Функции ангиотензина в организме человека. Ренин ангиотензиновая система Ангиотензин 2 вызывает следующие эффекты

Ангиотензин (АТ) - это гормон из рода олигопептидов, который отвечает за сужение сосудов и подъем АД в организме. Вещество является частью ренин-ангиотензиновой системы, регулирующей вазоконстрикцию. Кроме того, олигопептид активирует синтез альдостерона - гормона надпочечников. Альдостерон также способствует повышению давления. Прекурсором ангиотензина считается белок ангиотензиноген, вырабатываемый печенью.

Ангиотензин был выделен как самостоятельное вещество и синтезирован в 30-х годах прошлого столетия в Аргентине и Швейцарии.

Коротко об ангиотензиногене

Ангиотензиноген является ярким представителем класса глобулинов и имеет в своем составе более чем 450 аминокислот. Белок вырабатывается и высвобождается в кровь и лимфу постоянно. Его уровень в течение дня может меняться.

Повышение концентрации глобулина происходит под действием глюкокортикоидов, эстрогена и тиреодных гормонов. Этим объясняется стойкое повышение АД при использовании оральных контрацептивов на основе эстрогенов.

Если давление крови понижается, и содержание Na+ резко падает, происходит рост уровня ренина и скорость выработки ангиотензиногена значительно возрастает.

Количество этого вещества в плазме здорового человека составляет примерно один ммоль/л. При развитии гипертонии ангиотензиноген в крови повышается. При этом наблюдаются периоды рениновой активности, что выражается концентрацией ангиотензина 1 (АТ 1).

Под влиянием ренина, синтезируемого в почках, из ангиотензиногена образуется АТ 1. Элемент биологически неактивен, его единственное предназначение - быть прекурсором АТ 2, который формируется в процессе отщепления двух последних атомов с C-конца молекулы неактивного гормона.

Именно ангиотензин 2 является главным гормоном РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). Он обладает выраженной сосудосуживающей активностью, задерживает в организме соль и воду, повышает ОПСС и АД.

Можно условно выделить два главных эффекта, которые ангиотензин II оказывает на больного:

• Пролиферативный. Проявляется увеличением объёма и массы кардиомиоцитов, соединительной ткани организма, клеток артериол, что вызывает уменьшение свободного просвета. Происходит неконтролируемое разрастание внутренней слизистой оболочки почки, увеличение количества мезангиальных клеток.
• Гемодинамический. Эффект проявляется в быстром повышении АД и системной вазоконстрикции. Сужение диаметра кровеносных сосудов происходит на уровне почечных артериол, в результате чего увеличивается давление крови в капиллярах.

Под воздействием ангиотензина II повышается уровень альдостерона, который задерживает в организме натрий и выводит калий, что провоцирует хроническую гипокалиемию. На фоне этого процесса снижается активность мышц, формируется стойкая гипертония.

Количество АТ 2 в плазме возрастает при следующих недомоганиях:

• рак почки, выделяющий ренин;
• нефротический синдром;
• почечная гипертония.

Уровень активного ангиотензина может быть и снижен. Это происходит при развитии таких заболеваний:

• острая почечная недостаточность;
• синдром Кона.

К снижению концентрации гормона может привести удаление почки.

Ангиотензин III и IV

В конце 70-х прошлого столетия был синтезирован ангиотензин 3. Гормон образуется при дальнейшем расщеплении эффекторного пептида до 7 аминокислот.

Ангиотензин III обладает меньшим сосудосуживающим эффектом, чем АТ 2, но при этом более активен в отношении альдостерона. Поднимает среднее АД.

Под действием ферментов аминопептидазы АТ III расщепляется до 6 аминокислот и образует ангиотензин IV. Он менее активен, чем АТ III и участвует в процессе гемостаза.

Основная функция активного олигопептида заключается в поддержке постоянного объема крови в организме. Ангиотензин влияет на процесс посредством АТ-рецепторов. Они бывают разных видов: АТ1-, АТ2-, АТ3-, АТ4-рецепторы и другие. Эффекты ангиотензина зависят от его взаимодействия с этими белками.

Наиболее близки по своему строению АТ 2 и АТ1-рецепторы, поэтому активный гормон в первую очередь соединяется с АТ1-рецепторами. В результате этой связи поднимается АД.

Если при высокой активности АТ 2 свободных АТ1-рецепторов нет, олигопептид соединяется с АТ 2-рецепторами. к которым менее предрасположен. В итоге запускаются антагонистические процессы, и АД понижается.

Ангиотензин II может влиять на организм как за счет непосредственного действия на клетки артериол, так и косвенного - через центральную или симпатическую нервную систему, гипоталамус и надпочечники. Его воздействие распространяется на концевые артерии, капилляры и венулы по всему организму.

Сердечно-сосудистая система

АТ 2 оказывает направленное вазоконстрикторное действие. Кроме сосудосуживающего эффекта, ангиотензин ii меняет силу сокращения сердца. Работая через ЦНС, гормон сдвигает симпатическую и парасимпатическую активность.

Влияние АТ 2 на организм в целом и сердечно-сосудистую систему в частности может быть преходящим или длительным.

Кратковременный эффект выражается вазоконстрикцией и стимуляцией выработки альдостерона. Продолжительное воздействие определяется тканевым АТ2, образующимся в эндотелии сосудистых областей сердечной мышцы.

Активный пептид провоцирует увеличение объёма и массы миокарда и нарушает метаболизм. Кроме того, он поднимает сопротивление в артериях, что провоцирует растяжение сосудов.

В результате воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему развивается гипертрофия левого желудочка миокарда и стенок артерий, внутриклубочковая гипертензия.

ЦНС и головной мозг

АТ 2 оказывает опосредственное влияние на нервную систему и головной мозг через гипофиз и гипоталамус. Олигопептид стимулирует выработку АКТГ в передней части гипофиза и активирует синтез вазопрессина гипоталамусом.

Адиуретин, в свою очередь, оказывает яркое антидиуретическое действие, которое порождает:

• Задержку воды в организме, повышая обратное всасывание жидкости из полости почечных канальцев в кровь. Это способствует увеличению объема циркулирующей в организме крови и ее разжижению.
• Усиливает сосудосуживающий эффект ангиотензина II и катехоламинов.

АКТГ стимулирует надпочечники и повышает выработку глюкокортикоидов, из которых самым биологически активным является кортизол. Гормон, хотя он и не обладает вазоконстрикторным воздействием, усиливает сосудосуживающее влияние катехоламинов, секретируемых надпочечниками.

При резком повышении синтеза вазопрессина и АКТГ у больных появляется чувство жажды. Этому способствует и высвобождение норадреналина при прямом воздействии на симпатическую НС.

Надпочечники

Под влиянием ангиотензина в надпочечниках активируется высвобождение адольстерона. В результате происходит:

• задержка воды в организме;
• увеличение количества циркулирующей крови;
• рост частоты сокращений миокарда;
• усиление сосудосуживающего действия АТ 2.

Все эти процессы суммарно приводят к повышению АД. Эффект от чрезмерного уровня альдостерона можно наблюдать в период лютеиновой фазы месячного цикла у женщин.

Почки

В нормальных условиях ангиотензин II на функцию почек практически не влияет. Патологический процесс разворачивается на фоне чрезмерной активности РААС. Резкое уменьшение кровотока в тканях почки приводит к ишемии канальцев, затрудняет фильтрацию.

Процесс реабсорбции, вызывающий уменьшения количества мочи и выведение из организма натрия, калия и свободной жидкости, нередко приводит к обезвоживанию и появлению протеинурии.

Для кратковременного влияния АТ 2 на почки характерно повышение внутриклубочкового давления. При продолжительном воздействии развивается гипертрофия мезангиума.

К чему приводит функциональная активность ангиотензина II

Кратковременное повышение уровня гормона не оказывает на организм выраженного отрицательного воздействия. Совсем по-другому отражается на человеке длительное увеличение АТ 2. Оно нередко порождает целый ряд патологических изменений:

• Гипертрофию миокарда, кардиосклероз, сердечную недостаточность, инфаркт. Эти недуги возникают на фоне истощения сердечной мышцы, переходящей в миокардиодистрофию.
• Утолщение стенок сосудов и уменьшение просвета. В результате усиливается артериальное сопротивление и поднимается АД.
• Ухудшается кровоснабжение тканей организма, развивается кислородное голодание. В первую очередь от плохого кровообращения страдают мозг, миокард и почки. Постепенно формируется дистрофия этих органов, погибшие клетки замещаются фиброзной тканью, что еще больше усугубляет симптомы недостаточности кровообращения. Ухудшается память, появляются частые головные боли.
• Развивается инсулинорезистентность (пониженная чувствительность) к инсулину, что провоцирует обострение сахарного диабета.

Продолжительная активность олигопептидного гормона приводит к стойкому повышению АД, которое поддается только медикаментозному воздействию.

Норма ангиотензина I и II

Для определения уровня эффекторного пептида проводится анализ крови, ничем не отличающийся от обычного исследования на гормоны.

У больных артериальной гипертонией исследование выявляет активность ренина в плазме. На анализ берется кровь из вены после восьмичасового ночного сна и бессолевой диеты в течение 3 суток.

Как видно, ангиотензин II играет огромную роль в регуляции АД в организме. Следует настороженно относиться к любым изменениям уровня АТ 2 в крови. Конечно, это не означает, что при небольшом излишке гормона АД сразу поднимется до 220 мм рт. ст., а ЧСС - до 180 сокращений в минуту. По своей сути, олигопептидный гормон не может непосредственно повышать давление и провоцировать развитие гипертонии, но, тем не менее, он всегда активно участвует в формировании болезни.

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ 1 -рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС ) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную роль в регуляции АД , патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН ) , а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа 2 -глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ ) , образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС . Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС , вызывает быстрое повышение АД . Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД , секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ 1 , АТ 2 , АТ 3 и АТ 4 и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ 1 и АТ 2 .

АТ 1 -рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ 1 -рецепторами:

Артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

Усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,

Секреция альдостерона корой надпочечников,

Секреция вазопрессина, эндотелина−1,

Высвобождение ренина,

Усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД . Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.

Большое количество АТ 2 -рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ 2 -рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ 2 -рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.

АТ 2 -рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ 2 -рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ 2 -рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ 2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ 2 -рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС .

Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ 1 -рецепторов — АТ 1а и АТ 1b , различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ 1с -подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.

АТ 3 -рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ 4 -рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ 4 -рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ 4 -рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС .

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС , являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ , антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ 1 -рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД . Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ 1 -рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на 3 основные группы:

Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

Небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ 1 -рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.

Кроме того, АТ 1 -блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10-40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ 1 -рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК , могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ 1 -рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ 1 - превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана - в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ 1 -рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД . Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ 1 -рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ 1 -рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ 1 -рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ 2 -рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС , оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ x рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ 1 -рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ 2 -рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1-7) путем стимуляции АТ x -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС , они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ 1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ 1 -рецепторов при ХСН . Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ 1 -подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ 1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН . Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ 1 -рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС , могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ 1 -рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ 1 -рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ 1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС , неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ .

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ , а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ 1 -рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ , в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ .

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

Препараты

Препаратов - 4133 ; Торговых названий - 84 ; Действующих веществ - 9

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Пионерские исследования Пейджа (Page), Хелмера (Helmer) и Браун-Менендеса (Braun-Menendez) в 1930-х годах показали, что ренин представляет собой фермент, расщепляющий α 2 -глобулин (ангиотензиноген) с образованием декапептида (ангиотензина I). Последний затем расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) с образованием октапептида (ангиотензина II), который обладает мощной сосудосуживающей активностью. В те же годы Гольдблатт (Goldblatt) установил, что снижение кровотока в почках экспериментальных животных приводит к повышению артериального давления. В дальнейшем эти два факта удалось связать между собой: снижение кровотока в почках стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, что и приводит к повышению артериального давления. Данная схема формирует фундамент современных представлений о регуляции артериального давления.

Ренин

Гладкомышечные клетки в месте вхождения приносящей артериолы в почечный клубочек («юкстагломерулярные») обладают секреторной функцией; они вырабатывают и секретируют ренин - протеолитический фермент с молекулярной массой около 40000. К юкстагломерулярным примыкают специализированные клетки толстого восходящего колена петли Генле, расположенного в корковом веществе почек. Эта область нефрона носит название плотного пятна. Юкстагломерулярные клетки и плотное пятно вместе образуют юкстагломерулярный аппарат, и их взаимодействие играет важнейшую роль в регуляции секреции ренина.
Синтез ренина включает ряд этапов, начинающихся с трансляции рениновой мРНК в препроренин. N-концевая последовательность препроренина (из 23 аминокислотных остатков) направляет белок в эндоплазматический ретикулум, где отщепляется с образованием проренина. Проренин гликозилируется в аппарате Гольджи и либо прямо секретируется в кровь нерегулируемым образом, либо упаковывается в секреторные гранулы, где превращается в активный ренин. Хотя на долю проренина приходится целых 50-90% общего ренина крови, его физиологическая роль остается неясной. Вне почек он практически не превращается в ренин. При микроангиопатических осложнениях сахарного диабета 1-го типа уровень проренина в плазме несколько повышается.

Выделение ренина из секреторных гранул в кровь контролируется тремя основными механизмами:

1. барорецепторами стенок приносящих артериол, которые стимулируются при снижении перфузионного давления; этот эффект опосредован, вероятно, местной продукцией простагландинов;
2. рецепторами сердца и крупных артерий, которые активируют симпатическую нервную систему, приводя к повышению уровня катехоламинов в крови и прямой нервной стимуляции юкстагломерулярных клеток (через β 1 -адренорецепторы);
3. клетками плотного пятна, которые стимулируются при снижении концентрации ионов Na + и СГ в канальцевой жидкости, поступающей в этот сегмент нефрона. Главным посредником этого эффекта являются, по-видимому, ионы СГ.

Попав в кровь, ренин выщепляет декапептид ангиотензин I из N-концевой последовательности ангиотензиногена. Затем ангиотензин I под действием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II. Концентрация АПФ наиболее высока в легких. Он присутствует также на люминальной мембране эндотелиальных клеток сосудов, в почечных клубочках, головном мозге и других органах. Различные ангиотензиназы, локализованные в большинстве тканей, быстро разрушают ангиотензин II, и его период полужизни в плазме составляет менее 1 минуты.

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген (субстрат ренина) представляет собой α 2 -глобулин, секретируемый печенью. Концентрация этого белка (молекулярная масса около 60000) в плазме человека составляет 1 ммоль/л. В норме концентрация ангиотензиногена ниже V макс реакции, катализируемой ренином. Поэтому при увеличении концентрации ангиотензиногена количество образующегося ангиотензина при том же уровне ренина в плазме должно возрастать. При гипертонической болезни содержание ангиотензиногена в плазме повышено, и эта болезнь, по-видимому, сцеплена с вариантом аллеля гена ангиотензиногена. Глюкокортикоиды и эстрогены стимулируют печеночную продукцию ангиотензиногена, что обусловливает повышение артериального давления при приеме пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.
При уменьшении содержания Na + в организме, сопровождающемся повышением уровня ренина в плазме, скорость метаболизма ангиотензиногена резко возрастает. Поскольку концентрация продуктов его распада в таких условиях не меняется, это возрастание, по-видимому, компенсируется повышенной печеночной продукцией ангиотензиногена. Механизм такого повышения остается неясным, хотя известно, что ангиотензин II стимулирует продукцию ангиотензиногена.

Ангиотензинпревращающий фермент

АПФ (дипептидил-карбоксипептидаза) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 130000-160000, который выщепляет дипептиды из многих субстратов. Помимо ангиотензина I, к таким субстратам относятся брадикинин, энкефалины и вещество Р. Ингибиторы АПФ широко используются для предотвращения образования ангиотензина II в крови и, тем самым, блокады его эффектов. Поскольку АПФ действует на целый ряд субстратов, результаты ингибирования этого фермента не всегда сводятся к изменению активности ренин-ангиотензиновой системы. Действительно, в гипотензивном эффекте ингибиторов АПФ может играть роль повышение уровня кининов, которые способствуют высвобождению оксида азота из эндотелия сосудов. Антагонисты брадикинина ослабляют гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Повышение уровня кининов может опосредовать и другой эффект ингибиторов АПФ, а именно - увеличение чувствительности тканей к инсулину и снижение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, накопление кининов может лежать в основе двух из наиболее важных побочных эффектов ингибиторов АПФ: кашля, отека Квинке и анафилаксии.
Превращать ангиотензин I в ангиотензин II, помимо АПФ, могут и сериновые протеазы, называемые химазами. Эти ферменты присутствуют в различных тканях; их активность особенно высока в желудочках сердца. Таким образом, существует и АПФ-независимый механизм образования ангиотензина II.

Ангиотензин II

Подобно другим пептидным гормонам, ангиотензин II связывается с рецепторами, локализованными на плазматической мембране клеток-мишеней. Описаны два класса рецепторов ангиотензина II - AT1 и АТ2; их мРНК выделены и клонированы. Практически все известные сердечно-сосудистые, почечные и надпочечниковые эффекты ангиотензина II реализуются через рецепторы AT1, тогда как рецепторы АТ2 могут опосредовать влияние этого пептида на дифференцировку и рост клеток. Рецепторы обоих классов содержат семь трансмембранных доменов. AT1 сопряжены с G-белком, который активирует фосфолипазу С, усиливая, тем самым, гидролиз фосфоинозитида с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Эти «вторые мессенджеры» запускают каскад внутриклеточных реакций, включающих повышение концентрации кальция в клетках, активацию протеинкиназ и, вероятно, снижение внутриклеточной концентрации цАМФ. Механизм проведения сигнала от рецепторов АТ2 остается неизвестным.
Ангиотензин II является мощным прессорным фактором; сужая артериолы, он увеличивает общее периферическое сопротивление. Вазоконстрикция происходит во всех тканях, включая почки, и играет роль в механизме ауторегуляции почечного кровотока. Кроме того, ангиотензин II увеличивает частоту и силу сердечных сокращений.
Действуя непосредственно на кору надпочечников, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, и является наиболее важным регулятором секреции этого гормона. Он играет ключевую роль в регуляции баланса Na + . Например, уменьшение объема внеклеточной жидкости при недостаточном потреблении Na + стимулирует ренин-ангиотензиновую систему. С одной стороны, вазоконстрикторное действие ангиотензина II способствует поддержанию артериального давления в условиях сниженного внеклеточного объема жидкости, а с другой - ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, вызывая задержку натрия, что способствует сохранению объема плазмы.
При хроническом уменьшении внутрисосудистого объема, характерном для низкого потребления Na + , постоянно повышенный уровень ангиотензина II обусловливает снижение числа рецепторов AT1 в сосудах, и степень вазоконстдэикции оказывается меньше ожидаемой. В отличие от этого, число рецепторов AT1 в клубочковой зоне коры надпочечников при снижении внутрисосудистого объема увеличивается, и секреция альдостерона под действием ангиотензина II возрастает в большей степени. Предполагается, что противоположные влияния хронического снижения внутрисосудистого объема на чувствительность сосудов и надпочечников к ангиотензину II физиологически оправданы: в условиях низкого потребления Na + резкое усиление секреции альдостерона увеличивает реабсорбцию этого иона в почках без значительного повышения артериального давления. В некоторых случаях гипертонической болезни такая «натриевая модуляция» чувствительности надпочечников и сосудов к ангиотензину II нарушается.
Ангиотензин II усиливает реакции периферических сосудов и сердца на симпатические влияния (за счет облегчения секреции норадреналина нервными окончаниями и повышения чувствительности гладкомышечной оболочки сосудов к этому трансмиттеру). Кроме того, под влиянием ангиотензина II возрастает секреция адреналина мозговым веществом надпочечников.
В клинике используют ряд антагонистов ангиотензина II, которые действуют только на AT1-рецепторы, не влияя на эффекты, опосредуемые АТ2-рецепторами. С другой стороны, ингибиторы АПФ снижают активность рецепторов обоих классов. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов не влияют на уровень брадикинина. Поскольку ингибиторы АПФ снижают артериальное давление отчасти за счет повышения уровня брадикинина, а ангиотензин II образуется даже при блокаде АПФ, сочетание ингибиторов АПФ с блокаторами ATl может снижать артериальное давление в большей степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности.
Блокада образования и периферических эффектов ангиотензина II используется в терапевтических целях. Например, повышение уровня ангиотензина II при застойной сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом способствует задержке соли и воды и, вызывая вазоконстрикцию, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, а тем самым, и посленагрузку на сердце. Ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов расширяют периферические сосуды, улучшают перфузию тканей и производительность миокарда, а также способствуют выведению соли и воды через почки.

Влияние ангиотензина II на головной мозг

Ангиотензин II - полярный пептид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер. Однако он может влиять на мозг, действуя через структуры, прилегающие к мозговым желудочкам и лежащие за пределами гематоэнцефалического барьера. Особое значение в действии ангиотензина II имеют субфорникальный орган, сосудистый орган терминальной пластинки и каудальная часть дна IV желудочка.
Ангиотензин II вызывает сильную жажду. Рецепторы, опосредующие этот эффект, расположены преимущественно в субфорникальном органе. Под влиянием ангиотензина II усиливается также секреция вазопрессина (в основном из-за повышения осмоляльности плазмы). Таким образом, ренин-ангиотензиновая система может играть важную роль в регуляции водного баланса, особенно в условиях гиповолемии.
Ряд моделей патогенеза артериальной гипертонии предполагает образование ангиотензина II непосредственно в мозге. Однако степень повышения артериального давления, обусловленная мозговыми эффектами ангиотензина II, значительно меньше той, которая связана с непосредственным влиянием этого пептида на сосуды. У большинства животных рецепторы, опосредующие мозговые гипертензивные эффекты ангиотензина II, расположены в area postrema. Другие центральные эффекты ангиотензина II включают стимуляцию секреции АКТГ, снижение АРП и усиление тяги к соли, особенно в связи с повышением уровня минералокортикоидов. Значение всех этих (и других) центральных эффектов ангиотензина еще предстоит выяснить.

Локальные ренин-ангиотензионовые системы

Все компоненты ренин-ангиотензиновой системы присутствуют не только в общем кровотоке, но и в различных тканях, и поэтому ангиотензин II может образовываться локально. К таким тканям относятся почки, головной мозг, сердце, яичники, надпочечники, яички и периферические сосуды. В почках ангиотензин II прямо стимулирует ре-абсорбцию Na + в верхних сегментах проксимальных канальцев (отчасти за счет активации контртранспорта Na + /H + на люминальной мембране). Ангиотензин II местного или системного происхождения играет также ключевую роль в поддержании СКФ при гиповолемии и снижении артериального кровотока. Под влиянием ангиотензина II выносящие артериолы сужаются в большей степени, чем приносящие, что приводит к повышению гидравлического давления в капиллярах почечных клубочков и препятствует снижению СКФ при уменьшении перфузии почек.

Ренин-ангиотензиновая система и артериальная гипертония

Гипертоническая болезнь

{module директ4}

Артериальное давление зависит как от минутного объема сердца, так и от периферического сопротивления сосудов. Гипертоническая болезнь обусловлена повышением именно периферического сосудистого сопротивления, которое, в свою очередь, определяется сложным взаимодействием множества системно и местно продуцируемых гормонов и факторов роста, а также нейрогенными влияниями. Однако конкретный фактор (или факторы), лежащий в основе патогенеза гипертонической болезни, до сих пор не установлен. Известные данные об увеличении артериального давления при нарушении перфузии почек и повышении секреции ренина позволяют усматривать роль ренин-ангиотензиновой системы в этиологии гипертонической болезни.
Еще в начале 1970-х годов Лара (Laragh) с сотр. предложили оценивать относительную роль вазоконстрикции и увеличения внутрисосудистого объема в патогенезе гипертонической болезни по АРП. При повышенной АРП ведущим механизмом развития этой болезни считалась вазоконстрикция, а при низкой АРП - увеличение внутрисосудистого объема. Хотя такое представление теоретически оправдано, оно не всегда подтверждается результатами исследования гемодинамики. Кроме того, средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), помогают даже при гипертонической болезни с низкой АРП.
Как отмечалось выше, диета с низким содержание Na + увеличивает реакцию надпочечников на ангиотензин II, одновременно снижая чувствительность сосудов к этому пептиду. Нагрузка Na + оказывает противоположное действие. У здорового человека, потребляющего большое количество Na + , изменение реактивности надпочечников и сосудов способствует повышению почечного кровотока и снижению реабсорбции Na + в почках. И то, и другое облегчает выведение избыточного количества Na + из организма. Почти в 50% случаев гипертонической болезни с нормальной или повышенной АРП находят нарушение способности выводить натриевую нагрузку. Предполагается, что основной дефект связан либо с локальной продукцией ангиотензина II, либо с нарушением его рецепторов, вследствие чего колебания в потреблении Na + не меняют реактивности тканей-мишеней. Ингибиторы АПФ, снижая уровень ангиотензина И, восстанавливают реактивность надпочечников и сосудов в таких случаях.
Примерно у 25% больных АРП снижена. Артериальная гипертония с низкой АРП чаще обнаруживается у представителей черной расы и пожилых людей. Предполагается, что в этих случаях артериальное давление особенно чувствительно к соли, и его снижения легче всего добиться с помощью диуретиков и антагонистов кальция. Хотя раньше считали, что ингибиторы АПФ неэффективны при гипертонической болезни с низкой АРП, недавние исследования показывают, что величина АРП не может служить предиктором эффективности лекарственных средств этого класса. Не исключено, что эффективность ингибиторов АПФ в таких случаях связана с повышением уровня брадикинина или с торможением местной продукции ангиотензина II в почках, головном мозге и сосудах. Это подтверждается недавними исследованиями на трансгенных крысах (носителях мышиного гена ренина). У таких крыс наблюдалась тяжелая и часто летальная форма артериальной гипертонии, которую удавалось ослабить ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Хотя АРП, а также уровни ангиотензина II в плазме и ренина в крови почечной вены у этих животных были сниженными, содержание ренина в надпочечниках и уровень проренина в плазме оказались повышенными, причем адреналэктомия приводила к снижению артериального давления. Таким образом, АРП в системной крови не отражает состояния локальной ренин-ангиотензиновой системы и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии.
Недавние молекулярные исследования также подтверждают участие ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе гипертонической болезни. У сибсов обнаружено сцепление между аллелем гена ангиотензиногена и гипертонической болезнью. Выявлена корреляция между уровнем ангиотензиногена в плазме и артериальным давлением; при гипертонической болезни концентрация ангиотензиногена повышена. Больше того, если родители страдают гипертонической болезнью, то уровень ангиотензиногена повышен и у их детей с нормальным артериальным давлением.

Реноваскулярная гипертония

Реноваскулярная гипертония - наиболее распространенная причина ренинзависимого повышения артериального давления. По разным данным, она обнаруживается у 1-4% больных с артериальной гипертонией и является наиболее курабельной формой этого заболевания. Среди афроамериканцев патология почечной артерии и реноваскулярная гипертония встречаются реже, чем среди представителей белой расы. Атеросклероз или фиброзно-мышечная гиперплазия стенок почечных артерий приводят к снижению перфузии почек и усилению продукции ренина и ангиотензина II. Артериальное давление повышается, но высокий уровень ангиотензина II подавляет секрецию ренина контрлатеральной почкой. Поэтому общая АРП может оставаться нормальной или возрастать лишь в незначительной степени. Повышение артериального давления может быть связано и с другими анатомическими причинами: инфарктом почек, кистами, гидронефрозом и т. п.
Учитывая относительно невысокую частоту таких случаев, скрининг всех больных с повышенным артериальным давлением на реноваскулярную гипертонию нецелесообразен. Вначале следует убедиться в «неидиопатической» природе артериальной гипертонии у данного больного.

Реноваскулярную гипертонию следует подозревать в следующих случаях:

1. при тяжелой гипертонии (диастолическое артериальное давление > 120 мм рт. ст.) с прогрессирующей почечной недостаточностью или рефрактерностью к агрессивной медикаментозной терапии;
2. при быстром нарастании артериального давления или злокачественной гипертонии с ретинопатией III или IV стадии;
3. при умеренной или тяжелой гипертонии у больных с диффузным атеросклерозом или случайно выявленной асимметрией размеров почек;
4. при остром повышении уровня креатинина в плазме (вследствие неизвестных причин или на фоне лечения ингибиторами АПФ);
5. при остром повышении ранее стабильного артериального давления;
6. при прослушивании систоло-диастолического шума над брюшной аортой;
7. при развитии гипертонии у людей моложе 20 лет или старше 50 лет;
8. при умеренной или тяжелой гипертонии у людей с повторными эпизодами отека легких;
9. при гипокалиемии на фоне нормальной или повышенной АРП в отсутствие диуретической терапии;
10. при отсутствии артериальной гипертонии в семейном анамнезе.

Острое ухудшение функции почек на фоне лечения ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов указывает на двусторонний стеноз почечных артерий. В такой ситуации давление в клубочках обеих почек поддерживается ангиотензином II, сужающим выносящие артериолы, а устранение этого эффекта приводит к снижению внутриклубочкового давления и СКФ.
Стандартным методом диагностики поражения почечных сосудов является ангиография почек. Однако это исследование сопряжено с риском острого некроза канальцев, и поэтому применяют неинвазивные способы визуализации почечных сосудов и фармакологические пробы. К современным методам диагностики реноваскулярной патологии относятся: 1) стимуляционная проба с каптоприлом и определением АРП; 2) ренография с каптоприлом; 3) доплеровское исследование; 4) магнитно-резонансная ангиография (МРА); 5) спиральная КТ.
Само по себе повышение базального уровня ренина в плазме не доказывает наличия реноваскулярной гипертонии, так как он повышен лишь у 50-80% таких больных. В норме ингибитор АПФ каптоприл, блокируя действие ангиотензина II по механизму отрицательной обратной связи, вызывает реактивную гиперренинемию. У больных со стенозом почечной артерии эта реакция усилена, и уровень ренина, определяемый через 1 час после приема каптоприла, оказывается гораздо выше, чем при гипертонической болезни. Чувствительность и специфичность этой пробы составляют соответственно 93-100% и 80-95%. Она менее чувствительна у лиц черной расы, у молодых больных, у больных с почечной недостаточностью или получающих гипотензивную терапию.
Стеноз почечной артерии стимулирует ренин-ангиотензиновую систему ипсилатеральной почки, и ангиотензин II, сужая выносящие артериолы, способствует сохранению внутриклубочкового давления и СКФ. Ингибиторы АПФ (например, каптоприл) снижают продукцию ангиотензина II и, тем самым, понижают давление в клубочках и СКФ. Изотопное сканирование почек до и после приема каптоприла позволяет выявить одностороннюю ишемию почки. Если максимальное накопление изотопа в одной почке снижено или замедлено по сравнению с другой, то это указывает на поражение почечных сосудов. Чувствительность данной пробы у больных группы высокого риска по стенозу почечной артерии достигает 90%.
Недавно для диагностики стеноза почечных артерий начали использовать сочетание дуплексного УЗИ почек с измерением артериального почечного кровотока (доплеровским исследованием). Специфичность такого комплексного метода превышает 90%, но зависит от опыта исследователя. Скопление газов в кишечнике, ожирение, недавно перенесенные операции или присутствие добавочной почечной артерии затрудняют визуализацию стеноза. Данные о скорости кровотока, полученные при доплеровском исследовании, позволяют рассчитать сопротивление в почечной артерии и решить, кому из больных может помочь реваскуляризация.
В отличие от старых наблюдений, в которых чувствительность МРА оценивалась в 92-97%, современные исследования свидетельствуют лишь о 62% чувствительности и 84% специфичности этого метода. Чувствительность МРА особенно низка при стенозе почечной артерии, связанном с фиброзно-мышечной дисплазией. Самым чувствительным методом обнаружения стеноза почечной артерии является, по-видимому, спиральная КТ; чувствительность и специфичность этого метода в отдельных исследованиях достигала соответственно 98% и 94%.
В связи с отсутствием достаточно чувствительных неинвазивных методов, которые позволяли бы полностью исключить стеноз почечной артерии, клиницистам нередко приходится решать, когда и как исследовать состояние почечного кровотока у больных с артериальной гипертонией. Манн (Mann) и Пиккеринг (Pickering), исходя из индекса клинического подозрения, предложили практический алгоритм отбора больных для диагностики реноваскулярной гипертензии и ангиографии почек. У больных группы умеренного риска целесообразно начинать с доплеровского исследования с расчетом сопротивления почечных сосудов.
Больным с реноваскулярной гипертонией показана анатомическая коррекция почечных сосудов. Если при артериографии обнаруживается сужение одной или обеих почечных артерий больше чем на 75%, это указывает на возможность почечного генеза артериальной гипертонии. О гемодинамическом значении стеноза можно судить, определяя уровень ренина в крови почечной вены на стороне стеноза и сопоставляя его с уровнем ренина в крови, оттекающей от контрлатеральной почки. Значимым обычно считают отношение этих уровней больше 1,5, хотя и меньшее отношение не исключает диагноз. Прием ингибитора АПФ до катетеризации почечных вен может повысить чувствительность этой пробы. Хирургическое лечение нормализует артериальное давление более чем у 90% больных со стенозом почечной артерии и односторонним повышением секреции ренина. Однако ангиопластика или хирургическая операция эффективны и у многих больных с отношением уровней ренина в обеих почечных венах меньше 1,5. Поэтому определение такого отношения при значительном стенозе почечной артерии больше не считается необходимым. Этот показатель может быть полезным при двустороннем стенозе или стенозе сегментарных почечных артерий, так как позволяет установить, какая почка или ее сегмент является источником повышенной продукции ренина.
Предвидеть эффективность реваскуляризации почки помогает расчет индекса сопротивления почечной артерии [(1 - скорость кровотока в конце диастолы)/(максимальная скорость кровотока в систолу) х 100] по данным дуплексного доплеровского исследования. При индексе сопротивления больше 80 хирургическое вмешательство, как правило, оказывалось безуспешным. Примерно у 80% больных функция почки продолжала ухудшаться, а существенное снижение артериального давления наблюдалось только у одного больного. Напротив, при индексе сопротивления меньше 80 реваскуляризация почки приводила к снижению артериального давления больше чем у 90% больных. Высокий индекс сопротивления свидетельствует, вероятно, о поражении внутрипочечных сосудов и гломеру-лосклерозе. Поэтому восстановление проходимости главных почечных артерий в таких случаях не снижает артериального давления и не улучшает функции почек. Недавние исследования подтвердили отсутствие снижения артериального давления после реваскуляризации у больных с выраженным стенозом почечных артерий (> 70%) и сниженной функцией почек (СКФ < 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Анатомическую коррекцию почечных артерий производят либо путем чрескожной ангиопластики (со стентированием или без него), либо прямым хирургическим вмешательством. Вопрос об оптимальном методе лечения остается открытым, так как рандомизированных исследований, в которых сравнивались бы результаты ангиопластики (со стентированием или без него), хирургической операции и медикаментозной терапии, не проводилось. При фиброзно-мышечной дисплазии методом выбора является все же ангиопластика, которая, по разным данным, излечивает 50-85% больных. В 30-35% случаев ангиопластика улучшает состояние больных, и только менее чем в 15% случаев оказывается неэффективной. При атеросклеротическом стенозе почечных артерий выбор метода лечения гораздо более труден. Успех вмешательства зависит от места сужения артерий. В целом при поражении главных почечных артерий лучшие результаты дает ангиопластика, а при сужении их устьев требуется стентирование. Одна только ангиопластика при атеросклерозе почечных артерий устраняет артериальную гипертонию у 8-20% больных, приводит к снижению давления в 50-60% случаев и оказывается неэффективной в 20-30% случаев. Кроме того, в течение 2 лет после такой процедуры у 8-30% больных наблюдается рестеноз почечной артерии. Еще менее успешна ангиопластика при двустороннем поражении почечных артерий или хронической артериальной гипертонии. Для повышения эффективности ангиопластики используют стенты. По данным ряда неконтролируемых исследований, снижение артериального давления в таких случаях наблюдается у 65-88% больных, а рестеноз развивается лишь у 11-14% из них. При проведении реваскуляризации почек необходимо учитывать риски атероэмболии (связанной с ангиографией), ухудшения почечной функции и нефротоксичности (вследствие применения йодированных рентгено-контрастных веществ).
Другая важная проблема заключается в оценке возможности улучшения функции почек после вмешательства, особенно при двустороннем стенозе почечных артерий со снижением почечного кровотока и СКФ, но обсуждение этой проблемы выходит за рамки задач данной главы. Лечение больных с атеросклеротическим стенозом почечной артерии требует принятия общих мер борьбы с атеросклерозом - отказа от курения, достижения целевых значений артериального давления и устранения нарушений липидного обмена. Недавно показано, что статины не только замедляют, но и способствуют регрессу атеросклеростических повреждений.
Хирургическая коррекция стеноза почечной артерии обычно производится путем эндартерэктомии или шунтирования. Эти методы, как правило, эффективнее ангиопластики, но операция может сопровождаться и большей смертностью, особенно у пожилых больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В большинстве медицинских центров реваскуляризацию почек предпочитают производить методом чрескожной ангиопластики с установкой стентов, особенно при стенозах устьев почечных артерий. Хирургическую реваскуляризацию проводят лишь при неэффективности ангиопластики или при необходимости одновременной операции на аорте.
В случаях общего плохого состояния больного или сомнений в диагнозе используют медикаментозное лечение. Недавние рандомизированные контролируемые исследования показали, что рева-скуляризация почек у больных с подозрением на реноваскулярную гипертонию, получающих консервативное медикаментозное лечение, не всегда дает желаемые результаты. Особенно эффективными являются ингибиторы АПФ и селективные антагонисты AT1-рецепторов, хотя, как уже упоминалось, при двустороннем стенозе почечных артерий они могут снижать сопротивление выносящих клубоч-ковых артериол и, тем самым, ухудшать функцию почек. Применяют также β-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Ренинсекретирующие опухоли

Ренинсекретирующие опухоли встречаются крайне редко. Обычно они представляют собой гемангиоперицитомы, содержащие элементы юкстагломерулярных клеток. Эти опухоли выявляются при КТ и характеризуются повышенным уровнем ренина в венозной крови пораженной почки. Описаны и другие ренинсекретирующие новообразования (например, опухоль Вильмса, опухоли легких), сопровождающиеся вторичным альдостеронизмом с артериальной гипертонией и гипокалиемией.

Ускоренная артериальная гипертония

Ускоренная артериальная гипертония характеризуется острым и значительным повышением диастолического давления. В ее основе лежит прогрессирующий артериосклероз. Концентрации ренина и альдостерона в плазме могут достигать очень высоких значений. Считается, что гиперренинемия и ускоренное развитие артериальной гипертонии обусловлены спазмами сосудов и обширным склерозом коркового вещества почек. Интенсивная гипотензивная терапия обычно устраняет спазмы сосудов и со временем приводит к снижению артериального давления.

Эстрогенная терапия

Заместительная эстрогенная терапия или прием пероральных контрацептивов могут увеличивать концентрацию альдостерона в сыворотке. Это обусловлено повышением продукции ангиотензиногена и, вероятно, ангиотензина II. Вторично возрастает и уровень альдостерона, но гипокалиемия при приеме эстрогенов развивается редко.

Как профилактика, так и лечение сердечно-сосудистых заболеваний требует ответственного и серьезного подхода. Такого рода проблемы сегодня все чаще беспокоят людей. Поэтому многие склонны относиться к ним несколько легкомысленно. Такие люди часто либо совсем игнорируют необходимость проходить лечение, либо принимают препараты без назначения врача (по советам знакомых). Однако важно помнить: то, что какое-то лекарственное средство помогло другому, совершенно не гарантирует, что оно поможет и вам. Для формирования схемы лечения требуется достаточно знаний, навыков, которые имеют только специалисты. Также назначать какие-либо препараты можно, только учитывая индивидуальные особенности организма пациента, степень тяжести заболевания, особенности его протекания и анамнез. К тому же сегодня существует множество эффективных лекарственных средств, подобрать и назначить которые могут только специалисты. Например, это относится к сартанам - особой группе лекарственных веществ (их также называют блокаторами рецепторов ангиотензина 2). Что представляют собой эти препараты? Как действуют блокаторы рецепторов ангиотензина 2? Противопоказания к применению веществ относятся к каким группам паицентов? В каких случаях было бы уместно их применять? Какие препараты входят в данную группу веществ? Ответы на все эти и некоторые другие вопросы будут подробно рассмотрены в данной статье.

Сартаны

Рассматриваемая группа веществ также называется следующим образом: блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, относящиеся к этой группе лекарственных средств, были произведены благодаря тщательному изучению причин возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Сегодня их применение в кардиологии становится все более распространенным.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: механизм действия

Прежде чем начать применять прописанные лекарства, важно разобраться, как именно они действуют. Каким образом влияют на человеческий организм блокаторы рецепторов ангиотензина 2? Препараты рассматриваемой группы связываются с рецепторами, блокируя таким образом значительное повышение артериального давления. Это помогает эффективно предотвратить гипертонию. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 являются наиболее действенными в этом отношении веществами. Специалисты уделяют им должное внимание.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: классификация

Существует несколько типов сартанов, различающихся по своему химическому строению. Существует возможность выбрать подходящие пациенту блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, список которых будет приведен ниже, важно исследовать и обсудить уместность их применения со своим лечащим врачом.

Итак, выделяют четыре группы сартанов:

• Бифениловые производные тетразола.
• Небифениловые производные тетразола.
• Небифениловый нететразол.
• Нециклические соединения.

Таким образом, существует несколько типов веществ, на которые разделяются блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты (список основных) представлены ниже:

• "Лозартан".
• "Эпросартан".
• "Ирбесартан".
• "Телмисартан".
• "Валсартан".
• "Кандесартан".

Показания к применению

Принимать вещества данной группы можно только по назначению лечащего врача. Существует несколько случаев, в которых было бы разумно использовать блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Клинические аспекты применения препаратов рассматриваемой группы следующие:

• Гипертония. Именно данное заболевание считают главным показанием к применению сартанов. Это связано с тем фактом, что блокаторы рецепторов ангиотензина 2 не оказывают негативного влияния на обмен веществ, не провоцируют эректильную дисфункцию, не ухудшают проходимость бронхов. Действие препарата начинается уже спустя две-четыре недели с момента начала лечения.
• Сердечная недостаточность. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 угнетают действие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чья активность и провоцирует развитие заболевания.
• Нефропатия. Вследствие сахарного диабета и артериальной гипертензии возникают серьезные нарушения в функционировании почек. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 защищают эти внутренние органы и не позволяют выводить слишком много белка с мочой.

"Лозартан"

Эффективное вещество, входящее в группу сартанов. "Лозартан" - блокатор-антагонист рецепторов ангиотензина 2. Его отличием от других препаратов является существенное увеличение толерантности к физической нагрузке у людей, страдающих сердечной недостаточностью. Действие вещества становится максимальным уже спустя шесть часов с момента приема лекарства. Желаемый эффект достигается через три-шесть недель применения препарата.

Основными показаниями к использованию рассматриваемого лекарственного средства являются следующие:

• сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• уменьшение риска развития инсульта у тех пациентов, у которых есть предпосылки к этому.

Запрещено использовать "Лозартан" в период вынашивания ребенка и во время грудного вскармливания, а также в случае наличия индивидуальной чувствительности к отдельным компонентам препарата.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2, к коим относится рассматриваемое лекарственное средство, могут вызывать определенные побочные действия, такие как головокружение, бессонница, нарушение сна, вкуса, зрения, тремор, депрессия, расстройство памяти, фарингит, кашель, бронхит, ринит, тошнота, гастрит, зубная боль, диарея, анорексия, рвота, судороги, артрит, боль в плече, в спине, ногах, сердцебиение, анемия, нарушение функции почек, импотенция, ослабление либидо, эритема, алопеция, сыпь, зуд, отек, лихорадка, подагра, гиперкалиемия.

Принимать препарат следует один раз в сутки, независимо от приема пищи, в дозах, назначенных лечащим врачом.

"Валсартан"

Данное лекарственное средство эффективно снижает гипертрофию миокарда, которая возникает вследствие развития артериальной гипертензии. Синдрома отмены после прекращения применения препарата не появляется, хотя его и вызывают некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (описание группы сартанов помогает выяснить, к каким именно лекарственным средствам относится это свойство).

Основными показаниями к приему рассматриваемого вещества являются следующие состояния: инфаркт миокарда, первичная или вторичная гипертензия, застойная сердечная недостаточность.

Таблетки принимаются перорально. Их следует глотать, не разжевывая. Дозу препарата назначает лечащий врач. Но максимальное количество вещества, которое можно принять в течение суток, составляет шестьсот сорок миллиграмм.

Порой могут оказывать на организм и негативное воздействие блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Побочные эффекты, которые может вызывать "Валсартан": снижение либидо, зуд, головокружение, нейтропения, потеря сознания, синусит, бессонница, миалгия, диарея, анемия, кашель, боль в спине, вертиго, тошнота, васкулит, отеки, ринит. При возникновении любой из вышеперечисленных реакций следует немедленно обратиться к специалисту.

"Кандесартан"

Рассматриваемый препарат изготавливают в виде таблеток для перорального применения. Его нужно принимать один или два раза в день в одинаковое время независимо от приема пищи. Следует тщательно придерживаться рекомендаций специалистов. Важно не прекращать принимать препарат даже тогда, когда вам станет лучше. В противном случае это может нивелировать эффективность действия лекарственного средства.

При его использовании следует быть осторожными тем пациентам, которые страдают сахарным диабетом, почечной недостаточностью или вынашивают ребенка. Обо всех этих состояниях необходимо уведомить специалистов.

"Телмисартан"

Рассматриваемый препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта в довольно короткий срок. Его можно принимать независимо от приема пищи. Главным показанием к применению является артериальная гипертензия. Период полувыведения лекарственного средства составляет более двадцати часов. Препарат выводится через кишечник практически в неизмененном виде.

Запрещено принимать рассматриваемое лекарственное средство в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат может вызывать следующие побочные действия: бессонницу, головокружение, тошноту, диареяю, депрессию, боль в животе, фарингит, сыпь, кашель, миалгию, инфекции мочевыводящих путей, пониженное артериальное давление, боль в груди, сердцебиение, анемию.

"Эпросартан"

Рассматриваемое лекарственное средство следует принимать один раз в день. Рекомендуемое количество препарата для одноразового применения составляет шестьсот миллиграмм. Максимальный эффект достигается спустя две-три недели использования. "Эпросартан" может быть как частью комплексной терапии, так и главным компонентом монотерапии.

Ни в коем случае нельзя применять рассматриваемое лекарственное средство во время лактации или беременности.

Какие побочные реакции могут возникнуть при использовании "Эпросартана"? Среди них выделяют следующие: слабость, диарея, головокружение, головная боль, ринит, кашель, одышка, отеки, загрудинная боль.

"Ирбесартан"

Рассматриваемый препарат принимают перорально. Он за короткое время всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация вещества в крови наступает уже спустя полтора-два часа. Прием пищи не влияет на эффективность лекарства.

Если пациенту назначен гемодиализ, это не влияет на механизм действия "Ирбесартана". Данное вещество не выводится из организма человека посредством гемодиализа. Подобным образом препарат могут без опасений принимать пациенты, страдающие циррозом печени легкой или средней степени тяжести.

Лекарственное средство следует проглатывать, не прожевывая. Его применение не нужно сочетать с приемом пищи. Оптимальной начальной дозировкой считают сто пятьдесят миллиграмм в сутки. Пожилым пациентам рекомендуют начинать лечение с семидесяти миллиграмм. В процессе лечения ваш врач может принять решение об изменении дозировки (например, о ее увеличении при условии недостаточного терапевтического воздействия на организм). В этом случае пациенту могут назначить прием трехсот миллиграмм лекарственного средства или в принципе заменить основной препарат. Например, для лечения страдающих сахарным диабетом второго типа и артериальной гипертензией дозировку следует постепенно изменять от ста пятидесяти миллиграмм в сутки до трехсот миллиграмм (именно такое количество медикамента является наиболее эффективным для борьбы с нефропатией).

Существуют определенные особенности применения рассматриваемого лекарственного средства. Так, пациентам, страдающим нарушением водно-электролитного баланса, до начала лечения необходимо устранить некоторые его проявления (гипонатриемию).

Если у человека наблюдается нарушение функционирования почек, то его схема лечения может быть такой же, как если бы подобной проблемы не было. То же касается и печеночной дисфункции легкой и средней степени. В то же время при одновременном проведении гемодиализа начальное количество препарата должно быть уменьшено вдвое по сравнению с обычным и составлять семьдесят пять миллиграмм в день.

"Ирбесартан" строго противопоказан для использования женщинам, которые вынашивают ребенка, так как он прямым образом воздействует на процесс развития плода. Если беременность наступила в момент прохождения терапии, последнюю следует немедленно отменить. Рекомендуется перейти на использование альтернативных препаратов еще до начала планирования беременности. Рассматриваемый препарат запрещено применять в период грудного вскармливания, так как нет информации в отношении того, проникает ли данное вещество в грудное молоко.

Подводя итоги

Поддерживать свое здоровье - личная обязанность каждого человека. И чем старше возраст, тем больше усилий для этого придется прилагать. Однако фармацевтическая индустрия оказывает в этом неоценимую помощь, постоянно работая над созданием более совершенных и более эффективных лекарственных препаратов. В том числе активно используются в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и рассмотренные в данной статье блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, перечень которых был приведен и подробно рассмотрен в данной статье, должны быть использованы и применены по назначению лечащего врача, который хорошо ознакомлен с текущим состоянием здоровья пациента, и только под его постоянным контролем. Среди таких лекарственных средств выделяют "Лозартан", "Эпросартан", "Ирбесартан", "Телмисартан", "Валсартан" и "Кандесартан". Назначают рассматриваемые препараты только в следующих случаях: при наличии гипертонии, нефропатии и сердечной недостаточности.

При желании начать самолечение важно помнить об опасности, которая с этим связана. Во-первых, при использовании рассматриваемых лекарственных средств важно точно соблюдать дозировку и время от времени ее корректировать в зависимости от текущего состояния пациента. Провести все эти процедуры правильным образом сможет только профессионал. Так как только лечащий врач может на основании обследования и результатов анализов назначить уместные дозировки и точно сформировать схему лечения. Ведь терапия окажется эффективной исключительно в том случае, если пациент будет придерживаться рекомендаций доктора.

С другой стороны, важно всеми силами способствовать улучшению собственного физического состояния путем соблюдения правил здорового образа жизни. Таким пациентам необходимо правильным образом скорректировать режим сна и бодрствования, поддерживать а также отрегулировать пищевые привычки (ведь некачественное питание, не обеспечивающее организм достаточным количеством необходимых полезных веществ, не даст возможности восстанавливаться в нормальном ритме).

Выбирайте качественные лекарства. Берегите себя и своих близких. Будьте здоровы!

То есть они:

снижают сопротивление артериол,

увеличивают венозный пул крови,

увеличивают сердечный выброс, сердечный индекс,

снижают реноваскулярное сопротивление,

приводят к увеличению натийуреза(экскреции натрия с мочой).

Концентрация ренина в крови увеличивается за негативной обратной связи между преобразованием AI в AII. Уровень ангиотензина I также растет по аналогичной причине. Количество AII и альдостерона – уменьшается, тогда как брадикинина – увеличивается за счет снижения его инактивации, которая осуществляется при участии АПФ.

В обычных условиях, ангиотензин II имеет такое влияние на организм:

1. Действует как вазоконстриктор (сужает кровеносные сосуды).

Вследствие такого воздействия происходит повышение артериального давления и появляется артериальная гипертензия. Кроме того, сужение эфферентных артериол почек приводит к повышению перфузионного давления в клубочках этих органов;

2. Приводит к ремоделированию (изменению размеров) и гипертрофии желудочков сердца;

3. Приводит к активации процессов освобождения корой надпочечников – альдостерона, гормона, который действует в почечных канальцах и приводит к удержанию натрия и ионов хлорида и в организме и повышает экскрецию калия. Натрий удерживает воду, что приводит к увеличению объема крови, а, соответственно и к повышению артериального давления.

4. Стимулирует заднюю долю гипофиза , что ведет к освобождению вазопрессина (который также известный под названием антидиуретический гормон (АДГ)) и приводит к удержанию воды через воздействие на почки.

5. Снижает уровень почечной протеинкиназы.

Применение ингибиторов АПФ снижает действие ангиотензина II, вследствие чего происходит снижение кровяного давления.

Механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на организм и воздействие на нее ингибиторов АПФ.

Эпидемиологические и клинические исследования показали, что ингибиторы АПФ замедляют развитие диабетической нефропатии. Этот механизм действия ингибиторов АПФ, используется для профилактики диабетической почечной недостаточности.

Можно также сказать, что ингибиторы АПФ эффективны не только для лечения гипертензии, но и для преодоления некоторых симптомов у людей с нормальным АД.

Использование максимальной дозы ингибиторов АПФ для таких больных (в том числе для профилактики диабетической нефропатии, застойной сердечной недостаточности, профилактики сердечно-сосудистых расстройств) является оправданным, поскольку эти препараты улучшают клиническое состояние больных, независимо от их действия на артериальное давление.

Такое лечение обычно требует тщательного и постепенного титрования дозы препарата, для того чтобы предотвратить последствия быстрого снижения АД (головокружение, потеря сознания и др).

Ингибиторы АПФ также вызывают повышение активности центральной парасимпатической системы у здоровых людей и людей с сердечной недостаточностью, при этом возрастаетвариабельность сердечного ритма. Это может уменьшить распространенность злокачественных нарушений ритма сердца и сократить риск внезапной смерти человека.

Один из ингибиторов АПФ – эналаприл также сокращает сердечной кахексию у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Кахексия – это очень плохой прогностический признак у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ в настоящее время используются также для того, чтобы улучшить проявления слабости и атрофии мышц у пожилых пациентов без сердечной недостаточности.

Побочные эффекты.

Типичные побочные реакции, которые возникают при употреблении ИАПФ включают:

гипотензию

• гиперкалиемию

  головную боль

  головокружение

  усталость

• почечную недостаточность.

Данные некоторых исследований указывают также на то, что ингибиторы АПФ могут увеличить боль, вызванную воспалительными процессами.

Устойчивый сухой кашель является относительно частым побочным эффектом действия ИАПФ, который, как считается, связан с увеличением уровня образования брадикинина, хотя роль этого вещества в процессе возникновении этих симптомов некоторыми исследователями оспаривается. Пациенты, у которых возникает кашель, часто начинают употреблять антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Высыпания и нарушение вкусовых ощущений, которые редко встречаются при приеме большинства ингибиторов АПФ, часто возникают при употреблении каптоприла и объясняются его сульфгидрильными частицами. Именно это является причиной уменьшения частоты использования каптоприла в клинических условиях, хотя препарат все еще используется при сцинтиграфии почек.

Одним из самых опасных побочных эффектов действия всех ингибиторов АПФ является почечная недостаточность, причина возникновения которой сегодня до конца не известна. Некоторые исследователи считают, что это связано с их влиянием на косвенные гомеостатические функции ангиотензина II, такие как почечный кровоток.

Почечный кровоток может быть нарушен из-за действия ангиотензина II, поскольку этот фермент сужает эфферентные артериолы клубочков почек, увеличивая тем самым скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, именно за счет снижения уровня ангиотензина II, ингибиторы АПФ могут уменьшить СКФ, которая является своеобразным показателем функциональности почек.

Если говорить точнее, то ингибиторы АПФ могут вызывать или обострять почечную недостаточность у пациентов со стенозом почечных артерий. Особенно существенной эта проблема считается тогда, когда пациент одновременно принимает НПВП (не стероидные противовоспалительные препараты) и мочегонные средства. Ведь параллельное употребление этих трех медикаментов существенно повышает риск развития почечной недостаточности.

Кроме того, стоит отметить, что ингибиторы АПФ могут привести к гиперкалиемии. Подавление действия ангиотензина II приводит к уменьшению уровня альдостерона, который в свою очередь отвечает за повышение экскреции калия, именно потому, ингибиторы АПФ в конечном итоге могут вызвать задержку калия в организме.

Если этот эффект выражен умеренно, то это может быть полезно для организма, однако тяжелая гиперкалиемия может вызывать нарушения ритма и проводимости сердца, а также другие тяжелые осложнения.

Тяжелая аллергическая реакция, на препараты, которая может возникать очень редко, влияет на стенки кишечника и, соответственно, может вызвать боль в животе.

Также, у некоторых пациентов через повышение уровня брадикинина возникает отек Квинке. Однако, считается, что такая негативная реакция вызвана генетической предрасположенностью пациента, и именно поэтому брадикинин расщепляется медленнее, чем должен.

Если беременные женщины принимают ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности, то это может стать причиной появления серьезных врожденных пороков развития,рождения мертвого ребенка и смерти новорожденных.

Распространенные аномалии развития плода включают:

Гипотензию,

Почечную дисплазию,

Анурии (олигурии),

Маловодье,

Задержку внутриутробного развития плода,

Легочную гипоплазию,

Открытую артериальную протоку,

Неполную оссификацию черепа.

Противопоказания и меры предосторожности

Ингибиторы АПФ противопоказаны пациентам с:

возникновением в прошлом отека Квинке, который связан с употреблением ингибиторов АПФ;

стенозом почечной артерии (двусторонним или односторонним);

повышенной чувствительностью к ингибиторам АПФ;

Ингибиторы АПФ следует применять осторожно пациентам с:

нарушениями функций почек;

стенозом аортального клапана или с нарушением сердечного оттока;

гиповолемией или дегидратацией;

гемодиализом с помощью мембран высокого потока из полиакрилонитрила.

Ингибиторы АПФ относятся к препаратам категории D , то есть их использования следует избегать женщинам, планирующим в ближайшее время забеременеть.

Кроме того в инструкции к этим препаратам указано, что они существенно повышают риск возникновения врожденных дефектов, если их принимать на втором или третьем триместре беременности.

Их использование на первом триместре также связано с риском возникновения серьезных врожденных пороков развития, особенно это касается нарушений сердечно-сосудистой и центральной нервной системы.

Препараты калия следует использовать очень осторожно и под наблюдением врача, через вероятность развития гиперкалиемии вследствие приема ингибиторов АПФ.

Классификация.

Ингибиторы АПФ могут быть разделены на три группы в зависимости от их молекулярного строения:

каптоприл (торговая марка Capoten), первый ингибитор АПФ;

зофеноприл.

эналаприл (вазокет / ренитек);

рамиприл (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

хинаприл (Accupril);

периндоприл (Престариум / Coversyl / Aceon);

лизиноприл (Listril / Lopril / Новатэк / Prinivil / Zestril);

беназеприл (Lotensin);

имидаприл (Tanatril);

зофеноприл (Zofecard);

Единственным представителем этой группы является фозиноприл (Моноприл).

Естественное происхождение

Казокинины (сasokinins) и лактокинины (lactokinins) являются продуктами распада казеина и молочной сыворотки. В естественных условиях (в организме человека) они образуются после употребления молочных продуктов, сыворотки, то есть их образование происходит в природе после употребления молочных продуктов, особенно кисломолочных. Их влияние на артериальное давление на сегодня до конца не определено.

Лактотрипептиды Val-Pro-Pro и Ile-Pro-Pro, которые образуются пробиотиком Lactobacillus helveticus или получаемые из казеина также приводят к ингибированию АПФ и имеют антигипертензивные функции.

Эквиваленты ИАПФ.

Ингибиторы АПФ имеют разную силу воздействия и, соответственно, разные стартовые дозы. Дозировка препарата должна быть скорректировано в зависимости от реакции организма на действие препарата, что проявляется в течение первых пяти-десяти дней от начала лечения.

Дозы ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии.

Дозы ингибиторв АПФ при артериальной гипертензии
Название	Эквивалентная суточная доза	Дозирование
		Начало	Ежедневное употребление	Максимальная доза
Беназеприл
Каптоприл	50 мг (25 мг дважды в сутки)	12.5–25 мг (дважды-трижды в сутки)	25–50 мг (дважды-трижды в сутки)
Еналаприл
Фозиноприл
Лизиноприл
Моэксиприл
Периндоприл
Хинаприл
Рамиприл
Трандолаприл