Описание на презентацията Автоимунни заболявания и механизми на тяхното развитие Автоимунни слайдове
Автоимунни заболявания - заболявания, в патогенезата на които участват имунни механизми, насочени срещу собствените им тъкани (авт. Ag). Централният механизъм на автоимунните заболявания е дефект в имунологичния толеранс, водещ до активиране и разширяване на ауто. Ag-специфични Т- и В-клонове и, като следствие, производството на циркулиращи авто. Ab и безброй цитокини и други възпалителни медиатори.
Имунологична толерантност (реактивност) (лат. tolerantia - толерантност, толерантност) - неспособността на организма за имунен отговор към определен антиген при запазване на имунологичната реактивност към други антигени. Може да е временно. ! Тоест, освен специфичен имунен отговор, организмът е в състояние да развие специфичен неотговор към антигена. Имунологичната толерантност е специфична.
Феноменът на специфична липса на реакция е физиологично нормален процес, който се проявява в онтогенезата и е насочен към създаване на липса на реакция към собствените тъкани. Нарушаването на този процес води до автоимунни лезии - имунологични реакции към собствените (авто) антигени на организма. Условно разпределете: - толерантност към собственото - самотолерантност - изкуствено предизвикана толерантност към чуждото - несамотърпимост
Самопоносимост При нормални физиологични процеси, клоналното изчерпване на автореактивни клонинги в тимуса и костния мозък и състоянието на анергия в периферията изключват Т- и В-клетките, способни да разпознават собствените си антигени от работа.
Толерантността към "себе си" (самотолерантност) се формира по 2 начина: Централна толерантност T l автоапоптоза - Отрицателна селекция (клонова делеция, клонална делеция) в тимуса (Т лимфоцити) и костния мозък (В лимфоцити)
Фигура 13-9 AIRE експресия ((автоимунен регулатор) определя имунния репертоар в тимуса AIRE е транскрипционен фактор, експресиран в медулата на тимуса
Толерантността към „своето” (самотърпимостта) се формира по 2 начина: Т л. Централна толерантност Периферна толерантност Т автоапоптоза Отрицателна селекция (клонова делеция, клонална делеция) в тимуса (Т лимфоцити) и костния мозък (В лимфоцити) MF или 2 поради твърде ниско ниво на експресия на комплекса от собствени пептиди с МНС молекули от I и II клас). CD 28 анергична апоптоза без костимулация
Наличието на патогенетични промени и нарушаването на автотолерантността водят до активиране на "забранени" клонове и развитие на автоимунни заболявания.
Автоимунни заболявания (AID) Група от повече от 100 нозологични форми и състояния, при които характеристиките на имунната система водят до специфични имунни реакции срещу собствени антигени (Shoenfeld Y., 2008) AID засяга 5-7% от населението на света, развива по-често при жените, отколкото при мъжете (9:1), като правило, в млада възраст AID се счита за най-честата хронична човешка патология 103 набора от диагностични критерии непрекъснато се допълват и преразглеждат
Разпространение на автоимунни заболявания Честота на AID Заболявания Честота на населението Чести Автоимунен тиреоидит, ревматоиден артрит, псориазис 0,1-1% Редки Системен лупус еритематозус, диабет тип 1, множествена склероза, целиакия, витилиго 0,01-0,0001% Много редки B. Addison, Goodpasture s. , Guillain-Barre s.m. По-малко от 0,0001% Shoenfeld Y. et al. Диагностични критерии за автоимунни заболявания —
"Автоимунитет" - способността на клетките на имунната система да разпознават антигенни детерминанти на собствените си тъкани - нормален компонент на физиологичния имунен отговор - МНС клас I и II молекули - Идиотипни детерминанти на Ig - Идиотипни детерминанти на TCR
СПИН включват такива патологични състояния, при които дисрегулацията на физиологичните автоимунни процеси води до развитие на клетъчни и хуморални имунни отговори срещу компоненти на собствените тъкани, причинявайки структурни и/или функционални нарушения в целевите органи.
Органоспецифични - реагират с пептидни хормони (инсулин), клетъчни рецептори за хормони и невротрансмитери (TSH, AChR и др.) или протеини, специфични за определени органи (тиреоглобулин); Клетъчно-специфични - насочени срещу протеиновите компоненти на биологичните мембрани на различни клетки (er, tr, Lf); Органо-неспецифични - реагират с молекули, широко разпространени в различни клетки, които участват в клетъчното активиране и метаболизъм (NK, NP, цитоскелетни протеини, цитоплазмени ензими и др.), протеини на кръвната плазма (Ig, C, протеини на коагулационната каскада), и т.н.
Автоболест. Ag Имунен отговор Органоспецифични заболявания Болест на Адисън надбъбречна авто. При AIHA мембранни антигени Er auto. При Синдром на Гудпасчър базалната мембрана на бъбреците и белите дробове авто. При болест на Грейвс TTGR авто. Ab (стимулиращ) Тиреоидит Hashimoto TPO, цитотоксичност, медиирана от TG клетки, авто. При AITP мембранни антигени Tr auto. При DM тип 1 β-клетки на панкреатичните острови клетъчно-медиирана цитотоксичност, авто. При миастения гравис AHR auto. При (блокиране) Постстрептококов гломерулонефрит на бъбреците CEC Безплодие сперма, тестиси авто. Am Множествена склероза миелин Tx1 и CD 8+ клетки, авто. При системни заболявания Ревматоиден артрит съединителна тъкан, Ig. G авто. При, CEC Склеродермия сърце, бели дробове, стомашно-чревен тракт, бъбреци, автоклетъчни ядра. При синдрома на Sjögren слюнчените жлези, черния дроб, бъбреците, щитовидната жлеза. При системен лупус еритематозус (SLE) ДНК, ядрени протеини, мембранни антигени Er и Tr auto. At, CEC Класификация на автоимунни заболявания
Патогенезата е нарушение на толерантността на имунната система към собствените органи и тъкани, чието развитие се медиира от сложно взаимодействие: - Имуногенетични (предразполагащи) фактори - Имунологични фактори - Инфекциозни фактори - Дефекти в невроендокринната и хормоналната регулация
Асоциация на MHC II клас II с AID Наличието на алелни форми на HLA системата има изразен ефект върху естеството на имунния отговор. Разликите в аминокиселинната последователност на HLA системата Ag молекули могат да осигурят селективно свързване на обработени антигенни фрагменти. Този процес се нарича детерминантна селекция.
В допълнение, антигените на HLA системата влияят върху репертоара на TCR по време на съзряването на имунната система, тъй като те участват в селекцията на Т-клетъчни клонове, експресиращи определен TCR. Този процес определя формирането на толерантност към собствените тъканни антигени и при определени условия посоката на имунния отговор към собствените антигени на HLA системата.
гени механизъм на имуногенетична предразположеност HLA система селективно се свързва с пептиди a. AG; експанзия на автореактивни Т клетки; делеция на Т клетки, контролиращи гени на инфекция, кодиращи синтеза на TCR автореактивни Т клетки; ↓ способността да се контролира инфекцията, която индуцира AIZ гени, кодиращи синтеза на Ig нарушено представяне на AAG, дефект на анергия, нарушен синтез на AAT гени, кодиращи синтеза на компоненти на комплемента нарушен клирънс на IR гени, кодиращи синтез на полови хормони имунни ефекти на половите хормони, кодиращи синтеза на цитокини имунни ефекти на цитокини. Ролята на гените в предразположението и развитието на AISAID
Етиологични фактори в развитието на AID (патогенеза): - освобождаване на анатомично скрити антигени (MBP, TPO, Ag на предната камера на окото и тестисите) - загуба на самопоносимост към антигени на бариерните тъкани; Молекулярната мимикрия е популярна теория. Някои вируси и бактерии имат антигенни детерминанти, които са подобни на човешките антигени. Повечето СПИН са свързани с инфекциозно заболяване или специфичен патоген (диабет тип 1 и Coxsackievirus, анкилозиращ спондилит с Klebsiella, hsp 65 и RA и др.);
Молекулярная мимикрия между белками инфекционных возбудителей и антигенами человека Protein Residue † Sequence ‡ Human cytomegalovirus IE 2 79 P D P L G R P D E D HLA-DR molecule 60 V T E L G R P D A E Poliovirus VP 2 70 S T T K E S R G T T Acetylcholine receptor 176 T V I K E S R G T K Papilloma virus E 2 76 S L H L E S L K D S Insulin receptor 66 V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein 147 T K E S L V I I S Инсулинов рецептор 764 N K E S L V I S E Klebsiella pneumoniae нитрогеназа 186 S R Q T D R E D E HLA-B 27 молекула 70 K A Q T D R E D L Аденовирус 12 E 1 B 384 L R R G M F R P S Q C N Глиадин 206 L G Q G S F R P S Q Q N G постоянна област 466 G V E T T T P S Вирус на морбили P 3 13 L E C I R A L K Кортикотропин 18 L E C I R A C K Вирус на морбили P 3 31 E I S D N L G Q E Миелинов основен протеин 61 E I S F K L G Q
Кръстосано реактивна хипертония непрофесионален. APC индукция на MHC– Th 2 Th 1 IL-4, IL-10 inf, IL-2 T TAPC APC* AID Начини за активиране на имунологично игнорирани Т лимфоцити 1. Промените в ендозомните ензими водят до експресия на криптични епитопи по време на обработката. 2. Включване на непрофесионални фагоцити и експресия на MHC II върху тях.
Етиологични фактори в развитието на AID (патогенеза): - освобождаване на анатомично скрити антигени (MBP, TPO, Ag на предната камера на окото и тестисите) - загуба на самопоносимост към антигени на бариерните тъкани; - хипотеза "с ryptic - self" (въз основа на факта, че собствените антигени са представени в тимуса в комплекс с молекули на МНС и са подложени на отрицателна селекция); - локална хиперпродукция на IFN - γ или травма може да индуцира имунен отговор срещу латентни автоантигени (аберантна експресия на MHC клас II); Молекулярната мимикрия е популярна теория. Някои вируси и бактерии имат антигенни детерминанти, които са подобни на човешките антигени. Повечето СПИН са свързани с инфекциозно заболяване или специфичен патоген (диабет тип 1 и вирус Coxsackie, анкилозиращ спондилит с Klebsiella, hsp 65 и RA и др.); - хормонален фон (предразполагащ фактор); - дефектна апоптоза (поява на auto. Ab към bcl-2, c-myc-, p 53; Fas. R и Fas. L мутации); - дисбаланс в производството на Тх1/Тх2; - невроендокринни нарушения; - дисфункция на имунната система (нарушена елиминация/апоптоза на автореактивни клонове в централните органи на имуногенезата)
Tn 1 Tn 2 IL-2 inf-IL-4, IL-5, IL-13, IL-10 RA захарен диабет алергични заболявания HIV инфекция инхибиране автоимунен тиреоидит системен лупус еритематозус системна склеродермия. Имунорегулаторни нарушения при СПИН
1 Поликлонално активиране. Механизъм на индуциране на автоимунен отговор 2 IFN-γ Тъканно увреждане и развитие на AID 3 4 5 Развитие на локално възпаление Производство на авто. При. Целева клетка/орган
Алергични реакции от 2-ри тип (2-ри тип свръхчувствителност) Хуморални цитотоксични имунни реакции, които се основават на образуването на Abs към първични или вторични структури на клетъчната повърхност.
Болест/Синдром Авто. Ag Ефект на AIHA (автоимунна хемолитична анемия) Rh, група Ag на еритроцитите разрушаване на Er (C и Fc. R фагоцити) AITP (автоимунна тромбоцитопенична пурпура) Gp IIb; IIIa Кървене от тромбоцити Синдром на Гудпасчър Колаген тип IV BMP гломерулонефрит, белодробно увреждане Пемфигус вулгарис Епидермални кадхеринови кожни лезии (мехури) Остра ревматична треска Ag Str. , кръстосано реагиращ с кардиомиоцити Артрит, миокардит. Класификация на AID в зависимост от вида на имунния отговор и механизмите на увреждане на тъканите (тип 2 свръхчувствителност)
Алергични реакции от 3-ти тип (IR патология) Патогенеза CEC започва своето патогенно действие чрез активиране на плазмени компоненти и активиране / инактивиране на кръвни клетки
Болест/Синдром Авто. Ag Effect Системен лупус еритематозус (SLE) ДНК, хистони, рибозоми, РНК Гломерулонефрит, васкулит Ревматоиден артрит (RA) RF (Ab-Ig. G) Гломерулонефрит, васкулит. Класификация на СПИН в зависимост от вида на имунния отговор и механизмите на тъканно увреждане (свръхчувствителност тип 3) Характеризира се с масивна лимфомакрофагова инфилтрация и изразена клетъчна цитолиза
Алергични реакции от 4-ти тип (Т-клетъчно медиирана цитотоксичност) При този тип патология в реакцията влизат специфични сенсибилизирани Т-лимфоцити и Ag в разтворена или гранулирана форма. Резултатът е реализиране на цитотоксичните ефекти на Mf и Т клетките.
Болест/Синдром Авто. Ag Ефект Инсулинозависим захарен диабет (DM тип 1) β-клетки на панкреатичните острови Разрушаване на β-клетки Множествена склероза Парализа на миелинов основен протеин. Класификация на СПИН в зависимост от вида на имунния отговор и механизмите на увреждане на тъканите (тип 4 свръхчувствителност)
Болест/Синдром Авто. Ag Ефект Болест на Грейвс TTGR тиреотоксикоза Миастения гравис AChR Нарушение на контракцията на набраздения мускул. Класификация на СПИН в зависимост от вида на имунния отговор и механизмите на увреждане на тъканите (тип 5 свръхчувствителност)
Диагностични критерии за автоимунни заболявания Ниво на доказателство Обяснения Ниво 1: Директно доказателство 1. Предаване на болестта с въвеждане на автореактивен серум - от човек на човек, - в експеримента AITP - класически пример, - трансплацентарна тиреотоксикоза, миастения гравис 2. Откриване на авт. AT AIHA 3. Предаване на болестта с въвеждането на автореактивни лимфоцити от тип 1 DM Ниво 2: Косвени доказателства 1. Възможността за създаване на експериментален модел на AID - спонтанен (генетично определен) NOD, NZB миши линии - експериментално индуциран EAE, тиреоидит, AI орхит (имунизация) — неонатална тимектомия Доказателство за периферна толерантност — генетични манипулации, нокаути Ниво 3: Допълнителни доказателства 1. Т-клетъчна реактивност към аут. Ин витро хипертония 2. Пол 3. Хистопатология 4. Наличие на хронична инфекция 5. Добър отговор на имуносупресивна терапия 6. Асоциация с MHC (HLA)
СПИН терапия: - Имуносупресия (глюкокортикостероиди, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А) - Плазмафереза - Тимектомия
Специфична терапия AID — Т-клетъчна ваксинация — MAT — блокада с MHC пептиди — индукция на „орална толерантност“ — антицитокинова терапия (анти TNF-α при RA) — противовъзпалителна цитокинова терапия (IFN-β при MS) — генна терапия
Автоимунните ендокринопатии са автоимунни заболявания на ендокринната система, при които се произвеждат аут. Ab или автоселективни Т-лимфоцити, реагиращи с антиген на ендокринни жлези
като авто. Хипертонията при тези заболявания са: тъканно-специфични мембранни рецептори ензими секретирани хормони
Заболяване Орган/клетка-мишена Авто. AG Захарен диабет тип 1 (ЗД тип 1, IDDM) Автоимунен тиреоидит Болест на Адисън Хроничен активен хепатит Автоимунен паратироидизъм Хипогонадизъм β-клетки на панкреасните острови Тироиден епител Надбъбречна кора Хепатоцити Паращитовидни жлези Тестиси, яйчници GAD-65, 67 ICA-512 TPO, TSHR, Tg, T 3, T 4, TSH 21-OH (21-хидроксидаза) LKM-1 Ca 2+ - p450 рецептор - цитохром 17 - α-хидроксилаза. Най-честите автоимунни заболявания на ендокринната система
Диабет тип 1 е сложно мултифакторно автоимунно заболяване с генетичен характер, при което дълготрайният хроничен лимфоцитен инсулит води до разрушаване на β-клетките на панкреаса, последвано от развитие на инсулинов дефицит. В страните от Източна Европа ЗД тип 1 е на второ място сред хроничните заболявания при децата.
Фази на разрушаване на β-клетките на островите на Langengars при диабет тип 1 Възраст (години) Брой β-клетки Генет. Immunol. Progressive Clinic Изрично предразположение. нарушения намаляване при диабет инсулин N ниво на инсулин N глюкоза глюкоза
Генетична предразположеност - рискът от развитие на диабет тип 1 при кавказците е 0,4% - при деца, родени от болни майки, рискът нараства до 3%; от болни бащи - 9%; ако и двамата родители са болни - 30% - Асоциация с HLA-DR 3 / DR 4 (95% от пациентите)
При захарен диабет функционалните нарушения на клетъчната връзка на имунитета възникват много преди проявата на заболяването и се причиняват от нарушаване на толерантността към островните антигени. Автоматична идентификация. Ag е важен, защото: 1. Автомобилите са открити за тях. Ab са серологични маркери на заболяването; 2. Модулиране на имунния отговор към авт. Артериалната хипертония е в основата на патогенетично специфичното лечение на ЗД
Авто характеристика. Ag при диабет тип 1 1. GAD - 65, 67. Mm 64 к. Да, той катализира превръщането на глутаминовата киселина в γ-аминомаслена киселина. Auto At се откриват в 90% от случаите. 1. IA -2 α и IA 2 β (протеин тирозин фосфатаза), трансмембранни протеини, принадлежащи към семейството на тирозин фосфатазата. Автоматичен. Ab се откриват в 65% от случаите. 2. ICA-512 (антиген на островните клетки) 3. Инсулинът е единственият органоспецифичен антиген 4. Инсулинов рецептор 5. Карбоксипептидаза
Ролята на факторите на околната среда: Осъществяването на генетична предразположеност към диабет тип 1 значително зависи от действието на определени фактори на околната среда: Вируси: A) действат цитотоксично върху β-клетките B) вирусни антигени, присъстващи на повърхността на β-клетките с последващо развитие на автоимунни реакции В) вирусите могат да индуцират генерирането на специфични ефекторни Т-лимфоцити, които реагират кръстосано с антигени на β-клетки: - вир. Coxsackie B - кръстосано реагира с GAD, - vir. Рубеола - реагира кръстосано с инсулин - ретровируси - ретровирусните протеини са супер. Антигени, които стимулират генерирането на автореактивни Т клетки
- Хранителни фактори - животински протеини, захари, нитрати/нитрити. Смята се, че има функционално пренапрежение на β-клетките, което води до повишена експресия на Ag върху тези клетки. — полови хормони — стрес
апоптоза автореактивна TLf клетка Fas. Механизми на увреждане на β-клетките: 1. Водеща роля има цитотоксичната активност на CD 8 + Lfs, насочена срещу β-клетъчната AH, представена на Th-клетките в комбинация с МНС клас I. Има 2 независими пътя на Т-клетъчна цитотоксичност - Екзоцитоза на перфорин-съдържащи гранули върху таргетните клетки (перфорин индуцира лизис); - Чрез Fas + Fas. L: Обикновено клетките на панкреаса не експресират Fas, но по време на развитието на инсулит различни цитокини и възпалителни медиатори (IL-1; NO) повишават експресията. Резултатът от това е разрушаване на β-клетките поради индуцирана от Fas апоптоза. Селективната експресия на Fas върху α-клетките и отсъствието на Fas върху α-клетките по време на инсулит обяснява селективното увреждане на β-клетките на островите на панкреаса
Преддиабетен диабет тип 1. Свободнорадикални процеси. AI процеси без клинични прояви и автоимунитет - хуморално-клетъчен Фактор на околната среда (вируси, краве мляко) Генетичен фактор (HLA, TCR ген, инсулинов ген, NOs ген) ДНК клетки O 2 - NAD (ADP-рибоза) npoly-ADP -рибоза синтаза (PARS) инсулинов дефицит o Имуномодулация (Т-активин, неспецифична стимулация) Антиоксидантна терапия (аминогуан озин, никотинамид) Инсулинова терапия o лекарства, които предотвратяват по-нататъшното прогресиране (Т-активин, антиоксиданти) Кърмене o Ваксинации срещу ентеровируси o Ваксинации (генетична терапия) ) o Избягвайте провокиращи фактори Лечение и профилактика на диабет тип 1
Имунопатология тип 3 Терминът "заболяване на IC" се отнася до група заболявания, произтичащи от отлагането на IC в различни органи и тъкани, включително гломерулите на бъбреците и стените на кръвоносните съдове.
Системният лупус еритематозус (SLE) е системно автоимунно IR заболяване, характеризиращо се с различни клинични прояви и нарушения на клетъчния и хуморален имунитет, водещи до хиперпродукция на автоимунитет. AT и придружени от отлагане в тъканите и клетките на тялото на патогенни авто. Ат и И.К. В патологичния процес се включва съединителната тъкан, засягат се съдовете, развиват се васкулити, тромбози, артрити, нефрити, неврологични разстройства и др.. Жените в репродуктивна възраст са болни в 90%.
Авто характеристика. AT auto AT честота на поява, % auto. AG антинуклеарни антитела (=ANF) 1 95 множество ядрени и цитоплазмени AG анти-ds. ДНК 2 60 -83 нативна двойноверижна ДНК анти-s s. ДНК 60 -70 естествена едноверижна ДНК анти-Sm AT 3 30 -40 полипептид, който е част от ядрена РНК анти-Ro (ss. A) 4 30 -40 РНК полимераза AT към нуклеозома 5 30 нуклеозома, тип IV колаген антикардиолипин 50 фосфолипидни антиеритроцитни AT 60 AG еритроцитни повърхности антилимфоцитни 70 AG левкоцитни повърхности AT към цитоплазмени компоненти 50 AG митохондрии, рибозоми, лизозоми RF 30 Ig. Ж
Етиология и патогенеза 1. Генетична предразположеност към заболяването при 10% от пациентите - близки роднини също се разболяват при 50-70% от еднояйчните близнаци, възниква заболяване (po-l конкордантност) асоциация с HLA: HLA - DR 2 (свързана с дефицит на C 2 и C 4 .) HLA - DR 3 (свързан с анти. Ro (ss. A) AT) HLA - A 1, B 8, B 15 - 33% при 20% от пациентите наследствен дефицит на C 2 и Компоненти на C 4 комплемента наследствен или придобит дефект Полиморфизмът на CR 1 Fc γRIIa засяга метаболизма на CI, като по този начин засяга клиничния ход на SLE.
2. Ефектът на вирусите върху тялото: поради лимфотропизъм - директен ефект върху IS и нарушение на механизма на имунорегулация, вирусна инфекция чрез процеса на клетъчно разрушаване води до освобождаване на ендогенна ДНК, която директно стимулира автоимунизацията на вирусите съдържащи ДНК могат да причинят производството на антитела срещу ДНК отговор на поликлонално В-клетъчно активиране (EBV) към модифицирана лимфоцитна AG поради вирусна инфекция Откриват се антитела към ДНК- и РНК-съдържащи вируси: VEB, CMV (семейство херпесни вируси) Миксо- и парамиксо-вируси (открити в биопсии на кожата и бъбреците, както и LF на пациенти със SLE) Ретровируси (46% от b-x със SLE имат антитела срещу HIV протеини, както и срещу онковируси, вирус на човешка Т-клетъчна левкемия)
3. Хормонални и репродуктивни фактори (нарушен естрогенен метаболизъм) 4. Нарушение на процесите на имунорегулация 5. Ролята на ултравиолетовото облъчване и реакциите на свободните радикали в организма Според СВОБОДНОРАДИКАЛНАТА ТЕОРИЯ за патогенезата на СЛЕ, първоначалният наследствен дефект при СЛЕ води до увеличаване на образуването на авт. Хипертония от ядрени компоненти, дължаща се на реакция на свободните радикали (RRR) В подкрепа на хипотезата, началото на заболяването и екзацербацията на SLE са свързани с фактори, които повишават ендогенния CRR: При хора с нарушен клирънс на апоптотични клетки, UV (слънцето) предизвиква CRR, увреждащ компонентите на ядрото и причиняващ други клетъчни увреждания на SLE, по-чести при жени в репродуктивна възраст, които имат по-високи серумни нива на мед (известен CPP катализатор), отколкото мъжете. Оралните контрацептиви повишават серумните нива на мед, могат да индуцират LE клетки и да обострят SLE. При пациенти със СЛЕ се отбелязва инхибиране на антиоксидантната защита. Не е известно кое е основното: повишеното производство на ROS или генетично обусловеното намаляване на антиоксидантната защита. Вирусите, които увреждат клетките, също могат да стимулират образуването на ROS.
Нозология Имунофлуоресцентна техника ELISA, контраелектрофореза, имуноблот SCTD: SLE, RA, JRA, SJS, дерматомиозит, болест на Sjögren Положителна (високи титри) AG: ds-DNA, RNP, Sm, Ro, хистон (H 1, H 2 A-H 2 V, H 3, H 4), La, Scl-70, Jo-1 DM/Scl, Mi 2, аминоацил. РНК синтаза, ДНК полимераза 1, нуклеозоми ANF1 свързани заболявания: индуциран от лекарства лупус, подостър кожен лупус еритематозус, хепатит, холангиопатия, синдром на Рейно, хроничен активен хепатит, тиреоидит, уртикария, постстрептококов артрит, недиференцирани заболявания на съединителната тъкан Положителни (високи и ниски титри) AG: хистон, виментин, актин, нуклеоларен, Ro, Scl-70, центромерен, топоизомераза 1, стрептококова кръстосана лимфогрануломатоза, лимфом, сакоидоза Ниски титри Не са открити. Антинуклеарни антитела и методи за откриване (Speransky A.I., Ivanova S.M., 2002)
анти-ДНК- VLF PKDNA + хистон Th цитокини пептид (хистон, ДНК, нуклеозома) MHC II TCR анти. ДНК AT (антихистони, антинуклеозомни AT) Механизъм на индукция на анти. ДНК AT
AIT Тип 1 диабет AIH улцерозен колит миастения гравис AID кожа MS SLE SDM DM SV орган-специфичен AID Th 2 Th 1 орган-неспецифичен AID естрогени ниски дози от CS
Етапи на развитие на автоимунните заболявания 1 - Начало и. относно. 2 - Развитие и. относно. на авто. Ag 3 - Развитие на болестта
6.1 АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Автоимунните заболявания са доста разпространени сред човешката популация: до 5% от световното население страда от тях. Например 6,5 милиона души в Съединените щати страдат от ревматоиден артрит, до 1% от възрастните в големите градове в Англия са инвалиди с множествена склероза, а младежкият диабет засяга до 0,5% от световното население. Тъжните примери могат да бъдат продължени.
На първо място, трябва да се отбележи разликата между автоимунни реакции или автоимунен синдроми автоимунни заболявания,които се основават на взаимодействието между компонентите на имунната система и техните собствени здрави клетки и тъкани. Първите се развиват в здраво тяло, протичат непрекъснато и извършват елиминирането на умиращи, стареещи, болни клетки, а също така се срещат при всяка патология, където действат не като причина, а като следствие. автоимунни заболявания,от които в момента има около 80, се характеризират със самоподдържащ се имунен отговор към собствените антигени на организма, който уврежда клетките, съдържащи автоантигени. Често развитието на автоимунен синдром допълнително се превръща в автоимунно заболяване.
Класификация на автоимунните заболявания
Автоимунните заболявания условно се разделят на три основни вида.
1. органоспецифични заболяваниякоито се причиняват от автоантитела и сенсибилизирани лимфоцити срещу един или група автоантигени на даден орган. Най-често това са трансбариерни антигени, към които няма естествена (вродена) толерантност. Те включват тиреоидит на Хошимото, миастения гравис, първичен микседем (тиреотоксикоза), пернициозна анемия, автоимунен атрофичен гастрит, болест на Адисон, ранна менопауза, мъжко безплодие, пемфигус вулгарис, симпатична офталмия, автоимунен миокардит и увеит.
2. С неспецифични за органитеавтоантитела към автоантигени на клетъчни ядра, цитоплазмени ензими, митохондрии и др. взаимодействат с различни тъкани на даден или дори на друг
тип организъм. В този случай автоантигените не са изолирани (не са "бариера") от контакт с лимфоидни клетки. Автоимунизацията се развива на фона на съществуваща толерантност. Такива патологични процеси включват системен лупус еритематозус, дискоиден лупус еритематозус, ревматоиден артрит, дерматомиозит (склеродермия).
3. Смесениболестите включват и двата механизма. Ако се докаже ролята на автоантителата, то те трябва да бъдат цитотоксични срещу клетките на засегнатите органи (или да действат директно чрез комплекса AG-AT), които, отложени в тялото, причиняват неговата патология. Тези заболявания включват първична билиарна цироза, синдром на Sjögren, улцерозен колит, целиакия, синдром на Goodpasture, захарен диабет тип 1, автоимунна форма на бронхиална астма.
Механизми на развитие на автоимунни реакции
Един от основните механизми, които предотвратяват развитието на автоимунна агресия в организма срещу собствените му тъкани, е формирането на неотговор към тях, т.нар. имунологична толерантност.Не е вродена, образува се в ембрионалния период и се състои в отрицателна селекция,тези. елиминиране на автореактивни клетъчни клонове, които носят автоантигени на повърхността си. Именно нарушаването на такава толерантност е придружено от развитието на автоимунна агресия и в резултат на това формирането на автоимунитет. Както отбелязва Бърнет в своята теория, в ембрионалния период контактът на такива автореактивни клонинги с "техния" антиген причинява не активиране, а клетъчна смърт.
Въпреки това, не всичко е толкова просто.
Първо, важно е да се каже, че антиген-разпознаващият репертоар, разположен върху Т-лимфоцитите, запазва всички клонове на клетки, които носят всички видове рецептори за всички възможни антигени, включително собствени антигени, върху които те са комплексирани заедно със собствените си HLA молекули , което прави възможно разграничаването на „свои“ и „чужди“ клетки. Това е етапът на "положителен подбор", последван от отрицателна селекцияавтореактивни клонове. Те започват да взаимодействат с дендритни клетки, носещи същите комплекси от HLA молекули с тимусни автоантигени. Това взаимодействие е придружено от предаване на сигнал към автореактивни тимоцити и те умират чрез апоптоза. Въпреки това, не всички автоантигени присъстват в тимуса, така че някои от
автореактивните Т клетки все още не са елиминирани и идват от тимуса към периферията. Именно те осигуряват автоимунния „шум“. Въпреки това, като правило, тези клетки имат намалена функционална активност и не предизвикват патологични реакции, точно както автореактивните В-лимфоцити, които са подложени на отрицателна селекция и избягват елиминирането, също не могат да предизвикат пълноценен автоимунен отговор, тъй като го правят не получават костимулиращ сигнал от Т-хелперите и в допълнение могат да бъдат потиснати от специален супресор вето - клетки.
Второ, въпреки негативната селекция в тимуса, някои от автореактивните лимфоцитни клонове все още оцеляват поради неабсолютното съвършенство на системата за елиминиране и наличието на клетки с дългосрочна памет, циркулират в тялото дълго време и причиняват последващи автоимунна агресия.
След създаването на нова теория от Йерне през 70-те години на миналия век, механизмите за развитие на автоимунната агресия стават още по-ясни. Предполага се, че системата работи постоянно в тялото самоконтрол,включително наличието върху лимфоцитите на рецептори за антигени и специфични рецептори за тези рецептори. Такива антиген-разпознаващи рецептори и антитела срещу антигени (също всъщност техните разтворими рецептори) се наричат идиотии съответните анти-рецептори или анти-антитела -антиидиотипи.
В момента балансът между идиотип-анти-идиотипни взаимодействиясе счита за най-важната система за саморазпознаване, която е ключов процес за поддържане на клетъчната хомеостаза в тялото. Естествено, нарушаването на този баланс е придружено от развитието на автоимунна патология.
Такова нарушение може да бъде причинено от: (1) намаляване на супресорната активност на клетките, (2) появата в кръвния поток на транс-бариера („затворени” антигени на окото, половите жлези, мозъка, черепните нерви, с които имунната система обикновено няма контакт, дори когато това се случи, реагира на тях като на чужди, (3) антигенна мимикрия, дължаща се на микробни антигени, които имат общи детерминанти с нормалните антигени, (4) мутация на автоантигени, придружена от модификация на тяхната специфичност, (5) увеличаване на броя на автоантигените в циркулация, (6) модификация на автоантигени от химически агенти, вируси и др. с образуването на биологично високоактивни суперантигени.
Ключовата клетка на имунната система в развитието на автоимунните заболявания е автореактивният Т-лимфоцит, който реагира на специфичен автоантиген при органоспецифични заболявания и след това чрез имунната каскада и участието на В-лимфоцитите предизвиква образуването на орган-специфични автоантитела. В случай на неспецифични за органите заболявания, автореактивните Т-лимфоцити най-вероятно взаимодействат не с епитопа на автоантигена, а с антигенната детерминанта на антиидиотипните автоантитела към него, както е посочено по-горе. Освен това автореактивните В-лимфоцити, които не могат да се активират в отсъствието на костимулиращи фактор Т клетки и синтезират автоантитела, сами по себе си имат способността да представят мимичен антиген без AG-представяща клетка и да го представят на неавтореактивни Т-лимфоцити, които се превръщат в Т-хелперните клетки и активира В клетките за синтеза на автоантитела.
Сред автоантителата, образувани от В-лимфоцити, от особен интерес са естественоавтоантитела към автоложни антигени, които в значителен процент от случаите се откриват и съхраняват дълго време при здрави хора. По правило това са автоантитела от клас IgM, които очевидно все още трябва да се считат за предшественици на автоимунна патология. Поради тази причина, за да се разбере детайлната ситуация и да се установи патогенната роля на автоантителата, се предлагат следните критерии за диагностициране на автоагресия:
1. Директно доказателство за циркулиращи или свързани авто-Abs или сенсибилизирани LF, насочени срещу авто-АГ, свързани с това заболяване.
2. Идентифициране на причинителя на аутоАГ, срещу който е насочен имунният отговор.
3. Адоптивен трансфер на автоимунния процес чрез серум или сенсибилизиран LF.
4. Възможност за създаване на експериментален модел на заболяването с морфологични промени и синтез на антитела или сенсибилизиран LF при моделиране на заболяването.
Както и да е, специфичните автоантитела служат като маркери на автоимунни заболявания и се използват при тяхната диагностика.
Трябва да се отбележи, че наличието на специфични автоантитела и сенсибилизирани клетки все още е недостатъчно за развитие на автоимунно заболяване. Патогенни фактори на околната среда (радиация, силови полета, замърсени
продукти, микроорганизми и вируси и др.), генетична предразположеност на организма, включително свързани с HLA гени (множествена склероза, диабет и др.), хормонален фон, употреба на различни лекарства, нарушения на имунитета, включително цитокиновия баланс.
Понастоящем могат да бъдат предложени редица хипотези за механизма на индукция на автоимунни реакции (информацията по-долу е частично заимствана от R.V. Petrov).
1. Въпреки системата за самоконтрол, в тялото има автореактивни Т- и В-лимфоцити, които при определени условия взаимодействат с антигените на нормалните тъкани, унищожават ги, допринасяйки за освобождаването на латентни автоантигени, стимуланти, митогени които активират клетките, включително В-лимфоцитите.
2. При наранявания, инфекции, дегенерации, възпаления и др. изолират се "секвестрирани" (отвъд бариерата) автоантигени, срещу които се произвеждат автоантитела, разрушаващи органи и тъкани.
3. Кръстосано реактивна "мимическа" АГ на микроорганизми, обща с автоантигени на нормални тъкани. Намирайки се в тялото за дълго време, те премахват толерантността, активират В-клетките за синтез на агресивни автоантитела: например хемолитичен стрептокок от група А и ревматично увреждане на сърдечните клапи и стави.
4. "Суперантигени" - токсични протеини, образувани от коки и ретровируси, предизвикващи най-силно активиране на лимфоцитите. Например нормалните антигени активират само 1 на 10 000 Т клетки, докато суперантигените активират 4 от 5! Наличните в тялото автореактивни лимфоцити незабавно ще предизвикат автоимунни реакции.
5. Наличие при пациенти на генетично програмирана слабост на имунния отговор към специфичен антигенен имунодефицит. Ако микроорганизмът го съдържа, възниква хронична инфекция, разрушаваща тъканите и освобождаваща различни автоАГ, към които се развива автоимунен отговор.
6. Вроден дефицит на Т-супресори, който премахва контрола върху функцията на В-клетките и индуцира техния отговор към нормалните антигени с всички последствия.
7. При определени условия автоантителата "ослепяват" LF, като блокират техните рецептори, които разпознават "свое" и "чуждо". В резултат на това естествената толерантност се отменя и се образува автоимунен процес.
В допълнение към горните механизми на индуциране на автоимунни реакции, трябва също да се отбележи:
1. Индуциране на експресията на HLA-DR антигени върху клетки, които преди това не са ги имали.
2. Индуциране от вируси и други агенти на модифициране на активността на автоантигени-онкогени, регулатори на производството на цитокини и техните рецептори.
3. Намалена апоптоза на Т-хелперите, които активират В-лимфоцитите. Освен това, при липса на пролиферативен стимул В-лимфоцитите умират от апоптоза, докато при автоимунни заболявания тя се потиска и, напротив, такива клетки се натрупват в тялото.
4. Мутация на Fas лиганда, която води до факта, че неговото взаимодействие с Fas рецептора не индуцира апоптоза в автореактивни Т клетки, но потиска свързването на рецептора към разтворимия Fas лиганд и по този начин забавя клетъчната апоптоза, индуцирана от него .
5. Дефицит на специфични Т-регулаторни CD4+CD25+ Т-лимфоцити, експресиращи гена FoxP3, които блокират пролиферацията на автореактивни Т-лимфоцити, което значително я усилва.
6. Нарушаване на мястото на свързване на хромозоми 2 и 17 на специфичен регулаторен протеин Runx-1 (RA, SLE, псориазис).
7. Образуването в плода на автоантитела от клас IgM към много компоненти на автоклетки, които не се елиминират от тялото, се натрупват с възрастта и причиняват автоимунни заболявания при възрастни.
8. Имунни лекарства, ваксини, имуноглобулини могат да причинят автоимунни нарушения (допегит - хемолитична анемия, апресин - SLE, сулфонамиди - периартериит нодоза, пиразолон и неговите производни - агранулоцитоза).
Редица лекарства могат, ако не да предизвикат, то да засилят появата на имунопатология.
Много е важно лекарите да знаят, че следните лекарства имат имуностимулиращ ефект: антибиотици(Ерик, амфотерицин В, леворин, нистатин)нитрофурани(фуразолидон),антисептици(хлорофилипт),стимуланти на метаболизма(оротат К, рибоксин),психотропни лекарства(ноотропил, пирацетам, фенамин, сиднокарб),плазмозаместващи разтвори(хемодез, реополиглюкин, желатинол).
Асоциация на автоимунни заболявания с други заболявания
Автоимунните заболявания (ревматични заболявания) могат да бъдат придружени от туморна лезия на лимфоидната тъкан и
плазми с други локализации, но пациентите с лимфопролиферативни заболявания често проявяват симптоми на автоимунни състояния (Таблица 1).
Маса 1.Ревматична автоимунна патология при злокачествени новообразувания
И така, при хипертрофична остеоартропатия се открива рак на белите дробове, плеврата, диафрагмата, по-рядко стомашно-чревния тракт, при вторична подагра - лимфопролиферативни тумори и метастази, при пирофосфатна артропатия и моноартрит - костни метастази. Често полиартритът и лупус-подобният и склеротичният синдром са придружени от злокачествени тумори с различна локализация, а ревматичната полимиалгия и криоглобулинемията, съответно, от рак на белите дробове, бронхите и синдром на повишен вискозитет на кръвта.
Често злокачествените новообразувания се проявяват с ревматични заболявания (Таблица 2).
При ревматоиден артрит се увеличава рискът от развитие на лимфогрануломатоза, хронична миелоидна левкемия и миелом. Туморите често се появяват в хроничния ход на заболяването. Индукцията на неоплазми се увеличава с продължителността на заболяването, например при синдрома на Sjögren рискът от рак се увеличава 40 пъти.
Тези процеси се основават на следните механизми: експресия на CD5 антигена върху В-клетки, синтезиращи органоспецифични антитела (обикновено този антиген присъства в Т-лимфоцитите); прекомерна пролиферация на големи гранулирани лимфоцити
Таблица 2.Злокачествени тумори и ревматични заболявания
с активността на естествените убийци (фенотипно принадлежат към CD8 + лимфоцити); инфекция с HTLV-1 ретровируси и Epstein-Barr вируси; поликлонално активиране на В клетки с изход от регулацията на този процес; хиперпродукция на IL-6; продължително лечение с цитостатици; нарушение на дейността на естествените убийци; дефицит на CD4+ лимфоцити.
При първичните имунодефицити често се откриват признаци на автоимунни процеси. Установена е висока честота на автоимунни нарушения при свързани с пола хипогамаглобулинемия, IgA дефицит, имунодефицити с хиперпродукция на IgA, атаксия-телеангиектазия, тимома и синдром на Wiskott-Aldrich.
От друга страна, има редица автоимунни заболявания, при които са установени имунодефицити (основно свързани с функцията на Т-клетките). При лица със системни заболявания това явление е по-изразено (с SLE в 50-90% от случаите), отколкото при органоспецифични заболявания (с тиреоидит в 20-40% от случаите).
Автоантителата са по-чести при възрастните хора. Това се отнася за определянето на ревматоидни и антинуклеарни фактори, както и антитела, открити в реакцията на Васерман. При 70-годишни хора без съответни клинични прояви в най-малко 60% от случаите се откриват автоантитела срещу различни тъкани и клетки.
Често срещано в клиниката на автоимунните заболявания е тяхната продължителност. Има хронично прогресиращ или хронично рецидивиращ ход на патологичните процеси. По-долу е дадена информация за характеристиките на клиничната проява на отделните автоимунни заболявания (частично предоставената информация е заимствана от S.V. Сучков).
Характеристики на някои автоимунни заболявания
Системен лупус еритематозус
Автоимунно заболяване със системно увреждане на съединителната тъкан, с отлагане на колаген и образуване на васкулит. Характеризира се с полисимптоматичност, като правило се развива при млади хора. В процеса са включени почти всички органи и много стави, увреждането на бъбреците е фатално.
При тази патология се образуват антинуклеарни автоантитела към ДНК, включително естествени, нуклеопротеини, антигени на цитоплазмата и цитоскелета, микробни протеини. Смята се, че авто-АТ към ДНК се появяват в резултат на образуването на неговата имуногенна форма в комплекс с протеин или IgM автоантитело с анти-ДНК специфичност, възникнало в ембрионалния период, или взаимодействието на идиотип- антиидиотипни и клетъчни компоненти по време на микробна или вирусна инфекция. Възможно е определена роля да принадлежи на клетъчната апоптоза, която при SLE, под влияние на каспаза 3, причинява разцепване на нуклеопротеозомния комплекс на ядрото с образуването на редица продукти, които реагират със съответните автоантитела. Наистина, съдържанието на нуклеозоми е рязко повишено в кръвта на пациенти със SLE. Освен това автоантителата към нативната ДНК са най-диагностично значими.
Изключително интересно наблюдение е откритието в ДНК-свързващите автоантитела също на ензимната способност да хидролизира ДНК молекулата без комплемент. Такова антитяло се нарича ДНК абзим. Няма съмнение, че тази фундаментална закономерност, която, както се оказа, се реализира не само при SLE, е от голямо значение в патогенезата на автоимунните заболявания. С този модел на анти-ДНК, автоантителото има цитотоксична активност срещу клетката, която се реализира чрез два механизма: рецептор-медиирана апоптоза и ДНК абзимна катализа.
Ревматоиден артрит
Образуват се автоантитела срещу извънклетъчните компоненти, които причиняват хронично възпаление на ставите. Автоантителата принадлежат основно към клас IgM, въпреки че има и IgG, IgA и IgE, образувани срещу Fc фрагменти на имуноглобулин G и се наричат ревматоиден фактор (RF). В допълнение към тях се синтезират автоантитела към кератохиалинови зърна (антиперинуклеарен фактор), кератин (антикератинови антитела) и колаген. Показателно е, че автоантителата срещу колагена са неспецифични, докато антиперинуклеарният фактор може да бъде предшественик на образуването на RA. Трябва също да се отбележи, че откриването на IgM-RF дава възможност да се класифицира серопозитивният или серонегативният RA, докато IgA-RF е критерий за силно активен процес.
В синовиалната течност на ставите са открити автореактивни Т-лимфоцити, които причиняват възпаление, в което участват макрофаги, усилвайки го със секретирани провъзпалителни цитокини, последвано от образуване на синовиална хиперплазия и увреждане на хрущяла. Тези факти доведоха до появата на хипотеза, която позволява инициирането на автоимунния процес от тип 1 Т-хелпери, активирани от неизвестен епитоп с костимулираща молекула, които разрушават ставата.
Автоимунен тиреоидит Хошимото
Заболяване на щитовидната жлеза, придружено от нейната функционална непълноценност с асептично възпаление на паренхима, който често е инфилтриран с лимфоцити и впоследствие заменен от съединителна тъкан, която образува уплътнения в жлезата. Това заболяване се проявява в три форми - тиреоидит на Хошимото, първичен микседем и тиреотоксикоза или болест на Грейвс. Първите две форми се характеризират с хипотиреоидизъм, автоантигенът в първия случай е тиреоглобулин, а при микседем - клетъчна повърхност и цитоплазмени протеини. Като цяло автоантителата към тиреоглобулина, тиреоид-стимулиращия хормонален рецептор и тиреопероксидазата имат ключов ефект върху функцията на щитовидната жлеза, те се използват и при диагностицирането на патологията. Автоантителата потискат синтеза на хормони на щитовидната жлеза, което засяга нейната функция. В същото време В-лимфоцитите могат да се свързват с автоантигени (епитопи), като по този начин засягат пролиферацията на двата вида Т-хелпери, което е придружено от развитието на автоимунно заболяване.
Автоимунен миокардит
При това заболяване ключова роля играе вирусната инфекция, която най-вероятно е неговият отключващ фактор. Именно с него най-ясно се проследява ролята на имитиращите антигени.
Пациентите с тази патология имат автоантитела към кардиомиозин, рецептори на външната мембрана на миоцитите и, най-важното, към протеини на Coxsackievirus и цитомегаловируси. От съществено значение е, че по време на тези инфекции се открива много висока виремия в кръвта, вирусни антигени в обработена форма се натрупват върху професионални антиген-представящи клетки, които могат да активират непраймирани клонове на автореактивни Т-лимфоцити. Последните започват да взаимодействат с непрофесионални антиген-представящи клетки, т.к. не се нуждаят от костимулиращ сигнал и взаимодействат с миокардни клетки, върху които, поради активиране от антигени, експресията на адхезионни молекули (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин) рязко се увеличава. Процесът на взаимодействие на автореактивните Т-лимфоцити също е рязко усилен и улеснен от увеличаване на експресията на клас II HLA молекули върху кардиомиоцитите. Тези. автоантигените на миокардиоцитите се разпознават от Т-хелперите. Развитието на автоимунен процес и вирусна инфекция е много характерно: първо, мощна виремия и високи титри на антивирусни автоантитела, след това намаляване на виремията до вирусна негативност и антивирусни антитела, повишаване на антимиокардните автоантитела с развитието на автоимунно сърдечно заболяване. Експериментите ясно демонстрираха автоимунния механизъм на процеса, при който прехвърлянето на Т-лимфоцити от заразени мишки с миокардит предизвиква заболяване при здрави животни. От друга страна, потискането на Т-клетките е придружено от рязък положителен терапевтичен ефект.
Миастения гравис
При това заболяване автоантителата към ацетилхолиновите рецептори играят ключова роля, блокирайки тяхното взаимодействие с ацетилхолин, напълно потискайки функцията на рецепторите или драстично я повишавайки. Последствието от такива процеси е нарушение на транслацията на нервния импулс до рязка мускулна слабост и дори спиране на дишането.
Значителна роля в патологията принадлежи на Т-лимфоцитите и нарушаването на идиотипната мрежа, има и рязка хипертрофия на тимуса с развитието на тимома.
Автоимунен увеит
Както в случая с миастения гравис, инфекцията с протозои играе важна роля в развитието на автоимунен увеит, при който се развива автоимунно хронично възпаление на увеаретиналния тракт. Toxoplasma gondiiи цитомегалия и херпес симплекс вируси. В този случай ключовата роля принадлежи на мимическите антигени на патогени, които имат общи детерминанти с очните тъкани. При това заболяване се появяват автоантитела към автоантигени на очната тъкан и микробни протеини. Тази патология е наистина автоимунна, тъй като прилагането на пет пречистени очни антигена на експериментални животни причинява развитието на класически автоимунен увеит при тях поради образуването на съответните автоантитела и тяхното увреждане на увеалната мембрана.
инсулинозависим захарен диабет
Широко разпространено автоимунно заболяване, при което имунната автоагресия е насочена срещу автоантигените на клетките на островите на Лангерханс, те се унищожават, което е придружено от потискане на синтеза на инсулин и последващи дълбоки метаболитни промени в организма. Това заболяване се медиира главно от функционирането на цитотоксични Т-лимфоцити, които изглежда са чувствителни към вътреклетъчната декарбоксилаза на глутаминова киселина и протеина p40. При тази патология се откриват и автоантитела към инсулин, но тяхната патогенетична роля все още не е ясна.
Някои изследователи предлагат да се разглеждат автоимунните реакции при диабет от три гледни точки: (1) диабетът е типично автоимунно заболяване с автоагресия срещу бета-клетъчни автоантигени; (2) при диабет образуването на антиинсулинови автоантитела е вторично, образувайки синдрома на автоимунна инсулинова резистентност; (3) при диабет се развиват други имунопатологични процеси, като поява на автоантитела към тъканите на окото, бъбреците и др. и съответните им лезии.
болест на Крон
В противен случай грануломатозният колит е тежко рецидивиращо автоимунно възпалително заболяване предимно на дебелото черво
със сегментни лезии на цялата чревна стена с лимфоцитни грануломи, последвани от образуване на пенетриращи процеповидни язви. Заболяването се среща с честота 1:4000, по-често страдат млади жени. Свързва се с антигена HLA-B27 и се дължи на образуването на автоантитела към тъканите на чревната лигавица с намаляване на броя и функционалната активност на супресорните Т-лимфоцити и на имитиращи микробни антигени. В дебелото черво се установява повишен брой IgG-съдържащи лимфоцити, специфични за туберкулозата. През последните години има обнадеждаващи съобщения за успешно лечение на това заболяване с анти-TNF антитела, които потискат активността на автореактивните Т-лимфоцити.
Множествена склероза
В тази патология ключова роля играят и автореактивните Т-клетки с участието на Т-хелпери тип 1, които причиняват разрушаване на миелиновата обвивка на нервите с последващо развитие на тежки симптоми. Целевият автоантиген най-вероятно е миелиновият основен протеин, към който се образуват сенсибилизирани Т клетки. Значителна роля в патологията принадлежи на апоптозата, чиито прояви могат да причинят различни видове ход на процеса - прогресивен или ремитиращ. В експериментален модел (експериментален енцефаломиелит) той се възпроизвежда, когато животните са имунизирани с миелинов основен протеин. Не изключвайте определена роля в етиологията на множествената склероза на вирусна инфекция.
Автоимунни заболявания на кръвоносната система
Има няколко от тях - автоимунна хемолитична анемия и неутропения, тромбоцитопенична пурпура. Причинява се от образуването на автоантитела към кръвните клетки. Анемията възниква, когато антиеритроцитните IgG автоантитела причиняват лизис на червени кръвни клетки извън съдовете с участието на К-клетки, които включват макрофаги и естествени клетки убийци, които фиксират автоантитела чрез рецептора за IgG Fc фрагмент, адсорбиран върху червените кръвни клетки. Автоантителата от клас IgM (студени) лизират еритроцитите, когато телесната температура спадне до 30 0 С. Неутропенията се причинява от разрушаването на гранулоцитите от специфични антигранулоцитни автоантитела, тромбоцитопения - от антитромбоцитни. Пернициозната анемия е заболяване, характеризиращо се с нарушена еритропоеза, развиваща се
хемобластен тип хематопоеза, еритрофагия, анемия. Пернициозната анемия често се предхожда от атрофичен гастрит. В основата на патологичния процес е образуването на автоантитела срещу париеталните клетки на стомаха и вътрешния фактор на Castle.
Болест на Адисон
Проявява се в хормонална недостатъчност на надбъбречната кора с хроничен ход. Характеристика - хипотония, слабост, спад на кръвната захар, 17-ОКС - в урината. В кръвния серум се определят автоантитела срещу митохондриите и микрозомите на клетките на жлезите, които причиняват атрофия и разрушаване на надбъбречните жлези.
Целиакия (глутенова болест, целиакия)
Хронично заболяване на тънките черва, което се основава на дефект в лигавицата при образуването на пептидази, които разграждат растителния протеин глутенклецивин, съдържащ се в зърнените култури. Жените са по-често засегнати. Клинично заболяването се проявява с ентерит, особено при прием на храни, богати на глутен. Пациентите често имат антитела срещу глутен, IgA дефицит.
Синдром на Гудпасчър
Системен капилярит с преобладаваща лезия на белите дробове и бъбреците под формата на хеморагичен пневмонит и гломерулонефрит. Мъжете на възраст 20-30 години боледуват по-често. Има известна връзка между заболяването и вирусни и бактериални инфекции, хипотермия. Започва остро с висока температура, хрипове в белите дробове, с бързо прогресиране на гломерулонефрит с изход от бъбречна недостатъчност. Характеризира се с хемоптиза, хематурия, анемия. Откриват се автоантитела към базалните мембрани на бъбреците, които реагират и с базалните мембрани на белите дробове.
Синдром на Sjögren
Хроничното възпаление на екзокринните жлези (слюнчени, слъзни) с тяхната лимфоидна инфилтрация, последвана от атрофия, може да се комбинира със сух кератоконюнктивит, глосит, зъбен кариес, непоносимост към лекарства, болка и подуване на ставите. Тъканта на жлезите е засегната поради автосенсибилизация и появата на имунни комплекси. Най-често заболяването засяга мъже на възраст 20-30 години.
Болест на Whipple (чревна липодистрофия)
Хронично заболяване с увреждане на тънките черва с развитие на диспепсия, полиартрит, по-рядко - увреждане на сърдечните клапи, полисерозит, лимфаденопатия, дифузна пигментация на кожата.
Неспецифичен улцерозен колит
Заболяване, което се развива като дифузно хронично възпаление на чревната лигавица с образуване на обширни плитки язви. При тази патология се отбелязва образуването на автоантитела срещу лигавицата на дебелото черво. При 50-80% от пациентите се откриват антитела срещу цитоплазмените антигени на неутрофилите, а в лимфоидно-плазмоцелуларния инфилтрат на лигавицата и субмукозата на дебелото черво се откриват 40-50% от клетките, синтезиращи IgG, сред клетките, съдържащи имуноглобулин (обикновено около 5-10%). Напоследък в дебелото черво и кръвта бяха открити повишен брой лимфоцити, експресиращи рецептори към паратуберкулозни микобактерии.
Болест на Бехтерев
Хроничен патологичен процес с периодични обостряния. Заболяването се характеризира със следната триада от симптоми: увреждане на устната лигавица (стоматит), лигавицата на очите (конюнктивит), хориоидеята (увеит) и гениталните органи. Пациентите развиват афти, язви с белези. В кръвта се откриват антитела, които реагират с епитела на устната лигавица.
Диагностика на автоимунни заболявания
Общият принцип за диагностициране на автоимунни заболявания е откриването на автоантитела или сенсибилизирани лимфоцити, но ситуацията се усложнява от факта, че наличието на тези фактори може да се наблюдава при здрави индивиди и при пациенти с автоимунен процес без клинични прояви.
Основните диагностични критерии, основани на доказателства за автоимунния характер на заболяванията, вече бяха обсъдени по-горе. Те, разбира се, са верни, но е доста трудно да се възпроизведат в ежедневната работа на лабораторията. Следователно, независимо как се отнасяме към автоимунитета, автоантителата със сигурност служат като маркери на автоимунни заболявания (Таблица 3).
Таблица 3Видове автоантитела и тяхната основна диагностична стойност при различни заболявания
В допълнение към анализа на автоантитела се съобщава, че определянето на ESR и компонентите на комплемента C3 и C4 е достатъчно за оценка на стадия на автоимунно заболяване (обостряне или ремисия), неговата активност и ефикасност на лечението. Определянето на компонентите на комплемента, по-специално C3 и C4, позволява да се прецени ефективността на лечението на много автоимунни заболявания, например, те са намалени при SLE с увреждане на бъбреците, увреждане на ЦНС и хемолитична анемия. Идентифицирането на фактор Ba, C3a, C4a се използва при анализа на хода на RA, SLE и системна склеродермия.
RF се появява при 75% от пациентите с RA, синдром на Sjögren и системен васкулит. Показателно е, че определянето на RF в синовиалната течност прави възможно диагностицирането на серонегативен RA. При RA се използва и много чувствителен тест за определяне на автоантитела IgG. към цитрулин пептид,който се открива при 78-88% от пациентите с РА със специфичност 95%.
При диагностицирането на SLE преди това се използва откриването на LE клетки - Hf или Mn с базофилни включвания (фагоцитоза на ядрата на разрушени клетки, покрити с антинуклеарни антитела [ANA]). Сега този метод практически не се използва, т.к. това е трудоемко и недостатъчно чувствително. Използвайте анализа на ANA, който се появява при 95% от пациентите в рамките на 3 месеца след началото на заболяването. Те се срещат не само при SLE, но и при употребата на определени лекарства, редица артрити (главно при възрастни хора).
Анализът на ANA върху клетъчни субстрати с помощта на флуоресцентни анти-IgG позволява да се направи доста точна диагноза на патологията по естеството на оцветяването на клетките и техните ядра. Например, дифузното оцветяване (равномерно разпределение на етикета) е най-малко специфично, среща се по-често при SLE, синдром на индуциран от лекарства лупус и други автоимунни заболявания, при по-възрастните хора най-вероятно е autoAb към DNP; периферно оцветяване - при преобразуване
lad и nii в серума на анти-ДНК autoAT, с лупусен нефрит; петнисто оцветяване разкрива autoAT към екстрахируеми ядрени антигени, наблюдавани при системна склеродермия, смесено заболяване на съединителната тъкан, синдром на Sjögren, индуциран от лекарства лупус синдром; нуклеоларно оцветяване (етикет в нуклеолите) autoAT към RNP - системна склеродермия, някои други автоимунни заболявания.
Известна помощ при диагностицирането на SLE, нодозен периартериит, синдром на Sjögren и болест на Kawasaki е и определянето на смесени криоглобулини-RF и поликлонални autoAbs, обратимо преципитиращи в<37 0 С.
Тъй като ХЗТ участва в образуването на автоимунна патология, при някои заболявания, в присъствието на причинни антигени, се наблюдава потискане на миграцията на левкоцитите, което има определена диагностична стойност.
Лечение на автоимунни заболявания
Успехът от лечението на автоимунните заболявания е временен и се изразява в постигане на повече или по-слабо изразена ремисия. Има следните принципи на терапия.
1. Елиминиране на "забранени" клонове на сенсибилизирани лимфоцити ("автореактивни лимфоцити").
2. Отстраняване на имуногена или адюванта. Този ефект не винаги е постижим. Невъзможно е, да речем, да се премахне ДНК от пациенти със СЛЕ. От друга страна, елиминирането на патогена в съответните форми на заболявания, токсини и други вещества чрез плазмафереза дава положителен резултат.
3. Имуносупресивната терапия трябва да бъде диференцирана и възможно най-кратка.
4. Блокада на медиаторите на имунните реакции с антихистамини, отрова от кобра, която разрушава комплемента и др.
5. Заместваща терапия с необходимите метаболити: с пернициозна анемия - витамин B 12, с микседем - тироксин.
6. Противовъзпалителни средства: кортикостероиди, препарати от салицилова киселина.
7. Имунотерапия: десенсибилизация от причинни алергени, при наличие на непосредствена свръхчувствителност - стимулиране на синтеза на специфични IgG (или тяхното приложение), "конкуриращи се" с IgE.
8. Имунокорекция на дефицит или функционален дефект на Т-супресори.
Както вече споменахме, лечението на автоимунните заболявания е насочено към намаляване на броя на клетките, които произвеждат автоантитела, както и на лимфоцитите, които причиняват имунна агресия. По правило терапията започва с употребата на леки имуносупресивни кортикостероиди. Дозите на лекарствата зависят от заболяването, неговата тежест, стадии и др. и обикновено варират от 20 до 100 mg преднизолон на ден, в някои случаи се предписват до 200-300 mg хормони, но за възможно най-кратко време.
Ако няма ефект от употребата на хормони, те преминават към по-силни лекарства: 6-меркаптопурин (пуринитол) при 50-300 mg / ден; имуран (азатиоприн) - 50-100 mg; циклофосфамид - 50-200 mg, метотрексат - 2,5-10 mg, винбластин - 2-2,5 mg, продължителността на лекарствата е различна. Все повече се използва селективният имуносупресор циклоспорин А, който селективно потиска функцията на Т-лимфоцитите. Натрупаният опит обаче не е достатъчен. Очаква се употребата на селективни имуносупресивни средства да се увеличи през следващите 25 години.
Показания за употребата на цитостатици са следните:
Потвърдена диагноза на автоимунно заболяване;
прогресивен курс;
Неблагоприятна прогноза;
Ситуация, при която другите терапевтични възможности са изчерпани;
Резистентност към глюкокортикоиди;
Противопоказания за кортикостероиди, например спленектомия;
Развитие на животозастрашаващи усложнения на автоимунни заболявания (кървене, идиопатична тромбоцитопенична пурпура);
Напреднала възраст (ако е възможно).
Абсолютни показания за употребата на имуносупресивни средства са: трансплантация, SLE, нодозен периартериит, склеродерматит, грануломатоза на Wegener, пемфигус, синдром на Goodpasture.
Относителни показания - имунна тромбоцитопения, имунна хемолитична анемия, хроничен прогресиращ хепатит, цироза на черния дроб, ревматоиден артрит, мембранозен гломерулонефрит.
Използват се и хирургични методи за лечение на автоимунни заболявания: те включват автоимунни хемолитични
анемия (спленектомия), симпатикова офталмия (енуклеация), автоимунен перикардит (перикардектомия), автоимунен тиреоидит (тироидектомия).
Важно е на пациентите да се прилагат вещества, които са обект на автоагресия. При болестта на Хошимото това е тироксин, трийодтиронин. При болестта на Адисон, характеризираща се с надбъбречна хиперфункция, малки дози хидрокортизон: преднизолон, дексаметазон. При злокачествена анемия, дължаща се на липса на активен фактор Castle, е ефективно назначаването на цианокобаламин при 100-150 mcg / ден в продължение на няколко седмици, както и яденето на храни, съдържащи липсващия фактор, например суров черен дроб. Автоимунната хемолитична анемия се лекува чрез кръвопреливане.
Профилактиката на автоимунните заболявания включва и адекватно лечение на слабо интензивни възпалителни процеси с тенденция към хронифициране.
Като се има предвид високата алергизация към лекарства, изглежда целесъобразно да се ограничат аналгин, амидопирин, бутадион, хинин, антибиотици и други лекарства, които имат изразена способност да се конюгират с кръвните клетки и по този начин да индуцират автоимунни реакции. Също така е необходимо да се ограничи приема на лекарства с имуностимулиращи свойства.
През последните години имуномодулаторите, предимно активатори на Т-супресорните механизми на имунитета, активно участват в лечението на автоимунни заболявания. Показания за назначаването им са естеството, степента на увреждане на имунната система и други критерии.
Въпреки това използваните стандартни методи на лечение не дават трайни резултати и имат значителни странични ефекти. Затова изследователската работа продължава.
От гледна точка трансплантацията на CD34+ автоложни хематопоетични стволови клетки след химиотерапия е много обнадеждаваща. Техният брой се увеличава в кръвта след въвеждане на CF и CSF или само CSF. Често се добавя антитимоцитен глобулин (4,5 mg / kg) за потискане на техния T-Lf и хемопоезата се възстановява напълно след 10-12 дни. Понастоящем е извършена обширна работа по трансплантация на костен мозък и периферни стволови клетки при 536 пациенти с > 30 автоимунни заболявания.
заболявания. Таблицата предоставя информация за повечето трансплантации (Таблица 4).
Таблица 4Автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки при пациенти (Европа, 2004 г.)
Този подход беше нова концепция за балансиране на функцията на имунната система вместо пълното убиване на автореактивни автоимунни лимфоцити. Трябва да се отбележи обаче, че този подход е най-ефективен в ранните стадии на заболяването, когато няма необратими структурни промени в тъканите.
Принципът на предложената терапия е прилагането на високодозова имуносупресия (CF-2 g/m 2, филграстим - 10 mg/kg/ден), която убива клонове на автореактивни лимфоцити, активира пролиферацията на специални Т-регулиращи клетки в тимуса (те бяха обсъдени по-горе). По-нататъшната трансплантация на автохемопоетични стволови клетки осигурява:
1. Възстановяване на броя на CD4+CD25+ Т-регулиращите лимфоцити с FoxP3 генна експресия, които блокират пролиферацията на автореактивни Т-лимфоцитни клонове.
2. Промени в свойствата на автореактивните Т-лимфоцити, които имат провъзпалителен фенотип при автоимунни заболявания (висока експресия на γ-Inf, който активира възпалението и разрушаването на тъканите) и след трансплантация на стволови хематопоетични
клетки, те променят своя фенотип и започват да експресират IL-10 и транскрипционния фактор GATA-3, което е типично за лимфоцитите в състояние на толерантност.
По този начин прилагането на терапевтичния ефект на високодозовата химиотерапия с трансплантация на хематопоетични стволови клетки се осъществява по механизма:
1. Убиване на много автореактивни Т-лимфоцити (под въздействието на химиотерапия).
2. Потискане на активността на автореактивните Т-лимфоцити от Т-регулаторни лимфоцити (Treg), чийто брой се възстановява при "рестартиране на имунната система" от трансплантирани стволови клетки.
3. Промени в баланса на цитокините - ключови регулатори на имунната система, които елиминират патогенната активност на автореактивните Т-лимфоцити и увреждането на тъканите (под влияние на химиотерапията).
4. През последните 20 години вече са отбелязани случаи на пълно излекуване от автоимунни заболявания.
6.2. ИМУНОКОМПЛЕКСНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Болести с наличие на имунни комплекси
Има патологични процеси, в патогенезата на които участват имунни комплекси (ИК), т.е. свързване на антитяло с антиген. По принцип този процес е нормален механизъм за отстраняване на антигена от тялото. Въпреки това, в някои случаи това може да бъде причината за заболяването. Имунните комплекси са от различни видове: с ниско молекулно тегло (лесно се отделят от тялото с урината), големи, които успешно се улавят от фагоцитите и се унищожават, но понякога този процес води до освобождаване на протеолитични ензими от фагоцитни клетки, биоактивни вещества, които увреждат тъканите. И накрая, CI със средно тегло, които могат да тромбизират капиляри, да се свържат с комплемента и да причинят увреждане на органи. Тялото има специална система за самоконтрол, която ограничава патогенния ефект на IR върху тъканите и се нарушава само при различни патологии. Най-общо казано, образуването на IC в кръвообращението задейства каскадата на активиране на комплемента, която от своя страна солюбилизира IR, т.е. превръща неразтворимата имунна утайка на AG-AT в разтворено състояние, намалява техния размер и ги превръща в IC, които са загубили
неговата биологична активност. Такива ИС се наричат още "задънена улица". В тази връзка може да се приеме, че една от най-важните функции на комплемента в организма е да предотвратява образуването на големи IC. Очевидно, следователно, образуването на IC в здраво тяло е доста трудно.
Болестите с наличие на имунни комплекси са както следва.
1. Идиопатични възпалителни заболявания: SLE, RA, анкилозиращ спондилит, есенциална криоглобулинемия, склеродермия.
2. Инфекциозни заболявания:
а) бактериален стрептококов, стафилококов, подостър ендокардит, пневмококов, микоплазмен, проказа;
б) вирусни - хепатит В, остър и хроничен хепатит, треска денга, инфекциозна мононуклеоза, CMV - заболяване на новородените;
3. Бъбречни заболявания: остър гломерулонефрит, IgA нефропатия, бъбречна трансплантация.
4. Хематологични и неопластични заболявания: остра лимфобластна и миелобластна левкемия; хронична лимфоцитна левкемия; болест на Ходжкин; солидни тумори, засягащи белите дробове, гърдите, дебелото черво; меланом, тежка хемофилия, имунна хемолитична анемия, системен васкулит.
5. Кожни заболявания: дерматит херпетиформис, пемфигус и пемфигоид.
6. Болести на стомашно-чревния тракт: болест на Crohn, улцерозен колит, хроничен активен хепатит, първична билиарна цироза.
7. Неврологични заболявания: подостър склерозиращ паненцефалит, амиотрофична латерална склероза.
8. Болести на ендокринната система: Тиреоидит на Хошимото, ювенилен диабет.
9. Ятрогенни заболявания: остра серумна болест, D-пеницилинова нефропатия, медикаментозно индуцирана тромбоцитопения.
Както се вижда от представения списък, съставен от E. Naidiger et al. (1986), в никакъв случай не всяко заболяване, при което се откриват имунни комплекси, има елементи на автоимунни реакции в своята патогенеза. Един пример е серумната болест.
От друга страна, дифузният гломерулонефрит и хроничният ревматизъм се предизвикват от стрептококова инфекция, при която CIs се отлагат по базалните мембрани на гломерула на бъбречното телце (гломерулонефрит), в сърдечната тъкан (хроничен ревматизъм). От своя страна антителата срещу кръстосано реагиращи антигени взаимодействат със стрептококи, миокардна тъкан, гликопротеини на сърдечна клапа, антигени на кръвоносни съдове и др.
Атеросклерозата, ендартериитът и други патологични процеси са придружени от отлагането на имунни комплекси върху вътрешната стена на кръвоносните съдове, което води до тяхното дифузно възпаление.
Особено важно е да се отбележи, че CI играе основна роля в развитието на различни системни васкулити, които се основават на генерализирано увреждане на кръвоносните съдове с вторично засягане на различни органи и тъкани в патологичния процес. Общото в тяхната патогенеза е нарушение на имунната хомеостаза с неконтролирано образуване на авто-Abs, CI, циркулиращи в кръвния поток и фиксирани в съдовата стена с развитието на тежка възпалителна реакция. Това засяга хеморагичен васкулит(болест на Schonlein-Genoch), когато CI, съдържащи IgA, се отлагат в съдовата стена, последвано от развитие на възпаление, повишена съдова пропускливост и поява на хеморагичен синдром. Също толкова важен е IR Грануломатоза на Wegenerкогато нивото на серумния и секреторния IgA се повиши, се образуват CI, които се фиксират в съдовата стена. Нодуларен периартериитсъщо се отнася до патогенезата на имунокомплексни заболявания с активиране на комплемента. Наблюдават се характерни особености на възпалението на имунния комплекс. От голямо значение са хемореологичните нарушения, развитието на DIC. Освен това, в развитието на DIC, една от ключовите причини също се счита за първичния ефект на имунните комплекси върху тромбоцитите. Има мнение, че при серумна болест, SLE, постстрептококов гломерулонефрит имунокомплексното увреждане е отговорно за основните клинични прояви на заболяването.
Диагностика на имунокомплексни заболявания
Имунните комплекси се откриват по различни методи в кръвта или тъканите. В последния случай се използват антикомплементарни антитела, маркирани с флуорохроми, анти-IgG, IgM, IgA ензими, които откриват тези субстрати в IR.
Лечение на заболявания, свързани с имунни комплекси
Лечението на заболявания, свързани с имунни комплекси, включва следните подходи.
2. Отстраняване на антитела: имуносупресия, специфична хемосорбция, кръвна цитофереза, плазмафереза.
3. Отстраняване на имунни комплекси: обменна плазмена трансфузия, хемосорбция на комплекси.
Към това можем да добавим използването на имуномодулатори, които стимулират функцията и подвижността на фагоцитните клетки.
Както се вижда от тези данни, имунокомплексните заболявания са тясно свързани с автоимунните заболявания, често се срещат едновременно с тях, диагностицират се и се лекуват приблизително по същия начин.
АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ Автоимунните заболявания се развиват в резултат на производството на антитела, които могат да взаимодействат със собствените антигени на организма. Това може да се случи при: 1) демаскиране на антигени; 2) премахване на толерантност: 3) със соматични мутации; 4) недостатъчност на антиидиотипни антитела; 5) нарушено разпознаване на "своите" чрез рецептори, при което Т-лимфоцитите използват антигени на главния комплекс за хистосъвместимост.
Демаскиране на антигени Демаскиране на антигени се наблюдава в силно диференцирани органи в нарушение на хистохематичните бариери (в мозъка, лещата, тестисите, щитовидната жлеза и др.). Тези органи съдържат вещества, които са автоантигени, тъй като в периода на формиране на имунен толеранс и впоследствие са изолирани от имунната тъкан чрез хистохематологични бариери. Когато бариерите са нарушени, тези автоантигени се демаскират и срещу тях се произвеждат автоантитела. Демаскирането на автоантигени, скрити в биологичните макромолекули, се забелязва и в органи, в които няма специализирани бариери. Под влияние на физични, химични и биологични фактори могат да се появят потенциално автоантигенни детерминанти и да възникне автоалергична реакция.
Премахване на имунната толерантност Премахването на имунната толерантност към хаптените на собственото тяло е възможно чрез замяна на носителя на хаптени. Известно е, че В-лимфоцитите не са толерантни към голям брой антигени на тялото си. Това се обяснява с разликите в условията за формиране на имунен толеранс в Т- и В-лимфоцитите. Въпреки това, обикновено В-лимфоцитите не произвеждат автоантитела към компонентите на собственото си тяло, тъй като Т-лимфоцитите са толерантни към тях. Когато се срещат с тези антигени, Т-лимфоцитите не влизат в сътрудничество с В-лимфоцитите, без които нетолерантните В-лимфоцити не участват в имунния отговор. Ако в тялото навлязат макромолекулни антигени, към които са прикрепени техните собствени хаптени, тогава Т-лимфоцитите започват да реагират на антигенни носители и си сътрудничат с В-лимфоцитите, а последните от своя страна започват да реагират на хаптените на собственото си тяло, което са включени в антигенния комплекс с чужд носител. Към много вещества в организма се поддържа имунна толерантност, която се основава на активирането на Т-супресорните антигени. Неблагоприятните ефекти върху тялото, както и наследствените заболявания, могат да причинят намаляване на функцията на Т-супресорите и развитието на имунен отговор срещу нормалния компонент на тялото.
Соматични мутации Соматичните мутации в различни органи могат да доведат до появата на клетки, които имат антигенни свойства по отношение на тялото си. В повечето случаи това завършва с бързото елиминиране на мутиралия клон на соматични клетки. Мутацията на имуноцитите може да причини автоимунни заболявания поради факта, че води до появата на "забранени" клонове, които възприемат нормалните компоненти на тялото като антигени. Появата на забранени клонинги може да се случи и по друг начин. Тъй като в нормално тяло В-лимфоцитите не развиват имунна толерантност към антигените на собственото си тяло, мутациите могат първоначално да доведат до премахване на функцията на супресорите или появата на забранен клонинг на помощници. В резултат на това нетолерантните В-лимфоцити започват да реагират на нормалните компоненти на техните телесни тъкани. Автоимунните заболявания от този тип включват ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, автоимунна хемолитична анемия и левкопения. При ревматоиден артрит се наблюдава производството на антитела срещу собствения гама-глобулин на кръвта. В патогенезата на системния лупус еритематозус водеща роля играят антинуклеарните автоантитела, които реагират с компоненти на ядрата на кръвните клетки и тъканите.
Недостатъчност на антиидиотипни антитела Детерминантата на антитяло, което реагира само с даден антиген, има уникална структура и сама по себе си е вид идиотипен антиген (от гръцки идиос особен). Съществуването на антиидиотипни антитела е установено експериментално. Има предположение, че автоимунният процес може да се развие поради недостатъчна активност на клонинга, който произвежда антиидиотипни антитела към всякакви автоантитела. Това предположение е експериментално потвърдено при автоимунен адювантен артрит, причинен от адювантен mycobacterium tuberculosis, който има два антигена, които са подобни на тези на протеогликаните на ставния хрущял. Въвеждане на животни с адювантен артрит, клонове на имуноцити, носещи антиидиотипни антитела към антихрущялни антитела, предотвратява или спира заболяването
Нарушено разпознаване на себе си Основните антигени на комплекса за хистосъвместимост се използват от Т-лимфоцитите като рецептори за имунно разпознаване. Това създава възможност за грешка при разпознаване, основана на различна експресия на антигените на тази система в клетъчните мембрани поради нарушение на селекцията на клонове на имуноцити за тези антигени, което в Т-лимфоцитите задължително се случва в тимусната жлеза. Тези механизми на автоимунна патология се проявяват при автоимунни заболявания, свързани с антиген. По-специално, при инсулинозависим диабет, когато Т-лимфоцитите на собственото тяло убиват β-клетките на островите на панкреаса, е установена ясна връзка с наследяването на антигени от групата HLA-DR. Механизмът на автоимунно увреждане при инфекция с нецитопатогенни вируси (вирус на хориоменингит при мишки и вирус на хепатит В при хора). Тези вируси не убиват заразените клетки, но антигените на вирусите се експресират от заразените клетки като част от МНС антигените в техните мембрани, където се разпознават от Т-лимфоцитите, които унищожават заразените клетки, причинявайки тежки, понякога фатални заболяване. Блокирането на активността на Т-лимфоцитите при тези заболявания подобрява състоянието на болните, но те стават вирусоносители.
Теории за атеросклерозата Има няколко теории за атеросклерозата. Всяка отделя водещ фактор на влияние, които несъмнено са значими в комплекса. Общоприето е, че атеросклерозата възниква като "отговор на увреждане" на ендотелния слой, което може да бъде причинено от различни причини. В отговор на метаболитни, механични, химични или инфекциозни влияния възниква локално възпаление и нарушена ендотелна пропускливост. Възпалението може да бъде инициирано от високи хемодинамични натоварвания (които причиняват разрушаване на интимата), токсини, имунни комплекси, вируси. Нарушаването на целостта на ендотела води до секреция на растежни фактори, миграция на моноцити и образуване на мастни отлагания. При пациенти с коронарна артериална болест по време на екзацербация се открива повишено образуване на реагенти и цитокини, характерни за острата фаза на възпалението с локално натрупване на възпалителни клетки. При хронично увреждане на стената на артерията, тя се инфилтрира от макрофаги, Т-лимфоцити, които секретират интерферон, който инхибира синтеза на колаген и пролиферацията на SMC. Потвърждение на теорията за възпалението е повишаването на кръвната плазма на пациенти с коронарна артериална болест на възпалителни маркери: С-реактивен протеин, интерлевкин-6, интерлевкин-8 и др. Понастоящем определянето на повишено ниво на С-реактивен протеин в кръвната плазма в комбинация с нивата на холестерол е маркер за развитие на атеросклероза и IBS.
Теории за появата на атеросклероза Увреждането на съдовия ендотел се влошава от взаимодействието на компонентите на липидния метаболизъм с имунните фактори. При пациенти с атеросклероза се установява дисбаланс на имунологичните параметри - висока активност на хуморалния имунитет и дефицит на Т-клетки в периферната кръв. Те показват повишаване на нивото на циркулиращите имунни комплекси и имуноглобулини, както и намаляване на броя на Т-лимфоцитите и тяхната активност, въпреки че броят на Т-супресорите е повишен. Самите LP имат имунорегулаторни свойства: LDL и VLDL могат да инхибират имунния отговор. Комбинацията от имунно увреждане на съдовата стена с хиперлипидемия е реално условие за развитие на атеросклероза. Нарушения в антиоксидантната система: процесът на свободнорадикално окисляване на липидите причинява редица патологични прояви (пероксидационен синдром): увреждане на клетъчните мембрани и вътреклетъчните органели, нарушена активност на антиоксидантните и мембранните ензими, натрупване на първични и вторични продукти на липидната пероксидация. Това води до окисление на LP и фосфолипиди, разграждане на еластичните влакна и предизвиква стареене на колагена. Мембраните на артериалните ендотелни клетки са много уязвими, тъй като съдържат много лесно окисляеми фосфолипиди и влизат в контакт с относително високи концентрации на кислород.
Теории за атеросклерозата Ключът към атеросклеротичното възпаление е намаляването на рецепторното усвояване от клетките. Пряката му последица е натрупването на LDL в стената на артериалните съдове с дефицит на есенциални полиненаситени мастни киселини. Недостигът възниква, защото LDL е тяхната транспортна система. За да се намали навлизането на есенциални полиненаситени мастни киселини в клетките, тяхната собствена ейкозатриенова киселина се синтезира компенсаторно и в резултат на това се появяват провъзпалителни левкотриени. Образуването на плака изисква поглъщане на LDL от макрофагите. За да направите това, натрупващият се LDL трябва да бъде предварително модифициран с последващо възможно свързване от имуноглобулини. Този процес изисква участието на неутрофилни левкоцити и се освобождават голям брой активни радикали, които участват в реакциите на липидна пероксидация. Именно тези реакции, системата на комплемента и промяната в броя на сиаловите киселини, свързани с рецепторите, в крайна сметка осигуряват окисляването на липопротеините, натрупани в кръвта. В лизозомите на макрофагите тези структури се разграждат, но не могат напълно да се справят с това. Нехидролизираните структури се натрупват първо в лизозомите, след това заемат цитоплазмата на моноцитите, образувайки "пенести" клетки,
Изисквания за лекарствено съединение Химичен реагент става лекарство само ако: Химическият реагент става лекарство само ако: се абсорбира добре достига до целевите тъкани се метаболизира така, че неговата фармакологична активност се запазва по време на метаболизма не се образуват токсични продукти
Основни понятия на фармакокинетиката Фармакокинетиката е дял от фармакологията, който изучава процесите на абсорбция, разпределение, свързване с протеини, биотрансформация и екскреция на лекарства. Основни понятия: Скоростта на елиминиране е величина, която определя скоростта на отстраняване на лекарството от системното кръвообращение чрез биотрансформация (метаболизация) и екскреция. Абсорбцията е мярка за скоростта, с която лекарството навлиза в системното кръвообращение от мястото на инжектиране. Площта под кривата: (AUC - area under the curve) е интегрален параметър, който характеризира общото време на престой на лекарството в кръвта и неговата концентрация, т.е. стойност, която характеризира общото количество на лекарството в кръвния поток след приемането му.Бионаличността е количеството непроменено лекарствено вещество, достигнало до кръвната плазма на непроменено лекарствено вещество спрямо количеството на първоначалната доза. спрямо първоначалната доза. За бионаличност от 100% вземете За бионаличност от 100% вземете стойността на лекарството, влизащо в системното кръвообращение, когато се прилага интравенозно. количеството на лекарството, което влиза в системното кръвообращение при интравенозно приложение. AUC време на концентрация
Лекарствена форма Лекарството не се използва под формата на активно вещество, т.е. химическо вещество, което има определен физиологичен и биохимичен ефект, а под формата на лекарствена форма, т.е. таблетки, капсули, инжекции и др. Съставът на дозираната форма включва активното вещество, носителя и допълнителните вещества Съставът на лекарствената форма включва активното вещество, носителя и допълнителните вещества Таблетката, в допълнение към активното вещество, може да съдържа: Таблетката, в допълнение към активното вещество, може да съдържа: 1. Свързващо вещество (целулоза) 2. Разредител (микроцелулоза) 3. Антистатичен агент (колоиден силициев диоксид) 4. pH буферни агенти 5. Лубрикант (стеаринова киселина, луброл, полиоксиетилен гликол) и др. 6. Антиоксиданти 7. Консерванти Допълнителните вещества осигуряват доставянето на активното вещество, например абсорбция в желаната част на стомашно-чревния тракт, нормални условия за запазването му и др. Например, наличието на съединения, които осигуряват бавно разтваряне на активното вещество, позволяват да се осигури продължително действие на лекарството.
Едно и също активно вещество може да бъде представено в няколко форми Аморфна форма или различни кристални форми (патентовани са около 10 кристални форми на омепразол), които се различават по: 1. стабилност, 2. разтворимост, 3. химична реактивност, например по скоростта на хидролиза или окисление, 4. механични промени, напр. таблетките се раздробяват по време на съхранение (кинетично предпочитаната форма може след това да се превърне в термодинамично по-стабилна форма) 5. различна чувствителност към разлагане при висока влажност) и др.
Генерична еквивалентност Фармацевтична еквивалентност - еквивалентност в качествения и количествения състав на лекарствата Фармацевтична еквивалентност - еквивалентност в качествения и количествения състав на лекарствата Фармакокинетична еквивалентност (биоеквивалентност) Фармакокинетична еквивалентност (биоеквивалентност или подобна бионаличност), изследвана при доброволци, пациенти или животни; или подобна бионаличност ), изследван върху доброволци, пациенти или животни; Клинична терапевтична еквивалентност, изследвана за ефикасност при хора; Клинична терапевтична еквивалентност, изследвана за ефикасност при хора; Клинична терапевтична ефикасност на лекарства със специално внимание на поносимостта и безопасността при употреба при пациенти със специфично патологично състояние. Клинична терапевтична ефикасност на лекарства със специално внимание на поносимостта и безопасността при употреба при пациенти със специфично патологично състояние.
Фармацевтична еквивалентност Генеричните и оригиналните продукти съдържат едно и също активно вещество (лекарственото съдържание не трябва да се различава с повече от 5%) Генеричните и оригиналните продукти съдържат едно и също активно вещество (лекарственото съдържание не трябва да се различава с повече от 5%) Лекарство A Лекарство B 99,9% чистота Действат ли тези лекарства по същия начин? Зависи от естеството на примесите.
Генерични и оригинални лекарства Генеричното лекарство е лекарство, чиято патентна защита вече е изтекла. Генеричен лекарствен продукт е лекарствен продукт, който има доказана терапевтична взаимозаменяемост с оригинален иновативен лекарствен продукт със сходен състав, произведен от производител, а не от разработчика на оригиналното лекарство, и без лиценз за разработчик.
Метаболизиране на лекарството: Цитохроми P-450 Метаболизирането на лекарствено съединение се извършва от система от монооксидази, съдържаща цитохром P-450, заедно с други ензими, по-специално моноаминооксидаза (МАО) и UDP-глюкуронозилтрансфераза. Комплексът от редуциран хемопротеин Р-450 с въглероден окис има характерен максимум на абсорбция при 450 nm, което определя името на ензима. Използването на думата "цитохром" по отношение на хемопротеините от клас P450 не може да се счита за успешно, тъй като функцията на цитохромите е преносът на електрони, а не катализата на монооксигеназните реакции. Комплексът от редуциран хемопротеин Р-450 с въглероден окис има характерен максимум на абсорбция при 450 nm, което определя името на ензима. Използването на думата "цитохром" по отношение на хемопротеините от клас P450 не може да се счита за успешно, тъй като функцията на цитохромите е преносът на електрони, а не катализата на монооксигеназните реакции. В препоръките относно номенклатурата на семейството P450, предложена от D. Nebert, думата "цитохром" се споменава само при дешифриране на обозначението CYP (т.е. цитохром P450), използвано за обозначаване на гените P450. Понастоящем са известни около 160 различни P450, открити в животни, растения, гъби и бактерии. Хемопротеинът липсва само при строго анаеробни бактерии.
Реакциите, извършвани от чернодробни монооксигенази (цитохроми P-450) P450, заедно с монооксигеназата, могат също да проявяват оксидазна активност, генерирайки реактивни кислородни видове под формата на супероксидни и хидроксилни радикали, водороден пероксид. В тази връзка P450 понякога се нарича в литературата оксидаза със смесена функция. ИИ Archakov et al установиха, че P450 може също да функционира като истинска четириелектронна оксидаза, генерирайки само вода от кислородна молекула. P450 също открива пероксидазната активност, като използва органични пероксиди или водороден пероксид вместо NAD(P)H като косубстрати в реакцията на окисление. Има доказателства, че P450 може да катализира диоксигеназни реакции. По този начин, характерна черта на P450 е множеството функции, но основната е монооксигеназата.
Свойства на системата цитохром P-450 Прокариотите съдържат разтворим P450. Преходът към еукариотни системи (дрожди, гъбички) се придружава от включването на P450 в мембраната. Всички цитохроми P450 на висшите организми са мембранни ензими. В еволюционен план най-древната е бактериалната монооксигеназа. На междинен етап от еволюционната стълба е митохондриалната хидроксилазна система на надбъбречните жлези. Има всички характеристики на бактериална разтворима система и се състои от три компонента. Два от неговите компоненти - FAD-съдържащ флавопротеин (NADPH- или NADH-зависима редуктаза) и нехем сяра-съдържащ протеин (adrenodoxin) са водоразтворими ензими и са локализирани в митохондриалния матрикс, третият - P450, е вграден в мембраната. P450s играят важна роля в окисляването на множество съединения, както ендогенни (стероиди, жлъчни киселини, мастни киселини, простагландини, левкотриени, биогенни амини), така и екзогенни (лекарства, отрови, промишлени замърсяващи продукти, пестициди и др.), като последните са наречени ксенобиотици. Според вида на катализираните реакции, Р450 може да се припише на монооксигенази от външен тип. В присъствието на донори на електрони (NAD(P)H), P450 е в състояние да активира молекулярен кислород, един атом от който след това се въвежда в молекулата на окисления субстрат, а другият се редуцира до вода" R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O, където R е субстрат, ROH е продукт, AH е донор на електрони, където R е субстрат, ROH е продукт, AH е донор на електрони.
Реакции, извършвани от цитохроми P-450 Оксигеназните реакции, катализирани от цитохром P450, са различни. Една от най-разпространените реакции на окисление на ксенобиотиците е реакцията на окислително деалкилиране, която е придружена от окисление на алкилова група, свързана с N-, O- или S-атомите. Второто място по отношение на разпространението принадлежи на реакциите на хидроксилиране на циклични съединения, които включват хидроксилиране на ароматни, наситени и хетероциклични въглеводороди. P450 може също да катализира реакции на хидроксилиране на алифатни съединения, N-окисление, окислително дезаминиране, редукционни реакции на азо- и нитро съединения. Реакциите на окисление на природните съединения включват w-окисление на наситени мастни киселини, хидроксилиране на стероидни хормони, жлъчни киселини и холестерол, биосинтеза на простагландини и пероксидация на ненаситени мастни киселини.
Класификация на цитохроми P-450 Цитохромите P450 на бозайници са структурно и функционално различни изоензими, кодирани от суперсемейство гени. Класификацията P450 се основава на дивергентна еволюция и хомология на нуклеотидна/аминокиселинна последователност. Суперсемейството е разделено на семейства, подсемейства и отделни гени. Цитохромите P450 с повече от 40% хомоложност на аминокиселинните последователности се обединяват в едно семейство, а тези с над 59% хомоложност - в едно подсемейство. Номенклатурата не взема под внимание каталитичната активност на цитохромите, така че членовете на различни подсемейства може да имат припокриващи се субстратни специфики.
Класификация и обозначаване на цитохроми P-450 Семействата цитохроми P450 се обозначават с арабски цифри, подсемействата - с латински букви и римски цифри. Означават се отделни изоензими: първо арабска цифра (семейство), след това латинска буква (подсемейство) и накрая арабска цифра, съответстваща на изоензима. Например изоензимът на цитохром P450, обозначен като CYP2D6, принадлежи към семейство 2, подсемейство IID, изоензим 6.
Структура на цитохром P450 За първична структура, специфичност на субстрата, индуцируемост, клетъчна локализация, генна структура и много други свойства вижте базата данни на цитохром P450 (CPD). За информация относно първичната структура, субстратната специфичност, индуцируемостта, клетъчната локализация, генната структура и много други свойства вижте базата данни на цитохром P450 (CPD). Молекулното тегло на различните P450 варира в kDa. Хемопротеиновите мономери се състоят от единична полипептидна верига, съдържаща 45 до 55% неполярни аминокиселинни остатъци. При липса на детергент те съществуват като агрегати с молекулно тегло от 300 до 700 kDa. Пълната аминокиселинна последователност е установена за повече от 150 цитохрома P450.Молекулното тегло на различните P450 варира в kDa. Хемопротеиновите мономери се състоят от единична полипептидна верига, съдържаща 45 до 55% неполярни аминокиселинни остатъци. При липса на детергент те съществуват като агрегати с молекулно тегло от 300 до 700 kDa. Пълната аминокиселинна последователност е установена за повече от 150 цитохрома P450.Единственият P450, чиято триизмерна структура е проучена подробно чрез рентгенова кристалография, е P450 от P.putida. Протеинът съдържа 414 аминокиселинни остатъка, молекули. маса - 47 kDa. Молекулата на тази монооксигеназа е асиметрична призма с основа 3,0 nm и страни 5,5 и 6,0 nm. Протеинът съдържа 3 вида структури: 4 антипаралелни спирални области, смес от спирали и неподредени структури, осеяни с паралелни бета структури. Хемът е разположен между две успоредни спирали; пропионовите групи на хема взаимодействат с остатъците Arg-112, Arg-229 и His-335; другите аминокиселини около хема са неполярни: хемът не излиза на повърхността на молекулата. Най-малкото разстояние от повърхността до хема е около 0,8 nm.
Индуцируеми и конститутивни цитохроми Р-450 Независимо от структурата и хромозомната локализация цитохромите Р450 се разделят на конститутивни и индуцируеми. Конститутивните изоформи на P450 се произвеждат постоянно от клетката, независимо от условията на растеж. Експресията на индуцируеми ензими може да се контролира от химични съединения. Специфичното индуциране на отделни форми на P450 е едно от най-важните свойства на тези ензими, придобити в хода на еволюцията. Цитохромните индуктори могат да намалят ефективността на лекарствените субстрати. Това явление има и друга страна. Внезапното оттегляне на индукторно лекарство (или прекратяване на експозицията на индуктор от околната среда) може неочаквано да доведе до голямо увеличение на плазмената концентрация на предишно интензивно метаболизирано лекарство. Пример за това е, когато пушачи, които са свикнали с постоянната употреба на кафе, решават внезапно да спрат да пушат, в резултат на което активността на CYP 1A2 намалява и концентрацията на кофеин в кръвната плазма се повишава. Това може да влоши тежестта на синдрома на отнемане: главоболие и възбуда.
Лекарствен метаболизъм Въпреки разнообразието от цитохроми в човешкото тяло, лекарственият метаболизъм протича с участието на ограничен брой CYP 450. Най-често срещаните представители на тази група са: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 повече от 90% от известните лекарства). Един цитохром може да метаболизира няколко лекарства, които имат различна химична структура; Един и същи лекарствен продукт може да бъде повлиян от различни CYP 450 в различни органи и системи на човешкото тяло. Скоростта на инхибиране зависи от фармакокинетичните свойства на "конфликтните" лекарства. Ако и инхибиторът, и лекарственият субстрат имат кратък полуживот (например циметидин и инхибитор на неговия метаболизъм - теофилин), взаимодействието ще бъде максимално на 2-4-ия ден. Същото време ще е необходимо за прекратяване на ефекта на взаимодействие. В случай на едновременна употреба на варфарин и амиодарон, спирането на инхибиторния ефект ще отнеме 1 месец или повече, което е свързано с дълъг полуживот на последния.
Лекарствени взаимодействия Ако две лекарства се метаболизират с помощта на един и същ цитохром, това води до намаляване на скоростта на метаболизма на двете лекарства и повишаване на техните плазмени нива (лекарствено взаимодействие). Обнадеждаващ е фактът, че не са много лекарствата, които имат характеристиките на изразен инхибитор. Типичните инхибитори са циметидин, еритромицин, кетоконазол и хинидин. Сред по-новите лекарства селективните инхибитори на обратния транспорт на серотонин и протеазните инхибитори имат потенциални инхибиторни свойства.
Взаимодействия между инхибитори на протонната помпа и други лекарства PPI, диклофенак, фенитоин, варфарин, толбутамид, гликлазид, глибенкламид, глипизид, метформин, клопидогрел PPI фелодипин, нифедипин, амлодипин, дилтиазем, лосартан, натеглинид, розеглитазон, статини (симвастатин и торвастатин) сок от грейпфрут CYP 2C19 CYP 3A4
Генетична вариация в метаболизма на лекарствата. Всеки човек има различен метаболизъм на лекарствата от останалите хора. Индивидуалните особености зависят от генетични фактори, възраст, пол, здравословно състояние на пациента, диета, съпътстваща фармакотерапия и др. Генетичната променливост на метаболизма на лекарствата е открита случайно: стандартните дози лекарства неочаквано предизвикват нестандартни реакции при различни индивиди. Активността на метаболизиращите ензими може да бъде от два (понякога три) основни типа: интензивна и слаба (понякога средна), съответно, метаболизмът на лекарствата може да се случи бързо и бавно.
Ефект на генетичния полиморфизъм върху антисекреторния ефект на ланзопразол и рабопразол RM = бързи метаболизатори MM = бавни метаболизатори *P 
Езомепразол (S-енантиомерът на омепразол) прогресивно инхибира CYP2C19 Andersson T et al. гастроентерология. 2000;118:A .0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 Ден1Ден5Ден1Ден5Ден1Ден5 AUC R-енантиомер (100% R) Омепразол (50% S; 50% R) Езомепразол (100% S)
Моноклоналните антитела в медицината Моноклоналните антитела са антитела, произведени от имунни клетки, принадлежащи към един и същ клетъчен клонинг, т.е. получени от същата плазмена прогениторна клетка. Те могат да се използват за откриване на съответния антиген или за пречистването му. Наскоро те започнаха да се използват за получаване на лекарства. В случай на употребата им като лекарство, името му завършва на -mab (от англ. "моноклонално антитяло"). клон антитела клон антитела
Моноклонални антитела Процесът на производство на моноклонални антитела е изобретен от Georges Köhler и César Milstein през 1970 г., за което те получават Нобелова награда за физиология през 1984 г. Идеята беше да се вземе линия от миеломни клетки, които нямат способността да синтезират свои собствени антитела и да се слее такава клетка с нормален В-лимфоцит, произвеждащ антитяло. След сливането се получават безсмъртни клетки, произвеждащи антитела, необходимо е само да се изберат хибридни клетки, които синтезират желаното антитяло. Идеята беше успешно реализирана и в началото на 80-те години на миналия век започна търговското производство на различни хибридоми и пречистването на антитела срещу дадени антигени. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein Тъй като лимфоцитите са миши и синтезират миши имуноглобулин, въвеждането на такива моноклонални антитела при хора предизвиква реакция на имунно отхвърляне. През 1988 г. Грег Уинтър разработи специална техника за "хуманизиране" (хуманизиране) на моноклонални антитела, която основно премахва проблема с имунния отговор при въвеждането на антитела на пациент за терапевтични или диагностични цели.
Прицелни антитела Моноклонални хуманизирани антитела срещу CD56, CD33, CD44, конюгирани с метотрексат, даунорубицин, доксорубицин, винкристин, винбластин, мелфалан, митомицин С и хлорамбуцил се използват при лечението на рак на гърдата и рак на шийката на матката, но те са неефективни срещу рак на панкреаса.
Терапевтични моноклонални антитела Даклизумаб е имуносупресивно хуманизирано моноклонално антитяло (имуноглобулин IgG1), произведено чрез рекомбинантна ДНК технология. Даклизумаб се свързва специфично с висок афинитет към алфа субединицата (p55, CD25 или Tac субединица) на човешкия рецептор за IL-2, който се експресира на повърхността на активираните лимфоцити.
Моноклонални антитела Процесът на производство на моноклонални антитела е изобретен от Georges Köhler и César Milstein през 1975 г. За това изобретение те получават Нобелова награда за физиология през 1984 г. Идеята беше да се вземе линия от миеломни клетки, които са загубили способността да синтезират свои собствени антитела и да се слее такава клетка с нормален В-лимфоцит, произвеждащ антитяло, за да се изберат получените хибридни клетки след сливането, синтезирайки желаното антитяло . Тази идея беше успешно реализирана и до началото на 80-те години различни хибридоми бяха получени в търговската мрежа и антителата срещу дадени антигени бяха пречистени. Жорж Кьолер Цезар Милщайн 19751984 Нобелова награда за физиология В-лимфоцитни хибридни клетки Жорж Кьолер Цезар Милщайн 19751984 Нобелова награда за физиология В-лимфоцитни хибридни клетки Въпреки това, тъй като лимфоцитите са миши и синтезират миши имуноглобулин, прилагането на такива моноклонални антитела при хора предизвиква реакция на имунно отхвърляне. През 1988 г. Грег Уинтър разработва специална техника за "хуманизиране" на моноклонални антитела, която основно премахва проблема с имунния отговор при въвеждането на антитела на пациент за терапевтични или диагностични цели. имуноглобулин 1988 имуноглобулин 1988
Методи за диагностициране на полигенни заболявания: Рак Въз основа на проучване на наблюдавани имунни отговори към човешки тумори, се предполага, че серумните автоантитела ("aABs") могат да бъдат полезни при диагностицирането на рак.антитела, за откриване на разлики във физиологичните състояния или фенотипове (дефинирани като класове) за получаване на прогностична информация За определяне на мярката на активностите на свързване в проби от пациенти с ракови и неракови заболявания се използва набор от синтетични пептиди, в допълнение се идентифицират набори от информативни епитопи и се използват за характеризиране на имунен статус, свързан с рак
Наличието на автоантитела или автоспецифични клетки не е достатъчно за развитие на автоимунен процес.
При нормални животни нито въвеждането на автоложни протеини (без подобрители на имунния отговор), нито освобождаването на автоантигени в кръвообращението от увредени тъкани служат като отключващо събитие за развитието на автоимунна патология.
^
Фактори, обуславящи предразположение към автоимунни процеси
Наследственият фактор играе важна роля в развитието на автоимунни заболявания. В най-близкото семейство на пациентите, дори и при липса на заболяване, се установява повишено ниво на автоантитела. Семейните заболявания са по-често органоспецифични, като се наследява не само предразположението, но и целта (органа).
Често генетичната предразположеност е свързана с MHC гените. С органоспецифични антигени B8, DR3 е по-вероятно да се определят.
Предразположението или резистентността към развитието на инсулинозависим диабет определя разликата в един остатък в позиция 57 на HLA-DQ молекулата (резистентност, дължаща се на наличието на остатък от аспарагинова киселина, предразположение - валин, серин или аланинови остатъци).
Сред негенетичните фактори играят роля полът (по правило тези заболявания се развиват по-често при жените) и възрастта (вероятността от развитие на заболяването се увеличава с възрастта).
^
Механизми за включване на автоимунни процеси
1. Нарушаване на изолацията на "имунологично привилегировани" органи и тъкани
: Те включват:
Централна нервна система,
вътрешна среда на окото
вътрешни части на тестисите,
фоликули на щитовидната жлеза и др.
"симпатична офталмия" (включване на патология на здраво око с развитие на възпалителен процес в увредено око),
лезии на двата тестиса при автоимунен орхит, иницииран от травма на един от тях.
По този начин, за предизвикване на автоимунен процес е необходима комбинация:
имунизация с "бариерен" антиген,
ефекти върху имунната система, причинявайки хиперактивиране на Th1 клетките.
В случай на клетъчна природа на лезията, ситуацията е различна, тъй като имунологично „привилегированите“ части на тялото са облицовани с клетки, експресиращи Fas лиганда, който ги предпазва от атака от цитотоксични Т клетки, въоръжени с Fas рецептора.
2.Соматичните клетки стават антиген-представящи.
Обикновено клетките на тялото (с изключение на антиген-представящите) не експресират клас II MHC молекули и не се разпознават от Т-хелперите. Ако клетките на определени органи започнат да експресират тези молекули, те стават потенциална мишена за собствената си имунна система.
Примери за заболявания, свързани с този механизъм, включват инсулинозависим захарен диабет, тиреотоксикоза и автоимунен хепатит.
Причините за необичайната експресия на клас II МНС молекули са неизвестни. Повишената експресия на тези молекули и появата им на необичайни места може да причини интерферон-.
АКО е основният продукт на Th1 клетките, което може да обясни способността на пълния адювант на Freund да индуцира автоимунни процеси. Във всички случаи на такива заболявания се предизвиква автоимунен процес от клетъчен тип.
3. антигенна мимикрия.
Бактериите имат антигенни детерминанти, които реагират кръстосано с нормалните антигени. Обикновено неподготвените автореактивни клонове не се активират, защото при професионалните АПК автоантигените присъстват в ниски концентрации, а при непрофесионалните АПК няма костимулиращи молекули. Появата на кръстосано реактивен бактериален антиген в големи количества ще доведе автореактивните клонове в активно състояние.
Възможен е и друг механизъм. Обикновено автореактивните В-лимфоцити не произвеждат антитела, тъй като са лишени от помощта на Т-хелперите. Но като APC, В-лимфоцитът улавя кръстосано реагиращ бактериален антиген, разцепва го на фрагменти, представя тези фрагменти и сред тях може да има чужд, на който Т-клетките ще отговорят. В резултат на това неавтореактивните Т-хелпери започват да помагат на автореактивните В-лимфоцити.
имунодоминантен антиген стрептококи от група Ае -D-N-ацетилглюкозамин. Същата захар определя специфичността на кератиновата молекула върху епителните клетки. Инфекцията със стрептококи от група А може да доведе до образуването на антитела, които могат да реагират с епителните клетки и да ги увредят. За щастие, в повечето случаи молекулите на кератина са недостъпни за действието на антистрептококови антитела, тъй като са маскирани от сиалова киселина.
Антитела към пневмококов полизахаридкръстосано реагират с някои тъканни антигени на сърцето и бъбреците.
Антителата, открити при улцерозен колит, взаимодействат с някои щамове E.coli.
Автоимунното увреждане на сърдечния мускул при болестта на Chagas е свързано с индуцирането на кръстосано реактивни антитела към Trypanosoma cruzi.
При анкилозиращ спондилит, кръстосана реактивност между клетъчните компоненти клебсиелаи молекулата HLA-B27.
Общи епитопи се намират в TSH рецептора и йерсиния.
Прикрепването на хаптени води до образуването на епитопи, които включват, в допълнение към хаптена, част от протеиновата молекула. В случай на кръстосано разпознаване на нормални автоложни епитопи от Т- и В-клетъчни рецептори се развива автоимунна реакция.
-метил-DOPA индуцира автоимунна хемолитична анемия, при която D (Rh) антигенните молекули стават мишена на антителата.
Пеницилинамидът и прокаинамидът причиняват системна автоагресия до лупусен синдром.
Изониазид може да предизвика образуването на антинуклеарни антитела с клинични прояви под формата на полиартрит.
-адренергични агонисти – статус астматик.
Въпреки това, няма убедителни доказателства за пряка връзка между индуцирането на автоимунен процес и модификацията на автоантигените.
5. Нарушаване на процеса на отрицателна селекция.
Нарушаването на процеса на отрицателна селекция в тимуса или в периферията може да доведе до непълно елиминиране на автоимунни клонове. Причината за това може да е функционалната недостатъчност на дендритните клетки, които убиват автоимунни клонове.
Мишки с мутации в гените, които определят Fas рецептора и Fas лиганда, развиват лупусен синдром с васкулит, натрупване на автоантитела и увреждане на бъбреците. Очевидно, поради блокирането на Fas-зависимата апоптоза, няма унищожаване на автореактивни клонове както в тимуса, така и в периферията.
При системен лупус еритематозус механизмът на апоптоза не е нарушен, но може да бъде потиснат поради натрупването в тъканните течности на разтворимата форма на Fas рецептора, синтезиран от активирани клетки.
6. Повишена активност на CD5 + -В1 клетки.
При мишки, които носят мутацията аз (молец изяден - молец изяден), има повишаване на съдържанието на В1 клетки, увеличаване на производството им на IgM автоантитела към ДНК, антигени на гранулоцити и други автоложни клетки и в резултат на това развитието на фатална автоимунна патология.
Механизмът на развитие на лезия (често системна) може да бъде представен по следния начин: В1 клетките произвеждат малко количество автоантитела. Автоантителата, взаимодействайки с антигените, образуват имунни комплекси. Тези комплекси се поемат от макрофаги, разцепват се и се представят фрагменти, съдържащи идиотипове на антитела. Автореактивните Т-клетки се активират и започват да помагат на В-лимфоцитите да произвеждат автоантитела.
7. Директно активиране на автореактивни В-лимфоцити .
Вирусът на Epstein-Barr и липополизахаридите на бактериалната обвивка са в състояние да активират неелиминирани автореактивни В-лимфоцити без помощта на Т-клетки (но титърът на антителата е нисък и афинитетът е нисък).
^
Имунологични механизми на автоимунни лезии
Автоимунните процеси от хуморален тип се характеризират с натрупване на автоантитела, предимно от клас IgG. Автоантителата участват в следните имунни отговори:
антитяло-зависима цитотоксичност - тип II свръхчувствителност (хемолитична анемия и други автоимунни лезии на кръвните клетки),
имунокомплекс - тип III свръхчувствителност (системен лупус еритематозус),
стимулиращи (автоантитела към TSH рецепторите при тиреотоксикоза).
Автоимунните процеси от клетъчен тип, като правило, са по-тежки и по-малко чувствителни към терапевтичните ефекти.
Основните варианти на клетъчните механизми на автоимунно увреждане са цитотоксични - цитолиза, медиирана от CD8 + клетки (инсулинозависим захарен диабет), както и DTH - разрушаване от макрофаги (активиран Th1) и техните продукти, последвано от образуване на фокус на хронично имунно възпаление (множествена склероза и ревматоиден артрит).
При цитотоксичен механизъм на увреждане, по-локализирани, по-малко разрушителни, последствията са свързани с уникалността на засегнатите клетки (захарен диабет). С развитието на ХЗТ значителни тъканни масиви са включени в патологията, увреждането е по-изразено.
^
Основни видове автоимунни заболявания
Критерии, определящи автоимунния характер на заболяванията
(според Е. Витебски).
трябва да се открият антитела;
антигенът, с който те реагират, може да бъде идентифициран и изолиран;
възможно е да се индуцират антитела към собствения антиген при експериментални животни и в този случай да се развие заболяване със съответните симптоми.
Поради постоянното персистиране на автоантигена (той е нормален компонент на клетките), автоимунните заболявания винаги имат продължителен характер с признаци на самоподдържане. Заболяването зависи от моделите на развитие на имунните отговори. Следователно факторите, които потискат имунния отговор, имат терапевтичен ефект, а имуностимулантите поддържат патологичния процес.
Разлики между системни и органоспецифични автоимунни заболявания.
| Характеристики | Заболявания |
|
| Специфичен за орган | Системен |
|
| Налични концентрации на автоантигени | Обикновено ниско | Високо |
| Автоантитела | Специфичен орган | органно неспецифични |
| Тип имунопатология | IV (заедно с II) | III (заедно с II) |
| целеви органи | Щитовидна жлеза, стомах, надбъбречни жлези, панкреас (комбинации) | Комбинирани лезии на кожата, бъбреците, ставите и мускулите. |
| Основи на терапията | Въздействие върху метаболизма | Потискане на възпалението и синтеза на антитела |
| Злокачествено прераждане | клетки на прицелните органи | Лимфоцити |
| Експериментална симулация | Въвеждане на автоантиген в пълен адювант на Freund | Спонтанно при животни от определени генотипове. |
Най-важните автоимунни заболявания
болест | Тип имунопатология | Автоантиген | Съединител с HLA (относителен риск) |
Тиреоидит на Хашимото | IV, II | тиреоглобулин | DR5 (3.2) |
| микседем | II(?) | Колоидни СА2 антигени, микрозомни и мембранни антигени | |
| Тиреотоксикоза | II, IV | TSH рецептор (стимулиран вариант) | DR3 (3.7) |
| злокачествена анемия | II | Вътрешният фактор на Касъл, | |
| Автоимунен атрофичен гастрит | II, IV | микрозомен антиген на стомашни париетални клетки | |
| Болест на Адисон | II, IV | DR3,B8 (6) |
|
| ранна менопауза | II | ||
| инсулинозависим захарен диабет | IV | β-клетъчен антиген (декарбоксилаза на глутаминова киселина?) | DQ2.8 |
| Синдром на Гудпасчър | II | Колаген тип IV | DR2 (15.9) |
| тежка миастения гравис | II | α-верига на ацетилхолиновия рецептор | DR3 (2.5) |
| мъжко безплодие | II | ||
| Пемфигус вулгарис | II(?) | епидермален кадхерин | DR4 (14.4) |
| Симпатикова офталмия | II(?) | Антиген на увеалния тракт | |
| Остър преден увеит | II(?) | антиген на лещата | B27 (10,0) |
| Множествена склероза | IV | Миелинов основен протеин (?) | DR2 (4.8) |
| Автоимунна хемолитична анемия | II | I-антиген на системата Rh | |
| Идиопатична тромбоцитопенична пурпура | II | Интегрин gpIIb:IIIa | |
| Идиопатична левкопения | II | ||
| Първична билиарна цироза на черния дроб | IV, II | Хепатоцитен митохондриален антиген | |
| Активни ч. хепатит (при липса на HbsAg) | IV, II | ||
| Язвен колит | IV, II | Бактериален липополизахарид, свързан с клетките на лигавицата на дебелото черво | |
| Синдром на Sjögren | IV, III | Антигени на епитела на слюнчените жлези, клетки на щитовидната жлеза, антигени на ядра и митохондрии | |
| Ревматоиден артрит | IV, II, III | Антиген на синовиалната кухина (протеин на топлинен шок?), IgG, колаген, RANA ядрен антиген, MHC клас II | DR4, B8 (6.2) |
| склеродермия | III, IV | Ядрени антигени, IgG | |
| Дерматомиозит | III, IV | Един и същ | |
| Дискоиден лупус еритематозус | III, IV | Един и същ | |
| Системен лупус еритематозус | III, IV | ДНК, хистони, рибозоми, рибонуклеопротеини, кардиолипин | DR3 (5.8) |
Характерно е, че автоимунните заболявания, които са в един и същ край на спектъра, често се срещат заедно. Болестите от различни региони се комбинират сравнително рядко.
Автоимунни лезии на щитовидната жлеза.
тиреоидит на Хашимото,
първичен микседем,
тиреотоксикоза (болест на Грейвс или болест на Грейвс).
При тиреотоксикоза мембранните рецептори на клетките за тироид-стимулиращия хормон служат като автоантиген. Взаимодействие с автоантитела стимулира клетки, което води до хипертиреоидизъм.
инсулинозависим захарен диабет (захарен диабет тип I)
Основният механизъм на имунното увреждане е клетъчен, поради активността на цитотоксични CD8 + -лимфоцити.
Природата на автоантигена(ите) не е съвсем ясна. Основните "кандидати" за тяхната роля са вътреклетъчната декарбоксилаза на глутаминовата киселина и протеинът р40. Откриват се и автоантитела срещу инсулин, но тяхната роля в патогенезата е спорна.
Тежка миастения гравис (миастения гравис)
Заболяването се причинява от натрупването на автоантитела, които взаимодействат с ацетилхолиновите рецептори и се конкурират с ацетилхолина.
Това води до нарушено предаване на нервния импулс към мускулите и мускулна слабост до разрушаване на диафрагмата.
Често се свързва с патология на тимуса:
хипертрофия с образуване на фоликули в медуларната част,
развитие на тимома,
по-рядко атрофия на тимуса.
Възможна вирусна етиология. Увреждането се причинява от CD4 + клетки от Th1 тип. Автоантигенът при множествена склероза не е точно установен. Може би има няколко от тях и сред тях има основен протеин на миелин. Експериментален модел - автоимунен енцефаломиелит, причинен от въвеждането на миелинов основен протеин в пълен адювант на Freund.
Ревматоиден артрит
CD4+ клетките от Th1 тип са основният фактор на увреждане. Различни вещества могат да служат като автоантигени, по-специално RANA - „ядрен антиген на ревматоиден артрит“.
При ревматоиден артрит гликозилирането на IgG е нарушено (няма крайни остатъци на D-галактоза), което причинява промяна в конформацията на молекулата в областта на CH2 домените. Откриват се антитела към IgG (IgM клас - ревматоиден фактор), колаген, хистон, ДНК, цитоскелетни компоненти.
В резултат на взаимодействието на автоантигените с антителата се образуват и отлагат имунни комплекси в съдовия ендотел, включително в ставите. Имунните комплекси инициират локално възпаление в ставната кухина. В този процес участват макрофагите. Факторите, произведени от макрофагите, причиняват синовиална хиперплазия и увреждане на хрущяла.Синовиалните клетки също се активират и произвеждат цитокини, които поддържат възпалението.
Системен лупус еритематозус
Етиологията не е установена. Във формирането на патологията участват както хуморалните, така и Т-клетъчните механизми.
Автоантигените са:
ДНК (включително двойноверижни, антитела към които обикновено не могат да бъдат получени; един от основните диагностични тестове за системен лупус се основава на тяхното откриване), РНК, нуклеопротеини, хистони,
кардиолипин, колаген, компоненти на цитоскелета,
разтворими антигени на цитоплазмата на клетките (Ro, La),
мембранни антигени на кръвни клетки (включително лимфоцити).
Почти всички органи са включени в патологичния процес, но по правило увреждането на бъбреците е фатално. Много типични прояви на имунопатология могат да бъдат свързани с отлагането на имунни комплекси ( заболяване на имунния комплекс).
Болести на кръвоносната система.
автоимунна хемолитична анемия,
идиопатична тромбоцитопенична пурпура,
идиопатична левкопения.
Анти-еритроцитните антитела се разделят на:
термични - принадлежат към IgG и причиняват предимно екстраваскуларна хемолиза поради FcR-зависимо действие на макрофаги или NK клетки,
студени - принадлежат към IgM, показват ефекта си, когато телесната температура в периферията спадне до 30-32 ° C (известни са естествени студени автоантитела, които са специфични за веществото на кръвни групи I).
Гъбички, протозои, чужди протеини, трансплантирани тъкани и др.), но в някои ситуации функционирането на имунната система е нарушено, което води до агресия на собствените тъкани на тялото от фактори на имунната защита.
Автоимунните заболявания са група от заболявания, при които разрушаването на органите и тъканите на тялото се извършва под въздействието на собствената имунна система. Най-често срещаните автоимунни заболявания включват склеродермия, системен лупус еритематозус, автоимунен тиреоидит на Хашимото, дифузна токсична гуша и др. В допълнение, развитието на много заболявания (инфаркт на миокарда, вирусен хепатит, стрептококови, херпесни, цитомегаловирусни инфекции) може да бъде усложнено от появата на автоимунна реакция.
Механизмът на развитие на автоимунни заболявания
Механизмът на развитие на автоимунните заболявания не е напълно изяснен. Очевидно автоимунните заболявания се причиняват от дисфункция на имунната система като цяло или на отделни нейни компоненти.
По-специално, доказано е, че супресорните Т-лимфоцити участват в развитието на системен лупус еритематозус, миастения гравис или дифузна токсична гуша. При тези заболявания се наблюдава намаляване на функцията на тази група лимфоцити, които нормално инхибират развитието на имунния отговор и предотвратяват агресията на собствените тъкани на организма. При склеродермия се наблюдава повишаване на функцията на помощните Т-лимфоцити (Т-помощници), което от своя страна води до развитие на прекомерен имунен отговор към собствените антигени на организма. Възможно е и двата механизма да участват в патогенезата на някои автоимунни заболявания, както и други видове дисфункция на имунната система. Функционалността на имунната система до голяма степен се определя от наследствени фактори, така че много автоимунни заболявания се предават от поколение на поколение. Възможна дисфункция на имунната система под въздействието на външни фактори като инфекция, нараняване, стрес. В момента се смята, че неблагоприятните външни фактори като такива не са в състояние да причинят развитието на автоимунно заболяване, а само увеличават риска от неговото развитие при лица с наследствена предразположеност към този вид патология.
Класическите автоимунни заболявания са относително редки. Много по-чести са автоимунните усложнения на някои заболявания. Добавянето на автоимунен механизъм може значително да усложни еволюцията на заболяването и следователно определя прогнозата на заболяването. Автоимунни реакции възникват например при изгаряния, хроничен тонзилит, инфаркт на миокарда, вирусни заболявания, наранявания на вътрешните органи. Патогенезата на развитието на автоимунните реакции е много сложна и до голяма степен неясна. В момента е надеждно известно, че някои органи и тъкани на човешкото тяло се развиват в относителна изолация от имунната система, следователно, по време на диференциация на имунните клетки, клоновете, способни да атакуват тези видове тъкани или органи, не се отстраняват . Автоимунната агресия възниква, когато по някаква причина бариерата, разделяща тези тъкани или органи от имунната система, е разрушена и те се разпознават от имунните клетки като „чужди“. Това се случва с тъканите на окото или тестисите, които могат да бъдат подложени на автоимунна атака по време на различни възпалителни реакции (по време на възпаление се нарушават тъканните бариери). Друг механизъм за развитие на автоимунни заболявания са кръстосаните имунни реакции. Известно е, че някои бактерии и вируси, както и някои лекарства, са структурно подобни на някои компоненти на човешките тъкани. По време на инфекциозно заболяване, причинено от този вид бактерия или вирус, или по време на прилагане на определено лекарство, имунната система започва да произвежда антитела, способни да реагират с нормалните телесни тъкани, чиито компоненти са подобни на антигените, причинили имунния отговор. Описаният по-горе механизъм е в основата на възникването на ревматизъм (кръстосана реакция към антигени на стрептококи), захарен диабет (кръстосана реакция към антигени на вируса Coxsackie B и хепатит А), хемолитична анемия (кръстосана реакция към лекарства).
В хода на различни заболявания телесните тъкани претърпяват частична денатурация (промени в структурата), което им придава свойства на чужди структури. В такива случаи могат да възникнат автоимунни реакции, насочени срещу здрави тъкани. Този механизъм е типичен за кожни лезии при изгаряния, синдром на Dresler (перикардит, плеврит) при инфаркт на миокарда. В други случаи здравите тъкани на тялото стават мишена за собствената имунна система на тялото поради прикрепването на чужд антиген към тях (например при вирусен хепатит В).
Друг механизъм на автоимунно увреждане на здравите тъкани и органи е участието им в алергичните реакции. Заболяване като гломерулонефрит (увреждане на гломерулния апарат на бъбреците) се развива в резултат на отлагането в бъбреците на циркулиращи имунни комплекси, които се образуват по време на обичайната ангина.
Еволюцията на автоимунните заболявания
Еволюцията на автоимунните заболявания зависи от вида на заболяването и механизма на неговото възникване. Повечето истински автоимунни заболявания са хронични. В тяхното развитие се отбелязват периоди на обостряния и ремисии. По правило хроничните автоимунни заболявания водят до сериозни нарушения във функционирането на вътрешните органи и увреждане на пациента. Автоимунните реакции, които придружават различни заболявания или употребата на лекарства, напротив, са краткотрайни и изчезват заедно с болестта, която е причинила тяхното развитие. В някои случаи последиците от автоимунната агресия на тялото могат да доведат до независима патология с хроничен характер (например захарен диабет тип 1 след вирусна инфекция).
Диагностика на автоимунни заболявания
Диагнозата на автоимунните заболявания се основава на определянето на имунния фактор, който причинява увреждане на органите и тъканите на тялото. Такива специфични фактори са идентифицирани за повечето автоимунни заболявания.
Например при диагностицирането на ревматизъм се извършва определяне на ревматоиден фактор, при диагностициране на системен лупус - LES клетки, антитела срещу ядрото (ANA) и срещу ДНК, склеродермични антитела Scl-70. За определяне на тези маркери се използват различни лабораторни имунологични методи.
Клиничният ход на заболяването и симптомите на заболяването могат да дадат полезна информация за установяване на диагноза на автоимунно заболяване.
Развитието на склеродермия се характеризира с кожни лезии (огнища на ограничен оток, които бавно се уплътняват и атрофират, образуване на бръчки около очите, изглаждане на релефа на кожата), увреждане на хранопровода с нарушено преглъщане, изтъняване на крайните фаланги на пръстите, дифузно увреждане на белите дробове, сърцето и бъбреците. Лупус еритематозус се характеризира с появата на кожата на лицето (на гърба на носа и под очите) на специфично зачервяване под формата на пеперуда, увреждане на ставите, наличие на анемия и тромбоцитопения. Ревматизмът се характеризира с появата на артрит след боледуване на гърлото и по-късно образуване на дефекти в клапния апарат на сърцето.
Лечение на автоимунни заболявания
Напоследък е постигнат значителен напредък в лечението на автоимунни заболявания. Като се има предвид факта, че основният фактор, който уврежда тъканите на тялото, е неговата собствена имунна система, лечението на автоимунните заболявания е имуносупресивно и имуномодулиращо по своята същност.
ИмуносупресориТова е група лекарства, които потискат функцията на имунната система. Тези вещества включват цитостатици (азатиоприн, циклофосфамид), кортикостероидни хормони (преднизолон, дексаметазон), антиметаболити (меркаптопурин), някои видове антибиотици (такролимус), антималарийни лекарства (хинин), производни на 5-аминосалициловата киселина и др. Обща характеристика на тези лекарства е потискане на функцията на имунната система и намаляване на интензивността на възпалителните реакции.
На фона на продължителната употреба на тези лекарства могат да се развият сериозни нежелани реакции, като например инхибиране на хемопоезата, инфекции, увреждане на черния дроб или бъбреците. Някои от тези лекарства инхибират клетъчното делене на тялото и следователно могат да причинят странични ефекти като загуба на коса. Хормоналните лекарства (преднизолон, дексаметазон) могат да причинят развитието на синдрома на Кушинг (затлъстяване, високо кръвно налягане, гинекомастия при мъжете). Само квалифициран специалист може да предпише тези лекарства и само след установяване на точна диагноза.
Имуномодулиращи средствасе използват за възстановяване на баланса между различните компоненти на имунната система. В момента няма специфични имуномодулиращи средства, препоръчвани за етиотропно или патогенетично лечение на автоимунни заболявания. От друга страна, имуностимулиращите лекарства са много полезни за превенцията и лечението на инфекциозни усложнения, които възникват на фона на употребата на имуносупресори, които бяха обсъдени по-горе.
Алфетин- препарат, съдържащ протеин, подобен на ембрионалния албумин, има изразен имуномодулиращ ефект чрез увеличаване на секрецията на биологично активни вещества, които регулират функцията на Т-лимфоцитите. Приемът на Alfetin намалява нуждата от кортикостероидни лекарства. Самото лекарство не е токсично и се понася добре от организма.
Като имуномодулатори се използват ехинацея пурпурна, родиола розова, екстракт от женшен.
Поради факта, че повечето автоимунни заболявания възникват на фона на дефицит на витамини и минерали, тяхното комплексно лечение в повечето случаи се допълва с комплекси от витамини и минерали, както и различни хранителни добавки, богати на тези елементи.
Приемането на имуномодулиращи лекарства трябва да бъде съгласувано с лекуващия лекар. При някои автоимунни заболявания имуномодулаторите са противопоказани.
Библиография:
- Земсков А.М., Имунопатология, алергология, инфектология, 2000 г.
- Козлов В.А. Имунотерапия на алергични, автоимунни и други заболявания, Новосибирск: Агро-Сибир, 2004 г.
- Съвременни проблеми на алергологията, имунологията и имунофармакологията, М., 2002
Сайтът предоставя справочна информация само за информационни цели. Диагностиката и лечението на заболяванията трябва да се извършват под наблюдението на специалист. Всички лекарства имат противопоказания. Необходим е експертен съвет!