причина за смърт при такива пациенти. Не по-малко важно е ултразвуковото изследване на коремните органи и бъбреците, което позволява да се идентифицира птоза на вътрешните органи, малки аномалии в развитието на жлъчния мехур,
далак и бъбреци. Лъчеви методи |
диагностика |
(Rg-изследване на тазобедрените стави, |
|||
гръбнак) |
трябва да бъдат включени в задължителните |
комплекс от инструментални изследвания на пациенти |
|||
със съмнение за синдром на Марфан. |
|||||
Модерен |
имунохистохимичен |
и молекулярно-генетични изследвания в повечето |
|||
са достъпни за практикуващия лекар, така че познаването на клиничните и фенотипни характеристики на HHCT е особено важно.
Определени комбинации от външни характеристики позволяват с голяма вероятност да се предположи един или друг наследствен синдром или фенотип. Трябва да се отбележи, че признаците на ставна хипермобилност имат най-малка диагностична чувствителност сред външните признаци на HHST. Последните често се откриват при голямо разнообразие от диспластични синдроми и фенотипове.
А именно, въз основа на резултатите от фенотипно, клинично и семейно изследване е необходимо да се насочи пациентът за консултация със специалисти, да се извършат инструментални изследвания, молекулярно-генетични, имунохистохимични или други специални изследвания за изясняване на диагнозата.
2.2 Външни и висцерални признаци на наследствени заболявания на съединителната тъкан и свързани с тях нарушения на структурата и функцията на различни органи и системи
и, свързани с различни форми на HNST, промени от различни органи и системи.
2.2.1 Кост
1. 1 Каринатална деформация на гръдния кош
2. Фуниеобразна деформация на гръдния кош
3. Долихостеномелията се диагностицира чрез измерване на дължината на сегментите на тялото
1. 3.1 Съотношението на горния сегмент на тялото (към симфизата) към долния е по-малко от 0,86
2. 3.2 Размах на ръцете/височина ≥ 1,05
3. 3.3 Съотношение дължина на крака: растеж над 15%
4. 3.4 Съотношение дължина на ръката: растеж над 11%
4. арахнодактилия *
1. 4.1 Симптом на китката
2. 4.2 Симптом на палеца
5. Сколиотична деформация на гръбначния стълб или спондилолистеза
6. Кифоза и кифосколиоза
8. Ограничаване на разгъването на лакътя до 170º или по-малко
9. Изпъкналост на ацетабулума от всякаква степен
10. Високо извито небе
11. Забавяне на растежа и струпване на зъби
12. Счупени кости
13. Деформации на черепа
14. Долихоцефалия*
o Хипоплазия на зигоматичните кости o Ретрогнатия*
2.2.2 Дермален
1. Повишена (повече от 3 см) разтегливост на кожата
2. Тънка, лесно повреждаема кожа
3. Кадифена кожа поради изобилието от велус коса с различна дължина
4. Атрофични ювенилни стрии (не са причинени от затлъстяване или бременност)
5. Широки атрофични белези под формата на тишу
6. Келоидни белези
7. Молускоидни псевдотумори и сфероидни маси в лактите и коленете
2.2.3 Мускулести
1. 1 Мускулна хипотония и/или недохранване
2. Органни хернии и пролапси и/или инцизионни хернии
2.2.4 Ставни
1. Хипермобилност на ставите (според P. Beighton) (виж Таблица 3)
2. Спондилоза
3. Спондилолистеза
4. Луксации, сублуксации в повече от 1 става или повтарящи се, но в една става
5. Медиално изместване на медиалния малеол
6. Плоскостъпие, надлъжно и/или напречно
2.2.5 Офталмологични
1. Синя склера
2. Сублуксация на лещата
3. Ненормално плоска роговица (според кератометрия)
4. Увеличаване на дългата ос на очната ябълка (според ултразвук)
5. Късогледство
6. Хипопластичен ирис или хипопластичен ресничест мускул, причиняващ миоза
7. Епикантус
8. Енофталмос
9. Наклонени палпебрални фисури (антимонголоиден разрез на очите)
2.2.6 сърдечно-съдовисистема
1. Разширяване на възходящата аорта (вижте Приложение 1)
2. Аортна регургитация (поради бикуспидна аорта или тежка асиметрия на трикуспидалната аортна клапа)
3. Пролапс на митралната клапа
4. Други незначителни аномалии на сърцето: пролапс на трикуспидалната и аортната клапа, малка аневризма на предсърдната преграда (SAIA), асиметрия на трикуспидалната аортна клапа (ATAV), диагонална, напречна и множествена фалшива хорда (LVCH) и аномални трабекули (ATLV) вляво вентрикул.
5. Дилатация на белодробната артерия при липса на клапна или периферна белодробна стеноза или друга очевидна причина преди 40-годишна възраст
6. Калцификация на митралния пръстен преди 40-годишна възраст
7. Разширяване или дисекция на стената на гръдната или коремната аорта преди 50-годишна възраст
8. Разширени вени, развили се в юношеска възраст
9. Варикоцеле
10. Лесно натъртване с леки удари
2.2.7. Бронхопулмонална система
1. Трахеобронхиална дискинезия (експираторен колапс на трахеята и големите бронхи)
2. Трахеобронхомалация и трахеобронхомегалия
3. Белодробна хипертония
4. Поликистоза на белия дроб
5. Апикални були, рентгенографски потвърдени
6. Спонтанен пневмоторакс
2.2.8 Коремни, тазови и бъбречни органи
1. Птоза на коремните органи и бъбреците
2. Диафрагмална херния
3. Неуспех на кардията на стомаха
4. Дивертикули на хранопровода и различни части на червата
5. Аномалии във формата и местоположението на стомаха, дванадесетопръстника и жлъчния мехур
6. Долихосигма
7. Недостатъчност на баугиниевия амортисьор
8. Генитален пролапс при жените
9. Удвояване на тазовата система, поликистоза на бъбреците
Важно е да се разбере, че почти всички изброени външни и висцерални признаци могат в един случай да действат като независим изолиран дефект на съединителната тъкан, а в другия като проява
В допълнение към промените в структурата и функцията на изброените органи и системи, HHCTs често са придружени от нарушения на централната и автономната нервна система (Gordon I.B. et al., 1984, Gazit Y et al., 2003), хеморагични и тромботични нарушения в системата на хемостазата (Barkagan Z.S. и Sukhanova G.A., 2004), нарушения на имунната защитна система. Има данни за висока честота на откриване на синдроми на вторична имунна недостатъчност, автоимунни и алергични синдроми при CTD (Яковлев В.М. и др., 2005, Еремин М.В. и др., 2008)
2.3 Малки аномалии в развитието
Малките аномалии на развитието (MAD) са промени в структурата на различни органи и тъкани, които не са придружени от клинично значими нарушения на тяхната функция. MAP, както и признаците на HHCT, трябва да бъдат разделени на външни и висцерални. Външните включват аномалии в развитието на кожата и костите на черепа на ръката и стъпалото (хиперпигментация и депигментация на кожата, изпъкнали уши, липса на ушна мида, синдактилия, сандална дупка и др.). Към висцерални - промени в структурата на вътрешните органи (удвояване на PLA на бъбреците, допълнителна лобула на далака и др.), Както и горните незначителни аномалии на сърцето (MAC). Средният брой на MAP при лица с HHCT е значително по-висок, отколкото в популацията, което само потвърждава тяхната диагностична роля при разпознаването на HHCT.
MAP се откриват при раждането или в ранна детска възраст, някои от тях са податливи на обратно развитие (open foramen ovale-OOO), разширена евстахиева клапа и др.) Други персистират през целия живот, но с възрастта могат да придобият самостоятелно клинично значение, допринасяйки за развитието на патология или превръщането му в рисков фактор за сърдечна патология (парадоксална емболия при PAO (Onishchenko E.F., 2006), аортна стеноза с асиметрия на трикуспидалната аортна клапа (Zemtsovskiy E.V. et al., 2006), тромбоемболични усложнения при AMPP (Mattioli A.V. и др., 2001 г.).
Въз основа на фенотипното изследване, резултатите от изследването на семейството, анализа на външните и висцералните признаци, лекарят трябва да подозира един или друг HNST. Гореизложеното налага широк кръг лекари да бъдат запознати с настоящите препоръки за диагностика на най-честите моногенни HHCT.
3.1 Синдром на Марфан (SM)
Синдромът на Marfan е автозомно доминантно, мултисистемно, плейотропно HHST, характеризиращо се с висока вариабилност в клиничните прояви. Диагнозата на СМ днес все още се основава на критериите на Гент (De Paepe A. et al., 1996), които в момента са в процес на преразглеждане (Ades L; 2007). Необходимостта от преразглеждане на подходите за диагностициране на SM е свързана с успеха на молекулярната генетика, което направи възможно изследването на природата на макромолекулите на фибрилин и идентифицирането на трите му вида. Също така стана известно за възможността за развитие на SM и свързани синдроми, дължащи се на мутации в един от двата гена (TGFBR1 и TGFBR2), които кодират трансформиращия растежен фактор-β-TGF-β рецептори (Neptune E.R. et al., 2003).
Алгоритъмът за диагностициране на SM се основава на избора на големи и малки критерии, които характеризират тежестта на промените в съединителната тъкан в различни органи и системи. Големите критерии показват наличието в съответната система патологично значими промени. Малките критерии, а в някои случаи - един голям критерий, показват участието на една или друга система в патологията на съединителната тъкан. Списъкът с големи и малки критерии е даден в табл. един.
Таблица 1. Критерии на Гент за диагностициране на синдрома на Марфан (De Paepe et al., 1996)
големи знаци |
Малки знаци |
|||||||||||||||||
Наличие на 4 признака от 8 от следните: |
Умерен pectus excavatum |
|||||||||||||||||
Киловата деформация на гръдния кош |
Ставна хипермобилност |
|||||||||||||||||
Фуниеобразна деформация на гръдния кош |
||||||||||||||||||
Извито небце с претъпкани зъби |
||||||||||||||||||
изискващи операция |
||||||||||||||||||
Черепни деформации (долихоцефалия*, |
зигоматична хипоплазия |
|||||||||||||||||
Съотношението на горните и долните сегменти на тялото |
||||||||||||||||||
кости, енофталм, наклонени палпебрални фисури, ретрогнатия) |
||||||||||||||||||
<0,86 или отношение между размахом рук и |
||||||||||||||||||
височина ≥ 1,05 |
||||||||||||||||||
4. Положителен тест на китката и |
||||||||||||||||||
палец (Щайнберг) |
||||||||||||||||||
5. Сколиоза > 20° или спондилолистеза |
||||||||||||||||||
Изправяне на лакътя |
фуга до 170° |
|||||||||||||||||
Медиално изместване на медиалния малеол, |
||||||||||||||||||
което води до плоскостъпие |
||||||||||||||||||
8. Изпъкналост на ацетабулума от всякаква степен |
||||||||||||||||||
(потвърдено с рентген) |
||||||||||||||||||
Промените в скелетната система съответстват на основен критерий - патологично значим |
||||||||||||||||||
промени, ако бъдат открити поне 4 от горните 8 основни признака. |
||||||||||||||||||
Скелетната система е включена, ако: |
||||||||||||||||||
Най-малко 2 големи табели, или една голяма и 2 малки табели. |
||||||||||||||||||
зрителна система |
||||||||||||||||||
Сублуксация на лещата |
ненормален |
роговица |
(според резултатите |
|||||||||||||||
кератометрични измервания) |
||||||||||||||||||
Удължаване на предно-задната ос на очната ябълка (според |
||||||||||||||||||
ултразвук) с миопия |
||||||||||||||||||
Хипопластичен ирис и хипопластичен зеничен сфинктер |
||||||||||||||||||
Зрителната система се включва, ако се идентифицират два второстепенни признака |
||||||||||||||||||
Сърдечно-съдовата система |
||||||||||||||||||
Разширение |
възходящ |
аорта* с аорт |
Пролапс на митралната клапа |
|||||||||||||||
със или без регургитация и участие и на двете |
Разширяване на белодробната артерия при липса на |
|||||||||||||||||
минимум от синусите на Валсалва; или |
клапна или периферна белодробна стеноза или |
|||||||||||||||||
Възходяща аортна дисекация |
всяка друга очевидна причина, на възраст под 40 години; |
|||||||||||||||||
* Оценката на степента на разширение се извършва, като се вземе предвид |
Калцификация на митралния пръстен преди 40-годишна възраст; |
|||||||||||||||||
възраст и телесна повърхност |
Разширяване или стратификация |
гръдна или коремна стена |
||||||||||||||||
според номограми (виж Приложение 1) |
||||||||||||||||||
аорта на възраст под 50 години |
||||||||||||||||||
Сърдечно-съдовата система е включена, ако е изпълнен един голям или един второстепенен критерий |
||||||||||||||||||
Белодробна система |
||||||||||||||||||
Липсва |
Спонтанен пневмоторакс |
|||||||||||||||||
Апикални були, потвърдени с рентгенова снимка |
||||||||||||||||||
гръден кош |
локално механично действие |
|||||||||||||||||
Рецидивиращи или инцизионни хернии |
||||||||||||||||||
Кожата е засегната, ако се открие един незначителен признак |
||||||||||||||||||
Дура матер |
||||||||||||||||||
лумбосакрална дурална ектазия, |
Липсва |
|||||||||||||||||
идентифицирани чрез CT или MRI** |
||||||||||||||||||
Обременена наследственост |
||||||||||||||||||
роднини, |
Липсва |
|||||||||||||||||
задоволяват |
диагностичен |
|||||||||||||||||
критерии; |
||||||||||||||||||
мутации в FBN1, |
известен |
като |
||||||||||||||||
причини за синдрома на Марфан; или |
||||||||||||||||||
наличието на ДНК маркери на синдрома на Марфан |
||||||||||||||||||
Участие в присъствието на един голям знак |
||||||||||||||||||
Изискванията за диагностика на SM се различават в зависимост от данните от наследствената история.
За прегледания пациент:
При необременена фамилна или наследствена анамнеза СМ се установява при наличие на големи критерии в поне две различни системи и засягане на трета органна система.
В случай на установяване на мутация, за която е известно, че причинява SM в други, е достатъчен един голям критерий в една органна система и участието на втора органна система.
За лица, които са свързани с пациент с диагноза синдром на Марфан, е достатъчно наличието на голям критерий в семейната история, както и един голям критерий в една органна система и засягане на друга органна система.
Ако критериите на Гент за диагностициране на СМ са изпълнени, трябва да се извърши молекулярно-генетично изследване за търсене на мутации в гените, кодиращи фибрилин.
От гледна точка на формалната логика, в случай, че при субекта липсват два основни критерия в две системи и признаци за участие на третата система, диагнозата СМ не може да бъде поставена. Въпреки това, скорошно международно проучване на 1009 пациенти с генетично потвърдена мутация на гена за фибрилин показа, че рискът от усложнения (аортна дисекация и необходимост от хирургична интервенция) при лица с непълен набор от критерии на Гент е практически същият като в групата на лица с пълен набор от критерии (Faivre L et al., 2008).
От горното следва, че много пациенти, които не отговарят на критериите на Гент, изискват не по-малко внимание и медицинско наблюдение. Очевидно такива пациенти не могат да бъдат причислени към групата на здравите индивиди и изразените отклонения в структурата и функцията на съединителната тъкан, установени по време на прегледа при тази категория пациенти, трябва да бъдат обозначени като марфаноподобен фенотип (MPF). В допълнение към SM, авторите на критериите на Гент идентифицират HHST, които са сходни по фенотипни прояви.
Наследствени заболявания с припокриващи се фенотипове, свързани със синдрома на Марфан
Вродена контрактура арахнодактилия (121050)
Фамилна аневризма на гръдната аорта (в миналото това състояние се наричаше кистозна медионекроза на Erdheim). (OMIM 607086)
Фамилна дисекация на стената на аортата (132900)
Фамилна ектопична леща (129600)
Синдром на Loeys-Dietz, (тип 2B; LDS2B) 610380
MASS - Синдром 604308
Синдром на наследствен пролапс на митралната клапа (OMIM 157700)
Синдром на Стиклер (наследствена артроофталмопатия) (108300)
Синдром на Shprintzen-Goldberg (182212)
Хомоцистинурия (OMIM 236200)
Синдром на Ehlers-Danlos (кифосколиотичен тип) (кифосколиотичен тип, OMIM 225400; хипермобилен тип, OMIM 130020)
Синдром на хипермобилност на ставите (OMIM 147900).
Дарвин Дж. Прокоп (Дарвин Дж. Прокоп)
Наследствените заболявания на съединителната тъкан са сред най-честите генетични синдроми. Те включват най-често имперфектна остеогенеза, синдроми на Ehlers-Danlos и Marfan.
Класификацията на тези синдроми обикновено се основава на резултатите от работатаМаккузик , който анализира признаците, симптомите и морфологичните промени при голям брой пациенти. Класификацията обаче се усложнява от хетерогенността на тези синдроми. Пациентите, членове на някои семейства, нямат например един или повече кардинални признаци. В други семейства се идентифицират пациенти с два или три различни синдрома. Хетерогенност може да се открие и сред членовете на едно и също семейство. Например, при някои пациенти в семейството се определя дислокацията на ставите, която е характерна за синдрома на Ehlers-Danlos, при други - крехкостта на костите, типична за остеогенезис имперфекта, а при трети със същия генен дефект , няма никакви симптоми. Поради тези трудности класификацията, базирана на клинични данни, в крайна сметка ще трябва да бъде заменена от класификация, базирана на резултатите от анализа на молекулярните дефекти в отделните гени.
Организация и химичен състав на съединителната тъкан. Съединителната тъкан (или тъкани) има доста неясно определение: извънклетъчни компоненти, които поддържат и свързват клетките, органите и тъканите заедно. Съединителните тъкани включват главно кости, кожа, сухожилия, връзки и хрущяли. Те включват такива кръвоносни съдове и синовиални пространства и течности. Всъщност съединителната тъкан е част от всички органи и тъкани под формата на мембрани и прегради.
Съединителните тъкани съдържат големи количества течност под формата на кръвен филтрат, който съдържа почти половината от общия албумин в тялото. Повечето съединителни тъкани, пълни с или заобиколени от фибрили или колагенови влакна, съдържат протеогликани.
Разликите в съединителната тъкан до известна степен се дължат на лека променливост в размера и ориентацията на колагеновите фибрили. В сухожилията те са събрани в дебели успоредни снопове, в кожата има по-малко подреждане. В костите фибрилите са строго организирани около хаверсовите канали и хидроксиапатитът придава твърдост на тази архитектура. Основният колаген на сухожилията, кожата и костите (колагеназ тип) се състои от две полипептидни вериги, продукти на различни структурни гени. Разликите между изброените тъкани са до голяма степен свързани с различната експресия на структурните гени на колагена.аз с различно количество синтезиран колаген, дебелина и дължина на образуваните фибрили и тяхното местоположение.
Някои разлики между съединителните тъкани се дължат на наличието на специфични за тъкани или органи генни продукти. Костите съдържат протеини, които играят критична роля в минерализацията на колагена, аортата съдържа еластин и свързания с него микрофибриларен протеин, няколко вида колаген и други компоненти. Базалната мембрана, лежаща в основата на всички епителни и ендотелни клетки, съдържа колаген тип IV и други тъканно-специфични макромолекули, докато кожата и някои други съединителни тъкани съдържат малки количества от специфични видове колаген.
Протеогликановите структури не са добре разбрани. Идентифицирани са приблизително пет протеинови ядра и един тип мукополизахариди или няколко са прикрепени към всяко. Основните мукополизахариди на кожата и сухожилията са дерматан сулфат и хондроитин-4-сулфат, аортата - хондроитин-4-сулфат и дерматан сулфат, хрущялът - хондроитин-4-сулфат, хондроитин-6-сулфат и кератан сулфат. Базалната мембрана съдържа хепаран сулфат.
Биосинтеза на съединителната тъкан.Синтезът на съединителната тъкан се състои в самосглобяване от молекулни субединици с точни размери, форма и повърхностни свойства. Молекулата на колагена е дълга, тънка пръчка от три α-полипептидни вериги, усукани в твърда структура, подобна на въже. всеки а-веригата се състои от прости повтарящи се аминокиселинни последователности, в които всеки трети остатък е представен от глицин (Gly). Тъй като всекиа-веригата съдържа около 1000 аминокиселинни остатъка, нейната аминокиселинна последователност може да бъде означена като (-Gly-X-Y-)szz, където X и Y - всякакви аминокиселини с изключение на глицин. Фактът, че всеки трети остатък е глицин (най-малката аминокиселина) е много важен, тъй като той трябва да влезе в пространствено ограниченото пространство, в което се събират и трите нишки на тройната спирала. две аВеригите в колаген тип I са еднакви и се наричат а1(1). Третият има малко по-различна аминокиселинна последователност и се нарича а2(1). Някои видове колаген са изградени от три еднакви а- вериги. Тези парцели а-вериги, в които пролинът е на място X или на място Y - хидроксипролин, втвърдяват цялата колагенова молекула и я задържат под формата на тройна спирала. Хидрофобни и заредени аминокиселини в позиции X и Y имат вид на клъстери на повърхността на молекулата и определят начина, по който една колагенова молекула спонтанно се свързва с други, образувайки цилиндрични форми, характерни за всеки колагенов фибрил.
Ако структурата и функцията на молекулата на колагена са съвсем прости, то неговият синтез е много сложен. Протеинът се синтезира като прекурсор, наречен проколаген, който е приблизително 1,5 пъти по-голям от масата на колагеновата молекула. Тази разлика се дължи на наличието на допълнителни аминокиселинни последователности в проколагена, както вн - и при С-края. За образуването на колагенови нишки действието на специфиченн - протеиназа, разцепванен -терминални пропептиди и специфична С-протеиназа, която отцепва С-терминалните пропептиди. Докато събранието продължава-а-вериги от колаген върху рибозоми, тези вериги проникват в резервоарите на грубия ендоплазмен ретикулум. Хидрофобни "сигнални пептиди" нан -краищата се отцепват и започва серия от допълнителни посттранслационни реакции. Останки от пролин в позиция Y под действието на специфична хидроксилаза, която изисква аскорбинова киселина, те се превръщат в хидроксипролин. Друга хидроксилаза в присъствието на аскорбинова киселина хидроксилира по подобен начин лизиновите остатъци в позицията Y . Необходимостта от аскорбинова киселина за действието на двете хидроксилази вероятно обяснява защо раните не заздравяват при скорбут. Много хидроксилизинови остатъци претърпяват допълнителна модификация чрез гликозилиране от галактоза или галактоза и глюкоза. Голям, богат на маноза олигозахарид е прикрепен към С-терминалните пропептиди на всяка верига. С-терминалните пропептиди се приближават един към друг и между тях се образуват дисулфидни връзки. Когато във всяка-а-веригата ще съдържа приблизително 100 хидропролинови остатъка, протеинът спонтанно се нагъва, придобивайки конформация на тройна спирала. Свит, протеин в действиен - и С-протеиназата се превръща в колаген.
Фибрилите, образувани чрез самосглобяване на колагеновата молекула, имат висока якост на опън и тази якост се увеличава допълнително чрез кръстосани реакции с образуването на ковалентни връзки между авериги от съседни молекули. Първият етап на омрежването е окислението на аминогрупите в лизин и хидроксилизин остатъци от ензима лизин оксидаза за образуване на алдехиди; последните след това образуват силни ковалентни връзки един с друг.
Колагеновите фибрили и влакна във всички тъкани, с изключение на костите, са стабилни почти през целия живот и се разпадат само по време на глад или изтощение на тъканите. Въпреки това, фибробластите, синовиалните и други клетки са способни да произвеждат колагенази, които разцепват колагеновата молекула в точка, далеч отн -завършват с около 3/4 от дължината на молекулата и по този начин предизвикват по-нататъшно разрушаване на колагеновите фибрили и влакна от други протеинази. В костите непрекъснато се извършва разрушаването и ресинтезата на колагеновите фибрили, което е необходимо условие за преструктуриране на костите. По този начин сглобяването и поддържането на колагенови фибрили в тъканите изисква координирана експресия на редица гени, чиито продукти са необходими за посттранслационното образуване на тези фибрили или участват в метаболизма на колагена.
Сглобяване на колагенови фибрилиаз подобно на сглобяването на колагенови фибрили II тип в хрущял и колаген III тип в аортата и кожата. При образуването на нефибриларни колагени, като тип IV в базалните мембрани, няма разцепване на глобуларни домени в краищата на молекулите. Докато остават, тези домейни участват в самосглобяването на мономерите в плътни мрежи. Еластиновите влакна се сглобяват по същия начин. Въпреки това, еластиновият мономер е единична полипептидна верига без ясна триизмерна структура, самоформиращи се аморфни еластични влакна.
Синтезът на протеогликани е подобен на синтеза на колаген, тъй като започва със сглобяването на полипептидна верига, наречена протеиново ядро. В цистерните на грубия ендоплазмен ретикулум протеиновото ядро се модифицира чрез добавяне на захарни и сулфатни остатъци, които образуват големи мукополизахаридни странични вериги. След секреция в извънклетъчното пространство, протеиновото ядро със своите мукополизахаридни странични вериги се свързва със свързващия протеин и след това с дълговерижната хиалуронова киселина, образувайки зрял протеогликан с относително молекулно тегло от няколко милиона.
Изграждането на костта следва същите принципи като сглобяването на други съединителни тъкани. Първият етап е отлагането на остеоидна тъкан, която се състои основно от колаген тип I. Освен това, „минерализацията на остеоидната тъкан става по начин, който все още не е напълно изяснен; специфични протеини, като остеонектин, се свързват със специфични места в колагеновите фибрили и след това хелатират калция, започвайки минерализация.
Значение за наследствените заболявания.Нашите познания за химията и биохимията на съединителната тъкан не са пълни, но въпреки това ни позволяват да разберем някои от клиничните характеристики на наследствените заболявания на тези тъкани. Например, разбираемо е защо много от тези заболявания имат системни прояви. Тъй като целият тип I колаген се синтезира върху едни и същи два структурни гена, всяка мутация на тези гени трябва да се експресира във всички тъкани, съдържащи колаген.аз Тип. Тъканната или органна специфика на заболяването може да се обясни по два начина. Един механизъм може да е, че заболяването се причинява от мутация в ген, който се експресира само в една или две съединителни тъкани. Например, пациентите със синдром на Ehlers-Danlos тип IV имат мутации в проколагенови гени тип III и неговите прояви са ограничени до промени в кожата, аортата и червата, т.е. тъкани, богати на колаген тип III. Втората причина за тъканната специфичност на заболяванията е по-фина. Различните части на молекулите на колагена изпълняват различни биологични функции. Така че, ако говорим за колаген тип I, тогава разцепванетон -терминалните пропептиди са необходими за сглобяването на големи колагенови фибрили и влакна в връзките и сухожилията. С непълно разцепванен -пропептидният протеин образува тънки фибрили. Следователно, пациенти с такива мутации на гени за проколаген тип I, които предотвратяват ефективното разцепванен -пропептиди, трябва да страдат предимно от луксация на бедрената кост и други големи стави. Те рядко се счупват, тъй като образуването на дебели колагенови фибрили тип I изглежда е по-малко важно за нормалната функция на костите, отколкото за нормалната функция на ставните връзки. Напротив, при пациенти с мутации, засягащи структурата на други части на молекулата на проколагенааз вид, костната патология може да преобладава.
Съвременните данни за химията на матрицата позволяват да се разберат причините за хетерогенността на симптомите при пациенти с едни и същи генни дефекти. Експресията на гена на колаген или протеогликан зависи от координираната експресия на гените на ензимите, участващи в пост-транслационната модификация на тези съединения, както и от експресията на гените на други компоненти на същата матрица. В това отношение, крайният ефект на тази мутация върху функционалните свойства на такава сложна структура като кост или голям кръвоносен съд зависи от разликите в "генетичния фон" на различните индивиди, а именно от разликите в експресията на големи семейство от други гени, чиито продукти засягат същата структура. Клиничните прояви на заболяването трябва да зависят и от други фактори, засягащи съединителната тъкан, като физическа активност, травма, хранене и хормонални аномалии. Следователно има широка основа за вариабилност в клиничните прояви при пациенти с един и същи дефект.
Откриване на молекулярни дефекти.За да се идентифицира молекулярен дефект при пациент с наследствено заболяване на съединителната тъкан, са необходими големи усилия. Една от причините за това е, че двама несвързани пациенти, дори с идентични клинични симптоми, имат различни молекулярни дефекти. Втората причина е, че протеините на съединителната тъкан и протеогликаните са големи молекули, които трудно се разтварят и получават в чист вид. В допълнение, при пациентите дефектът определя синтеза на анормален, бързо разграждащ се протеин. В тази връзка, когато се анализират тъкани, е трудно да се установи кой конкретен генен продукт е анормален. Третата причина е големият размер на гените, съставляващи матрицата. В случай на проколаген тип I, генът про-ал (1)-веригата се състои от 18 000 базови двойки, а про-а2(1)-верижният ген се състои от 38 000 базови двойки. Всеки от тези гени има приблизително 50 екзона, повечето от които са подобни по структура. Използвайки наличната в момента рекомбинантна ДНК технология, определянето на мястото на мутация на една или повече бази е задача с огромна трудност. Новите методи обаче вероятно ще преодолеят повечето от тези проблеми.
Т.П. Харисън.принципи на вътрешната медицина.Превод д.м.с. А. В. Сучкова, д-р. Н. Н. Заваденко, д-р. Д. Г. Катковски
Дарвин Дж. Прокоп (Дарвин Дж. Прокоп)
Наследствените заболявания на съединителната тъкан са сред най-честите генетични синдроми. Те включват най-често имперфектна остеогенеза, синдроми на Ehlers-Danlos и Marfan.
Класификацията на тези синдроми обикновено се основава на работата на McKusick, който анализира признаците, симптомите и морфологичните промени при голям брой пациенти. Класификацията обаче се усложнява от хетерогенността на тези синдроми. Пациентите, членове на някои семейства, нямат например един или повече кардинални признаци. В други семейства се идентифицират пациенти с два или три различни синдрома. Хетерогенност може да се открие и сред членовете на едно и също семейство. Например, при някои пациенти в семейството се определя дислокацията на ставите, която е характерна за синдрома на Ehlers-Danlos, при други - крехкостта на костите, типична за остеогенезис имперфекта, а при трети със същия генен дефект , няма никакви симптоми. Поради тези трудности класификацията, базирана на клинични данни, в крайна сметка ще трябва да бъде заменена от класификация, базирана на резултатите от анализа на молекулярните дефекти в отделните гени.
Организация и химичен състав на съединителната тъкан.Съединителната тъкан (или тъкани) има доста неясно определение: извънклетъчни компоненти, които поддържат и свързват клетките, органите и тъканите заедно. Съединителните тъкани включват главно кости, кожа, сухожилия, връзки и хрущяли. Те включват такива кръвоносни съдове и синовиални пространства и течности. Всъщност съединителната тъкан е част от всички органи и тъкани под формата на мембрани и прегради.
Съединителните тъкани съдържат големи количества течност под формата на кръвен филтрат, който съдържа почти половината от общия албумин в тялото. Повечето съединителни тъкани са пълни или заобиколени от фибрили или колагенови влакна (Таблица 319-1) и съдържат протеогликани.
Разликите в съединителната тъкан до известна степен се дължат на лека променливост в размера и ориентацията на колагеновите фибрили. В сухожилията те са събрани в дебели успоредни снопове, в кожата има по-малко подреждане. В костите фибрилите са строго организирани около хаверсовите канали и хидроксиапатитът придава твърдост на тази архитектура. Основният колаген на сухожилията, кожата и костите (колаген тип I) се състои от две полипептидни вериги, продукти на различни структурни гени. Разликите между изброените тъкани са до голяма степен свързани с различната експресия на структурните гени на колаген тип I, т.е. с различни количества синтезиран колаген, дебелина и дължина на образуваните фибрили и тяхното местоположение.
Някои разлики между съединителните тъкани се дължат на преминаването на специфични за тъкани или органи генни продукти. Костите съдържат протеини, които играят критична роля в минерализацията на колагена, аортата съдържа еластин и свързания с него микрофибриларен протеин, няколко вида колаген и други компоненти. Базалната мембрана, лежаща в основата на всички епителни и ендотелни клетки, съдържа колаген тип IV и други тъканно-специфични макромолекули, докато кожата и някои други съединителни тъкани съдържат малки количества от специфични видове колаген.
Таблица 319-1. Съставът на съединителната тъкан в различни органи
| Известни компоненти | Приблизително количество, % сухо тегло | Имоти |
|
| Кожа (дермис), връзки, сухожилия | тип I колаген | Снопчета влакна с висока якост |
|
| колаген тип III | Тънки фибрили |
||
| Колаген тип IV, ламинин, ентактин, нидоген | В базалната мембрана под епитела и в кръвоносните съдове |
||
| Колаген V-VII типове | Разпределението и функциите са неясни |
||
| фибронектин | Свързан с колагеновите влакна и клетъчната повърхност |
||
| Протеогликани | Осигурете еластичност |
||
| Хиалуронат | Осигурява еластичност |
||
| Кост (деминерализирана) | Колаген тип 1 | Сложна организация на фибрилите |
|
| Колаген тип V | Неясна функция |
||
| Протеогликани | |||
| Сиалопротеини | |||
| Остеонектин | Роля в осификацията |
||
| Остеокалцин | Възможна роля в осификацията |
||
| 2-гликопротеин | |||
| тип I колаген | |||
| колаген тип III | Тънки фибрили |
||
| Еластин, микрофибриларен протеин | Аморфно вещество, еластични фибрили |
||
| Колаген тип IV, lamy | в базалната мембрана |
||
| нин, ентактин, нидоген | |||
| Колаген V и VI тип | Неясна функция |
||
| Протеогликани | Мукополизахариди, главно хондроитин сулфат и дерматан сулфат; хепаран сулфат в базалната мембрана |
||
| колаген тип II | Тънки фибрили |
||
| Колаген IX и X типове | Възможна роля в съзряването |
||
| Протеогликани | Осигурете еластичност |
||
| Хиалуронат | Осигурява еластичност |
Протеогликановите структури не са добре разбрани. Установени са приблизително пет протеинови ядра и един вид мукополизахариди или няколко са свързани към всяко. Основните мукополизахариди на кожата и сухожилията включват дерматан сулфат и хондроитин-4-сулфат, аортата - хондроитин-4-сулфат и дерматан-сулфат, хрущялът - хондроитин-4-сулфат, хондроитин-6-сулфат и кератан сулфат. Базалната мембрана съдържа хепаран сулфат.
Биосинтеза на съединителната тъкан.Синтезът на съединителната тъкан се състои в самосглобяване от молекулни субединици с точни размери, форма и повърхностни свойства. Молекулата на колагена е дълга, тънка пръчка от три α-полипептидни вериги, навити в твърда структура, подобна на въже (319-1). Всяка а-верига се състои от прости повтарящи се аминокиселинни последователности, в които всеки трети остатък е представен от глицин (Gly). Тъй като всяка а-верига съдържа около 1000 аминокиселинни остатъка, нейната аминокиселинна последователност може да бъде обозначена като (-Gly-X-Y-)szz, където X и Y са всякакви аминокиселини с изключение на глицин. Фактът, че всеки трети остатък е глицин (най-малката аминокиселина) е много важен, тъй като той трябва да влезе в пространствено ограниченото пространство, в което се събират и трите нишки на тройната спирала. Двете а-вериги в колаген тип I са еднакви и се наричат a1(1). Третият има малко по-различна аминокиселинна последователност и се нарича a2(1). Някои видове колаген са изградени от три еднакви а-вериги. Тези участъци от а-веригите, в които пролинът е разположен на мястото X или хидроксипролинът на мястото Y, втвърдяват цялата колагенова молекула и я държат под формата на тройна спирала. Хидрофобните и заредени аминокиселини в X и Y позиции се появяват като клъстери на повърхността на молекулата и определят начина, по който една колагенова молекула спонтанно се свързва с други, образувайки цилиндрични форми, характерни за всеки колагенов фибрил (319-1).
319-1. Схематично представяне на синтеза на фибрилен колаген тип I във фибробласт.
Вътреклетъчни етапи на сглобяване на молекулата на проколагена (а): хидроксилирането и гликозилирането на про-а-вериги започва малко след като техните N-краища проникнат в цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум и продължава след конвергенцията на С-пропептидите на три вериги и образуването на дисулфидни връзки между тях. Разцепване на проколаген за образуване на колаген, самосглобяване на колагенови молекули в свободни нишки и омрежването им във фибрили (b): разцепването на пропептидите може да се случи във фибробластни крипти или на известно разстояние от клетката (възпроизведено с разрешение от ProckopandKivinkko).
Въпреки че структурата и функцията на молекулата на колагена са сравнително прости, неговият синтез е доста сложен (319-1). Протеинът се синтезира като прекурсор, наречен проколаген, който е приблизително 1,5 пъти по-голям от масата на колагеновата молекула. Тази разлика се дължи на преминаването на допълнителни аминокиселинни последователности в проколагена както в N-, така и в C-края. Образуването на колагенови нишки изисква действието на специфична N-протеиназа, която отцепва N-крайните пропептиди, и специфична С-протеиназа, която отцепва С-крайните пропептиди. Тъй като колагеновите про-а-вериги се сглобяват върху рибозоми, тези вериги проникват в цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум. Хидрофобните "сигнални пептиди" на N-края се отцепват и започва серия от допълнителни пост-транслационни реакции. Пролиновите остатъци в Y позиция се превръщат в хидроксипролин от специфична хидроксилаза, която изисква аскорбинова киселина. Друга хидроксилаза в пътя на аскорбиновата киселина хидроксилира по същия начин лизиновите остатъци в позиция Y. Необходимостта от аскорбинова киселина за действието на двете хидроксилази вероятно обяснява защо раните не заздравяват при скорбут (гл. 76). Много хидроксилизинови остатъци претърпяват допълнителна модификация чрез гликозилиране от галактоза или галактоза и глюкоза. Голям, богат на маноза олигозахарид е прикрепен към С-терминалните пропептиди на всяка верига. С-терминалните пропептиди се приближават един към друг и между тях се образуват дисулфидни връзки. Когато всяка про-а-верига съдържа приблизително 100 хидропролинови остатъка, протеинът спонтанно се сгъва в конформация на тройна спирала. Свит, протеинът под действието на N- и C-протеиназите се превръща в колаген.
Фибрилите, образувани чрез самосглобяване на колагеновата молекула, имат висока якост на опън, като тази якост се увеличава допълнително чрез кръстосани реакции с образуването на ковалентни връзки между а-веригите на съседни молекули. Първият етап на омрежването е окислението на аминогрупите в лизин и хидроксилизин остатъци от ензима лизин оксидаза за образуване на алдехиди; последните след това образуват силни ковалентни връзки един с друг.
Колагеновите фибрили и влакна във всички тъкани, с изключение на костите, са стабилни почти през целия живот и се разпадат само по време на глад или изтощение на тъканите. Въпреки това, фибробластите, синовиалните и други клетки са способни да произвеждат колагенази, които разцепват колагеновата молекула в точка приблизително 3/4 от дължината на молекулата от N-края и по този начин предизвикват по-нататъшно разрушаване на колагеновите фибрили и влакна от други протеинази . В костите непрекъснато се извършва разрушаването и ресинтезата на колагеновите фибрили, което е необходимо условие за преструктуриране на костите. По този начин сглобяването и поддържането на колагенови фибрили в тъканите изисква координирана експресия на редица гени, чиито продукти са необходими за посттранслационното образуване на тези фибрили или участват в метаболизма на колагена.
Сглобяването на колагенови фибрили тип I е подобно на това на колагенови фибрили тип II в хрущяла и колагенови фибрили тип III в аортата и кожата. При образуването на нефибриларни колагени, като тип IV в базалните мембрани, няма разцепване на глобуларни домени в краищата на молекулите. Докато остават, тези домейни участват в самосглобяването на мономерите в плътни мрежи. Еластиновите влакна се сглобяват по същия начин. Въпреки това, еластиновият мономер е единична полипептидна верига без ясна триизмерна структура, самоформиращи се аморфни еластични влакна.
Синтезът на протеогликани е подобен на синтеза на колаген, тъй като започва със сглобяването на полипептидна верига, наречена протеиново ядро. В цистерните на грапавия ендоплазмен ретикулум протеиновото ядро се модифицира чрез комбиниране на захарни и сулфатни остатъци, които образуват големи мукополизахаридни странични вериги. След секреция в извънклетъчното пространство, протеиновото ядро със своите мукополизахаридни странични вериги се свързва със свързващия протеин и след това с дълговерижната хиалуронова киселина, образувайки зрял протеогликан с относително молекулно тегло от няколко милиона.
Изграждането на костта следва същите принципи като сглобяването на други съединителни тъкани (също гл. 335). Първият етап е отлагането на остеоидна тъкан, която се състои главно от колаген тип I (319-1). Освен това, „минерализацията на остеоидната тъкан става по начин, който все още не е напълно изяснен; специфични протеини, като остеонектин, се свързват със специфични места в колагеновите фибрили и след това хелатират калция, започвайки минерализация.
Значение за наследствените заболявания.Нашите познания за химията и биохимията на съединителната тъкан не са пълни, но въпреки това ни позволяват да разберем някои от клиничните характеристики на наследствените заболявания на тези тъкани. Например, разбираемо е защо много от тези заболявания имат системни прояви. Тъй като целият тип I колаген се синтезира върху едни и същи два структурни гена, всяка мутация на тези гени трябва да се експресира във всички тъкани, съдържащи тип I колаген. Тъканната или органна специфика на заболяването може да се обясни по два начина. Един механизъм може да е, че заболяването се причинява от мутация в ген, който се експресира само в една или две съединителни тъкани. Например, пациентите със синдром на Ehlers-Danlos тип IV имат мутации в проколагенови гени тип III и неговите прояви са ограничени до промени в кожата, аортата и червата, т.е. тъкани, богати на колаген тип III. Втората причина за тъканната специфичност на заболяванията е по-фина. Различните части на молекулите на колагена изпълняват различни биологични функции. Така че, ако говорим за колаген тип I, тогава разцепването на N-терминалните пропептиди е необходимо за сглобяването на големи колагенови фибрили и влакна в връзките и сухожилията. При непълно разцепване на N-пропептиди протеинът образува тънки фибрили. Следователно пациентите с такива мутации в проколагенови гени тип I, които предотвратяват ефективното разцепване на N-пропептиди, трябва да страдат предимно от дислокация на бедрената кост и други големи стави. Те рядко се счупват, тъй като образуването на дебели колагенови фибрили тип I изглежда е по-малко важно за нормалната функция на костите, отколкото за нормалната функция на ставните връзки. Напротив, при пациенти с мутации, засягащи структурата на други региони на молекулата на проколаген тип I, костната патология може да преобладава.
Съвременните данни за химията на матрицата позволяват да се разберат причините за хетерогенността на симптомите при пациенти с едни и същи генни дефекти. Експресията на гена на колаген или протеогликан зависи от координираната експресия на гените на ензимите, участващи в пост-транслационната модификация на тези съединения, както и от експресията на гените на други компоненти на същата матрица. В това отношение крайният ефект на тази мутация върху функционалните свойства на такава сложна структура като кост или голям кръвоносен съд зависи от разликите в „генетичния произход“ на различните индивиди, а именно от разликите в изразяването на голямо семейство на други гени, чиито продукти засягат същата структура. Клиничните прояви на заболяването трябва да зависят и от други фактори, засягащи съединителната тъкан, като физическа активност, травма, хранене и хормонални аномалии. Следователно има широка основа за вариабилност в клиничните прояви при пациенти с един и същи дефект.
Откриване на молекулярни дефекти.За да се идентифицира молекулярен дефект при пациент с наследствено заболяване на съединителната тъкан, са необходими големи усилия (319-2). Една от причините за това е, че двама несвързани пациенти, дори с идентични клинични симптоми, имат различни молекулярни дефекти. Втората причина е, че протеините на съединителната тъкан и протеогликаните са големи молекули, които трудно се разтварят и получават в чист вид. В допълнение, при пациентите дефектът определя синтеза на анормален, бързо разграждащ се протеин. В тази връзка, когато се анализират тъкани, е трудно да се установи кой конкретен генен продукт е анормален. Третата причина е големият размер на гените, съставляващи матрицата. В случая на проколаген тип I, генът на веригата pro-al (1) е дълъг 18 000 базови двойки, а генът на веригата pro-a2 (1) е дълъг 38 000 базови двойки. Всеки от тези гени има приблизително 50 екзона, повечето от които са подобни по структура. Използвайки наличната в момента рекомбинантна ДНК технология, определянето на мястото на мутация на една или повече бази е задача с огромна трудност. Новите методи обаче вероятно ще преодолеят повечето от тези проблеми.
Несъвършена остеогенеза
Общи прояви.Терминът остеогенеза имперфекта се отнася до наследствени аномалии, които причиняват чупливост на костите (319-3). диагностика на устата
319-2. Приблизителна локализация на мутации в структурата на проколаген тип I.
Римските цифри показват специфичния тип синдром на Ehlers-Danlos (EDS) или имперфектна остеогенеза (OI), обсъдени в текста. Екзоните, в които се появяват специфични делеции, са номерирани от 3 до 5 края на гена. Други заличавания се обозначават с приблизителния брой загубени аминокиселини; "аа 988" означава, че глициновият остатък в позиция 988 на 1-верига е заместен с цистеин. Както се съобщава в текста, pro-a 2 1 мутацията означава вмъкване на 38 базови двойки в допълнителна последователност и се открива при пациенти с атипичен синдром на Марфан (SM); pro-a2^ looaas означава делеция на около 100 аминокиселини в a-варианта на тип II остеогенеза имперфекта.
Pro-a^-мутация, водеща до скъсяване на веригата npo-al; pro-(^-мутация, водеща до скъсяване на веригата ^1po-a2; pro-a!^ 5 -мутация, водеща до появата на цистеинов остатък; ppo-a:~ma"мутация, водеща до излишък на маноза в едната или двете про-а-вериги; pro-a2 "- неизвестна структурна мутация, която предотвратява разцепването на веригата от N-протеиназа; pro-a2 1 - мутация, водеща до удължаване на веригата pro-a2; pro-c ^ 0 "- мутация, която се променя структурата на С-терминалния пропептид на про-а2 -вериги (модифициран и възпроизведен с разрешение от ProckopandKivirikko).
319-3 Момче на 21 месеца с остеогенезис имперфекта тип III. Детето е с множество фрактури на ръце и крака. Той е хомозиготен за делецията на 4 базови двойки в гените на про-а2(1)-веригата, което води до промяна в последователността на последните 33 аминокиселини в тези протеини. В това отношение про-а2(1)-веригите не се затварят с про-а1(I)-веригите и единствената форма на проколаген тип I са тримерите на про-ал(I)-веригите, в които С-терминалните региони остават неусукани (възпроизвеждат се чрез елиминиране на други наследствени дефекти или фактори на околната среда, които причиняват остеопения или остеопороза, и идентифициране на последствията от мутация в няколко вида съединителна тъкан. Повишената чупливост на костите обикновено се придружава от признаци като син цвят на склерата, глухота и нарушено никнене на зъби. Тези признаци могат да бъдат определени поотделно или заедно (Таблица 319-2). За да се установи диагноза в ранна детска възраст, достатъчно е да се идентифицира комбинация от син цвят на склерата и фрактури .По същия начин е достатъчно да се определи комбинацията от фрактури с характерни аномалии на зъбите (dentinogenesis imperfecta).Някои експерти диагностична стойност придават на комбинацията от крехкост на костите с ранно начало на глухота при пациент или членове на неговото семейство , тогава докато други поставят диагнозата само въз основа на чупливост на костите, която не може да бъде свързана с външни фактори (като липса на физическа активност или намалено хранене) или с други наследствени синдроми, като скелетна дисплазия (Таблица 319-3). Тъй като някои членове на семейството се счупват едва след менопаузата, леките форми на заболяването може да не се разграничат от постменопаузалната остеопороза. Някои индивиди с остеопороза може да са хетерозиготни носители на генни дефекти, които причиняват несъвършена остеогенеза при хомозиготи. В тази връзка е препоръчително постменопаузалната остеопороза да се включи в спектъра на същите заболявания, които включват остеогенезис имперфекта.
За класифициране на имперфектната остеогенеза се използва класификацията, предложена от Silence (Таблица 319-2). Тип I се среща с честота приблизително 1:30 000. Това е леко до умерено заболяване, унаследено като автозомно доминантна черта във връзка със синя склера. Заболяването тип II е най-тежко. Типове III и IV са междинни по тежест между типове I и II.
Скелетни аномалии. При заболяване тип I крехкостта на костите може да бъде изразена, което ограничава физическата активност на пациента или толкова незначителна, че пациентът изобщо не изпитва неудобства. При тип II костите и други видове съединителна тъкан са толкова крехки, че смъртта настъпва в утробата, по време на раждането или през първите няколко седмици след раждането. При заболяване тип III и IV множество фрактури, които се появяват дори при минимално физическо въздействие, могат да доведат до забавяне на растежа и костни деформации. При много пациенти фрактурите се появяват особено често в детска възраст; след периода на пубертета честотата им намалява, а по време на бременност и след настъпването на менопаузата отново се увеличава. Тежката кифосколиоза може да причини респираторни проблеми и да предразположи към белодробни инфекции. Костната плътност е намалена, но мненията се различават по отношение на специфични морфологични аномалии. Общото впечатление е, че фрактурите зарастват нормално. При някои пациенти с относително леки симптоми, черепът има много вдлъбнатини, очевидно поради малки огнища на осификация.
Таблица 319-2.Класификация на имперфектната остеогенеза въз основа на клиничните прояви и начина на унаследяване (според Silence)
| Чупливи кости | синя склера | Зъбни аномалии | Наследство |
||
| Светла степен | са решени | Липсва при IA, определена при 1B | В някои случаи | ||
| Произнесе | В някои случаи | неизвестен | L. G NLp ^- |
||
| Изразено | Синкав цвят при раждането | ||||
| Променлива | не е дефиниран | Липсва в IVA, намерен в HUB |
Забележка. AD - автозомно доминантно; AR - автозомно рецесивен; C - спорадичен.
Таблица 319-3 Частична диференциална диагноза на остеогенезис имперфекта
| Възраст при раждане | Диагноза Хипофосфатазия | Характеристика Липса на минерализация на костите на черепа |
| Ахондрогенеза | Без минерализация на прешлените |
|
| Танатоформен нанизъм Задушаваща дистрофия на гръдния кош | H-образни прешлени Цилиндричен гръден кош |
|
| Ахондроплазия | Голяма глава, къси тръбести кости |
|
| Детска възраст | Синдром на детска синина | По-често фрактури на костите на черепа и ребрата |
| Скорбут Вроден сифилис | ||
| Идиопатична ювенилна остеогенеза | Предпубертетен, спонтанно обратим |
|
| Хомоцистинурия | Марфаноидна поява и умствена изостаналост |
|
| Детска диария Тумор на надбъбречната кора Лечение с кортикостероиди | Стеаторея, анемия |
Източник: модифицирано от Smithet al., стр. 126.
очни симптоми.Цветът на склерата варира от нормален до леко синкав или от синкавосив до ярко син. Посиняването се дължи на изтъняването или прозрачността на колагеновите влакна на склерата, през които прозира хориоидеята на окото. Някои пациенти имат и други очни симптоми. В някои семейства синята склера може да се наследи без повишена чупливост на костите.
Несъвършена дентиногенеза. Твърдият емайл е сравнително нормален, но зъбите са кехлибарени, кафяви или полупрозрачни синкаво-сиви поради необичайно отлагане на дентин. Млечните зъби обикновено са по-малки от нормалните, докато постоянните зъби са заострени и сякаш имат основа. Абсолютно същите зъбни аномалии могат да бъдат наследени независимо от остеогенезис имперфекта.
глухота ATглухота се развива след 10-годишна възраст или по-късно. Причинява се от нарушение на преминаването на вибрациите през средното ухо на нивото на основата на стремето. Хистологичното изследване разкрива недостатъчна осификация, персистиране на хрущялни участъци, които нормално осифицират, и ивици от натрупване на калций.
Свързани прояви.Много пациенти и членове на много семейства разкриват аномалии в други видове съединителна тъкан. В някои случаи се отбелязват промени в кожата и ставите, неразличими от тези при синдрома на Ehlers-Danlos (по-нататък). При малък брой пациенти се открива абнормна сърдечно-съдова функция, като регургитация на аортната клапа, пролапс на митралната клапа, митрална недостатъчност и чупливост на стените на големите кръвоносни съдове. Може да възникне хиперметаболизъм с повишени серумни нива на тироксин, хипертермия и прекомерно изпотяване. При леки форми на заболяването, съпътстващите симптоми могат да излязат на преден план.
начин на наследяване.Заболяването тип I се унаследява като автозомно доминантна черта с променлива експресия, така че може да се изразява през поколенията. При летален вариант тип II унаследяването може да е автозомно рецесивно, но в няколко случая на тип II с изяснен генетичен дефект са налице нови мутации. Начинът на унаследяване е основният критерий за разграничаване на типове III и IV (Таблица 319-2), но понякога е много трудно да се разграничи рецесивно унаследената форма от нова автозомно-доминантна мутация.
молекулярни дефекти.Тъй като повечето тъкани в osteogenesis imperfecta са богати на колаген тип I, се смята, че много от неговите форми са свързани с мутации в структурните гени на този протеин, гени, които определят неговата пост-транслационна обработка, или гени, които регулират неговата експресия. Мутациите в гените на проколаген тип I сега са изяснени в четири варианта на тип II остеогенеза имперфекта. Един вариант се характеризира с делеция в един от алелите на pro-al (I) гена (319-4). Той се простира върху три екзона, но не пречи на генната транскрипция. В резултат на това про-ал (I) веригата е с 84 аминокиселини по-къса от нормалното. Тази мутация е смъртоносна, тъй като пресечената про-ал (I) верига се свързва с нормалните про-ал (I) и про-а2(1) вериги (319-4). Скъсяването на про-ал (I) веригата предотвратява усукването на молекулите в тройна спирала. В резултат повечето от проколагеновите молекули остават неусукани и бързо се разграждат в процес, наречен протеиново самоубийство или отрицателна комплементарност (319-4). При втория летален вариант на заболяване тип II мутацията доведе до синтеза на такава про-а2(1)-верига, която беше с около 20 аминокиселини по-къса от нормалното. Вторият алел не функционира, така че всички про-а2 вериги са скъсени. В третия вариант тип II, мутационна делеция в алела на про-а2(1) веригата скъсява синтезираната про-а2 верига с около 100 аминокиселини. В четвъртия вариант на тип II една база беше заменена, което доведе до появата на цистеинов остатък във веригата a1 (1) вместо глицин и по този начин до прекъсване на триспиралната конформация на протеина .
Мутации в гените на проколаген тип I също са идентифицирани в два варианта на заболяване тип III. В една от тях е установена делеция на четири базови двойки, която променя последователността на последните 33 аминокиселини във веригата pro-a2(1). Пациентът е хомозиготен за този дефект и нито една от про-а2(1)-веригите не е включена в молекулите на проколагена. Вместо това, проколаген тип I се състои от тример на про-ал (I) вериги. Този тример имаше конфигурация с три спирали, но беше нестабилен. Родителите на пациента, които са били трети братовчеди помежду си, са били хетерозиготни за същата мутация и вече на 30-годишна възраст са страдали от остеопороза. При друг вариант тип III структурните промени в С-терминалния пропептид водят до увеличаване на количеството маноза в него. При пациент с някои от симптомите на заболяване тип I и други, типични за заболяване тип II, про-а2(1) веригите са скъсени с около 100 аминокиселини.
Въз основа на тези данни могат да се направят редица обобщения по отношение на генните мутации на колаген. Едно от тях се свежда до факта, че мутация, водеща до синтеза на анормален протеин, може да бъде по-вредна от нефункциониращ алел. Второто е, че мутациите, които скъсяват полипептидните вериги, може да са по-чести от други. При повечето пациенти обаче молекулярните дефекти не се идентифицират. Много от тях може да са имали РНК сплайсинг или мутации на единична основа, които са трудни за откриване в гени, големи като проколаген тип I. Редица варианти на остеогенезис имперфекта могат да бъдат причинени от мутации в други гени, чиято експресия е необходима за сглобяването и поддържането на структурата на костите и други видове съединителна тъкан.
Диагностика. ATлипсата на основни признаци на заболяване е трудно да се диагностицира и много случаи е вероятно да останат недиагностицирани. Трябва да се има предвид възможността за други патологични състояния, свързани с чупливост на костите в ранна и детска възраст (Таблица 319-3). При 1/3 от пациентите електрофореза на проколаген тип I (синтезиран от кожни фибробласти в култура) в полиакриламиден гел може да открие анормална про-а-верига. В повечето случаи промяната в мобилността отразява посттранслационната модификация и не позволява определяне на точното естество на мутацията или вида на заболяването.
Лечение.Няма убедителни данни за възможността за ефективно лечение. При лека форма, след намаляване на честотата на фрактурите на възраст 15-20 години, пациентите може да не се нуждаят от лечение, но по време на бременност или след менопаузата, когато честотата на фрактурите се увеличава отново, те изискват специално внимание. При по-тежките форми децата се нуждаят от обширна програма от физиотерапия, оперативно лечение на фрактури и др. скелетни деформации, професионално обучение и емоционална подкрепа както за пациента, така и за неговите родители. При много пациенти интелектът е достатъчно развит и те, въпреки изразените деформации, правят успешна кариера. Препоръчително е да използвате програмата за поддържане на позата, разработена от Bleck. При много фрактури има само минимално изместване на костите и известно подуване на меките тъкани, така че е необходима само лека тракция за 1-2 седмици, последвана от лека шина. При леки фрактури физиотерапията трябва да започне рано. Относно целесъобразността на коригиране на деформациите на крайниците със стоманен пирон, поставен в дълги кости, мненията са противоречиви. Оправданието за тази процедура може да бъде фактът, че корекцията на деформациите в детска възраст позволява на възрастните пациенти да ходят нормално.
319-4. Схематично представяне на молекулярен дефект при остеогенеза имперфекта тип II. a: Схематично представяне на делеция на ген. Както се споменава в текста, човешкият pro-a1(1) ген е дълъг 18 000 базови двойки и съдържа около 50 екзона (вертикални тъмни линии). Изтриването улавя три екзона, съдържащи 252 базови двойки кодиращи последователности, b: модел на протеиново самоубийство или отрицателна комплементарност. Синтезираните пресечени про-ал(1)-вериги бяха свързани и свързани чрез дисулфидни мостове към непокътнати npo-a(I)-вериги. Молекулите на проколагена, съдържащи една или две скъсени про-ал(I)-вериги, не се усукаха в тройна спирала при 37°C и бяха унищожени. В резултат на това при спорадичен хомозиготен дефект количеството на функциониращ проколаген е намалено с приблизително 75% (модифицирано и възпроизведено с разрешение от ProckopandKivirikko).
Генетичното консултиране при II, III и IV тип на заболяването е трудно поради неизяснения начин на унаследяване. С помощта на рентген и ехография може да се диагностицира остеогенезис имперфекта при плода още в 20-та седмица от бременността. В тези няколко семейства, където генният дефект е точно изяснен, може да се извърши ДНК анализ в съответните лаборатории за пренатална диагностика. Полиморфизмите на дължината на рестрикционните фрагменти са идентифицирани за проколагенови гени тип I и този подход може да се използва за пренатална диагностика. Клетъчната култура на амниотичната течност синтезира колаген, но изглежда нереалистично тези култури да се използват за откриване на мутации.
Синдром на Ehlers-DanloОбщи прояви.Под името "синдром на Ehlers-Danlos" обединяват група наследствени аномалии с повишена ставна подвижност и кожни прояви (319-5). Beighton първо разделя този синдром на пет вида (Таблица 314-4). Тип I е класическата тежка форма на заболяването, както с прекомерна подвижност на ставите, така и с типичната кадифена и преразтегната кожа. Тип II е подобен на тип I, но симптомите са по-леки. При тип III прекомерната подвижност на ставите е по-изразена от кожните изменения. Тип IV се характеризира със силно изтъняване на кожата и честа внезапна смърт поради разкъсване на големи кръвоносни съдове или вътрешни органи. Тип V е подобен на тип II, но се наследява като Х-свързан белег.
319-5 Схематично представяне на кожни и ставни промени при синдром на Ehlers-Danlos (EDS).
Момиче (горе вдясно) страда от тип IVB EDS с изкълчване на двете бедра, което не може да бъде коригирано хирургически [възпроизведено с разрешение отПроко и Гузман, Хосп. Prac., 1977, 12(12):b1].
Таблица 319-4.Класификация на пациенти със синдром на Ehlers-Danlos въз основа на клинични прояви и начин на наследяване
| Прекомерна подвижност на ставите | Разтегливост на кожата | крехкост | Склонност към синини | Други прояви | тип наследяване 2 |
|
| Изразено | Изразено | Изразено | Изразено | Мека, кадифена кожа; белези като тишу; херния; разширени ^ разширени вени; преждевременно раждане поради разкъсани мембрани | ||
| Умерен | Умерен | Липсва | Умерен | По-слабо изразен, отколкото при тип I | ||
| Изразено | Минимално увеличен | минимум | минимум | Луксация на става с минимални кожни изменения | ||
| Само малки стави | Изразено | Изразено | Разкъсване на големи артерии и вътрешни органи; тънка кожа с изразена венозна мрежа; понякога черти на лицето | BP или AR |
||
| Умерен | Умерен | Липсва | Умерен | Подобни на тези от тип II | ||
| минимално изразени | Умерен | Подобни на тези от тип II; някои пациенти имат интрамускулни кръвоизливи или кератоконус | ||||
| Изразено | Множество дислокации на ставите | AR или AD |
||||
| Умерен | Изразено | Тежка пародонтоза; атрофични пигментни белези по кожата | ||||
| Слабо изразени | Незначителен | Липсва | Липсва | Дивертикули на пикочния мехур със спонтанна руптура; херния; костни аномалии; отпуснатост на кожата |
Алтернативни имена: тип I - злокачествен, тип II - лек, тип III - доброкачествена фамилна отпуснатост на ставите, тип IV - натъртване или аорта, тип V - Х-свързан, тип VI - очен, тип VII - вродена мултиплексна артрохалоза, тип VIII - пародонтална форма, тип IX - синдром на Ehlers-Danlos с нарушен метаболизъм на медта, синдром на Menkes (някои варианти) и отпуснатост на кожата (някои варианти).
2 AD - автозомно доминантно, AR - автозомно рецесивно, X - свързано с X хромозомата.
Впоследствие бяха изолирани допълнителни типове (VI, VII и IX) с биохимични аномалии и фенотипове, които не съответстваха на типовете, описани от Beighton. Въпреки това, не всички пациенти с тези фенотипове са имали молекулярни дефекти, които са в основата на класификацията. Тип VII се идентифицира с генерализиран пародонтит заедно с леки ставни и кожни промени. Много пациенти и членове на техните семейства не могат да бъдат класифицирани като пациенти с нито един от деветте споменати вида синдром.
Промени в връзките и ставите.Степента на "разхлабване" и хипермобилност на ставите може да варира от лека до толкова тежка, че да е придружена от резки невъзстановими луксации на костите в тазобедрените и други стави. При по-леки форми пациентите могат сами да коригират изкълчванията или да ги избегнат чрез ограничаване на физическата активност. С възрастта при някои пациенти симптомите се увеличават, но като цяло изразената „разхлабеност“ на ставите не намалява продължителността на живота.
Кожа. Промените в кожата варират от известно изтъняване, мекота и кадифеност до прекомерна разтегливост и крехкост. Пациентите с някои видове синдром се характеризират със синини. При тип IV подкожните съдове блестят през тънката кожа; при тип I при най-малкото нараняване могат да се появят полупрозрачни белези („тишу“). Подобни, но по-слабо изразени признаци на нарушено зарастване на кожни наранявания има и при други форми, особено при тип V. При пациенти със синдром тип VIII кожата е по-крехка, отколкото разтеглива, а раните по нея зарастват, оставяйки атрофични пигментни белези.
Свързани промени. В допълнение към промените в ставите и кожата, при пациенти, особено със синдром тип I, митралната клапа на сърцето може да пролабира. Често се отбелязват плоски стъпала и лека или умерена сколиоза. Тежкото "разхлабване" на ставите с повтарящи се луксации може да доведе до ранен остеоартрит. При тип I и IX често се образуват хернии, при тип IV може да има спонтанни разкъсвания на аортата и червата. При тип VI най-малкото нараняване на очите често води до разкъсване на мембраните им, а кифосколиозата причинява дихателна недостатъчност. При този тип склерата на пациента често има син цвят. При тип IX измененията в ставите и кожата са минимални. Този тип се идентифицира основно чрез анормален метаболизъм на медта и включва състояния, наричани по-рано синдром на cutislaxa, унаследени като Х-свързана черта, Х-свързан синдром на Ehlers-Danlos и синдром на Menkes. Пациентите често развиват склонни към разкъсване дивертикули на пикочния мехур, хернии и скелетни аномалии, включително характерни тилни рога и отпусната кожа. При варианта, наричан по-рано cutis laxa, отпуснатостта на кожата е този, който служи като водещ симптом, придавайки на пациента вид на преждевременно състарени лица. Те често развиват емфизем и белодробна стеноза.
молекулярни дефекти.При синдром тип I, II и III молекулярните дефекти са неизвестни. При електронна микроскопия на кожата на някои пациенти може да се види необичайна структура на колагенови влакна, но подобни фибрили понякога се откриват в кожата на здрав човек.
Пациентите с тип IV заболяване изглежда имат дефект в синтеза или структурата на колаген тип III. Това е в съответствие с факта, че те са склонни към спонтанни перфорации на аортата и червата, т.е. тъкани, богати на колаген тип III. В един от вариантите на тип IV, дефектът се състои в синтеза на структурно анормални про-а (III) вериги. Те влизат в молекулата на проколаген тип III в равни стехиометрични съотношения с нормалните про-a (III) вериги, така че повечето молекули на проколаген тип III съдържат една или повече анормални про-a (III) вериги. Тези молекули претърпяват „самоубийство“ или отрицателна комплементарност и следователно кожата съдържа малко или никакъв колаген тип III. При други варианти на тип IV синтезът или секрецията на проколаген тип III е нарушена.
Синдромът на Ehlers-Danlos тип VI е идентифициран за първи път при две сестри въз основа на това, че техният колаген съдържа по-малко от нормалното количество хидроксилизин поради дефицит на лизил хидроксилаза; дефицит на същия ензим е открит и при други пациенти. Въпреки това, при някои пациенти с клинична картина на синдром тип VI не се открива дефицит на лизил хидроксилаза.
Синдромът тип VII е идентифициран за първи път като дефект в превръщането на проколагена в колаген при пациенти с прекомерна подвижност на ставите и дислокации. Това състояние на молекулярно ниво се дължи на два вида генетични нарушения. При един от тях (тип VIIA) има дефицит на проколаген протеиназа - ензим,разцепване на N-крайния пептид от проколаген тип I. Тази форма на заболяването се наследява като автозомно рецесивен белег. Втората форма (VIIB) се характеризира с редица мутации, които придават резистентност към действието на N-протеиназата на проколаген тип I. Активността на ензима изисква нативната конформация на протеиновия субстрат и няма ефект върху проколаген тип I с променена конформация. Промяна в аминокиселинната последователност в про-а-вериги на проколаген тип I може да бъде локализирана на място до 90 аминокиселини от мястото на действие на ензима. И при двата варианта (VIIA и VIIB) от тип VII, задържането на N-пропептида в молекулата води до образуването на изключително тънки фибрили. Както вече беше отбелязано, тези тънки фибрили могат да участват в изграждането на костите, но не осигуряват необходимата здравина на връзките и ставните торбички.
При по-голямата част от изследваните пациенти със синдром тип IX метаболизмът на медта е нарушен (гл. 77). Ниските нива на мед и церулоплазмин в серума са придружени от изразено повишаване на нивото на мед в клетките. Молекулярните дефекти при някои пациенти очевидно са свързани със синтеза на дифузен фактор, участващ в регулирането или на металотионеиновия ген, или на някои други аспекти на метаболизма на медта.
Диагностика.Диагнозата все още се основава на клинични признаци. Биохимичните изследвания за идентифициране на известни заболявания все още са много трудоемки и отнемат много време. При заболяване тип IV инкубирането на култура от кожни фибробласти с радиоактивен пролин или глицин, последвано от гел електрофореза на новосинтезирани протеини, трябва да открие нарушение на синтеза или секрецията на проколаген тип III. За пренатална диагностика този подход засега е неприложим. Изследването на секрецията и скоростта на обработка на проколаген тип I в култивирани кожни фибробласти предоставя на изследователите лесен начин за идентифициране на дефицит на проколаген N-протеиназа и структурни мутации, предотвратяващи разцепването на N-крайния пропептид. Следователно, този метод може да бъде полезен при диагностицирането на VIIA и VIIB варианти на синдром тип VII. Въпреки това, положителни резултати от анализа се получават по време на изследването и някои пациенти с несъвършена остеогенеза. Ако се подозира синдром на Ehlers-Danlos тип IX, диагнозата може да бъде потвърдена чрез определяне на нивото на мед и церулоплазмин в серум и фибробластна култура. Скоро можем да очакваме използването на специфичен ДНК анализ при изследване на членове на семейството, които са идентифицирали точно генни мутации, характерни за синдром тип I. Вероятно в семейства с тежки форми на синдрома методът за изследване на полиморфизма на дължината на рестрикционните фрагменти също ще се използва за пренатална диагностика (също гл. 58).
Лечение. Не е разработено специфично лечение. Хирургичната корекция и укрепване на ставните връзки изисква внимателен индивидуален подход, тъй като връзките често не държат конци. При всички пациенти, особено при съмнение за тип IV, е необходимо да се провери състоянието на сърдечно-съдовата система. При натъртване се определя състоянието на системата за коагулация и антикоагулация, но резултатите от тези изследвания обикновено не се различават от нормата.
Синдром на МарфанОбщи прояви.Синдромът на Marfan се определя от характерни промени в три вида съединителна тъкан: скелетна, очна и сърдечно-съдова (319-6). Синдромът се унаследява като автозомно-доминантна черта, като 15-30% от случаите се срещат при пресни мутации. Сравнително често се определя "скок през поколението" поради непоследователно изразяване. В допълнение, в някои семейства индивидуалните черти (типичен "марфаноиден" външен вид, дислокация на лещите и нарушения на кръвообращението) могат да бъдат наследени отделно. В тази връзка диагнозата обикновено не се поставя, докато поне един член на семейството не покаже характерни промени в поне две от трите системи на съединителната тъкан.
319-6. 16-годишно момче със синдром на Марфан.Проявите на синдрома включват дислокация на очните лещи, удължено слабо лице, дълги пръсти (арахнодактилия), дълги крайници (долихостеномелия) и депресия на гръдната кост (pectusexcavatum) (с любезното съдействие на J. G. Hall).
Скелетни аномалии. Обикновено растежът на пациентите е по-висок от този на роднините, ръцете и краката им са забележимо удължени. Съотношението на горната половина на тялото (корона към пубис) към долната половина (пубис към стъпало) обикновено е две стандартни отклонения под средното за възраст, пол и раса. Пръстите на ръцете и краката обикновено са дълги и тънки (арахнодактилия или долихостеномелия), но това е трудно да се докаже обективно. Поради увеличаването на дължината на ребрата, гърдите често се деформират, образувайки вдлъбнатина ("обущарски гърди") или издатина ("пилешки гърди"). Понякога гърдите са ясно симетрични. Обикновено има сколиоза, често с кифоза.
Според подвижността на ставите пациентите могат да бъдат разделени на три групи. Повечето от тях имат умерена хипермобилност на много стави. При някои пациенти то е по-изразено (както при синдрома на Ehlers-Danlos), но при малка част от тях ставите са схванати и има контрактури на ръцете и пръстите. Пациентите в тази група (контрактурна арахнодактилия) изглежда са по-малко склонни към сърдечно-съдови нарушения.
Промени в сърдечно-съдовата система.Обикновено митралната клапа пролабира, аортата е разширена. Разрастването му започва от корена и прогресира до дисекираща аневризма и руптура. Ехокардиографията е особено полезна при диагностицирането на тези аномалии.
очни симптоми.Характерна особеност е сублуксацията (ектопия) на лещите, обикновено в посока нагоре. Въпреки това, той може да бъде открит само с изследване с прорезна лампа. Изместването на лещите в предната камера на окото може да причини глаукома, но е по-вероятно да се развие след отстраняване на лещата. Дължината на оста на очната ябълка е по-голяма от нормалната, което предразполага към късогледство и отлепване на ретината.
Свързани промени.По кожата на рамото и задните части могат да се видят стрии. В противен случай остава непроменена. Някои пациенти развиват спонтанен пневмоторакс. Често има високи сводове на небето и краката.
Диагностика. Най-лесно е да се установи диагнозата, когато пациентът или членовете на неговото семейство имат обективни признаци на сублуксация на лещите, разширение на аортата и тежка кифосколиоза или деформации на гръдния кош. При ектопични лещи и аортна аневризма диагнозата често се поставя, дори ако няма външни "марфаноидни" признаци или фамилна обремененост. Всички пациенти със съмнение за този синдром трябва да бъдат изследвани с прорезна лампа и ехокардиография. Хомоцистинурия също трябва да се изключи (Таблица 319-3) чрез отрицателни резултати от теста за цианид нитропрусид за преминаване на дисулфиди в урината. Ектопия на лещата може да се появи и при пациенти със синдром на Ehlers-Danlos I, II и III, но те нямат марфаноиден вид и се определят характерни кожни промени, които липсват при синдрома на Marfan.
Лечение.Както при други наследствени заболявания на съединителната тъкан, няма специфично лечение за синдрома на Марфан. Някои експерти препоръчват използването на пропранолол (Inderal) за предотвратяване на тежки аортни усложнения, но неговата ефективност не е доказана. В някои случаи е извършена хирургична пластика на аортата, аортната и митралната клапа.
Сколиозата може да прогресира, така че е необходимо механично укрепване на скелета и физиотерапия, ако надвишава 20°, или хирургично, ако продължава да прогресира и надвишава 45°.Естрогени са използвани за предизвикване на менархе при момичета с прогресираща сколиоза, но няма категорични резултати са получени.
Сублуксацията на лещата рядко изисква отстраняване на лещата, но пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани поради възможността от отлепване на ретината.
Консултирането предполага 50% шанс за наследяване на анормалния ген. Поради хетерогенността на заболяването, неговата тежест при потомството може да бъде по-голяма или по-малка от тази на родителите. Жените трябва да бъдат информирани за високия процент на сърдечно-съдови инциденти по време на бременност.
Наследствени заболявания на съединителната тъкан (дисплазия на съединителната тъкан - CTD) - група нозологични форми, които съчетават нарушения на структурни протеини и ензимни системи, свързани със синтеза и метаболизма на колаген. Тези заболявания се характеризират с висока честота на поява в педиатричната практика, множество органни лезии, изразен клиничен полиморфизъм и сложност на диагностиката и лечението. Терминът "дисплазия" означава нарушение на образуването на органи и тъкани в ембрионалния и постнаталния период.
Всички наследствени или вродени заболявания на съединителната тъкан обикновено се разделят на диференцирани дисплазии на съединителната тъкан, които имат определен тип наследяване и очертана манифестна клинична картина (синдроми на Марфан, Елерс-Данлос, имперфектна остеогенеза, разновидности на хондродисплазия) и недиференцирана дисплазия на съединителната тъкан (NDCT). ), включително много синдроми без ясни симптоми.
Докато популационната честота на моногенните дефекти на съединителната тъкан е относително ниска, UCTDs са изключително чести, те могат да бъдат не само генетично определени, но също така да се развият поради различни влияния на околната среда. В допълнение към тежките, клинично значими, има доброкачествени форми. Клетъчните елементи на съединителната тъкан са представени от фибробласти и техните разновидности (остеобласти, хондроцити, одонтобласти, кератобласти), макрофаги (хистиоцити) и мастоцити (лаброцити). Извънклетъчната матрица е представена от 3 вида влакна: колагенови, ретикуларни и еластични. Съединителната тъкан изпълнява пет функции: биомеханична (подпорна рамка), трофична (метаболитна), бариерна (защитна), пластична (репаративна) и морфогенетична (структурно-възпитателна).
Тъй като съединителната тъкан съставлява около 50% от телесното тегло и присъства във всички органи и системи, CTD е по-често срещан в природата, по-рядко локален с преобладаващо увреждане на всички органи и системи. При наследствени заболявания на съединителната тъкан, причинени от дефект в различни гени, се отбелязва подобна клинична картина,
структурни промени, причинени от загубата на гликозаминогликани и хидроксипролин, в резултат на което тъканта губи своята здравина и еластичност. Фенотипните и органните прояви зависят от това коя тъкан е по-засегната - плътна или рехава. Генетично определени черти (може би контролирани от един ген) се наричат сешоари. Всички клинични признаци на CTD могат да бъдат разделени на 3 групи според първичното полагане на органите в ембриогенезата: мезо-, екто- и ендодермални аномалии. Мезодермалните аномалии (увреждане на плътно оформена съединителна тъкан) се проявяват с промени в скелета и включват астенично телосложение, долихостеномелия, арахнодактилия, деформация на гръдния кош, гръбначния стълб и черепа, плоскостъпие, готическо небце, хипермобилност на ставите. Вариантите с преобладаваща лезия на разхлабена тъкан се характеризират с промени в кожата (изтъняване, свръхеластичност), хипоплазия на мускулите и мастната тъкан, патология на органите на зрението, нервна, сърдечно-съдова (сърдечни дефекти, пролапси, увеличаване на диаметъра на големите съдове). ) и дихателната система, бъбреците. Заболяванията на съединителната тъкан придружават много хромозомни и моногенни заболявания (синдром на Даун, синдром на Арског-Скот, мукополизахаридози и др.).
DST е аномалия на тъканната структура, проявяваща се в намаляване на съдържанието на определени видове колаген или в нарушение на тяхното съотношение, което води до намаляване на здравината на съединителната тъкан на много органи и системи. Удължаването (вмъкването), скъсяването (делецията) на колагеновата верига и различни точкови мутации причиняват смущения в образуването на кръстосани връзки в молекулата на колагена, намаляване на неговата термична стабилност, забавяне на образуването на белег, промяна в постгранулацията модификации и увеличаване на вътреклетъчното разграждане.