Собствениците на патент RU 2498810:
Изобретението се отнася до фармацевтичната индустрия, а именно до средство с антиоксидантна активност, съдържащо 5-аминосалицилова киселина, кверцетин и 5% алкохолен екстракт от прополис като активна съставка и като основа съдържа лутрол F127, Cremophor RH-40 и глицерин, при определено съотношение на компонентите. Горният агент има изразен антиоксидантен ефект и се препоръчва за корекция на процесите на свободнорадикално окисляване. 1 ил., 2 табл., 2 пр.
Настоящото изобретение се отнася до областта на медицината, а именно до фармацията, и се отнася до разработването на медицински супозитории, съдържащи 5-аминосалицилова киселина (5-ASA), и може да се използва в комплексното лечение на болестта на Crohn (CD), улцерозен колит ( UC) и хронично улцерозно възпаление на ректума (улцерозен проктит).
В структурата на заболяванията на стомашно-чревния тракт по отношение на тежестта на курса, честотата на усложненията, смъртността и инвалидността CD заема едно от водещите места (Belousova E.A., 2008). Съвременното патогенетично лечение на CD включва: производни на 5-аминосалициловата киселина (5-ASA), кортикостероиди, антибактериални лекарства, имуносупресори, антицитокинова терапия (Belousova E.A., 2007). 5-ASA (месалазин) е стандартната опорна терапия, приета в световен мащаб за индуциране и поддържане на ремисия на леки до умерени форми на CD. Съгласно Европейския консенсус за диагностика и лечение на болестта на Crohn допълнително може да се използва будезонид (локален глюкокортикостероид). В Русия по-голямата част от населението с леко до умерено заболяване получава месалазин като стандартна терапия. Поради недостатъчна ефективност само 60-70% от пациентите с CD успяват да постигнат ремисия. Недостатъчната ефективност в индукцията и поддържането на ремисия на заболяването дава повод за търсене на нови лечения.
Ректалните супозитории "Aproxide" са известни за лечение на възпалителни заболявания на ректума, съдържащи g на супозитория: прополис - не по-малко от 0,09, като помощни вещества - полиетилен оксид с молекулно тегло 400 0,3-0,5 и консервант 0,008- 0 .01, както и водоразтворима основа - останалите. Като водоразтворима основа, супозиториите съдържат полиетиленоксидна основа, по-специално полиетиленоксид с молекулно тегло 4000 или смеси от полиетиленоксиди с молекулно тегло 1500 и 4000 [патент RU 2137468, 1999].
Известни са ректални супозитории, съдържащи прополис, димексид, дестилирани моноглицериди, смес от витепсоли H-15 и W-35 в съотношение 50-70:30-50 в количества, достатъчни за получаване на маса на супозитории 1,4-2,0 [патент RU 2207138 , 2003 г.].
Известни са ректални супозитории "Олестезин", които съдържат лекарствено вещество - масло от морски зърнастец под формата на концентрат и допълнително анестезин и етазол-натрий, като основа - полиетилен оксид-1500, и допълнително съдържат туин-80 и пречистена вода при определено съотношение на компонентите на 1 супозитория с тегло 2,23-2,47 g [патент RU 2212882, 2003 г.].
Най-близкият аналог на изобретението са ректалните супозитории Salofalk за комплексно лечение на UC и CD от всякаква локализация, съдържащи активното вещество месалазин в количество от 250 или 500 mg и основата на супозиториите - твърда мазнина, цената на супозиториите в доза от 500 mg в количество от 30 броя в една опаковка е 2139 рубли. Сред лечебните свойства на лекарството "Salofalk" инструкцията нарича локално противовъзпалително действие, антибактериално и антиоксидантно действие. Недостатъкът на тези супозитории е високата цена.
Целта на изобретението е да разшири арсенала от средства с антиоксидантно действие.
Техническият резултат е повишаване на антиоксидантната активност на агента.
Този технически резултат се постига чрез факта, че средството с антиоксидантна активност, съдържащо като активно вещество 5-аминосалицилова киселина в количество от 0,5 g и основа, съгласно изобретението, съдържа допълнително кверцетин и 5% алкохолен екстракт от прополис като активни вещества и като основа съдържа лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин в следното съотношение на компонентите, g на 1 супозитория:
5-аминосалицилова киселина 0.5 кверцетин 0.1 5% алкохолен екстракт от прополис 0.16 Lutrol F127 0.66 глицерол 0.66 Cremophor RH-40 1.33.
Изобретението се илюстрира със следните материали: фигурата показва ефекта на ексципиентите лутрол F127, глицерин и кремофор RH-40 върху освобождаването на активни вещества, използвайки като пример екстракт от прополис; в таблица 1 - индикатори на хемилуминесценция в моделна система, която генерира ROS, когато се добавят лекарства; в таблица 2 - показатели за хемилуминесценция в LPO моделна система с добавяне на лекарства.
Всички компоненти, които съставляват супозиториите, са одобрени за медицинска употреба.
Lutrol F-127 (LutrolF-127), BASF (Германия) 9003-11-6, насърчава удължаването на активното вещество в състава.
Cremophor RH-40 BASF (Германия) P No 013635/01-2002. Cremophor® RH-40 е етоксилирано хидрогенирано рициново масло, посочено под USP наименованието "Polyoxyl 40". Използва се като солюбилизатор, има способността да засилва фармакологичния ефект на лекарствата, което позволява да се намалят дозите им и може да елиминира несъвместимостта на съставките в съставите. Има абсолютна стабилност в твърда вода, предимно селективна емулгираща, омокряща и разтваряща способност, относително ниска токсичност и др.
Глицеринът придава на основата на супозиториите оптимален вискозитет, структурни и механични свойства и се използва като пластификатор за увеличаване на пластичността.
Прополис TU GOST 28886-90. Въвеждането на алкохолен екстракт от прополис в комбинация с кверцетин и 5-ASA в състава на супозиториите на лекарството повишава антимикробната активност, регенерацията на тъканите, насърчава проявата на аналгетичен, хемостатичен, имуномодулиращ, репаративен ефект на лекарствената форма.
Кверцетин (НТК "ДИАЕМ" каталожен номер: SKve; партида: 20101005, Русия) е флавонол с антиедематозно, спазмолитично, антихистаминово, противовъзпалително, антиоксидантно, диуретично действие. Кверцетинът е член на групата на витамин Р. Той е почти неразтворим във вода, а разтворът в етанол е много горчив, така че разработването на супозитории е уместно.
5-аминосалицилова киселина (TU 6-09-07-691-76) (5-ASA, 5-ASA, Mesacol, Mesalazine, Pentasa, Salazopyridazine, Salozinal, Salofalk, Samezil, Супозитории със салазопиридазин, Tidokol). Месалазин е противовъзпалително лекарство. Използва се за лечение на UC и CD от всякаква локализация, хронично язвено възпаление на ректума (улцерозен проктит).
В наличната научна, медицинска и патентна литература не е намерена информация за популярността на ректални супозитории, съдържащи 5-аминосалицилова киселина, кверцетин, 5% алкохолен екстракт от прополис и глицерин при определено съотношение на компонентите. По този начин заявеното изобретение отговаря на критерия "новост".
В резултат на експерименталните изследвания беше установено, че предлаганите супозитории имат висока бионаличност и редица предимства: имат задоволителен външен вид, хомогенни са, терапевтичният ефект на активните вещества се проявява 5 минути след прилагане; пълно разтваряне след 15 минути. Супозиториите са много обещаващи за използване в колопроктологията. Съставът на основата на супозиториите спомага за бързото и допълнително удължено освобождаване на активните съставки 5-ASA, кверцетин и екстракт от прополис. Даването на лекарството под формата на супозитории осигурява удобство и хигиена на употреба, стабилност по време на съхранение. Въвеждането на 5-ASA, кверцетин в комбинация с екстракт от прополис повишава антимикробната активност, регенерацията на тъканите, насърчава проявата на: антиоксидантно, деконгестантно, антихистаминово, спазмолитично, противовъзпалително, регенериращо и антибактериално изразено и удължено действие, осигурява равномерно освобождаване на активни вещества. В допълнение към проявата на известни свойства, всеки компонент на предложения състав, в съвкупност, засилва своя ефект, което очевидно се дължи на ефекта от тяхната синергия. По този начин претендираното изобретение отговаря на критерия "изобретателско ниво".
Предложените супозитории с 5-ASA, кверцетин и 5% алкохолен екстракт от прополис засега са единственото оригинално лекарство, подобно на известни лекарства от чуждестранни производители, като Mesacol; месалазин; Пентаса; салазопиридазин; салозинал; Салофалк; Самезил; Свещи със салазопиридазин; Тидокол и др.
Пример 1. Състав за 1 супозитория, g: 5-аминосалицилова киселина - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртен извлек от прополис 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,66; Кремофор RH-40 1.33.
Lutrol F127, глицерин и Cremophor RH-40 се разтопяват в чаша на водна баня при температура не по-висока от 70°C. За отстраняване на въздуха без разбъркване се инкубира 30 минути при температура 45°C. 5-аминосалицилова киселина, предварително натрошена, и кверцетин се прилагат по метода на суспензията, 5% алкохолен екстракт от прополис се въвежда в супозиторната маса, като се разбърква непрекъснато със стъклена пръчка. Металните супозиторни форми се избърсват с марлен тампон, навлажнен с вазелиново масло, охлаждат се в хладилник при температура 3-5°C за 5-6 минути и приготвената супозиторна маса се излива при температура 38-40°C за 1 -2 секунди. Формите се поставят в хладилник за 7-10 минути, след което замразените супозитории се изваждат. Качеството на супозиториите се оценява по външен вид, еластичност, еднородност, разтворимост. Получени супозитории с правилна форма, твърди и хомогенни. Общо време на разтваряне 15 минути. Те имат изразено продължително действие поради оптималния състав на основата, тоест активните съставки 5-аминосалицилова киселина, кверцетин и екстракт от прополис навлизат в тялото незабавно, след което се задържат върху чревната лигавица за определен период от време, осигуряват дългосрочен ефект на лекарствата, когато се прилагат ректално на пациенти. Супозиториите са удобни и хигиенични при употреба, което се обяснява с предложения състав на съставките.
Пример 2. Състав за тегло на 1 супозитория, g: 5-аминосалицилова киселина - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртен извлек от прополис 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерол - 1,0; Кремофор RH-40 0,9.
По същия начин се правят медицински супозитории. Получените супозитории с неправилна форма са незадоволително отстранени от формите и разнородни.
Пример 3. Състав за 1 супозитория, g: 5-аминосалицилова киселина - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртен извлек от прополис 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерол - 0,2; Кремофор RH-40 1.5.
По същия начин се правят медицински супозитории. Получените супозитории са хомогенни, правилни по форма, незадоволително извадени от формите, начупени, бавно разтварящи се, време за разтваряне до 60 минути.
От горните примери може да се види, че съставът, описан в пример 1, е оптимален от гледна точка на лекотата на използване, ефективността на лечението.
Получаването на предложените супозитории е лесно изпълнимо и при използването им се постига посоченият технически резултат.По този начин заявеното изобретение отговаря на критерия "индустриална приложимост".
Изследвахме ефекта на следните лекарства върху процесите на свободнорадикално окисление (FRO): салофалк (супозитории), супозитории, съдържащи 5-ASA, алкохолен екстракт от прополис и кверцетин, както и отделно препарати кверцетин, 5-ASA, екстракт от прополис. Изследваните лекарства в дози, сравними с терапевтичните, са добавени към моделните системи, в които е инициирано образуването на реактивни кислородни видове (ROS) и липидна пероксидация (LPO). Оригиналните моделни системи без добавяне на лекарства бяха използвани като контроли. Антиоксидантната активност (AOA) се определя от степента на инхибиране на хемилуминесценцията (CL) в присъствието на изпитваните вещества и се преизчислява като %% от контролата.
В моделната система, където са генерирани ROS, при крайна концентрация от 1 mg/ml, тестваните вещества значително инхибират CL параметрите (Таблица 1). Най-голям АО ефект в тази система показват супозитории, съдържащи 5-ASA, алкохолен екстракт от прополис и кверцетин, както и отделни препарати от кверцетин и 5-ASA, които намаляват светлинната сума на луминесценцията с 99%, което е сравнимо с действието на добре известния антиоксидант мексидол, използван като лекарство за сравнение. Свещичките Salofalk намаляват индексите на CL с 93%. Контролът се приема за 100%.
За да се оцени ефектът върху процесите на LPO, изследваните препарати бяха добавени към липиди от пилешки жълтък, подобни по състав на липидите в кръвта (Таблица 2). В моделната система от липозоми препаратите в концентрация от 1 mg/ml се показват, както следва: супозиториите salofalk намаляват индексите на CL в тази моделна система със 77%, супозиториите, съдържащи 5-ASA, алкохолен екстракт от прополис и кверцетин, намаляват светлинната сума на луминесценция с 93%, а отделно изследваните препарати от кверцетин, екстракт от прополис и 5-ASA намаляват CL с 98%, което също е сравнимо с действието на добре известния антиоксидант мексидол, който намалява луминесценцията с 94%. Контролът също беше приет за 100%.
По този начин, чрез регистриране на хемилуминесценцията на моделни системи, в които протичат реакции на свободно радикално окисление - генериране на ROS и LPO - AOA на салофалк супозитории, супозитории, съдържащи 5-ASA, 5% алкохолен екстракт от прополис и кверцетин, както и отделни препарати от кверцетин, 5- ASA и екстракт от прополис. За първи път беше разкрито, че изследваните от нас лекарства имат антиоксидантни свойства и могат да бъдат препоръчани за профилактика и корекция на FRO процеси.
Клиничните изпитвания показват, че количеството на освободените лекарства при дадено съотношение на компонентите в една супозитория е еднакво при изследваните пациенти. Това дава възможност на лекар по практическа медицина, в зависимост от формата и тежестта на заболяването, да препоръча на пациентите необходимия брой супозитории за самолечение, което прави претендираните супозитории обещаваща лекарствена форма в колопроктологията.
РЕКТАЛНИ СВЕЩИЧКИ С 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВА КИСЕЛИНА, КВЕРЦЕТИН И ЕКСТРАКТ ОТ ПРОПОЛИС
Средство с антиоксидантно действие, съдържащо 5-аминосалицилова киселина като активна съставка в количество 0,5 g и основа, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително кверцетин и 5% алкохолен екстракт от прополис като активни съставки и съдържа лутрол като основа F127, Cremophor RH-40 и глицерин в следното съотношение на компонентите, g на 1 супозитория:
Подобни патенти:
Изобретението се отнася до фармацевтичната индустрия, а именно до създаването на продукт на базата на екстракт от семената на орехоносния лотос (Nelumbo nucifera), който има имунотропно и антиоксидантно действие.
Изобретението се отнася до медицината, а именно до хирургията, и може да се използва за предотвратяване на появата на остър следоперативен панкреатит. За да направите това, на фона на основната терапия, 0,002 g даларгин се прилага интравенозно в поток и антиоксидант - тиоктова киселина, в зависимост от "степента на риск" от развитие на усложнение, определена от зоната на интервенция по време на операции на коремните органи.
Изобретението се отнася до медицината, а именно до оториноларингологията. Нагретият дистален край на полупроводниковия лазерен световод се използва за дисекция на срастванията между латералната и средната стена на носната кухина, като се използва контактен метод в постоянен режим.
Изобретението се отнася до ново химически стабилно антиоксидантно съединение, съдържащо липофилен катионен фрагмент, свързан чрез свързващ фрагмент към антиоксидантна молекула, и анионен компонент за споменатия катионен фрагмент, където антиоксидантното съединение е митохинон, избран от: 10-(6"- убихинонил)пропилтрифенилфосфоний, 10-(6"-убихинонил)пентилтрифенилфосфоний, 10-(6"-убихинонил)децилтрифенилфосфоний и 10-(6"-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфоний с обща формула I: или неговата хинолова форма, където R1, R2 и R3 са СН3, С атомът в (C)n е наситен и п е 3, 5, 10 или 15, Z е анионен компонент, избран от групата, състояща се от метансулфонат и етансулфонат.
Изобретението се отнася до съединение с формула (I), включително всяка от неговите стереохимични изомерни форми, или негова фармацевтично приемлива сол, където А е фенил или 6-членен ароматен хетероцикъл, съдържащ 1 или 2 азотни атома; където посоченият фенил или 6-членен ароматен хетероцикъл може по избор да бъде кондензиран с фенил; Z е СН2 или О; R1 е хало, хидроксил, С1-4алкил, С1-4алкилокси или, ако А е фенил, два съседни R1 заместителя могат да бъдат взети заедно, за да се получи радикал с формулата: -O-CH2-O- (a-1) или -О- СН2-СН2-О- (а-2); R2 е водород или С^алкил; R3 и R4 са всеки независимо водород, С1_6 алкил, С1_4 алкилоксиС1_6 алкил или фенилС1_4 алкил; или R3 и R4 взети заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват радикал с формула (b-1) или (b-2), където Xi е СН2 или СНОН; и X2 е СН2, О или NR6; R5 е водород, хало, С1_4 алкил или С1_4 алкилокси; R6 е водород, С1_4 алкил, С1_4 алкилкарбонил; п е цяло число 0, 1 или 2; при условие, че съединението не е, или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението се отнася до медицината и е предназначено за лечение на синдром на раздразнените черва с диария. Прилага се нискоминерализирана натриева бикарбонатна минерална вода "Абалахская" (AMV) с леко алкална реакция на водната среда.
Изобретението се отнася до фармацевтичната индустрия и представлява композитен ентеросорбент на основата на силициев полимер, избран от групата, съдържаща ксерогел на метилсилициева киселина или хидрогел на метилсилициева киселина, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко един компонент, избран от групата: лактулоза, инулин, лигнин, фруктоолигозахариди, алгинова киселина под формата на фармацевтично приемливи соли, хитозан, пектин, гума, бета-глюкан в количество от 0,1 до 10 ч.л.
Изобретението се отнася до фармацевтичната индустрия, по-специално до използването на пробиотици при производството на лекарствен продукт или терапевтичен хранителен състав за дългосрочна профилактика на диария при кърмачета.
Изобретението се отнася до медицината, а именно до методи за лечение на заболявания с различна етиология и увреждания на различни органи. Предварително по време на електропунктурно изследване се определя общият потенциал на тялото на пациента и потенциалът в точка, разположена на повърхността на тялото на минимално разстояние от органа, който се нуждае от лечение, или в най-близката му проекционна зона на Zakharyin-Ged върху кожата.
Изобретението се отнася до фармацевтичната индустрия, а именно до средство с антиоксидантна активност, съдържащо 5-аминосалицилова киселина, кверцетин и 5-алкохолен екстракт от прополис като активна съставка и като основа съдържа лутрол F127, Cremophor RH-40 и глицерин, при определено съотношение компоненти. Горният агент има изразен антиоксидантен ефект и се препоръчва за корекция на процесите на свободнорадикално окисляване. 1 ил., 2 табл., 2 пр.
» Лекарства за улцерозен колит - преглед
Внимание: информацията не е предназначена за самолечение. Ние не гарантираме неговата точност, надеждност и уместност във вашия случай (въпреки че се стремим да го направим). Лечението трябва да бъде предписано от лекар специалист.
Няма магически лекарства, които могат напълно да се отърват от неспецифичния улцерозен колит, но изборът на лекарства, които могат да постигнат стабилна ремисия при IBD, е доста широк.
Нека разгледаме някои характеристики на лекарствената терапия за това заболяване (описани са други методи за справяне с NUC - хирургическа интервенция, щадяща диета).
Какво е лечението на UC?
Както отбелязва S.R. Абдулхаков и Р.А. Абдулхаков в статията "NUC: съвременни подходи за диагностика и лечение" има две основни групи лекарства, използвани в борбата срещу улцерозен колит:
- 5-ASA (аминосалицилати);
- GCS (глюкокортикостероиди).
Лечение на неспецифичен улцерозен колит: лекарства 5-ASA
Средствата на 5-аминосалициловата киселина повишават локалната концентрация на простагландини, които имат цитопротективен ефект (т.е. повишават защитните способности на чревната лигавица).
Групата включва преди всичко такива известни лекарства като сулфасалазин и месалазин.
Сулфасалазин- старо лекарство, използвано е повече от половин век. Неговият недостатък е разнообразие от странични ефекти, от гадене до главоболие. Страничните ефекти се появяват в около една четвърт от случаите. Отрицателният ефект се обяснява с действието на сулфапиридина, който се образува при разграждането на лекарството и не дава собствен противовъзпалителен ефект.
Месалазин(препарати с 5-ASA в по-чист вид) - по-съвременна разработка. Списъкът с лекарства на основата на месалазин включва салофалк, мезакол, пентаза, тидокол. Засега това са най-добрите лекарства за NIBD. Те дават сравнително малко странични ефекти, понякога се препоръчват дори за деца, както и за бременни и кърмещи жени.
Лекарствата от групата се произвеждат в различни лекарствени форми - не само в таблетки, но и в ректални супозитории, в микроклистери. Супозиториите и микроклистерите се използват много широко при лечението на UC, тъй като при този тип IBD са засегнати предимно дисталните (долните) части на дебелото черво.
Срокът на приложение на аминосалицилатите е доста дълъг - месеци или дори години. Правилното и навременно прекратяване на терапията може да предотврати рецидив на заболяването.
Глюкокортикостероиди за улцерозен колит
Известни кортикостероиди, които се предписват за неспецифичен улцерозен колит са:
- будезонид;
- хидрокортизон;
- преднизолон и неговите аналози.
Глюкокортикостероидите се прилагат перорално, ректално и интравенозно.
Имат противовъзпалително, десенсибилизиращо, имуносупресивно и антитоксично действие.
Възможните отрицателни ефекти при продължителна употреба на GCS лекарства са повишено налягане, прекомерен растеж на терминална коса, акне. В най-тежките случаи не е изключено развитието на стероидна остеопороза и неврологични патологии.
Ако UC е лек, глюкокортикостероидите не са задължителни; лечението често се ограничава до курс на аминосалицилати.
Други лекарства
Какви лекарства се използват в борбата срещу улцерозен колит в допълнение към GCS и 5-ASA?
При резистентност към стероиди (открива се при приблизително 16% от пациентите) или, напротив, стероидна зависимост, в схемата на лечение са включени имуносупресивни средства - циклоспорин, азатиоприн.
В ситуации, когато UC се открива едновременно с чревна инфекция, е необходимо да се обърнете към широкоспектърни антибиотици (гентамицин, канамицин и др.). Антибактериалните лекарства също са необходими, ако има заплаха от сепсис или токсичен мегаколон.
Тези лекарства включват сулфасалазин, салазопиридазин, както и 5-ASA под формата на салофалк, месалазин, мезакол и др.
Механизмът на действие на тези средства е описан подробно в гл. "Лечение на неспецифичен улцерозен колит". Най-важният аспект е инхибирането на липоксигеназния път за превръщане на арахидоновата киселина, чиито метаболитни продукти служат като медиатори на възпалителния процес в червата, както и имуномодулиращия ефект (тези ефекти се дължат на 5-ASA) .
Лечение сулфасалазин А.Р. Златкина (1994) препоръчва да се започне с доза от 0,5 g 4 пъти на ден, след 2-3 дни дозата се увеличава 2 пъти, а след седмица се увеличава до 2 g 4 пъти на ден, в тежки случаи - до 2 g 5 пъти на ден в продължение на 2-3 седмици. Дневната доза сулфасалазин в някои случаи може да бъде 4-6 г. Продължителността на лечението със сулфасалазин не е строго регламентирана, тя се определя от динамиката на заболяването и може да бъде от 3-4 седмици до 3-4 месеца или повече. .
В литературата има данни за лечение с лекарства, съдържащи 5-ASA, за една година или дори повече (Fiasse R., 1980). Ефективността на лечението със сулфасалазин в терминалното лепило е по-ниска, отколкото при болестта на Crohn на дебелото черво. Това се дължи на факта, че разделянето на сулфасалазин на 5-ASA и сулфапиридин става под въздействието на микрофлората на дебелото черво.
Лекарство салазопиридазинприлагайте 2 g на ден в продължение на 4 седмици, а следващите 3-4 седмици - 1,5 g на ден.
5-аминосалицилова киселина(salofalk, mesalazine) се предписва 3 g на ден. Ефективността на лекарството е по-висока и поносимостта е по-добра от сулфасалазин и салазопирндазин.
Страничните ефекти на лекарства, съдържащи 5-ASA, се проявяват чрез диспептични разстройства, кожни обриви, левкопения, агранулоцитоза (сулфасалазин, салазопиридазин), така че е необходимо да се проверява кръвният тест веднъж на всеки 10 дни.
Лекарствена форма: инфузионен разтворсъстав:състав: активно вещество:натриев аминосалицилат по отношение на сухо вещество - 3000 mg; Помощни вещества:натриев сулфит - 500 mg; динатриев едетат дихидрат -50 mg; вода за инжекции - до 100 ml.
Описание: безцветна или светложълта прозрачна течност. Фармакотерапевтична група:антивирусен [ХИВ] агент ATX:J.04.A.A.01 Аминосалицилова киселина
Фармакодинамика:Аминосалициловата киселина има бактериостатичен ефект върху
Mycobacterium tuberculosis.. Намалява вероятността от развитие на бактериална резистентност към стрептомицин и изониазид, механизмът на действие е свързан с инхибирането на синтеза на фолиева киселина и с потискането на образуването на микобактин, компонент на микобактериалната стена, което води до намаляване на желязото усвояване от М.туберкулоза.Аминосалициловата киселина действа върху микобактерии, които са в състояние на активно размножаване, и практически няма ефект върху микобактериите в стадия на покой. Слабо засяга патогена, разположен вътреклетъчно.
Аминосалициловата киселина е активна само срещу M.туберкулоза. Не засяга други нетуберкулозни микобактерии. Фармакокинетика:Характеристиките на клиничната фармакология на аминосалициловата киселина са бързото образуване на токсичен неактивен метаболит в кисела среда и кратък полуживот в кръвния серум, който е един час за несвързано лекарство.
Метаболизира се в черния дроб и отчасти в стомаха. 80% от аминосалициловата киселина се екскретира в урината, като повече от 50% се екскретират в ацетилирана форма. Процесът на ацетилиране не е генетично обусловен, както е при изониазида. Натриевият пара-аминосалицилат се елиминира чрез гломерулна филтрация.
Лекарството прониква в цереброспиналната течност само при възпаление на менингите.
Около 50 - 60% от аминосалициловата киселина се свързва с протеините.
Показания: Различни форми и локализации на туберкулоза в комбинация с други противотуберкулозни лекарства. Най-често аминосалициловата киселина се предписва на пациенти с мултирезистентност към други противотуберкулозни лекарства. Противопоказания:Свръхчувствителност към аминосалицилова киселина (включително други салицилати), други компоненти на лекарството; тежки бъбречни и чернодробни заболявания (бъбречна и / или чернодробна недостатъчност, нефрит с нетуберкулозна етиология, хепатит, цироза на черния дроб); некомпенсирана хронична сърдечна недостатъчност; пептична язва, язва на стомаха и 12 дуоденална язва; възпалително заболяване на червата в острия стадий; декомпенсиран хипотиреоидизъм, епилепсия. Внимателно:Умерена чернодробна недостатъчност, дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, компенсиран хипотиреоидизъм.
Бременност и кърмене:Употребата по време на бременност е възможна, ако очакваната полза за майката надвишавапотенциален риск за плода. По време на употребата на лекарството трябва да спрете кърменето. Дозировка и приложение:Интравенозно (в / в), капково: възрастни и деца над 14 години 10-15 g / ден; деца под 14 години - 200-300 mg / kg / ден.
Започнете с 30 капки в минута и след 15 минути, при липса на местни и общи реакции, увеличете до 40-60 капки в минута.
При първата инфузия се прилагат не повече от 250 ml от лекарството, при липса на странични ефекти - 500 ml от лекарството, 5-6 пъти седмично или през ден (редуващи се с поглъщане на таблетна форма). Курсът на лечение е 1-2 месеца или повече. Броят на курсовете и общата продължителност на лечението се определят индивидуално в зависимост от тежестта на заболяването. Странични ефекти:От храносмилателната система : намаление или загуба на апетит, повишено слюноотделяне, гадене, повръщане, метеоризъм, коремна болка, диария или запек; повишениеактивност на "чернодробните" трансаминази, хипербилирубинемия, жълтеница; лекарствено индуциран хепатит (включително фатален).
От страна на хемопоетичните органи: тромбоцитопения, левкопения (до агранулоцитоза), В12 дефицитна анемия, хемолитична анемия с положителен тест на Coombs.
От пикочно-половата система: протеинурия, хематурия, кристалурия.
Алергични реакции: обрив (уртикария, пурпура, енантем, ексфолиативен дерматит, синдром, наподобяващ инфекциозна мононуклеоза или лимфом), треска, бронхоспазъм, артралгия, еозинофилия.
Други:антитироидно действие; ефект на гуша, лекарствен хипотиреоидизъм, микседем; перикардит, хипогликемия, оптичен неврит, енцефалопатия, синдром на Loeffler (еозинофилна пневмония, мигриращ белодробен инфилтрат), васкулит, намалено съдържание на протромбин.
Ако някоя от нежеланите реакции, посочени в инструкциите, се влоши или се забележат други нежелани реакции, които не са посочени в инструкциите, трябва незабавно да уведомите Вашия лекар. Предозиране:Симптоми: Може да увеличи дозозависимите странични ефекти.
Лечение: отнемане на лекарството, симптоматична терапия.Взаимодействие:Аминосалициловата киселина нарушава абсорбцията на рифампицин, еритромицин и линкомицин. нарушава усвояването на витамин В12, което води до развитие на анемия. Употребата на лекарството заедно с изониазид или фенитоин води до увеличаване на продължителността на изониазид или фенитоин в плазмата. Употребата на лекарството заедно със салицилати, фенилбутазон или други противовъзпалителни средства с повишена способност за свързване на протеини води до повишаване на концентрацията и увеличаване на продължителността на престоя на аминосалициловата киселина в кръвната плазма. Употребата на лекарството заедно с дифенхидрамин води до намаляване на концентрацията на аминосалицилова киселина в кръвната плазма.
Аминосалициловата киселина инхибира абсорбцията на фолиева киселина и може да повиши токсичността на антагонистите на фолиевата киселина, като напр.
Намалява концентрацията на дигоксин в кръвта с 40%. Подобрява ефекта на индиректните антикоагуланти - производни на кумарин и индандион (необходима е корекция на дозата на антикоагуланти). Когато се използват йодсъдържащи тиреоидни хормони, техните аналози и антагонисти (включително антитироидни лекарства), трябва да се има предвид, че концентрацията на тироксин и тиреоид-стимулиращи хормони в кръвта се променя на фона на пара-аминобензоената киселина. повишава риска от развитие на кристалурия. Едновременната употреба с етионамид повишава риска от хепатотоксичност.
Несъвместимост с други лекарства: Аминосалициловата киселина не трябва да се прилага едновременно с разтвори на рифампицин и протионамид в общата смес; това лекарство трябва да се прилага отделно.
Специални инструкции:По време на лечението е необходимо редовно да се провеждат изследвания на кръв и урина, да се следи чернодробната функция (активност на "чернодробните" трансаминази). За да се предотврати образуването на кристали, е необходимо да се "алкализира" урината, особено киселата урина. Понякога неензимното определяне на глюкоза и уробилиноген в урината може да даде фалшиво положителни резултати.
След изтичане на срока на годност на лекарството внимателно отворете неизползваните бутилки, източете съдържанието в канализацията. Влияние върху способността за шофиране на транспорт. вж. и козина.:Няма данни за проучване на неблагоприятните ефекти на аминосалициловата киселина върху способността за шофиране и извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация и скорост на психомоторните реакции. Форма на освобождаване / дозировка:Инфузионен разтвор 30 mg/ml.Пакет:Инфузионен разтвор 30 mg/ml, 200 ml, 400 ml в стъклени бутилки. Бутилка синструкции за употреба в опаковка от картон.
- КЛЮЧОВИ ДУМИ: черво, колит, панколит, черво, болест на Crohn, месалазин, Pentasa
Възпалителното заболяване на червата (улцерозен колит и болестта на Crohn) е страдание за цял живот. Те са един от най-актуалните проблеми на гастроентерологията, т.к. въпреки постигнатия напредък в разбирането на фините механизми на патогенезата, тяхната етиология остава неизвестна, така че медицинското излекуване в момента се счита за невъзможно. Напредъкът в лечението, който доскоро изглеждаше невъзможен, със сигурност е свързан с използването на биологична терапия. Въпреки това, при повечето пациенти с IBD, предимно при пациенти с улцерозен колит, базисната терапия с 5-аминосалицилова киселина (5-ASA) продължава да бъде търсена, чийто успех зависи от правилното й приложение.
5-ASA репарации при лечението на улцерозен колит
Изборът на стратегия за лечение на улцерозен колит (UC) се основава на локализацията (разпространеността) на мукозната лезия, активността (тежестта на атаката) на UC, тежестта на хода на заболяването, което включва честота на рецидиви, отговор на лекарства, предписани в миналото, наличие на извънчревни прояви. Това отчита не само страничните ефекти на лекарствата, но и новите цели на терапията - постигане на ремисия без стероиди (системни или локални) и заздравяване на лигавицата на дебелото черво.
Според Монреалската класификация (1), според местоположението (разпределението) на лезията, UC се класифицира на проктит (лезията е ограничена до ректума и границата му е ректосигмоидният ъгъл), левостранен колит (лезията е ограничено до слезката флексура) и генерализиран колит (лезията се простира проксимално на слезката флексура), включително панколит.
За да класифицират UC според активността на заболяването (тежестта на пристъпа), повечето специалисти използват адаптираните клинични критерии Truelove-Witts (2) (Таблица 1) в комбинация с различни индекси на ендоскопска активност.
5-ASA лекарства за индуциране на ремисия на улцерозен колит
Подходите за предизвикване на ремисия на лека до умерена UC (от всякаква степен) са фундаментално различни от лечението на тежка атака. За 70-80% от пациентите основната терапия с 5-ASA препарати ще бъде достатъчна, ако се използват в адекватна доза и оптимална дозирана форма (като се вземе предвид локализацията на лезията).
1. Индуциране на ремисия на лек до умерен проктит (3).
- 1-ва линия терапия: месалазин супозитории, 1 g/ден (алтернативно месалазин клизми). Оценката на ефекта трябва да се извърши не по-рано от 14 дни по-късно.
- Втора линия терапия: Комбинация от ректален месалазин с перорален месалазин или с локални стероиди (хидрокортизонови клизми или разпенен будезонид).
- По-малко ефективна монотерапия с месалазин per os.
2. Индуциране на ремисия на левостранен UC с лека и умерена тежест (3).
- Терапия от първа линия: комбинация от месалазин супозитории 1 g/ден (алтернативно месалазинови клизми) с перорален месалазин в доза над 2 g/ден.
- Оценката на ефекта също се извършва не по-рано от 14 дни по-късно. Алтернативно (напр., ако има непоносимост към 5-ASA), могат да се използват локални стероиди за предизвикване на ремисия. В проучване на Campieri M. е показано, че до края на 4 седмици ефектът от терапията с перорален будезонид в доза от 6 mg / ден. подобен на ефекта на месалазин в доза от 2,4 g / ден. (4).
- 2-ра линия на терапия: системни стероиди. Те са показани при липса на положителна динамика и проверка на резистентност към 5-ASA (не по-рано от 14-ия ден от лечението). Терапията с инфликсимаб е показана като алтернатива (при стероидна психоза, остеопороза или диабет, както и когато пациентът отказва лечение със стероиди).
- 3-та линия терапия: инфликсимаб, прилаган в случай на резистентност към перорални стероиди.
- Както при лечението на проктит, пероралната монотерапия с месалазин е по-малко ефективна от комбинацията му с ректални форми на месалазин.
3. Индуциране на ремисия на напреднал лек UC
и умерена тежест (3).
- В зависимост от първоначалната ситуация са възможни две стратегии. Ако пациент с активен UC не е получавал преди това месалазин или поддържащата доза на лекарството е била по-малка от 2 g / ден, се предписва комбинация от перорален и ректален месалазин в адекватни дози за предизвикване на ремисия (таблица 2).
- В случай на рецидив на UC при пациент, получаващ адекватна поддържаща доза месалазин (повече от 2 g/ден per os), обикновено се предписват системни и локални стероиди за предизвикване на ремисия. Като алтернатива на стероидите инфликсимаб е добре оправдан (Таблица 3).
Редица проучвания показват предимството на комбинираната терапия с месалазин пред назначаването само на перорални или ректални форми на лекарството. Например, проучването PINCE сравнява скоростта на постигане на клинична ремисия при пациенти с напреднал UC, които са получавали комбинирана терапия (Pentasa 4 g перорално и 1 g ректално) или монотерапия (мезалазин клизми 1 g). До края на втората седмица лечението е по-успешно в групата пациенти, получаващи комбинирана терапия: съответно 89% и 62% (5). От практическа гледна точка това е важно, тъй като по-ранното настъпване на ефекта играе ключова роля при формирането на придържането на пациента към лечението, което е фундаментално за постигане на успех и помага да се избегне необоснованото предписване на стероиди. Значението на проверката на тези пациенти, които биха имали полза от по-високи дози месалазин за предизвикване на ремисия (напр. повече от 3-4 g/ден) и/или увеличено време на изчакване (напр. повече от 2-8 седмици) за начало на ефекта, трябва (клинично подобрение или ремисия) по време на терапията с 5-ASA.
Поддържащо лечение на улцерозен колит с 5-ASA лекарства
Поддържащата терапия за UC се определя от местоположението, честотата на екзацербациите на заболяването, неуспеха на предишното поддържащо лечение, тежестта на последния пристъп, лечението, използвано за предизвикване на ремисия по време на последния рецидив, безопасността на поддържащата терапия и превенцията на колоректален рак (3 ). Поддържащата терапия на UC със стероиди (системни или локални) е абсолютно неприемлива!
Препаратите от 5-ASA са първа линия терапия за поддържане на ремисия на UC.
1. Поддържаща терапия при проктит и левостранен UC (3).
- 1-ва линия на терапия: месалазин ректално 3 g/седмично, разделени на дози.
- 2-ра линия на терапия: комбинация от перорален месалазин повече от 1 g / ден. и ректален месалазин 3 g/седмично, в разделени дози.
2. Поддържаща терапия на широко разпространен (тотален) UC (3).
Пациентите, които постигат ремисия на фона на приема на 5-ASA, както и перорални, локални (будезонид) или ректални стероиди, показват дългосрочен перорален месалазин повече от 1 g / ден. и ректално месалазин 3 g/седмица. Поддържащата доза месалазин трябва да се избира индивидуално, в зависимост от ефекта, постигнат при всеки отделен пациент. Логично е, че в случаите, когато е необходима по-висока доза от лекарството за предизвикване на ремисия на UC, вероятно е доза перорален месалазин над 1 g/ден да бъде необходима за поддържането й. в комбинация с ректални форми на лекарството. Фекалният калпротектин може да се използва като неинвазивен тест, който най-тясно корелира с ендоскопската диагностика на заздравяването на лигавицата и по този начин оценява адекватността на терапията.
Често при лечението на пациенти, получаващи поддържаща терапия, човек трябва да се изправи пред проблема с придържането към лечението: приблизително 20-50% от пациентите с UC не приемат лекарства, както е предписано от лекуващия лекар. В едно скорошно проучване беше показано, че липсата на придържане към терапията е критичен фактор, свързан с обостряне на заболяването: рискът от рецидив е повече от 5 пъти по-висок при пациенти, приемащи по-малко от 80% от предписаната поддържаща доза месалазин (6). Впоследствие това води до по-високи разходи за здравеопазване за облекчаване на екзацербация и евентуално до по-висок риск от колоректален рак.
Несъмнено максималната информираност на пациента за неговото заболяване, както и най-оптималният режим на дозиране на лекарството, повишава придържането към лечението (7). Дългосрочна употреба на месалазин повече от 1 g / ден. за целите на поддържащата терапия обикновено се свързва с увеличаване на броя на таблетките и честотата на тяхното приложение. Неотдавнашното проучване PODIUM (8) демонстрира по-добро придържане към лечението и свързаната с него по-голяма ефикасност (с 11,9%) при еднократна доза месалазин (Pentasa 2 g веднъж), отколкото при схема с две дози (Pentasa 1 g два пъти на ден). Клиничната ремисия на UC една година след началото на терапията, независимо от степента на UC, е съответно 74% и 64%.
Механизмът на действие на 5-ASA е многопосочен и не е напълно изяснен. Той има мощен инхибиторен ефект върху редица секретирани от мукозата провъзпалителни медиатори, включително ROMs, левкотриени, интерлевкин-1 и фактор на туморна некроза алфа (TNF-α). Напоследък беше показано, че активираният от пероксизомен пролифератор рецептор γ (PPARγ) е основният функционален медиатор на цялостното салицилатно действие при IBD. PPARγ е ядрен рецептор, който играе централна роля в регулирането на възпалителните сигнални пътища чрез инхибиране на мукозното производство на възпалителни цитокини. Скорошни проучвания показват, че 5-ASA е лиганд за PPARγ в епителните клетки на дебелото черво и действа като агонист на този рецептор (9).
Консенсусът на ECCO препоръчва използването на патентован месалазин. Освен това, за лечение на екзацербация на UC, изборът на лекарството не трябва да се основава само на неговата ефективност. Съществен фактор е начинът на освобождаване на активното вещество (5-ASA). Много зависи и от това как различните системи за доставяне на месалазин могат да повлияят върху постигането на терапевтичен ефект (3).
Според фармакокинетиката и механизма на действие на лекарствата, съдържащи месалазин, техният противовъзпалителен ефект се дължи на концентрацията на 5-ASA, която се постига в чревната лигавица, тъй като действието на 5-ASA е предимно локално - в областта на на възпаление. Ето защо основната цел на UC терапията е максимално точното доставяне на 5-ASA към увредената лигавица на дебелото черво. Въз основа на съществуващите лекарствени форми на месалазин, това се прави или чрез директно приложение на лекарството в ректума и дисталното дебело черво (използвайки супозитории, клизми или пяна), или чрез перорално приложение, като се използват различни системи за доставяне, които осигуряват освобождаване на 5-ASA в дебело черво (таблица 4).
Сред пероралните форми на 5-ASA, Asacol и Pentasa са най-изследваните в рандомизирани и плацебо-контролирани проучвания, представляващи повече от 90% от пазара на салицилати днес (10). Един от най-важните постижения се счита за разработването на такива технологии за приготвяне на орални лекарствени форми на месалазин, които позволяват хомогенно, постепенно разпределение на 5-ASA в дебелото черво.
Месалазин в таблетките Pentasa се съдържа под формата на микрогранули, покрити с етилцелулоза. От микрогранули, месалазин, независимо от pH, бавно (равномерно) дифундира в лумена на стомашно-чревната тръба, смесвайки се със съдържанието му и осигурявайки терапевтичен ефект по цялата му дължина - от дванадесетопръстника до ректума. Този метод на освобождаване и система за доставяне има редица предимства пред pH-зависимото разтваряне на Eudragit-S/-L покрития, поради факта, че pH в чревния лумен на пациентите може да варира. В такава ситуация едновременното освобождаване на месалазин в различни части на тънките черва (в зависимост от pH) става почти непредвидимо и неконтролируемо. Това е особено важно да се има предвид при рефлекторен запек при пациенти с левостранен UC, при които има застой на съдържимото в проксималната част на дебелото черво. Микрогранулите Pentasa са толкова малки (0,7–1 mm), че лесно преодоляват проблемите с нарушен пасаж през червата, като осигуряват равномерно доставяне на 5-ASA до лигавицата на дебелото черво. Следователно, при липса на ефект, преминаването към месалазин с различна система за доставяне в някои случаи помага за постигане на клинично подобрение и избягване на ненужно предписване на стероиди.
5-ASA лекарства при лечението на болестта на Crohn
Напоследък мястото на месалазин в стратегиите за лечение на болестта на Крон е широко дискутирано. Редица плацебо-контролирани клинични проучвания са показали ефикасността на 5-ASA при индуциране на клинична ремисия/подобряване при активна болест на Crohn (CD) (11). При последвалия мета-анализ на получените данни обаче резултатите не бяха толкова еднозначни. Въпреки това, много лекари продължават да използват 5-ASA препарати за лечение на CD с голям успех в своята практика. Разбира се, от гледна точка на безопасността месалазинът е много привлекателен. Скорошно проучване показа, че 27% от пациентите с CD имат лек ход на заболяването, при който няма нужда от системни или локални стероиди за предизвикване на ремисия (12). На първо място, CD със засягане на по-малко от 5 cm от терминалния илеум, без фистули и предишни резекции на червата, напреднала възраст при поставяне на диагнозата, ниски нива на С-реактивен протеин и минимално засягане на лигавицата, установено чрез колоноскопия. По този начин резултатите от текущите проучвания за ефективността на месалазин при CD се влияят от съответствието на избрани пациенти с определени критерии. Проблемът с по-точното идентифициране на такива пациенти все още не е решен, така че дискусията за ефективността на месалазин при тази категория пациенти продължава. Наскоро публикуваният II ECCO Consensus on the Diagnosis and Treatment of CD препоръчва използването на високи дози mesalazine за лечение на леки екзацербации на CD с локализация на процеса в илеоцекалната област и дебелото черво (13). В „Препоръки за диагностика и лечение на болестта на Crohn“, приети от Руската група за изследване на IBD, също се препоръчва използването на високи дози 5-ASA при лека CD с локализация в тънките и дебелите черва.
Клиничен случай: Пациент И., на 36 г., се разболява през есента на 2007 г., когато забелязва примес на кръв в изпражненията. От януари 2008 г. се появи подуване, изпражненията станаха кашави,1-3 пъти / ден. В началото на септември 2008 гздравето се влошава: появяват се втрисания, телесната температура се повишава до 39° C, гадене, болки в корема, редки изпражнения продължават. На FCC 07.10.08: сегментни промени в лигавицата, афти, зони на ерозия и възпалителна инфилтрация. Заключение: Болест на Крон, колит. Хистологично заключение 13.10.08: промените във всички изследвани участъци на дебелото черво имат характер на хроничен грануломатозен колит с разпространение на възпалителна инфилтрация в субмукозния слой, запазвайки структурата на чревните крипти. В същото време има неравномерна плътност на клетъчната инфилтрация с преобладаване на лимфоцити в нея. Плазмените клетки, сегментираните левкоцити и еозинофилите се определят в много по-малки количества. На този фон както в лигавицата, така и в субмукозния слой се откриват множество грануломи от саркоиден тип, състоящи се от епителиоидни и гигантски клетки от типа на Пирогов-Лангханс, заобиколени от лимфоцити, без ясни граници и фиброзен ръб, без казеоза. Заключение: хистологичната картина отговаря на болестта на Crohn (Фигури 1, 2).
На пациента е предписан месалазин (Pentasa 3 g/ден). По време на терапията здравето на пациента се подобрява, но коремните симптоми периодично се повтарят. На контролния FCC на 23 декември 2008 г.: единични афти върху непроменената лигавица на дебелото черво, d 0,1–0,3 cm, зони на оток, хиперемия. Хистологично заключение 28.12.08 г.: Болест на Crohn. В сравнение с резултатите от 13 октомври 2008 г. грануломите не се откриват и има впечатление за известно намаляване на плътността на възпалителния инфилтрат (Фигура 3).
По този начин, в началото на заболяването, пациентът ясно показва положителна динамика в хистологичната картина по време на терапията с месалазин.
Анализ на базата данни на датските пациенти с болестта на Crohn показва, че 31% от пациентите са имали дългосрочна (5 до 28 години) ремисия с монотерапия с 5-AKS (14). Подобни резултати за постигане и поддържане на клинична ремисия са постигнати от G.R. Лихтенщайн. Ремисия на CD при приемане на месалазин с контролирано освобождаване е постигната при 29% от пациентите, а при 69% се поддържа в продължение на пет години. В същото време дозата на лекарството беше доста висока - от 4,0 до 7,2 g/ден. Високата честота на дългосрочна ремисия на CD показва ефективността на месалазин. Въпреки това, лекарството трябва да се прилага на подходящи пациенти и в адекватна доза преди започване на потенциално по-агресивни лечения.
11 Gendre et al. Гастроентерология 1993; 104: 435-9, Singleton et al. Група за изследване на болестта на Pentasa Crohn. Гастроентерология 1993; 104 (5): 1293–301
12. Bokemeyer B, Katalinic A, Klugmann T, Franke G, Weismuller J, Ceplis-Kastner S, et al. Прогностични фактори за лек ход на болестта на Crohn. Колит на J Crohn 2009; 3: 582.
13. Dignass A, Van Assche G, Lindsay J, et al. Вторият европейски консенсус, основан на доказателства относно диагностиката и лечението на болестта на Crohn: Текущо управление. Journal of Crohn и Colitis 2010; 4: 28–62.
14. Д. Дурикова, Н. Педерсен, М. Елкяр, П. Мункхолм. Зависимост от 5-аминосалицилова киселина при болестта на Crohn. Journal of Crohn and Colitis Supplements (2008) 3.1.