Milline järgmistest ravimitest on reguleeriv peptiid. Mis on peptiidid ja bioregulaatorid. Naha vananemisprotsessid ja nende korrigeerimise põhimõtted peptiidide abil

TD Peptid Bio LLC preparaadid on olnud Venemaa turul enam kui 10 aastat. Kogu selle aja on need apteekides müügil ja neid võib soovitada kasutada ennetavas ja kompleksteraapias paljudele tarbijatele. Meie peptiidide bioregulaatorid on Khavinsoni uusima põlvkonna peptiididel põhinevad preparaadid. Need on mõeldud suukaudseks kasutamiseks, sobivad hästi statsionaarseks ja ambulatoorseks kasutamiseks, on mugavalt pakendatud ja soodsa hinnaga.

Peptiidide bioregulaator südame ja veresoonte jaoks

Peptiidide bioregulaatorid – miks neid vaja on

Peptiidid - väikese suurusega stabiilsed molekulaarsed vormid. Tänu oma väikesele suurusele on nad võimelised tungima rakku ja stimuleerima selles teatud protsesse. Kõik need ained ei ole peptiidsed bioregulaatorid, mis on loodud spetsiaalselt teatud elundite ja kudede mõjutamiseks, et stimuleerida nendes uuenemisprotsesse. Peptiidsete bioregulaatorite põhiülesanne on kinnituda kahjustatud valguahela vabadele ankurosadele, taastades seda ja säilitades selle terviklikkuse.

Kuna valgurakke ründab pidevalt väliskeskkond, on nad oma elu jooksul korduvalt sunnitud taastuma või surema. Kahjustatud rakud, millel pole piisavalt materjale nende uuenemise stimuleerimiseks, surevad. Alla 40-aastase inimese keha taastumise probleem ei ole eriti terav – sest kõik funktsioonid on tasakaalus ja töötavad looduse poolt seatud optimaalsel režiimil. "Keskeale" lähemal tekib luumurd. Seda väljendatakse kasvuhormoonide tootmise vähenemises, regenereerimisfunktsioonide pärssimises ja immuunsuse järkjärgulises vähenemises. Ennetada enneaegset vananemist Khavinsoni peptiidide bioregulaatorid aitavad.

Vladimir Khavinson - rühma teaduslik juht
peptiidsete bioregulaatorite loomise kohta

Peptiididel põhinevad preparaadid – vananemise vastu

Teadlased pole veel loonud mudeleid sellistest ideaalsetest tingimustest, mille puhul oleks võimalik pikendada ühegi olendi eluiga kaks-kolm korda või peatada täielikult vananemisprotsess. Peptiidide bioregulaatorid on alles esimene samm, mida teadlased on uurinud, et mõista inimkeha ümberprogrammeerimise protsessi pikemaks elueaks.

Iga olend Maal tarbib oma elutegevuseks:

õhk;
vesi;
valgud;
rasvad;
süsivesikud;
vitamiinid - keemiliste reaktsioonide katalüüsimiseks kõigi nende ainete töötlemiseks eluenergiaks.

Iga elusorganismi efektiivsus sõltub tarbitavate ainete kvaliteedist.- nende puhtus, võõrlisandite hulk ja räbu %. Mida halvem on ainete kvaliteet, seda kiiremini kuluvad töökangad.

Teatud vanusepiirile lähenedes hakkab inimene kiiresti manduma ja mõne aja pärast sureb. Kuid vanaduse algust on võimalik edasi lükata, kasutades peptiididel põhinevaid preparaate - peptiidide bioregulaatoreid. Need on valgurakkude osad, seetõttu on nad võimelised oma kahjustatud piirkondi asendama, taastades seeläbi taastumise ja edasise jagunemise võimalused.

Ühendades valguahela ankurosadega, taastavad peptiidide bioregulaatorid katkenud sidemed ja aitavad kaasa rakkude taastumisele.

Peptiidid suukaudseks manustamiseks

Igal kehasüsteemil on oma peptiidsete bioregulaatorite komplektid. Seda on oluline mõista, kui plaanite kasutada peptiidil põhinevaid ravimeid ennetuslikel eesmärkidel või haiguste kompleksravi kursustel.

Kehasüsteemid:

Seedimist soodustav.
Hingamisteede.
Kardiovaskulaarne.
Lihas-skeleti.
Kesknärvisüsteem.
Perifeerne närvisüsteem.
Endokriinne.
Immuunsus.
Reproduktiivne.
ekskretoorsed.

Iga organ taastub oma peptiidsete bioregulaatorite abil. Ilma selge programmi ja eesmärkideta on nende ainete kasutamine mõttetu. Nende loomine põhineb ju väga spetsiifilisel funktsioonil – "regulatsioonil". Selleks, et sissevõtmise mõju oleks märgatav, on ennetus- ja kompleksteraapias vaja kasutada ainult peptiid-bioregulaatoreid - nende organite nimekaimu, mille jaoks need loodi.

Ela kaua ja ole terve!

Reguleerivad peptiidid- bioloogiliselt aktiivsed ained, mida sünteesivad erineva päritoluga keharakud ja mis osalevad erinevate funktsioonide reguleerimises. Nende hulgas eraldatakse neuropeptiidid, mida eritavad närvirakud ja mis on seotud närvisüsteemi funktsioonide elluviimisega. Lisaks leidub neid ka väljaspool kesknärvisüsteemi paljudes endokriinsetes näärmetes, aga ka teistes elundites ja kudedes.

Ontogeneesis ilmusid reguleerivad peptiidid palju varem kui "klassikalised" hormoonid; spetsiaalsete endokriinsete näärmete isoleerimiseks. See võimaldab arvata, et nende ainerühmade eraldiseisev moodustumine on genoomis programmeeritud ja seetõttu on nad sõltumatud.

Reguleerivate peptiidide allikad on üksikud hormooni tootvad rakud, mis mõnikord moodustavad väikeseid klastreid. Neid rakke peetakse endokriinsete moodustiste algvormiks. Nende hulka kuuluvad hüpotalamuse neurosekretoorsed rakud, neerupealiste ja paragangliate neuroendokriinsed (kromafiini) rakud, seedetrakti limaskesta rakud, epifüüsi pinealotsüüdid. On kindlaks tehtud, et need rakud on võimelised dekarboksüleerima neuroamiinide aromaatsete hapete prekursoreid, mis võimaldas ühendada need üheks süsteemiks (Pearse, 1976), mida nimetatakse "APUD-süsteemi" amiini prekursoriteks). Algselt leiti seedetrakti sekretoorsetes elementides suur hulk peptiide (vasoaktiivne soolepeptiid - VIP, koletsüstokiniin, gastriin, glükagoon). Teisi (aine P, neurotensiin, enkefaliinid, somatostatiin) leiti algselt närvikoest. Tuleb märkida, et seedetraktis esinevad mõned peptiidid (gastriini, koletsüstokiniini, VIP ja mõned teised) ka närvides, aga ka endokriinsetes rakkudes.

Selle neurodifuusse endokriinsüsteemi olemasolu seletatakse rakkude migratsiooniga ühest allikast - närviharjast; need sisalduvad kesknärvisüsteemis ja erinevate organite kudedes, kus nad muudetakse KNS-sarnasteks rakkudeks, mis eritavad neuroamiine (neurotransmittereid) ja peptiidhormoone. See seletab neuropeptiidide esinemist soolestikus ja kõhunäärmes, Kulchitsky rakkude esinemist bronhides ning teeb selgeks ka kopsude, soolte ja kõhunäärme hormonaalselt aktiivsete kasvajate esinemise. Apudotsüüte leidub ka neerudes, südames, lümfisõlmedes, luuüdis, käbinäärmes, platsentas.

Reguleerivate peptiidide peamised rühmad (Kriegeri järgi)

Kõige tavalisem on reguleerivate peptiidide klassifikatsioon, mis hõlmab järgmisi rühmi:

hüpotalamuse vabastavad hormoonid;

neurohüpofüüsi hormoonid;

hüpofüüsi peptiidid (ACTH, MSH, kasvuhormoon, TSH, prolaktiin, LH, FSH, (3-endorfiin, lipotropiinid);

gastrointestinaalsed peptiidid;

muud peptiidid (angiotensiin, kaltsitoniin, neuropeptiid V).

Paljude peptiidide jaoks määrati kindlaks kiude sisaldavate rakkude lokaliseerimine ja jaotus. Kirjeldatud on mitmeid aju peptidergilisi süsteeme, mis jagunevad kahte põhitüüpi.

pikad projektsioonisüsteemid, kiud, mis jõuavad aju kaugematesse piirkondadesse. Näiteks proopiomelanokortiinide perekonna neuronite kehad paiknevad hüpotalamuse kaarekujulises tuumas ning nende kiud jõuavad mandelkehasse ja keskaju periakveduktaalsesse halli ainesse.

Lühiprojektsioonisüsteemid: neuronite kehad paiknevad sageli paljudes ajupiirkondades ja neil on lokaalne protsesside jaotus (aine P, enkefaliinid, koletsüstokiniin, somatostatiin).

Perifeersetes närvides on palju peptiide. Näiteks ainet P, VIP, enkefaliine, koletsüstokiniini, somatostatiini leidub vaguse-, tsöliaakia- ja istmikunärvis. Neerupealise medulla sisaldab suures koguses preproenkefaliin A (metenkefaliin).

Näidati neuropeptiidide ja neurotransmitterite olemasolu samas neuronis: serotoniini leiti medulla oblongata neuronites koos ainega P, dopamiini koos koletsüstokiniiniga - keskaju neuronites, atsetüülkoliini ja VIP - autonoomsetes ganglionides. Järgmised tegurid võimaldavad hinnata selle kooseksisteerimise funktsionaalset tähtsust. Füsioloogiliste kontsentratsioonide VIP mõjul suureneb kasside submandibulaarses näärmes muskariiniretseptorite tundlikkus atsetüülkoliini suhtes selgelt ja VIP-antiseerum blokeerib osaliselt parasümpaatiliste närvide stimulatsioonist põhjustatud vasodilatatsiooni.

Reguleerivate peptiidide süntees

Peptiidide sünteesi iseloomulik tunnus on nende moodustumine suure prekursormolekuli fragmenteerimisel, s.o. nn translatsioonijärgse proteolüütilise lõhustamise – töötlemise tulemusena. Prekursori süntees toimub ribosoomides, mida kinnitab peptiidi kodeeriva messenger-RNA olemasolu ning Golgi aparaadis toimuvad translatsioonijärgsed ensüümi modifikatsioonid koos aktiivsete peptiidide vabanemisega. Need peptiidid jõuavad närvilõpmeteni aksonaalse transpordi kaudu.

Ühest prekursorist saadud aktiivsed peptiidid moodustavad selle perekonna. Kirjeldatud on järgmisi peptiidide perekondi.

Proopiomelanokortiini perekond (POMC). Neuronite kehad, milles see suur valk (286 aminohappejääki) esineb, paiknevad hüpotalamuse kaarekujulises tuumas. Sõltuvalt ensüümide komplektist moodustub POMC: hüpofüüsi eesmises osas - peamiselt ACTH, (3-lipotropiin, R-endorfiin, vahepealses - cx-melanostimuleeriv hormoon ja R- endorfiin. Seega määrab ensüümide komplekt rakkude poolt rangelt määratletud peptiidide tootmise spetsialiseerumise. Need on ensüümid katepsiin B, trüpsiin, karboksüpeptidaas, aminopeptidaas, nende rünnakukohtadeks on paaris aminohappejäägid.

Ceruleiini perekond: gastriin, koletsüstokiniin.

VIP-perekond: sekretiin, glükagoon.

Arginiini-vasopressiini perekond: vasopressiin, oksütotsiin.

Lisaks on leitud, et met-enkefaliinil ja leu-enkefaliinil on prekursorid vastavalt preproenkefaliin A ja preproenkefaliin B kujul. Proteolüüs ei ole sel juhul inaktiveerimine, vaid aktiivsuse transformatsioon.

Neuropeptiidide toimemehhanism

Reguleerivate peptiidide iseloomulik tunnus on polüfunktsionaalsus (vastavalt toimemehhanismile ja olemusele) ning regulatoorsete ahelate (kaskaadide) moodustumine. Üldiselt võib peptiidide toimemehhanismid jagada kahte rühma: sünaptilised ja ekstrasünaptilised.

1. Peptiidide sünaptilised toimemehhanismid võib avalduda neurotransmitteri või neuromoduleeriva funktsioonina.

neurotransmitter (peirotransmitter) - aine, mis vabaneb presünaptilisest terminalist ja toimib järgmisele - postsünaptilisele membraanile, s.o. täidab ülekandefunktsiooni. On kindlaks tehtud, et mõned peptiidid täidavad seda funktsiooni neuronites (nende kehades või terminalides) olevate peptidergiliste retseptorite kaudu. Seega vabaneb konna sünaptilistes ganglionides olev hüpotalamuse vabastav hormoon luteiniseeriv hormoon (luliberiin) närvistimulatsioonil kaltsiumist sõltuva protsessi kaudu ja põhjustab hilise aeglase ergastava postsünaptilise potentsiaali.

Erinevalt "klassikalistest" neurotransmitteritest (norepinefriin, dopamiin, serotoniin, atsetüülkoliin) iseloomustab ülekandefunktsiooni täitvaid peptiide kõrge retseptori afiinsus (mis võib anda kaugema efekti) ja pikaajaline (kümneid sekundeid) toime puudumise tõttu. inaktiveerimise ja tagasihoiustamise ensümaatiliste süsteemide kohta.

neuromodulaator, erinevalt neurotransmitterist ei põhjusta see postsünaptilises membraanis iseseisvat füsioloogilist toimet, vaid muudab raku reaktsiooni neurotransmitterile. Seega ei ole neuromodulatsioon ülekanne, vaid regulatiivne funktsioon, mida saab teostada nii post- kui ka presünaptilisel tasemel.

Neuromodulatsiooni tüübid:

neurotransmitterite vabanemise kontroll terminalidest;

neurotransmitterite vereringe reguleerimine;

"klassikalise" neurotransmitteri toime modifitseerimine.

2. Peptiidide ekstrasünaptiline toime rakendatakse mitmel viisil.

A. Parakriinne tegevus (parakrinia) - viiakse läbi rakkudevahelise kontakti piirkondades. Näiteks somatostatiin, mida sekreteerivad kõhunäärme saarekeste koe A-rakud, täidab parakriinset funktsiooni insuliini ja glükagooni sekretsiooni kontrollimisel (vastavalt 3- ja os-rakkude poolt) ning kaltsitoniin - insuliini sekretsiooni kontrollimisel. joodi sisaldavad hormoonid kilpnäärme poolt.

B. Neuroendokriinne toime - toimub peptiidi vabanemise kaudu vereringesse ja selle mõju kaudu efektorrakule. Näiteks somatostatiin ja muud hüpotalamuse tegurid, mis vabanevad mediaalselt mõnest terminalist portaalvereringesse ja kontrollivad hüpofüüsi hormoonide sekretsiooni.

B. Endokriinne toime. Sel juhul vabanevad peptiidid üldisesse vereringesse ja toimivad kaugregulaatoritena. See mehhanism sisaldab "klassikaliste" endokriinsete funktsioonide jaoks vajalikke komponente - transportvalke ja sihtrakkude retseptoreid. On kindlaks tehtud, et kandja-stabilisaatoritena kasutatakse: neurofüsiine - vasopressiini ja oksütotsiini jaoks, mõned albumiinid ja plasmaglobuliinid - koletsüstokiniini ja gastriini jaoks. Mis puutub vastuvõtusse, siis on tuvastatud isoleeritud retseptorite olemasolu opioidpeptiidide, vasopressiini ja VIL-i jaoks. Teiseste sõnumikandjatena võib kasutada tsüklilisi nukleotiide, fosfoinositiidi hüdrolüüsiprodukte, kaltsiumi ja kalmoduliini, millele järgneb proteiinkinaasi aktiveerimine ning translatsiooni ja transkriptsiooni valgu regulaatorite fosforüülimise kontroll. Lisaks kirjeldatakse internaliseerumise mehhanismi, kui reguleeriv peptiid siseneb koos retseptoriga pinotsütoosile lähedase mehhanismi kaudu rakku ja signaal edastatakse neuroni genoomi.

Reguleerivaid peptiide iseloomustab komplekssete ahelate või kaskaadide moodustumine, mis on tingitud asjaolust, et põhipeptiidist moodustunud metaboliidid on samuti funktsionaalselt aktiivsed. See seletab lühiajaliste peptiidide toime kestust.

Reguleerivate peptiidide funktsioonid

1. Valu. Mitmed peptiidid mõjutavad valu kui keha keeruka psühhofüsioloogilise seisundi kujunemist, sealhulgas valuaistingut ennast, aga ka emotsionaalseid, tahtlikke, motoorseid ja vegetatiivseid komponente. Peptiidid kuuluvad nii notsitseptiivsesse kui ka antinotsitseptiivsesse süsteemi. Seega leidub primaarsetes sensoorsetes neuronites ainet P, somatostatiini, VIP-i, koletsüstokiniini ja angiotensiini ning aine P on teatud klasside aferentsete neuronite poolt sekreteeritav neurotransmitter. Samal ajal leidub laskuvas supraspinaaltraktis enkefaliine, vasopressiini, angiotensiini ja sarnaseid opioidpeptiide, mis viivad seljaaju dorsaalsete sarvedeni ja avaldavad notsitseptiivsetele radadele pärssivat toimet (analgeetiline toime).

2. Mälu, õppimine, käitumine. On saadud andmeid, et ACTH fragmendid (ACTH 4-7 ja ACTH 4-10), millel puudub hormonaalne toime, ja cc-melanostimuleeriv hormoon parandavad lühimälu ning vasopressiin osaleb pikaajalise mälu kujunemises. Vasopressiini vastaste antikehade sisenemine ajuvatsakestesse tunni jooksul pärast treeningut põhjustab unustamist. Lisaks parandab ACTH 4-10 tähelepanu.

On kindlaks tehtud mitmete peptiidide mõju söömiskäitumisele. Näiteks toidumotivatsiooni suurenemine opioidpeptiidide toimel ja nõrgenemine - koletsüstokiniini, kaltsitoniini ja kortikoliberiini toimel.

Opioidpeptiididel on oluline mõju emotsionaalsetele reaktsioonidele, olles endogeensed euforigeenid.

VIPil on hüpnootiline, hüpotensiivne ja bronhodilateeriv toime. Türeoliberiin annab psühhotoonilise toime. Luliberin reguleerib lisaks käsufunktsiooni täitmisele (hüpofüüsi eesmise gonadotroopide stimuleerimine) seksuaalset ja vanemlikku käitumist.

3. vegetatiivsed funktsioonid. Mitmed peptiidid on seotud vererõhu taseme kontrollimisega. See on reniin-angiotensiini süsteem, mille kõik komponendid on ajus olemas, opioidpeptiidid, VIP, kaltsitoniin, atriopeptiid, millel on tugev natriureetiline toime.

Kirjeldatakse termoregulatsiooni muutusi mõnede peptiidide toimel. Niisiis, türeoliberiini intratsentraalne manustamine ja R-endorfiin põhjustab hüpertermiat, samas kui ACTH ja os-MSH sissetoomine - hüpotermiat.

4. Stress. Tähelepanuväärne on, et mitmed neuropeptiidid (opioidpeptiidid, prolaktiin, käbinäärmepeptiidid) on klassifitseeritud stressivastasteks süsteemideks, kuna need piiravad stressireaktsioonide teket. Seega on erinevate mudelitega tehtud katsed näidanud, et opioidpeptiidid piiravad sümpaatilise närvisüsteemi ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi kõigi osade aktiveerumist, hoides ära nende süsteemide ammendumise, aga ka liigse glükokortikoidide ebasoovitavaid tagajärgi ( põletikuline reaktsioon ja tüümuse-lümfisüsteem, seedetrakti haavandite ilmnemine jne) - käbinääre hüpotalamusevastased tegurid pärsivad liberiinide moodustumist ja hüpofüüsi eesmise osa hormoonide sekretsiooni. Hüpotalamuse aktivatsiooni vähenemine piirab vasopressiini hüpersekretsiooni, millel on müokardile kahjulik mõju.

5. Mõju immuunsüsteemile. On loodud kahepoolsed seosed regulatiivsete peptiidide süsteemi ja immuunsüsteemi vahel. Ühest küljest on paljude peptiidide võimet immuunvastuseid moduleerida piisavalt uuritud. Teadaolev immunoglobuliinide sünteesi pärssimine (3-endorfiini, enkefaliinide, ACTH ja kortisooli toimel; interleukiini sekretsiooni pärssimine) -1 (IL -1) ja palaviku tekkimine a-melanotsüüte stimuleeriva hormooni mõjul. On kindlaks tehtud, et vasoaktiivne intestinaalne peptiid (VIL) pärsib lümfotsüütide kõiki funktsioone ja nende väljumist lümfisõlmedest, mida peetakse immunomodulatsiooni uueks vormiks. Samal ajal on mitmetel peptiididel immuunsüsteemi stimuleeriv toime, mis põhjustab immunoglobuliinide ja y-interferooni (|3-endorfiin, kilpnääret stimuleeriv hormoon) sünteesi, loodusliku tapja aktiivsuse suurenemist. rakud (R-endorfiinid, enkefaliinid), lümfotsüütide suurenenud proliferatsioon ja lümfokiinide (aine P, prolaktiin, kasvuhormoon) vabanemine, superoksiidi anioonide (kasvuhormoon) suurenenud tootmine. Kirjeldatud on mitmete hormoonide lümfotsüütide retseptoreid.

Teisest küljest mõjutavad immunomediaatorid hüpotalamuse neurotransmitterite ja vabastavate hormoonide metabolismi ja vabanemist. Seega reguleeriv leukopeptiid IL -1 on võimeline tungima ajju läbi hematoentsefaalbarjääri suurenenud läbilaskvusega piirkondade ja stimuleerima kortikotropiini vabastava hormooni sekretsiooni (prostaglandiini juuresolekul) koos järgneva ACTH ja kortisooli vabanemise stimuleerimisega, mis pärsivad vere-aju barjääri teket. IL -1 ja immuunvastus.

Samal ajal vabaneb somatostatiin, IL -1 pärsib TSH ja kasvuhormooni sekretsiooni. Seega täidab immunopeptiid vallandaja rolli, mis tagasisidemehhanismi sulgedes hoiab ära immuunvastuse liiasuse.

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt hõlmab täielik regulatsiooniring neuroendokriinsete ja immuunmehhanismide vahel ka mõlemale süsteemile ühiseid peptiide. Eelkõige on näidatud hüpotalamuse neuronite võimet sekreteerida IL-1. Eraldatud on selle tootmise eest vastutav geen, mille ekspressiooni kutsuvad esile bakteriaalsed antigeenid ja kortikotropiin. Kirjeldatakse IL-1 ja IL-6 sisaldavate inimeste ja rottide keskhüpotalamuse neuronaalseid teid, samuti neid peptiide sekreteerivaid hüpofüüsi rakke.

Seega saavad immunomediaatorid reguleerida hüpofüüsi eesmise osa funktsioone:

endokriinne mehhanism (veres ringlevad aktiveeritud lümfotsüütide lümfokiinid);

neuroendokriinsed toimed, mida realiseerivad hüpotalamuse interleukiinid läbi tuberoinfundibulaarse portaalsüsteemi;

parakriinne kontroll hüpofüüsis endas.

Teisest küljest on immunokeemiliste ja molekulaarsete uuringute tulemused näidanud, et immunokompetentsed rakud eritavad palju endokriinse ja neuronaalse aktiivsusega seotud peptiide ja hormoone: lümfotsüüdid ja makrofaagid sünteesivad ACTH-d; lümfotsüüdid - kasvuhormoon, prolaktiin, TSH, enkefaliinid; mononukleaarsed lümfotsüüdid ja nuumrakud - VIP, somatostatiin; harknääre rakud - arginiin, vasopressiin, oksütotsiin, neurofüsiin. Samal ajal reguleerivad lümfotsüütide poolt eritatavaid hüpofüüsi hormoone samad tegurid kui hüpofüüsi. Näiteks ACTH sekretsiooni lümfotsüütide poolt pärsivad glükokortikoidid ja stimuleerivad kortikotropiini vabastav hormoon. On välja pakutud kontseptsioon, mille kohaselt nende hormoonide sekretsioon lümfotsüütide poolt tagab lokaalse immuunvastuse autokriinse ja parakriinse reguleerimise.

Seega on kolme peamise regulatsioonisüsteemi – närvi-, endokriin- ja immuunsüsteemi – funktsioonid integreeritud keerulistesse regulatsiooniringkondadesse, mis toimivad tagasiside põhimõttel. Samal ajal, vastavalt D. Blalocki kontseptsioonile (Blalock, 1989), pakuvad perifeersed lümfotsüüdid tundlikku mehhanismi, mille abil tuntakse ära mittekognitiivsed stiimulid (võõrained) ja mobiliseeritakse neuroendokriinsed adaptiivsed vastused.

Reguleerivate peptiidide osalemine patoloogia arengus

Kuna peptiidhormoonid moodustavad multifunktsionaalse süsteemi, mis on seotud paljude keha funktsioonide reguleerimisega, on tõenäoline, et nad osalevad erinevate haiguste patogeneesis. Seega on tuvastatud ajupeptiidide kontsentratsiooni rikkumine tundmatu etioloogiaga degeneratiivsete neuroloogiliste haiguste korral: Alzheimeri tõbi (somatostatiini kontsentratsiooni vähenemine ajukoores) ja Huntingtoni tõbi (koletsüstokiniini, aine P ja enkefaliinide kontsentratsiooni langus). , somatostatiini sisalduse suurenemine basaalganglionides, samuti koletsüstokiniini siduvate retseptorite arvu vähenemine neis struktuurides ja ajukoores). Kas need muutused on esmased või ilmnevad haiguste arengu tagajärjena, jääb alles näha.

Opioidpeptiidide avastamine ja nende retseptorite jaotumine erinevates ajustruktuurides, eriti limbilises süsteemis, on juhtinud tähelepanu nende tähtsuse hindamisele psüühikahäirete patogeneesis. Esitatakse hüpotees opioidide puudulikkuse olemasolu kohta skisofreeniahaigetel, eriti y-endorfiini moodustumise võimatuse kohta, millel on antipsühhootiline toime. Tuvastati atriopeptiidi kontsentratsiooni suurenemine vereringesüsteemi ülekoormuse ajal, mis võib olla naatriumi metabolismi häirete (selle viivituse) kompenseerimise mehhanism.

Oligopeptiidhormoonide kui regulatsioonisüsteemi uurimine viis selle patoloogiast põhjustatud haiguste erirühma - apudopaatiate - tuvastamiseni.

Apudopaatiad- haigused, mis on seotud apudotsüütide struktuuri ja funktsiooni rikkumisega ning väljenduvad teatud kliinilistes sündroomides. Esineb primaarne apudopaatia, mis on põhjustatud apudotsüütide endi patoloogiast, ja sekundaarne, mis tekib apudotsüütide reaktsioonina organismi homöostaasi rikkumisele, mis on põhjustatud haigusest, mille patogenees ei ole peamiselt seotud audotsüütide patoloogiaga. APUD-süsteem (nakkushaiguste, kasvajate kasvu, närvisüsteemi haiguste jne korral).

Primaarne apudopaatia võib väljenduda hüperfunktsioonis, hüpofunktsioonis, düsfunktsioonis, apudoomi moodustumisel - kasvajad APUD süsteemi rakkudest. Näited on järgmised apudoomid.

gastrinoom- apudoom gastriini tootvatest rakkudest, mis teadaolevalt stimuleerib suure happesuse ja seedevõimega maomahla eritumist. Seetõttu avaldub gastrinoom kliiniliselt Zollinger Ellisoni haavandilise sündroomi tekkega.

Kortikotropinoom- apudoom, mis areneb seedetrakti apudoblastidest ja väljendub ACTH ektoopilise hüperproduktsiooni ja Itsenko-Cushingi sündroomi tekkega.

Vipoma- kasvaja vasoaktiivset soolepeptiidi sekreteerivatest rakkudest. Lokaliseeritud kaksteistsõrmiksooles või kõhunäärmes. Avaldub vesise kõhulahtisuse ja dehüdratsiooni tekkes, samuti elektrolüütide ainevahetuse häires.

Somatostatinoom- kasvaja soolestiku rakkudest või kõhunäärme saarekeste kudedest, mis toodavad somatostatiini. Somatostatinoom areneb tavaliselt välja pankrease D-rakkude kasvajana, mis sekreteerivad somatostatiini. Seda iseloomustab kliiniline sündroom, sealhulgas suhkurtõbi, sapikivitõbi, hüpokloorhüdria, steatorröa ja aneemia. Seda diagnoositakse somatostatiini kontsentratsiooni suurenemisega vereplasmas.

Reguleerivate peptiidide rakendamine meditsiinis

Reguleerivate peptiidide baasil on loodud mitmeid ravimeid. Seega kasutatakse tähelepanu ja meeldejätmise korrigeerimiseks ACTH ja MSH N-terminaalse fragmendi oligopeptiide (lühipeptiide), traumaatiliste ja muude amneesiate korral kasutatakse vasopressiini mälu parandamiseks. Kodumaist ravimit dalargin (leuenkefaliini analoog) kasutatakse meditsiinipraktikas laialdaselt. Käivitatud on reproduktiivsüsteemi häirete korrigeerimiseks mõeldud surfagoni (analoogne luliberiiniga) kaubanduslik tootmine.

Lühike kirjeldus:

Peptiidide regulatsioon organismis toimub reguleerivate peptiidide (RP) abil, mis koosnevad vaid 2-70 aminohappejäägist, erinevalt pikematest valguahelatest. On olemas spetsiaalne teaduslik distsipliin – peptidoomika –, mis uurib peptiidide kogumeid kudedes.

Peptiidide regulatsioon organismis toimub reguleerivate peptiidide (RP) abil, mis koosnevad vaid 2-70 aminohappejäägist, erinevalt pikematest valguahelatest.

Peptiidi "taust", mis esineb kõigis kudedes, peeti varem traditsiooniliselt lihtsalt funktsionaalsete valkude "prahiks", kuid selgus, et see täidab organismis olulist reguleerivat funktsiooni. "Vari" peptiidid moodustavad globaalse bioregulatsiooni (kemoregulatsiooni vormis) ja homöostaasi süsteemi, mis võib olla vanem kui endokriin- ja närvisüsteem.

Eelkõige võib peptiidi "tausta" mõju avalduda juba üksiku raku tasandil, samas kui närvi- või endokriinsüsteemi tööd on üherakulises organismis võimatu ette kujutada.

Mõiste määratlus

Peptiidid - need on heteropolümeerid, mille monomeerideks on peptiidsidemega omavahel ühendatud aminohappejäägid.

Peptiide võib piltlikult nimetada valkude "nooremateks vendadeks", kuna need koosnevad samadest monomeeridest nagu valgud – aminohapped. Kuid kui selline polümeeri molekul koosneb enam kui 50 aminohappejäägist, on see valk ja kui vähem, siis peptiid.

Enamik tuntud bioloogilistest peptiididest (ja neid pole palju) on neurohormoonid ja neuroregulaatorid. Peamised tuntud funktsiooniga peptiidid inimkehas on tahhükiniini peptiidid, vasoaktiivsed soolepeptiidid, pankrease peptiidid, endogeensed opioidid, kaltsitoniin ja mõned teised neurohormoonid. Lisaks on oluline bioloogiline roll antimikroobsetel peptiididel, mida eritavad nii loomad kui taimed (neid leidub näiteks seemnetes või konnalimas), aga ka peptiidantibiootikumid.

Kuid selgus, et lisaks nendele üsna kindla funktsiooniga peptiididele on elusorganismide kudedes üsna võimas peptiidne “taust”, mis koosneb peamiselt organismis leiduvate suuremate funktsionaalsete valkude fragmentidest. Seetõttu arvati pikka aega, et sellised peptiidid on vaid töötavate molekulide "killud", mida kehal pole veel olnud aega "puhastada". Hiljuti on aga selgunud, et sellel "taustal" on oluline roll homöostaasi (koe biokeemilise tasakaalu) säilitamisel ja paljude kõige üldisema iseloomuga elutähtsate protsesside reguleerimisel, nagu rakkude kasv, diferentseerumine ja paranemine. On isegi võimalik, et peptiididel põhinev bioregulatsioonisüsteem on moodsama endokriin- ja närvisüsteemi evolutsiooniline "eelkäija".

Spetsiaalne teadusdistsipliin hakkas uurima peptiidide "basseinide" rolli - peptidoomika .

Biomolekulide molekulaarsed kogumid reastuvad tavalises järjekorras.

Biomolekulide molekulaarsed kogumid

Genoom (geenide komplekt) →

Transkriptoom (geenidest transkriptsiooni teel tuletatud transkriptide komplekt) →

Proteom (transkriptsioonide põhjal translatsiooni teel saadud valkude-valkude kogum) →

Peptidoom (valkude seedimise põhjal saadud peptiidide komplekt).

Seega on peptiidid informatsiooniliselt omavahel seotud biomolekulide molekulaarse ahela kõige lõpus.

Üks esimesi aktiivseid peptiide saadi Bulgaaria kalgendatud piimast, mida kunagi hindas kõrgelt I.I. Mechnikov. Hapupiimabakterite rakuseina komponent - glükoosaminüül-muramüül-dipeptiid (GMDP) – omab inimkehale immunostimuleerivat ja kasvajavastast toimet. See avastati piimhappebakterite Lactobacillus bulgaricus (bulgaaria kepp) uurimisel. Tegelikult kujutab see bakteri element immuunsüsteemile justkui "vaenlase pilti", mis käivitab koheselt patogeeni otsimise ja kehast eemaldamise kaskaadi. Muide, kiire reaktsioon on kaasasündinud immuunsuse loomupärane omadus, erinevalt adaptiivsest reaktsioonist, mille täielikuks "pöördeks" kulub kuni mitu nädalat. GMDP põhjal loodi ravim Licopid, mida nüüd kasutatakse väga erinevatel näidustustel, mis on seotud peamiselt immuunpuudulikkuse ja nakkushaigustega - sepsis, peritoniit, sinusiit, endometriit, tuberkuloos, aga ka erinevat tüüpi kiirgusega ja keemiaravi.

1980. aastate alguses sai selgeks, et peptiidide osa bioloogias on tugevalt alahinnatud – nende funktsioonid on palju laiemad kui tuntud neurohormoonidel. Esiteks leiti, et tsütoplasmas, rakkudevahelises vedelikus ja koeekstraktides on peptiide palju rohkem, kui seni arvati – seda nii massi kui sortide arvu poolest. Veelgi enam, peptiidi "basseini" (või "tausta") koostis erinevates kudedes ja elundites erineb oluliselt ning need erinevused püsivad erinevatel inimestel. Inimese ja looma kudedes "värskelt leitud" peptiidide arv oli kümneid kordi suurem kui hästi uuritud funktsioonidega "klassikaliste" peptiidide arv. Seega ületab endogeensete peptiidide mitmekesisus oluliselt varem tuntud traditsioonilist peptiidhormoonide, neuromodulaatorite ja antibiootikumide komplekti.

Peptiidide kogumite täpset koostist on raske kindlaks teha eelkõige seetõttu, et "osalejate" arv sõltub oluliselt kontsentratsioonist, mida peetakse oluliseks. Nanomoolide ühikute ja kümnendike (10–9 M) tasemel töötades on tegemist mitmesaja peptiidiga, kuid meetodite tundlikkuse suurenemisega pikomoolide (10–12 M) suhtes langeb see arv skaalal. kümned tuhanded. Kas pidada selliseid "väiksemaid" komponente iseseisvateks "mängijateks" või leppida sellega, et neil ei ole oma bioloogilist rolli ja nad esindavad ainult biokeemilist "müra", on lahtine küsimus.

Erütrotsüütide peptiidide kogumit on üsna hästi uuritud. On kindlaks tehtud, et erütrotsüütide sees on hemoglobiini α- ja β-ahelad “lõigatud” suurteks fragmentideks (kokku on eraldatud 37 α-globiini ja 15 β-globiini peptiidfragmenti) ning lisaks. , erütrotsüüdid vabastavad keskkonda palju lühemaid peptiide . Peptiidikogumeid moodustavad ka teised rakukultuurid (transformeerunud müelomonotsüüdid, inimese erütroleukeemiarakud jne); peptiidide tootmine rakukultuuride poolt on laialt levinud nähtus. Enamikus kudedes on 30–90% kõigist tuvastatud peptiididest hemoglobiini fragmendid samas on tuvastatud ka teisi valke, mis genereerivad endogeensete peptiidide "kaskaade" – albumiin, müeliin, immunoglobuliinid jne. Mõnele "vari"peptiidile pole veel leitud prekursoreid.

Peptoomi omadused

1. Bioloogilised koed, vedelikud ja elundid sisaldavad suurel hulgal peptiide, mis moodustavad "peptiidide kogumid". Need kogumid moodustuvad nii spetsialiseeritud prekursorvalkudest kui ka valkudest, millel on muud funktsioonid (ensüümid, struktuursed ja transportvalgud jne).

2. Peptiidide kogumite koostis reprodutseeritakse normaalsetes tingimustes stabiilselt ja see ei näita individuaalseid erinevusi. See tähendab, et erinevatel inimestel langevad aju, südame, kopsude, põrna ja muude organite peptidoomid ligikaudu kokku, kuid need kogumid erinevad üksteisest oluliselt. Erinevatel liikidel (vähemalt imetajatel) on ka sarnaste basseinide koostis väga sarnane.

3. Patoloogiliste protsesside arenedes, samuti stressi (sh pikaajaline unepuudus) või farmakoloogiliste preparaatide kasutamise tagajärjel muutub peptiidide kogumite koostis ja mõnikord üsna tugevalt. Seda saab kasutada erinevate patoloogiliste seisundite diagnoosimiseks, eelkõige on sellised andmed saadaval Hodgkini ja Alzheimeri tõve kohta.

Peptiidoomi funktsioonid

1. Peptidoomi komponendid osalevad keha närvi-, immuun-, endokriinsete ja teiste süsteemide reguleerimises ning nende toimet võib pidada kompleksseks, st viivitamatult teostab kogu peptiidide ansambel.

Seega teostavad peptiidide kogumid üldist bioregulatsiooni koostöös teiste süsteemidega kogu organismi tasandil.

2. Peptiidide kogum tervikuna reguleerib pikaajalisi protsesse (biokeemia jaoks on "pikk" tunnid, päevad ja nädalad), vastutab homöostaasi säilitamise eest ning reguleerib kude moodustavate rakkude proliferatsiooni, surma ja diferentseerumist.

3. Peptiidide kogum moodustab kudede multifunktsionaalse ja multispetsiifilise "biokeemilise puhvri", mis pehmendab ainevahetuse kõikumisi, mis võimaldab rääkida uuest, senitundmatust peptiidipõhisest regulatsioonisüsteemist. See mehhanism täiendab ammu tuntud närvi- ja endokriinseid regulatsioonisüsteeme, säilitades kehas teatud tüüpi "koe homöostaasi" ja luues tasakaalu kasvu, diferentseerumise, taastumise ja rakusurma vahel.

Seega teostavad peptiidide kogumid lokaalset koeregulatsiooni üksiku koe tasemel.

Kudede peptiidide toimemehhanism

Lühikeste bioloogiliste peptiidide üks peamisi toimemehhanisme on läbi juba tuntud peptiidsete neurohormoonide retseptorite. "Varjukoe" peptiidide afiinsus nende retseptorite suhtes on väga madal – kümneid või isegi tuhandeid kordi madalam kui "põhilistel" spetsiifilistel bioligandidel. Kuid tuleb arvestada asjaoluga, et "varjupeptiidide" kontsentratsioon on ligikaudu sama palju kordi suurem. Sellest tulenevalt võib nende toime olla sama suur kui peptiidhormoonidel ning arvestades peptiidide kogumi laia "bioloogilise spektri" olemasolu, võib järeldada, et need on regulatsiooniprotsessides olulised.

Näitena tegevusest "mitte oma" retseptorite kaudu võib tuua hemorfiinid- hemoglobiini fragmendid, mis toimivad opioidiretseptoritele sarnaselt "endogeensete opiaatidega" - enkefaliin ja endorfiin. See on tõestatud biokeemia jaoks standardsel viisil: naloksooni lisamine, opioidiretseptori antagonist, mida kasutatakse morfiini, heroiini või teiste narkootiliste valuvaigistite üledoosi vastumürgina. Naloksoon blokeerib hemorfiinide toimet, mis kinnitab nende koostoimet opioidiretseptoritega.
Samal ajal ei ole enamiku "vari" peptiidide toime sihtmärgid teada. Esialgsetel andmetel võivad mõned neist mõjutada retseptorikaskaadide toimimist ja isegi osaleda "kontrollitud rakusurmas" - apoptoosis.

Peptiidide regulatsiooni kontseptsioon eeldab endogeensete peptiidide osalemist bioregulaatoritena rakupopulatsioonide struktuurse ja funktsionaalse homöostaasi säilitamisel, mis ise neid tegureid sisaldavad ja toodavad.

Reguleerivate peptiidide funktsioonid

Geeniekspressiooni reguleerimine.
valgu sünteesi reguleerimine.
Vastupidavuse säilitamine välis- ja sisekeskkonna destabiliseerivatele teguritele.
Vastuseis patoloogilistele muutustele.
Vananemise ennetamine.

Erinevatest elunditest ja kudedest eraldatud lühikestel peptiididel, samuti nende sünteesitud analoogidel (di-, tri-, tetrapeptiididel) on organotüüpilises koekultuuris väljendunud koespetsiifiline aktiivsus. Peptiidide mõju põhjustas koespetsiifilise valgusünteesi stimuleerimise nende organite rakkudes, millest need peptiidid eraldati.

Allikas:
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A. Keha põhifunktsioonide peptiidide reguleerimine // Roszdravnadzori bülletään, nr 6, 2010. Lk 58-62.

Reguleerivad peptiidid on lühikesed ahelad, mis sisaldavad 2 kuni 50-70 aminohappejääki, samas kui suuremaid peptiidimolekule nimetatakse tavaliselt regulatoorseteks valkudeks. RP sünteesitakse kõigis keha organites ja kudedes, kuid peaaegu kõik need mõjutavad ühel või teisel viisil kesknärvisüsteemi tegevust. Paljusid RP-sid toodavad nii neuronid kui ka perifeersete kudede rakud. Praeguseks on avastatud ja kirjeldatud vähemalt nelikümmend RP perekonda, millest igaüks sisaldab kahte kuni kümmet peptiidi esindajat.
RP-d ei saa seostada ainult hormoonidega. Mõned neist on vahendajad või eksisteerivad sünaptilistes lõpudes koos klassikaliste mittepeptiidsete vahendajatega, vabanedes nii ühiselt kui ka eraldi. Teised RP-d toimivad sekretsioonikoha lähedal asuvatele rakurühmadele, st nad on modulaatorid. Kolmas RP levib pikkadele vahemaadele, reguleerides erinevate kehasüsteemide funktsioone - need on klassikalised hormoonid. Sellisteks hormoonideks võivad olla näiteks oksütotsiin, vasopressiin, ACTH, liberiinid ja hüpotalamuse statiinid, kuid RP-le on iseloomulik mõju mitte ühele sihtorganile, vaid samaaegselt paljudele kehasüsteemidele. Tuletame meelde, et silelihaste stimulant oksütotsiin on ka mälu blokeerija ning neerupealiste koore funktsiooni regulaator ACTH tõstab tähelepanu, stimuleerib õppimist, pärsib toidutarbimist ja
seksuaalkäitumine. RP omadust mõjutada samaaegselt mitmeid füsioloogilisi protsesse nimetatakse polümodaalsuseks. Kõigil RP-del on teatud määral polümodaalsed mõjud. Sellel, et neuropeptiididel on kehale mitmekordne mõju, on sügav tähendus. Mis tahes elusituatsiooni korral, mis nõuab keha kompleksset reageerimist, võimaldab RP, mis toimib kõigile süsteemidele, optimaalselt reageerida löögile. Näiteks tekib vereringes pidevalt väike RP tuftsin. Tuftsin on võimas immuunstimulant, kuid samal ajal mõjub see ka mitmetele ajustruktuuridele, pakkudes psühhostimuleerivat toimet. Seega toob tafeiini suurenenud tootmine ohtlikus olukorras kaasa ajutegevuse paranemise ja immuunsuse tõusu. Esimene kokkupuude tuftsiiniga võimaldab teil ohule paremini reageerida ja proovida seda vältida või sellele edukalt vastu seista ning vaenlase või ohvriga kokkupuutel saadud vigastuste mõju vähendamiseks on vajalik immuunsuse suurendamine.
RP roll organismi reaktsioonis kahjulikele mõjudele on suur. Teave hüpotalamuse ja hüpofüüsi peptiidide ja nende tähtsuse kohta stressi tekitavatele mõjudele reageerimise kujunemisel on juba eespool esitatud. Lisaks on endogeensetel peptiid-opioididel, mis hõlmavad mitme rühma peptiide: endorfiinid, enkefaliinid, dünorfiinid jne, stressi ajal kaitsev toime.
peptiid-opioidid on sellised, et nad võivad interakteeruda erinevate klasside oidiretseptoritega, mis asuvad peaaegu kõigi elundite rakkude välismembraanil, sealhulgas neuronaalsete retseptoritega. Need peptiidid aitavad kaasa positiivsete emotsioonide loomisele, kuigi suurtes annustes võivad nad motoorset aktiivsust ja uurivat käitumist pärssida.
Seondudes opiaadiretseptoritega vähendavad opioidpeptiidid valu, mis on ebasoodsate teguritega kokkupuutel väga oluline.
Siiski võib tuua näiteid teistest reguleerivatest peptiididest, mis vahendavad info edastamist valuretseptoritelt ajju. Selliste peptiidide suurenenud tootmine organismis või nende sissetoomine kehasse väljastpoolt põhjustab valu suurenemist.
Leiti, et mitmed RP-d toimivad une-ärkveloleku tsüklit reguleerivate teguritena, kusjuures mõned peptiidid soodustavad uinumist ja pikendavad une kestust, teised aga hoiavad aju aktiivsena.
Nii reguleerivate peptiidide vabanemise suurenemine kui ka vähenemine võivad olla aluseks mitmetele patoloogilistele seisunditele, sealhulgas neile, mis on seotud ajufunktsioonide kahjustusega. Eespool on juba öeldud, et türeoliberiin on tõhus antidepressant, kuid suurtes kogustes võib see põhjustada maniakaalseid seisundeid. Melatoniin, vastupidi, on selle esinemist soodustav tegur
depressioon.
Pole kahtlust, et skisofreeniahaiguse aluseks on mõne RP vahetuse rikkumine. Seega on patsientide veres mõnede opioidpeptiidide tase märgatavalt suurenenud ja teiste klasside peptiididel (koletsüstokiniin, detürosüül-gamma-endorfiin) on selge antipsühhootiline toime.
On tõendeid, et mõnede RP-de liig võib esile kutsuda krampe, samas kui teistel RP-del on krambivastane toime.
RP ja nende retseptorite roll selliste meie ajal laialt levinud patoloogiliste seisundite tekkes nagu alkoholism ja narkomaania on väga oluline. Lõppude lõpuks interakteeruvad narkomaanide poolt organismi viidud morfiin ja selle derivaadid just nende retseptoritega, mida terve inimene vajab endogeensete peptiid-opioidide süsteemi normaalseks toimimiseks. Seetõttu kasutatakse uimastisõltlaste raviks eelkõige opiaadiretseptorite blokaatoreid.
Oluline on mõista, et kõik ajufunktsioonid on peptiidide regulatsioonisüsteemi pideva kontrolli all, mille täielikku keerukust me alles hakkame mõistma.

Peptiidid ja amiinid, mida toodavad seedetrakti endokriinsed rakud ise, osalevad seedefunktsioonide juhtimises. Need rakud on laiali limaskestas ja seedenäärmetes ning moodustavad üheskoos hajusa endokriinsüsteemi. Nende tegevuse produkte nimetatakse seedetrakti hormoonideks, enteriinideks ja seedetrakti reguleerivateks peptiidideks. Need pole mitte ainult peptiidid, vaid ka amiinid. Osa neist toodavad ka närvirakud. Esimesel juhul toimivad need bioloogiliselt aktiivsed ained hormoonidena (mis viiakse sihtorganitesse üldise ja piirkondliku verevooluga) ja parahormoonidena (diffundudes läbi interstitsiaalse koe lähedalasuvasse või lähedalasuvasse rakku). Teisel juhul mängivad need ained neurotransmitterite rolli.
Avastatud on üle 30 seedetrakti reguleeriva peptiidi, mõned neist eksisteerivad mitme isovormina, mis erinevad aminorühmade arvu ja füsioloogilise aktiivsuse poolest. Identifitseeriti neid peptiide ja amiine tootvad rakud (tabel 9.1), samuti rakud, milles ei moodustu mitte üks, vaid mitu peptiidi. On kindlaks tehtud, et sama peptiid võib moodustuda erinevates rakkudes.
Seedetrakti hormoonidel on lai füsioloogilise toime spekter, mõjutades seedefunktsioone ja põhjustades üldmõjusid. Peptiidid ja amiinid stimuleerivad, inhibeerivad, moduleerivad seedekulglas sekretsiooni, motoorikat, imendumist, omavad troofilist toimet, sealhulgas mõjutavad proliferatsiooniprotsesse, näiteks muudavad peanäärme arvu.

mao limaskesta ja kõhunäärme dulocsus, vähendades või suurendades nende massi. Iga reguleeriv peptiid põhjustab mitmeid toimeid, millest üks on sageli peamine (tabel 9.2). Mitmed peptiidid toimivad vabastavate teguritena teistele peptiididele, mis põhjustavad muutusi seedefunktsioonides sellises regulatsioonikaskaadis. Reguleerivate peptiidide toime sõltub nende annusest, mehhanismidest, millega funktsiooni stimuleeriti.
Mitmete reguleerivate peptiidide, aga ka autonoomse (vegetatiivse) närvisüsteemi toimega peptiidide koosmõju on keeruline.
Reguleerivad peptiidid kuuluvad "lühiealiste" ainete hulka (poolväärtusaeg on mitu minutit), nende põhjustatud mõju on tavaliselt palju pikem. Keskendumine
Tabel 9.1. Seedetrakti endokriinsete rakkude ja nendest moodustuvate saaduste tüübid ja lokaliseerimine

Tüübid	Moodustatud		Lahtri asukoht
rakud	tooted	podzhe-	kõht		sooled
		ei	lõbus-	sipelgas	õhuke	soolestikku	paks
			kaugel- ei osa	ei osa	puhverserver väike osakond	dis tõstuk osakond
EL	Serotoniin, aine P, enkefaliin	vähe	+	+	+	+	+
D	Somatostatiin	+	+	+	+	vähe	vähe
AT RR	Insuliin Pankrease	+	-		-	-	-
	peptiid (PP)	+	-	-	-	-	-
AGA	glükagoon	+	-	-	-	-	-
X	Tundmatu	-	+	-	-	-	-
ECL	Teadmata (serotoniin? histamiin?)	-	+	-	-	-	-
G	Gastriin	-	-	+	+	-	-
SSK	Koletsüstokiniin (CCC)	-	-	-	+	vähe	-
S gip	Secretin seedetrakti pärssiv		-	-	+	vähe	-
	peptiid (GIP)	-	-	-	+	vähe	-
M	Motiliin	-	-	-	+	vähe	-
N	Neurotensiin	-	-	-	vähe	+	Harva
L	Immunoloogiliselt glükagooniga sarnane peptiid, glütsentiin				vähe	+	+
GRP VIP	G-astriini vabastav peptiid Vasoaktiivne soolepeptiid (VIP)		vähe	+	+

Tabel 9.2. Seedetrakti hormoonide peamised mõjud seedefunktsioonidele

Hormoonid	Efektid (enim esile tõstetud)
Gastriin	Mao (vesinikkloriidhape ja pepsinogeen) ja kõhunäärme suurenenud sekretsioon, mao limaskesta hüpertroofia, mao, peen- ja jämesoole ning sapipõie suurenenud motoorika
Secretin	Suurenenud vesinikkarbonaatide sekretsioon pankrease poolt, koletsüstokiniini (CCK) toime tugevnemine kõhunäärmele, vesinikkloriidhappe sekretsiooni pärssimine maos ja selle motoorika pärssimine, sapi moodustumise suurenemine, peensoole sekretsioon
Koletsüstokiniin (CCK)	Suurenenud sapipõie motoorika ja ensüümide sekretsioon kõhunäärme poolt, sek.
Gastroinhibeeriv (mao, inhibeeriv) peptiid (GIP või GIP) Motiliin	soolhappe remissioon maos ja selle motoorika, pepsinogeeni suurenenud sekretsioon selles, peen- ja jämesoole motoorika, maksa-pankrease sulgurlihase lõõgastumine (Oddi ampullid). Söögiisu pärssimine, pankrease hüpertroofia Glükoosist sõltuv pankrease insuliini vabanemise suurendamine, mao sekretsiooni ja motoorika pärssimine gastriini vabanemise vähendamise kaudu, suurenenud soolesekretsioon ja elektrolüütide imendumise pärssimine peensooles Mao ja peensoole motoorika suurenemine, pepsinogeeni sekretsioon maost, peensoole sekretsioon
Neurotensiin	Mao vesinikkloriidhappe sekretsiooni pärssimine, kõhunäärme suurenenud sekretsioon, sekretiini ja CCK toime tugevdamine
Pankrease peptiid (PP)	CCK antagonist. Ensüümide ja vesinikkarbonaatide sekretsiooni pärssimine kõhunäärme poolt, peensoole, kõhunäärme ja maksa limaskesta suurenenud proliferatsioon, sapi lõdvestumine
Enteroglükagoon	põis, mao ja peensoole motoorika suurenemine Süsivesikute mobiliseerimine, mao ja kõhunäärme sekretsiooni pärssimine, mao ja soolte motoorika, peensoole limaskesta proliferatsioon (glükogenolüüsi, lipolüüsi, glükoneogeneesi ja ketogeneesi esilekutsumine)
Peptiid UU	Mao, kõhunäärme sekretsiooni pärssimine
Vasoaktiivne soolepeptiid (VIP)	näärmed (mõjude erinevus sõltuvalt annusest ja uurimisobjektist) Veresoonte silelihaste, sapipõie, sulgurlihaste lõdvestamine, mao sekretsiooni pärssimine, bikarbonaatide suurenenud sekretsioon
G astriini vabastav tegur	mao nääre, soolestiku sekretsioon Gastriini mõju ja CCK suurenenud vabanemine (ja selle mõju)
Himodeniin	Kümotrüpsinogeeni sekretsiooni stimuleerimine kõhunäärme poolt
Aine P	Suurenenud soolestiku motoorika, süljeeritus, pankrease sekretsioon, imendumise pärssimine
Enkefaliin	naatrium Ensüümide sekretsiooni pärssimine kõhunäärme ja mao poolt

peptiidide sisaldus veres tühja kõhuga kõigub väikestes piirides, toidu tarbimine põhjustab erinevatel aegadel mitmete peptiidide kontsentratsiooni tõusu. Vere peptiidide sisalduse suhtelise püsivuse tagab peptiidide vereringesse sisenemise tasakaal koos nende ensümaatilise lagunemisega, väike kogus neid eritub verest sekretsioonide ja ekskretsioonide osana ning on seotud verevalkudega. . Polüpeptiidide lagunemine viib lihtsamate oligopeptiidide moodustumiseni, millel on suurem või väiksem, mõnikord kvalitatiivselt muutunud aktiivsus. Peptiidide edasine hüdrolüüs viib nende aktiivsuse kadumiseni. Põhimõtteliselt toimub peptiidide lagunemine neerudes ja maksas. Seedetrakti reguleerivad peptiidid koos tsentraalsete ja perifeersete mehhanismidega tagavad adaptiivse iseloomu ja seedefunktsioonide integreerimise.

Aastaid on vananemise fenomeni käsitletud eetiliste ja sotsiaalsete küsimuste raames. Alles eelmisel sajandil on ühiskond mõistnud, et vananemisprotsessi tuleb uurida teisest aspektist: kui organismi erilisest füsioloogilisest mehhanismist, millel on teatav evolutsiooniline tähendus.

Vananemine on meditsiinis ja bioloogias kõige keerulisem probleem. Vananemisprotsess on kudede järkjärguline involutsioon ja keha funktsioonide rikkumine. Vanaduse sümptomid ilmnevad juba sigimisperioodi lõpus ja muutuvad vananedes intensiivsemaks.

19. sajandi lõpus ilmus I.I. Mechnikov näitas, et rakulise immuunsuse suurenemine aitab kaasa oodatava eluea pikenemisele. Ta töötas välja immuunsuse fagotsüütilise teooria ja uskus, et inimkehas endas on võimalused patoloogilise vanadusega edukalt võidelda. 1908. aastal pälvis ta koos P. Ehrlichiga Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna. Ja alles sajand hiljem viisid P. Doherty ja R. Zinkernagel läbi üksikasjalikud uuringud rakulise immuunsuse spetsiifilisuse kohta viirusnakkuse korral (1996. aastal Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhind).

D. Watson ja F. Crick koos M. Wilkinsoniga said 1962. aastal Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna "nukleiinhapete molekulaarstruktuuri avastamise ja selle tähtsuse eest elusaines info edastamisel".

1961. aastal pakkusid F. Jacob ja J. Monod välja valgusünteesi geneetilise reguleerimise mudeli, milles osaleb madala molekulmassiga ligand, mis tõrjub välja repressori ja põhjustab bakterirakus DNA struktuuris allosteerilise konformatsioonilise ülemineku. Nad said 1965. aastal koos A. Lvoviga Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna.

Paljude aastate pikkuse töö tulemusena dešifreerisid M. Nirenberg ja G. Koran geneetilise koodi ja suutsid määrata koodonid (nukleotiidide kolmikud) iga kahekümne aminohappe jaoks (Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhind 1968. aastal, koos koos R. Hollyga).

Nukleiinhapete biokeemia ning RNA ja DNA alusjärjestuse määramise fundamentaalsed uuringud viisid 20. sajandi 60.-70. aastatel läbi P. Berg, W. Gilbert ja F. Sanger (Nobeli keemiaauhind 1980. aastal ).

Eksperimentaalsed ja kliinilised gerontoloogia uuringud on näidanud, et organismi immuunkaitse on esimene süsteemne funktsioon, mis vananedes halveneb. Harknääre peptiidi ekstraktid ja nendest ekstraktidest eraldatud peptiidid olid esimesed ravimid, mida soovitati immuunpuudulikkuse seisundi korrigeerimiseks.

Lühikeste regulatoorsete peptiidide kogumi päritolu kehas selgus pärast seda, kui A. Chihanover, A. Hershko ja I. Rose avastasid ubikvitiini poolt vahendatud valkude lagunemise proteasoomides (Nobeli keemiaauhind 2004. aastal). Nende töö näitas, et lühikesed peptiidid mängivad olulist rolli bioloogilise teabe edastamisel, nagu autokriinsed hormoonid ja neuropeptiidid. Ühte suure molekulmassiga valku saab hüdrolüüsida mitmel viisil, mille tulemuseks on mitu lühikest peptiidi. See mehhanism võib toota peptiide, millel on algse makromolekuliga võrreldes täiesti erinevad bioloogilised funktsioonid. Ameerika matemaatiku S. Carlini töödes on näidatud, et valgu makromolekulides on mitut tüüpi korduvaid aminohappejääkide plokke laetud külgrühmadega. Suurim arv selliseid plokke leidub tuumavalkudes: transkriptsioonifaktorid, tsentromeervalgud ja rühm suure liikuvusega valke. Nende valkude proteosoomi hüdrolüüs tuumas võib anda piisava hulga laetud külgrühmadega peptiide.

Enne meie instituudi meeskonna tööd ei käsitletud lühikeste peptiidide reguleerivat rolli kõrgemate organismide valgusünteesi geenikontrolli teooriates.

Vananedes tekivad rakutasandil lisaks immuunsuse vähenemisele ka muud muutused. Eelkõige muutub vananemise käigus ka raku tuuma sisemine struktuur. Rakutuuma DNA-valgu kompleks (kromatiin) organiseerub ise kromosoomideks ainult raku jagunemise käigus. Statsionaarses olekus esineb kromatiin kahes variandis: eukromatiin ja heterokromatiin. Heterokromatiin asub tavaliselt tuuma perifeerias ja sisaldab genoomi üldiselt mitteaktiivset osa: repressorite poolt blokeeritud geene. Eukromatiini / heterokromatiini suhe muutub vananedes aktiivse eukromatiini sisalduse vähenemise tõttu, mis määrab valgusünteesi vähenemise rakus.

Seega on keha vananemisel mitu düsfunktsiooni taset ja seda võib klassifitseerida süsteemseks sündroomiks. Lootustandvad tulemused immuunpuudulikkuse korrigeerimisel endogeensete regulatoorsete peptiidide abil viitasid vajadusele uuringute edasise laiendamise järele.

Vananemise peptiidiregulatsiooni avastamine

Teadaolevalt on loomade ja inimeste eluea liigipiir ligikaudu 30-40% kõrgem keskmisest elueast. See on tingitud mitmesuguste ebasoodsate tegurite mõjust kehale, mis põhjustavad muutusi geenide ekspressioonis ja struktuuris, millega kaasneb valgusünteesi rikkumine ja keha funktsioonide vähenemine (joonis 1).

Riis. 1. Inimese konkreetne eeldatav eluiga ja tema bioloogiline reserv.

Praegust meditsiinilist ja demograafilist olukorda Venemaal iseloomustab kõrge enneaegne suremus, sündimuse langus ja oodatava eluea lühenemine, mis koos eakate ja seniilsete inimeste arvu kasvuga toob kaasa rahvastiku tühjenemise ja rahvastiku vähenemise. tööjõupotentsiaali puudus.

Viimasel kümnendil on teoreetilise ja rakendusliku gerontoloogia edusammud võimaldanud ealiste muutuste sihipärast reguleerimist. Sellest lähtuvalt on kaasaegse gerontoloogia üheks prioriteetseks ülesandeks kiirenenud vananemise ja vanusega seotud patoloogia ennetamine, mis on suunatud keskmise eluea pikenemisele, aktiivse eluea säilitamisele ja inimelu liigilise piirini jõudmisele.

Fundamentaalteaduse saavutuste rakendamine meditsiinis viis arusaamiseni, et kliinilise meditsiini edusammud sõltuvad suuresti molekulaarmeditsiinist, s.o. geenide ja bioloogiliselt aktiivsete molekulide tasemel läbi viidud uuringud. Molekulaarmeditsiin kasutab uute ravimite ja tehnoloogiate väljatöötamiseks laialdaselt ka geneetika, molekulaar- ja rakubioloogia saavutusi.

Üks molekulaarmeditsiini aktuaalseid valdkondi on vananemise geneetiliste mehhanismide uurimine. Nüüdseks on kindlaks tehtud, et on geene, mis reguleerivad indiviidi arengu mehhanisme ja paljude haiguste esinemist.

Rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise protsesside vanusega seotud vähenemisega on võimalik neid häireid geeniekspressiooni mõjutamise kaudu korrigeerida. Vananemise geneetiliste mehhanismide ja vanusega seotud patoloogia arengu uurimine on regulatiivteraapia aluseks - transkriptsioonimodulaatorite kasutamine, mis piiravad ja taastavad vanusega kaasnevaid geneetilisi muutusi. Selleks on vaja teadmisi genoomist, esilekerkivatest häiretest ja geeniekspressiooni selektiivselt mõjutavate ainete kasutamisest. Tõhusate bioregulaatorite loomine, mis aitavad kaasa liikide eluea piiri saavutamisele ja põhiliste füsioloogiliste funktsioonide säilimisele, on kaasaegse biogerontoloogia üks pakilisemaid probleeme. Sellele probleemile pühendatud uuringutes pööratakse märkimisväärset tähelepanu peptiidide rollile kiirenenud vananemise ennetamisel.

Homöostaasi peptiidide regulatsioonil on oluline koht füsioloogiliste protsesside keerulises ahelas, mis viib rakkude, kudede, elundite ja keha kui terviku vananemiseni. Vananemise morfo-funktsionaalne ekvivalent on elundite ja kudede involutsioon ning eelkõige need, mis kuuluvad peamistesse regulatsioonisüsteemidesse – närvi-, endokriin- ja immuunsüsteemi. On tõendeid vanusega seotud hüpoplaasia ja mõnel juhul käbinäärme (käbinääre), harknääre, ajukoore neuronite ja subkortikaalsete struktuuride, võrkkesta, veresoonte seina, suguelundite atroofia kohta.

1970. aastate alguses uurisime katses ja kliinikus immunosupressiooni mehhanismi. Leiti, et vananedes lülituvad sisse immuunsüsteemi keskne organ harknääre (joonis 2, 3) ja neuroendokriinsüsteem käbinääre. Samuti leiti oluline valgusünteesi langus organismi erinevate kudede rakkudes (joonis 4).

Korteksi subkapsulaarne tsoon (2-aastane laps)
C - harknääre polüpeptiidide luminestsents Clarki rakke moodustavates kehades ja protsessides, samuti rakkude sees olevate tümotsüütide membraanide graanulite kujul.

Korteksi subkapsulaarne tsoon (mees, 46 aastat vana)
A - värvimine hematoksüliini ja eosiiniga;
B - tüümuse polüpeptiidide sära epiteelirakkude kehades ja protsessides, moodustades 2-5 raku rühmad.

Riis. 2. Harknääre vanuseline involutsioon (kaudne immunofluorestsentsmeetod tüümuse polüpeptiidide vastaste antikehadega, x600).

Immunofluorestsents-laserkonfokaalne mikroskoopia, x400 (punane kuma - Rodamin G, roheline kuma - FITC).

Riis. 3. Transkriptsiooniliste valkude (PAX 1) süntees inimese tüümuse epiteelirakkudes (uuring viidi läbi koostöös Prince Philipi biomeditsiiniuuringute keskusega, Valencia, Hispaania).

Riis. 4. Valgu süntees erinevas vanuses rottide hepatotsüütides.

Harknääre, käbinäärme, luuüdi ja teiste organite funktsioonide taastamiseks oleme välja töötanud spetsiaalse meetodi madala molekulmassiga peptiidide eraldamiseks ja fraktsioneerimiseks nende organite ekstraktidest.

Kogu organismi tasandil erinevatel loomadel demonstreeriti lühikeste peptiidide ja eriti tüümuse peptiidipreparaadi (ravim "timaliin") ja käbinäärme preparaadi (ravim "epitalamiin") bioloogilise aktiivsuse olulist mitmekesisust. Need peptiidipreparaadid aitasid paljudes katsetes kaasa loomade keskmise eluea märkimisväärsele pikenemisele kuni 25-30% võrreldes kontrolliga. Enamikus katsetes täheldati ka maksimaalse eluea mõningast pikenemist. Suurimat maksimaalse eluea pikenemise mõju täheldati CBA hiirtel, kui neile süstiti Ala-Glu-Asp-Gly peptiidi ja see oli 42, 3%. Erilist tähelepanu väärib selge korrelatsioon keskmise eluea pikenemise ja rakulise immuunsuse peamise indikaatori vahel - lümfotsüütide blasttransformatsiooni reaktsioon fütohemaglutiniiniga (RBTL koos PHA-ga), mis iseloomustab T-lümfotsüütide funktsiooni tüümuse ja epifüüsi korral. preparaate manustatakse loomadele (joonis 5).

Riis. 5. Peptiidipreparaatide mõju keskmisele elueale ja RBTL-ile PHA-ga hiirtel.

Loomade keskmise eluea oluline pikenemine oli kindlasti tingitud asjaolust, et käbinäärmest ja harknäärest eraldatud madala molekulmassiga peptiididel oli märkimisväärne kasvajavastane toime, mis väljendus esinemissageduse järsus vähenemises nii spontaanselt kui ka tüümuse poolt esile kutsutud. kiirgus või kantserogeenid, 1,4-7 korda pahaloomulised kasvajad loomadel (joon. 6). Tuleb rõhutada, et seda enneolematut kasvajate arvu vähenemist täheldati enamikus katsetes (üle 30). Nende uuringute tulemused, võttes arvesse kantserogeneesi üldist mehhanismi kõigil imetajatel, on suure praktilise tähtsusega kasvajate ennetamisel inimestel.

Riis. 6. Käbinääre peptiidpreparaadi mõju kasvajate esinemissagedusele loomadel.

Spetsiaalsetes katsetes leiti, et erinevatest elunditest ja kudedest eraldatud lühikesed peptiidid ning nende sünteesitud analoogid (di-, tri-, tetrapeptiidid) omavad väljendunud koespetsiifilist aktiivsust nii rakukultuuris kui ka katsemudelites noortel ja vanad loomad (joon. 7).

Peptiidide toime tulemuseks oli valgusünteesi koespetsiifiline stimulatsioon nende organite rakkudes, millest need peptiidid eraldati. Peptiidide sisseviimisega valgusünteesi tõhustamise mõju leiti noortel ja vanadel loomadel (joonis 8).

Riis. 7. Peptiidi koespetsiifiline koeeksplantaatide kasvu reguleerimine organotüüpilistes rakukultuurides.

Riis. 8. Peptiidide toime valgusünteesile erinevas vanuses rottide hepatotsüütides.

Eriti oluline oli vanade emaste rottide reproduktiivsüsteemi taastamine pärast käbinääre peptiidpreparaadi kasutuselevõttu. Seega vähenes inna faas loomadel, sarnaselt menopausiga naistel, algseisundist 95% pärast ravimi manustamist 52% -ni ja ülejäänud tsükli faasid, mis on iseloomulikud normile, suurenesid esialgsest. 5% kuni 48%. Tuleb rõhutada, et teises katses ei jäänud ükski vanadest rottidest tiineks pärast paaritumist noorte isastega. Pärast käbinääre preparaadi kasutuselevõttu korduval paaritumisel rasestus 4 rotti 16-st ja neil sündis 5-9 tervet rotti.

Seega tehti kindlaks madala molekulmassiga peptiidide peamised eelised võrreldes suure molekulmassiga valgu regulaatoritega: neil on kõrge bioloogiline aktiivsus, koespetsiifilisus, neil puudub liigispetsiifilisus ja immunogeensus. Need omadused toovad regulatoorsed peptiidid peptiidhormoonidele lähemale.

Paljude aastate jooksul on üksikasjalikult uuritud harknääre, käbinäärme ja teiste organite madala molekulmassiga peptiidide molekulmassi, keemilisi omadusi, aminohapete koostist ja aminohappejärjestust. Saadud teavet kasutati mõne lühikese peptiidi keemilise sünteesi läbiviimiseks. Võrdlus näitas, et looduslike ja sünteetiliste preparaatide bioloogiline aktiivsus on põhimõtteliselt identne. Näiteks tüümuse dipeptiid Glu-Trp stimuleeris immuunsust, vähendas vananemise kiirust ja pärssis loomadel spontaansete kasvajate teket. Looduslike ja sünteetiliste peptiidide bioloogiline aktiivsus oli standardsetes koekultuurides ja loomkatsetes sarnane. Need tulemused näitasid väljavaateid kasutada peptiide geroprotektiivsete ravimitena. Arvestades uute ravimite - geroprotektorite - otsimise asjakohasust, viidi peptiidravimite prekliinilised uuringud läbi erinevatel tasanditel.

Rakustruktuuride tasandil leiti, et lühikesed peptiidid aktiveerivad seniilsete inimeste raku tuumades heterokromatiini ja aitavad kaasa vananemise käigus toimuva kromosoomide eukromaatiliste piirkondade heterokromatiniseerumise tulemusena represseeritud geenide “vabanemisele” (tabel 1 ) .

Kromatiini struktuurne kondenseerumine on tihedas korrelatsioonis funktsionaalse heterogeensusega. On kindlaks tehtud, et vananedes intensiivistub heterokromatinisatsioon, mis on korrelatsioonis varem aktiivsete geenide inaktiveerimisega. Kromosoomide tihedalt kondenseerunud heterokromaatilised piirkonnad on geneetiliselt inaktiveeritud ja paljunevad hilja. Kromosoomide dekondenseerunud (eukromaatilised) piirkonnad toimivad aktiivselt. On teada, et geenide transkriptsioonilise aktiivsuse vajalik tingimus on aktiivne kromatiin. Nagu eespool mainitud, on raku tuumas kahte tüüpi kromatiini: hele eukromatiin ja tihe heterokromatiin, mis paiknevad tuumamembraani lähedal. Geenide transkriptsioon toimub valgusfaasis – eukromatiinis. Vananedes suureneb heterokromatiini maht tuumas keskmiselt 63%-lt 80%-le. Reguleerivad peptiidid suurendavad eukromatiini sisaldust tuumas. See tähendab, et transkriptsioonifaktorite jaoks on saadaval rohkem geene ja transkriptsioon on intensiivsem ning valkude süntees suureneb. Teisisõnu, mida suurem on eukromatiini sisaldus tuumas, seda intensiivsem on valkude süntees rakus. Selle katse tulemused viisid ülimalt olulise järelduseni, et kromatiini heterokromatiniseerimine on pöörduv protsess ning see kinnitab valgusünteesi ja sellest tulenevalt ka keha funktsioonide taastamise võimalust.

Kõige olulisem eksperimentaalne fakt oli peptiidide võime avastamine indutseerida pluripotentsete rakkude diferentseerumist (joonis 9). Seega viis võrkkesta peptiidide lisamine konna Xenopus laevis varase gastrula pluripotentsesse ektodermi rakkudesse võrkkesta rakkude ja pigmendiepiteeli tekkeni. See silmapaistev tulemus selgitab suures osas positiivset kliinilist toimet pärast võrkkesta preparaadi kasutamist degeneratiivsete võrkkesta haigustega inimestel ja geneetiliselt määratud pigmentosa retiniidiga loomadel.

Riis. 9. Võrkkesta peptiidide indutseeriv toime Xenopus laevis'e varase gastrula pluripotentsetele ektodermirakkudele.

Teiste lühikeste peptiidide lisamine pluripotentsetele ektodermirakkudele samas katsemudelis viis erinevate kudede tekkeni. Need katsed näitasid, et peptiidid on võimelised esile kutsuma rakkude diferentseerumist sõltuvalt lisatud aine struktuurist. Nende uuringute tulemuste analüüs annab alust teha põhimõtteline järeldus pluripotentsete rakkude diferentseerumise sihipärase indutseerimise võimalusest ning keha erinevate organite ja kudede bioloogilise rakureservi kasutamisest, mis on eluea pikendamise aluseks. liigipiiranguni.

Teatavasti kasutatakse vananeva organismi DNA kahjustuse markerina kromosoomide aberratsioonide arvu. Somaatilised mutatsioonid võivad tuleneda püsivate aberratsioonide kuhjumisest ja olla vanusega seotud patoloogiate, sealhulgas pahaloomuliste kasvajate aluseks. Harknääre ja käbinäärme peptiidide usaldusväärset antimutageenset ja reparatiivset aktiivsust kinnitas kromosoomiaberratsioonide arvu vähenemine kiirenenud vananemisega loomade luuüdi ja sarvkesta epiteelirakkudes.

Geenide aktiivsuse regulatsiooni tasandil leiti, et peptiidid Lys-Glu ja Ala-Glu-Asp-Gly pärsivad transgeensete hiirte kehasse viimisel HER-2/neu geeni ekspressiooni (inimese rinnavähk 2–3,6 korda võrreldes hiirtega kontroll). Selle geeniekspressiooni allasurumisega kaasneb kasvaja läbimõõdu oluline vähenemine (joonis 10).

Riis. Joonis 10. Peptiidide mõju rinnanäärme adenokartsinoomide tekkele ja HER-2/neu onkogeeni ekspressioonile transgeensetel hiirtel (uuring viidi läbi koostöös riikliku vananemiskeskusega, Ancona, Itaalia).

Leiti, et Ala-Glu-Asp-Gly peptiidi lisamine inimese kopsufibroblastide kultuurile ja nende inkubeerimine 30 °C juures 30 minutit indutseerib telomeraasi geeni ekspressiooni, telomeraasi aktiivsust ja soodustab telomeeride pikenemist 2,4 korda. . Geeniekspressiooni aktiveerimisega kaasneb rakkude jagunemiste arvu suurenemine 42,5%, mis näitab, et Hayflicki rakkude jagunemise piir on ületatud (joonis 11). See ülioluline tulemus korreleerub täielikult varem teatatud maksimaalse eluea pikenemisega loomadel (42,3%) pärast selle peptiidi manustamist.

DNA mikrokiibi tehnoloogia abil uuriti peptiidide Lys-Glu, Glu-Trp, Ala-Glu-Asp-Gly, Ala-Glu-Asp-Pro mõju 15247 hiire südame- ja ajugeeni ekspressioonile. Katsetes kasutati USA riikliku vananemisinstituudi cDNA raamatukogus sisalduvaid kloone. Nendes katsetes saadi ainulaadseid andmeid erinevate geenide ekspressiooni muutuste kohta peptiidide mõjul (joonis 12). Oluline järeldus oli, et iga peptiid reguleerib spetsiifiliselt spetsiifilisi geene. Katse tulemused viitavad olemasolevale geneetilise aktiivsuse peptiidiregulatsiooni mehhanismile. Katses selgus ka, et Lys-Glu dipeptiid, millel on immunomoduleeriv toime, reguleerib interleukiin-2 geeni ekspressiooni vere lümfotsüütides.

Riis. 11. Inimese somaatiliste rakkude jagunemispiiri ületamine, lisades kopsufibroblastide kultuurile peptiidi Ala-Glu-Asp-Gly.

Riis. 12. Peptiidide mõju geeniekspressioonile hiire südames (uuring viidi läbi koos National Institute on Aging, Baltimore, USA).

Molekulaarsel tasemel Reguleerivate peptiidide poolt geeni transkriptsiooni aktiveerimisel esile kutsutud spetsiifiliste mõjude rohkete tõendite ja transkriptsioonifaktorite selektiivse seondumise aluseks oleva protsessi piiride vahel on ilmne lünk. Samal ajal tõestati füüsikalis-keemiliste meetoditega valkude mittespetsiifiline seondumine DNA kaksikheeliksiga. Reeglina on kõrgemate organismide rakkudes geenitranskriptsiooni aktiveerimiseks vaja kümneid makromolekulaarseid aktivaatoreid ja transkriptsioonifaktoreid.

Oleme välja pakkunud regulatoorsete peptiidide ja DNA kaksikheeliksi vahelise interaktsiooni molekulaarse mudeli geeni promootorpiirkonnas (joonised 13, 14, 15, 16).

Riis. 13. Ala-Glu-Asp-Gly peptiidi voltimata konformatsioon (tasapinnaline projektsioon). Esitatakse terminaalsed ja külgmised funktsionaalrühmad, mis on võimelised DNA-ga täiendavaks interaktsiooniks.

-NH 3, -OH - prootonidoonorrühmad;
=O - prooton-aktseptorrühmad;
Paks joon tähistab peamist peptiidahelat.

Riis. 14. Funktsionaalrühmade meetriline paigutus peamise soone pinnal, kui iga nukleotiidipaar on sisestatud DNA kaksikheeliksisse.
Katkendjoon tähistab perpendikulaarset tasapinda, millel asuvad nukleiinsete aluste aromaatsed struktuurid.

—NH2 - prootonidoonorrühmad;
= 7 N - prooton-aktseptorrühmad;
-CH3 - hüdrofoobne (metüül)rühm.

Riis. 15. Nukleotiidipaaride järjestus DNA kaksikheeliksis, mille funktsionaalrühmad on komplementaarsed Ala-Glu-Asp-Gly peptiidi funktsionaalrühmadega.
Seda nukleotiidipaaride järjestust korratakse telomeraasi geeni promootorpiirkonnas mitu korda.

Riis. 16. Ala-Glu-Asp-Gly peptiidi komplementaarse interaktsiooni mudel DNA kaksikheeliksiga (DNA-peptiidi kompleks telomeraasi geeni promootorpiirkonnas).

Molekulaarmudeli aluseks võeti peptiidi aminohappejärjestuse ja DNA nukleotiidipaaride järjestuse geomeetriline ja keemiline komplementaarsus. Reguleeriv peptiid tunneb ära spetsiifilise saidi DNA kaksikheeliksis, kui tema enda aminohappejärjestus on DNA nukleotiidjärjestuse piisava pikkusega komplementaarne; teisisõnu, nende interaktsioon on järjestuse sobitamise tõttu spetsiifiline.

Iga DNA kaksikheeliksi nukleotiidipaaride järjestus moodustab DNA kaksikheeliksi peamise soone pinnal ainulaadse funktsionaalrühmade mustri. Voldimata β-konformatsiooniga peptiid võib paikneda komplementaarselt suures DNA soones piki kaksikheeliksi telge. DNA ja peptiidi Ala-Glu-Asp-Gly spetsiifilise sidumise nukleotiidipaaride järjestuse leidmiseks kasutati kirjanduse andmeid DNA kaksikheeliksi ja peptiidi β-ahela molekulaargeomeetria kohta. Sõelumine näitas, et selle tetrapeptiidi saab paigutada DNA peamisse soonde koos nukleotiidjärjestusega juhtahelas ATTTG (või ATTTC) vastavalt nende funktsionaalrühmade komplementaarsusele.

Molekulaarse mudeli eksperimentaalseks kontrollimiseks kasutati sünteetilisi preparaate: DNA [poly(dA-dT):poly(dA-dT)] (topeltheeliks) ja peptiidi Ala-Glu-Asp-Gly. Geelkromatograafia abil tõestati, et Ala-Glu-Asp-Gly peptiid moodustab DNA kaksikheeliksiga stabiilse molekulidevahelise kompleksi (joonis 17).

Riis. 17. Peptiidi ja DNA geelkromatograafia Sephadex G-25-ga soolalahuses toatemperatuuril.

Peptiidi täiendav sidumine TATATA kaksikheeliksi juhtiva ahela nukleotiidjärjestusega võib toimuda kuue vesiniku ja ühe hüdrofoobse sideme kaudu mõlema osaleja funktsionaalrühmade vahel.

Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes eksisteerib DNA kaksikheeliksi kujul, mille kahte polümeerset ahelat hoiavad koos vesiniksidemed kummagi ahela aluspaaride vahel. Enamik DNA-ga seotud bioloogilisi protsesse (transkriptsioon, replikatsioon) nõuavad kaksikheeliksi eraldumist eraldi ahelateks. Eelkõige on teada, et topeltheeliksi ahelate lokaalne eraldamine eelneb geenide transkriptsioonile RNA polümeraasi poolt. Et transkriptsioon (maatriks-RNA süntees) saaks alata, tuleb DNA kaksikheeliksist vabastada histoonidest ning kohas, kus algab messenger-RNA süntees, tuleb eraldada kaksikheeliksi ahelad (joonis 18).

Riis. 18. Lokaalse ahela eraldamise skeem [polü(dA-dT):polü(dA-dT)], mis tuleneb Ala-Glu-Asp-Gly peptiidi seondumisest DNA kaksikheeliksi peamises soones.

Kasutades spektrofotomeetriat sünteetilise DNA kaksikheeliksi ja peptiidi Ala Glu Asp Gly lahuste ultraviolettpiirkonnas, leiti kontsentratsioonist sõltuv hüperkroomne efekt (lahuse optilise tiheduse suurenemine lainepikkusel 260 nm) peptiid ja kaheahelaline DNA. Hüperkroomne efekt viitab kaksikheeliksi nukleotiidipaaride vaheliste vesiniksidemete osalisele hävimisele ja topeltheeliksi ahelate lokaalsele eraldumisele (allosteeriline konformatsioonimuutus).

Spetsiaalses katses leiti, et vaba sünteetilise DNA ahelate eraldumine (sulamine) toimub temperatuuril +69,50 C. Peptiidiga DNA süsteemis sulas spiraal +280 C juures ja seda iseloomustas a. protsessi entroopia ja entalpia vähenemine umbes 2 korda. See oluline fakt viitab praktilisele võimalusele termodünaamiliselt hõlbustatud viisil DNA ahelate eraldamiseks temperatuurirežiimis, mis on iseloomulik enamiku elusorganismide biokeemilistele reaktsioonidele. See viitab ka sellele, et DNA ahelate eraldamine füsioloogilisel temperatuuril ei ole denaturatsioon ja on iseloomulik valgusünteesi protsessi käivitamisele. In vitro katsed näitavad, et teatud struktuuri ja aminohappejärjestusega lühike peptiid võib olla seotud geeni transkriptsiooni aktiveerimisega DNA kaksikheeliksi ahela eraldumise etapis. Selle fakti biokeemiline aspekt on regulatoorse peptiidi ja makromolekulaarse transkriptsioonifaktori peptiidahela spetsiifilise piirkonna struktuuri ja aminohappejärjestuse sarnasus.

Järeldused tuleb teha et peptiidide bioloogilise aktiivsuse uurimine erinevatel struktuuritasanditel ja nende koostoime füüsikalis-keemiliste protsesside uurimine näitas peptiidregulaatorite kahtlemata kõrget füsioloogilist aktiivsust ja nende edasise kasutamise väljavaateid. Peamine järeldus oli, et peptiididel on võime reguleerida geeniekspressiooni. Sünteesitud peptiidide kõrge bioloogiline aktiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud prekliinilistes uuringutes. Seega aitas peptiidide Lys-Glu, Ala-Glu-Asp-Gly toomine loomadele kaasa kasvajate esinemissageduse vähenemisele ja eluea pikenemisele. Peptiid Ala-Glu-Asp-Pro stimuleeris närvide regeneratsiooni, peptiid Lys-Glu-Asp-Trp alandas eksperimentaalse suhkurtõvega loomadel vere glükoosisisaldust, peptiid Ala-Glu-Asp suurendas luutihedust, peptiid Ala-Glu-Asp-Leu aitas kaasa. bronhide epiteelirakkude funktsioonide taastamiseks taastas peptiid Ala-Glu-Asp-Arg müokardirakkude funktsionaalse aktiivsuse.

Hetkel on käimas kõhrest, munanditest, maksast, veresoontest, põiest, kilpnäärmest eraldatud peptiidipreparaatide, aga ka aju, võrkkesta, immuunsüsteemi talitlust, pluripotentsete rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist reguleerivate sünteesitud peptiidide uurimine. Need füsioloogiliselt aktiivsed ained omavad reeglina märkimisväärset koespetsiifilist aktiivsust ja on kindlasti perspektiivsed nende baasil uute ravimite loomiseks bioregulatoorseks teraapiaks.

Peptiidide bioregulaatorite kasutamine ahvidel. Arvestades peptiidide olulist olulist bioloogilist aktiivsust, oli järgmine sobiv samm peptiidi regulaatorite uurimine ahvidel (reesusahvid, Macaca mulatta). Oluliseks saavutuseks oli melatoniini sekretsiooni taseme täielik taastamine noortel loomadel (6-8-aastased) vanadel ahvidel (20-26-aastased) pärast käbinääre peptiidi kasutuselevõttu (joonis 1). 19).

Riis. 19. Käbinääre peptiidi mõju melatoniini tootmisele erinevas vanuses ahvidel.

Samadel vanadel ahvidel taastus pärast peptiidi sisseviimist neerupealiste peamise hormooni kortisooli sekretsiooni igapäevane rütm normaalseks (joonis 20). Peptiidi või käbinääre preparaadi manustamine vanadele loomadele viis ka glükoositaluvuse taastumiseni, mis vananedes halvenes. Käbinäärme peptiidide taastav toime pankrease saarekeste aparaadi talitlusele ja glükoosi metabolismile on ilmselt seotud nii beetarakkude tundlikkuse taastamisega vere glükoositaseme kui perifeersete kudede insuliinitundlikkuse taastamisega. Seoses primaatide ja inimeste vananemismehhanismide täieliku korrelatsiooniga on loogiline kasutada käbinääre peptiide melatoniini tootva käbinääre, kõhunäärme saarekeste ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise funktsiooni korrigeerimiseks. süsteem vanemates vanuserühmades.

Riis. 20. Käbinääre peptiidi mõju kortisooli tootmisele erinevas vanuses ahvidel (erinevatel kellaaegadel).

Peptiidide bioregulaatorite kasutamine inimestel. Arvestades ülaltoodud andmeid, mis viitavad nii looduslike koespetsiifiliste kui ka sünteetiliste peptiidravimite kõrgele geroprotektiivne aktiivsusele, on viimastel aastatel erilist tähelepanu pööratud peptiidravimite ja peptiidide efektiivsuse uurimisele eakatel ja seniilsetel inimestel. Seega põhjustas iga-aastane tüümuse preparaatide ("tümaliin") ja käbinäärme ("epitalamiin") kasutamine patsientide suremuse märkimisväärset vähenemist vaadeldaval perioodil (6–12 aastat) (tabel 2), mis oli seotud immuun-, endokriin-, kardiovaskulaarsüsteemi, aju funktsioonide paranemine, luutiheduse suurenemine (joonis 21, 22). Tuleb märkida, et tüümuse preparaadi kasutamine tõi kaasa ägedate hingamisteede haiguste esinemissageduse 2-kordse vähenemise (joonis 23).

Eriti oluline oli asjaolu, et melatoniini sekretsiooni tase taastus patsientidel pärast peptiidi või käbinääre preparaadi manustamist (joonis 24).

Käbinäärepreparaadi kasutamine patsientidel tõi kaasa antioksüdantide aktiivsuse olulise tõusu, organismi vastupanuvõime stressile ning avaldas normaliseerivat mõju süsivesikute ainevahetusele. Käbinääre preparaadi hüpoglükeemiline toime oli tingitud insuliini sekretsiooni suurenemisest, mis kombineeriti perifeersete kudede tundlikkuse suurenemisega insuliini suhtes. Käbinääre peptiidide mõju glükeemia tasemele oli moduleeriva iseloomuga ja vähenes, kui saavutati haiguse kompensatsioon. Pärast ravi selle ravimiga hüpertensiooniga insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel täheldati vererõhu langust ja diastoolse müokardi funktsiooni taastumist. Menopausijärgse müokardi düstroofiaga haigetel naistel täheldati pärast käbinääre preparaadi kasutamist märkimisväärset terapeutilist toimet, mis korreleerus nende immuun- ja endokriinsüsteemi normaliseerumisega. Käbinääre preparaadi efektiivsus leiti aspiriini astmaga patsientide ravis, kellel oli algselt madal melatoniini tase, samuti asteenilise seisundiga patsientidel.

Riis. 21. Harknääre preparaadi mõju metaboolsetele parameetritele eakatel patsientidel (60-74 aastat).

Joonis 22. RBTL-i dünaamika PHA-ga eakatel patsientidel 3 aastat pärast 6 peptiidide bioregulaatorite kuuri kasutuselevõttu.

Riis. 23. Ägedate hingamisteede haiguste esinemissagedus eakatel patsientidel harknääre preparaadi kasutamisel.

Riis. 24. Käbinääre preparaadi mõju melatoniini tasemele eakate veres.

Harknääre preparaadi kasutamine oli äärmiselt efektiivne patsientidel pärast tümektoomiat tüümuse kasvajate korral. 6-18 kuu pärast. pärast operatsiooni tekkis neil tõsine immuunpuudulikkuse seisund, mis väljendus hingamisteede viirusnakkuste sageduse järsus suurenemises, korduva kopsupõletiku esinemises, furunkuloosi ilmnemises, kudede taastumisvõime vähenemises, kopsupõletiku ilmnemises. enneaegse vananemise tunnused (naha turgori nõrgenemine, juuste hallinemine, rasvkoe massi suurenemine, endokriinsüsteemi funktsioonide häired jne). Need patsiendid said ainult tüümuse preparaati ilma muude ravimiteta. Pärast ravikuuri täheldati rakulise immuunsuse indikaatorite taastumist, furunkuloosi kadumist ja suurenenud lihastoonust. Seejärel täheldati viirushaiguste ja kopsupõletiku esinemissageduse olulist vähenemist. Ravimi korduvad kursused viidi läbi 6-8 kuu pärast. Need patsiendid said 15-20 aastat nii looduslikku päritolu (timaliini ravim) kui ka sünteetilisi (timogeeni ravim) harknääre peptiide. Tuleb rõhutada, et tüümuse peptiidide kasutamine nendel patsientidel oli oluline ravimeetod. Selle uuringu eriline väärtus seisnes selles, et pärast tüümuse eemaldamist loomadele tüümuse peptiidide manustamisel leiti täielik korrelatsioon positiivsete tulemustega.

Harknääre peptiidi preparaatide (ravimid "timaliin", "timogeen", "vilon") kasutamine osutus tõhusaks paljude haiguste ja seisundite puhul, mis on seotud rakulise immuunsuse ja fagotsütoosi vähenemisega: kiiritusravis ja keemiaravis vähihaigetel, ägedate ja kroonilised nakkushaigused, põletikulised haigused, antibiootikumide suurte annuste kasutamine koos regeneratsiooniprotsesside pärssimisega traumajärgsel ja operatsioonijärgsel perioodil erinevate tüsistuste korral, jäsemete arterite hävitavate haigustega, krooniliste jäsemete arterite haigustega. maks, eesnääre, teatud tuberkuloosivormide, pidalitõve kompleksravis.

Ajukoorest eraldatud peptiidipreparaadil Cortexin on märkimisväärne neuroprotektiivne toime. See ravim parandab mäluprotsesse, stimuleerib reparatiivseid protsesse ajus, kiirendab selle funktsioonide taastumist pärast stressirohke mõju. Ravimit kasutatakse tõhusalt traumaatilise ajukahjustuse, ajuvereringe häirete, viirus- ja bakteriaalsete neuroinfektsioonide, erineva päritoluga entsefalopaatia, ägeda ja kroonilise entsefaliidi ning entsefalomüeliidi korral. Eakatel ja seniilsetel patsientidel täheldati ajupeptiidipreparaadi eriti suurt efektiivsust.

Looma silma võrkkestast eraldatud peptiidravimil "retinalamiin" on silmatorkav kliiniline efektiivsus. See ainulaadne ravim loodi meie poolt esmakordselt meditsiinipraktikas ja seda kasutati erinevate võrkkesta degeneratiivsete haigustega patsientidel, sealhulgas diabeetiline retinopaatia, involutsiooniline düstroofia, pigmentaarne võrkkesta degeneratsioon ja muud patoloogiad. Eriti oluline oli ravimi võime taastada võrkkesta elektrilist aktiivsust, mis reeglina korreleerus nägemisfunktsiooni paranemisega.

Patsientidel täheldati selget toimet pärast loomade eesnäärmest eraldatud peptiidipreparaadi "prostatilen" ("samprost") kasutamist. Ravim osutus tõhusaks kroonilise prostatiidi, adenoomi, eesnäärmeoperatsioonijärgsete tüsistuste, aga ka erinevate vanusega seotud eesnäärme talitlushäirete korral.

Epifüüsi, harknääre, aju, võrkkesta, eesnäärme peptiidpreparaatide pikaajaline uurimine ja kasutamine näitas nende kõrget efektiivsust erinevate vanuserühmade patsientidel, kuid erilist efektiivsust täheldati vanematel inimestel (üle 60-aastased). Selle peptiidide bioregulaatorite-geroprotektorite rühma absoluutseks eeliseks on kõrvalreaktsioonide puudumine. Tuleb rõhutada, et 26 aasta jooksul sai ravimeid enam kui 15 miljonit erineva patoloogiaga inimest. Rakenduse efektiivsus oli keskmiselt 75-85%.

Esitatud kliiniliste uuringute tulemused avavad kindlasti teatud väljavaated mõne demograafilise probleemi lahendamiseks.

Järeldus

Vananemismehhanismide uurimine on näidanud, et see protsess põhineb keha peamiste organite ja kudede involutsioonil, millega kaasneb valgusünteesi vähenemine rakkudes. Noorloomade elunditest eraldatud peptiidid on organismi sattumisel võimelised indutseerima valgusünteesi, millega kaasneb põhiliste elutalituste taastumine. On kindlaks tehtud, et nii elunditest eraldatud peptiidide kui ka sünteesitud analoogide pikaajaline kasutamine loomadel (tavaliselt alates eluea teisest poolest) toob kaasa keskmise eluea olulise pikenemise kuni 25-30% ning saavutab liigipiirang.

On leitud, et lühikesed peptiidid (di-, tri- ja tetrapeptiidid) on võimelised spetsiifiliste DNA sidumissaitidega geenide promootorpiirkonnas komplementaarselt interakteeruma, põhjustades topeltheeliksi ahelate eraldumist ja RNA polümeraasi aktivatsiooni. Geeni transkriptsiooni peptiidide aktiveerimise fenomeni avastamine viitab loomulikule mehhanismile organismi füsioloogiliste funktsioonide säilitamiseks, mis põhineb DNA ja regulatoorsete peptiidide komplementaarsel vastasmõjul. See protsess on aluseks elusaine arengule ja toimimisele (joon. 25, 26). Seda kinnitavad meie eksperimentaalsed andmed. Tehti kindlaks, et peptiidi inkubeerimine DNA-ga viib selle ahelate eraldumiseni 28 °C juures ning sellega kaasneb poole protsessi entalpiast ja entroopiast. Telomeraasi geeniekspressiooni aktiveerimine saadi inkubeerimisel sama peptiidiga 30°C juures, millega kaasnes fibroblastide jagunemiste arvu suurenemine 42,5%. Selle peptiidi manustamine loomadele võimaldas saavutada maksimaalse eluea pikenemise 42,3%, mis korreleerus fibroblastide jagunemise suurenemise nähtusega.

Peptiidravimite profülaktiline kasutamine inimestel on viinud 6-12-aastase jälgimisperioodi jooksul füsioloogiliste põhifunktsioonide olulise taastumiseni ja suremuse olulise vähenemiseni erinevates vanuserühmades.

Riis. 25. Peptiidide roll DNA, RNA, valkude biosünteesi tsüklis.

Riis. 26. Biokeemiliste ja füsioloogiliste protsesside peptiidiregulatsiooni mehhanism.

Tuleb rõhutada, et selline lähenemine vananemise ennetamisele ei põhine mitte ainult eksperimentaalsetel ja kliinilistel andmetel, vaid ka maailmas uudsetel tehnoloogilistel arengutel.

Seega võime järeldada, et vananemine on evolutsiooniliselt määratud bioloogiline protsess, mille käigus tekivad vanusega seotud muutused kromatiini ja geeniekspressiooni struktuuris, mille tulemuseks on reguleerivate koespetsiifiliste peptiidide sünteesi rikkumine erinevates organites ja kudedes. Sellega seoses avab peptiidide geroprotektiivse toime mehhanismide edasine uurimine uusi väljavaateid vananemise peptiidide regulatsiooni kontseptsiooni väljatöötamisel, kiirenenud vananemise, vanusega seotud patoloogiate ja aktiivse eluperioodi pikenemise ennetamisel. inimese pikaealisus.

Autor ja tema meeskond julgevad loota, et kogu 35 aastat kestnud eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute kompleks võib olla oluline panus silmapaistva Vene teadlase I.I. teadusliku pärandi arendamisse. Mechnikov gerontoloogia valdkonnas ja olla inimestele palju kasu, eriti eakatel ja seniilses eas.

Tänulikkus

Autor avaldab siirast tänu Venemaa Teaduste Akadeemia ja Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemikutele A.I. Grigorjev, M.A. Paltsev, R.V. Petrov, Venemaa Teaduste Akadeemia akadeemikud V.T. Ivanov, S.G. Inge-Vechtomov, A.D. Nozdrachev, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemikud V.G. Artamonova, I.P. Ashmarin, N.P. Bochkov, F.I. Komarov, E.A. Kornevoy, B.A. Lapin, G.A. Sofronov, K.V. Sudakov, B.I. Tkatšenko, V.A. Tutelyan, Ukraina Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemikud, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia korrespondentliikmed O.V. Korkushko ja G.M. Butenko, Venemaa Teaduste Akadeemia korrespondentliige D.P. Dvoretski, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia korrespondentliige G.M. Jakovlev, professorid V.N. Anisimov, A.V. Harutyunyan, B.I. Kuznik, L.K. Šatajeva, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia Loodeharu Peterburi Bioregulatsiooni ja Gerontoloogia Instituudi töötajad, professorid I.M. Kvetnoy, V.V. Malinin, V.G. Morozov, G.A. Ryzhak, Vene Föderatsiooni austatud arst L.V. Kozlov, dr. kallis. Teadused S.V. Trofimova, Ph.D. chem. Teadused E.I. Grigorjev, Ph.D. kallis. Teadused S.V. Anisimov, I.E. Bondarev, S.V. Gray, Ph.D. biol. Teadused O.N. Mihhailova, A.A. Tšernova ja välismaised kolleegid professorid T.A. Lezhave (Gruusia), A.I. Yashin (USA), J. Atzpodien (Saksamaa), K.R. Boheler (USA), C. Franceschi (Itaalia), E. Lakatta (USA), J. Martinez (Prantsusmaa), M. Passeri (Itaalia) aastatepikkuse abi eest selles töös.

Bibliograafia

Anisimov V.N. Vananemise molekulaarsed ja füsioloogilised mehhanismid // Peterburi: Nauka. - 2003. - 468 lk.
Anisimov V.N., Loktionov A.S., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Hiirte eluea pikenemine ja kasvajate esinemissageduse vähenemine harknääre ja käbinääre polüpeptiidfaktorite kasutuselevõtuga algas erinevas vanuses // Dokl. NSVL Teaduste Akadeemia. - 1988. - T. 302, nr 2. - S. 473-476.
Anisimov V.N., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Eluea pikenemine ja kasvajate esinemissageduse vähenemine C3H/Sn hiirtel tüümuse ja käbikeha polüpeptiidfaktorite mõjul Dokl. NSVL Teaduste Akadeemia. - 1982. - T. 263, nr 3. - S. 742-745.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Käbinääre polüpeptiidpreparaadi mõju elueale ja spontaansete kasvajate esinemissagedusele vanadel emastel rottidel Dokl. NSVL Teaduste Akadeemia. - 1991. - T. 319, nr 1. - S. 250-253.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Käbikeha peptiidide roll homöostaasi reguleerimisel: kahekümneaastane uurimiskogemus // Uspekhi sovrem. biol. - 1993. - T. 113, 6. väljaanne. - S. 752-762.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Dilman V.M. Hüpotalamuse-hüpofüüsi süsteemi tundlikkusläve vähendamine östrogeenide toimele käbinääre ekstrakti mõjul vanadel emastel rottidel // NSVL Teaduste Akadeemia aruanded. - 1973. - T.213, nr 2. - S. 483-485.
Bochkov N.P. Geneetika - XXI sajandi meditsiin // Vestnik Ros. sõjaväe meditsiini akad. - 1999. - nr 1. - S. 44-47.
Bochkov N.P., Solovieva D.V., Strekalov D.L., Khavinson V.Kh. Molekulaargeneetilise diagnostika roll vanusega seotud patoloogiate prognoosimisel ja ennetamisel Kliiniline. ravimit. - 2002. - nr 2. - S. 4-8.
Vinogradova I.A., Bukalev A.V., Zabežinski M.A., Semencheko A.V., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. erinevates valgustingimustes // Bul. ekspert biol. - 2008. - T. 145, nr 4. - S. 455-460.
Vozianov A.F., Gorpinchenko I.I., Boyko N.I., Drannik G.N., Khavinson V.Kh. Prostatileeni kasutamine eesnäärmehaigustega patsientide ravis // Uroloogia ja nefroloogia. - 1991. - nr 6. - S. 43-46.
Gontšarova N.D., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Käbinääre ja vanusega seotud patoloogia (mehhanismid ja korrektsioon) // - Peterburi: Nauka. -2007. - 168 lk.
Davõdov M.I., Zaridze D.G., Lazarev A.F., Maksimovitš D.M., Igitov V.I., Boroda A.M., Khvastjuk M.G. Venemaa elanikkonna suremuse põhjuste analüüs // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään. - 2007. - nr 7. - S. 17-27.
Korkushko O.V., Lapin B.A., Goncharova N.D., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Vengerin A.A., Antonyuk-Shcheglova I.A., Magdich L.V. Käbinääre peptiidide normaliseeriv toime melatoniini igapäevasele rütmile vanadel ahvidel ja eakatel inimestel // Gerontoloogia edusammud. - 2007. - T. 20., nr 1. - S. 74-85.
Korkushko O.V., Khavinson VH., Butenko G.M., Shatilo V.B. Harknääre ja epifüüsi peptiidipreparaadid kiirendatud vananemise ennetamiseks. // Peterburi: Teadus. - 2002. - 202 lk.
Korkushko O.V., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Antonyuk-Shcheglova I.A. Käbinääre epitalamiini peptiidpreparaadi geroprotektiivne toime kiirendatud vananemisega eakatel inimestel // Bul. ekspert biol. - 2006. - T. 142, nr 9. - S. 328-332.
Korneva E.A., Shkhinek E.K. Hormoonid ja immuunsüsteem. // L.: Teadus. - 1988. - 248 lk.
Kuznik B.I., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Tsütomeediinid: 25-aastane kogemus eksperimentaalsetes ja kliinilistes uuringutes // Peterburi: Nauka. - 1998. - 310 lk.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Immuunsüsteemi rakkudevahelise koostöö protsesse reguleerivate polüpeptiidide isoleerimine luuüdist, lümfotsüütidest ja tüümust // Dokl. NSVL Teaduste Akadeemia. - 1981. - T.261, nr 1. - S. 235-239.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Harknääre immunoloogiline funktsioon // Uspekhi sovr. biol. - 1984. - T.97, 1. väljaanne. - S. 36-49.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Rakuliste vahendajate (tsütomediinide) roll geneetilise aktiivsuse reguleerimisel // Izv. NSVL Teaduste Akadeemia. Ser.biol. - 1985. - nr 4. - S. 581-587.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Peptiidide bioregulaatorid (25-aastane eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute kogemus) // Peterburi: Nauka. - 1996. - 74 lk.
Nobeli preemia laureaat I.I. Mechnikov. T.1. Khavinson V.Kh. I.I. Mechnikova töös vananemise peptiidide reguleerimise kohta // Peterburi: Humanistika. - 2008. - 592 lk.
Nozdrachev A.D., Maryanovitš A.T., Poljakov E.L., Sibarov D.A., Khavinson V.Kh. Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinnad 100 aasta eest // Peterburi: humanist. - 2002. - 688 lk.
Sõrmed M.A. Molekulaarmeditsiin ja fundamentaalteaduste areng // Venemaa Teaduste Akadeemia bülletään. - 2002. - T. 72, nr 1. - S. 13-21.
Petrov R.V., Khaitov R.M. Immuunvastus ja vananemine // Kaasaegse edu. biol. - 1975. - T. 79, 1. väljaanne. - S. 111-127.
Povoroznyuk V.V., Khavinson V.Kh., Makogonchuk A.V., Ryzhak G.A., Ereslov E.A., Gopkalova I.V. Peptiidregulaatorite mõju uurimine rottide luukoe struktuursele ja funktsionaalsele seisundile vananemise ajal // Uspekhi gerontologii. - 2007. - T. 20., nr 2. - S. 134-137.
Trofimova S.V., Khavinson V.Kh. Võrkkesta ja vananemine // Gerontoloogia edusammud. - 2002. - Väljaanne. 9. - S. 79-82.
Tutelyan V.A., Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Lühikeste peptiidide füsioloogiline roll toitumises // Bul. ekspert biol. - 2003. - T. 135, nr 1. - S. 4-10.
Frolkis V.V., Muradyan H.K. Vananemine, evolutsioon ja eluea pikendamine // Kiiev: Nauk. Dumka. - 1992. - 336 lk.
Khavinson V.Kh. Peptiidide koespetsiifiline toime // Bul. ekspert biol. - 2001. - T. 132, nr 8. - S. 228-229.
Khavinson V.Kh. Vananemise peptiidide reguleerimine // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään - 2001. - Nr 12. - Lk 16-20.
Khavinson V.Kh. Tetrapeptiidi mõju insuliini biosünteesile alloksaandiabeediga rottidel // Bul. ekspert biol. - 2005. - T. 140, nr 10. - S. 453-456.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Sünteetiline dipeptiidvilon (L-Lys-L-Glu) pikendab eluiga ja pärsib spontaansete kasvajate arengut hiirtel // Dokl. AN. - 2000. - T. 372, nr 3. - S. 421-423.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Käbinääre sünteetiline peptiid pikendab hiirte eluiga ja pärsib kasvajate arengut // Dokl. AN. - 2000. - T. 373, nr 4. - S. 567-569.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Peptiidide bioregulaatorid ja vananemine // Peterburi: Nauka. - 2003. - 223 lk.
Khavinson V.Kh., Anisimov S.V., Malinin V.V., Anisimov V.N. Genoomi peptiidide reguleerimine ja vananemine // M.: RAMS - 2005. - 208 lk.
Khavinson V.Kh., Žukov V.V. Harknääre peptiidid ja immunomodulatsiooni mehhanismid // Uspekhi sovrem. biol. - 1992. - T.112, 4. väljaanne. - S. 554-570.
Khavinson V.Kh., Zemchikhina V.N., Trofimova S.V., Malinin V.V. Peptiidide mõju võrkkesta rakkude ja pigmendiepiteeli proliferatiivsele aktiivsusele // Bul. ekspert biol. - 2003. - T. 135, nr 6. - S. 700-702.
Khavinson V.Kh., Kvetnoy I.M., Ashmarin I.P. Homöostaasi peptidergiline regulatsioon // Uspekhi sovrem. biol. - 2002. - T. 122, nr 2. - S. 190-203.
Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Peptiidide geroprotektiivse toime mehhanismid // Bul. ekspert biol. - 2002. - T. 133, nr 1. - S. 4-10.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Harknääre peptiidide kasutamine geroprotektiivsete ainetena // Probl. vana ja võlg. - 1991. - V.1, nr 2. - S. 123-128.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Anisimov V.N. Epitalamiini mõju vabade radikaalide protsessidele inimestel ja loomadel // Gerontoloogia edusammud - 1999. - Väljaanne. 3. - S. 133-142.
Khavinson V.Kh., Gray S.V., Malinin V.V. Immuno- ja hematopoeesi kiiritushäirete korrigeerimine harknääre ja luuüdi peptiididega // Radiobiol. - 1991. - T.31, 4. väljaanne. - S. 501-505.
Khavinson V.Kh., Solovjov A.Yu., Šatajeva L.K. DNA kaksikheeliksi sulamine geroprotektiivse tetrapeptiidiga seondumisel // Bul. ekspert biol. - 2008. - T. 146, nr 11. - S. 560-562.
Khavinson V.Kh., Shataeva L.K. Oligopeptiidide ja DNA topeltheeliksi komplementaarse interaktsiooni mudel// Med. akad. ajakiri - 2005. - V. 5, nr 1. - S. 15-23.
Khavinson V.Kh., Šatajeva L.K., Bondarev I.E. Reguleerivate peptiidide interaktsiooni mudel DNA topeltheeliksiga // Uspekhi sovrem. biol. - 2003. - T. 123, nr 5. - S. 467-474.
Shataeva L.K., Ryadnova I.Yu., Khavinson V.Kh. Reguleerivate peptiidide ja valkude oligopeptiidplokkide informatsioonilise väärtuse uurimine Uspekhi sovrem. biol. - 2002. - T. 122, nr 3. - S. 282-289.
Jakovlev G.M., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Novikov V.S. Bioregulatoorse ravi väljavaated // Kliiniline. kallis. - 1991. - T. 69, nr 5. - S. 19-23.
Aleksandrov V.A., Bespalov V.G., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Uuring kemopreventiivsete ainete sünnijärgsete mõjude kohta etüülnitrosouurea põhjustatud transplatsentaalsele kantserogeneesile rottidel. II. Harknääre, käbinäärmete, luuüdi, eesmise hüpotalamuse, ajukoore ja aju valge aine madala molekulmassiga polüpeptiidfaktorite mõju // Kantserogenees. - 1996. - Kd.17, nr 8. - Lk 1931-1934.
Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. Pineaalpeptiidi preparaadi toime epitalamiin vabade radikaalide protsessidele inimestel ja loomadel // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - Vol. 22. - Lk 9-18.
Anisimov S.V., Boheler K.R., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Ajukoore tetrapeptiidi Cortagen mõju selgitamine geeniekspressioonile hiire südames mikrokiibi abil // Neuroendocrinology Lett. - 2004. - V. 25. Nr 1/2. - Lk 87-93.
Anisimov V.N., Bondarenko L.A., Khavinson V.Kh. Käbikeha peptiidi preparaadi (epitalamiini) mõju elueale ning käbikeha ja seerumi melatoniini tasemele vanadel rottidel // Ann. N.Y. Acad. sci. - 1992. - V. 673. - P 53-57.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Väike peptiididega seotud vananemise ja pikaealisuse modulatsioon. // Vananemise ja pikaealisuse moduleerimine. - Kluwer Academic Publishers (Trükitud Suurbritannias) - S.I.S.Rattan (toim.). - 2003. - Lk 279-301.
Vladimir N. Anisimov, Vladimir Kh. Khavinson. Käbineaalpeptiidid vananemise modulaatoritena // Vananemisega seotud sekkumised ja ravimeetodid - World Scientific. - Suresh I. S. Rattan (toim.). - 2005. - Lk 127-146.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Mihhalski A.I., Yashin A.I. Sünteetiliste tüümuse ja käbikeha peptiidide mõju vananemise, ellujäämise ja spontaanse kasvaja esinemissageduse biomarkeritele emastel CBA hiirtel // Mech. Aging Dev. - 2001. - V. 122, nr 1. - Lk 41-68.
Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Kantserogenees ja vananemine. IV. Harknääre, käbinääre ja eesmise hüpotalamuse madala molekulmassiga tegurite mõju C3H/Sn hiirte immuunsusele, kasvaja esinemissagedusele ja elueale // Mech.Ageing Dev. - 1982. - Vol. 19. - Lk 245-258.
Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Kakskümmend aastat kestnud uuringut käbikeha peptiidi preparaadi mõju kohta: epitalamiin eksperimentaalses gerontoloogias ja onkoloogias // Ann. N.Y. Acad. sci. - 1994. - 719. kd. - Lk 483-493.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Sünteetilise dipeptiidi Thymogen mõju Ò (Glu-Trp) eluea ja spontaanse kasvaja esinemissageduse kohta rottidel // Gerontoloog. - 1998. - Vol. 38. - Lk 7-8.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Immunomoduleeriv peptiid L-Glu-L-Trp aeglustab vananemist ja pärsib spontaanset kantserogeneesi rottidel // Biogerontoloogia. - 2000. - V. 1. - Lk 55-59.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovitš I.G., Zabežinski M.A. Peptiidi Epitalon inhibeeriv toime 1,2-dimetüülhüdrasiini poolt rottidel indutseeritud käärsoole kantserogeneesile // Cancer Lett. - 2002. - V. 183. - P. 1-8.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovitš I.G., Zabežinski M.A., Alimova I.N., Rosenfeld S.V., Zavarzina N.Yu., Sementšenko A.V., Jašin A.I. Epitaloni mõju vananemise, eluea ja spontaanse kasvaja esinemissageduse biomarkeritele Šveitsi päritolu SHR-hiirtel // Biogerontoloogia. - 2003. - nr 4. - P.193-202.
Anisimov V.N., Khavinson K.Kh., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabežinski M.A., Imjanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. Peptiidi epitaloonse kasvaja inhibeeriv toime hermoonia spontaanse kasvaja arengule -2/NEU transgeensed hiired // Int. J. Vähk. - 2002. - V. 101. - P. 7-10.
Anisimov V.N., Loktionov A.S., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Harknääre ja käbinäärme madala molekulmassiga tegurite mõju elueale ja spontaansele kasvaja arengule erinevas vanuses emastel hiirtel // Mech. Aging Dev. - 1989. - Vol. 49. - Lk 245-257.
Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Khavinson V.Kh. Käbineaalpeptiidipreparaat epitalamiin pikendab äädikakärbeste, hiirte ja rottide eluiga // Mech. Aging Dev. - 1998. - Vol. 103. - Lk 123-132.
Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Oparina T.I., Khavinson V.Kh. Melatoniini ja pineaalpeptiidi preparaadi epitalamiini mõju elueale ja vabade radikaalide oksüdatsioonile Drosophila melanogasteris // Mech.Ageing Dev. - 1997. - Vol. 97. - Lk 81-91.
ArkingR. Vananemise bioloogia. Tähelepanekud ja põhimõtted // Sunderland: Sinauer. - 1998. - 486 lk.
Audhya T., Scheid M. P., Goldstein G. Tümopoetiini ja spleniini, tüümuse ja põrna kahe tihedalt seotud polüpeptiidi produkti, kontrastsed bioloogilised aktiivsused // Proc. Natl. Acad. sci. USA. - 1984. - V. 81, nr. 9. - Lk 2847-2849.
Bellamy D. Harknääre seoses rakkude kasvu ja vananemise probleemidega // Gerontologia. - 1973. - V.19. - Lk.162-184.
Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Rottide eluea pikenemine pärast polüpeptiidi käbinäärme ekstraktiga töötlemist // Exp. Pathol. - 1979. - Bd. 17, nr 9. - Lk 539-545.
Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Azarova M.A. Polüpeptiidi käbinäärme ekstrakti kasvajavastase toime uurimine // Onkoloogia.- 1979. - Vol. 36, nr 6. - Lk 274-280.
Djeridane Y, Khavinson V.Kh., Anisimov V.N., Touitou Y. Sünteetilise käbikeha tetrapeptiidi (Ala-Glu-Asp-Gly) mõju melatoniini sekretsioonile noorte ja vanade rottide käbinääre poolt // J.Endocrinol.Invest. - 2003. - Vol. 26, nr 3. - Lk 211-215.
Finch C. Pikaealisus, vananemine ja genoom // Chicago: Univ. Chicago Pressist. - 1990. - 922 lk.
Frolkis V.V. Vananemise ajal toimuvate molekulaargeneetiliste muutuste regulatiivsest mehhanismist // Exp. Geront. - 1970. - Vol. 5. - Lk 37-47.
Goldstein G., Scheid M., Hammerling U. et al. Polüpeptiidi eraldamine, millel on lümfotsüüte eristavad omadused ja mis on tõenäoliselt elusrakkudes üldiselt esindatud // Proc. Natl. Acad. sci. USA. - 1975. - V. 72, nr 1. - P.11-15.
Goncharova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Käbinääre peptiidid taastavad vanusega seotud häired käbinääre ja kõhunäärme hormonaalsetes funktsioonides // Eksperimentaalne gerontoloogia. - 2005. - V.40. - Lk 51-57.
Hannappel E., Davoust S., Horecker B.L. Tümosiin β8 ja β9: kaks uut peptiidi, mis eraldati vasika tüümust, mis on homoloogne tümosiiniga β4 // Proc. Natl. Acad. sci. USA. - 1982. - V. 82. - P. 1708-1711.
Hayflick L. Vananemise tulevik // Loodus. - 2000. - Vol. 408, nr 6809. - Lk 267-269.
Hirokawa K. Harknääre ja vananemine // Immunoloogia ja vananemine. New York; London, - 1977. - Lk 51-72.
Ivanov V.T., Karelin A.A., Philippova M.M. et al. Hemoglobiin endogeensete bioaktiivsete peptiidide allikana: koespetsiifilise peptiidide kogumi kontseptsioon // Biopolümeerid.- 1997. - V. 43, N 2. - P. 171-188.
Jacob F., Monod J. Geneetilised regulatsioonimehhanismid valkude sünteesil // J. Mol. Biol. - 1961. - V.3. - Lk 318-356.
Karlin S., Altschul S.F., Molekulaarse järjestuse tunnuste statistilise olulisuse hindamise meetod üldiste hindamisskeemide abil. //Proc. Natl. Acad. sci. USA, - 1990, - V. 87, N 6, - P. 2264-2268.
Khavinson. V. Kh. Peptiidid ja vananemine // Neuroendokrinoloogia kirjad. - Erinumber - 2002. - 144 lk.
Khavinson V.Kh.; USA patent nr 6 727 227 B1 "Tetrapeptiid, millel on geroprotektiivne toime, sellel põhinev farmakoloogiline aine ja selle rakendusmeetod"; 27.04.2004.
Khavinson V.Kh.; USA patent nr 7 101 854 B2 "Tetrapeptiid, mis stimuleerib hepatotsüütide funktsionaalset aktiivsust, selle baasil olev farmakoloogiline aine ja selle rakendusmeetod"; 09/05/2006.
Khavinson V.Kh., Goncharova N., Lapin B. Sünteetiline tetrapeptiidi epitalon taastab häiritud neuroendokriinse regulatsiooni vananevatel ahvidel // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - V. 22. - Lk 251-254.
Khavinson V.Kh., Izmailov D.M., Obukhova L.K., Malinin V.V Epitaloni mõju Drosophila melanogasteri eluea pikenemisele // Mech. AgeingDev. - 2000. - V. 120. - Lk 141-149.
Khavinson V.Kh., Korneva E.A., Malinin V.V., Rybakina E.G., Pivanovich I.Yu., Shanin S.N. Epitaloni mõju interleukiin-1ß signaaliülekandele ja tümotsüütide blasttransformatsiooni reaktsioonile stressi all // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. Nr 5/6. - Lk 411-416.
Khavinson V.Kh, Lezhava T.A., Monaselidze J.R., Jokhadze T.A., Dvalis N.A., Bablishvili N.K., Trofimova S.V. Peptiid Epitalon aktiveerib kromatiini vanas eas // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - V. 24. Nr 5 - Lk 329-333.
Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Genoomi peptiidide regulatsiooni gerontoloogilised aspektid // Basel (Šveits): Karger AG. - 2005. - 104 lk.
Khavinson V.Kh., Mihhailova O.N. Tervis ja vananemine Venemaal // Clobal health and global aging / (toim. Mary Robinson et al.); eessõna Robert Butler. - L st ed. - 2007. - Lk 226-237.
Khavinson V., Morozov V. Käbikeha ja harknääre peptiidid pikendavad inimese eluiga // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - V. 24. Nr. 3/4. - Lk 233-240.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Anisimov V.N. Käbinääre preparaadi Epithalamin eksperimentaalsed uuringud. - Käbinääre ja vähk. - Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. (toim.) - Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2001. - Lk 294-306.
Khavinson V.Kh, Morozov V.G., Malinin V.V., Grigorjev E.I.; USA patent nr 7 189 701 B1 "Neuronite funktsionaalset aktiivsust stimuleeriv tetrapeptiid, sellel põhinev farmakoloogiline aine ja selle kasutusmeetod"; 13.03.2007.
Khavinson V., Razumovsky M., Trofimova S., Grigorian R., Razumovskaya A. Käbikesta reguleeriv tetrapeptiidi epitalon parandab silma võrkkesta seisundit pigmentosa retinitis // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. - Lk 365-368.
Khavinson V., Shataeva L., Chernova A. DNA topeltheeliks seob regulatiivseid peptiide sarnaselt transkriptsioonifaktoritele // Neuroendocrinology Lett. - 2005. - V. 26. Nr. 3. - Lk 237-241.
Khavinson V.Kh., Solovieva D.V. Uus lähenemine vanusega seotud patoloogia profülaktikale ja ravile // Gerontology and Geriatrics rumeenia J.. - 1998. - Vol. 20, nr 1. - Lk 28-34.
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Rjadnova I.Yu.; EP patent nr 1 758 922 B1 "Hingamisorganite funktsiooni taastav peptiid"; 13.02.2008.
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Rjadnova I.Yu.; EP patent nr 1 758 923 B1 "Peptiidaine, mis taastab müokardi funktsiooni"; 13.02.2008.
Kirkwood T.B. Geenid, mis kujundavad vananemise kulgu // Trends Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 14, nr 8. - Lk 345-347.
Kossoy G., Zandbank J., Tendler E., Anisimov V. N., Khavinson V. Kh., Popovich I. G., Zabezhinski M. A., Zusman I., Ben-Hur H. Epitalon ja käärsoole kantserogenees rottidel: proliferatiivne aktiivsus ja apoptoos käärsooles ja limaskest // Int. J. Mol. Med. - 2003. - V.12, nr. 4. - Lk 473-477.
Kozina L.S., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. Käbinäärme geroprotektiivsete peptiidide antioksüdantsed omadused // Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 1. - 2007. - Lk 213-216.
Kvetnoy I.M., Reiter R.J., Khavinson V.Kh. Claude Bernardil oli õigus: hormoone võivad toota mitte-endokriinsed rakud // Neuroendocrinology Lett. - 2000. - Vol. 21.- Lk 173-174.
Lezhava T. Heterokromatiseerimine kui vananemise võtmetegur // Mech. Aging Dev. - 1984. - V.28. N 2-3, - lk 279-288.
Lezhava T. Inimese kromosoomid ja vananemine.80-114 aastat.// Nova Biomedical.- 2006. - New York. - 177 lk.
Mechnikov I. Etudes sur la nature humaine: essai de philosophie optimiste // Paris: Masson. - 1903. - 399 lk.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; US patent nr 5 070 076 "Thymus-Gland ettevalmistus ja meetod selle valmistamiseks"; 03.12.1991.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; US patent nr 5 538 951 "Farmatseutiline preparaat immuunpuudulikkuse seisundite raviks"; 23.07.1996.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Looduslikud ja sünteetilised tüümuse peptiidid immuunhäirete raviks // Int.J. Immunofarmakoloogia. - 1997. - Vol. 19, nr 9/10. - Lk 501-505.
Pisarev O.A., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Šatajeva L.K., Samsonov G.V. Immuunsuse polüpeptiidi bioregulaatori isoleerimine, füüsikalis-keemilised ja bioloogilised omadused tüümust // Peptiidide ja valkude keemia. - Berliin, New York. - 1982. - Vol. 1. - Lk 137-142.
Sibarov D.A., Kovalenko R.I., Malinin V.V., Khavinson V.Kh. Epitalon mõjutab päevasel ajal stressiga kokku puutunud rottide käbikeha sekretsiooni // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. - Lk 452-454.
Tucer J.D. Kiirgustsütogeneetika kromosoomidest üksikuteks nukleotiidideks ja metafaasirakkudest kudedesse. // Vähi metastaasid. Rev., 2004, V.23, lk 341-349.