Содержание статьи
Карцинома из клеток Меркеля (ККМ) - очень редкая и очень злокачественная опухоль кожи, которая образовывается из нейроэндокринных клеток Меркеля.Эпидемиология карциномы из клеток Меркеля
Впервые ККМ была описана в 1972 г. Встречаемость заболевания составляет примерно 5 случаев в год на один миллион населения. Относительный риск высок у пожилых людей старше 70 лет, у светлокожих людей, у иммуноослабленных лиц. Карцинома из клеток Меркеля - наиболее злокачественная опухоль кожи. Пятилетняя выживаемость при ней хуже, чем при меланоме. Смертность в течение 3 лет после установления диагноза ККМ составляет около 33%, что более чем в два раза выше, чем при ЗМ. Встречаемость рецидивов после хирургической операции составляет около 50%, из которых 80% появляются в первые два года после операции. Пациенты с отдаленными метастазами ККМ живут в среднем 9 месяцев, более года живут только 11%.Этиология карциномы из клеток Меркеля
В онкогенезе карциномы из клеток Меркеля известную роль могут играть папиллома-вирусы, чьи гены идентифицируются в клетках ККМ приблизительно в 80% случаев.Клиника карциномы из клеток Меркеля
Папуло-нодозное образование цвета неизмененной кожи или ярко-фиолетового цвета, которое чаще всего локализуется на лице. Карцинома из клеток Меркеля в среднем обнаруживается в течение 5 месяцев после появления, когда в 37,4% случаев уже отмечается регионарный лимфаденит, а в 5,9% - отдаленные метастазы. ККМ чаще всего принимают за кисту (32%), немеланомную опухоль кожи (19%), липому (6%), лимфому (6%), правильный диагноз по клиническим данным устанавливают только в 1% случаев.Диагностика карциномы из клеток Меркеля
Гистологическое и иммунопатологическое исследования.Лечение карциномы из клеток Меркеля
На ранних стадиях - лечение хирургическое: опухоль удаляется с захватом 3 см здоровых тканей. Область регионарных лимфоузлов облучают. В лечении метастатической ККМ используется лучевая и химиотерапия (не стандартизирована). Принимая во внимание частоту рецидивов ККМ, а также для исключения метастазирования, в послеоперационном периоде каждые 6 недель проводится осмотр.Карцинома (рак) из клеток Меркеля является довольно редким и пока еще слабо изученным заболеванием. Впервые это заболевание было описано около 40 лет назад, однако, за прошедшее время было добавлено лишь небольшое количество клинических наблюдений.
Клетки Меркеля являются составной частью кожи человека. Располагаются они в непосредственной близости от базальных клеток кожи. Нарушение функционирования последних приводит к появлению . Считается, что клетки Меркеля обеспечивают функцию осязания.
До первого описания в 1972 году карциному, развивающуюся из клеток Меркеля, относили к недифференцированным типам раковых опухолей кожи.
Данный вид карциномы как впрочем и встречается нечасто. Частота заболеваемости среди представителей европеоидов 0,23 на 100 000 населения. Среди представителей чернокожего населения данный вид рака встречается еще реже – 0,01 на 100 000.
Среди заболевших преобладают мужчины (61%), средний возраст больных – 76 лет. Однако среди описанных случаев заболевания карциномой из клеток Меркеля встречаются больные в возрасте от 7 до 97 лет.
Причины развития
Ультрафиолетовое облучение - это один из провоцирующих факторов развития саркомы Меркеля.Точные причины развития этой разновидности карциномы неизвестны. Одним из провоцирующих факторов развития саркомы Меркеля считается избыточное ультрафиолетовое облучение. Также вы должны знать, что избыточное ультрафиолетовое облучение может привести также к развитию такой доброкачественной опухоли как . Подтверждением данной теории является то обстоятельство, что опухоли из клеток Меркеля, чаще всего, развиваются на участках кожи, которые открыты для инсоляции.
Отмечено, что вероятность развития опухоли из клеток Меркеля возрастает у больных , проходивших курсы ПУВА-терапии (облучения УФО).
В 2008 году из клеток опухоли Меркеля была выявлена новая разновидность вируса – полиомавирус. Этот инфекционный агент был выявлен в 85% образцов исследованных опухолей.
Клиническая картина
Карцинома Меркеля является одной из разновидностей нейроэндокринных опухолей. Опухоли при этом виде рака, чаще всего, располагаются на шее, коже головы и лица. Намного реже опухоль образуется на коже туловища, описаны единичные случаи, когда новообразование локализировалось в области половых органов.
Внешне опухоль Меркеля выглядит, как небольшая шишка, которая по внешнему виду зачастую напоминает . Поверхность новообразования гладкая, цвет – красноватый или красно-синюшный. На первом этапе опухоль Меркеля не причиняет субъективных ощущений, поэтому случается, что больные долго не обращают внимания на появившуюся «шишечку». Размер новообразования может варьироваться от 0,5 до 5 см, причем, опухоль быстро увеличивается.
Карцинома Меркеля отличается агрессивным течением, опухоль достаточно быстро растет. Со временем на ней могут появиться изъязвления или образования, напоминающие . При повреждении опухоли она начинает кровоточить.
Узелок при саркоме Меркеля в отличии от , как правило, одиночный, однако, со временем около основной опухоли могут появиться узелки-сателлиты. Агрессивность карциномы Меркеля проявляется не только в быстром росте опухоли, но и стремительном метастазировании в расположенные поблизости лимфоузлы.
Методы диагностики
Карцинома Меркеля относится к заболеваниям, диагностика которых сильно затруднена. Специфических клинических признаков у данного вида рака нет, поэтому его достаточно легко спутать с другими опухолями кожи. Нередко ставится ошибочный диагноз, что приводит к потере времени и усугублению процесса.
Даже гистологическое исследование тканей карциномы Меркеля не всегда позволяет получить точную картину. Данный вид опухоли часто принимают за , метастазы рака легких, саркому Юинга, карциному потовой железы. Для уточнения диагноза необходимо тщательное исследование ультраструктуры опухоли, которое позволяет выявить ядрышки секреторных гранул.
Для определения стадии развития и точных размеров опухоли Меркеля применяют УЗИ, МРТ или КТ.
Лечение
В случае подтверждения диагноза карциномы Меркеля необходимо проведение серьезного комплексного лечения. Используются несколько методик.
Хирургическое лечение с последующей радиотерапией
Проводится широкое (с захватом здоровой ткани) иссечение опухоли Меркеля. При выявлении метастазов в лимфоузлах, необходимо проведение лимфоденэктомии. После проведение операции пациентам назначается адъювантная (послеоперационная) радиотерапия. Такое комплексное лечение значительно повышает процент выживаемости и снижает количество рецидивов карциномы.
Микрографическое хирургическое удаление опухоли по методу Моса
Микрографическое удаление опухоли по методу Моса является наиболее точным и полным методом удаления раковых клеток. Данный способ лечения карциномы Меркеля является надежной и рентабельной техникой.
Микрографическая операция провидится в несколько этапов. Сначала поводится удаление опухоли по видимым клиническим границам. Далее производится удаление узкого участка окружающей кожи и слои ткани, располагавшейся под опухолью. Толщина срезаемых тканей 2-3 мм.
Следующий этап – картирование ткани, путем фотографирования дигитальной камерой. Образец ткани направляется в лабораторию для изучения. В том случае, если измененных клеток в тканях выявлено не будет, то операцию завершают. При обнаружении раковых клеток, производят снятие следующего слоя тканей. Операция продолжается до тех пор, пока в срезанных тканях не будет признаков рака.
При проведении удаления карциномы Меркеля по методу Моса рецидивы крайне редки. После операции используется профилактическое лучевое лечение.
Лучевая терапия
Карцинома Меркеля относится к числу радиочувствительных опухолей. Применением лучевой терапии самой опухоли и региональных лимфоузлов позволяет значительно повысить уровень выживаемости.
При сложной локализации опухоли, не допускающей хирургического удаления, применяется первичная лучевая терапия. В большинстве случаев, радиационное лечение применяют уже после удаления опухоли, что значительно снижает риск образования рецидивов.
Химиотерапия
Химиотерапия при карциноме Меркеля применяется в случае неоперабельности опухоли или для лечения пациентов с рецидивом. Этот же способ лечения применяют для лечения болезни на запущенной стадии.
К сожалению, пока не удалось разработать методики химиотерапии первой линии для лечения карциномы Меркеля, поэтому в настоящий момент применяются схемы, разработанные для лечения почечных карцином, так как именно эти схемы позволят получить лучший результат.
Прогноз и профилактика
Профилактика возникновения карциномы из клеток Меркеля не разработана. Но поскольку успех лечения во многом зависит от того, на какой стадии процесса начато лечение, необходимо внимательно отслеживать появление новообразований на коже. При появлении подозрительных «шишек» необходимо обратиться к онкологу для проведения обследования.
Прогноз при саркоме Меркеля условно хороший. Так, у больных, которым была проведена операция по удалению карциномы до стадии образования метастазов, выживаемость в первые 5 лет составляет 97%.
В том случае, если лечение карциномы начато в то время, когда в лимфоузлах уже появились метастазы, прогноз значительно ухудшается. Выживаемость на протяжении пяти лет после операции у таких больных – 50%.
В запущенных случаях, на IV стадии карциномы Меркеля лечение неэффективно, средний срок жизни таких больных – 6-7 месяцев.
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований - развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Введение
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре, мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований - развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Открытие клеток Меркеля
Фридрих Зигмунд Меркель родился 5 апреля 1845г. и умер 28 мая 1919г. Он был германским анатомом и гистопатологом, первым, кто описал т.н. «Tastzellen» или осязательные клетки кожи. Интересно, что термин «осязательные клетки Меркеля» появился спустя 3 года после их открытия, благодаря молодому анатому Роберту Боннету (1851-1921), который позже работал с Меркелем. У млекопитающих клетки Меркеля располагаются в базальной мембране кожи и слизистой или как отдельные клетки или как скопления (нем. haarscheiben). Скопления состоят из около 50 клеток (touch dome) и находятся вблизи с нервными окончаниями, формирующими механорецепторы. Существуют другие клетки называемые «Меркельподобные клетки», также находящиеся в нервных окончаниях кожи и слизистой, но не контактирующие с нервными окончаниями. Они, вероятно, являются частью диффузной нейроэндокринной системы и не функционируют как механорецепторы. Эти клетки, вероятнее являются источником высоко злокачественной карциномы Меркеля, чем те, что соприкасаются с механорецепторами. Последние исследования смогли показать, что клетки Меркеля берут начало из нервного гребешка и находятся в кожи и частях слизистой, мигрируя туда из эктодермы.
Структура клеток Меркеля
С появлением в медицине электронной микроскопии в 1960-ых, новые значимые данные в отношении клеточной анатомии были получены. А именно в 1965г. и 1969г. Munger, Iggo и Muir показали, что клетки Меркеля - прозрачные и овальные клетки, 10-15 микрометров в длину (вдоль наибольшего размера), имеют дольчатое ядро, содержащее умеренное количество цитокератина и нейрофиламентов. Кроме того, клетки Меркеля имею шиповидные выступы, что позволяет им плотно соединяться с окружающими кератиноцитами. Нервные окончания клеток Меркеля заполенены митохондриями и оптически прозрачными пузырьками.
Экспрессия белка клетками Меркеля
Наиболее интересный факт в отношении экспрессии белка заключается в том, что эпителиальные белки, как цитокератин, но также и нейроэндокринные маркеры, как нейрон-специфичная энолаза, могут быть найдены в клетках Меркеля. В частности цитокератин 20 имеет существенное значение, как весьма специфический маркер клеток Меркеля в нормальном плоском эпителии. Кроме нейрон-специфичной энолазы, генный белковый продукт 9.5, синаптофизин, и хромогранин А обнаруживаются как правило в клетках Меркеля при иммуногистохимии.
Первое описание карциномы Меркеля
В 1972г. Токер первым описал трабекулярную карциному кожи. В те дни, он был патологом медицинской школы горы Синай (Mount Sinai School of Medicine) городского университета Нью-Йорка и позже профессором патологии и главой отделения хирургической патологии в больнице университета Мэриленда и медицинской школы Балтимора. Он проанализировал 5 случаев и описал клинические и гистоморфологические аспекты. В частности, опухолевые клетки имели широкие, овальные ядра с везикулярным хроматином и заметным ядрышками. Строение опухоли было трабекулярным, колонноподобные и инфильтративные скопления клеток располагались между пучками дермы. В отношении происхождения трабекулярной карциномы, Токер предположил, что клетки карциномы, берущие начало из эпителиальных структур, способны на формирование примитивных потовых структур, а именно, на формирование ранних плодных потовых желез. 6 лет спустя, в 1978г. Танг и Токер открыли гранулы с ядерной плотностью в 3 исходных опухолях по средством электронной микроскопии. Тот факт, что клетки Меркеля - единственные клетки в коже, которые имеют гранулы с ядерной плотностью (dense-core), привел к гипотезе, что эти трабекулярные кожные карциномы берут начало из клеток Меркеля. Дальнейшие исследования с помощью электронной микроскопии показали, что и клетки Меркеля и карцинома Меркеля имеют повторяющиеся электронные признаки. На белковом уровне иммуногистохимическая экспрессия цитокератина 20 поддерживала гипотезу, что клетки Меркеля - клеточная основа этой агрессивной клеточной опухоли. Однако, в настоящее время имеет место противоречие в отношении происхождения карциномы Меркеля. Некоторые авторы верят, что карцинома Меркеля берет начало из плюрипотентных стволовых клеток кожи. Наша исследовательская группа также (с таким же успехом) смогла показать, что Bmi-1, маркер стволовой клетки, был гомогенно (одинаков) и высоко положителен во всех образцах карцином Меркеля. Следовательно, в течение последних десятилетий карцинома Меркеля была описана под названием трабекулярной карциномы кожи кожной нейроэндокринной карциномы и карциномы Меркеля. Термин карцинома Меркеля был впервые предложен De Wolff-Peeters в 1980г. и остается наиболее используемым и принятым термином. Однако действительно ли карцинома Меркеля развивается из клеток Меркеля - данные до сих пор подвергаются спорам. Безо всяких сомнений, необходимо больше исследований для уточнения происхождения карциномы Меркеля, потому что системная терапия пациентов с диссеминированной болезнью, вероятно, окажет значительное влияние на выживаемость и излечение благодаря подходам, основанным на происхождении раковых клеток.
CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля
В десятилетие следующее за открытием карциномы Меркеля, сообщения о патогенезе, течение и лечение карциномы Меркеля были немногочисленны из-за ее редкости, как таковой, недостатка биомаркеров для диагноза и неунифицированной стадийной классификации. В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) - специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли - тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 - достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры - общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.
Прогностические факторы карциномы Меркеля
В последних опубликованных исследованиях было показано, что иммуносупрессия и запущенная стадия болезни являются значительным прогностическим фактором для снижения выживаемости у 240 пациентов с карциномой Меркеля. Интересно, что размер опухоли не влиял на выживаемость. Touzé с коллегами обнаружил, что высокий титр антител к MCPyV - значительный прогностический фактор для выживаемости без прогрессии. Другое исследование, выполненное Poulsen и коллегами показало, что с другой стороны стадия была значительным прогностическим фактором для лучшей выживаемости, а внутриопухолевая инвазия CD8+ лимфоцитов - важный биомаркер улучшенной выживаемости среди пациентов. Это наблюдение может быть подчеркнуто исследованием проведенным Sihto с коллегами. Эта исследовательская группа смогла показать на 116 пациентах, что помимо внутриопухолевой инфильтрации CD8+ клетками, высокое количество CD3+ является важным прогностическим фактором улучшенной выживаемости среди пациентов. Клинические факторы, как толщина опухоли, размер пол и возраст, не являются достоверными прогностическими факторами в целом и для излечения от болезни.
Обнаружение полиомавируса карциномы Меркеля
В 2008г. Feng и ассистенты обнаружили новую вирусную последовательность в 4 образцах ткани карциномы Меркеля. После анализа было показано, что они последовательность принадлежит полиомавирусу, который соответственно назвали полиомавирус карциномы Меркеля. Дальнейшие исследования показали преобладание от 40% до 100% MCPyV в образцах карциномы. В частности, полиомавирус кодирует большие и малые Т-антигены, которые связаны с белками, отвечающими за вирусную репликацию и инактивацию белка р53 и белка ретинобластомы. Feng и ассистенты наблюдали моноклональную вирусную интеграцию в 5 из 10 (50%) образцов пациентов. Также интересно, что первичные и метастатические ткани карциномы Меркеля продемонстрировали идентичные вирусные интеграционные структуры, показывающие, что интеграция вируса предшествует метастатическому распространению рака. Число исследований, рассматривающих экспрессию MCPyV значительно увеличилось за последние 3 года. В частности, в большом австралийском исследовании Paik и соавторы смогли показать, что большой Т протеин MCPyV был выявлен в 7% образцов, локализованных на голове и шеи, и в 24% на других анатомических областях. Однако с тех пор не известно, имеет ли место экспрессия большого Т-протеина MCPyV в образце карциномы Меркеля у пациентов с малым нахождением на солнце. Наша группа недавно провела исследование и показала, что большой Т-протеин MCPyV высоко экспрессируется в первичных, а также метастатических поражениях. Это наблюдение соотносится с двумя, важными в клиническом отношении, пунктами: изначально большой Т-протеин MCPyV может быть просто и не затратно обнаружен CM2B4, высоко чувствительными и специфическими мышиными моноклональными антигенами, в образце с недостаточной иммунореактивностью в отношении СК20. Во-вторых, экспрессия большого Т-белка MCPyV однородно сверхэкспрессируемого в первичных и что более важно в метастизированных лимфоузлах, может использоваться как мишень для системной терапии у пациентов с диссименированной болезнью с плохим прогнозом.
Лечение пациентов с карциномой Меркеля
Хирургия и послеоперацинная радиотерапия
Первое ретроспективное исследование в отношении лечения пациентов с карциномой Меркеля было проведено в Anderson Cancer Center. Между 1966 и 1983гг. на лечении находился 41 пациент с карциномой Меркеля. Это смогло показать, что широкое хирургическое иссечение первичного образования с диссекцией шейных лимфоузлов и адъювантной радиотерапией - лучшее лечение для контролируемой региональной болезни. Первое и до настоящего времени производящее должное впечатление исследование было подготовлено в 2003г. группой TASMAN. Интересно, что это исследование показало, что адъювантная радиотерапия значительно продливало безрецидивную выживаемость, в то время как облучение не влияло на общую выживаемость.
Хирургия по Мосу
Микрографическая хирургия по Мосу была введена в практику Фредериком Мосом (Frederic Mohs) в 1930-х и стала спустя десятилетия надежной техникой удаления кожных опухолей в проблемных местах. В случае карциномы Меркеля имеются несколько сообщений. Ретроспективное исследование Gollard и соавторов демонстрируют прекрасные результаты без рецидивов после 3 лет. Однако только 8 пациентов были включены в это исследование. Другая работа, включающая 45 пациентов с карциномой Меркеля, показала, что хирургия по Мосу - надежная и рентабельная техника. Авторы сравнили исходы в двух группах: только с хирургией по Мосу и в дополнении с адъювантной лучевой терапией. В первой группе наблюдался только 1 (4%) краевой рецидив и 3 случая с транзитными метастазами, в то время как во второй группе рецидивы не наблюдались. Тем не менее, в обоих группах, общая и безрецидивная выживаемость между группами отличалась незначительно. Авторы заключают, что лучевая терапия, кроме хирургического удаления, - ключевой фактор для успешного ведения пациентов с карциномой Меркеля.
Лучевая терапия
Карцинома Меркеля - высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. Среди пациентов, которым не проводилось хирургического лечения из-за низкого медицинского исполнения, может быть предложено первичное лечение радиацией, демонстрирующее прекрасный исход и местно-регионарный контроль. Противоречие еще существует в отношении лечения болезни при локализации на шее. Большинство раковых центров по всему миру предпочитает выполнять селективное иссечение с адъювантной лучевой терапией. Однако многочисленные исселедования показали, что только лучевая терапия шеи сопоставима с местно-региональным контролем при хирургии. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией. Такая оценка уже имеет место при плоскоклеточном раке ротоглотки. У этих пациентов, наличие вируса папилломы человека определяет, будет ли пациент подвергаться первичной лучевой терапии или хирургии с адъювантной радиотерапией.
Химиотерапия
В середине 80-ых были проведены несколько исследований для оценки эффективности химиотерапии у пациентов с диссеменированной карциномой Меркеля. В течение первых попыток лечения метастазов карциномы Меркеля, регламент был выбран схожий с тем, что используется для мелкоклеточного рака легкого, из-за их схожей нейроэндокринной дифференциации и гистопатологических особенностей. George и соавторы ввели карбоплатин и сообщили о положительном эффекте на выживаемость без прогрессирования. В последующие годы было опубликовано гигантское число исследований серий случаев, демонстрируя терапевтических исход после моно- или комбинированного лечения с лучевой терапией. Такие вещества, как карбоплатин, цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин (или эпирубицин), винкристин с/без преднизолоном и этопозид были использованы с надеждой на значительное улучшение исхода лечения. Известно, что этопозид лучше переносился и показал значительное улучшение в одном исследовании. К сожалению, до сих пор не существует химиотерапии первой линии для пациентов с карциномой Меркеля. Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезни, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Без сомнений необходимы новые системные лечебные стратегии для пациентов с карциномами Меркеля. Одна из таких новых стратегий названа таргетной противораковой терапией. Такие подходы кажутся очень многообещающими при лечении различных типов рака, т.е. опухолей ЖКТ или почечных карциномах. Из-за редкости болезни число имеющихся исследований ограничено. Первые исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Позже мы провели исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и мы смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Глядя на результаты этих многообещающих исследований, подтверждается необходимость дальнейших клинических исследований по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля. Последние 2 исследования показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором при карциноме Меркеля.
Визуализация
Для пациентов с карциномой Меркеля, визуализация и определение стадии опухоли имеет первостепенное значение. С введения ультразвука в конце 70-ых, УЗИ шеи - ключевой инструмент определения стадии карциномы Меркеля. Первые сообщения об УЗИ и карциноме Меркеля были опубликованы в конце 90-ых. В целом УЗИ, КТ и МРТ важны при определении размера опухоли, ее местоположения и возможной инвазии в кости. В конце 90-ых было предложено сканирование октеотида у пацентов с карциномой Меркеля, как метод с большей точностью по сравнению с КТ и МРТ. В последующие годы, однако, было показано, что сканирование октреотида имело низкую чувствительность и специфичность. Другая техника визуализации - ФДГ-ПЭТ и ПЭТ-КТ - показала высокую достоверность и точность изображения у пациентов с карциномой Меркеля и метастазами. Биопсия сторожевого лимфоузла была предложена Cabanas в 1977г. у пациентов с пенильной карциномой и позволила обнаружить микрометастазы в лимфоузлах. Эта техника приобретает большую и большую важность при ведении пациентов с карциномой Меркеля, так как исследования показывают, что пациенты с непораженными шейными лимфоузлами имеют 30% риск наличия микрометастазов. Другая значительная польза от исследования сторожевого узла - избегание увеличения смертности при селективной лимфодиссекции у пациентов с видимо не пораженными лимфоузлами.
Перспективы
С момента открытия клеток Меркеля в коже в 19 веке и описания карциномы Меркеля в начале 70-ых, было введено много новых методов для диагностики, визуализации и лечения. Однако ведение пациентов с карциномой Меркеля - серьезный вызов для клиницистов, а также для пациентов и их семей. Первый шаг для оптимального лечения - клиническое обследование и лабораторные исследования, включающие гистологию, эксцизионную или игольную биопсию, визуализация опухоли и метастазов, и, наконец, терапевтический план с междисциплинарным подходом. В частности, диагноз карциномы Меркеля основан на СК20 позитивности, определенной иммунногистохимически, стадийности, определенной УЗИ, КТ/МРТ и ПЭТ-КТ. Начальное лечение включает в себя хирургическое удаление и лучевую терапию - в настоящее время терапия выбора. У пациентов с рецидивом или местнорегиональными или метастазами, выбор лечения очень ограничен. В случае иссекаемой местно-региональной болезни хирургическое иссечение - аккуратный путь лечения и для большинства пациентов, к сожалению, единственный терапевтический подход. Однако при наличии метастазов, нет установленных системных терапевтических подходов. Число исследований, фокусирующихся на развитии новой таргетной противораковой терапии, постепенно увеличивается, и это дает надежду на то, что новые лечебные подходы для пациентов с распространенной и системной КМ будут доступны в ближайшем будущем. В частности многочисленные исследовательские группы ищут новые подходы, беря за основу вирус карциномы Меркеля или для предотвращения инфекции или для ингибирования вирус-индуцированного развития опухоли.
Карцинома Меркеля (merkel cell carcinoma)– редкая первичная злокачественная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой.
Эпидемиология. Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии. По данным исследования, предпринятого SEER 95% наблюдений карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.
Этиология.
Существует несколько известных факторов риска развития данного заболевания:
1)возраст старше 65 лет , при этом наблюдается 5-10-кратное увеличение заболеваемости среди пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами, возраст которых менее 60 лет;
2)воздействие ультрафиолетового излучения:
Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% наблюдений была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу. - Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия и интенсивностью ультрафиолетового излучения. - В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучением (PUVA therapy).
3)состояние иммуносупрессии организма (У пациентов, страдающих СПИД; после трансплантации органа, а также у пациентов с B-клеточными неоплазиями);
4) вирусный онкогенез : полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) (Рис.№1) , является двуцепочечным, ДНК содержащим вирусом. Исследования показали что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.
Рис.1.
На данной схеме: 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC (merkel cell carcinoma): соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.
MCPy вирус распространен повсеместно, однако каждой географической области соответствует свой генотипический вариант. Считается что вирус клеток меркеля является неотъемлемрй частью индивидуального микробиома кожи. Также, по данным Viscidi, Rollison и др. из госпиталя Джона Хопкинса, было отмечено, что с возрастом увеличивается титр антител к Vp1- вирусному белку который входит в структуру капсида полиомавируса. Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и pfgecrf.n каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки.
5) Вирус- негативная Карцинома Меркеля. До конца не установлена непосредственная причина развития вирус- негативной карциномы Меркеля. Вероятно, что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко- супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счет нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла.
Диагностика.
В основе- морфологическая диагностика. УЗИ, КТ и МРТ важны при определении размера опухоли, ее местоположения и возможной инвазии в кости. Также ФДГ-ПЭТ и ПЭТ-КТ - показала высокую достоверность и точность изображения у пациентов с карциномой Меркеля и метастазами. Биопсия сторожевого лимфоузла была предложена Cabanas в 1977г. у пациентов с пенильной карциномой и позволила обнаружить микрометастазы в лимфоузлах. Эта техника приобретает большую важность при ведении пациентов с карциномой Меркеля, так как исследования показывают, что пациенты с непораженными шейными лимфоузлами имеют 30% риска наличия микрометастазов.
CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля (Рис.№2).
В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.
Рис.2.
На приведенной выше схеме: расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.
Клиническая картина (Рис. №3).
Первыми признаками заболевания является появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 и более раза за последние 3 месяца). Карцинома Меркеля отличается высокой склонностью к возникновению местных рецидивов и лимфогенному метастазированию. В большинстве случаев карцинома Меркеля образуется на лице, голове или шее, однако они также могут появляться на других участках тела, даже в зонах, не подвергающихся воздействию солнечных лучей.
Рис.3.
Карцинома Меркеля. Состояние после хирургического лечения, рецидив.
Лечение.
При карциноме Меркеля 0-I стадии (ТisN0M0, T1N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли.
При карциноме Меркеля II стадии (Т2-4N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли. В послеоперационном периоде показана лучевая терапия на область удаленной первичной опухоли.
При карциноме Меркеля III стадии (ТлюбаяN1-2M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли, а также выполнение лимфаденэктомии при клинически определяемых лимфатических узлах или после биопсии сторожевого лимфатического узла в случае его поражения. Проведение лучевой терапии необходимо рассматривать в зависимости от клинической ситуации.
При метастатической карциноме Меркеля IV стадия (ТлюбаяNлюбаяM1) рекомендуется проведение системной химиотерапии.
Лучевая терапия.
Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией.
Химиотерапия.
Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезнью, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Были проведены исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и ученые смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Исследования по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором.
Прогноз.
По результатам исследования Allen P.J. и соавт. единственным достоверным прогностическим критерием является состояние региональных лимфатических узлов, оценка которых производилась при биопсии сторожевого лимфоузла с последующим гистологическими и иммуногистохимическим исследованием. У больных без поражения лимфоузлов 5- летняя выживаемость составила 97%, в то время как у пациентов с метастазами в лимфатические узлы – 52%. Средняя продолжительность жизни пациента с IV стадией опухоли составляла 6,8 месяцев. По другим данным частота рецидивов у больных РКМ с метастазами в региональные (сторожевые) лимфатические узлы в 3- летний период составила 60% против 20% больных без изменений лимфоузлов. Последние данные, полученные в ходе крупнейшего исследования РКМ, менее оптимистичны – общая 5- летняя выживаемость больных составила 40%.
Список литературы: 1. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of Merkel cell (neuroendocrine) carcinoma – Patricia Tai. UpToDate; 2. PUVA therapy overview: https://www.emedicinehealth.com/puva_therapy/article_ .. 3. Polyomavirus-Negative Merkel Cell Carcinoma: A More Aggressive Subtype Based on Analysis of 282 Cases Using Multimodal Tumor Virus Detection. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5565758/ 4. Retinoblastoma protein. https://en.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma_protein 5. Merkel cell carcinoma. https://www.merkelcell.org/
6. Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system // J. Amer. Acad. Dermatol. – 2010. – Vol.63(5). – P.751-761
7. Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol.23. – P.2300-2339. #лимфогенноеметастазирование
Саркома Меркеля (или рак кожи из клеток Меркеля ) — редкое онкологическое заболевание (диагностируется всего 0,6 случаев болезни на 100 тысяч населения). Больше всего возникновению данного вида рака подвержены люди пожилого возраста: от 65 до 70 лет.
Развивается саркома Меркеля из клеток Меркеля, которые находятся в базальном слое эпидермиса и в волосяных фолликулах.
Для рака кожи из клеток Меркеля характерно как лимфогенное, так и гематогенное метастазирование. Опасность этой опухоли состоит в том, что заболевание имеет склонность к распространению в виде метастазов. Отдаленные метастазы поражают головной мозг, кости, легкие, почки и лимфатические узлы.
Лечение саркомы Меркеля в Клинике Спиженко
Клиника Спиженко: линейный ускоритель последнего поколения Электа Синержи (Elekta Synergy)
Основным методом лечения саркомы Меркеля является лучевая терапия . В Клинике Спиженко в Киеве лучевая терапия проводится на линейном ускорителе Elekta Synergy Platform с применением технологии IMRT и IGRT, что позволяет воздействовать на опухоли не зависимо от размера и формы, при этом близлежащие здоровые ткани не подвергаются облучению и остаются не поврежденными.
В тех случаях, когда пациенту необходимо сочетанное лечение, новообразование удаляется оперативным путем , а после — облучается с помощью линейного ускорителя Elekta Synergy Platform.
Кроме того, в зависимости от сложности злокачественного новообразования, может применяться химиотерапия . В Клинике Спиженко лечение выполняется только высококачественными препаратами в соответствии с европейскими протоколами. Как правило, опухоль хорошо поддается лечению и процент выживаемости пациентов достаточно высок.
В каждом случае, с которым в Клинику Спиженко обращаются пациенты, решение о лечении принимается во время междисциплинарного медицинского консилиума.
Стоимость лечения саркомы Меркеля в Клинике Спиженко
Стоимость лечения саркомы Меркеля зависит от метода лечения, который будет применен. Учитывая, что каждый случай, с которым обращаются пациенты в Клинику Спиженко индивидуален, соответственно и методы лечения, которые предложат наши специалисты, могут незначительно отличаться.
Для того, чтобы получить максимально полную информацию о стоимости и необходимых процедурах, заполните форму на сайте, которая приведена ниже. Наши специалисты свяжутся с вами для уточнения стоимости.
Диагностирование саркомы Меркеля в Клинике Спиженко
Диагностирование саркомы Меркеля проводится после того, как пациент прошел иммуногистохимическое и/или электронномикроскопическое исследования.
Кроме того, применяются методы диагностирования заболевания при помощи исследований на МРТ, КТ, УЗИ, которые дают возможность оценить стадию заболевания и распространение патологического процесса.
Клинические признаки саркомы Меркеля
Для саркомы Меркеля характерен быстрый рост. Локализуется опухоль в основном в области головы и шеи. Если саркома возникает на лице, как правило, поражаются веки. Крайне редко новообразование поражает верхние и нижние конечности, и практически никогда не возникает в области туловища.
Основным признаком опухоли Меркеля являются безболезненные кожные узелки, которые могут быть синеватого или красноватого оттенка. При этом кожа, покрывающая узелки, гладкая на ощупь.
Причины развития саркомы Меркеля
К основным факторам риска развития данного заболевания относится ультрафиолетовое облучение. Также саркома Меркеля может проявиться у пациентов с псориазом. В группе риска пребывают также люди, которые соприкасаются с мышьяком, имеют иммунодефицит, иммуносупрессию.