Лечение на хеморагичен васкулитпри деца е сложен терапевтичен проблем. Лечението трябва да бъде комплексно, активно, навременно, в съответствие с общите принципи на терапията на това заболяване.
Основните принципи включват: почивка на легло, хипоалергенна диета, антибиотична терапия (ако е показано), антикоагулантна терапия, потискане на възпалението на имунния комплекс, инфузионна терапия, антиагрегантна терапия, ентеросорбция, „алтернативна“ терапия.
Почивка на легло(строг) се предписва за целия период на хеморагичен синдром. Седмица след последния обрив почивката в леглото става по-малко строга (най-често продължава 3-4 седмици). При нарушаване на двигателната активност може да има повтарящи се обриви - "ортостатична пурпура".
диетична терапияс хеморагичен васкулит трябва да бъде хипоалергичен. Изключени са: пържени и екстрактни храни, шоколад, цитрусови плодове, кифли, кафе, ягоди, чипс, яйца, ябълки, какао, консерви, храни, съдържащи оцветители, аромати и храни, които причиняват алергии у пациента.
Не е желателно да се използват продукти, които подобряват перисталтиката. Показани са ферментирали млечни продукти, обилно пиене (отвари от касис, дива роза, зеленчукови сокове).
При бъбречна формае предписана диета № 7, която е насочена към намаляване на отока и. Това е предимно растителна диета с изключение на месо и готварска сол. Ако няма оток, количеството течност не е ограничено. При оток обемът на приетата течност зависи от количеството урина, отделена през предходния ден.
Изключени са продукти, съдържащи оксалова киселина, етерични и екстрактивни вещества. След постигане на ремисия е разрешено включването на сол в диетата. След 2 седмици от началото на ремисията се допускат 0,5 g на ден сол, след 1,5-2 седмици от началото на ремисията - 3-4 g на ден сол. След 1 месец от началото на ремисията към диетата се добавя варено месо, след 3 месеца - месен бульон.
При коремна форма,при наличие на болка се предписва диета No1а. Насочена е към щадене на стомашно-чревния тракт (механично, химично, термично). Изключват се продукти, които дразнят стомашно-чревната лигавица и стимулират стомашната секреция: сурови плодове и зеленчуци, месни бульони, хляб, огнеупорни мазнини, подправки, пикантни храни, сухи храни, хлебни изделия. Храната трябва да бъде пасирана, варена във вода или на пара. Студените и топли ястия също са изключени.
При липса на болка в корема пациентът се прехвърля на диета № 1. Храната се дава варена, но не на пюре. Можете да дадете бисквити. Все още са изключени плодовете и зеленчуците, пикантните и мазни храни. При достигане на ремисия пациентът се прехвърля на хипоалергенна диета (в рамките на една година).
Етиотропна терапиясе състои в елиминирането на алергена, борбата с инфекцията, санирането на съществуващите огнища на инфекция.
Доказано е, че водещо място сред факторите, предшестващи развитието на хеморагичния васкулит, заемат вирусните и бактериалните инфекции. Често лечението на съпътстващи инфекциозни прояви влияе върху положителния изход от заболяването. В резултат на това се лекуват хронични заболявания на назофаринкса, лечение на хелминтози, херпесна инфекция, чревна дисбактериоза, вирусен хепатит и др.
Тъй като в детството водещото място се заема от патологията на дихателната система, трябва да се прибегне до.
Антибактериалната терапия се предписва и за развитие на нефрит, устойчиво вълнообразно протичане на заболяването, наличие на хронични огнища на инфекция.
Предпочитание се дава на пеницилинови антибиотици (пеницилин, ампицилин, ампиокс), макролиди (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин), цефалоспорини.
При наличие на хелминтна инвазия се извършва обезпаразитяване. Обезпаразитяването е показано и при упорити рецидиви на кожния синдром.
Патогенетична терапия
Като се има предвид патогенезата на заболяването, терапията се провежда в следните области:
- Блокада на образуването на имунни комплекси (глюкокортикоиди, цитостатици);
- Отстраняване на имунни комплекси (инфузионна терапия, плазмафереза);
- Корекция на хемостазата (антиагреганти, антикоагуланти, активатори на фибринолизата);
- Потискане на възпалението на имунния комплекс (нестероидни противовъзпалителни средства, глюкокортикоиди, цитостатици).
Лечението на хеморагичния васкулит трябва да бъде индивидуализирано в зависимост от клиничните прояви на заболяването. Но използването на антиагреганти или антикоагуланти е задължително.
Антикоагулантна терапия
Антикоагулантната терапия е показана при умерен до тежък хеморагичен васкулит. В леки случаи антиагрегантите могат да се използват като монотерапия. Но все пак в повечето случаи е необходимо да се прибегне до терапия с хепарин. Лечението с хепарин е основното лечение на хеморагичния васкулит. За неговото прилагане се използва натриев хепарин или хепарини с ниско молекулно тегло.
Антикоагулантната активност на хепарин натрий е свързана с ефект върху (активиран от антитромбин III), активиране на 1-ви компонент на комплемента, ефект върху тромбина и активиране на протромбин Xa.
Хепаринът има антикоагулантно, антиалергично, противовъзпалително, липолитично, фибринолитично действие.
Терапията с хепарин е ефективна при спазване на определени правила:
- Необходимо е да изберете правилната доза от лекарството.
- с проста форма, хепаринът се предписва в доза от 100-150 U / kg на ден;
- със смесена форма - 200-400 IU / kg на ден;
- с нефрит - 200-250 IU / kg / ден;
- с абдоминална форма до 500 IU / kg / ден.
При правилно избрана доза времето за съсирване на кръвта трябва да бъде 2 пъти по-дълго от първоначалното ниво. При липса на клиничен или лабораторен ефект дозата на хепарин се увеличава с 50-100 единици / kg / ден. Трябва също да се знае, че липсата на ефект от високи дози хепарин може да се дължи на дефицит на антитромбин III или високо съдържание на протеини на острата фаза на възпалението. Продължителността на употребата на хепарин може да варира от 7 дни до 2-3 месеца. Продължителността зависи от формата и тежестта на заболяването. При умерена форма, обикновено 25-30 дни, при тежка форма 45-60 дни, при нефрит - 2-3 месеца; - Осигурете равномерно действие на хепарина през целия ден.
Това може да се постигне чрез непрекъснато интравенозно приложение на лекарството, което е практически трудно изпълнимо. Също така, интравенозното приложение на хепарин на всеки 4 часа не води до необходимата хипокоагулация, тъй като след 2,5-3 часа ефектът на хепарина не се записва. Предпочита се подкожното приложение на хепарин натрий на всеки 6 часа в предната коремна стена в равни дози. Такова приложение на лекарството създава депо и по-равномерен и продължителен хипокоагулантен ефект (поради особеностите на кръвоснабдяването на тази област); - Провеждайте лабораторен мониторинг на хипокоагулантния ефект на хепарина
Преди следващото приложение на хепарин е необходимо да се провери кръвосъсирването. При недостатъчна хипокоагулация дозата на лекарството се увеличава. При увеличаване на времето за съсирване на кръвта повече от 2 пъти от първоначалното ниво, дозата на хепарин се намалява. За грешка се счита намаляване на честотата на приложение (брой инжекции). Необходимо е първо да се намали единичната доза на лекарството и след това честотата на приложение ; - Ако е необходимо, допълнително въведете антитромбин III.
За действието на хепарина е необходим неговият плазмен кофактор антитромбин III (основният инхибитор на тромбина). AT III е основният потенциал на антикоагулантната система и когато той е изчерпан, терапията с хепарин не е ефективна.
Основният източник на AT III е прясно замразена плазма. В допълнение към AT III, плазмата съдържа и други антитромботични компоненти (плазминоген, фибронектин, протеин С, физиологични антиагреганти), които нормализират процеса на коагулация и плазмената антипротеазна активност.
Прясно замразена плазма се прилага по 10-15 ml/kg на ден в един или два приема. Заедно с него се прилага хепарин 500 IU хепарин на 50 ml плазма. Противопоказание за въвеждането на плазма е капилярен токсичен нефрит Shenlein - Henoch. С въвеждането на AT III ефектът на хепарина се увеличава, което трябва да се вземе предвид при по-нататъшно изчисляване на хепарина.
Прилагането на плазма за хеморагичен васкулит в момента се преразглежда. Това се дължи на факта, че плазмата съдържа и други протеинови вещества, които са източник на антигенна стимулация и могат да влошат имунопатологичния процес. Разбира се, по-добре е да се въведат готови препарати AT III, като Cybernin, Antithrombin III human (Antithrombin III human). Но досега тези лекарства не са одобрени за употреба при деца.
Въвеждането на хепарин се отменя 7 дни след появата на последния обрив. Първо, дозата на лекарството се намалява със 100 U / kg / ден на всеки 2-3 дни, а след това честотата на приложение. Критерият за премахване на хепарина е удължаването на съсирването на кръвта 2,5-3 пъти или наличието на кръвоизливи на местата на инжектиране.
За антикоагулантна терапия могат да се използват както нефракциониран хепарин, така и фракциониран (фин, с ниско молекулно тегло) хепарин.
През последните години по-често се използват фино диспергирани хепарини (фраксипарин, фрагмин, кливарин, клексан, флуксум, калципарин).
Въвеждането на тези лекарства е по-малко травматично (те се намират 1-2 пъти на ден). Така че фраксипарин се инжектира подкожно в предната коремна стена 150-200 IU / kg веднъж дневно (курс на лечение 5-7 дни).
Хепарините с ниско молекулно тегло имат по-изразен антитромботичен ефект и по-слабо изразена антикоагулантна активност в сравнение с хепарина. Те се характеризират с бърз и дългосрочен антитромботичен ефект, дължащ се на инхибирането на фактор Ха (4 пъти по-изразено от това на хепарина). Те също така инхибират образуването на тромбин, което осигурява техния антикоагулантен ефект.
В допълнение, фино диспергираните хепарини се характеризират с:
- рядка честота на кървене;
- по-висока бионаличност при подкожно приложение;
- по-малка нужда от контрол на съсирването на кръвта (тъй като те имат малък ефект върху съсирването на кръвта).
хормонална терапия
Основната цел на хормоналната терапия е да спре имунния процес.
Глюкокортикоидите са показани за:
- наличието на два или повече синдрома;
- вълнообразен ход на кожни обриви;
- широко разпространени обриви по кожата с изразен тромбохеморагичен компонент и некроза;
- значителен ексудативен компонент на обриви;
- абдоминален синдром (изразен);
- нефрит с нефротичен синдром или груба хематурия.
Глюкокортикоидите имат изразени противовъзпалителни и имуносупресивни ефекти. При употребата на глюкокортикоиди циркулацията на имунните комплекси се намалява значително и се нормализира повишеното ниво на протеази.
С ранното назначаване на глюкокортикоиди клиничните симптоми на заболяването се спират по-бързо, продължителността на терапията се намалява и се предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.
Преднизолон се предписва в доза от 0,5-1,0 mg / kg на ден в продължение на 3-4 седмици.
С развитието на нефрит дозата на преднизолон се увеличава до 2 mg / kg на ден в продължение на 1-2 месеца, след което дозата се намалява с 2,5 mg 1 път на 5-7 дни до пълно отмяна.
Трябва обаче да се помни хиперкоагулиращият ефект на глюкокортикоидите, които инхибират системата за фибринолиза, активират коагулационната система и тромбоцитите. Поради това се препоръчва да се използват заедно с антиагреганти и антикоагуланти. Също така, като използвате преднизон, трябва да предписвате калиеви препарати.
При тежки случаи на заболяването се използва пулсова терапия. При пулсова терапия едновременно се прилагат 1000 mg метилпреднизолон (във флакон от 250 mg), разреден в 200 ml физиологичен разтвор, със скорост 60 капки в минута. При нефротичен синдром пулсовата терапия се провежда 3 дни подред или през ден. При необходимост може да се повтаря веднъж месечно до 10-12 пъти. Използването на пулсова терапия има по-малко странични ефекти и дава по-добър ефект от пероралните глюкокортикоиди в нормални дози.
Плазмафореза
Плазмафорезата се използва при рефрактерни на лечение форми на хеморагичен васкулит. Терапевтичният ефект на плазмафорезата е елиминирането на имунни комплекси, продукти на разпадане, възпалителни медиатори, фактори на тромбоцитната агрегация. В резултат на това се освобождава клетъчният имунитет, възстановяват се свойствата на кръвта.
Показания за плазмафореза:
- Високо съдържание на имунни комплекси;
- Тежък коремен синдром;
- Нефрит с нефротичен синдром;
- Остра бъбречна недостатъчност.
Курсът на лечение е 3-8 сесии. Първоначално се провеждат 3 сесии дневно, след това 1 път на 3 дни.
Плазмафорезата спомага за подобряване на микроциркулацията, повишаване на активността на имунните клетки и повишаване на чувствителността към лекарства. Трябва обаче да знаете, че плазмафорезата премахва от кръвта само големи циркулиращи комплекси.
Най-добър ефект от плазмаферезата се наблюдава, когато се проведе през първите 3 седмици от заболяването.
Антитромбоцитна терапия
Антитромбоцитната терапия подобрява микроциркулацията чрез блокиране на тромбоцитната агрегация. Показан е при всички форми на заболяването.
За антитромбоцитна терапия се използват следните лекарства:
- Дипиридамол (Curantil) - 3-8 mg / kg на ден в 4 разделени дози;
- Пентоксифилин (трентал) - 5-10 mg / kg на ден в 3 разделени дози;
- Тиклопидин (ипатон) - 10-15 mg / kg / ден 3 пъти на ден
При тежко заболяване се прилагат две лекарства с различен механизъм на действие. Можете да предписвате камбани с трентал или с индометацин, който също има дезагрегиращ ефект.
Дезагрегантите трябва да се използват дълго време:
- С лека степен - 2-3 месеца;
- При умерена степен - 4-6 месеца;
- При тежко рецидивиращо протичане и нефрит до 12 месеца;
- При хронично протичане - курсове за 3-6 месеца.
активатори на фибринолизата.
При хеморагичен васкулит се открива депресия на фибринолизата, следователно има индикации за назначаване на активатори на фибринолизата. Предписват се неензимни активатори - никотинова киселина и ксантинол никотинат. Те са вазоактивни вещества и насърчават освобождаването на васкуларни плазминогенни активатори в кръвния поток. Но трябва да се помни, че тяхното действие е краткосрочно (не повече от 20 минути след интравенозно приложение). Те се предписват в доза от 3-5 mg / kg / ден, като се вземе предвид индивидуалната чувствителност. За същата цел можете да използвате nikospan - 0,1 g 2 пъти на ден.
Инфузионна терапия
Инфузионната терапия за хеморагичен васкулит се използва за подобряване на периферната микроциркулация.
Показания за инфузионна терапия са:
- Тежки хеморагични обриви;
- Хиперкоагулация;
- абдоминален синдром;
- Тежка тромбоцитоза;
- Хематокрит над 40%.
За инфузионна терапия се използват нискомолекулни плазмозаместващи разтвори в доза 20 ml/kg/ден. Те подобряват реологичните свойства на кръвта, предотвратяват агрегацията на червените кръвни клетки, тромбоцитите, абсорбират и извеждат токсините от тялото.
При коремна форма се използва смес от глюкоза-новокаин (глюкоза 5% и новокаин 0,25% в съотношение 3: 1). Дозата на сместа е 10 ml/kg, но не повече от 100 ml. В допълнение към аналгетичния ефект, новокаинът подобрява периферното кръвообращение и блокира действието на холинестеразата, която се повишава при хеморагичен васкулит.
Спазмолитици
При абдоминална форма се предписват спазмолитици. Използвайте noshpu 2% -2 ml, eufillin 5 mg на kg на ден в 200 ml физическо. решение.
Антихистамини
Назначаването на антихистамини е патогенетично оправдано при началните прояви на хеморагичен васкулит, когато има освобождаване на хистамин и други подобни вещества. Използват се тавегил, супрастин, терфенадин, цетиризин и др.В първите дни на заболяването е възможно парентералното им приложение. Курсът на приложение на антихистамини е не повече от 7 дни.
Но има и друга гледна точка - че употребата на антихистамини, както и на вазоконстриктори, не е оправдана, тъй като те изострят промените в хемокоагулацията.
Ентеросорбция
Ентеросорбентите се използват, когато хранителните агенти са провокиращият фактор на заболяването. Те свързват токсините и активните вещества в червата, което предотвратява проникването им в кръвта. Продължителността на лечението с ентеросорбенти в остър курс е от 2 до 4 седмици. С вълнообразен ход до 1-3 месеца. Прилагайте: карболен, ентеросгел, смекту, литовит, ентеродез, нутриклинз, полифепан. Препаратите от тази група трябва да се използват с повишено внимание в коремната форма, тъй като е възможно повишено кървене или повишена болка.
Алтернативна терапия
Тази терапия се използва при вълнообразни или повтарящи се кожни обриви. Включва използването на противовъзпалителна терапия, цитостатици, мембранни стабилизатори.
Противовъзпалителните лекарства се използват за:
- Устойчив, вълнообразен ход на хеморагична пурпура;
- При висока левкоцитоза, значително увеличение на SOE;
- С хиперфибриногенемия, повишени серомукоиди;
- В ставната форма, когато не се предписват глюкокортикоиди;
- Когато има противопоказания за назначаване на глюкокортикоиди.
Използват се следните лекарства: ибупрофен (15-20 mg/kg дневно), диклофенак натрий (1-2 mg/kg дневно), индометацин (3-4 mg/kg) и др.
Действието на тези лекарства е свързано с ограничаване на развитието на различни фази на възпаление. Имат и дезагрегиращ ефект, което се отразява благоприятно на лечението. Прилагат се с повишено внимание при бъбречни заболявания, поради възможността от повишена хематурия. Продължителността на лечението е от 4 до 8 седмици.
4-аминохинолинови производни
Тези лекарства се предписват, когато активността на тежките форми на заболяването намалява на фона на оттеглянето на преднизолон или намаляване на дозата му. Използвани лекарства: Plaquenil, Delagil. Имат противовъзпалително, имуносупресивно, антитромбоцитно действие.
Плаквенил се предписва в доза от 4-6 mg/kg веднъж вечер за курс от 4-12 месеца. Използва се за нефротични и смесени форми на нефрит, с изразена хематурия на фона на намаляване на дозата на преднизолон. Употребата на Plaquinil при нефрит в повечето случаи ви позволява да постигнете ремисия.
Трябва да се отбележи, че ефектът от употребата на 4-аминохинолинови производни се развива след 6-12 седмици от началото на лечението. Задължително е да се контролира пълна кръвна картина (възможна е левкопения) и да се проведе преглед от офталмолог (може да има отлагане на пигмент върху роговицата, намалено зрение).
Цитостатици
Цитостатиците трябва да се използват с повишено внимание, тъй като те потискат костния мозък, имунитета и причиняват различни усложнения.
Индикации за назначаването им са:
- Бързо прогресиращ ход на нефрит;
- Неефективност на глюкокортикоидите;
- Противопоказания за лечение с глюкокортикоиди;
- Рецидив на нефрит с груба хематурия;
- Тежък кожен синдром с области на кожна некроза.
При деца използвайте: циклофосфамид (2-3 mg / kg / ден) и азатиоприн (2 mg / kg). Курсът на лечение е най-малко 6 месеца. Лечението се провежда под контрола на общ кръвен тест. При левкопения цитостатиците се отменят.
Мембранни стабилизатори
Мембранните стабилизатори са естествени катализатори за синтеза на урокиназа, в резултат на което се намалява възпалителния процес.
Показания за назначаването им:
- Тежки кожни обриви;
- Вълнообразен ход на кожни обриви;
- Наличието на нефрит.
Терапията с тези лекарства намалява пропускливостта на съдовата стена, има имуномодулиращ ефект, подобрява трофичните процеси, засилва ефекта на противовъзпалителните лекарства.
Прилагайте: есенциале форте - 2 mg / kg / ден, ретинол - 1,5-2 mg / kg, липостабил, димефосфон - 50-75 mg / kg. Курсът на лечение е най-малко 1 месец. Лечението се провежда чрез многократни курсове.
Имуномодулатори.
Имуномодулаторите се използват при вълнообразна кожна пурпура и капилярен токсичен нефрит.
Използват се: дибазол (1-2 mg / kg в 2 дози за 4-5 седмици), левамизол (2 mg / kg на ден в продължение на 3 дни с прекъсвания между курсовете от 5 дни), имунал (10-20 капки 3 пъти на ден). ден в продължение на 8 седмици), тонзилгон (15 капки 3 пъти на ден в продължение на 6 седмици). Антиоксидантите се използват и с цел имуномодулация.
В заключение бих искал да отбележа, че основният принцип на лекарствената терапия за хеморагичен васкулит е да се намали броят на лекарствата до необходимия минимум и бързо да се отмени лекарството, ако възникне алергична реакция.
Михаил Любко
Литература: Съвременни подходи към лечението на пурпурата на Henoch-Schonlein и нейните перспективи. ОПЕРАЦИОННА СИСТЕМА. Третяков. Симферопол.
1 юни 2011 гКръвоизливи и кръвоизливи в различни органи са често срещано усложнение при лечение с антикоагуланти. В терапевтичните отделения кървенето се наблюдава в 5-10% от случаите, а в хирургичните и гинекологичните отделения - много по-рядко (E. Perlik, 1965). Различни локализации на хеморагичните реакции са описани в лечение с антикоагуланти: фатални кръвоизливи в перикардната област (M. I. Teodori et al., 1953), интрамурални, белодробни кръвоизливи, вътречерепни хематоми, стомашно-чревно кървене (G. A. Raevskaya, 1958) и др. V. P. Romashov (1970 ) от 400 пациенти с миокарден инфаркт, стенокардия пекторис, хипертония, тромботичен мозъчен инсулт, белодробна и периферна съдова емболия, лекувани с хепарин, пелентан, синкумар, неодикумарин, фенилин и фибринолизин, 53 души наблюдават микрохеморагии, проявяващи се с микрохематурия, наличие на скрита кръв в изпражненията, еритроцити и ивици кръв в храчките, кръвоизливи в склерата, краткотрайно кървене от носа. При 14 пациенти са установени по-тежки усложнения: кървене от белите дробове, бъбреците, стомашно-чревния тракт, кръвоизливи по кожата и мускулите.
Тези усложнения се основават на хипокоагулация и повишена чупливост на капилярите. От голямо значение са съпътстващите заболявания, открити при пациентите по време на приема на антикоагуланти. Например при артериална хипертония се намалява съпротивлението на капилярите и се увеличава тяхната чупливост. Освен това, в зависимост от нивото на кръвното налягане, се променят концентрациите на факторите на кръвосъсирването и съответно толерантността към антикоагуланти. Това налага внимателно коригиране на дозите на използваните лекарства. Тумори и язви на стомашно-чревния тракт, удушени хернии и други заболявания допринасят за появата на интраперитонеално кървене. Според E. Perlik (1965), при хронични възпалителни и алергични процеси, толерантността към ендогенния хепарин рязко намалява, а при остри възпаления, рецидиви на тромбоемболия, тя не се увеличава. Чернодробните заболявания, придружени от нарушение на синтеза на коагулационни фактори, също водят до промени в коагулационния статус на кръвта. Абсолютно доказана е опасността от употребата на антикоагуланти на фона на хеморагична диатеза.
Хеморагични усложнения могат да възникнат и поради допълнително предписване на други лекарства, които имат синергичен или антагонистичен ефект върху съсирването на кръвта, променят пропускливостта и устойчивостта на капилярите. Антикоагулантният ефект на антикоагулантите може да се засили от действието на салицилати, някои широкоспектърни антибиотици и фенотиазинови производни. тъй като показват синергизъм по отношение на кумарините и индандионите.
Въпреки това, основната причина за хеморагични усложнения при лечението на антикоагуланти е тяхното предозиране и недостатъчен контрол върху коагулационния статус на кръвта.
Клинично хеморагичните усложнения често се проявяват с бъбречен синдром - хематурия, придружена от бъбречна колика поради блокиране на уретерите от кръвни съсиреци. Жените често изпитват кървене от матката. При наличие на язвен процес в стомашно-чревния тракт може да се появи кървене с хематемеза и катранени изпражнения с подходяща локализация. Субсерозното кървене и кръвоизлив понякога симулират остър корем и водят до ненужни хирургични интервенции. Следователно, в зависимост от местоположението и тежестта на кръвоизлива или кървене, хеморагичните усложнения на антикоагулантната терапия могат да се проявят в различни клинични синдроми.
Неалергични усложнения на фармакотерапията, дължащи се на действителните странични ефекти на лекарствата.
Действителният страничен ефект на лекарствените вещества, който не е свързан с техния фармакологичен (терапевтичен) ефект, може да се наблюдава веднага (от няколко минути до няколко часа) след първото приложение на лекарството в тялото - незабавни прояви и след дълго време ( седмици, месеци, години) след многократни инжекции лекарства са далечни прояви.
Първата група включва остра интоксикация, патологични рефлекторни реакции (сърдечен и дихателен арест), дразнещи ефекти на лекарствата на мястото на тяхното приложение и др. Дългосрочните прояви на действителните странични ефекти на лекарствата се изразяват в хронична интоксикация, тератогенност, тумор растеж, повечето усложнения на хормоналната терапия и появата на тромбоемболизъм при лечение с антикоагуланти, аспиринови язви (въпреки че в редки случаи те могат да се развият като непосредствено усложнение), лезии на VIII двойка черепни нерви с някои антибиотици и др.
Клиниката, диагнозата и лечението на остро отравяне с лекарства са описани подробно в ръководствата по клинична токсикология и отделни ръководства.Списъкът на най-близките нежелани реакции на много лекарства е даден във фармакологични справочници и анотации към лекарства, така че ние не се спираме върху тях . Отдалечените прояви на действителните странични ефекти на основните групи лекарства, използвани в клиниката, заслужават по-подробно разглеждане.
По същата тема
2011-06-01Медицината е отделна и много важна област от човешката дейност, която е насочена към изучаване на различни процеси в човешкото тяло, лечение и профилактика на различни заболявания. Медицината изследва както стари, така и нови болести, разработвайки все нови методи на лечение, лекарства и процедури.
Той винаги е заемал най-високо място в човешкия живот, още от древни времена. Единствената разлика е, че древните лекари са се основавали или на лични малко познания, или на собствената си интуиция при лечението на болестите, а съвременните лекари са базирани на постижения и нови изобретения.
Въпреки че през многовековната история на медицината вече са направени много открития, открити са методи за лечение на болести, които преди са се считали за нелечими, всичко се развива - откриват се нови методи за лечение, болестите прогресират и така нататък до безкрайност. Колкото и нови лекарства да открие човечеството, колкото и начини за лечение на едно и също заболяване, никой не може да гарантира, че след няколко години няма да видим същото заболяване, но в съвсем различна, нова форма. Следователно човечеството винаги ще има към какво да се стреми и дейности, които могат да бъдат все повече и повече подобрени.
Медицината помага на хората да се възстановят от ежедневните заболявания, помага за предотвратяването на различни инфекции, но също така не може да бъде всемогъща. Все още има много различни неизвестни болести, неточни диагнози, грешни подходи за лечение на болестта. Медицината не може да осигури 100% надеждна защита и помощ на хората. Но не става въпрос само за недостатъчно проучени болести. Напоследък се появиха много алтернативни методи за лечение, термините корекция на чакрите, възстановяване на енергийния баланс вече не са изненадващи. Такава човешка способност като ясновидство може да се използва и за диагностициране, прогнозиране на хода на развитие на определени заболявания, усложнения.
От 5000 първични или повторни инсулти, диагностицирани в Република Беларус годишно, 80% са мозъчните инфаркти. Изборът на адекватно лечение на исхемични цереброваскуларни заболявания зависи от точността на определяне на причините за инсулт. разнородни мозъчен инфаркт структурав момента включва следните варианти на заболяването:
- инсулти, дължащи се на стеноза или оклузия на големи артериални съдове на каротидния или гръбначния басейн;
- запушване на малки церебрални артерии;
- кардиогенна емболия;
- инфаркти на съседни зони на кръвоснабдяване (така наречените хемодинамични);
- васкулопатия с неатеросклеротичен произход (артериална дисекация, церебрален васкулит, фибромускулна дисплазия, болест на моямоя и др.);
- инсулти, дължащи се на хиперкоагулантни състояния;
- исхемичен инсулт с неизвестна етиология.
В международни научни изследвания разпределение на подвидове исхемичен инсултизвършени по критериите на TOAST: атеротромботични, кардиоемболични, лакунарни и смесени/неуточнени.
Повечето пациенти с мозъчен инфаркт имат атеросклероза на главните и интрацеребралните артерии и артериална хипертония. Локална исхемия на мозъчната тъкан се развива в резултат на атеротромботична съдова оклузия, артерио-артериална емболия от отлепени атеросклеротични плаки или хипоперфузионни хемодинамични нарушения.
Освен клиничен неврологичен преглед и внимателно снемане на анамнеза, основните методи за потвърждаване на диагнозата исхемичен инсултизползва се компютърно и магнитно резонансно изображение на мозъка, тъй като интрацеребралните кръвоизливи в някои случаи могат да дадат клинични симптоми, подобни на тези на мозъчен инфаркт. За идентифициране на патологията на екстра- и интракраниалните артерии, за изясняване на състоянието на сърцето се извършва ултразвуково изследване на сърцето и кръвоносните съдове.
Пациентите, приети в интензивно отделение са основна терапия на инсулт. След изключване на вътречерепни кръвоизливи започва диференцирана лекарствена терапия, чийто основен фокус е употребата антитромботични средстваследните групи: антикоагуланти, фибринолитични средства и антитромбоцитни средства.
Трябва да се подчертае, че според съвременната научна литература, няма общоприети схеми на антикоагулантна терапия в острия период на мозъчен инфаркт. Антикоагулантите инактивират тромбина, предотвратяват образуването на фибринови нишки на интраваскуларен тромб.
Най-широко разпространение както у нас, така и в чуждестранни неврологични клиники е получил антикоагулантна терапия с хепарин.
Хепарине основният представител на антикоагуланти с директно действие. Това ендогенно вещество се синтезира в човешкото тяло в черния дроб, белите дробове, чревната лигавица, мускулите; е смес от хетерогенни фракции на гликозаминогликани, състояща се от сулфатирани остатъци от D-глюкозамин и D-глюкуронова киселина, с различна дължина на полимерната верига и молекулно тегло от 2000 до 50 000 далтона. За клинична употреба лекарството се получава от чревната лигавица на прасета, както и от белите дробове на говеда.
При ангионевролозите се използва водещото действие на хепарина, което се проявява в инхибиране на тромбина- основният ензим на кръвосъсирването. За осъществяването на антикоагулантното действие на хепарина е необходим неговият коензим - антитромбин III. Хепаринът, променяйки конформацията на молекулата на антитромбин III, значително ускорява свързването на коензима с активните центрове на редица фактори на кръвосъсирването. Инхибирането на образуването на тромби се развива в резултат на инактивиране на коагулационните фактори IXa, XIa, XIIa, каликреин, тромбин и фактор Ха. Лекарството инхибира агрегацията и адхезията на тромбоцитите, еритроцитите, левкоцитите, намалява пропускливостта на съдовата стена, като по този начин подобрява колатералната циркулация, инхибира липопротеин липазата, което е придружено от умерено намаляване на серумния холестерол и триглицеридите.
Основните усложнения на лекарствената терапия с хепаринса кървене, тромбоцитопения, както и остеопороза, алопеция и хиперкалиемия при продължителна употреба. Смята се, че високите стойности на кръвното налягане значително увеличават риска от кръвоизливи при пациенти с инсулт. В проучвания TAIST за лечение на пациенти с мозъчен инфаркт с хепарин е доказано, че честотата на интрацеребралния кръвоизлив достига 1-7%. В същото време рискът от хеморагични усложнения корелира с размера на инфарктния фокус.
Второто опасно усложнение на терапията с хепарин при 1-2% от пациентите е индуцирана от хепарин тромбоцитопенияпоради повишена тромбоцитна агрегация. В тази връзка, в отделенията за инсулт, приложението на хепарин на пациентите трябва да се извършва на фона на систематично (на всеки 2 дни) проследяване на броя на тромбоцитите в общия кръвен тест. Това се дължи на факта, че в някои случаи на 6-8-ия ден от антикоагулантната терапия с хепарин, тромбоцитопения от имунен произходпричинени от IgG и IgM имуноглобулини.
Противопоказания за въвеждането на хепаринса кървене от всякаква локализация, хемофилия, хеморагична диатеза, повишена съдова пропускливост, кървящи язвени лезии на стомашно-чревния тракт, подостър бактериален ендокардит, тежка чернодробна и бъбречна дисфункция, остра и хронична левкемия, остра сърдечна аневризма, венозна гангрена, алергични реакции.
Изисква предпазливостпровеждане на хепаринова терапия, предписана по здравословни причини, с високо кръвно налягане (200/120 mm Hg. Чл.), Бременност, разширени вени на хранопровода, в непосредствения следродилен и постоперативен период.
Разтворите на хепарин се прилагат интравенозно или подкожно (в пъпната мастна тъкан на корема). Дозите и методите за използване на хепарин се избират индивидуално в зависимост от патогенетичния вариант на мозъчния инфаркт, клиничните и лабораторните параметри, резултатите от невроизображенията и наличието на съпътстващи заболявания.
При интравенозния метод на хепаринова терапия 5000 IU от лекарството се прилагат интравенозно в струя, след което се преминава към интравенозно струйно приложение със скорост 800-1000 IU / h. При интравенозно приложение на хепарин антикоагулантният ефект се развива незабавно и продължава 4-5 часа.При подкожно инжектиране на хепарин антикоагулантният ефект започва след 40-60 минути и продължава до 8 часа.
Активността на хепарина се изразява в единици действие и се определя спектрофотометрично или чрез способността за удължаване частично време на съсирване на тромбопластин(APTT). За да се постигне терапевтичен ефект, APTT се поддържа на ниво 1,5-2 пъти по-високо от нормалните стойности на индикатора. При титриране на дозата хепарин, вземането на кръв за определяне на APTT се извършва на всеки 6 часа, а след това ежедневно през целия период на лечение с хепарин.
Хепарин антагонист е протамин сулфат. С развитието на кръвоизливи на фона на хепаринова терапия, 5 ml 1% протамин се разреждат в 20 ml физиологичен разтвор на натриев хлорид и се инжектират бавно интравенозно. Максималната доза протамин не трябва да надвишава 50 mg за 10-минутно приложение или 200 mg за 2 часа.
През 1980-те години развити хепарини с ниско молекулно тегло(NMG) - специални лекарства, които се различават от нефракционирания хепарин (UFH) по постоянството на молекулното тегло (4000-5000 далтона) и имат висока антитромботична активност. LMWH в по-голяма степен от нефракционирания хепарин инактивира фактор Xa, докато LMWH в по-малка степен от UFH инактивира тромбина, следователно рискът от хеморагични усложнения при приложението им се намалява. Освен това не се наблюдават тромбоцитопения и остеопороза. Полуживотът на LMWH е 1,5-4,5 часа, което им позволява да се предписват 1-2 пъти на ден.
Един от основните представители на НМГ е фраксипарин(надропарин калций). Той е гликозаминогликан със средно молекулно тегло 4300 далтона и се характеризира с висока анти-Ха-факторна активност, която продължава около ден след приема на лекарството. Fraxiparine се отличава с висока бионаличност (98%), бързо развитие на антикоагулантно действие и неговия продължителен ефект, сложен механизъм на действие и по-слаба връзка с кръвните протеини, ендотелиума и макрофагите.
Понастоящем са публикувани резултатите от международни проучвания TAIST, HAEST, TOPAS, които убедително показват ефективната употребата на фраксипарин в острия период на исхемичен инсулт. Лекарството може да бъде предписано още през първите 24 часа от заболяването. В многоцентрово рандомизирано проучване на FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) е установено, че в групата от хора, лекувани с fraxiparine за мозъчен инфаркт, делът на хората с фатален изход или тежък неврологичен дефицит е с 20% по-малък, отколкото в групата пациенти, които са получавали плацебо.
Съществено предимство на фраксипарина и други лекарства от групата на НМХ (Клексан, Фрагмин и др.) е по-голямата им селективен ефект върху процеса на образуване на кръвни съсиреци. В сравнение с UFH те имат по-малък ефект върху съдържанието на тромбоцити и тромбин и съответно е по-малко вероятно да провокират тромбоцитопения и кървене. Следователно фраксипарин понастоящем се препоръчва за употреба при пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения, които трябва да бъдат лекувани с директни антикоагуланти за мозъчен инфаркт. Високата бионаличност и дългият полуживот на LMWH в сравнение с UFH са доказани при превенцията и лечението на венозна тромбоза при пациенти с инсулт.
До момента резултатите са публикувани рандомизирано контролирано проучване за употребата на фраксипаринпри остър мозъчен инфаркт. Като първа точка е дефиниран неблагоприятен изход - обща смъртност и невъзможност за самообслужване в рамките на 6 месеца след рандомизиране. Като втора точка е установен неблагоприятен изход през следващите 3 месеца. След 6 месеца се наблюдава значително дозозависимо намаление на честотата на неблагоприятните резултати от исхемичен инсулт при пациенти, лекувани с фраксипарин.
През януари 2006 г. резултатите от проучването PROTECT бяха докладвани на широката медицинска общност, при което на пациенти с исхемичен инсулт беше предписан нов хепарин с ниско молекулно тегло, Certoparin, за предотвратяване на тромботични и емболични усложнения.
При анализа на смъртните случаи, причинени от мозъчен инфаркт, беше показано, че 20% от пациентите умират през първите 30 дни. В същото време при половината от починалите причината за смъртта са потенциално лечими медицински причини. Честотата на пневмония, дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия е съответно 30%, 10% и 5%. В проучвания на чуждестранни невролози беше установено, че при лечението на пациенти с инсулт фраксипаринът е много по-добър от UFH за предотвратяване на развитието на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия.
В ход е многоцентрово изпитване на хепариноидния органон 10 172 при мозъчен инфаркт. Публикувани са резултатите от проучвания във фаза I и II. По време на лечението няколко пациенти са имали хеморагични усложнения, но като цяло лекарството е признато за безопасно, в рамките на 3 месеца пациентите показват положителна тенденция в клиничните симптоми на инсулт.
Големи рандомизирани проучвания са намалили показанията за лечение на исхемичен инсулт с UFH. Мислят това веднага след диагностициране на исхемичен инсулт на пациента трябва да се предпише ацетилсалицилова киселина(аспирин) в доза от 50-325 mg веднъж дневно.
При малък или среден мозъчен инфаркт, антитромботичната терапия започва с незабавно интравенозно приложение на хепарин или фраксипарин, ако има опасност от значително увеличаване на първичния неврологичен дефицит. През 2004 г. бяха публикувани препоръките на VII международна конференция по антитромботична и тромболитична терапия за лечение на пациенти с остър мозъчен инфаркт. Предлага се всички пациенти да бъдат стратифицирани според степента на риск от тромбоемболични усложнения. За профилактични цели, при висок риск от емболия (степен 1А), е показано подкожно приложение на UFH, LMWH или хепариноид.
О. Д. Вайбърс и др. (2005) специалност Показания за директни антикоагулантиобмисли:
- състояние след преходна исхемична атака (ТИА);
- повишена TIA, увеличена продължителност и тежест;
- прогресиращ инсулт със стеноза на големи артерии;
- наличието на тромб в лумена на главните или интрацеребралните артерии;
- по време на операции на артериите на главата и шията;
- церебрална венозна синусна тромбоза;
- удари поради хиперкоагулация.
При кардиоемболичен исхемичен инсултЕфективността на хепарина все още не е доказана. Освен това през 1994 г. Съветът по инсулт на Американската сърдечна асоциация препоръча да се избягва употребата на хепарин при кардиоемболичен инсулт. В същото време има данни за относителната безопасност на употребата на хепарин при пациенти с малки и средни емболични церебрални инфаркти, основното условие за което трябва да бъде внимателното проследяване на APTT. В случай на обширен кардиоемболичен мозъчен инфаркт (който обхваща цялата област на кръвоснабдяване на средните церебрални или вътрешните каротидни артерии), интравенозното лечение с хепарин не се използва в първите дни на инсулт. Няколко дни по-късно се извършва повторна компютърна томография на мозъка. При липса на хеморагична трансформация на инфаркта се започва интравенозно приложение на хепарин в доза 1000 mg/h, като се осигурява внимателно проследяване на APTT.
В домашната неврологиязаедно с инфузионно капково приложение на хепарин се използват подкожни инжекции на хепарин в доза от 5000 IU 2-4 пъти на ден или фраксипарин подкожно 1 път на ден в доза от 0,3-0,6 ml в продължение на 10 дни, което съответства на 2850- 5700 IU анти-Ха фактор.
От 10-14 днислед кардиоемболичен инсулт, при липса на противопоказания, се предписва лечение с индиректни антикоагуланти (варфарин). Целесъобразността от предварително приложение на LMWH за 5-7 дни преди варфарин в момента е обект на клинични изпитвания. Първичната и вторичната профилактика на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене без клапно заболяване, ревматично клапно заболяване или протезирани сърдечни клапи включва прием на директни и индиректни антикоагуланти. При приемане на перорални антикоагуланти при възрастен пациент средната доза варфарин е 5,0-7,5 mg през първите 2 дни, след това 2,5-5,0 mg на ден. Ежедневен контрол международно нормализирано съотношение(INR). Препоръчителното ниво на INR за първична или рецидивираща профилактика на мозъчен инфаркт е 2,0 до 3,0 единици. С висок риск от повторен кардиоемболичен инсулт при пациенти с изкуствени сърдечни клапи, повтарящ се кардиогенен емболизъм - от 3,0 до 4,5 INR единици. Въвеждането на хепарин продължава 5-7 дни, докато се приема варфарин, докато се достигнат терапевтичните стойности на INR. През първата седмица от лечението с варфарин параметрите на кръвосъсирването се проследяват ежедневно или през ден, със стабилизиране на INR - 1 път месечно. При продължително лечение с антикоагуланти рискът от развитие на хеморагични усложнения е 0,5-1,5% годишно. Превишаването на препоръчителните нива на хипокоагулация, напредналата възраст на пациентите и високите стойности на кръвното налягане повишават риска от кръвоизливи на фона на варфарин.
Европейското проучване за предсърдно мъждене (1994 г.) демонстрира, че пациенти с леки инсулти или ТИА, свързани с предсърдно мъждене антикоагулантите са с 62% по-ефективни при намаляване на риска от повторен мозъчен инфарктотколкото аспирин.
Експерименталните методи за нормализиране на кръвотока в запушени церебрални съдове при исхемичен инсулт включват тромболизаизползване на урокиназа, стрептокиназа, тъканен плазминогенен активатор, използване на фибринолитични лекарства (анкрод), инхибитори на миграция/адхезия на неутрофили (анти-ММА антитела), инхибитори на тромбин (ксимегалатран). Многоцентрови проучвания изследват ефективността на тези лекарства при мозъчен инфаркт.
По този начин въпросът за целесъобразността на предписването на хепарин в острия период на мозъчен инфаркт все още е спорен. В същото време се признава, че антикоагулантната терапия е един от малкото реални начини за предотвратяване и лечение на тромбоемболичен инсулт. Установени индикации за лечение с директни антикоагуланти са случаи на мозъчен инфаркт, когато има опасност от увеличаване на неврологичния дефицит. Последните проучвания се характеризират с употребата на НМХ (фраксипарин и др.) при мозъчен инфаркт поради по-селективния им ефект върху механизма на хемокоагулационната каскада и ниския брой хеморагични усложнения. Специални перспективи за употребата на фраксипарин могат да бъдат свързани с профилактиката и лечението на кардиоемболични исхемични инсулти при пациенти със сърдечни аритмии, остър коронарен синдром и застойна сърдечна недостатъчност.
Гончар И. А., Лихачов С. А., Недзвед Г. К.Републикански научно-практически център по неврология и неврохирургия на Министерството на здравеопазването на Република Беларус.
Публикувано: сп. Медицинска панорама бр.6, декември 2006г.
Хепаринът се използва за предотвратяване и лечение на венозна тромбоза и БЕ. Използва се също при лечение на нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт, за предотвратяване на остра реоклузия след ангиопластика или стентиране, за предотвратяване на тромбоза по време на ангиопластика и във високи дози за хемодиализа или екстракорпорално кръвообращение. При пациенти с DIC може да се използва хепарин за намаляване на активирането на хемостазата.
Хепаринът се използва за антикоагулантна терапия по време на бременност. В тази ситуация той е антикоагулантът на избор, тъй като варфаринът е противопоказан по време на бременност поради тератогенните му ефекти. Хепаринът не преминава през плацентата и не предизвиква антикоагулантен ефект при плода. Въпреки това, той може да увеличи риска от кървене при раждане, така че приложението му се спира малко преди началото на раждането или планираното оперативно раждане.
За профилактика на тромбоемболични усложнения хепаринът се използва подкожно в доза от 5000 единици. на всеки 8-12 часа; при пациенти с по-висок риск е по-подходящ 8-часов режим. За лечение на венозен тромбоемболизъм хепаринът се използва по следната схема. (ниво на доказателства - I): 5000 единици IV болус, последван от IV инфузия 1680 единици на час. При нестабилна стенокардия или остър инфаркт на миокарда без тромболитична терапия се предписват хепарин 5000 единици. IV болус, последван от 32 000 единици 24 часа инфузия (ниво на доказателства - I). Ако се провежда тромболитична терапия по време на миокарден инфаркт, тогава хепаринът се прилага 5000 единици. IV болус, последван от 24 000 единици 24 часа инфузия (ниво на доказателства - I).
Усложнения на лечението с хепарин
Основните усложнения на лечението с хепарин са представени в таблица 3.2.
Таблица 3.2. Усложнения на лечението с хепарин
Свързано с хепарин кървене.Средно те се развиват при 5% от пациентите, получаващи терапевтични дози хепарин. Развитието на кървене зависи в по-голяма степен от общата дневна доза, а не от начина на приложение на хепарин. Рискът от кръвоизлив се увеличава с едновременното назначаване на антитромбоцитни лекарства, тромболитици и други лекарства, които потенцират антикоагулантния ефект на хепарина. Рискът от хеморагични усложнения се увеличава с бъбречна недостатъчност, пептична язва, открита повърхност на раната (след операция), напреднала възраст или съпътстващ хемостатичен дефект.
Хепарин - индуцирана остеопороза.Намаляване на костната плътност се наблюдава при 30% от пациентите, получаващи хепарин в продължение на 1 месец или повече. Хепаринът води до остеопороза чрез намаляване на остеогенезата и увеличаване на костната резорбция. Индуцираната от хепарин остеопороза отшумява за дълго време (вероятно защото хепаринът се свързва с костната тъкан).
Хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT).Развива се по време на хепаринова терапия при 1-5% от пациентите. Тип I HIT се причинява от директния проагрегационен ефект на хепарина. Характеризира се с умерена тромбоцитопения (брой на тромбоцитите > 100 хиляди/µl) и не изисква специфична терапия.
Тип II HIT се развива 4-14 дни след началото на приложението на хепарин и има имунна патогенеза - развитие на автоантитела срещу комплекса тромбоцитен фактор 4 и хепарин. Антителата активират тромбоцитите, системата на комплемента, причиняват увреждане на ендотелиоцитите с излагане на тъканен фактор и колаген, като по този начин допринасят за развитието на тромбоза. Тромбоцитопенията в този случай е значителна (често< 100 тыс/мкл). Необходима немедленная отмена гепарина и продолжение антикоагулянтной терапии рекомбинантным гирудином, данапароидом или фондапарином.
Хепарини с ниско молекулно тегло
Наличието на клинични проблеми при хепаринотерапията (непредвидима абсорбция и бионаличност при подкожно приложение, усложнения) доведе до разработването и въвеждането в практиката на хепарини с ниско молекулно тегло (LMWH). Хепарините с ниско молекулно тегло се произвеждат чрез химична или ензимна обработка на хепарин за намаляване на размера на полизахаридните вериги, което води до вещества с ниско молекулно тегло (средно приблизително 4000-5000 kDa) (таблица 3.3).
Таблица 3.3. LMWH лекарства
Подобно на нефракционирания хепарин (UFH), антикоагулантният ефект на LMWH се проявява чрез тяхното взаимодействие с антитромбин III. В присъствието на LMWH антитромбин III инактивира фактор Xa, както и нефракционираният хепарин, но е по-малко способен да инактивира тромбина поради по-късата дължина на полизахарида. Сравнение на важните клинични свойства на хепарин и LMWH е показано в таблица 3.4.
Таблица 3.4. Сравнителна характеристика на LMWH и UFH
| UFG | НМГ | |
| Молекулна маса | 15-20 хиляди kDa | Средно 5000 kDa |
| Бионаличност | 30% | 100% |
| Половин живот | 1-2 ч | 3-5 ч |
| Елиминиране от тялото | Клетъчно насищане | Основно бъбреци |
| Дозозависим клирънс | + | - |
| Способност за свързване с ендотелни клетки | + | - |
| Антитромботичният ефект се дължи на | Предимно антитромбинова активност | 30% анти-Xa активност, 70% чрез освобождаване на ITP |
| Удължаване на APTT | изразени | минимум |
| Ребаунд тромбози | причини | не причинявай |
| Автоимунна тромбоцитопения | + | незначителен |
| Необходимостта от лабораторен контрол | + | - |
| Трансплацентарен преход | + | - |
| Повишена пропускливост на съдовата стена | + | - |
| Усложнения при употреба: кръвоизливи, алопеция, остеопороза | + | - |
Препаратите с НМХ могат да се прилагат интравенозно, но обикновено се прилагат подкожно поради почти пълната им абсорбция и очевидното удобство на този начин на приложение. Освен това, за разлика от хепарина, LMWH се свързва в много по-малка степен с плазмените протеини и кръвните клетки. Следователно тяхната плазмена концентрация и ефекти са по-предвидими. LMWH също има по-дълъг полуживот от нефракционирания хепарин. Въз основа на това е възможно подкожно приложение на LMWH веднъж или два пъти на ден. LMWH се екскретират главно през бъбреците, поради което при пациенти с нарушена бъбречна функция е необходимо да се контролира нивото на анти-Xa активност и да се коригира дозата. Пациентите, страдащи от затлъстяване, също представляват известни трудности при избора на необходимата доза.
Честотата на употреба на LMWH се увеличава, обхващайки все повече и повече области, в които традиционно се използва UFH. Проведени са много клинични проучвания за употребата на LMWH за превенция и лечение на тромбоемболични усложнения. Режимите на дозиране на лекарства с НМХ, одобрени за употреба в Русия, са представени в таблица 3.5.
| Обща хирургия - среден риск от венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) | |
| Далтепарин (фрагмин) | 2500 единици s / c 1-2 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
| Еноксипарин (Клексан) | 20 mg s / c 1-2 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
| Надропарин (фраксипарин) | |
| Обща хирургия - висок риск от ВТЕ | |
| Далтепарин (фрагмин) | 5000 единици s / c 8-12 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
| Еноксипарин (Клексан) | 40 mg s / c 1-2 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
| Надропарин (фраксипарин) | 2850 единици s/c 2-4 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
| Травматология и ортопедия | |
| Далтепарин (фрагмин) | 5000 единици s / c 8-12 часа преди операцията, 12-24 часа след операцията и след това 1 път на ден |
| Еноксипарин (Клексан) | 40 mg s / c 10-12 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
| Надропарин (фраксипарин) | 54 U/kg подкожно 12 часа преди операцията и 1 път на ден след операцията |
Фармакокинетичните свойства на НМХ препаратите им позволяват да се прилагат подкожно за лечение на остра венозна тромбоза и БЕ; ефикасността и безопасността на този начин на приложение са клинично установени (ниво на доказателства - I):
Enoxaparin - 1 mg / kg (100 единици / kg) след 12 часа подкожно;
Nadroparin -90 единици / kg след 12 часа подкожно;
Dalteparin - 100 единици / kg 12 часа подкожно.
Подобни дози се използват при лечението на остри коронарни синдроми; Клиничните проучвания показват по-висока ефикасност на LMWH в сравнение с UFH при пациенти с нестабилна стенокардия и остър миокарден инфаркт.
Основното усложнение при употребата на НМХ е кървенето. Тежко кървене се появява приблизително със същата честота, както при лечение с UFH при подобни популации пациенти. Индуцираната от хепарин тромбоцитопения е много по-рядко срещана при LMWH (около 10%-15%), отколкото при хепарин, но поради наличието на кръстосана реактивност към антитела, LMWH не е оптималното лекарство за дългосрочна антикоагулантна терапия при пациенти с хепарин - индуцирана тромбоцитопения. Остеопорозата е много по-рядко срещана при LMWH, отколкото при UFH, но все още липсват клинични данни.
Библиография
1. Ананд С.С., Бримбъл С., Гинсбърг Дж.С. Лечение на илиофеморална тромбоза при бременна пациентка с резистентност към хепарин. Arch Intern Med 1997; 157:815-816.
2. Becker R.G., Corrao J.M., Bovill E.G. et al. Индуцирана от интравенозно нитроглицерин резистентност към хепарин: качествена аномалия на антитромбин III. Am Heart J 1990; 119:1254-1261.
3. Bhandari M., Hirsh J., Weitz J. et al. Ефектите на стандартен хепарин и хепарин с ниско молекулно тегло върху образуването на възелчета in vitro Thromb Haemost 1998; 80:413-417.
4. Bjornsson T.O., Wolfram B.S., Kitchell B.B. Кинетиката на хепарин, определена чрез три метода за анализ. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:104-113.
5. Blajchman M.A., Young E., Ofosu F.A. Ефекти на нефракциониран хепарин, дерматан сулфат и хепарин с ниско молекулно тегло върху пропускливостта на съдовата стена при зайци. Ann NY Acad Sci 1989; 556:245-254.
6. Clowes A.W., Karnovsky M.J. Потискане чрез хепарин на пролиферацията на гладкомускулни клетки в увредени артерии. Nature 1977; 265:625-626.
7. Cruickshank M.K., Levine M.N., Hirsh J. et al. Стандартна хепаринова номограма за управление на хепаринова терапия. Arch Intern Med 1991; 51:333-337.
8. Dahlman T., Lindvall N., Helgren M. Остеопения по време на бременност по време на дългосрочно лечение с хепарин: радиологично изследване след раждането. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:221-228.
9. de Swart C.A.M., Nijmeyer B., Roelofs J.M.M. ел ал. Кинетика на интравенозно прилаган хепарин при нормални хора. Кръв 1982; 60:1251-1258.
10. Doyle D.J., Turpie A.G.C., Hirsh J. и др. Коригиран подкожен хепарин или продължителен интравенозен хепарин при пациенти с остра дълбока венозна тромбоза: рандомизирано проучване. Ann Intern Med 1987; 107:441-445.
11. Едсън Дж.Р., Кривит У., Уайт Дж.Г. Частично тромбопластиново време на каолина: високи нива на прокоагуланти, предизвикващи кратко време на съсирване или маскиращи дефицити на други прокоагуланти или ниски концентрации на антикоагуланти. J Lab Clinic Med 1967; 70:463-470.
12. Eika C. Инхибиране на индуцираната от тромбин агрегация на човешки тромбоцити в хепарин. Scand J Hematol 1971; 8:216-222.
13. Фишър A.R., Бейли C.R., Шанън C.N. et al. Резистентност към хепарин след апротинин. Lancet 1992; 340:1230-1231.
14. Francis C.W., Berkowitz S.D. Антитромботични и тромболитични средства. В: Кухни C.S., изд. Консултативна хемостаза и тромбоза. W.B.: Saunders Company; 2004. 375-393.
15. Гинсбърг Дж.С. Тромбоемболия и бременност. Thromb Haemost 1999; 82:620-625.
16. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D. et al. Хепарини с ниско молекулно тегло в сравнение с нефракциониран хепарин за лечение на остра дълбока венозна тромбоза. Анализ на разходите и ефективността. Ann Intern Med 1999; 130:789-700.
17. Hirsh J., Salzman E.W., Murder V.J. Лечение на венозен тромбоемболизъм. В: Colman B.W., Hirsh J., Murder V.J. et al. (ред.). Хемостаза и тромбоза: основни принципи и клинична практика. Филаделфия, Пенсилвания: Lippincott; 1994. 1346-1366.
18. Хирш Дж., Уоркентин Т. Е., Шонеси С. Г. et al. Хепарин и хепарин с ниско молекулно тегло. Механизми на действие, фармакокинетика, дозиране, мониторинг, ефикасност и безопасност. Гръден кош 2001; 119 (допълнение): 64-94.
19. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. и др. Продължителен интравенозен хепарин в сравнение с интермитентен подкожен хепарин при първоначалното лечение на тромбоза на проксималните вени. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114.
20. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D. et al. Хепарин за пет дни в сравнение с десет дни при първоначалното лечение на проксимална венозна тромбоза. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.
21. Kaplan K.L., Francis C.W. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения. Blood Rev 1999; 13:1-7.
22. Kelton J.G., Hirsh J. Кървене, свързано с антитромботична терапия. Semin Hematol 1980; 17:259-291.
23. Koopman M.M.W., Prandoni P., Piovella F. et al. Лечение на венозна тромбоза с интравенозен нефракциониран хепарин, прилаган в болницата, в сравнение с подкожно нискомолекулен хепарин, прилаган у дома. N Engl J Med 1996; 334:682-687.
24 Lane D.A. Хепарин свързващ и неутрализиращ протеин. В: Lane D.A., Lindahl U. (eds.). Хепарин, химични и биологични свойства, клинични приложения. Лондон, Великобритания: Едуард Арнолд; 1989. 363-374.
25. Levine M.N., Hirsh J., Cent M. et al. Рандомизирано проучване, сравняващо времето на активиран тромбопластин с анализ на хепарин при пациенти с остър венозен тромбоемболизъм, изискващ големи дневни дози хепарин. Arch Intern Med 1994; 154:49-56.
26. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. Сравнение на хепарин с ниско молекулно тегло, прилаган предимно у дома, с нефракциониран хепарин, прилаган в болница за проксимална дълбока венозна тромбоза. N Engl J Med 1996; 334:677-681.
27. Левин С.П., Соренсън Р.Р., Харис М.А. et al. Ефектът на тромбоцитен фактор 4 върху анализите на плазмения хепарин. Br J Hematol 1984; 57:585-596.
28. Lijnen HR, Hoylaerts M., Collen D. Хепарин свързващи свойства на човешки богат на хистидин гликопротеин: механизъм и роля в неутрализирането на хепарин в плазмата. J Biol Chem 1983; 258:3803-3808.
29. Lindahl U., Backstrom G., Hook M. et al. Структура на антитромбин-свързващото място на хепарина. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:3198-3202.
30. Marci C.D., Prager D. Преглед на клиничните показания за анализ на плазмен хепарин. Am J Clin Pathol 1993; 99:546-550.
31. McLean J. Тромбопластичното действие на цефалин. Am J Physiol 1916; 41:250-257.
32. Olson J.D., Arkin C.A., Brandt J.T. et al. Конференция на Колежа на американските патолози XXXI за лабораторен мониторинг на антикоагулантна терапия: лабораторен мониторинг на терапия с нефракциониран хепарин. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:782-798.
33. Olsson P., Lagergren H., Ek S. Елиминирането от плазмата на интравенозен хепарин: експериментално изследване върху кучета и хора. Acta Med Scand 1963; 173:619-630.
34. Pini M., Pattacini C., Quintavalla R. et al. Подкожен срещу интравенозен хепарин при лечението на дълбока венозна тромбоза: рандомизирано клинично изпитване. Thromb Haemost 1990; 64:222-226.
35. Прандони П., Lensing A.W., Buller H.R. et al. Сравнение на подкожен хепарин с ниско молекулно тегло с интравенозен стандартен хепарин при проксимална дълбока венозна тромбоза. Lancet 1992; 339:441-445.
36. Raschke R.A., Reilly B.M., Guidry J.R. et al. Номограмата за дозиране на хепарин, базирана на теглото, в сравнение с номограмата за "стандартна грижа". Рандомизирано контролирано проучване. Ann Intern Med 1993; 119:874-881.
37. Розенберг Р.Д., Бауер К.А. Системата хепарин-антитромбин: естествен антикоагулантен механизъм. В: Колона R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. (ред.). Хемостаза и тромбоза: основни принципи и клинична практика. Филаделфия: JB Lippincott; 1994. 837-860.
38. Shaughnessy S.G., Young E., Deschamps P. и др. Ефектите на ниско молекулно тегло и стандартния хепарин върху загубата на калций от калварията на феталния плъх. Кръв 1995; 86:1368-1373.
39. Visentin G.P., Ford S.E., Scott J.P. et al. Антителата от пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения/тромбоза са специфични за тромбоцитен фактор 4, комплексиран с хепарин или свързан с ендотелни клетки. J Clin Invest 1994; 93:81-88.
40 Warkentin T.E. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения. В: Кухни C.S., изд. Консултативна хемостаза и тромбоза. W.B.: Saunders Company; 2004 г. 355-372.
41. Weitz J.I. Хепарини с ниско молекулно тегло. N Engl J Med 1997; 337:688-689.
42. Whitfield L.H., Lele A.S., Levy G. Ефект на бременността върху връзката между концентрацията и антикоагулантното действие на хепарина. Clin Pharmacol Ther 1983; 34:23-28.
43. Young E., Prins M.H., Levine M.N. et al. Свързване на хепарин с плазмените протеини, важен механизъм за резистентност към хепарин. Thromb Haemost 1992; 67:639-643.
44. Young E., Wells P., Holloway S. et al. Ex-vivo и in-vitro доказателства, че хепарините с ниско молекулно тегло показват по-слабо свързване с плазмените протеини, отколкото нефракционирания хепарин. Thromb Haemost 1994; 71:300-304.
Хепаринът, ако се използва неправилно и недостатъчно контролиран, може да причини както хеморагични, така и тромботични усложнения.
Кървенето, причинено от хепарин, може да бъде разделено на локално, възникващо на местата на инжектиране, и генерализирано, свързано с ефекта му върху цялата система на хемостаза.
Локални кръвоизливи се образуват само при подкожно или интрамускулно приложение на лекарството, а при интравенозно приложение не се образуват (с изключение на случаите на проникване във вената).
При интрамускулни инжекции на лекарството, получените кръвоизливи поради по-голямото кръвоснабдяване (васкуларизация) на тъканта са много по-големи (макар и по-малко забележими), отколкото при подкожните.
Абсорбцията на хепарин от мускула става 2 пъти по-бързо, отколкото от подкожната тъкан, но с образуването на хематом в областта на инжектиране рязко се забавя. Много е трудно да се дозира лекарството и да се създаде контролирана хипокоагулация, когато се прилага интрамускулно.
Подкожните инжекции на хепарин са често срещани при лечението на тромбоза, както и при лечението на синдроми на дисеминирана интраваскуларна коагулация.
Има индивидуална непоносимост към хепарин: подкожното приложение на лекарството е придружено от остра болка, развитие на кръвоизливи и дори некроза на кожата над тях.
Генерализираният хеморагичен ефект на хепарина се дължи или на неговото предозиране, или на неразпознати фонови нарушения на хемостазата, при които приложението на хепарин е противопоказано.
Дозирането на хепарин в единици на килограм телесно тегло е чисто ориентировъчно, подходящо само за изчисляване на началната пробна доза.
В някои случаи е полезно допълнително да се въведат в тялото кръвни препарати, съдържащи антитромбин III (например замразена плазма), или да се отстранят острофазовите протеини и парапротеините от кръвта на пациента (плазмафереза). Тези ефекти възстановяват чувствителността на хемостазната система към хепарин, с тях вече не е възможно да се увеличи дозата на лекарството.
При продължително интравенозно приложение на хепарин е по-лесно да се контролира неговият хипокоагулационен ефект. При добро наблюдение, този метод на приложение дава най-малко хеморагични усложнения. Значително по-малко ефективни и по-опасни са интравенозните инжекции на хепарин на всеки 4 часа, когато се наблюдават големи колебания в хемокоагулацията - от почти пълна несъсирваемост на кръвта до хиперкоагулация (полуживотът на хепарина от кръвообращението е 70-100 минути, а до края на 3-4-ия час почти напълно отсъства в кръвта. Хеморагичните и тромботични усложнения при такова интермитентно приложение са 7 пъти по-чести, отколкото при продължително приложение. За да смекчите тези различия, използвайте комбинирани методи за приложение на лекарства (подкожно и интравенозно).
От решаващо значение е адекватността на проследяване на действието на хепарина чрез глобални (време на кръвосъсирване, тромбоеластография, активирано парциално тромбопластиново време, автокоагулационен тест) и частични методи.
Хеморагичният синдром при лечението с хепарин се среща много по-рядко и като правило е много по-лесен, отколкото при лечението с индиректни антикоагуланти. Това се дължи на факта, че хепаринът не нарушава синтеза на коагулационните фактори, а само блокира техните активирани форми, действа за кратко време и бързо се отстранява от кръвния поток.
Това лекарство представлява сериозна опасност при пациенти със съществуващо, макар и може би недиагностицирано кървене или други процеси (съдови, деструктивни), които лесно се усложняват от кървене. Например, може да предизвика обилно кървене с пептична язва, ерозивен гастрит, остри ерозии и язви.
Доста често употребата на хепарин провокира белодробно кървене при пациенти с бронхиектазии, в случай на стагнация в белодробната циркулация, кървене от вените на хранопровода при цироза на черния дроб, мозъчен кръвоизлив при пациенти с хипертония.
Обширни и множествени кръвоизливи се наблюдават главно при много значително предозиране на хепарин или при вторично намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта на пациента (някои пациенти развиват така наречената хепаринова тромбоцитопения).
Намаляването на дозата на хепарин или отмяната му бързо нормализира хемостазата; в допълнение, можете да въведете малка доза протамин сулфат - лекарство, което инхибира хепарина. За всеки 100 единици хепарин, приложени през последните 4 часа, 0,5-1 mg протамин сулфат в 1% разтвор се прилага интравенозно. Ако ефектът е недостатъчен, тогава
допълнително се прилагат още 0,25 mg от лекарството. Трябва да се избягва предозиране на протамин сулфат, тъй като при прекомерно приложение той самият причинява хипокоагулация, която лекарите често погрешно тълкуват като хепарин.