В основе хромосомных болезней лежат. Хромосомные болезни связанные с изменением числа хромосом у человека. Заболевания с нестабильностью структуры хромосом

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней. Они занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов.

Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Такие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни развития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут к хромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет , в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы . Все хромосомные болезни могут быть разделены на три большие группы: 1) связанные с нарушением плоидности; 2) обусловленные нарушением числа хромосом; 3) связанные с изменением структуры хромосом .

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, представлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются преимущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми пороками развития, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдельных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встречаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов.

Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой частотой (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Причина гибели зародышей с моносомией X в одном случае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных зародышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных летальных генов на единственной Х-хромосоме.

Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений - до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встречаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР (множественными врожденными пороками развития).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы.

Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом.

1. Ссиндром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный вариант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные формы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Больные имеют тяжелые аномалии строения: расщепление мягкого и твердого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз, неправильно сформированные низко посаженные уши, деформированные кости рук и стопы, многочисленные нарушения со стороны внутренних органов, например отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов). Глубокая идиотия. Продолжительность жизни детей меньше года, чаще 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 7800.

2. Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18) . Описан в 1960 году. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено. Больные имеют узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, широкие и короткие пальцы рук. Из

внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек и пр.. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность . Продолжительность жизни до года - 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 6500.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Популяционная частота 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около Рис. 15. С. Дауна (6) вверху (8) внизу

95% случаев представлены простой трисомией 21 хромосомы, в результате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение. Несмотря на интенсивное изучение синдрома причины нерасхождения хромосом до настоящего времени не ясны. Этиологически важными факторами считаются внутри- и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в первом делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокационные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является область 21q22.

Больные имеют укороченные конечности, маленький череп, плоское и широкое переносье, узкие, с косым разрезом глазные щели, нависающую складку верхнего века - эпикант, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырехпальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Характерна психическая отсталость средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные. Жизнеспособность их понижена.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом.

1. Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы). Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть

выявлена у живорожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересно отметить, что мозаицизм 45,X/46,XY составляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевского-Тернера до нормального мужского фенотипа.

Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Больные имеют небольшой рост, бочкообразную грудную клетку, широкие плечи, узкий таз, укороченные нижние конечности. Очень характерный признак - короткая шея со складками кожи, идущими от затылка (шея сфинкса). У них наблюдается низкий рост волос на затылке, гиперпигментация кожи, снижение зрения и слуха. Внутренние углы глаз располагаются выше наружных. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. У больных выявляется недоразвитие яичников. Бесплодны. Интеллектуальное развитие в пределах нормы. Отмечается некоторая инфантильность эмоций, неустойчивость настроения. Больные достаточно жизнеспособны.

2. Синдром полисомии Х-хромосомы (Трисомии Х). Цитогенетически выявляются формы 47,ХХХ, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. С увеличением числа X хромосомы нарастает степень отклонений от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47,ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое и психическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется ряд нерезких отклонений в физическом развитии, нарушения функции яичников, преждевременный климакс, однако они могут иметь потомство. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек.

3. Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отмечены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. У них развивается астенический или евнуховидный тип телосложения: узкие плечи, широкий таз, жироотложение по женскому типу, слабо развита

мускулатура, скудная растительность на лице. Больные имеют недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза, снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Обычно развивается умственная отсталость. Коэффициент интеллекта ниже 80.

4. Синдром полисемии Y-хромосомы (дабл-У или «лишней У хромосомы»). Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Половые железы развиты нормально, рост, как правило, высокий, имеются некоторые аномалии зубов и костной системы. Наблюдаются психопатические черты: неустойчивость эмоций, асоциальное поведение, склонность к агрессии, гомосексуализму. Больные не обнаруживают значительной задержки умственного развития, а часть больных вообще имеет нормальный интеллект. Могут иметь нормальное потомство в 50% случаев.

Клинико-цнтогенетнческая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом.

Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичные формы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой.

Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеется поперечная ладонная складка, аномалии строения кистей и пальцев. Умственная отсталость в стадии имбецильносги. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, связанных с микроструктурными аномалиями хромосом.

В последнее время клинико-цитогенетические исследования стали опираться на высокоразрешающие методы хромосомного анализа, позволившее подтвердить предположение о существовании микрохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани возможностей светового микроскопа.

Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а с применением методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается получать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этих методов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах, различных злокачественных образованиях. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко - 1 случай на 50000-100000 новорожденных.

Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачественной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числа всех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой установлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сегмента 13q14. Кроме микроделеций встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транслокации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому.

Не отмечено корреляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возрасте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрачков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сетчатки, вторичная глаукома. В 1986 году в критическом сегменте 13ql4 обнаружен ген-супрессор опухоли RBI, который явился первым антионкогеном, обнаруженным у человека.

Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью.

К настоящему времени установлены новые типы изменчивости генома, отличающиеся по частоте и механизмам от обычного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спонтанных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у больных с анемией Фанкони, а повышенная частота СХО была обнаружена при синдроме Блюма. В 1.968 году было установлено, что пигментная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана с нарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.

В настоящее время известно около полутора десятков моногенных патологических признаков, связанных с повышенной ломкостью хромосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышается общая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего связан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репарации ДНК. Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хромосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти болезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состояния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко наблюдается умственная отсталость.

Помимо мутаций генов репарации ДНК в основе болезней с хромосомной нестабильностью могут лежать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структуры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к болезням с нестабильностью числахромосом. В качестве такой самостоятельной группы моногенных болезней можно выделить редкие патологические состояния, указывающие на неслучайный, наследственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках в ходе эмбриогенеза.

При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть несколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессивным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения в том, что большинство подобного рода мутаций являются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно легкие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что указанные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных генов, проведение цитогенетического исследования у больных с подозрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.

Заболевания с нестабильностью структуры хромосом:

Синдром Блюма . Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес при рождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, иммунодефицитные состояния, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сестринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число не превышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнаруживаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованном на 19 хромосоме- 19q13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегменте 15q26.1.

Анемия Фанкони . Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основные диагностические признаки: гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и подмышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых органов. Цитогенетически характеризуется множественными хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. клинически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Существует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A - ген локализован в сегменте 16q24.3; В - локализация гена неизвестна; С - 9q22.3; D - Зр25.3; Е - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.

Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1904 году. Основными диагностическими признаками являются: преждевременное поседение и облысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, катаракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется клеточными клонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

Синдром ломкой Х-хромосомы.

Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возникающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромосомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В 1969 году у больных с синдромом, сопровождающимся умственной отсталостью, обнаружилось наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча X-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках фиксируется разрыв или пробел хроматид.

Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость является ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами П. Мартином и Ю. Белл. Синдром Мартина-Белл или синдром, ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефицитом фолиевой кислоты.

Фрагильный сайт при этом синдроме получил обозначение FRAXA. Основными диагностическими признаками заболевания являются: умственная отсталость, широкое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, аутизм, гиперподвижность, плохая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гиперрастяжимостью суставов и дефектом митрального клапана. Относительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков.

Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют признаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмиттерами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, который становится экспрессируемым в последующих поколениях.

Кроме того, имеется два типа женщин - гетерозиготных носителей мутантного гена:

а) дочери мужчин-трансмиттеров, не имеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома;

б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных мужчин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев.

Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма - фенотипически не проявляющаяся премутация, которая переходит в полную мутацию (вторая форма) при прохождении через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости от положения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжелого проявления заболевания в последующих поколениях.

Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитие данного заболевания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе клинических проявлений и цитогенетической нестабильности в локусе Xq27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG.

У нормальных людей число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообразного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов: Показано, что экспансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она заметно увеличена при передаче мутации от матери к сыну. Важно отметить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза.

С клинической точки зрения числовые нарушения хромосом характеризуются следующими основными признаками.
внутриутробная и постнатальная задержка роста;
комплекс дисморфических нарушений, особенно аномалий лица, дистальных отделов;
конечностей и половых органов;
врожденные пороки развития внутренних органов, чаще всего - множественные;
нарушения умственного развития.

Хотя присутствие любой из этих четырех групп признаков не считают обязательным при том или ином синдроме, умственная отсталость - одно из наиболее типичных нарушений хромосомных болезней.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21):

Наиболее распространенное хромосомное заболевание. Популяционная частота составляет 1:600-700 новорожденных. Это первый синдром, хромосомная этиология которого была установлена Ж.
Леженом и соавт. в 1959 г. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю (до 95%) составляют случаи полной трисомии 21, возникающие вследствие нерасхождения хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения в генетические формы болезни составляет 85-90%, а отцовского - только 10-15%. Примерно 75% нарушений возникают в первом делении мейоза у матери и только 25% - во втором. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы трисомии 21 (47,+21/46). Примерно 3-4% больных имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентрическими хромосомами (D/21 и G/21). Около одной четверти транслокационных форм наследуются от родителей-носителей, тогда как три четверти их возникают de novo.

Основные клинические признаки синдрома: типичное плоское лицо, брахицефалия, аномалии глаз (монголоидный разрез глаз, эпикант, пятна Брушфильда, ранняя катаракта, миопия), открытый рот, аномалии зубов, короткий нос, плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех пальцевая ладонная складка, широкий промежуток между I и II пальцами стопы.

Из пороков внутренних органов часто отмечают врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток) и ЖКТ, которые в значительной степени определяют продолжительность жизни пациентов с синдромом Дауна. Большинство больных страдают умеренной или тяжелой степенью умственной отсталости. Более мягкие фенотипические признаки характерны для пациентов с мозаичными формами синдрома.

Синдром Патау (трисомия хромосомы 13):

Хромосомная этиология заболевания впервые была описана К. Патау в 1960 г. Популяционная частота варьирует в диапазоне 1:7800-14 000. Заболевание возникает преимущественно вследствие трисомии хромосомы 13, как правило, материнского происхождения. Кроме того, развитие синдрома может быть связано с транслокационными вариантами (робертсоновские транслокации), мозаичными формами, дополнительной кольцевой хромосомой 13 и изохромосомами.

Клинически синдром Патау характеризуется микроцефалией, расщелинами верхней губы и нёба, низко посаженными деформированными ушными раковинами, микрогенией, гипотелоризмом, дисплазией сетчатки, полидактилией, поперечной ладонной складкой и множественными пороками внутренних органов: врожденными пороками сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенным поворотом кишечника, поликистозом почек и удвоением мочеточника.
Обнаруживают крипторхизм, гипоплазию наружных половых органов, удвоение матки и влагалища. Для детей характерна глубокая идиотия. Продолжительность жизни, как правило, составляет 2-3 мес и редко достигает одного года.

Синдром Эдвардса (трисомия хромосомы 18):

Впервые описан Эдвардсом в 1960 г. Популяционная частота составляет 1:6000-8000 случаев. Второе по распространенности после синдрома Дауна хромосомное заболевание. Большинство случаев (90%) связано с полной формой хромосомы 18, возникающей вследствие ошибок первого деления мейоза у матери. Транслокационные варианты регистрируют крайне редко. Критический регион, ответственный за формирование основных клинических признаков синдрома, - сегмент 18q11.

Новорожденные с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела. Основные диагностические признаки заболевания: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные уши аномальной формы, микрогнатия, микростомия и скошенный подбородок.
Возможны аномалии развития конечностей, отсутствие дистальной складки на мизинце и гипоплазия ногтей. Из пороков внутренних органов характерными считают комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек и крипторхизм. Отмечают задержку психомоторного развития, идиотию, имбецильность. Продолжительность жизни обычно не превышает одного года.

Трисомии по хромосомам 8, 9 и 14 среди новорожденных регистрируют редко. Описаны единичные случаи некоторых трисомий.

Синдром трисомии по хромосоме 8:

Впервые описан в 1962 г. Редкое заболевание, частота которого в популяции составляет 1:50 000. Возникает в результате хромосомного нерасхождения в соматических клетках на ранних стадиях развития. Трисомия 8 гаметического происхождения характеризуется, как было отмечено выше, ранней эмбриолетальностью. У новорожденных обнаруживают как полные, так и мозаичные формы трисомии, при этом корреляция между распространенностью анеуплоидного клона и тяжестью заболевания обычно отсутствует.

Основные диагностические признаки синдрома: макроцефалия, микрогнатия, массивный выступающий лоб, широкая спинка носа и большие оттопыренные уши. Среди аномалий скелета обнаруживают добавочные ребра и позвонки, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделе позво ночника, аплазию и гипоплазию надколенника, а также короткую шею. Отмечают множественные контрактуры суставов, клинодактилию и камптодактилию. Среди пороков внутренних органов распространены аномалии мочеполовой (гидронефроз) и сердечно-сосудистой системы (дефекты перегородок и крупных сосудов). У больных отмечают задержку психомоторного и речевого развития. Интеллект обычно снижен.

Синдром трисомии по хромосоме 14. Впервые описан в 1975 г. В основном представлен мозаичными формами и робертсоновскими транслокациями 14/14. Основные диагностические признаки: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающий лоб, короткий бульбообразный нос, высокое нёбо, микроретрогнатия, низко посаженные ушные раковины, короткая шея, узкая и деформированная грудная клетка, крипторхизм, гипогонадизм. Характерны пороки сердечно-сосудистой системы и почек. Нередко развиваются бронхиальная астма и дерматозы.

Анеуплоидии по половым хромосомам, как правило, характеризуются более мягкими клиническими симптомами по сравнению с дисбалансом числа аутосом. У человека они представлены моносомией по хромосоме Х и различными вариантами полисомий по половым хромосомам.

Синдром Шерешевского-Тернера обусловлен моносомией по хромосоме Х. Это единственный вариант моносомии, совместимый с живорождением и постнатальным развитием организма. Кроме моносомии, этот синдром может развиваться при делециях длинного и короткого плеч хромосомы Х, изохромосомах и кольцевых хромосомах Х. В большинстве случаев (80-85%) единственная хромосома X имеет материнское происхождение. Распространены мозаичные формы заболевания с присутствием в организме клеток с нормальным хромосомным набором.

Популяционная частота синдрома составляет 1:3000-5000 новорожденных. Клинические признаки заболевания: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, снижение зрения и слуха, отсутствие вторичных половых признаков. У больных отмечают первичную аменорею и бесплодие. Часто регистрируют врожденные пороки сердца и почек. Интеллектуальное развитие обычно соответствует норме.

Синдром трипло-Х формируется при носительстве кариотипа 47,ХХХ. Частота заболевания составляет один случай на 1000 новорожденных девочек. Как правило, женщины с таким хромосомным набором в полной или мозаичной форме имеют нормальное физическое и интеллектуальное развитие, что в значительной степени обусловлено инактивацией двух дополнительных хромосом Х. У женщин могут отсутствовать отклонения полового развития, но существует повышенный риск возникновения спонтанных абортов вследствие формирования анеуплоидных гамет. Лишь у некоторых пациенток отмечают нарушения репродуктивной функции в виде вторичной аменореи, дисменореи и ранней менопаузы.

С дальнейшим увеличением числа хромосом Х в кариотипе отклонения от нормы нарастают. У женщин с тетра- и пентасомией по хромосоме Х присутствуют черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Способность к деторождению может сохраняться, но вследствие формирования анеуплоидных гамет возникает повышенный риск рождения детей с нарушениями числа хромосом Х.

Синдром Клайнфелтера:

Синдром Клайнфелтера объединяет присутствие в кариотипе не менее двух хромосом Х и не менее одной хромосомы Y. Цитогенетические формы представлены следующими вариантами: 47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY и 49,XXXXY. Наиболее распространенным считают кариотип 47,XXY, обнаруживаемый с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Особенности клинической картины заболевания во многом связаны с появлением дополнительной хромосомы Х в кариотипе организма мужского пола.

Такой дисбаланс манифестирует в период полового созревания и выражается в недоразвитии половых органов (гипогонадизм и гипогенитализм, дегенерация герминативного эпителия, гиалиноз семенных канатиков) и отсутствии вторичных половых признаков. Для больных с синдромом Клайнфелтера характерна азооспермия или олигоспермия. Из других клинических признаков необходимо отметить высокий рост, телосложение по женскому типу, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Интеллект, как правило, снижен.

Синдром дисомии по хромосоме Y (47,XYY) регистрируют с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Большинство носителей такого хромосомного набора имеют незначительные отклонения от нормального физического и интеллектуального развития. Обычно это индивидуумы с высоким ростом. Заметных нарушений полового развития и репродуктивной функции нет. У пациентов отмечают дефицит внимания, гиперреактивность и импульсивность.

Хромосомные болезни, или синдромы - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект - различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:

неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;

признаки, характерные для отдельных синдромов;

патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».

Хромосомные заболевания не подчиняются менделеевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.

Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма.

К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, относятся:

нерасхождение - хромосомы, которые должны были разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу;

«анафазное отставание» - утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных;

полиплоидизация - в каждой клетке геном представлен более чем дважды.

Факторы, повышающие риск рождения детей с хромосомными болезнями

Причины возникновения хромосомных болезней до настоящего времени недостаточно изучены. Имеются экспериментальные данные о влиянии на мутационный процесс таких факторов, как: действие ионизирующих излучении, химических веществ, вирусов. Другими причинами нерасхождения хромосом могут быть: сезонность, возраст отца и матери, порядок рождения детей, прием лекарств во время беременности, гормональные нарушения, алкоголизм и др. Не исключается до определенной степени и генетическое детерминирование нерасхождения хромосом. Повторим, однако, что причины образования геномных и хромосомных мутаций на ранних стадиях развития зародыша до сих пор окончательно не раскрыты.

К биологическим факторам повышения риска рождения детей с хромосомными аномалиями может быть отнесен возраст матери. Риск рождения больного ребенка особенно резко возрастает после 35 лет. Это характерно для любых хромосомных болезней, но наиболее четко наблюдается для болезни Дауна.

В медико-генетическом планировании беременности особое значение уделяется двум факторам - наличию анеуплоидии по аутосомам у ребенка и возрасту матери старше 35 лет.

К кариотипическим факторам риска у супружеских пар относятся: анеуплоидия (чаще в мозаичной форме), робертсоновские транслокации (слияние двух телоцентрических хромосом в области деления) кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа хромосомных нарушений.

Синдром Дауна (трисомия по 21 паре хромосом)

Причина: Нерасхождение 21 пары аутосом, транслокация 21 аутосомы на аутосому группы D или G. У 94% кариотип - 47 хромосом. Частота проявления синдрома увеличивается с возрастом матери.

Клиника: Признаки, позволяющие диагностировать заболевание, в типичных случаях выявляются на самых ранних этапах жизни ребенка. Малый рост ребенка, маленькая круглая голова со скошенным затылком, своеобразное лицо - бедная мимика, косой разрез глаз со складкой у внутреннего угла, нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные ушные раковины. Рот обычно полуоткрыт, язык толстый, неповоротливый, нижняя челюсть иногда выступает вперед. На щеках часто отмечается сухая экзема. Обнаруживается укорочение конечностей, особенно в дистальных отделах. Кисть плоская, пальцы рук широкие, короткие. В физическом развитии отстают, однако не резко, но нервно-психическое развитие замедленно (плохо развита речь). С возрастом выявляется ряд новых черт заболевания. Голос грубеет, отмечается близорукость, косоглазие, конъюнктивиты, неправильный рост зубов, кариес.Слабо развита иммунная система, инфекционные заболевания протекают крайне тяжело и в 15 раз чаще, чем у других детей. Встречается острый лейкоз.

Патогенез: Патологии внутренних органов, сердечно-сосудистые дефекты.

Диагностика: Клиническое обследование, подтверждаемое цитогенетическим анализом кариотипа.

Лечение: Комплексная терапия, включающая правильную организацию режима, рационально построенная медико-педагогическая работа, лечебная физкультура, массаж, медикаментозное лечение.

Синдром Тернера-Шершевского (ХО)

Причина: Нерасхождение половых хромосом, отсутствие одной Х-хромосомы, кариотип - 45 хромосом.

Клиника : Низкий рост,непропорциональное строение тела, полная короткая шея с крыловидными кожными складками, широкая грудная клетка, Х-образное искривление коленей. Уши деморфированы, низко расположены. Отмечается неправильный рост зубов. Половой инфантилизм. Снижение умственного развития.

Патогенез: В пубертатный период недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков, поражение сосудистой системы, аномалии мочевой системы, уменьшение остроты зрения, слуха.

Диагностика : У новорожденных ее установить трудно. С возрастом диагностика основывается на клинической картине и определении патологии кариотипа и полового хроматина.

Лечение: Симптоматическое, направленное на увеличение роста. Для увеличения роста используются анаболические гормоны. С 13-15 лет начинают лечение эстрогенными препаратами. Полного выздоровления не наблюдается, однако лечебные мероприятия могут улучшить состояние

Синдром Клайнфельтера (XXY ; XYY ; XYYYY ; XXXY )

Причина: Нерасхождение половых хромосом, вследствие чего увеличивается число X или Y хромосом в клетке, кариотип - 47 (XXY), 48 и более хромосом.

Клиника: Высокий рост, отсутствие залысин на лбу, плохой рост бороды, гинекомастия, остеохондроз, бесплодие, слаборазвиты мышцы, аномалия зубов и костной системы. Больные могут демонстрировать сниженный интеллект. С увеличением X-хромосом увеличивается умственная отсталость до полной идиотии, с увеличением Y-хромосом - агрессивность. Больные с более глубокой степенью интеллектуального дефекта могут обнаруживать ряд психопатологических признаков: они мнительны, склонны к алкоголизму, способны совершать различные правонарушения.

Патогенез: В пубертатном периоде обнаруживается недоразвитие первичных половых признаков.

Диагностика: Основана на клинических данных, а также на определении патологического кариотипа цитогенетическим методом, что подтверждается исследованием полового хроматина в клетках.

Лечение: Терапия с помощью мужских половых гормонов для увеличения потенции. Психотерапия.

Синдром Волъфа-Хиршхорна

Причина: У 80 % страдающих им новорожденных цитологическую основу данного синдрома составляет деления короткого плеча 4-й хромосомы. Размеры делеции колеблются от небольших терминальных до занимающих около половины дистальной части короткого плеча. Отмечается, что большинство делеции возникает заново, около 13 % происходит, в результате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хромосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.

Клиника: У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Также отмечаются микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна маложизнеспособны, как правило умирают в возрасте до одного года.

Патогенез: Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, задержкой умственного и психомоторного развития.

Диагностика: По клинической картине.

Лечение: Не существует.

Синдром трисомии (XXX )

Причина: Нерасхождение половых хромосом в результате нарушения работы митотического веретена деления во время мейоза, кариотип - 47 хромосом.

Клиника: Пузырное нерасхождение плаценты; новорожденный имеет небольшой, широкий задний родничок, недоразвитые затылочные и теменные кости черепа. Отставание в развитии на 6-7 месяцев. Низко расположены деформированные ушные раковины. Синдактилия пальцев кисти, расщелина губы и неба, гидроцефалия. Многие женщины нормально развиты, интеллект ниже среднего. Частота развития шизофреноподобных психозов увеличивается второе.

Патогенез: Пороки развития внутренних органов.

Диагностика: По клинической картине и цитогенетическому определению патологии кариотипа и полового хроматина.

Лечение: Симптоматическое.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре хромосом)

Причина: Нерасхождение аутосом на стадии гамет (иногда зигот). Лишняя хромосома в 18 паре. Кариотип 47, Е18+. Выражена зависимость частоты рождения больных детей от возраста родителей.

Клиника: Пренатальное недоразвитие, слабая активность плода, нарушения строения лица (короткие глазные щели, маленькая верхняя челюсть) и костно-мышечной системы практически постоянны. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко. Грудина короткая, ядра окостенения расположены неправильно и в меньшем количестве. Спинномозговые грыжи и расщелины губ.

Патогенез: Наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов. Нарушения развития головного мозга, в основном гипоплазия мозжечка и мозолистого тела. Из пороков глаз чаще всего обнаруживается микроанафтольмия. Врожденное отсутствие щитовидной железы и надпочечников.

Диагностика: Клинический осмотр, дерматоглифика,

цитогенетическое обследование.

Лечение: Отсутствует, 90% детей умирают на первом году жизни. Выжившие дети умирают от инфекционных заболеваний, чаще от пневмонии.

Синдром Патау (трисомия но 13 таре аутосом)

Причина: Нерасхождение аутосом 13 пары в гаметогенезе у одного из родителей. Кариотип - 47, D13+ .

Клиника: Аномалии черепа и лица, окружность черепа обычно уменьшена, в ряде случаев имеется выраженная тригоноцефалия. Умеренная микроцефалия сочетается со сравнительно низким и скошенным лбом, узкими глазными щелями, запавшим предносьем с широким основанием носа, низко расположенными и деформированными ушными раковинами. Расстояние между глазными щелями часто уменьшено. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или круглой формы. Часто – заячья губа и волчья пасть. Аномалии костно-мышечной системы, полидактилия.

Патогенез: Смертность в течение первого года жизни (90%). Основной причиной смерти детей являются тяжелые, несовместимые с жизнью пороки развития: дефекты сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, аномалии толстой кишки, пупочная грыжа, нарушения строения глазных яблок, постоянны микроанофтальмия, дисплазия сетчатки, катаракты. Врожденные пороки сердца встречаются у 80% детей.

Диагностика: Основана на клиническом, цитогенетическим исследованиях.

Синдром "кошачьего крика"

Причина: Делеция короткого плеча хромосомы 5-й пары. Кариотип 46, 5р-.

Клиника: Патологическое строение голосовых связок - сужение, мягкость хрящей, отечность и необычная складчатость слизистой, мяуканье кошки. Недоразвитие речи. Микроцефалия. Лунообразное лицо, монголоидный разрез глаз, косоглазие, катаракта, атрофия зрительного нерва, плоская спинка носа, высокое нёбо, деформированные ушные раковины. Косолапость. Задержка умственного и физического развития. Продолжительность жизни значительно снижена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.

Патогенез: Порок сердца.

Диагностика: Клиническое обследование с выявлением наиболее постоянного признака синдрома - "кошачий крик", дерматоглифика и цитогенетическое выявление патологии кариотипа.

Лечение: Отсутствует.

Синдром Орбели

Причина : Деления длинного плеча аутосомы 13.

Клиника: Лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки. Большое расстояние между глазами. Широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные диспластичные ушные раковины, пороки развития глаз (косоглазие, катаракта). Пороки опорно-двигательного аппарата -неспецифические аномалии (косолапость, вывих тазобедренных суставов). Задержка роста и психомоторного развития; характерна глубокая олигофрения. Больные с развернутой клинической картиной синдрома погибают на первом году жизни.

Патогенез: Аномальное развитие практически всех органов и систем; микроцефалия; врожденные пороки сердца и аномалии прямой кишки.

Диагностика:

Лечение: Отсутствует.

Синдром Мориса

Причина: Мутация гена, нарушающая образование нормального белка - рецептора, делает ткани-мишени невосприимчивому гормону, направляющему их развитие по мужскому типу. Не использовав такую возможность на определенном этапе онтогенеза, организм осуществляет развитие по женскому типу.

Клиника: Появляется особь с кариотипом XY, но внешне более сходна с женщиной. Такие субъекты не способны иметь потомство, так как их половые железы (семенники) недоразвиты, а их выводные протоки часто формируются по женскому типу (недоразвитая матка, влагалище). Вторичные половые признаки также характерны для женского пола.

Патогенез: Недоразвитые половые органы.

Диагностика: Цитогенетическое, клиническое обследование.

Лечение: Гормональная терапия.

Информация, размещенная на сайте, предназначается служить дополнением, а не заменой отношениям между пациентом и его врачом.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни у новорожденных встречаются с частотой до 1: 100. Примерно 20% выкидышей обусловлено хромосомными аномалиями. Это одна из частых причин преждевременных родов и мертворождений. Нарушение в структуре хромосом может произойти на различных этапах развития организма. При нарушениях в одной из клеток в период деления или на более поздних стадиях, только часть клеток организма будет содержать аномальный кариотип. Некоторые из структурных аномалий передаются по наследству. Возможны структурные сбалансированные аномалии, которые не ведут к формированию болезни.

Ежегодно в России рождается около 30 тыс. детей с хромосомной патологией. Мертворождения являются результатом хромосомной патологии в 7,2% случаев, спонтанные выкидыши - в более чем 50%. Хромосомные мутации могут проявляться утратой нарушения развития организма. Известно более 100 синдромов, обусловленных структурными перестройками хромосом. Ряд синдромов имеет четко очерченную клиническую картину. Хромосомные болезни развиваются вследствие того, что изменение количества какой-то части генетической информации в сторону ее избытка или недостатка расстраивает ход нормальной генетической программы развития. Также существенно несбалансированное изменение генетической информации.

Общая характеристика хромосомных болезней. Для клинической картины заболеваний, связанных с аномалиями аутосом, характерны следующие проявления:
1) проявляются клинически с первых дней жизни;
2) задержка общего физического и психического развития;
3) черепно-лицевые аномалии, аномалии других частей скелета;
4) грубые пороки сердечно-сосудистой, мочеполовой и нервной системы, отклонения в биохимическом, гормональном, иммунном статусе;
5) малая продолжительность жизни. Для заболеваний, связанных с аномалиями половых хромосом, характерно:
1) с рождения могут не проявляться;
2) клиническая манифестация в пубертатном возрасте;
3) нет грубых пороков развития;
4) нарушается половая дифференцировка;
5) продолжительность жизни обычная;
6) интеллект снижен не у всех и незначительно, но имеется своеобразие психики.

Хромосомные болезни чаще не наследуются, так как в 90% случаев являются следствием новых мутаций в половых клетках родителей.

Профилактика. Медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика.

Лечение. Хирургическая коррекция, социальная адаптация.

Из наиболее часто встречающихся хромосомных болезней у новорожденных диагностируются болезнь Дауна, синдромы Патау, Эдвардса; «кошачьего крика», Вольфа-Хиршхорна, Шерешевского-Тернера и др.

Болезнь Дауна

Болезнь Дауна встречается с частотой 1 на 600-800 новорожденных. Впервые описана Дауном в 1866 г. Это заболевание, при котором было установлено изменение числа хромосом. Вместо 46 было обнаружено 47 хромосом за счет трисомии по 21-й паре. В дальнейшем было выяснено, что у 3-5% больных на первый взгляд кариотип из 46 хромосом, но на одной из хромосом 13-15-й пары «приклеена» дополнительная хромосома из 21 пары, а у 1-2% находят, что у части клеток кариотип нормальный, а в другой части содержится лишняя хромосома из 21-й пары.

Дети с болезнью Дауна в 20-30 раз чаще рождаются от матерей в возрасте 35 лет. Однако возможно рождение больного ребенка от здоровой матери, в результате влияния внешней среды на расположение и количество хромосом в половых клетках. Диагноз болезни Дауна у новорожденных может представлять некоторые трудности. Из характерных проявлений болезни в период новорожденности у большинства больных наблюдаются плоский профиль лица с уплощенной спинкой носа, монголоидный разрез глазных щелей, снижение мышечного тонуса, изменения в суставах, снижение таких физиологических рефлексов как глотание, сосание. Также отмечаются широкие кисти и стопы с короткими пальцами, маленькая головка, недоразвитие ушных раковин, высунутый язык, высокое небо, эпикант (кожная складка, закрывающая внутренний угол глазного яблока), аномалии на кистях рук, появляется поперечная складка ладони, одна сгибательная складка на мизинце. Трудности в диагностике в период новорожденности возникают в случаях, когда у ребенка в первые дни отмечаются врожденный отек лица, снижение мышечного тонуса вследствие перенесенного удушья во время родов, пневмония или другие заболевания. В таких случаях вопрос о диагнозе решается после дальнейшего наблюдения и исследования кариотипа. Лечение неспецифическое. Рекомендуются стимулирующая терапия, глютаминовая кислота, аминалон, тиреоидные препараты. Большое значение имеет воспитание навыков самообслуживания.

Синдром Патау

Болезнь развивается на основе трисомии по 13-й паре хромосом. Для болезни характерны множественные аномалии разных органов и систем. Наиболее частыми являются симптомы: микроцефалия, характеризующаяся значительным уменьшением размеров головы и объема головного мозга, расщепление неба и верхней губы, глухота, слепота, врожденные пороки сердца и др. Обычно дети умирают в первые месяцы жизни. Лечение симптоматическое, т.е. направленное на устранение признаков заболевания, так как устранить причину болезни не возможно.

Синдром Эдвардса

В основе этого синдрома лежит трисомия по 18-й паре хромосом. Болезнь проявляется множественными аномалиями: микроцефалия, выступающий затылок, недоразвитие нижней челюсти, низкое расположение и деформация грудной клетки, вывих бедра и др. Из пороков внутренних органов часто встречаются врожденные пороки сердца, органов пищеварения, почек. Умственная и физическая отсталость. Чаще дети умирают на первом году жизни. Лечение направлено на устранение нарушений в работе внутренних органов.

Синдром "кошачьего крика"

Синдром "кошачьего крика" развивается в связи с изменением размера участка хромосомы из пятой пары, с одной стороны она длиннее, чем с другой. Основные пороки при этом: микроцефалия, недоразвитие нижней челюсти, большое туловище, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, косолапость и др. Решающим признаком в постановке диагноза считается наличие специфического плача ребенка, напоминающего мяуканье кошки. Новорожденные мало жизнеспособны. Умирают чаще в первые месяцы жизни.

Синдром Вольфа-Хиршхорна

В основе синдрома лежит изменение длины хромосомы из четвертой пары. Основные признаки заболевания у новорожденных: большое туловище, клювовидный нос и выступающее надпереносье, деформированные ушные раковины со складками, пучеглазие и колобома радужной оболочки (ее частичное отсутствие), общее недоразвитие во время беременности. Отмечается наличие четырех сгибательных складок на пальцах верхних конечностей. Окончательный диагноз ставят на основании исследования кариотипов. Дети обычно умирают в первые месяцы жизни.

Аномалии половых хромосом встречаются значительно чаще, чем отдельные формы хромосомных болезней, связанные с нарушением структуры клеток тела (кроме болезни Дауна). Дети с аномалиями половых хромосом являются жизнеспособными, в большинстве доживают до зрелого возраста, причем физическое и психическое развитие нередко страдает.

Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера - одно из самых распространенных хромосомных заболеваний, встречается несколько чаще, чем синдром Дауна. Среди новорожденных мальчиков и взрослых мужчин встречается примерно 1: 500. Среди умственно отсталых частота синдрома достигает 1%. Диагностика в период новорожденности невозможна, так как никаких характерных особенностей у новорожденных мальчиков не выявляется. О наличии заболевания свидетельствуют лишь аномальный набор половых хромосом (ХХУ) и хроматин-положительные ядра при исследовании мазков со слизистой щеки. Изменения в структуре хромосом возникают в результате нерасхождения половых хромосом у одного из родителей. Дополнительная Х-хромосома в 67% случаев имеет материнское и в 33% случаев - отцовское происхождение. С возрастом матери увеличивается вероятность нерасхождения хромосом и возникновения синдрома, но матери большинства больных молодые.

Признаки заболевания. В раннем возрасте характерные проявления выражены мало. Однако при появлении аномалий поведения и психических отклонений задолго до явного нарушения полового развития синдром Клайнфельтера всегда следует иметь в виду, когда речь идет о мальчике с задержкой психического развития или с трудностями в области психосоциальных контактов, обучения и школьной успеваемости. Дети с синдромом Клайнфельтера могут быть беспокойными, излишне жизнерадостными, агрессивными, замешанными в антисоциальных действиях (воровство, хулиганство). Нередко проблемы впервые возникают после того, как ребенок пошел в школу. Дети с синдромом Клайнфельтера высоковаты для своего возраста, тонкие, худые, с длинными ногами; однако телосложение может быть и нетипичным. Яички маловаты относительно возраста, но этот признак может отчетливо проявиться только после вступления в подростковый возраст, когда они не начинают расти. Половой член несколько меньше среднего размера, иногда отмечается крипторхизм (отсутствие в мошонке одного или обоих яичек). Подростковый период начинается с опозданием, проявляется недостаточность мужских половых гормонов, но некоторые больные почти полностью подвергаются маскулинизации, у них развиваются вторичные половые признаки противоположного пола. Примерно у 40% взрослых мужчин с синдромом Клайнфельтера отмечают увеличение молочных желез; волосы на лице у них редкие, так что большинство бреются не каждый день. Постоянные признаки - азооспермия (отсутствие в семенной жидкости жизнеспособных сперматозоидов) и бесплодие. Мужчины с синдромом Клайнфельтера выше среднего роста, склонны к антисоциальному поведению и правонарушениям. Среди них повышена частота заболеваний легких, варикозного расширения вен и рака грудных желез.

Варианты синдрома Клайнфельтера. Если число Х-хромосом в кариотипе больше двух, проявления болезни, включая умственное недоразвитие и другие нарушения, выражены резче. Вариант хромосомного набора 43,ХХХХV настолько характерен, что его можно диагностировать в детском возрасте. Больные значительно отстают в развитии, у многих деформированы ушные раковины, короткая шея и типичное лицо с широко расставленными, несколько монголоидными глазами, иногда отмечаются косоглазие, широкий, уплощенный, вздернутый нос и большой, открытый рот. Яички маленькие, иногда не опущены, мошонка недоразвита, половой член очень маленький. Возможны и нередки признаки, заставляющие предположить синдром Дауна, например, короткие, искривленные концевые фаланги пятых пальцев кистей, поперечные складки на ладонях, мышечная слабость. Также могут быть и другие аномалии скелета, в том числе неправильного положение локтевого сустава, что определяет не возможность произвести вращательное движение. На рентгеновских снимках чаще всего отмечают сращение отдельных костей между собой и вывих в локтевом суставе, удлиненную лучевую кость, изгиб позвоночника вперед в поясничном отделе или наличие горба, отставание костного возраста от хронологического.

Лабораторные исследования. При подозрении на синдром Клайнфельтера исследуют хромосомный набор у ребенка; такое исследование особенно рекомендовано пациентам детской консультации, клиник для психических и умственно отсталых больных. До вступления в период полового созревания (возраст до 10-12 лет) уровень гормонов, стимулирующих деятельность половых органов, остается в норме. В начале периода полового созревания у мальчиков яички увеличиваются в размерах, однако их рост вскоре прекращается. Уровень стимулирующих гормонов остается высоким, а количество мужских половых гормонов обычно снижено.

Отмечается высокий уровень женских половых гормонов, что обусловливает наличие таких женских вторичных половых признаков у мужчин как рост молочных желез, низкий тембр голоса.

Методы лечения. Заместительную терапию длительно действующим препаратом тестостерона (мужского полового гормона) начинают в возрасте 11-12 лет. Можно использовать эфир циклопентилпропионата, внутримышечно каждые три недели, постепенно увеличивая дозу. При более позднем начатом лечении, чтобы быстрее достичь нормализации всех процессов, начинают с более высокой дозы и наращивают ее в большем темпе.

Синдром Шерешевского-Тернера

В 1938 г. Тернер описал женщин с синдромом, включающим недоразвитие женских половых органов, крыловидные складки на шее и искривление в области суставов. И. А. Шерешевский описал тот же синдром в 1925 г. Такие женщины выделяют с мочой большое количество гормонов, стимулирующих деятельность половых органов, и их яичники представляют собой рудиментарные (недоразвитые) удлиненные тяжи, не содержащие половых клеток, но содержащие соединительную ткань, напоминающую ткань яичников. В 1959 г. было доказано, что женщины с синдромом Шерешевского-Тернера лишены одной Х-хромосомы. Единственная Х-хромосома чаще материнского (77%), а не отцовского (23%) происхождения. Частота синдрома Шерешевского-Тернера не зависит от возраста матери. Отмечаются сезонные колебания частоты рождения девочек с таким синдромом: 2/3 таких детей рождаются в период с мая по октябрь. Частота синдрома, составляющая примерно 1: 3000 живорожденных девочек, значительно ниже частоты синдрома Клайнфельтера. По-видимому, около 95% зародышей с хромосомным набором 45,Х не вынашиваются, такой же набор имеет примерно 5-10% абортированных плодов. Частота мозаицизма - одновременного присутствия в организме двух или более, однотипных клеток, различающихся по структуре (46,ХХ / 45,Х) среди больных с синдромом Шерешевского-Тернера - 25%, т.е. выше, чем при другой патологии плода. У плодов с хромосомным набором 45,Х, абортированных до 3 месяцев развития, в зачатках половых желез обнаруживаются половые клетки, но позднее они исчезают. У нормального плода примерно на пятом месяце внутриутробного развития число половых клеток быстро уменьшается и после рождения уменьшается вновь с меньшей скоростью. При данном заболевании этот процесс ускорен и проявляется резче. Тяжеобразные яичники содержат только соединительную ткань, иногда обнаруживаются отдельные половые клетки, объясняющие частичное половое созревание. Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х) среди новорожденных и девочек школьного возраста встречается с частотой примерно 1: 3000. Девочки рождаются доношенными, но с малой массой и ростом. Уже в период новорожденности у них отмечаются недоразвитие ногтей, короткая шея, но наиболее характерным признаком в этот период является отек конечностей, особенно на стопах и кистях. Задержка развития в раннем возрасте обычно нерезко выражена. На первом году заметно лишь отставание в росте. Из других признаков в дальнейшем отмечаются антимонгольный разрез глазных щелей, деформированные низко расположенные ушные раковины, крыловидная кожная складка на шее в виде перепонки, идущей от роста волос на шее сзади, деформация локтевых суставов и выпуклые ногти на пальцах рук. Нижняя челюсть маленькая, уши оттопырены, высокое готическое небо, широкая грудная клетка, создающая впечатление широко расставленных сосков. Рост больных почти всегда меньше, средний рост взрослых больных составляет 146,3 см. С возрастом отчетливее проявляются пигментированные пятна на коже. Во многих случаях находят сопутствующие пороки развития. Среди сердечно-сосудистых нарушений это чаще всего сужение просвета аорты (у 15% больных), а на эхокардиограмме - аномалия клапанов аорты у 1/3 больных, однако возможно также повышение кровяного давления неизвестного происхождения. В качестве редкого осложнения отмечают частичное расширение аорты. Примерно у половины больных при рентгеновском исследовании обнаруживают пороки развития мочевыводящей системы, чаще всего подковообразную почку. Характерно часто повторяющееся воспаление уха. Среди больных часто встречаются тугоухость и нарушения восприятия пространства. Появление зоба указывает на поражение щитовидной железы, воспалительное поражение кишечника проявляется болями в животе, ложными позывами к акту дефекации, кровянистыми поносами; повторные желудочно-кишечные кровотечения свидетельствуют о стойком расширении желудочно-кишечных кровеносных сосудов - телеангиэктазиях. Все эти состояния часто встречаются среди женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. Внутренние и наружные половые органы построены по женскому типу, но они остаются недоразвитыми. Вторичные половые признаки: оволосение лобка, подмышечных впадин, рост молочных желез, отсутствуют или развиты слабо. Менструации, как правило, отсутствуют. Больные в большинстве случаев бесплодны. При мозаицизме 45, Х / 46,ХХ все перечисленные аномалии встречаются реже и выражены не столь резко. Характерные для периода новорожденности признаки обычно отсутствуют. Крыловидные складки на шее, сужение аорты и отек кистей и стоп бывают редко. Больные низкорослы почти так же часто, как при кариотипе 45,Х, и низкорослость может быть единственным проявлением. Вторичные половые признаки не развиваются как у больных с кариотипом 45,Х, так и при мозаицизме 45,Х / 46,ХХ, в редких случаях некоторого роста грудных желез и даже появления менструаций более вероятен мозаицизм 45,Х / 46,ХХ. Описаны случаи беременности и даже рождения здоровых детей у женщины с мозаличным генотипом.

Лабораторные исследования. При подозрении на синдром Шерешевского-Тернера прибегают к анализу хромосом. У небольшой части девочек с характерными признаками синдрома Шерешевского-Тернера выявляют Y-хромосому. Их кариотип отличен от остальных - 45,Х или 45,Х / 46,ХХ.

Уровень гормонов, влияющих на развитие половых органов, в крови обычно выше, чем у сверстников, даже в раннем возрасте. В возрасте старше 10 лет содержание гормонов в крови значительно выше, отчетливо повышено выделение их с мочой, но в период до подросткового возраста этот показатель менее надежен. Выделение женских половых гормонов и их количество в крови очень низкое. Реакция гормона роста на стимуляцию нормальная. Рентгенологическое обследование помогает выявить пороки развития сердечно-сосудистой системы и почек. Из аномалий развития скелета чаще всего отмечают укорочение костей стоп и кистей, нарушение минерализации костей, сколиоз и расщепление тел позвонков. У больных и их родственников в большом проценте случаев, примерно у 1/3 обнаруживают скрытый сахарный диабет. Лечение больных проводят совместно с эндокринологами. В любом случае все больные получают лечение гормонами эстроген-прогестеронами, также с их помощью стимулируется рост больного. После 16-18 лет назначаются женские половые гормоны. У больных, имеющих длительную адекватную психосоциальную поддержку, прогноз в отношении нормального образа жизни вполне благоприятный.

Синдром трисомии Х

Синдром трисомии Х (47,ХХХ) встречается у новорожденных девочек с частотой 1: 1200. Какие-либо признаки аномалии в период новорожденности выявить не всегда удается. При дальнейшем развитии часто наблюдаются отставание в психическом развитии, слабое развитие вторичных половых признаков, полное отсутствие месячных, бесплодие. В ряде случаев женщины регулярно менструируют и способны к деторождению. Предварительный диагноз в период новорожденности можно поставить на основании исследования полового хроматина.

Ежегодно в России рождается около 30 тыс. детей с хромосомной патологией. Мертворождения являются результатом хромосомной патологии в 7,2% случаев, спонтанные выкидыши - в более чем 50%. Хромосомные мутации могут проявляться утратой части материала или его избытком. Оба вида перестроек вызывают нарушения развития организма. Известно более 100 синдромов, обусловленных структурными перестройками хромосом. Ряд синдромов имеет четко очерченную клиническую картину. Хромосомные болезни развиваются вследствие того, что изменение количества какой-то части генетической информации в сторону ее избытка или недостатка расстраивает ход нормальной генетической программы развития. Также существенно несбалансированное изменение генетической информации.

Общая характеристика хромосомных болезней. Для клинической картины заболеваний, связанных с аномалиями аутосом, характерны следующие проявления:

1) проявляются клинически с первых дней жизни;

2) задержка общего физического и психического развития;

3) черепно-лицевые аномалии, аномалии других частей скелета;

4) грубые пороки сердечно-сосудистой, мочеполовой и нервной системы, отклонения в биохимическом, гормональном, иммунном статусе;

5) малая продолжительность жизни.

Для заболеваний, связанных с аномалиями половых хромосом, характерно:

1) с рождения могут не проявляться;

2) клиническая манифестация в пубертатном возрасте;

3) нет грубых пороков развития;

4) нарушается половая дифференцировка;

5) продолжительность жизни обычная;

6) интеллект снижен не у всех и незначительно, но имеется своеобразие психики.

Профилактика. Медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика.

Лечение. Хирургическая коррекция, социальная адаптация.

Болезнь Дауна

Синдром Патау

Синдром Эдвардса

Синдром "кошачьего крика"

Синдром Вольфа-Хиршхорна

Синдром Клайнфельтера

Варианты синдрома Клайнфельтера. Если число Х-хромосом в кариотипе больше двух, проявления болезни, включая умственное недоразвитие и другие нарушения, выражены резче. Вариант хромосомного набора 43,ХХХХУ настолько характерен, что его можно диагностировать в детском возрасте. Больные значительно отстают в развитии, у многих деформированы ушные раковины, короткая шея и типичное лицо с широко расставленными, несколько монголоидными глазами, иногда отмечаются косоглазие, широкий, уплощенный, вздернутый нос и большой, открытый рот. Яички маленькие, иногда не опущены, мошонка недоразвита, половой член очень маленький. Возможны и нередки признаки, заставляющие предположить синдром Дауна, например, короткие, искривленные концевые фаланги пятых пальцев кистей, поперечные складки на ладонях, мышечная слабость. Также могут быть и другие аномалии скелета, в том числе неправильного положение локтевого сустава, что определяет не возможность произвести вращательное движение. На рентгеновских снимках чаще всего отмечают сращение отдельных костей между собой и вывих в локтевом суставе, удлиненную лучевую кость, изгиб позвоночника вперед в поясничном отделе или наличие горба, отставание костного возраста от хронологического.

Синдром Шерешевского-Тернера

В 1938 г. Тернер описал женщин с синдромом, включающим недоразвитие женских половых органов, крыловидные складки на шее и искривление в области суставов. И. А. Шерешевский описал тот же синдром в 1925 г. Такие женщины выделяют с мочой большое количество гормонов, стимулирующих деятельность половых органов, и их яичники представляют собой рудиментарные (недоразвитые) удлиненные тяжи, не содержащие половых клеток, но содержащие соединительную ткань, напоминающую ткань яичников. В 1959 г. было доказано, что женщины с синдромом Шерешевского- Тернера лишены одной Х-хромосомы. Единственная Х-хромосома чаще материнского (77%), а не отцовского (23%) происхождения. Частота синдрома Шерешевского-Тернера не зависит от возраста матери. Отмечаются сезонные колебания частоты рождения девочек с таким синдромом: 2/3 таких детей рождаются в период с мая по октябрь. Частота синдрома, составляющая примерно 1: 3000 живорожденных девочек, значительно ниже частоты синдрома Клайнфельтера. По-видимому, около 95% зародышей с хромосомным набором 45,Х не вынашиваются, такой же набор имеет примерно 5-10% абортированных плодов. Частота мозаицизма - одновременного присутствия в организме двух или более, однотипных клеток, различающихся по структуре (46,ХХ / 45 ,Х) среди больных с синдромом Шерешевского-Тернера - 25%, т.е. выше, чем при другой патологии плода. У плодов с хромосомным набором 45,Х, абортированных до 3 месяцев развития, в зачатках половых желез обнаруживаются половые клетки, но позднее они исчезают. У нормального плода примерно на пятом месяце внутриутробного развития число половых клеток быстро уменьшается и после рождения уменьшается вновь с меньшей скоростью. При данном заболевании этот процесс ускорен и проявляется резче. Тяжеобразные яичники содержат только соединительную ткань, иногда обнаруживаются отдельные половые клетки, объясняющие частичное половое созревание. Синдром Шерешевского-Тернера (45 ,Х) среди новорожденных и девочек школьного возраста встречается с частотой примерно 1: 3000. Девочки рождаются доношенными, но с малой массой и ростом. Уже в период новорожденности у них отмечаются недоразвитие ногтей, короткая шея, но наиболее характерным признаком в этот период является отек конечностей, особенно на стопах и кистях. Задержка развития в раннем возрасте обычно нерезко выражена. На первом году заметно лишь отставание в росте. Из других признаков в дальнейшем отмечаются антимонгольный разрез глазных щелей, деформированные низко расположенные ушные раковины, крыловидная кожная складка на шее в виде перепонки, идущей от роста волос на шее сзади, деформация локтевых суставов и выпуклые ногти на пальцах рук. Нижняя челюсть маленькая, уши оттопырены, высокое готическое небо, широкая грудная клетка, создающая впечатление широко расставленных сосков. Рост больных почти всегда меньше, средний рост взрослых больных составляет 146,3 см. С возрастом отчетливее проявляются пигментированные пятна на коже. Во многих случаях находят сопутствующие пороки развития. Среди сердечно-сосудистых нарушений это чаще всего сужение просвета аорты (у 15% больных), а на эхокардиограмме - аномалия клапанов аорты у 1/3 больных, однако возможно также повышение кровяного давления неизвестного происхождения. В качестве редкого осложнения отмечают частичное расширение аорты. Примерно у половины больных при рентгеновском исследовании обнаруживают пороки развития мочевыводящей системы, чаще всего подковообразную почку. Характерно часто повторяющееся воспаление уха. Среди больных часто встречаются тугоухость и нарушения восприятия пространства. Появление зоба указывает на поражение щитовидной железы, воспалительное поражение кишечника проявляется болями в животе, ложными позывами к акту дефекации, кровянистыми поносами; повторные желудочно-кишечные кровотечения свидетельствуют о стойком расширении желудочно-кишечных кровеносных сосудов - телеангиэктазиях. Все эти состояния часто встречаются среди женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. Внутренние и наружные половые органы построены по женскому типу, но они остаются недоразвитыми. Вторичные половые признаки: оволосение лобка, подмышечных впадин, рост молочных желез, отсутствуют или развиты слабо. Менструации, как правило, отсутствуют. Больные в большинстве случаев бесплодны. При мозаицизме 45, Х / 46,ХХ все перечисленные аномалии встречаются реже и выражены не столь резко. Характерные для периода новорожденности признаки обычно отсутствуют. Крыловидные складки на шее, сужение аорты и отек кистей и стоп бывают редко. Больные низкорослы почти так же часто, как при кариотипе 45,Х, и низкорослость может быть единственным проявлением. Вторичные половые признаки не развиваются как у больных с кариотипом 45,Х, так и при мозаицизме 45,Х / 46,ХХ, в редких случаях некоторого роста грудных желез и даже появления менструаций более вероятен мозаицизм 45,Х / 46,ХХ. Описаны случаи беременности и даже рождения здоровых детей у женщины с мозаличным генотипом.

Синдром трисомии Х