Владельцы патента RU 2498810:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиоксидантной активностью, содержащему в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство обладает выраженным антиоксидантным действием и рекомендовано для коррекции процессов свободнорадикального окисления. 1 ил., 2 табл., 2 пр.
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), и может быть использовано в комплексном лечении болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК) и хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).
В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации БК занимает одно из ведущих мест (Белоусова Е.А., 2008). Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию (Белоусова Е.А., 2007). 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК. Согласно Европейскому Консенсусу по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых средств лечения.
Известны суппозитории ректальные "Апроксид" для лечения воспалительных заболеваний прямой кишки, содержащие, г на один суппозиторий: прополис - не менее 0,09, в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 0,3-0,5 и консервант 0,008-0,01, а также водорастворимую основу - остальное. В качестве водорастворимой основы суппозитории содержат полиэтиленоксидную основу, в частности полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000 или смеси полиэтиленоксидов с молекулярной массой 1500 и 4000 [патент RU 2137468, 1999 г.].
Известны суппозитории ректальные, содержащие прополис, димексид, моноглицериды дистиллированные, смесь витепсолов Н-15 и W-35 в соотношении 50-70:30-50 в достаточном количестве до получения массы суппозитория 1,4-2,0 [патент RU 2207138, 2003 г.].
Известны суппозитории ректальные "Олестезин", которые содержат лекарственное вещество - облепиховое масло в виде концентрата и дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы -полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при определенном соотношении компонентов на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г [патент RU 2212882, 2003 г.].
Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные суппозитории Салофальк для комплексного лечения НЯК и БК любой локализации, содержащие действующее вещество месалазин в количестве 250 или 500 мг и основу суппозиторную - твердый жир, стоимость суппозиториев в дозировке 500 мг в количестве 30 штук в одной упаковке составляет 2139 рублей . Среди лечебных свойств препарата "Салофальк" инструкция называет местное противовоспалительное действие, антибактериальное и антиоксидантное действие. Недостатком данных суппозиториев является высокая стоимость.
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих антиоксидантной активностью.
Технический результат - повышение антиоксидантной активности средства.
Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, согласно изобретению в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
5-аминосалициловая кислота 0,5 кверцетин 0,1 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16 лутрол F127 0,66 глицерин 0,66 кремофор RH-40 1,33.
Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показано влияние вспомогательных веществ лутрола F127, глицерина и кремофора RH-40 на высвобождение действующих веществ на примере экстракта прополиса; в таблице 1 - показатели хемилюминесценции в модельной системе, генерирующей АФК при добавлении препаратов; в таблице 2 - показатели хемилюминесценции в модельной системе ПОЛ при добавлении препаратов.
Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.
Лутрол F-127 (LutrolF-127), BASF (Германия) 9003-11-6, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.
Кремофор RH-40 BASF (Германия) П №013635/01-2002. Cremophor® RH-40 - оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40». Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.
Глицерин придает суппозиторной основе оптимальную вязкость, структурно-механические свойства, для повышения пластичности используется как пластификатор.
Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с кверцетином и 5-АСК повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.
Кверцетин (НТК «ДИАЭМ» каталожный номер: SKve; партия: 20101005, Россия) - флавонол, обладающий противоотечным, спазмолитическим, антигистаминным, противовоспалительным действием, антиоксидант, диуретик. Кверцетин входит в группу «витамин Р». Почти нерастворим в воде, а раствор в этаноле является очень горьким, поэтому актуальной является разработка суппозиториев.
5-аминосалициловая кислота (ТУ 6-09-07-691-76) (5-АСА, 5-АСК, Месакол, Месалазин, Пентаса, Салазопиридазин, Салозинал, Салофальк, Самезил, Свечи с салазопиридазином, Тидокол). Месалазин - противовоспалительное средство. Применяется для лечения НЯК и БК любой локализации, хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).
В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин, 5% спиртовой экстракт прополиса и глицерин при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны, лечебный эффект действующих веществ проявляется через 5 минут после введения; полное растворение через 15 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в колопроктологии. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ 5-АСК, кверцетина и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства 5-АСК, кверцетина в сочетании с экстрактом прополиса повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению: антиоксидантного, противоотечного, антигистаминного, спазмолитического, противовоспалительного, регенерирующего и антибактериального выраженного и пролонгированного действия, обеспечивает равномерное высвобождение действующих веществ. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».
Предлагаемые суппозитории с 5-АСК, кверцетином и 5% спиртовым экстрактом прополиса в настоящее время являются единственным оригинальным средством, аналогичным известным препаратам зарубежных фирм-производителей, таких как Месакол; Месалазин; Пентаса; Салазопиридазин; Салозинал; Салофальк; Самезил; Свечи с салазопиридазином; Тидокол и др.
Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,66; кремофор RH-40 1,33.
В химическом стакане расплавляют лутрол F127, глицерин и кремофор RH-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. 5-аминосалициловую кислоту, предварительно измельченную, и кверцетин вводят суспензионным способом, экстракт прополиса спиртовой 5% вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Имеют выраженное пролонгированное действие за счет оптимального состава основы, то есть действующие вещества 5-аминосалициловая кислота, кверцетин и экстракт прополиса попадают в организм сразу, и затем удерживаются на слизистой поверхности кишечника на протяжении определенного промежутка времени, обеспечивают длительное действие лекарств при ректальном введении больным. Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.
Пример 2. Состав на 1 суппозиторий массой, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 1,0; кремофор RH-40 0,9.
Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.
Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,2; кремофор RH-40 1,5.
Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм, ломаются, медленно растворяются, время растворения до 60 минут.
Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.
Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат.Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».
Нами было исследовано влияние на процессы свободнорадикального окисления (СРО) следующих лекарственных препаратов: салофальк (суппозитории), суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин, 5-АСК, экстракт прополиса. Исследуемые препараты в дозировках, сопоставимых с терапевтической, добавлялись в модельные системы, в которых инициировалось образование активных форм кислорода (АФК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ). В качестве контроля использовали исходные модельные системы без добавления препаратов. Антиокислительная активность (АОА) определялась по степени угнетения хемилюминесценции (ХЛ), в присутствии исследуемых веществ, и пересчитывалось в %% от контроля.
В модельной системе, где генерировались АФК, при конечной концентрации 1 мг/мл, исследуемые вещества достоверно угнетали показатели ХЛ (Таблица 1). Наибольший АО эффект, в данной системе, проявили суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин и 5-АСК, которые снижали светосумму свечения на 99%, что сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, используемого в качестве препарата сравнения. Суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ на 93%. Контроль был принят за 100%.
Для оценки действия на процессы ПОЛ, исследуемые препараты добавляли к липидам куриного желтка, сходным по составу с липидами крови (Таблица 2). В модельной системе липосом, препараты в концентрации 1 мг/мл, проявили себя следующим образом: суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ в данной модельной системе на 77%, суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин снизили светосумму свечения на 93%, а отдельно исследуемые препараты кверцетин, экстракт прополиса и 5-АСК снижали показатели ХЛ на 98%, что также сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, который снизил показатели свечения на 94%. Контроль также был принят за 100%.
Таким образом, методом регистрации хемилюминесценции модельных систем, в которых протекают реакции свободнорадикального окисления - генерация АФК и ПОЛ - была оценена АОА суппозиториев салофальк, суппозиториев, содержащих 5-АСК, 5% спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препаратов кверцетин, 5-АСК и экстракт прополиса. Впервые было выявлено, что изученные нами лекарственные препараты обладают антиоксидантными свойствами и могут быть рекомендованы для профилактики и коррекции процессов СРО.
Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой в колопроктологии.
РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ, КВЕРЦЕТИНОМ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА
Средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, отличающееся тем, что в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5%-ный спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства на основе экстракта семян Лотоса орехоносного (Nelumbo nucifera), обладающего иммунотропной и антиоксидантной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики возникновения острого послеоперационного панкреатита. Для этого на фоне базисной терапии вводят 0,002 г даларгина внутривенно струйно и антиоксидант - тиоктовую кислоту в зависимости от «степени риска» развития осложнения, определяемого областью вмешательства при операциях на органах брюшной полости.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Разогретым дистальным торцом световода полупроводникового лазера контактным способом в постоянном режиме выполнялось рассечение сращений между латеральной и медиальной стенкой полости носа.
Изобретение относится к новому химически стабильному антиоксидантному соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где антиоксидантное соединение представляет собой митохинон, выбранный из: 10-(6"-убихинонил)пропилтрифенилфосфония, 10-(6"-убихинонил)пентилтрифенилфосфония, 10-(6"-убихинонил)децилтрифенилфосфония и 10-(6"-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфония, имеющий общую формулу I: или его хинольную форму, где R 1, R2 и R3 представляют собой СН 3, атом С в (С)n является насыщенным и n означает 3, 5, 10 или 15, Z означает анионный компонент, который выбирают из группы, состоящей из метансульфоната и этансульфоната.
Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CH2 или O; R1 является галогеном, гидроксилом, C1-4алкилом, C1-4алкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя R1 могут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH2-O- (a-1) или -O-CH2-СН2-O- (a-2); R2 является водородом или C1-4алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, C1-6алкилом, C1-4алкилоксиC1-6алкилом или фенилC1-4алкилом; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2) где X1 является CH2 или CHOH; и X2 является CH2, O или NR6; R5 является водородом, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкилокси; R6 является водородом, C1-4алкилом, C1-4алкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не является или его фармацевтически приемлемой солью.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей. Применяют маломинерализованную гидрокарбонатную натриевую минеральную воду «Абалахская» (АМВ) со слабощелочной реакцией водной среды.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композиционный энтеросорбент на основе кремниевого полимера, выбранного из группы, содержащей ксерогель метилкремниевой кислоты или гидрогель метилкремниевой кислоты, отличающийся тем, что содержит хотя бы один компонент, выбранный из группы: лактулоза, инулин, лигнин, фруктоолигосахариды, альгиновая кислота в виде фармацевтически приемлемых солей, хитозан, пектин, камедь, бета-глюкан в количестве от 0,1 до 10 ч.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению пробиотиков в производстве лекарственного средства или лечебной питательной композиции для долговременной профилактики диареи у детей грудного возраста.
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения заболеваний различной этиологии и травм различных органов. Предварительно при электропунктурном обследовании определяют общий потенциал тела пациента и потенциала в точке, расположенной на поверхности тела на минимальном расстоянии от органа, требующего лечения, либо в его ближайшей проекционной зоне Захарьина-Геда на коже.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиоксидантной активностью, содержащему в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин и 5 спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство обладает выраженным антиоксидантным действием и рекомендовано для коррекции процессов свободнорадикального окисления. 1 ил., 2 табл., 2 пр.
» Лекарства при язвенном колите — обзор
Внимание: информация не предназначена для самолечения. Мы не гарантируем ее точность, достоверность и уместность в вашем случае (хотя и стремимся к этому). Лечение должно назначаться врачом-специалистом.
Волшебных лекарств, позволяющих полностью избавиться от неспецифического язвенного колита, не существует, однако выбор препаратов, позволяющих добиться устойчивой ремиссии при ВЗК, достаточно широк.
Рассмотрим некоторые особенности медикаментозной терапии при данном заболевании (о других методах борьбы с НЯК — хирургическом вмешательстве, щадящей диете — рассказано ).
Чем лечат НЯК?
Как отмечают С.Р. Абдулхаков и Р.А. Абдулхаков в статье «НЯК: современные подходы к диагностике и лечению», существуют две базисные группы препаратов, применяющихся в борьбе с язвенными колитами:
- 5-АСК (аминосалицилаты);
- ГКС (глюкокортикостероиды).
Лечение неспецифического язвенного колита: препараты 5-АСК
Средства 5-аминосалициловой кислоты увеличивают местную концентрацию простагландинов, оказывающих цитопротективное действие (т.е., повышающих защитные возможности слизистой оболочки кишечника).
К группе относятся, в первую очередь, такие известные средства, как сульфасалазин и месалазин.
Сульфасалазин — старый препарат, он используется уже более полувека. Его недостаток — разнообразные побочные эффекты, от тошноты до головной боли. Побочки проявляются примерно в четверти случаев. Негативный эффект объясняется воздействием сульфапиридина, который образуется при расщеплении лекарства и не даёт собственного противовоспалительного эффекта.
Месалазин (препараты с 5-АСК в более чистом виде) — более современная разработка. В список медикаментов на основе месалазина входят салофальк, месакол, пентаса, тидокол. Пока это самые лучшие средства при НВЗК. Они дают сравнительно мало побочных эффектов, их порой рекомендуют даже детям, а также беременным и кормящим женщинам.
Препараты группы выпускаются в различных лекарственных формах — не только в таблетках, но и в ректальных суппозиториях, в микроклизмах. Свечи и микроклизмы используются при лечении НЯК очень широко, так как при данном типе ВЗК, в первую очередь, поражаются дистальные (нижние) отделы толстого кишечника.
Срок применения аминосалицилатов бывает довольно продолжительным — месяцы, а то и годы. Правильное и своевременное прекращение терапии позволяет предотвратить рецидив заболевания.
Глюкокортикостероиды при язвенном колите
Известные ГКС, которые выписывают при неспецифическом язвеном колите — это:
- будесонид;
- гидрокортизон;
- преднизолон и его аналоги.
Глюкокортикостероиды вводятся и преорально, и ректально, и внутривенно.
Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, иммунодепрессивным и антитоксическим действием.
Возможные негативные воздействия при длительном приёме препаратов ГКС — повышение давления, избыточный рост терминальных волос, акне. В худших случаях не исключается развитие стероидного остеопороза и неврологических патологий.
Если НЯК проявляется в лёгкой степени, глюкокортикостероиды необязательны; лечение часто ограничивается курсом аминосалицилатов.
Прочие лекарства
Какие препараты используют в борьбе с язвенным колитом помимо ГКС и 5-АСК?
При резистентности к стероидам (она выявляется примерно у 16% больных) или, напротив, стероидозависимости в схему терапии включают иммуносупрессоры — циклоспорин, азатиоприн.
В ситуациях, когда НЯК обнаруживается одновременно с кишечной инфекцией, приходится обращаться к антибиотикам широкого спектра (гентамицин, канамицин и проч.). Антибактериальные препараты требуются и при угрозе сепсиса или токсического мегаколона.
К этим препаратам относятся сульфасалазин, салазопиридазин, а также 5-АСК в виде препаратов салофальк, месалазин, мезакол и др.
Подробно механизм действия этих средств описан в гл. "Лечение неспецифического язвенного колита". Наиболее важным аспектом является ингибирование липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, продукты метаболизма которой служат медиаторами воспалительного процесса в кишке, а также иммуномодулирующий эффект (эти эффекты обусловлены 5-АСК).
Лечение сульфасалазином А. Р. Златкина (1994) рекомендует начинать с дозы 0.5 г 4 раза в день, через 2-3 дня дозу увеличивают в 2 раза, а через неделю повышают до 2 г 4 раза в день, в тяжелых случаях - до 2 г 5 раз в день в течение 2-3 недель. Суточная доза сульфасалазина в некоторых случаях может составить 4- 6 г. Длительность лечения сульфасалазином строго не регламентируется, определяется динамикой болезни и может быть от 3-4 недель до 3-4 месяцев и более.
В литературе имеются данные о лечении препаратами, содержащими 5-АСК, в течение года и даже дольше (Fiasse R., 1980). Эффективность лечения сульфасалазином при терминальном клеите ниже, чем при болезни Крона толстой кишки. Это объясняется тем, что расщепление сульфасалазина на 5-АСК и сульфапиридин происходит под влиянием микрофлоры толстой кишки.
Препарат салазопиридазин применяют по 2 г в день в течение 4 недель, а следующие 3-4 недели - по 1.5 г в день.
5-Аминосалициловая кислота (салофальк, месалазин) назначается по 3 г в день. Эффективность препарата выше, а переносимость лучше, чем сульфасалазина и салазопирндазина.
Побочные эффекты препаратов, содержащих 5-АСК, проявляются диспептическими расстройствами, кожными сыпями, лейкопенией, аграну-лоцитозом (сульфасалазин, салазопиридазин), поэтому необходимо проверять анализ крови 1 раз в 10 дней.
Лекарственная форма: раствор для инфузий Состав:Состав: активное вещество: натрия аминосалицилат в пересчете на сухое вещество - 3000 мг; вспомогательные вещества: натрия сульфит - 500 мг; динатрия эдетата дигидрат -50 мг; вода для инъекций - до 100 мл.
Описание: бесцветная или светло-желтая прозрачная жидкость. Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство АТХ:J.04.A.A.01 Аминосалициловая кислота
Фармакодинамика:Аминосалициловая кислота обладает бактериостатическим действием в отношении
Mycobacterium tuberculosis .. Она уменьшает вероятность развития бактериальной устойчивости к стрептомицину и изониазиду, механизм действия связан с угнетением синтеза фолиевой кислоты и с подавлением образования микобактина, компонента микобактериальной стенки, что приводит к уменьшению захвата железа М. tuberculosis .Аминосалициловая кислота действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.
Аминосалициловая кислота активна только в отношении М. tuberculosis . Не действует на другие нетуберкулезные микобактерии. Фармакокинетика:Особенности клинической фармакологии аминосалициловой кислоты - это быстрое образование в кислой среде токсичного неактивного метаболита и короткий период полувыведения в сыворотке крови, составляющий для несвязанного лекарственного средства один час.
Метаболизируется в печени и частично в желудке. 80% аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой, причём более 50% выводится в ацетилированной форме. Процесс ацетилирования не обусловлен генетически, как в случае с изониазидом. Натрия пара-аминосалицилат выводится посредством клубочковой фильтрации.
В спинномозговую жидкость препарат проникает только при воспалении мозговых оболочек.
Около 50 - 60% аминосалициловой кислоты связывается с белками.
Показания: Различные формы и локализации туберкулеза в комплексе с другими противотуберкулезными препаратами. Чаще всего аминосалициловую кислоту назначают пациентам, с множественной лекарственной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам. Противопоказания: Повышенная чувствительность, к аминосалициловой кислоте (в т.ч. к другим салицилатам), другим компонентам препарата; тяжелые заболевания почек и печени (почечная и/или печеночная недостаточность, нефрит нетуберкулезной этиологии, гепатит, цирроз печени); некомпенсированная хроническая сердечная недостаточность; язвенная болезнь, желудка и 12-перстной кишки; воспалительные заболевания кишечника в стадии обострения; декомпенсированный гипотериоз, эпилепсия. С осторожностью:Печеночная недостаточность средней степени, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, компенсированный гипотиреоз.
Беременность и лактация: Применение при беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание. Способ применения и дозы:Внутривенно (в/в), капельно: взрослым и детям старше 14 лет 10-15 г/сут; дети до 14 лет - 200-300 мг/кг/сут.
Начинают с 30 капель в минуту и через 15 мин, при отсутствии местных и общих реакций увеличивают до 40 - 60 капель в минуту.
При первом вливании вводят не более 250 мл препарата, при отсутствии побочных явлений - по 500 мл препарата, 5 - 6 раз в неделю или через день (чередуя с приемом внутрь таблетированной формы). Курс лечения 1-2 месяца или более. Количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально в зависимости от тяжести заболевания. Побочные эффекты:Со стороны пищеварительной системы : снижение или потеря, аппетита, повышенное слюноотделение, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, диарея или запор; повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, желтуха; лекарственный гепатит (в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения (вплоть до агрануло-цитоза), В 12-дефицитная анемия, гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.
Со стороны мочеполовой системы: протеинурия, гематурия, кристаллурия.
Аллергические реакции: сыпь (крапивница, пурпура, энантема, эксфолиативный дерматит, синдром, напоминающий инфекционный мононуклеоз или лимфому), лихорадка, бронхоспазм, артралгия, эозинофилия.
Прочие: антитиреоидное действие; зобогенный эффект, лекарственный гипотиреоз, микседема; перикардит, гипогликемия, неврит зрительного нерва, энцефалопатия, синдром Леффлера (эозинофильная пневмония, мигрирующий легочный инфильтрат), васкулит, снижение содержания протромбина.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, неуказанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу. Передозировка:Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Взаимодействие:Аминосалициловая кислота нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина. нарушает усвоение витамина В12, вследствие чего возможно развитие анемии. Применение препарата вместе с изониазидом или фенитоином приводит к увеличению продолжительности, нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови. Применение препарата вместе с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими повышенной способностью связыватъ белки, приводит к повышению концентрации и увеличению продолжительности нахождения аминосалициловой кислоты в плазме крови. Применение препарата вместе с дифенгидрамином приводит к понижению концентрации аминосалициловой кислоты в плазме крови.
Аминосалициловая кислота ингибирует всасывание фолиевой кислоты и может усилить токсичность антагонистов фолиевой кислоты, таких как, например, .
Снижает концентрацию дигоксина в крови на 40 %. Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов - производных кумарина и индандиона (требуется коррекция дозы антикоагулянтов). При применении йодсодержащих гормонов щитовидной железы, их аналогов и антагонистов (включая антитиреоидные средства) следует учитывать, что на фоне пара-аминобензойной кислоты изменяется концентрация тироксина и тиреотропного гормонов в крови. повышает риск развития кристаллурии. Одновременное применение с этионамидом повышает риск гепатотоксичности.
Несовместимость с другими лекарственными средствами: Аминосалициловую кислоту не следует вводить одновременно с растворами рифампицина и протионамида в общей смеси; эта лекарственные препараты следует вводить отдельно.
Особые указания:Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, осуществлять контроль функции печени (активность "печеночных" трансаминаз). Для предотвращения образования кристаллов, необходимо "защелачивать" мочу, особенно имеющую кислую реакцию. Иногда неферментное определение глюкозы и уробилиногена в моче может давать ошибочные положительные результаты.
По истечении срока годности препарата неиспользованные бутылки осторожно вскрыть, содержимое слить в канализацию. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Нет данных по изучению неблагоприятного воздействия аминосалициловой кислоты на способность управлять транспортными средствами и занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Форма выпуска/дозировка: Раствор для инфузий 30 мг/мл. Упаковка:Раствор для инфузий 30 мг/мл по 200 мл, 400 мл в бутылки стеклянные. Бутылка с инструкцией по применению в пачке из картона.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кишечник, колит, панколит, кишка, болезнь Крона, месалазин, Пентаса
Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) – пожизненные страдания. Они являются одной из актуальнейших проблем гастроэнтерологии, т.к. несмотря на успехи, достигнутые в понимании тонких механизмов патогенеза, их этиология остается неизвестной, поэтому медикаментозное излечение в настоящее время считается невозможным. Достижения в лечении, которые еще совсем недавно казались невозможными, безусловно связаны с использованием биологической терапии. Однако у большинства пациентов с ВЗК, в первую очередь у больных с язвенным колитом, продолжает быть востребованной базисная терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), успех которой зависит от ее правильного применения.
Репараты 5-АСК в лечении язвенного колита
Выбор стратегии лечения язвенного колита (ЯК) основывается на локализации (распространенности) поражения слизистой оболочки, активности (тяжести атаки) ЯК, тяжести течения болезни, которая предусматривает частоту рецидивов, ответ на назначаемые в прошлом лекарства, наличие внекишечных проявлений. При этом учитываются не только побочные эффекты лекарственных средств, но и новые цели терапии – достижение ремиссии без стероидов (системных или топических) и заживление слизистой оболочки толстой кишки.
Согласно Монреальской классификации (1), по локализации (распространенности) поражения ЯК классифицируется на проктит (поражение ограничено прямой кишкой и его границей является ректосигмоидный угол), левосторонний колит (поражение ограничено селезеночным изгибом) и распространенный колит (поражение распространяется проксимальнее селезеночного изгиба), включая панколит.
Для классификации ЯК по активности заболевания (тяжести атаки) большинство специалистов пользуются адаптированными клиническими критериями Truelove-Witts (2) (таблица 1) в сочетании с различными эндоскопическими индексами активности.
Препараты 5-АСК в индукции ремиссии язвенного колита
Подходы к индукции ремиссии ЯК легкой и средней степени тяжести (любой протяженности) принципиально отличаются от лечения тяжелой атаки. Для 70–80% больных вполне будет достаточно базисной терапии препаратами 5-АСК при использовании их в адекватной дозе и оптимальной лекарственной форме (с учетом локализации поражения).
1. Индукция ремиссии проктита легкой и средней степени тяжести (3).
- 1-я линия терапии: месалазин в виде свечей, 1 г/сут (в качестве альтернативы – клизмы с месалазином). Оценка эффекта должна проводиться не ранее чем через 14 дней.
- 2-я линия терапии: комбинация ректальных форм месалазина с пероральным месалазином или с местными стероидами (клизмы с гидрокортизоном или будесонид в пене).
- Менее эффективна монотерапия месалазином per os.
2. Индукция ремиссии левостороннего ЯК легкой и средней степени тяжести (3).
- 1-я линия терапии: комбинация месалазина в виде свечей 1 г/сут (в качестве альтернативы – клизмы с месалазином) с пероральным месалазином в дозе более 2 г/сут.
- Оценка эффекта также проводится не ранее чем через 14 дней. В качестве альтернативы (например, при непереносимости 5-АСК) для индукции ремиссии могут использоваться топические стероиды. В исследовании Campieri M. было показано, что к концу 4 недели эффект терапии пероральным будесонидом в дозе 6 мг/сут. аналогичен эффекту месалазина в дозе 2,4 г/сут. (4).
- 2-я линия терапии: системные стероиды. Они показаны в случае отсутствия положительной динамики и верификации резистентности к 5-АСК (не ранее, чем к 14-му дню терапии). В качестве альтернативы (при стероидном психозе, остеопорозе или диабете, а также при отказе пациента от лечения стероидами) показана терапия инфликсимабом.
- 3-я линия терапии: инфликсимаб, назначаемый в случае резистентности к пероральным стероидам.
- Как и в случае лечения проктита, монотерапия пероральным месалазином является менее эффективной, нежели сочетание ее с ректальными формами месалазина.
3. Индукция ремиссии распространенного ЯК легкой
и средней степени тяжести (3).
- В зависимости от исходной ситуации, возможны две стратегии. Если пациент с активным ЯК ранее не получал месалазин или поддерживающая доза препарата была менее 2 г/сут., для индукции ремиссии назначают комбинацию перорального и ректального месалазина в адекватных дозах (таблица 2).
- В случае рецидива ЯК у пациента, получающего адекватную поддерживающую дозу месалазина (более 2 г/сут. per os), для индукции ремиссии обычно назначают системные и местные стероиды. В качестве альтернативы стероидам вполне обосновано назначение инфликсимаба (таблица 3).
В ряде исследований было показано преимущество комбинированной терапии месалазином перед назначением только пероральных или ректальных форм препарата. Например, исследование PINCE сравнивало частоту достижения клинической ремиссии у больных с распространенным ЯК, которые получали или комбинированную терапию (Пентаса 4 г per os и 1 г ректально) или монотерапию (клизмы с месалазином 1 г). К концу второй недели лечение было более успешным в группе больных, получавших комбинированную терапию: 89% и 62% соответственно (5). С практической точки зрения это важно, т. к. более раннее наступление эффекта играет ключевую роль в формировании приверженности пациента к лечению, что является принципиальным в достижении успеха и помогает избежать необоснованного назначения стероидов. Следует подчеркнуть важность верификации тех пациентов, которые получат пользу от назначения более высоких доз месалазина для индукции ремиссии (например, более 3–4 г/сут.) и/или от увеличения времени ожидания (например, более 2–8 недель) времени наступления эффекта (клинического улучшения или ремиссии) на фоне терапии 5-АСК.
Поддерживающая терапия язвенного колита препаратами 5-АСК
Тактика поддерживающей терапии ЯК определяется локализацией, частотой обострений заболевания, неэффективностью предшествующего поддерживающего лечения, тяжестью последней атаки, лечением, применявшимся для индукции ремиссии во время последнего рецидива, безопасностью поддерживающей терапии и профилактикой колоректального рака (3). Абсолютно недопустима поддерживающая терапия ЯК стероидами (системными или топическими)!
Препараты 5-AСК являются терапией первой линии для поддержания ремиссии ЯК.
1. Поддерживающая терапия проктита и левостороннего ЯК (3).
- 1-я линия терапии: месалазин ректально 3 г/нед., раздельными дозами.
- 2-я линия терапии: комбинация перорального месалазина более 1 г/сут. и ректального месалазина 3 г/нед., раздельными дозами.
2. Поддерживающая терапия распространенного (тотального) ЯК (3).
Пациентам, достигшим ремиссии на фоне приема 5-AСК, а также пероральных, топических (будесонид) или ректальных стероидов показан длительный прием перорального месалазина более 1 г/сут. и ректального месалазина 3 г/нед. Поддерживающая доза месалазина должна подбираться индивидуально, в зависимости от достигаемого эффекта у каждого конкретного пациента. Логично, что в тех случаях, когда для индукции ремиссии ЯК требуется более высокая доза препарата, вероятнее всего, для ее поддержания необходима будет доза перорального месалазина выше 1 г/сут. в комбинации с ректальными формами препарата. В качестве неинвазивного теста, который наиболее тесно коррелирует с эндоскопической диагностикой заживления слизистой оболочки и тем самым позволяет оценить адекватность терапии, можно использовать фекальный кальпротектин.
Нередко при ведении больных, получающих поддерживающую терапию, приходится сталкиваться с проблемой приверженности к лечению: приблизительно 20–50% пациентов с ЯК не принимают лекарства согласно назначению лечащего врача. В недавнем исследовании было показано, что именно отсутствие приверженности к терапии является решающим фактором, связанным с обострением заболевания: риск рецидива был выше более чем в 5 раз у пациентов, принимавших менее 80% назначенной поддерживающей дозы месалазина (6). В последующем это приводит к более высоким затратам здравоохранения на купирование обострения и, возможно, к более высокому риску колоректального рака.
Безусловно, усиливает приверженность к лечению максимальная информированность пациента о его болезни, а также наиболее оптимальный режим дозирования лекарства (7). Длительный прием месалазина более 1 г/сут. с целью поддерживающей терапии обычно связан с увеличением количества таблеток и кратности его приема. В недавнем исследовании PODIUM (8) была продемонстрирована лучшая приверженность к лечению и связанная с ней большая эффективность терапии (на 11,9%) при однократном приеме месалазина (Пентаса 2 г однократно), нежели при двукратном режиме дозирования (Пентаса по 1 г два раза в день). Клиническая ремиссия ЯК через год после начала терапии вне зависимости от протяженности ЯК составила 74% и 64%, соответственно.
Механизм действия 5-АСК является разнонаправленным и не до конца изученным. Она оказывает мощный ингибирующий эффект на ряд провоспалительных медиаторов, секретируемых слизистой оболочкой, включая ROMs, лейкотриены, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Недавно было показано, что активируемый пролифератором пероксисом γ-рецептор (PPARγ) является главным функциональным посредником общих салицилатовых действий при ВЗК. PРARγ – ядерный рецептор, который играет центральную роль в регуляции воспалительных сигнальных путей, ингибируя продукцию слизистой оболочкой воспалительных цитокинов. Недавние исследования продемонстрировали, что 5-АСК является лигандом для PРARγ в эпителиальных клетках толстой кишки и действует в качестве агониста этого рецептора (9).
Консенсус ECCO рекомендует использовать патентованный месалазин. Причем для лечения обострения ЯК выбор препарата не должен основываться на одной лишь его эффективности. Существенным фактором является способ высвобождения действующего вещества (5-АСК). Многое также зависит от того, как могут влиять на достижение лечебного эффекта различные системы доставки месалазина (3).
Согласно фармакокинетике и механизму действия препаратов, содержащих месалазин, их противовоспалительный эффект обусловлен той концентрацией 5-АСК, которая достигается в слизистой оболочке кишечника, т. к. действие 5-АСК является преимущественно топическим – в зоне воспаления. Поэтому основной целью терапии ЯК является максимально точная доставка 5-АСК к поврежденной слизистой оболочке толстой кишки. С учетом существующих лекарственных форм месалазина, это осуществляется или непосредственным введением препарата в прямую кишку и дистальный отдел толстой кишки (с помощью свечей, клизм или пены) или пероральным поступлением с использованием различных систем доставки, которые обеспечивают высвобождение 5-АСК в толстой кишке (таблица 4).
Среди пероральных препаратов 5-АСК наиболее изученными в рандомизированных и плацебо-контролируемых исследованиях являются Асакол и Пентаса, которые на сегодняшний день занимают более чем 90% салицилатного рынка (10). Одним из наиболее важных достижений считается разработка таких технологий приготовления пероральных лекарственных форм месалазина, которые позволяют обеспечить гомогенное, постепенное распределение 5-АСК по всей толстой кишке.
Месалазин в таблетках Пентасы содержится в виде покрытых этилцеллюлозой микрогранул. Из микрогранул месалазин, вне зависимости от рН, медленно (равномерно) диффундирует в просвет желудочно-кишечной трубки, смешиваясь с ее содержимым и оказывая терапевтический эффект на всём её протяжении – от двенадцатиперстной до прямой кишки. Данный способ высвобождения и система доставки имеет ряд преимуществ по сравнению с рН-зависимым растворением покрытий эудрагит-S/-L, в связи с тем, что рН в просвете кишечника пациентов может быть вариабельным. В такой ситуации одномоментное высвобождение месалазина в различных отделах тонкой кишки (в зависимости от рН) становится практически непредсказуемым и неконтролируемым. Особенно важно это учитывать в случае возникновения рефлекторного запора у пациентов с левосторонним ЯК, при котором возникает стаз содержимого в проксимальной части толстой кишки. Микрогранулы Пентасы имеют настолько малые размеры (0,7–1 мм), что легко преодолевают проблемы с нарушением пассажа по кишечнику, обеспечивая равномерную доставку 5-АСК к слизистой оболочке толстой кишки. Поэтому при отсутствии эффекта переключение на месалазин с иной системой доставки в ряде случаев помогает достичь клинического улучшения и избежать необоснованного назначения стероидов.
Препараты 5-АСК в терапии болезни Крона
В последнее время широко обсуждается место месалазина в лечебных стратегиях болезни Крона. В ряде плацебоконтролируемых клинических исследований была продемонстрирована эффективность 5-АСК в индукции клинической ремиссии/улучшения активной болезни Крона (БК) (11). Однако в ходе последующего метаанализа полученных данных результаты были не столь однозначны. Тем не менее, многие врачи в своей практике весьма успешно продолжают использовать препараты 5-АСК для лечения БК. Безусловно, с точки зрения безопасности месалазин является очень привлекательным. В недавнем исследовании было показано, что у 27% пациентов с БК наблюдается легкое течение заболевания, при котором отсутствует потребность в системных или топических стероидах для индукции ремиссии (12). Прежде всего это БК с вовлечением менее чем 5 см терминального отдела подвздошной кишки, без свищей и предшествующих резекций кишки, пожилой возраст при постановке диагноза, низкий уровень С-реактивного белка и минимальное поражение слизистой оболочки, выявляемое при колоноскопии. Таким образом, на результаты проводимых исследований по изучению эффективности месалазина при БК влияет соответствие отобранных пациентов определенным критериям. Проблема более точной идентификации таких пациентов еще не решена, поэтому продолжается дискуссия об эффективности месалазина у этой категории больных. Недавно опубликованный II Консенсус ECCO по диагностике и лечению БК рекомендует применение высоких доз месалазина для купирования легкого обострения БК с локализацией процесса в илеоцекальном отделе и толстой кишке (13). В «Рекомендациях по диагностике и лечению болезни Крона», принятых Российской группой по изучению ВЗК, также рекомендуется применение препаратов 5-АСК в высоких дозах при легком течении БК с локализацией в тонкой и толстой кишке.
Клинический случай: пациент И., 36 лет, заболел осенью 2007 года, когда заметил примесь крови в стуле. С января 2008 г. появилось вздутие живота, стул стал кашицеобразным, 1–3 раза/сут. К началу сентября 2008 г. самочувствие ухудшилось: появился озноб, повышение температуры тела до 39 °С, тошнота, боли в животе, сохранялся жидкий стул. На ФКС 07.10.08: сегментарные изменения слизистой оболочки, афты, участки эрозий и воспалительной инфильтрации. Заключение: Болезнь Крона, колит. Гистологическое заключение 13.10.08: изменения во всех исследуемых отделах толстой кишки имеют характер хронического гранулематозного колита с распространением воспалительной инфильтрации в подслизистый слой, сохранением строения кишечных крипт. При этом отмечается неравномерная плотность клеточной инфильтрации с преобладанием в ней лимфоцитов. Плазматические клетки, сегментоядерные лейкоциты и эозинофилы определяются в значительно меньшем количестве. На этом фоне как в слизистой оболочке, так и в подслизистом слое, обнаруживаются многочисленные гранулемы саркоидного типа, состоящие из эпителиоидных и гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса, окруженные лимфоцитами, без четких границ и фиброзного ободка, без казеоза. Заключение: гистологическая картина соответствует болезни Крона (рисунки 1, 2).
Больному был назначен месалазин (Пентаса 3 г/сут.). На фоне терапии самочувствие пациента улучшилось, но абдоминальная симптоматика периодически рецидивировала. На контрольной ФКС 23.12.08: единичные афты на неизмененной слизистой толстой кишки, d 0,1–0,3 см, участки отека, гиперемии. Гистологическое заключение 28.12.08: болезнь Крона. По сравнению с результатами от 13.10.08 гранулемы не определяются, создается впечатление некоторого снижения плотности воспалительного инфильтрата (рисунок 3).
Таким образом, в дебюте заболевания у больного совершенно четко наблюдалась положительная динамика в гистологической картине на фоне терапии месалазином.
Анализ датской Базы данных пациентов с болезнью Крона показал, что у 31% больных наблюдалась долгосрочная (от 5 до 28 лет) ремиссия на фоне монотерапии препаратами 5-АКС (14). Аналогичные результаты по достижению и поддержанию клинической ремиссии были достигнуты G.R. Lichtenstein. Ремиссия БК на фоне приема месалазина с контролируемым высвобождением была достигнута у 29% больных и у 69% она сохранялась в течение пяти лет. При этом доза препарата была достаточно высокой – от 4,0 до 7,2 г/сут. Высокая частота отдаленной ремиссии БК указывает на эффективность месалазина. Однако препарат должен назначаться соответствующим пациентам и в адекватной дозе до инициирования потенциально более агрессивных методов лечения.
11. Gendre et al. Gastroenterology 1993;104:435-9, Singleton et al. Pentasa Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1993;104(5):1293–301
12. Bokemeyer B, Katalinic A, Klugmann T, Franke G, Weismuller J, Ceplis-Kastner S, et al. Predictive factors for a mild course of Crohn’s disease. J Crohn’s Colitis 2009;3:582.
13. Dignass A, Van Assche G, Lindsay J, et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. Journal of Crohn’s and Colitis 2010;4:28–62.
14. D. Duricova, N. Pedersen, М. Elkjær, P. Munkholm. 5-Aminosalicylic acid dependency in Crohn’s disease. Journal of Crohn`s and Colitis Supplements (2008) 3,1.