See parameeter iseloomustab ravimi jõudmise kiirust süstekohast süsteemsesse vereringesse ekstravaskulaarse manustamisviisiga /tähistus - K 01, mõõtühik - 4 -1 või min -1 /.

Seedetraktis imendumise protsent .

See indikaator iseloomustab ravimi imendumise astet seedetraktis ja selle sisenemist portaalveeni süsteemi. Väljendatuna protsentides. Kuna ravimite enterohemaatilise barjääri ületamise viis on erinev (passiivne difusioon, filtreerimine, aktiivne transport jne) ja imendumist võivad mõjutada ka muud tegurid (ravimi füüsikalised ja keemilised omadused, ravimvormi tüüp ja tehnoloogia tootmine, seedetrakti verevoolu seisund, selle toonus, ensüümide aktiivsus, paralleelne toidutarbimine jne), ravimid sisenevad portaalveeni süsteemi erineva kiiruse ja astmega. Mõned ravimid imenduvad seedetraktis üsna täielikult (näiteks propranolool - 95-100%), mis võimaldab arvestada nende resorptsiooni maksimaalse toimega isegi pärast suukaudset manustamist. Teised ravimid seevastu seedetraktis praktiliselt ei imendu (ftalasool, antatsiidid (almagel, gastal), kolloidne vismutsubtsitraat jne), mis annab aluse nende kasutamiseks seedetrakti patoloogiate raviks minimaalse riskiga soovimatud resorptiivsed toimed.

Kuid neil näitajatel (eriti K 01) ei ole praktiku jaoks erilist kliinilist väärtust, kuna lõpuks ei sõltu ravimite farmakodünaamiline toime mitte ainult seedetraktis imendumise täielikkusest ja kiirusest, vaid see määratakse kindlaks. nende biosaadavuse järgi (vt allpool), mis on tihedalt seotud teiste farmakokineetika parameetritega.

Informatiivsem on teine ​​näitaja - ravimite tipp- või maksimaalne kontsentratsioon -, mis iseloomustab aega, mille möödudes ravim pärast süstekohast imendumist verre ei ilmu, vaid koguneb sinna terapeutiliselt olulises kontsentratsioonis. Selle indikaatori põhjal saab arst võimaluse valida optimaalne ravimi manustamisviis, et luua tingimused ravimi maksimaalse terapeutilise toime avaldumiseks teatud aja möödudes (tundides või minutites), mis on tingitud ravimi olemusest. kliiniline olukord.

Näiteks on teada, et Ia klassi antiarütmikumid (kinidiin, novokaiinamiid, disopüramiid) suudavad pärast suukaudset manustamist maksimaalse kontsentratsiooni akumuleeruda 1-2 tunni jooksul, mis vastab nende maksimaalse ravitoime tekkimisele sama aja möödudes. Sama muster on tüüpiline ka teistele ravimirühmadele, näiteks metüülksantiinidele, kaltsiumi antagonistidele, bensodiasepiini trankvilisaatoritele jne.

Ravimite suhtlemine plasmavalkudega.

Tavaliselt väljendatakse seda näitajat teatmekirjanduses protsentides ja see peegeldab kõige olulisemat probleemi, mis on seotud ravimite levikuga pärast nende imendumist ja süsteemsesse vereringesse sisenemist. Sellel indikaatoril on suur kliiniline tähtsus, et iseloomustada ravimite jaotumist organismis (vere ja teiste kudede ja elundite vahel), selle eritumist neerude kaudu ja toime kestust.

Peamised komponendid ravimite sidumiseks vereplasmas on albumiinid, globuliinid, alfa-glükoproteiinid, lipoproteiinid ja muud valgufraktsioonid. On teada, et sõltuvalt kasutatavast annusest muutub ravimi valkudega seondumise määr, kuna plasmavalkude võime ravimitega seonduda on piiratud ja sõltub suuresti viimaste füüsikalis-keemilistest omadustest. Sellega seoses tuleb meeles pidada, et see näitaja arvutatakse tavaliselt ravimite terapeutiliste annuste jaoks.

Ravimite plasmavalkudega seondumise määr sõltub suuresti patoloogilise protsessi olemusest. On kindlaks tehtud, et ravimite seondumisvõime vähenemist täheldatakse neerupuudulikkuse, nefrootilise sündroomiga kroonilise nefriidi, maksahaiguste, hulgimüeloomi korral. Vastupidi, Crohni tõve ja reumatoidartriidi korral seostuvad ravimid valkudega suuremal määral. Märgitakse, et suhkurtõvega patsientidel ei muutu ravimite seondumine plasmavalkudega reeglina.

Vastavalt verevalkudega seondumise astmele võib ravimid tinglikult jagada kahte rühma. Arvatakse, et ravimite võime seonduda valkudega 80 protsenti või rohkem on kliiniliselt oluline, seega on see näitaja selle jaotuse kriteeriumiks.

Ravimitest, mis on võimelised seonduma plasmavalkudega üle 80%, tuleks välja tuua MSPVA-de rühma ravimid, digitaalise preparaadid ja glükokortikosteroidid, pika toimeajaga sulfoonamiidid, kumariini tüüpi antikoagulandid, kaltsiumi antagonistid, mõned beetablokaatorid ( propranolool, atsebutolool, alprenolool) jne.

Millised on ravimi plasmavalkudega seondumise tagajärjed?

üks). Esiteks põhjustab see nähtus ravimite kontsentratsiooni veresoonte voodis ja nende tungimise raskusi teistesse organitesse ja kudedesse, millega kaasneb ravimite jaotusmahu vähenemine (vt allpool). See omakorda võib vähendada farmakoloogilise toime avaldumist ja raskust, eriti kuna üldfarmakoloogia seisukohalt on ravimit siduvad valgud ravimite farmakoloogilise aktiivsuse ajutise kadumise kohad. Tuleb meeles pidada, et seos valkudega on reeglina pöörduv ja teatud aja möödudes võib "kadunud" farmakoloogiline aktiivsus uuesti ilmneda, luues tingimused materiaalseks kumulatsiooniks, toime pikenemiseks või ravimite üleannustamiseks. See on seda tõelisem, kui näidatud nähtusi arvesse võttes kasutatavate ravimite annust ei kohandata.

2). Vaadeldava probleemi oluliseks tagajärjeks on asjaolu, et plasmavalkudega intensiivselt seotud ravimid erituvad neerude kaudu halvasti, kui nende eritumise mehhanismiks on glomerulaarfiltratsioon. Tuleb märkida, et tubulaarse sekretsiooni teel organismist eemaldatud ravimite puhul ei mängi valkudega seondumise protsent nende eritumise suhtes rolli.

3). Kliinilises mõttes on sama oluline probleem ravimite võimaliku konkurentsi pärast verevalkudega seondumiskohtade pärast. Näiteks võib kordaroon digoksiini valgukompleksidest välja tõrjuda ja sulfoonamiidid, eriti pikaajalised, soodustavad butamiidide, bensüülpenitsilliini ja dikumariini vabanemist valkudega seondumisest. See võib kaasa aidata aktiivsete farmakoloogiliste ainete liigsete kontsentratsioonide ilmnemisele veres ja tugevdada nende farmakodünaamikat.

Ravimite levitamise maht .

See indikaator on väärtus, mis iseloomustab ravimi omastamise astet vereplasmast (seerumist) kudedesse (tähis Vd, mõõtühik - l, ml). Kliinilistes tingimustes aitab see määrata ravimite võimet ladestuda ja akumuleeruda organismis, mis võib olla üleannustamise ja toksiliste mõjude ilmnemise aluseks.

See indikaator on tingimuslik ja näitab kehavedelike mahtu, milles vereplasmas leiduva kontsentratsiooni saamiseks peaks verre sisestatud aine kogus olema ühtlaselt jaotunud. Vd määratakse järgmise valemiga:

kus D on manustatud aine kogus /mg/ ja C on aine kontsentratsioon plasmas /mg/l.

Sellest valemist saate teise:

mille järgi määratakse kliinilistes tingimustes ravimi vajaliku kontsentratsiooni saavutamiseks veres vajaliku küllastusdoosi suurus. Praktikas kasutatakse ka konkreetse jaotusmahu indikaatorit (tähistus - Vd, mõõtühik - l. kg -1). See määratakse järgmise valemiga:

kus G on patsiendi kehakaal /kg/.

Mida rohkem d läheneb digitaalselt /0,04/l/kg/ plasmamahule /4%/, seda enam jääb manustatud ravim verre ega tungi veresoonkonnast kaugemale. Kui d läheneb väärtusele 0,2 l/kg, siis see näitab, et ravim jaotub peamiselt rakuvälises vedelikus, mis teadaolevalt moodustab 20% kehamassist. Ja lõpuks, mida rohkem Vd ületab tegelikku vedeliku kogust kehas, seda rohkem ladestub ravim kudedesse. Näiteks Vd cordarone on 300 liitrit, mis väljendub ravimi väljendunud võimes ladestuda kudedesse ja koguneda. Kordarooni eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb 30-45 päevani. Kõiki neid ravimi farmakokineetika tunnuseid kasutatakse praktikas selle kasutamise ja annustamise skeemi koostamisel.

Samuti tuleb arvestada, et Vd on ligikaudne väärtus, kuna enne ravimi kontsentratsiooni määramist plasmas on vaja oodata teatud aja, kuni see ravim kehas jaotub. Kuid sel perioodil võib osa ravimist organismist vabaneda ja läbida biotransformatsiooni, mis põhjustab selle kontsentratsiooni vähenemise ja seetõttu suurendab Vd. Selliseid kahjusid on mõnikord väga raske arvestada.

Ainevahetus.

Ravimite metabolismi või bioloogilise transformatsiooni protsess toimub peamiselt maksas hepatotsüütide sileda endoplasmaatilise retikulumi ensüümide abil. Seda ensüümide rühma nimetatakse selle substraadi mittespetsiifilisuse tõttu segatud mitmeotstarbeliste oksüdaasideks. Lisaks maksale toimuvad ravimimetaboolsed reaktsioonid neerudes, sooltes, veres, kopsudes ja platsentas, kuid põhiroll kuulub maksaensüümide ansamblitele.

Ainevahetusprotsesside põhieesmärk on muuta ravimid polaarseteks ühenditeks, mis erituvad organismist kergemini läbi vesikeskkonna (uriin, sülg, higi, väljaheited jne) ning seetõttu on lipofiilsed ravimimolekulid rohkem allutatud ensümaatilisele modifikatsioonile kui hüdrofiilsed. , mis erituvad organismist.enamasti muutumatul kujul.

Mõned ravimid läbivad keemilised muutused oksüdatsiooni-, redutseerimis- või hüdrolüüsireaktsioonides koos metaboliitide moodustumisega, teised konjugeeritakse väävel-, äädik- või glükuroonhappe jääkidega, muutuvad suuremaks ja muutuvad konjugaatideks. Ühte protsessi on võimalik järjestikku teisega asendada, kuid nende modifikatsioonide tulemus on sama – kehast kergemini eemaldatavate hüdrofiilsete ühendite ilmumine.

Ravimite bioloogilise transformatsiooni peamine tagajärg on nende bioloogilise aktiivsuse vähenemine või suurenemine. Sellega seoses tuleks arvesse võtta mitmeid kliiniliselt olulisi ravimite metabolismi probleeme.

a)Farmakoloogiliselt aktiivsed metaboliidid /FAM/

Metabolismi läbivad ravimid lagunevad peamiselt farmakoloogiliselt (bioloogiliselt) inaktiivseteks aineteks. Kuid mõned ravimid võivad vastupidi muutuda veelgi aktiivsemateks ühenditeks. Sel juhul on kliinilise tähtsusega need FAM-id, mille aktiivsus on võrdne lähteravimiga või ületab selle.

Teada on suur hulk ravimeid, mis metaboliseeruvad organismis koos FAM-i moodustumisega. Nende hulka kuuluvad kloorpromasiin, varfariin, karbamasepiin, klonidiin, prokaiinamiid, teofülliin ja paljud teised. Kliinilises mõttes pakub FAM-i probleem huvi mitmes suunas.

Esiteks on see ühe või teise ravimi FAM-i moodustamise arvestamine, et korrigeerida ravimite annuseid pikaajalise farmakoteraapia käigus. Tulenevalt asjaolust, et FAM-il on tavaliselt samasugune farmakoloogiline toime kui lähteravimil, ja arvestades ka nende pikemat eliminatsiooni organismist, võib selliste ravimite farmakoloogilise toime aste, mis on tingitud materjali kumulatsioonist, oluliselt suureneda. See annab aluse 1-2 kuud pärast pikaajalise ravi algust kasutatavate ravimite annuseid järk-järgult vähendada. Üks näide on PT mitteselektiivse beetablokaatori propranolooliga, kui ülaltoodud mustrite mittejärgimisega võib kaasneda tõsine bradükardia või südameseiskus.

Teiseks on see üksikute FAM-ide kasutamine ravimitena ja sellistel ravimitel võib olla oma eelkäijatega võrreldes mõningaid eeliseid. Seega võib prokaiinamiidi (novokaiinamiid) aktiivset metaboliiti N-atsetüülprokaiinamiid manustada ainult 2 korda päevas ilma negatiivse inotroopse toime ja prokaiinamiidile iseloomuliku erütematoosluupuse sündroomi tekke riskita. Pikaajalise toimega iseseisva stenokardiavastase ainena kasutatakse isosorbiiddinitraadi (nitrosorbitooli) farmakoloogiliselt aktiivset metaboliiti - isosorbiid - 5 - mononitraati (monomak, monicor, opicard jne) koronaararterite haiguse ravis. Diasepaami - oksasepaami (tazepaami) ja imipramiini - desipramiini FAM-il on nende eelkäijatega võrreldes mitmeid eeliseid.

Kolmandaks on see eelravimite kasutamine, mis on tänapäevase PT üks suundi. Selle suuna abil on võimalik suurendada farmakoloogilise korrektsiooni ohutust ja luua stabiilne ja pikaajaline terapeutiline toime. Eelravim on keemiline ühend, mis oma farmakoloogilise aktiivsuse näitamiseks peab tingimata läbima metaboolse transformatsiooni tee, mille tulemusena moodustuvad FAM-id, mis põhjustavad otseselt soovitud farmakodünaamilisi toimeid.

Eelravimite hulka kuuluvad ftasool (toimeaine norsulfasool ftorafuur (fluorouratsiil), metldopa (3-metüülnorepinefriin), enapriil (enaloprilaat) ja paljud teised angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (nt ramipriil, perindopriil, benasepriil).

b)esmase ainevahetuse läbimine .

Ravimid, mis metaboliseeruvad organismis ulatuslikult, võivad pärast seedetraktis imendumist läbi maksa läbida suurel määral metaboolset transformatsiooni. Seda tüüpi biotransformatsiooni nimetatakse sageli esmase passaaži metabolismiks, mille aste sõltub suuresti verevoolu kiirusest maksas.

Mõned ravimid võivad läbida olulise esmase metabolismi. Nende ravimite hulka kuuluvad atsetüülsalitsüülhape, verapamiil, alprenolool, lidokaiin, metoklopramiid, metaprolool, nitroglütseriin, pentasotsiin, buprenorfiin, propranolool, etmosiin ja paljud teised.

Ravimi kõrge kontsentratsiooni korral maksas on võimalik maksaensüümide küllastumine, mille tagajärjel võib ravimite suurte annuste võtmisel tekkida nende biosaadavus järsk ja ebaproportsionaalne suurenemine. See nähtus on iseloomulik ja uuritud alprenolooli ja propranolooli puhul.

Kliinilises plaanis on kõige olulisem probleem, mis on seotud kehas intensiivse esmase metabolismi läbivate ravimite madala biosaadavuse korrigeerimisega (sellest lähemalt biosaadavuse jaotises).

sisse)Ravimi metabolismi ensüümide indutseerimine ja inhibeerimine

On teada, et ligikaudu 300 ravimit on võimelised suurendama (indutseerima) ravimite metabolismi ensüümide aktiivsust. Eristatakse kiiret või samaaegset induktsiooni, mis on seotud olemasolevate ensüümmolekulide aktiivsuse suurenemisega, ja aeglast, mida täheldatakse uute ensüümi molekulide sünteesi suurenemisega.

Kui varem arvati, et ravimite metabolismi ensüümide aktiivsuse tõus võib toimuda vaid ravimite mitmepäevase manustamise tulemusena, siis nüüdseks on teada, et ensüümide indutseerimist võib täheldada ka pärast ravimi ühekordset kasutamist pärast paari kasutamist. tundi.

On olemas termin ja autoinduktsioon, mille all mõistetakse teatud ravimite poolt enda ainevahetuse stimuleerimise protsessi. See nähtus on tüüpiline nitraatide puhul.

Induktsiooni tulemusena lüheneb ravimi enda poolväärtusaeg - induktor või muu patsiendile samaaegselt manustatud ravim, kui indutseeritava ensüümi metabolismi panus selle ravimi eliminatsiooni on suur. . Kliiniliselt kaasneb sellega kombinatsioonis osalevate ravimite farmakodünaamilise toime raskuse vähenemine või ravimitaluvuse kujunemine.

Ravimitest on kõige aktiivsemad ja enim uuritud metaboolsete ensüümide indutseerijad fenobarbitaal (ja teised barbituurhappe derivaadid), rifampitsiin ja fenütoiin. Diasepaamil, spironolaktoonil, karbamasepiinil, tritsüklilistel antidepressantidel (mõned), meprobamaadil ja teistel ravimitel on samad omadused.

Indutseerijad võivad kiirendada ka endogeensete substraatide, nagu bilirubiini, kolesterooli, D- ja K-vitamiini, östrogeenide ja kortikosteroidide metabolismi.

Mõnede ravimite mõjul võib tekkida ka vastupidine nähtus – teiste ravimite ainevahetuse kiiruse langus – nende pärssiva toime tõttu ravimi metabolismi ensüüme. See võib põhjustada poolväärtusaja pikenemist, ainete statsionaarse kontsentratsiooni suurenemist veres ja farmakoloogilise toime suurenemist.

Ravimi metabolismi aktiivsed inhibiitorid on tolbutamiid, tsimetidiin, allopurinool, isoniasiid, tsükloseriin, PAS, teturam, propranolool.

See toime võib tugevneda maksapatoloogia taustal, mida tuleb PT tegemisel arvestada (eriti kombineerituna maksahaigustega patsientidel).

Biosaadavus.

Biosaadavuse (BD) probleemi hakati uurima umbes 30 aastat tagasi, lähtudes seisukohast, et selleks, et ravim avaldaks ravitoimet, peab see imenduma sellise kiirusega ja sellisel määral, et tekiks sobiv. kontsentratsioon teatud aja jooksul.

BD väljendatakse protsentides ja see iseloomustab ravimi imendumise astet süstekohast süsteemsesse vereringesse ja akumuleerub seal terapeutiliselt olulises kontsentratsioonis, samuti selle protsessi toimumise kiirust.

BD parameetri kliiniline hindamine on kõige olulisem madala terapeutilise toimega ravimite puhul (südameglükosiidid, antiarütmikumid ja krambivastased ained, MSPVA-d, antimikroobsed ained, hüpoglükeemilised ravimid jne), tugeva sõltuvusega "drza-efektiga" ravimite puhul. samuti ohtlike toksiliste kõrvaltoimetega ravimid annusest sõltuval viisil.

Andmebaasi võivad mõjutada paljud tegurid. Neist on vaja välja tuua ravimaine füüsikalis-keemiline olek (lipofiilsus), abiainete koostis ja kogus, ravimvormi tüüp, ravimi valmistamise tehnoloogia iseärasused, organismi füsioloogilised omadused (vanus). , sugu, kaal, eliminatsiooniorganite funktsioonid), seedetraktis imendumise protsent, paralleelne toidutarbimine, ravimite annus, manustamisviis, ainevahetuse olemus ja organismist väljutamine ning paljud teised.

On üldtunnustatud seisukoht, et ravimiandmebaaside uurimine peaks toimuma uute ravimite väljatöötamise protsessis ja nende valmistamise ajal (pideva kvaliteedikontrolli järjekorras), samuti sama ravimi võrdleval hindamisel, mis on toodetud erinevates tööstusharudes. .

Kuna BD parameeter on lahutamatu näitaja, mis iseloomustab ravimite terapeutiliste kontsentratsioonide veres akumuleerumise astet ja kiirust, mis lõpuks määravad nende terapeutilise efektiivsuse, siis kliinilises mõttes on selliste kontsentratsioonide loomise ja säilitamise probleem. ravi on väga oluline.

Võttes arvesse paljude ravimite (nt verapamiil, teofülliin, lidokaiin jt) terapeutiliselt oluliste kontsentratsioonide polüfaktoriaalset sõltuvust, mille DB võib kõikuda, eriti allapoole, peavad arstid sageli lahendama probleeme, mis on seotud terapeutiliselt oluliste kontsentratsioonide leidmisega. Teatud ravimite DB, mis on tihedalt seotud FT efektiivsuse suurendamise probleemiga.

Praktikas saab seda probleemi mingil määral lahendada mitmel viisil. Näiteks enteraalseks kasutamiseks mõeldud ravimite DB-d saab suurendada nende ravimvormi muutmisega, kuna on teada, et sama ravimi puhul on see parameeter kõrgem, kui ravimeid kasutatakse lahuse kujul kui suspensiooni, kapslite või tablettidena. . Saate muuta ravimite manustamisviisi, näiteks enteraalset parenteraalseks ja vastupidi. On hästi teada, et nifedipiini (10–20 mg) või kaptopriili (25 mg) keelealune kasutamine võib paljudel patsientidel leevendada arteriaalse hüpertensiooni kriisi kulgu ning nitroglütseriini tablettide või opioidanalgeetikumi buprenorfiini BD muutub maksimaalseks ja kliiniliselt oluliseks alles kui see imendub keelealusest piirkonnast.

DB-d saab suurendada ravimite ühekordse annuse suurendamisega, mis põhineb mikrosomaalsete ensüümide substraadi inhibeerimisel ja toimeaine metaboolse lagunemise vähenemisel. Mõnikord saab ravimi DB-d suurendada, suurendades selle süsteemsesse vereringesse sisenemise kiirust. Seda tehakse supraventrikulaarse paroksüsmaalse tahhükardia rünnaku peatamiseks verapamiili abil. Arvestades ravimi märkimisväärset võimet seonduda plasmavalkudega ja läbida biotransformatsioon, manustatakse seda tavaliselt lahjendamata ja booluse abil, mis võimaldab luua tingimused soovitud farmakodünaamika arendamiseks.

Lõpuks saab ravimite DB-d suurendada, reguleerides nende tarbimist koos toiduga (näiteks anaprinaliini DB, kui seda kasutatakse söögi ajal või pärast sööki, on 1,6-2 korda kõrgem kui enne sööki manustatuna või kronofarmakoloogilisel meetodil (see) on teada, et teofülliin imendub hommikuti seedetraktis paremini).

Ravimite bioekvivalentsus .

Farmakokineetiliste parameetrite kliinilise tõlgendamise protsessis kasutatakse koos BD-ga ka bioekvivalentsuse /BE/ mõistet. Sellel on kliiniline, farmatseutiline ja majanduslik tähtsus. BE all mõistetakse sarnaste (farmakoloogiliste) ravimite vastavust, mida kasutatakse samades ravimvormides nende kliinilise toime poolest. Selle probleemi kliinilise olulisuse määr sõltub suuresti sama ravimi patenteeritud (kaubandusliku) nimetuste arvust, mis ilmuvad ravimiturule, s.o. määratakse konkreetse ravimi tootmisega seotud farmaatsiaettevõtete, kontsernide ja ettevõtete arvu järgi. Näiteks praegu on dihüdropüridiini kaltsiumi antagonistil nifedipiinil üle 26 kaubamärgi (adalat, corinfar, fenigidin, cordafen jne). Kliinilised vaatlused näitavad, et selliste ravimite kasutamisel tekivad sageli raskused üleminekul ühe ravimiga ravilt samale, kuid erineva kaubamärgiga ravimile, milles mängivad olulist rolli nende andmebaasi erinevused. Kõige olulisemad erinevused ravimi DB-s BE probleemi prisma kaudu leiti mikrokapseldatud nitraatide, digoksiini, klooramfenikooli, tetratsükliini, rimfampitsiini, hüdroklorotiasiidi, teofülliini ja mõne muu puhul.

Kahjuks ei ole kliinilises praktikas palju teavet seotud ravimite, seotud ravimite võrdleva BD ja BE probleemi kohta, kuid selles valdkonnas teadaolev võimaldab PT oluliselt ratsionaliseerida. Näiteks on teada, et nitroglütseriini terapeutilise kontsentratsiooni loomiseks on pingutusstenokardiaga patsientidele vaja välja kirjutada mitte 3 /nagu Sustak-Forte/, vaid 4 tabletti Sustonite-Forte /Poola/.

Ravimite pool-eliminatsiooni periood.

Seda parameetrit nimetatakse ka ravimite poolestusajaks või poolestusajaks /tähistus - T 50 , ühik - h, min/. See iseloomustab aega, mille jooksul ravimite kontsentratsioon vereplasmas väheneb 2 korda nii metabolismi kui ka eritumise tõttu. Erinevate ravimite puhul varieerub T 50 mõnest minutist mitme päevani ja võib sama ravimi puhul varieeruda suurel määral, olenevalt patsiendi organismi individuaalsetest iseärasustest, soost, vanusest, ensüümsüsteemide aktiivsusest, kaasuvatest haigustest jne. Seetõttu määratakse T 50 tavaliselt tervele keskealisele inimesele ravimite terapeutiliste annuste kasutamisel.

Peaaegu ühel T 50-l eritub kehast 50% ravimitest, kahel perioodil - 75% ja kolmel - 90%. T 50 on Vd ja ravimi kliirensi funktsioon ning seetõttu ei ole see ravimi eritumise täpne indikaator.

T 50 eesmärk on peamiselt määrata ajavahemik, mis kulub ravimite tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks veres, mis on tavaliselt võrdne 5-7 perioodiga selle poolestusajast. Mida lühem on T 50 HP, seda kiiremini saavutatakse tasakaalukontsentratsioon, s.t. seisund, kus imendunud ravimite kogus on võrdne eritunud kogusega, mis väljendub ravimi kliinilistes toimetes.

Tasakaal / statsionaarne / ravimite kontsentratsioon vereplasmas

Nagu eespool märgitud, on ravimite tasakaalukontsentratsioon / tähis Css, ühik - μg / l, kg / ml / kontsentratsioon, mis tuvastatakse vereplasmas, kui ravim siseneb kehasse konstantse kiirusega manustamise või manustamise korral või ravimi manustamine samade ajavahemike järel ja samades annustes. Kasutatakse ka maksimaalse ja minimaalse Сss mõisteid. Plasmas on teatud ravimite terapeutiliste kontsentratsioonide vahemik, mille ületamine võib põhjustada toksilist toimet. Paljude ravimite puhul on see vahemik kindlaks tehtud: digoksiin - 0,8 - 2 ng / ml, teofülliin - 10-20 ng / ml, prokaiinamiid - 4-10 ng / ml jne. On ravimeid, mille Css on kitsas ja laias valikus. . Viimased on ohutumad ja nende kasutamine on võimalik ilma kontsentratsioonitaseme kohustusliku kontrollita veres. Kitsa ulatusega ravimite puhul on selline kontroll seevastu paljudel juhtudel kohustuslik.

Arvestada tuleb ka asjaoluga, et ravimi sama kontsentratsiooni saavutamiseks plasmas võib erinevatele inimestele määrata erinevaid ravimeid. Samal patsiendil võib CssLS-i tuvastamine olla erinev. Kõik see raskendab ravimite terapeutilise kontsentratsiooni määramist ja tekitab raskusi selle kliinilises tõlgendamises.

Eliminatsiooni kiiruse konstant .

See parameeter iseloomustab ravimi kadumise / eliminatsiooni/ kehast eritumise ja biotransformatsiooni / määramise kiirust - Cal, ühik h _1 , min -1 /.

Seda indikaatorit saab kasutada arvutamiseks eliminatsiooni määr, mis iseloomustab ravimi osa, mis parasjagu organismis on ja päeva jooksul organismist väljutatakse. Eliminatsioonikoefitsient võimaldab arvutada säilitusravis kasutatava ravimi annuse, kui saavutatakse raviefekt ja on teada, kui palju ravimit organismis on. Näiteks digitoksiini eliminatsioonimäär on 7%. See tähendab, et kui maksimaalse toime avaldumise ajaks on patsiendi organismis seda ravimit 2 mg, siis piisab 2 mg-st 7% manustamisest, s.o. 0,15 mg ravimit. Cali abil saate määrata ka T 50 HP valemiga:

T 50 \u003d 0,693 x Cal

11. Eritumise kiiruse konstant .

See parameeter iseloomustab ravimi eritumise kiirust mis tahes eritumisega - uriin, väljaheited, sülg, piim jne. / tähistus Ke, Keh, ühik - h -1 , min -1 /.

Ravimi täielik kliirens .

See parameeter iseloomustab organismi ravimitest "puhastumise" kiirust, see vastab tinglikult sellele osale Vd-st, mis vabaneb ravimist ajaühikus /tähistus - Сl t , ühik - ml/min, l/tund/.

Cl t \u003d Vdx Cal

13. Neerude / neerude / kliirens

Parameeter, mis iseloomustab organismi puhastamise kiirust ravimitest selle eritumise kaudu neerude kaudu /tähistus - Сl r ,Cl r , ühik - ml/min, l/h/. CL r väärtus vastab /tinglikult/ sellele osale Vd-st, mis eritub ravimist ajaühikus tänu selle eritumisele uriiniga.

Cl r \u003d Vdx Keh,

kus Keh on ravimi uriiniga eritumise kiiruskonstant.

Ekstrarenaalne / ekstrarenaalne / ravimi kliirens

See parameeter peegeldab lisaks uriiniga eritumisele ka muul viisil organismist ravimist vabanemise kiirust, peamiselt ravimite biotransformatsiooni ja pinnapealse eritumise tõttu. Tinglikult vastab Vd sellele osale, mis eritub ravimitest ajaühikus kokku kõigi eliminatsiooniteede kaudu, välja arvatud neerude kaudu. Nimetus -Cl er ,Cl nr ; ühik - ml/min, l/h/.

Kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala

Selle parameetri sünonüümiks on farmakokineetilise kõvera alune pindala / tähis - AIS või S, ühik - mmol / min / l -1; mmol/h/l -1; mcg / min / l -1 jne /.

Koordinaatide graafikul "ravimi kontsentratsioon plasmas ja aeg pärast ravimi manustamist" vastab AIS piiratud farmakokineetilise kõvera alale, mis peegeldab ravimi kontsentratsiooni protsessi ajas ja koordinaattelgedes.

AIS väärtus on seotud VdLS-iga ja pöördvõrdeline ravimi kogukliirensiga /Clt/.

Sageli kasutatakse praktikas mitte kogu kõvera all olevat pindala /ajas nullist lõpmatuseni/, vaid kõvera osa all olevat pindala /nullist teatud ajani/. Seda parameetrit tähistatakse kui AIS t, näiteks AIS 8, mis tähendab aega 0 kuni 8 tundi.

Kliinilise farmakokineetika parameetrite praktilise kasutamise võimalikud suunad.

Seega võimaldab farmakokineetiliste parameetrite arvestamine ja kasutamine õigesti hinnata ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja organismist eritumise protsesse, aga ka individuaalse annustamisskeemi ratsionaalset valikut juba teadaolevate või ravimite kliinilisel kasutamisel. uute ravimite testimine, ravimite sobimatuse probleemi lahendamine, patsientide efektiivse ja ohutu farmakoteraapia tagamine, selgitamine, miks mõnikord on ravimite manustamine ebaefektiivne või ohtlik.

See kõik on üsna reaalne ja mitte ainult tänu arstide teadmiste taseme tõusule kliinilise farmakokineetika vallas ja nende teadmiste praktikas rakendamise võimekuse kasvule. Kaasaegse PT optimeerimise seisukohalt võib veelgi olulisem olla konkreetsete patsientide kliiniliste ja farmakokineetiliste uuringute korraldamine ja läbiviimine farmakoloogilise ravi rakendamisel. Sellised uuringud toimuvad tavaliselt mitme teadusharu ristumiskohas ja seetõttu nõuavad nad erinevat tüüpi spetsialistide osalemist: arstid, laborandid, kliinilised farmakoloogid ja proviisorid, biokeemikud, analüütilised keemikud, mikrobioloogid, biofüüsikud, programmeerijad ja matemaatikud.

Selliste spetsialistide ühine arutelu kliiniliste ja farmakokineetiliste uuringute tulemuste üle võimaldab neid õigesti hinnata nii kliinilisest kui ka farmakokineetilisest seisukohast ning töötada nende põhjal välja meetodid optimaalseks ja individuaalseks ravimite väljakirjutamiseks.

Kliinilise farmakokineetika haiglateenistus peaks olema varustatud kaasaegsete seadmetega farmakokineetiliseks analüüsiks ja saadud andmete statistiliseks töötlemiseks, mis võimaldaks nende kliinilist tõlgendamist suure objektiivsusega.

Kliinilisi farmakokineetilisi uuringuid saab läbi viia mitmes suunas. Üks olulisemaid on uute ravimite farmakokineetika uurimine, erinevate tegurite mõju ravimite käitumisele organismis ning uute ravimvormide biosaadavuse uurimine.

Kliinilise farmakokineetika teenuse teine ​​​​tegevusvaldkond võib olla patsiendi ravimite farmakokineetika individuaalsete omaduste uurimine, et määrata kindlaks optimaalne annustamisrežiim, uurida ravimi taseme dünaamikat võrreldes ravimi dünaamikaga. mõju, samuti ravimitaseme terapeutiline jälgimine ravikuuri ajal, et kontrollida ja säilitada efektiivset ja ohutut ravimitaset.

Lisaks saab kliinilise farmakokineetika talitus edukalt lahendada kohtuekspertiisi ja kliinilise toksikoloogilise iseloomuga probleeme, sealhulgas ravimimürgistuse diagnoosimist, ravimi - toksiini struktuuri kindlaksmääramist, toksiinide taseme määramist prognoosimiseks ja ravimi valikuks. ravitaktika ja võõrutusmeetmete käigu kontroll.

LOENG nr 2

Teema: "Bronhiaalobstruktiivsete ravimite kliiniline farmakoloogia".

Bronhoobstruktiivse sündroomi kontseptsioon, peamised põhjused ja sümptomid.

Bronho-obstruktiivne sündroom (BOS) on patoloogiline seisund, mida iseloomustab bronhide läbilaskvuse rikkumine funktsionaalse või orgaanilise patoloogia tagajärjel. BOS avaldub tavaliselt paroksüsmaalse köha, õhupuuduse ja astmahoona.

VSP peamised põhjused on:

a) bronhospasm - bronhide valendiku ahenemine, suurendades nende seinte silelihaste toonust; päritolu järgi võib bronhospasm olla refleks-, allergiline ja vahendaja, allergiline ja ravimite põhjustatud;

b) nakkusliku, allergilise või hemorraagilise päritoluga bronhide limaskesta põletikuline turse (rakuline infiltratsioon);

c) mukotsipulaarse transpordi (MCT) rikkumine, mis põhjustab viskoosse sekretsiooni kuhjumist bronhide luumenis (MCT kohta räägitakse lähemalt allpool).

BOS-i etioloogias võivad lisaks esineda hüperplastilised muutused bronhide seintes (kiulist tüüpi paksenemine), trahheobronhiaalne düskineesia ja väikeste bronhide väljahingamise (väljahingamisel) kollaps, mis on tingitud nende elastsuse vähenemisest bronhide suhtes. enfüseemi taustal, aga ka paljudel muudel protsessidel ja tingimustel (kokku umbes 100!) .

BOS on kõige levinum bronhiaalastma (BA), kroonilise bronhiidi, emfüseemi ja kopsupõletiku korral.

Farmakoteraapia põhimõtted BOS-is.

Eristatakse järgmisi biotagasiside meditsiinilise ravi põhimõtteid:

a). Mõju põhjuslikule tegurile. Sel juhul on kaks peamist võimalust, kui:

võimalused on piiratud: näiteks atoonilise astma korral kontakti kõrvaldamine allergeeniga või hüposensibiliseerimine;

võimalused on reaalsed: näiteks bronhide mehaanilise obstruktsiooni (kasvaja, võõrkeha jne) likvideerimine, kopsude ummistuse likvideerimine südamepuudulikkuse taustal või COB antibakteriaalne ravi.

b). Mõju biotagasiside patogeneesile: see on biotagasiside patsientide ravi aluseks, mis on suunatud biotagasiside väljatöötamise mehhanismile, mis võib oluliselt parandada bronhide läbitavust.

BOS-is kasutatavad ravimid.

Need on tinglikult jagatud järgmistesse rühmadesse:

a) Põhilised ettevalmistused:

bronhodilataatorid;

rögalahtistid;

köhavastased ained;

glükokortikosteroidid (GCS);

nuumrakkude membraani stabilisaatorid;

antihistamiinikumid;

b) abiained:

antibakteriaalsed ained;

perifeersed vasodilataatorid;

diureetikumid;

kardiotooniline.

Abiravimid parandavad kaudselt bronhide läbilaskvust.

Bronhodilataatorite kliiniline farmakoloogia.

Bronhodilataatorid on ravimite rühm, mille tervikliku (reeglina!) toimemehhanismi rakendamisega kaasneb bronhide seinte silelihasrakkude toonuse langus ja viimaste valendiku suurenemine.

Bronhodilataatorid jagunevad järgmistesse rühmadesse:

a). Põhivahendid (jaotus sõltub ravimite mõjutatud retseptorisüsteemi tüübist):

adrenostimulaatorid (adrenergiline süsteem);

antikolinergilised ained (kolinergiline süsteem);

metüülksantool (purinergiline süsteem);

b). Abivahendid:

alfa - adrenolüütikumid;

ganglioblokaatorid;

kaltsiumi antagonistid.

sisse). Kombineeritud fondid. (vt allpool)

Adrenostimulaatorite kliiniline farmakoloogia.

Seal on järgmised bronhodilataatorite rühmad - adrenostimulaatorid:

a). ,  - adrenostimulaatorid (stimuleerivad  1,  2,  1,  2 - adrenoretseptorid (AR):

otsene toime: adrenaliinvesinikkloriid;

kaudne (kaudne) toime: efedriinvesinikkloriid;

b).  1,  2- adrenostimulaatorid: isoproterenool (izadrin);

sisse).  2 – adrenostimulaatorid:

täieliku selektiivsusega: lühiajaline (4-6 tundi) - salbutamool, terbutaliin, heksaprenaliin ja pikaajaline (10-34 tundi) formoterool, bambuterool, salmeterool, albuterool - toime;

osalise selektiivsusega (semiselektiivne): ortsiprenaliin, fenoterool.

Selle rühma ravimite bronhodilateeriva toime mehhanism on seotud nende mõjuga bronhide  2 - AR virnale ja membraanikompleksi moodustumisega, mis koosneb  2 - AR-st, konverterist (G-valgust) ja katalüsaatorist ( adepilatsioonitsüklaas). Membraanikompleks stimuleerib ATP muundumist cAMP-ks, mis omakorda aktiveerib proteiinkinaasi mehhanismi abil müosiini kergete ahelate fosforüülimise: täheldatakse lihaste lõdvestumist. Samal ajal väheneb intratsellulaarse Ca +2 tase nii selle rakku sisenemise vähenemise kui ka liigse sadestumise tõttu sarkoplasmaatilises retikulumis.

-adrenostimulaatorite (adrenaliin, efedriin) kasutamist piiravad mitmed kõrvaltoimed ning nende farmakokineetika (PK) ja farmakodünaamika (PD) omadused. Seega iseloomustab adrenaliini kiire ainevahetus (toime kestus on 40 kuni 120 minutit), see võib suurendada rõhku kopsuveresoontes (-AR stimulatsioon), mis vähendab gaasivahetust ja võib suurendada bronhospasmi. raske astma korral,

Efedriini iseloomustab pikk latentne faas (40-60 minutit) ja kõrvaltoimed (unetus, kõhukinnisus, vererõhu tõus, tahhükardia, treemor, ravimisõltuvus, tahhüfülaksia).

Isoproterenool (isadriin) -  1,  2 - adrenostimulaator - lisaks bronhodilatatsioonile (erutus  2 - AR) võib vähendada allergia vahendajate vabanemist nuumrakkudest, vähendada trombotsüütide agregatsiooni ja parandada mikrotsirkulatsiooni. Samuti võib see põhjustada tahhükardiat, südame rütmihäireid, suurendada müokardi vajadust O 2 järele ( 1 – efekt). Ravimi toime kestus ei ületa 3 tundi, kuigi toime algab kiiresti - 30-60 sekundi pärast. See on kõige tõhusam aerosoolides, kuid selle kasutusviisi korral on mõju südamele maksimaalne.

Kõige sagedamini kasutatakse kliinilises praktikas  2 - adrenostimulaatoreid:

a). Ortsiprenaliin (alupent, astmavastane). Ravim toimib kuni 3-5 tundi.  2 suhtes on AR osaliselt selektiivne. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on tahhükardia ja treemor.

b). Fenoterool (beroteen). Poolselektiivne  2- adrenostimulaator. Mõju kestus on kuni 7-8 tundi. Kõrvaltoimed on haruldased.

sisse). Terbutaliin (brikaniil). Valikuline  2- adrenostimulaator. Kliinilises praktikas on seda kasutatud aastast 1974. Toime kestab kuni 7 tundi. Võib stimuleerida MCT-d.

d) Salbutamool (ventoliin). Kõige selektiivsem ja ohutum  2 adrenostimulaator. Mõju pärast ühekordset manustamist kestab kuni 5 tundi.

Praegu on biotagasiside ravis edukalt kasutatud pika toimeajaga β2-agoniste. Nende kasutamise sagedus päeva jooksul on 1-2 korda ja mõnda (salmeterooli) võib kasutada veelgi harvemini. Toime kestus on seotud nende struktuuriga: ravimite pikk lipofiilne kõrvalahel võimaldab neil  2 - AR-ga pikemat aega kontaktis olla.

Sellesse rühma kuuluvad järgmised ravimid:

a) Formoterool – ennetab kõige paremini põletikulisest protsessist põhjustatud nn hilist astmaatilist reaktsiooni ja hüperventilatsioonist põhjustatud bronhospasmi (pingutusastma); toime kestab kuni 10 tundi;

b) Albuterool - on võimeline alla suruma allergeenist põhjustatud välise hingamise funktsiooni häireid ning tsirkuleeriva histamiini ja neutrofiilide kemostaksisfaktori taseme tõusu;

c) Bambuterool (bumback) – efektiivne öiste astmahoogude ennetamiseks, mõjub 24 tunni jooksul;

d) Salmeterool (serevent, soventol) - on võimeline pärssima põletikuliste ja spasmiliste vahendajate vabanemist kopsudest, toimib kuni 34 tundi.

Ülaltoodut kokku võttes võib öelda, et  2 - adrenostimulantide ravitud toime BOS-is on järgmine:

a) bronhide toonuse langus  2 - AR ergastuse tõttu (bronhi valendik suureneb);

b) cAMP taseme tõus nuumrakkudes, mis viib nende membraanide stabiliseerumiseni ning allergia ja põletiku vahendajate vabanemise vähenemiseni;

c) põletikuvastane toime, millega kaasneb hilise astmaatilise reaktsiooni raskuse vähenemine (kõige iseloomulikum pikatoimelistele ravimitele);

d) MTC parandamine.

Kõige sagedamini kasutatakse  2 - adrenostimulante inhalatsiooni teel, selleks toodetakse ravimeid mõõdetud aerosoolpurkides. See manustamisviis tagab kiire toime alguse, minimeerib süsteemseid toimeid, loob mugavuse (kaasaskantavuse) ja võimaldab ravimite doseerimist. Samuti on olemas enteraalsed (tabletid), mis on eriti tüüpilised pikaajalise toimega ravimitele, ja süstimismeetodid (i / m, s / c, / in) 2 - adrenostimulaatorid. Kasutusmeetod määratakse kliinilise olukorra alusel.

 2 - adrenostimulaatorite kasutamisel ilmnevad ka soovimatud toimed. Need on kõige iseloomulikumad mitteselektiivsetele ja poolselektiivsetele ravimitele. Neid saab jagada rühmadesse:

a) kardiovaskulaarsüsteemist: tahhükardia, suurenenud müokardi hapnikutarve, arütmogeenne toime, vererõhu tõus;

b) bronhopulmonaalsüsteemist:

sallivus

lukustussündroom - iseloomulik selektiivsetele ainetele ja on seotud bronhide submukoosse kihi veresoonte laienemisega, tekib turse, millega kaasneb nende valendiku vähenemine bronhide seinte lihaste maksimaalse lõdvestumise taustal;

tagasilöögi sündroom - seostatakse bronhide seinte silelihaste elementide toonuse tõusuga, mis on tingitud  2 - AR "blokaadist" farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide poolt koos ravimite ebamõistlikult sagedase kasutamisega (ravimid võivad mõjutada ka  - AR-i).

Biotagasisideravi ohutuse parandamiseks  2 - inhalaatori tüüpi adrenostimulantidega on nende ratsionaalseks kasutamiseks kehtestatud reeglid:

a) enne kasutamist tuleb inhalaatorit loksutada ja seejärel hoida, õhupall üleval;

b) inhalaatorit hoitakse laialt avatud suu ees ja sissehingamise alguses avaldatakse survet (ravimi doos kantakse õhuvooluga umbes 10-20% bronhidesse), mis vähendab inhalatsiooni resorptsiooni. ravim suuõõnest;

c) pärast ravimi sissehingamist 4-5 sekundit. hoidke hinge kinni;

d) teine ​​hingetõmme tehakse 1-1,5 minuti pärast. kui efekti pole ja kui see on - 10-15 minuti pärast (see aeg on vajalik maksimaalse efekti saavutamiseks "esimesest" annusest);

e) kahe inhalatsiooni mõju puudumisel tuleks kasutada teisi bronhodilataatoreid (nt metüülksantiinid);

e) lämbumise alguses tuleks kasutada ravimeid;

g) uuesti pealekandmine tuleks teha 6-8 tunni pärast, i.е. 1-2 tundi hiljem kui lühitoimeliste ravimite toime kestus (4-6 tundi) - see on vajalik FAM-i täielikuks eemaldamiseks kehast;

h) ravimite süstimine võimaldab teil avaldada tugevamat mõju väikestele bronhidele; i) eakatel tuleb neid aineid kasutada ettevaatusega (vajadusel peatatakse valik selektiivsete ainete puhul).

Farmakoteraapiat on võimalik ratsionaliseerida ka bronhodilataatoritega – adrenostimulaatoritega vahetükkide abil. Vahetükk on pirnikujuline või silindriline plastanum, mis toimib inhalaatori ballooni otsikuna. Ravimi sissehingamine toimub vahetüki kaudu (selle teisest otsast). Nad teevad seda: esmalt "süstitakse" vahemahutisse 1-2 annust ravimit ja seejärel hingatakse sellest sisse. See võimaldab:

a) minimeerida aine ladestumist suu limaskestale ja häälepaeltele;

b) parandada sissehingamise ja sissehingamise koordineerimist;

c) kõrvaldada freooni külmaefekt;

d) tagada inhaleeritava ravimi ühtlasem jaotumine hingamisteedes.

 2 - adrenostimulaatori optimaalse valiku saab teha järgmistel viisidel:

Farmakoloogiliste testide abil pneumotahümeetrilise (sissehingamise ja väljahingamise kiiruse) ja spirograafilise kontrolli taustal. FEV 1 (sunnitud väljahingamise maht 1 sek.) tõus enam kui 15% esialgsest näitab obstruktsiooni pöörduvust ja ravimi efektiivsust.

Inimestel, kellel on kalduvus rütmihäiretele, viiakse ülaltoodud meetmed läbi igapäevase EKG jälgimise taustal.

Ravimi manustamise aja määramiseks uuritakse bronhide obstruktsiooni igapäevast profiili tippvoolumõõturite (ekspiratoorne pneumotahümeetria) abil.

Antikolinergiliste ravimite kliiniline farmakoloogia.

Atropiini ja atropiinitaolisi aineid (platifilliin, belladonna, metatsiin jt) on pikka aega kasutatud astma ja teiste biotagasisidetega seotud haiguste raviks. Belladonna ekstrakt oli iidses Indias suitsetamisegude üks komponente. Just Indiast töötasid britid välja meetodi panuse uurimiseks, et parandada rögaeritust ja vähendada köhimist kopsupatoloogias.

Pärast  2 - adrenostimulantide ilmumist jäid need vahendid tagaplaanile ja oma efektiivsuse poolest on nad metüülksantiinidest palju madalamad. Mingil määral on see tingitud nende ravimite võime puudumisest avaldada bronhide M-CRS-i selektiivset blokeerivat toimet. Mitteselektiivsetele antikolinergikutele iseloomulike puuduste hulgas tuleks esile tõsta järgmist:

a) liigse hulga sümpatomimeetiliste toimete ilmnemine üleannustamise taustal (vererõhu tõus, tahhükardia, soolte, põie atoonia, silmasisese rõhu tõus, majutushalvatus);

b) näärmete, eriti bronhide sekretsiooni järsk vähenemine, mis põhjustab bronhide kuivamist, röga paksenemist;

c) kesknärvisüsteemi stimuleerimine: ärevus, krambid, hallutsinatsioonid, psühhoosid.

Praegu kasutatakse tavaliselt selektiivseid M-kolinoblokaatoreid, millel on selektiivne võime blokeerida bronhide M-XRS-i. Kõige tavalisem neist on ipratronismi bromiid (atrovent). Omal ajal vabastati Nõukogude Liidus selektiivne M-antikolinergiline troventool. See erineb atproventist selle poolest, et selle struktuuris on joodiaatom (bromi asemel) ja kahe metüülrühma puudumine.

Antikolinergiliste ravimite bronhodilateeriva toime mehhanism seisneb nende võimes M-XRS blokaadi tulemusena vähendada GMF taset ja siduda Ca + 2 rakuvälisest ruumist rakku (lihased lõdvestuvad).

Atroventi kasutatakse inhalatsiooni teel, kasutades turboinhalaatorit (pulber kapslites) või aerosooli (purgid). Bronhodilataatori aktiivsus on madal. Toime algab 30 minuti pärast, maksimaalne toime 1-1,5 tunni pärast, kestus 6-7 tundi. Määrake 2 hingetõmmet 4 korda päevas. See on lubatud astmahoogude ennetamiseks glaukoomiga patsientidel.

Atrovent on kõige optimaalsem:

a) suurte bronhide obstruktsioon (krooniline obstruktiivne bronhiit);

b) ärritusest põhjustatud BOS-iga (refleksid n.vagusega);

c) öise obstruktsiooniga;

d) eakatel patsientidel.

Mõnedel patsientidel on kõrvaltoimete hulgas kuuma suu väljanägemine. Süsteemsed kõrvaltoimed on haruldased.

Atrovent koos fenoterooliga on osa kombineeritud ravimist Berodual, mida toodetakse aerosoolpurkides. Erinevate toimemehhanismidega bronhodilataatorite kombinatsioon võimaldab kasutada Berodualit mitte ainult ennetamiseks, vaid ka astmahoogude peatamiseks ning kombinatsioonis iga osaleja annuse vähendamine loob tingimused selle kasutamise ohutuse suurendamiseks.

Metüülksantiinide kliiniline farmakoloogia.

See puriini derivaatidega keemiliselt seotud bronhodilataatorite rühm elas meie sajandi 70ndatel üle omamoodi renessansi (taaselustamise), mis sai võimalikuks tänu nende farmakodünaamika omaduste põhjalikule uurimisele läbi farmakokineetika prisma.

Metüülksantiinide bronhodilateeriva toime mehhanism on nüüd hästi teada. See koosneb mitmest komponendist:

A 1 ja A 2 - adrenosiini retseptorite (retseptorite P 1 klass) blokeerimine. Tuleb öelda, et A 1 - retseptorite stimuleerimisega adenosiini poolt kaasneb adenüüllagtsüklaasi inhibeerimine ja cAMP taseme langus rakkudes ning A 2 - retseptide ergastamine, vastupidi, viib selle ensüümi aktiveerimiseni. ja cAMP intratsellulaarse taseme tõus. Kuna bronhides on rohkem A1-retseptoreid, kaasneb adenosiini mõju blokaadiga seda tüüpi retseptoritele bronhide lihaste lõõgastumine, mis on seotud cAMP akumuleerumisega silelihasrakkudes;

cAMP katabolismi protsessides osaleva ensüümi fosfodiesteraasi (PDE) blokaad: samuti tõuseb cAMP tase silelihasrakkudes;

intratsellulaarse Ca +2 taseme langus, mis on tingitud selle omastamise suurenemisest sarkoplasmaatilise retikulumi ja mitokondrite poolt;

suurenenud tundlikkus  2 - AR ja endogeensete katehhoolamiinide suhtes ning suurenenud norepinefriini vabanemine vesiikulitest;

histamiini vabanemise vähendamine nuumrakkudest, stabiliseerides nende membraane;

prostaglandiinide-disainerite moodustumise vähenemine (rühm F 2 ).

Lisaks on metüülksantiinid võimelised:

a) vähendada rõhku kopsuvereringes vasodilatatsiooni tõttu;

b) tõsta hingamiskeskuse tundlikkust H 2 CO 3 suhtes (hingamiskeskuse loomulik stimulant);

c) toniseerida hingamislihaseid (diafragma ja roietevahelised lihased);

d) parandada MTC-d.

Metüülksantiinid on mõeldud peamiselt kopsupatoloogia (BA, COB) ägedate lämbumishoogude leevendamiseks, millega kaasneb BOS ja astmaatiliste seisundite korral (in/venoossed süstid), samuti (eriti neerude) lämbumishoogude (enteraalse) ennetamiseks. pikendatud vormide manustamine).

Meditsiinipraktikas kasutatakse nendel eesmärkidel teofülliini ja selle vees lahustuvaid sooli (eufilliin, aminofülliin). Viimased koosnevad teofülliinist ja etüleendiamiinist, mis tagab ravimi vees lahustuvuse. Enim kasutatud:

a) Eufillin - 2,4% lahus ampullides intravenoosseks infusiooniks (24% lahus on väga madala terapeutilise efektiivsusega) ja tabletid (0,15) enteraalseks manustamiseks.

b) Pikatoimelised teofülliinid – mõeldud suukaudseks manustamiseks, et vältida astmahooge. Seal on I (retafiil, teodur, durofillin) ja II (teopek, konofülliin, eufilong) põlvkonna preparaadid. Metüülksantiinide pikaajaliste vormide ilmumine ja levik kliinilises praktikas on tingitud nende mitmete eeliste olemasolust. Esiteks on nende ravimite abil võimalik vähendada manustamissagedust (I põlvkonna preparaadid - 2 korda päevas, II - 1 kord päevas), suurendada annustamistäpsust, stabiliseerida ravitoimet, ennetada astmahooge vastusena füüsilisele tegevusele ning vältida ka öiseid ja hommikusi lämbumishooge.

Vaatamata metüülksantiinide eelistele on neil teatud puudused:

a) piiratud terapeutilise toime ulatus ja plasmakontsentratsioonid (8-20 µg/ml);

b) kõrvaltoimete ilmnemine: ärevus, ärrituvus, siinustahhükardia, vererõhu langus, glükoositaseme tõus ja vere K+ taseme langus, käte värisemine, unisus, iiveldus, oksendamine, refleks - ösofagiit;

c) üleannustamise korral on võimalik hingamis- ja südameseiskus, mis võib lõppeda surmaga;

d) metüülksantikumidega farmakoteraapia optimeerimiseks on vaja jälgida ravimite kontsentratsiooni vereplasmas, kuigi kõrvaltoimed on võimalikud 5–10% inimestest isegi normaalse plasmataseme juuresolekul;

e) ravimite metabolism on geneetiliselt määratud (kiire ja aeglane atsetüülimise kiirus, T 50 varieerub 3 kuni 12 tundi) ja seda saab määrata: sugu (meestel intensiivsem), suitsetamine (aktiveerub 1,5-2 korda), toit (tee, kohv, šokolaad - sisaldab puriine), ööpäevane (ravimite imendumine seedetraktist on maksimaalne hommikul), maksapatoloogia, vanus (vanemaealistel vähenenud) ja teiste ravimite mõju. Viimast seostatakse mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni või inhibeerimise probleemiga. Seega on teada, et teofülliinide kontsentratsiooni võivad tõsta -blokaatorid, tsimetidiin, erütromütsiin, kaltsiumi antagonistid, suukaudsed kontratseptiivid ning vähendada barbituraadid, karbamosepiin, rifampitsiin jne.

Sellegipoolest on kliinilises praktikas bronhodilataatorid - metüülksantiinid tugeval kohal ja kopsupatoloogia raviprotsess, millega kaasneb biotagasiside, on mõeldamatu ilma maapealse rühma ravimiteta.

Glükokortikosteroidide kliiniline farmakoloogia.

Alates kortisooni avastamisest ja uurimisest 1951. aastal (Nobeli preemia) on sünteesitud suur hulk selle sünteetilisi analooge (hüdrokortisoon, prednisoloon, triamtsinoloon, metüülprednisoloon jt). Võrreldes kortisooliga on neil praktiliselt puudub mineralokortikoidne aktiivsus ja need põhjustavad harva kõrvaltoimeid.

Obstruktiivsete kopsuhaiguste raviks on glükokortikosteroidid (GCS) näidustatud juhtudel, kui  2 - stimulandid ei ole tõhusad, bronhide raske heteroreaktiivsuse ja kõige sagedamini hooajalise astma, astmahoogude (peatumise) ja astmaatilise seisundi korral.

GCS-i terapeutilise toime mehhanism BOS-is on järgmine:

a) fosfolipaasi A 2 blokeerimine lipokortiini (põletikulise rakuvalgu) moodustumise kaudu, mis viib põletikuliste vahendajate (trombotsüüte aktiveeriv faktor (PAF), prostaglandiinid, leukotrieenid) vabanemise vähenemiseni - põletikuvastane toime;

b) antikehade tootmise pärssimine (suurtes annustes);

c) nuumrakkude membraanide, lüsosoomide stabiliseerimine (väheneb happehüdrolaaside, histamiini jne vabanemine);

d) rakkude kaitsmine AG-AT reaktsioonis moodustunud ainetega hävitamise eest;

e) hingamisteede limaskesta veresoonte ahenemine, millega kaasneb turse vähenemine.

GCS-i kasutamisel on kõrvaltoimete oht üsna suur, eriti nende suukaudsete ja süstimismeetodite puhul. Kõige tavalisemad ja ohtlikumad on järgmised:

a) vererõhu tõus;

b) suhkurtõbi;

c) ülekaalulisus;

d) pehmendus;

e) osteoporoos;

e) maohaavand;

g) katarakt;

h) müopaatia;

i) menstruaaltsükli rikkumine;

j) steroidsõltuvus.

Biotagasiside (eriti pikaajaliseks) raviks määratakse praegu tavaliselt kortikosteroide inhalatsiooni teel. Süsteemsete kõrvaltoimete risk väheneb oluliselt.

Nendel eesmärkidel kasutatakse nn eluslahustuvaid kortikosteroide: need imenduvad limaskestadelt halvemini ja neil on peamiselt lokaalne toime.

Keemilise struktuuri järgi kuuluvad nad kas estrite (beetametasoon, beklometasoonpropionaat) või atsetoniidide (flunisoliid, budesoniid) rühma. SRÜ riikides kasutatakse kõige sagedamini beklometasoondipropionaati (beketiid, beklomaat) ning lääneriikides budesoniidi ja flutikasoondipropionaati.

Nende ravimite biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligikaudu 10-15%, mis vähendab süsteemsete kõrvaltoimete riski. Süsteemsete kõrvaltoimete tekkerisk sõltub ka annusest, inhalatsioonide sagedusest ja inhalaatori tüübist.

GCS-i sissehingamisel satub umbes 30% annusest seedetrakti, kuid arvestades nendes tingimustes madalat biosaadavust, ei teki veres ravimite kõrgeid kontsentratsioone. Inhaleeritavate kortikosteroidide kõige olulisemad kõrvaltoimed on:

b) suuõõne ja neelu kandidoos;

c) cushingoidi kerged sümptomid (pikaajalise kasutamise korral).

Nende nähtuste vältimiseks kasutatakse vahetükke (vt eespool) ja pärast ravimi kasutamist on soovitatav suud loputada.

GCS-i inhaleeritakse tavaliselt enne sööki ja parem pärast bronhodilataatorit. Samal ajal on võimalik suurendada hingamisteede (bronhide) poolt saavutatud kortikosteroidide annuse protsenti (üle 25%). Näiteks budesoniidi inhaleeritakse 1 (harvemini 2) korda päevas, beklometasooni - 2 korda päevas.

Süsteemsel toimel (tabletid, süstid) põhineva GCS-i määramisel tuleb meeles pidada, et neerupealiste kahjustuse kujunemise mõju sõltub peamiselt annusest ja veelgi enam kasutamise kestusest. Seetõttu on optimaalsemad lühikursused: 5-7 päeva. Kasutatakse ka pultoteraapiat, st. määrata 2-päevane annus üheks päevaks (1-päevane paus) või vahelduv manustamistsükkel (3-4 päeva kortikosteroide ja seejärel 3-4-päevane paus). Astmahoo või astmaatilise seisundi peatamiseks kasutatakse kortikosteroide suurtes annustes - 80-100 mg üks kord. Suukaudselt manustatuna püüavad nad kohaneda oma hormoonide sekretsiooni rütmiga. Sellega seoses suurendatakse hommikuseid annuseid ja õhtuseid annuseid vähendatakse. GCS-i süstimiselt suukaudsele manustamisele üleminekul vähendatakse päevaannust 5-6 korda, kuna GCS-i võime seonduda verevalkudega on väiksem, kui ravimid sisenevad soolestikust süsteemsesse vereringesse.

Nuumrakkude membraani stabilisaatorite kliiniline farmakoloogia.

See ravimite rühm on võimeline pärssima Ca +2 sisenemist nuumrakku ja takistama seeläbi müofilamentide kokkutõmbumist ja selle sisu sattumist rakuvälisesse keskkonda (histamiin, aeglaselt reageeriv aine (MRS), leukotrieenid ja muud allergiad). vahendajad) ja blokeerivad allergilise protsessi arengut patokeemiliste etappide tasemel.

Nende hulka kuuluvad: dinaatriumkromoglükaat (intal, lamusool jne), naatriumnedokromiil (Tyled) ja ketotifeen (zaditen, positan, ketasma). Neid ravimeid kasutatakse peamiselt noorte kerge ja keskmise raskusega astma (eriti atoopilise) profülaktikaks,  2 -adrenomimeetikumide ebaefektiivsusega, füüsilise koormuse astma ennetamiseks.

Intali kasutatakse kõige sagedamini kliinilises praktikas. Ravi ravimiga on tavaliselt pikaajaline (4-8 nädalat), seda määratakse 4-5 korda päevas inhalatsiooni teel. Sel eesmärgil toodetakse kas aerosoolpurke või pulbrit kapslites. Viimasel juhul tehakse inhalatsioonid turboinhalaatori (spinhalaatori) abil. Kliiniline praktika väidab, et kapseldatud intali efektiivsus on suurem, kuigi selle manustamisviisiga kaasnevad ka tüsistused: köha, bronhospasm, protseduuri tehnilise teostamise raskused kapsli keevatest aukudest (niiskus). Esimesed kaks ebamugavust kõrvaldatakse kas ravimvormi vahetamise või  2 - adrenostimulaatorite kasutamise või vee joomisega.

Intaalile ei arene ka tolerantsust, sõltuvust; intali taustal on võimalik kortikosteroidide annust vähendada.

Nedokromiilnaatrium on farmakoloogiliste omaduste poolest sarnane intaliga.

Tõhusam on ülaltoodud vahendite kasutamine koos  2 - adrenostimulaatoritega. Viimasel ajal on laialt levinud ka kombineeritud vormid nagu ditek (fenoterool + intal) ja intal-plus (salbutamool + intal), mis võivad vähendada "ravimite bronhospasmi" tõenäosust ja suurendada nuumrakkude membraani stabilisaatorite lõhustumisala hingamisteed.

Intali alternatiiviks on ravim ketotifeen, mida iseloomustavad järgmised omadused:

a) toimemehhanism on sarnane intalile ja lisaks on preparaat võimeline blokeerima histamiini retseptoreid ja suurendama  2 -AR tundlikkust katehhoolamiinide suhtes;

b) kasutatakse suukaudselt (tabletid või siirupid) lastele;

c) määrata 2 korda päevas (2 mg päevas);

d) ravi kestus on vähemalt 1 kuu (remissioonil 8-12 nädalat);

e) kõrvaltoimed: unisus, nõrkus, suukuivus.

Köhalahtistite kliiniline farmakoloogia.

Selle rühma preparaadid aitavad kaasa bronhide valendiku patoloogiliste sekretsioonide põletikule ja eemaldamisele. Nende toimemehhanism on seotud mõjuga MCT-le.

MCT on bronhide puhastussüsteem, mis koosneb järgmistest komponentidest:

a) ripsepiteel;

b) peribronhiaalsed ja pokaalnäärmed, mis eritavad lima;

c) bronhioolide seroosne sekretsioon - surfant;

d) hingetoru ja bronhide kineetiline aktiivsus.

Tavaliselt moodustub päevas 10–100 ml sekretsiooni, mis tavaliselt neelatakse alla. BA või COB taustal väheneb MCT funktsioon ja kõige sagedamini ripsepiteeli (ripsmete) degeneratsiooni tõttu.

MCT funktsiooni korrigeerimiseks kasutatakse mitut ravimirühma:

Röga eritavad ained:

refleksi toime:

a) termopsise, istoosi, vahukommi, lagritsa jne preparaadid;

b) naatriumbensoaat, terpinhüdraat;

c) eeterlikud õlid (eukalüpt).

Nende toimemehhanism on seotud refleksiga (mao seintelt), sülje- ja bronhiaalnäärmete suurenenud sekretsiooniga, plasma ekstravasatsiooni suurenemisega (lima rehüdratsioon), bronhide näitajate suurenemisega ja ripsmete stimuleerimisega. ripsmeline epiteel.

Selle ravimirühma puuduste hulgas tuleks välja tuua lühike toimeaeg (peate seda sageli kasutama) ja oksendamise võimalus, eriti üleannustamise korral.

Resorptiivne toime:

a) kaalium- ja naatriumjodiid (3% lahus);

b) naatriumvesinikkarbonaat;

c) ammooniumkloriid.

Toimemehhanism on seotud nende võimega erituda bronhide kaudu, lahjendada sekretsiooni, suurendada sekretsiooni ja lagundada rögavalke. Kõige sagedamini kasutatav lahus on kaaliumjodiid. Optimaalne annus on 5-6 supilusikatäit päevas. Sageli ilmnevad ravimi kasutamisel jodismi sümptomid (nohu, nahalööve, jäljed) ja valu epigastimaalses piirkonnas.

Mukolüütikumid (sekretolüütikumid).

Sellesse ravimite rühma kuuluvad:

Proteolüütilised ensüümid - trüpsiin, kümotrüpsiin jne Praegu kasutatakse neid väga harva, kuna on võimalik bronhide sekretsiooni (röga) ja ümbritsevate kudede proteolüüsi (hemoptüüs) järsu suurenemise võimalus.

Mukoregulaatorid - alkaloidi visitsiini derivaadid - bromheksiin ja ambreksool. Nende toimemehhanism on stimuleerida pindaktiivse aine, fosfolipiidide, sünteesi ja lagunemise blokeerimist, mis tavaliselt täidab järgmisi funktsioone:

a) säilitab kopsude pindpinevuse ja nende venitatavuse;

b) hõlbustab mittepolaarsete gaaside vahetust;

c) omab dekongestiivset toimet alveolaarmembraanidele;

d) osaleb võõrosakeste transpordis alveoolidest bronhidesse, s.o. kohta, kust algab ITK "valdus".

Bromheksiin (bisolvoon) on samuti võimeline stimuleerima lüsosomaalsete ensüümide vabanemist, mis lagundavad sekretsioonigraanulite mukopolüsahhariide. Ambroksool (lesolvaan) on bromheksiini farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit.

Määrake ravimid suu kaudu, nihalatorno, süstimise (in / m) ja isegi / veeni. Kõige sagedamini kasutatakse tablettidena.

MCT-d kaudselt võimendavad ravimid:  2 - adrenostimulaatorid, metüülksantool.

Köhalahtistite kliiniline toime ilmneb 2-4 päeva pärast ja stabiliseerub 6-8 päeval pärast ravi algust.

Ka kuumad joogid aitavad röga väljutada.

Köhavastaste ravimite kliiniline farmakoloogia.

Köhavastase toimega ravimid on kliinilises praktikas kõige sagedamini ette nähtud valuliku, ebaproduktiivse köha (öine, ärritav, raske) korral, millega võivad kaasneda järgmised tüsistused:

a) suurenenud rindkere rõhk;

b) suurenenud rõhk kopsuvereringes;

c) kopsuemfüseem;

d) cor pulmonale teket;

e) vereringeringi suurenemine, mille taustal võib täheldada hemorraagiaid kõvakestes, kopsudes, peavalusid;

e) minestamine, teadvusekaotus;

g) rütmihäired;

h) epileptiformsed krambid;

i) hemoptüüs.

Kasutatakse järgmisi köhavastaseid ravimeid:

Keskne tegevus:

a) narkootiline seeria: kodeiin;

b) mittenarkootilised seeriad: glotsiin, okseladiin (tusupreks) ja pekseladiin;

2. Perifeerne toime: libeskin.

Esimese rühma ravimite köhavastase toime mehhanism on seotud nende võimega pärssida pikliku medulla köhakeskust. Kahjuks võivad mõned neist, eriti kodeiin, mõjuda hingamiskeskusele pärssivalt ning tekitada sõltuvust ja sõltuvust. Mitte-narkootilise seeria ravimite puhul ei ole need soovimatud toimed tüüpilised.

Perifeersed ravimid avaldavad tuimastavat toimet hingamisteede limaskestale, ei pärsi hingamist, ei pärsi seedetrakti motoorikat, ei põhjusta sõltuvust ja sõltuvust, neil on hüpotensiivne ja spasmolüütiline toime.

LOENG nr 3

Teema: "Homöostaasi korrigeerimise ravimite kliiniline farmakoloogia."

Energia metabolismi korrektorite kliiniline farmakoloogia.

Rakkude energiavarustuse protsesse mõjutavate ravimite farmakoloogilise toime paremaks mõistmiseks on vaja lühidalt peatuda düstroofia ja isheemia protsesside biokeemilise tõlgendamise probleemidel, kasutades müokardi näidet:

Düstroofia.

Müofibrillaarse valgu sisalduse järsk langus ja stroomavalkude suurenemine.

ATP ja CF kontsentratsiooni langus.

Müosiini koguse vähenemine.

Suurem hulk fosfolipiidide lagunemissaadusi on lüsofosfatidüülkoliin (võimas proarütmiline faktor).

Kreatiniini metabolismi rikkumine ja selle eritumise suurenemine uriiniga.

Kreatiniini fikseerimise protsess ja selle kasutamine CP moodustamiseks on häiritud.

Vähenenud cAMP tase ja suurenenud PDE aktiivsus.

Adenülaattsüklaasi võime adrenaliini toimel aktiveeruda väheneb.

Fosfolipaaside aktiveerimine viib PL-i membraanide lagunemiseni, mis põhjustab lüsofosfatidüülkoliini suurenenud akumuleerumist.

TXA 2 taseme tõus, mis põhjustab trombotsüütide agregatsiooni.

Laktaadi ja püruvaadi taseme tõus (anaeroobne lükolüüs), mis põhjustab valuretseptorite ergutamist.

IF ja ATP taseme langus. ADP ja AMP lagunevad kergesti adenosiiniks ja inosiiniks, mis kergesti rakust lahkuvad.

K-Na-ATP-sy inhibeerimise tulemusena on rakud ülekoormatud Na + ja Ca +2-ga.

SROL protsessid on aktiveeritud.

N-s kasutatakse rakkude energiaga varustamiseks kahte tarnijat: ATP ja CP. Lisaks annab ATP energiat ja CF jälgib selle kogunemist ja kulutamist. Sisaldab ATP-d rakkudes 4 r. väiksem kui IF (5 ja 20 mm).

IF moodustub kreatiini fosforüülimise tulemusena. See salvestab fosfaatrühmi, mis on vajalikud, kui ATP tase rakkudes väheneb (ADP suureneb), ja annab need ADP-le ATP moodustamiseks.

On teada, et lihaste kontraktsioon peatub, kui ATP langeb 80% -ni ja CF langeb 0-ni.

Seega toetab ATP resüntees müokardi rakkudes järgmisi protsesse:

a) Ristkinaasi tee:

CP + ADP rakud + ATP.

b) Adenülaattsüklaasi rada:

2ADP ATP + AMP

c) ATP tootmine glükolüüsi (aeroobne ja anaeroobne) ja hingamisteede kudede (Krebsi tsükkel) reaktsioonides.

Eelneva põhjal võime järeldada, et müokardi normaalseks varustamiseks energiaga, eriti patooliga. tingimusel, on oluline teha järgmist:

Taastage rakumembraanide terviklikkus (rakuline ja organiline: MK, LZ).

Taastage makroergilise N tase. ühendused:

a) normaliseerimine rakus. metaboolsed protsessid (kaudselt)

b) eksogeensete substraatide tarnimine (otsene)

Farmakoloogia seisukohast kasutatakse selle rakendamiseks järgmist:

Membraani stabiliseerivad ja a/oksüdeerivad preparaadid: tokoferoolatsetaat jne.

Antihüpoksandid: gliosiis, trimetasidiin, tsütokroom C, mildronaat, oliven.

ATP prekursorid: fosfaden, MAP, ribosiin.

Koensüümid: konarboksülaas, püridoksaal-5-fosfaat.

Ristuvad fosfaadi analoogid: fosfoklatiin.

Angloprotektorid: prodektiin.

Ettevalmistused:

Tokoferoolatsetaat (amp. 1 ml 5,10 ja 30% õlilahused, korgid 0,1 ja 0,2 ml 50%)

membraanikindlad

on osa a / oks-ist. komponendid: vit. E, A ja C

perOs - 50-100 mg / päevas.

Gliosiz - püridoksiniil - glüoksülaat (kapslid 100 mg, amp. 100-200 mg).

anaeroobsete protsesside tootlikkuse tõus (energia osas).

membraanikindlad tegevust

100 mg x 3 r. päevas.

Trimetasidiin (preduktaalne)

Hoiab ära ATP vähenemise müokardis isheemia korral.

Hoiatab/lahtris. atsidoos ja kohtuasi. Ca +2 ja Na +.

SR-i rakukahjustuse vähenemine.

Talutavus on hea. Dr. 20 mg x 3 r. päevas.

Tsütokroom C (cytonec) on loomade südamekoest saadud ensüümpreparaat.

Amp. 1 ml (2,5 mg ravimit), tab. 10 mg. soolestikus lahustuv. See ensüüm on seotud hingetõmme. Kompositsioon sisaldab Fe, mis läbib redutseerimise, mis suurendab oksüdatiivse protsessi aktiivsust. In / m / in (aeglaselt) - parem tilguti 4-8 ml 1-2 p., Tabel. - 2 - 4 p. päevas.

Mildronaat on karnitiini struktuurne analoog, reguleeritud. karnintiin on maas. rasvhapete metabolism viib rasva tootmise alternatiivse teeni. Amp. 5 ml 10% ja korgid. 250 mg - 1 x 3 r. In / in 5 ja 10 ml 10 ml NaCl-s.

Olifen – SW. O 2 kasutamine mitokondrite poolt ja suurendab oksüdiidi-fosforüülimise konjugatsiooni. In / in 2 ml 7% lahust 200 ml 5% glükoosis. See viib müokardi nõudluse O 2 järele vähenemiseni.

Fosphden on adenaas-5-monofosfaat. Omab / ühikut. vasodilataator toime, mis viib müokardi metabolismi paranemiseni. Tab. 25 ja 50 mg ja amp. 2% - 1 ml. V / m 2 ml x 3 r. PerOs - 4 p. päevas.

Riboksiin (inosiin). Puriini derivaat või ATP prekursor. Suureneb mitmete Krebsi tsükli ensüümide aktiivsus, stimuleerib nukleotiidide sünteesi. Tungib rakkudesse, kuid siis kulub energia ATP sünteesiks. T 200 mg 1-2 x 3 r. päevas, a. 2% - 10 ml (in / in).

Kokarboksülaas - koensüüm (vit. B 1) - toimeaine. Osaleb süsivesikute ainevahetuse reguleerimises. 50 mg ampri kohta. Ex tempore toiduvalmistamine. V / m, n / c, sisse / sisse. 50-100 mg / päevas.

Peridoksaal-5-fosfaat on koensüüm. vorm vit. KELL 6 . Sellel on kiire terapeutiline toime. Mõjutab valget. konto. ja rasvade ainevahetust. Amp. 5 ja 10 mg kuivainet.Extempore. T. 10 ja 20 mg x 3-5 r.

Fosfokreatiin (neoton). Neoton Flebo. (1 g ravimit + 50 ml lahust) - IV tilguti Neoton-500 (IM süstelahus 500 mg + 4 ml lahus).

Hiljutised uuringud on näidanud, et CP kontrollib ja suhtleb rakkudes/rakkudes olevate ATP kogumite vahel: energia tootmiseks ei kuluta kogu ATP kogumit, vaid ainult seda, mis asub K-Na-ATP-zy lähedal.

FC valitud. kuhjuv aju-, südame-, skeletilihaste kudedes (vähemal määral maksas, neerudes, kopsudes), s.o. kus FC mängib funktsionaalset rolli.

See tungib hästi rakku (erinevalt ATP-st).

Blokeerida 5-nukleotidaasi – st. vähendab AMP lagunemist .

Vähendab ADP - F taset, st. omab agregeerivat mõju.

Suurendab erütrotsüütide membraanide plastilisust ja suurendab nende vastupanuvõimet hemolüüsile.

Vähendab lüsofosfatidüülkoliini kogunemist - a / arütmiline toime.

A/oks. efekt - läbi membranostabi. tegevust.

Müokardi isheemia neotoniga:

ravim vähendab Cori kontraktiilseid funktsioone;

vähendab rütmihäirete sagedust;

parandab mikrotsirkulatsiooni;

vähendab infarkti piirkonda.

Prodektiin (parmidiin). Taastab mikrotsirkulatsiooni häired, mis on seotud bradükiniini aktiivsuse vähenemisega. Vähendab trombotsüütide agregatsiooni, vähendab mõõdukalt kolesteroolitaset. T. 250 mg x 3-4 p. päevas.

Plasma asendavate lahuste kliiniline farmakoloogia

Üldised ideed infusioon-transfusioonravi kohta

Meditsiinipraktikas kasutatakse infusioon-transfusioonteraapiat (ITT) laialdaselt kas vereülekannete või -infusioonide (ravimid, vereasendajad, plasmat asendavad vedelikud) vormis või kasutatakse mõlemat meetodit kombineeritult.

ITT on ravimeetod, mille käigus manustatakse parenteraalselt erinevaid plasmat asendavaid lahuseid, parenteraalseid toitmisravimeid, verd või veretooteid.

ITT põhieesmärk on homöostaasi häirete korrigeerimine, mille eesmärk on:

Vereringe mahu (BCC) täiendamine ja hüpovoleemia kõrvaldamine.

Vee-elektrolüütide tasakaalu (VEB) ja happe-aluse oleku (KOS) taastamine.

Vere reoloogiliste ja hüübimisomaduste rikkumiste kõrvaldamine.

Mikrotsirkulatsiooni ja ainevahetuse häirete kõrvaldamine.

Tõhusa hapniku transpordi tagamine.

Võõrutus.

Organismi kaitsesüsteemide stimuleerimine.

Ja nüüd vaatame lähemalt plasmat asendavate ainete kliinilist farmakoloogiat.

Väga sageli tekib küsimus: kumba terminit on õigem kasutada - plasmaasendajaid või vereasendajaid? Neid termineid kasutatakse kliinilises praktikas laialdaselt.

Vereasendajate all mõistetakse vedelikke, mis patsiendile intravenoosselt manustatuna võivad vere funktsioone osaliselt asendada.

Kuid nad ei ole võimelised kandma O 2 ja seetõttu asendavad nad suuremal määral mitte verd, vaid plasmat. Kuid mõnel juhul on nende ravimite terapeutiline toime võrreldav verega.

Lisaks, kui ravim asendab mitte ühte, vaid mitut verefunktsiooni, peetakse seda mittesuunalise toimega ravimiks, vaid kompleksseks (polüfunktsionaalseks) aineks.

Samuti tuleb meeles pidada, et vereasendajate ülekandmine kehale ei ole sageli ükskõikne protseduur ja kui selle läbiviimiseks pole piisavalt alust, võib see muutuda mitte ainult täiendavaks, vaid ka väga kahjulikuks koormaks kehale. .

Plasma asendavate ravimite klassifikatsioon

Klassifikatsioon põhineb plasmat asendavate ainete funktsionaalsetel omadustel ja toimeomadustel.

Võttes arvesse asjaolu, et need ravimid korrigeerivad patoloogilisi muutusi patsiendi veres, mis tekivad kehas patoloogilistes tingimustes, nimetatakse neid ka hemokorrektoriteks.

Praegu on veel väljatöötamisel O2 ülekandefunktsiooniga vereasendajad: hemoglobiinilahused, fluorosüsivesinikemulsioonid.

Vereasendajate põhirühmad on järgmised:

hemodünaamilised ravimid.

1.Dekstraanil põhinevad preparaadid:

a) makromolekulaarne:

Poliglukin.

See on osaliselt hüdrolüüsitud dekstraani keskmise molekulaarse fraktsiooni 6% lahus, mis oma hemodünaamilise, šokivastase toime poolest ületab mitte ainult kõiki saadaolevaid vereasendajaid, vaid ka doonoriverd.

Mv - 60 000 10 000 - värvitu või kergelt kollakas vedelik.

Toodetud 400 ml pudelites.

Mehhanism:

Intravenoosselt manustatuna põhjustab see kiiresti vererõhu tõusu ja hoiab seda vankumatult kõrgel tasemel.

Pikalt ringleb vereringes (kuni 3-4 päeva) - T 50 - umbes päev.

Selle põhjuseks on selle suur molekulmass – see ei tungi läbi veresoonte membraanide.

Tänu kõrgele osmootsele rõhule (2,5 korda kõrgem kui plasmavalkudel) tõmbab see koevedelikku vereringesse ja hoiab seda kinni: BCC suureneb veidi rohkem kui süstitava ravimi maht.

Polüglütsiin aitab kaasa oksüdatiivsete protsesside paranemisele, mis suurendab O 2 imendumist kudedes.

Näidustused kasutamiseks:

a) Šokivastase ravimina, kui on vaja suurendada BCC-d (traumaatiline ja operatiivne šokk, äge verekaotus, äge vaskulaarne puudulikkus).

Omadused: kerge šoki korral ei ole annus suurem kui 400-1500 ml. Rasketel juhtudel - kuni 2-4 liitrit (traumaatiline, põletusšokk).

Kõrvalmõjud: on väga haruldased. Pärast esimest 3-10 ml võib tekkida: pigistustunne rinnus, õhupuudus, tahhükardia. Ennetamine: 1 min pärast. pärast polüglütsiini infusiooni tehke 2-3-minutiline paus. Kui reaktsiooni ei toimu, jätkake infusiooni.

Kui tekib reaktsioon, siis polüglutsiin tühistatakse ja patsiendile süstitakse intravenoosselt 10% CaCl2 lahust + 20 ml 40% glükoosi + antihistamiini.

Lõpliku hemostaasi puudumisel ei tohi polüglütsiini kasutada patsientide ravis, kellel on kopsu-, seedetrakti- ja neeruverejooks: polüglütsiin võib esile kutsuda suurenenud verejooksu!

Valmistatakse polüglütsiiniga sarnaseid preparaate: makrodeks, dekstraan, plasmodeks jne.

b) keskmine molekulmass:

Reopoligljukin.

See on madala molekulmassiga dekstraani 10% lahus, mille viskoossus on vähendatud ja mille keskmine molekulmass on 35 000.

Välismaal nimetatakse selle lahuseid reomakrodeksiks.

Seda toodetakse kahes ravimvormis - 0,9% NaCl lahuse või 5% glükoosilahuse lisamisega.

Farmakoloogilise toime spekter:

Sellel on väljendunud šokivastane toime - suurendab BCC-d.

Sellel on trombotsüütide vastased omadused (trombotsüüdid ja erütrotsüüdid), millega kaasneb mikrotsirkulatsiooni paranemine.

F.W.: 400 ml viaal.

mehhanism:

a) hüperonkootiline, st. iga 10 ml ravimit meelitab veresoonte voodisse veel 10-15 ml koevedelikku, mis põhjustab BCC suurenemist koos järgneva vererõhu tõusuga; b) mikrovaskulaarsel tasemel - trombotsüütide vastane toime - millega kaasneb vere tagasiladestumine kapillaaride võrgust.

Farmakokineetika. Peamine kogus ravimit eritub organismist esimesel päeval pärast uriiniga infusiooni. Ülejäänud ravim eritub 2-3 päeva pärast.

Näidustused kasutamiseks: traumaatilised, kirurgilised, põletusšokid (koos nendega on vere staas kapillaaride võrgustikus ja kalduvus erütrotsüütide agregatsioonile).

Reopoliglükiin väljub veresoonkonnast kiiremini kui polüglukiin – sisaldab vähem dekstraani kõrgmolekulaarseid fraktsioone. Seetõttu manustatakse III-IV astme šoki korral patsientidele esmalt polüglütsiini, seejärel albumiini ja pärast süstoolse rõhu tõusu reogliglutsiini.

Reopoliglükiin efektiivne avatud südameoperatsioonis, kasutades südame-kopsu masinat (AIC) (vähendab operatsioonijärgse oliguuria (anuuria) riski - vähendab punaste vereliblede ja trombotsüütide hävimist).

Reopoliglükiini kasutatakse selle trombotsüütidevastaste omaduste tõttu ka veresoontekirurgias.

Vastunäidustused: krooniline neeruhaigus.

Reogluman.

See on 10% dekstraani lahus molekulmassiga 40 000, millele on lisatud 5% mannitooli ja 0,9% NaCl. Selge ja värvitu vedelik. F.W.: fl. 400 ml.

Mehhanism:

Parandab vere reoloogiat: vähendab selle viskoossust, suurendab kapillaaride verevoolu, vähendab erütrotsüütide agregatsiooni.

Omab detoksifitseerivat toimet.

See põhjustab diureetilise toime ja omab hemodünaamilisi omadusi, soodustab koevedeliku üleminekut vereringesse.

Farmakokineetika. Esimesel päeval eritub organismist 70% ravimist.

Näidustused kasutamiseks: kapillaaride verevoolu parandamiseks, kahjustatud mikrotsirkulatsiooniga haiguste ennetamiseks ja raviks, eriti kombineerituna vedelikupeetusega.

Reogluman on näidustatud traumaatiliste, kirurgiliste, põletus-, kardiogeensete šokkide korral (esinevad mikrotsirkulatsiooni häired), arteriaalse ja venoosse vereringe häirete korral (tromboos, tromboflebiit, endarteriit, Raynaud tõbi).

Rakendus: manustatakse intravenoosselt tilguti aeglaselt (!!!) 5-10 tilka/min 10-15 minutit, tehke paus bioloogilise proovi võtmiseks ja seejärel reaktsiooni puudumisel sisestage kiirusega 30-40 tilka / min.

Želatiini preparaadid:

Želatinool- esindab 8% osaliselt hüdrolüüsitud želatiini lahust. See on läbipaistev merevaigukollane vedelik molekulmassiga 20 000, mis loksutamisel kergesti vahutab. Sisaldab mitmeid aminohappeid – glütsiini, proliini, metioniini jne.

Želatinool on mittetoksiline, mittepürogeenne, ei oma antigeenseid omadusi, ei põhjusta erütrotsüütide aglutinatsiooni.

Mehhanism:

Võib põhjustada vererõhu tõusu ja hoida seda sellel tasemel.

1-2 tundi pärast infusiooni langeb vererõhk 20%.

BCC 2 tunni pärast ületab alati algtaseme ja väheneb päevaga 80%.

Seega tõuseb vererõhk Zh.-i mõjul BCC suurenemise tõttu.

Näidustused kasutamiseks:

traumaatiline ja põletusšokk

operatiivse šoki ennetamine

raske verekaotus

AIC täitmiseks avatud südameoperatsiooni ajal

Rakendus: in / venoosne (tilguti või juga). See on võimalik ja in / arteriaalselt. Koguannus on kuni 2 liitrit.

Kõrvaltoimeid tavaliselt ei esine.

Želatinool ei ole näidustatud neeruhaiguste korral.

Polyfer. See on polüglütsiini modifikatsioon. Koostis: dekstraan molekulmassiga 60 000 + raud rauadekstraanikompleksi kujul. Selge helepruun vedelik. Ravim põhjustab BCC suurenemist ja parandab vereloomet.

Näidustused kasutamiseks: traumaatilised, kirurgilised, põletus-, hemorraagilised šokid, eriti kui patsiendil on anamneesis aneemia.

Rakendus: in/venoosne juga või tilguti. Šoki korral verekaotusega - kuni 1200 ml. Verekaotusega üle 1 liitri - manustatakse polüferit koos verepreparaatidega + erütrotsüütide mass. F.v. - fl. 100, 200 ja 400 ml.

Kõrvalmõjud: mõnikord tekivad ülitundlikkusega patsientidel allergilised reaktsioonid (korrektsiooniks kasutatakse CaCl 2 + antihistamiine).

Hemodünaamilise toimega ravimite vastunäidustused:

Traumaatiline ajukahjustus (TBI) suurenenud intrakraniaalse rõhuga.

Kopsuturse.

Turse-astsiitiline sündroom.

Igasugune patoloogiline seisund, mille puhul suurte vedelike annuste manustamine on vastunäidustatud.

Detoksifitseerivad ravimid.

Madala molekulmassiga polüvinüülpürrolidoonil (PVP) põhinevad preparaadid.

Hemodez. See on madala molekulmassiga PVP 6% lahus. Keskmine molekulmass on 12000-15000. Kompositsioon sisaldab ka NaCl, KCl, CaCl 2, MgCl 2, NaHCO 3.

Hemodez on selge kollakas vedelik. Sellel on intensiivne detoksifitseeriv toime. F.W.: fl. 100, 200 ja 400 ml.

Mehhanism:

1. Seob veres toksiine ja viib need organismist välja neerude kaudu. 2. Vähendab erütrotsüütide staasi mikroveresoonkonnas. 3. Täidab BCC-d

Näidustused kasutamiseks: erineva päritoluga mürgistus: äge kiiritushaigus, sepsis, leukeemia, põletushaigus, äge düsenteeria jne.

Rakendus: hemodezi manustatakse kiirusega 40-50 tilka / min. Ühekordne annus täiskasvanutele - 400 ml.

Kõrvalmõjud: võib esineda (sagedamini jet-manustamise ajal): näo punetus, õhupuudus, vererõhu langus, kehatemperatuuri tõus 38,5 - 39 0 C. Allergilised reaktsioonid.

Hemodezi kasutamisel pole absoluutseid vastunäidustusi.

Neohemoodid. Samuti madala molekulmassiga PVP lahus. Erinevalt hemodezist on sellel madalam keskmine molekulmass ja see eritub organismist kiiremini. Tõhusam.

Polüvinüülalkoholil põhinevad preparaadid.

Polidez. See on polüvinüülalkoholi 3% lahus molekulmassiga 8-12 000 0,9% NaCl lahuses. Lähedane gemodezule tegevuse olemuse kohta. Sellel on kõrge toksiinide sidumise võime. F.W.: 250 ja 500 ml viaalid. Manustada/venoosselt tilguti 50-60 tilka/min. Üheks infusiooniks kulub 250-500 ml. Kõrvaltoimed on võimalikud tilguti mahuga üle 50-60 tilka / min.

Vastunäidustusi ei ole.

Parenteraalse toitumise toodete kliiniline farmakoloogia.

Parenteraalne toitumine (PN) on terapeutilise toitumise erivorm, mis tagab ainevahetushäirete korrigeerimise (patoloogia korral) spetsiaalsete infusioonilahuste abil, mida saab kaasata ainevahetusprotsessidesse ja mida manustatakse seedetraktist mööda (subkutaanselt, intramuskulaarselt). , intraarteriaalselt, intraosseosselt ja intravenoosselt).

PN tehakse tavaliselt siis, kui patsient ei saa loomulikult süüa ja kui puudub võimalus sondi kaudu toitaineid sisse viia.

PP võib olla täielik(igat tüüpi ainevahetusprotsesside korrigeerimine) ja osaline- lisand looduslikule või sondile.

Peamised PP komponendid:

Valgud, valgupreparaadid ja aminohappesegud.

Tavaliselt säilitab keha valgu tasakaalu. Valgud satuvad organismi tavaliselt koos toiduga, mistõttu nende ebapiisava tarnimise või tarbimise korral tekib paratamatult negatiivne lämmastikubilanss.

Võimalikud põhjused:

Kaod vedelikega:

a) verekaotus

b) seedemahlade kadu

c) rohke eksudatsioon põletuste ajal

d) mädased protsessid (abstsess, bronhektaasia jne)

e) kõhulahtisus

Suurenenud katabolismist tingitud kaotused:

a) hüpertermia

b) joove

c) stress ja

d) stressijärgsed seisundid (pärast operatsiooni)

Valgudefitsiidi korrigeerimiseks on lõhestamata valgupreparaatide (plasma, valk, albumiin) kasutamine ebaefektiivne eksogeense valgu suure T 50 tõttu.

Põhjendatud on aminohapete segude kasutamine, mis on elundivalgu sünteesi aluseks.

Nõuded segudele:

Peab olema bioloogiliselt adekvaatne, st. keha peab need muutma oma valkudeks.

Ei tohiks põhjustada kõrvaltoimeid veresoonte voodis.

Ettevalmistused:

AGA. Kristalliliste aminohapete lahused.

Polüamiin- kristalsete aminohapete lahus, mis siseneb veresoonkonda kohe sünteesiprotsessidesse.

Sarnane ravim on: vamiin, aminosteriil jne (nende koostisele lisatakse ka elektrolüüte). Mõjuvad valkude ainevahetusele, tagavad valgusünteesi, lämmastiku tasakaalu, stabiliseerivad kehakaalu, on detoksifitseeriva toimega (vähendavad ammoniaagi sisaldust mittetoksiliste metaboliitide – glutamiin, uurea) tekke tõttu.

B. Valgu hüdrolüsaadid.

Need on aminohapete ja lihtsate peptiidide lahused, mis on saadud loomset või taimset päritolu võõrvalkude hüdrolüüsil.

Ettevalmistused:

Hüdrolüsiini lahus ja selle analoog aminosool(Rootsi).

Kodumaiseid ravimeid kasutab organism mõnevõrra halvemini, kuna neis on peptiidide kõrge molekulmassiga fraktsioone (tootmistehnoloogia kulud), mis põhjustab kõrvaltoimeid (lisandid) ja lämmastikku sisaldavate komponentide madal kontsentratsioon (5%) muudab selle vajalikuks. süstida kehasse suuremas koguses vedelikku, mis on raskes seisundis patsientidele ebasoovitav.

Vastunäidustused:

neerude ja maksa düsfunktsioon

dehüdratsioon

hüpokseemia

ägedad hemodünaamilised häired

trombemboolilised tüsistused

raske südamepuudulikkus

rasvaemulsioonid.

a) Need on kõrge kalorsusega energiapreparaadid. See võimaldab täita keha energiadefitsiiti väikestes kogustes.

b) Preparaatide koostis sisaldab polüküllastumata rasvhappeid (PUFA) – linool-, linoleen-, arahhidoonhapet (see on eriti väärtuslik).

c) Optimaalne rasvade annus kliinikus on 1-2 g/kg/ööpäevas.

d) Rasvaemulsioone (FE) ei ole soovitatav kasutada isoleeritud kujul, kuna see võib põhjustada ketoatsidoosi. Seetõttu kasutatakse neid lipiidi-glükoosi lahuste kujul vahekorras 1:1.

Preparaadid: intralipiid ja lipofundiin.

Intralipiid- 10%, 20% ja 30% lahus. See on steriilne pürogeenivaba PVC intravenoosseks manustamiseks – energia ja oluliste fosfolipiidide (EPL) allikas. Saadakse sojaõlist. See eemaldatakse kehast külomikronitele iseloomulike metaboolsete transformatsioonide abil.

Vastunäidustused:

šoki äge staadium

patoloogiline hüperlipideemia

neerupuudulikkus

diabeet

pankreatiit

maksa tüsistused

hüpotüreoidism

sojavalgu allergia

Tuleb meeles pidada, et ravimi 20% kontsentratsioon on plasma suhtes isotooniline ja seda võib manustada isegi perifeersetesse veenidesse.

Süsivesikute lahused.

Need on patsiendi keha jaoks kõige kättesaadavamad energiaallikad. Energeetiline väärtus - 4 kcal / g. Süsivesikute isotoonilisi lahuseid ei ole soovitav manustada energiadefitsiidi täiendamiseks - vaja on vähemalt 7-10 liitrit (1500-2000 kcal / päevas - energiavajadus).

Seetõttu kasutatakse suuri kontsentreeritud lahuseid, kuid see on täis:

plasma hüperosmolaarsus

veenide intima ärritus, mis põhjustab flebiiti ja tromboflebiiti.

Süstemaht ei tohi ületada 0,4-0,5 g/kg/tunnis (500 ml 5% glükoosi 70 kg kehamassi kohta).

3-4 g glükoosi kuivaine kohta lisatakse 1 ühik insuliini, et vältida glükoositaluvuse halvenemisega seotud tüsistusi. Insuliin aitab kaasa ka aminohapete imendumisele.

Kõige sagedamini kasutatav: glükoos, fruktoos, sorbitool, glütserool, dekstraan.

Vesi.

PP veevajadus arvutatakse järgmiselt:

a) eritumise kogus

b) tundetud kaotused

c) kudede hüdratatsioon

Kliiniliselt hinnatakse seda:

uriini kogus ja selle suhteline tihedus

naha elastsus, keele niiskus

janu olemasolu või puudumine

kehakaalu muutus

Tavaliselt ületab veevajadus diureesi 1 liitri võrra. (H 2 O endogeenset moodustumist ei võeta arvesse).

Valkude, elektrolüütide ja glükosiiriumi kadu suurendab oluliselt organismi vajadust eksogeense vee järele (vajalik on pidada arvestust veekaotuse kohta oksendamise, väljaheitega, soolefistulite, dreenide jms kaudu).

elektrolüüdid.

See on PP lahutamatu osa.

K, Mg ja P - hoiavad lämmastikku kehas ja on vajalikud kudede moodustamiseks.

Na ja Cl - säilitavad osmolaalsust ja CBS-i.

Ca – takistab luude demineraliseerumist.

Ettevalmistused: NaCl lahus 0,9%, tasakaalustatud lahused (laktosool, atsesool, trisool jne), KCl lahus (0,3%), kloriidi, kaltsiumglükonaadi ja laktaadi, laktaadi ja Mg sulfaadi lahused.

Elektrolüütide lahuste infusioonide mahu arvutamisel kasutatakse mineraalide ja elektrolüütide keskmise ööpäevase vajaduse tabeleid.

	igapäevane vajadus
		mmol/kg/päevas
	0,00001 - 0,00002

Vitamiinid.

PP põhilahusele tuleks lisada igapäevases vajaduses olevad vitamiinid.

Eriti õigustatud on täisväärtusliku PP-ga vitamiinide kasutamine: muidu need lihtsalt ei imendu, vaid erituvad peamiselt neerude kaudu.

Tuleb meeles pidada: A- ja D-vitamiini (rasvlahustuvaid) liigseid koguseid ei tohi manustada – tekib hüperkaltseemia ja muude toksiliste mõjude oht.

Päevane vajadus:

C-vitamiin - 100 mg

Vit. A – 1000 mg (3300 MB)

Vit. E - 10 mg

Vit. D – 5 mcg (200 RÜ)

Tiamiin (B 1) - 3 mg

Riboflaviin (B 2) - 3,6 mg

Püridoksiin (B 6) - 4 mg

Niatsiin (B3) 40 mg

Pantoteenhape (B 5) - 15 mg

Tsüanokobalamiin - 5 mcg

Foolhape - 400 mcg.

7. PEATÜKK LASTE RAVIMI FARMAKOKINEETIKA OMADUSED

8. PEATÜKK EAKATE INIMESTE ARVIKOHADE FARMAKOKINEETIKA OMADUSED

9. PEATÜKK NEERUHAIGUSTE JA HEMODIALÜÜSIL PATSIENTIDE RAVIMI FARMAKOKINEETIKA TUNNUSED

10. PEATÜKK MAKSAHAIGUSTE RAVIMI FARMAKOKINEETIKA OMADUSED

11. PEATÜKK AINETE KVALITEEDI MÕJU FARMAKOKINEETIKALE

13. PEATÜKK RAVIMI SEIRE

2. OSA. KLIINILISE FARMAKOKINEETIKA ERIKÜSIMUSED 14. PEATÜKK ANTIBAKTERIAALSETE RAVIMI FARMAKOKINEETIKA RAKENDATUD ASPEKTID

16. PEATÜKK TEOFÜLLIINI FARMAKOKINEETIKA RAKENDATUD ASPEKTID

PEATÜKK 17 PROTOONPUMP INHIBIITORITE FARMAKOKINEETIKA RAKENDATUD ASPEKTID

19. PEATÜKK MÕNTE ANTIAARÜTMILISTE RAVIMI FARMAKOKINEETIKA RAKENDATUD ASPEKTID

20. peatükk

1. OSA. KLIINILISE FARMAKOKINEETIKA ÜLDKÜSIMUSED 1. PEATÜKK PEAMISED FARMAKOKINEETILISED PARAMEETRID JA NENDE KLIINILINE TÄHENDUS

1. OSA. KLIINILISE FARMAKOKINEETIKA ÜLDKÜSIMUSED 1. PEATÜKK PEAMISED FARMAKOKINEETILISED PARAMEETRID JA NENDE KLIINILINE TÄHENDUS

G.V. Ramenskaja

Farmakoteraapia eesmärk on saavutada soovitud raviefekt minimaalsete kõrvalmõjudega. Mõiste "ravimite ratsionaalne kasutamine" hõlmab nii vajaliku ravimi valikut kui ka selle annuse määramist. Ratsionaalne lähenemine on ühendada farmakodünaamika ja farmakodünaamika põhimõtted.

makokineetika ja kui farmakodünaamika iseloomustab "kontsentratsiooni-mõju" suhet, siis farmakokineetika uurib doosi ja kontsentratsiooni suhet.

Kliinilistes uuringutes määratud ravimi "standardne" annus on mingi keskmine väärtus, mis füsioloogiliste, patoloogiliste ja muude tegurite tõttu ei sobi alati kõikidele patsientidele, seetõttu on individuaalseks lähenemiseks vaja teadmisi farmakokineetikast ja põhilistest farmakokineetilistest parameetritest. ravimi ja selle annustamise valimisel .

Kliiniline farmakokineetika on kliinilise farmakoloogia osa, mis uurib ravimite inimkehasse sisenemise, jaotumise, biotransformatsiooni ja eritumise teid.

Üks peamisi tegureid, mis määrab ravimi toime, on selle kontsentratsioon retseptori tsoonis. Selle kontsentratsiooni määramine on üsna keeruline, seetõttu kasutatakse praktikas ravimitega organismis toimuvate protsesside kirjeldamiseks ravimi kontsentratsiooni väärtusi vereplasmas. Ravimi liikumist organismis kujutatakse tavaliselt farmakokineetilise kõverana, mis on ravimi (või selle metaboliidi) kontsentratsiooni sõltuvus vereplasmas ajast pärast ravimi manustamist (joonis 1-1) .

Riis. 1-1. Farmakokineetiline kõver: 1 - imendumisega ravimvormi puhul; 2 - intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimvormi jaoks

Ravimite organismis jaotumise protsesside kvantifitseerimiseks kasutatakse farmakokineetika matemaatilist kirjeldust, mis võimaldab kujutada keha ühe või mitme läbilaskva membraaniga eraldatud osa (kambri) kujul, milles ravim on levib ja liigub ühest kambrist teise. Mõiste "kamber" on tingimuslik, kuna selle taga pole anatoomiliselt piiratud ruumi. Sellist modelleerimist nimetatakse kambriks. Keskkambrit võetakse tavaliselt vereplasma, selle koostisosade ja hästi läbitavate elunditena (süda, kopsud, maks, neerud, sisesekretsiooninäärmed); perifeerse jaoks - halvasti perfuseeritud elundid ja kuded (lihased, nahk, rasvkude). Nendes kambrites jaotuvad ravimid erineva kiirusega: kiiremini tsentraalses ja aeglasemalt perifeerses. Lihtsaim on ühekambriline mudel. Sel juhul eeldatakse, et pärast ravimi manustamist väheneb selle kontsentratsioon vastavalt monoeksponentsiaalsele seadusele. Vastavalt lineaarse kineetika seadustele on kambris oleva ravimi koguse muutumise kiirus võrdeline selle kogusega selles kambris.

Peamised kliiniliselt olulised farmakokineetilised parameetrid

Kõige olulisemad farmakokineetilised parameetrid annustamisrežiimi valimisel on kliirens (keha võime mõõta ravimit elimineerida) ja jaotusruumala (kehas näiva ruumi mõõt, kuhu ravim mahutab).

Jaotusmaht Vd(l, l/kg) - hüpoteetiline kehavedeliku maht, mis on vajalik kogu ravimite koguhulga (manustatud doos) ühtlaseks jaotumiseks vereplasma kontsentratsiooniga sarnases kontsentratsioonis. Intravenoossel manustamisel:

kus C 0 on ravimi algkontsentratsioon veres.

Jaotusmahu kõrged väärtused näitavad, et ravim tungib aktiivselt bioloogilistesse vedelikesse ja kudedesse. Kui ravim on aktiivselt seotud näiteks rasvkoega, võib selle kontsentratsioon veres peaaegu hetkega tõusta väga kõrgeks.

madal ja jaotusmaht ulatub mitmesaja liitrini, ületades kehavedelike tegeliku mahu. Sellega seoses nimetatakse seda ka "nähtavaks jaotusmahuks". Jaotusmaht sõltub erinevatest teguritest: ravimi füüsikalis-keemilistest omadustest (molekulmass, ionisatsioonitase ja polaarsus, lahustuvus vees ja rasvades), füsioloogilistest teguritest (vanus, sugu, kogu keharasv). Näiteks eakatel ja vastsündinutel väheneb jaotusruumala. Jaotusruumala muutub mõne patoloogilise seisundi, eriti maksa-, neeru-, kardiovaskulaarsüsteemi jne haiguste korral.

Jaotusruumala kasutatakse annustamisrežiimi valimisel, et arvutada ND (küllastusannus), mis on vajalik ravimi vajaliku kontsentratsiooni saavutamiseks veres:

kus FROM- ravimite efektiivne kontsentratsioon veres.

Kogukliirens Cl(ml / min, l / h) - plasma või vere maht, mis on ravimist täielikult puhastatud ajaühiku kohta. Lineaarse mudeli sees:

Kuna peamised eliminatsiooniteed on neerud ja maks, on kogukliirens neeru- ja maksakliirensi summa. Maksa kliirens viitab metaboolsele kliirensile maksas ja ravimi eritumisele sapiga. Näiteks tsimetidiini renaalne kliirens on umbes 600 ml/min, metaboolne kliirens on 200 ml/min ja sapiteede kliirens 10 ml/min, seega on kogukliirens 810 ml/min. Muud eliminatsiooni teed või ekstrahepaatiline metabolism ei oma olulist praktilist tähtsust ja neid ei võeta üldkliirensi arvutamisel tavaliselt arvesse.

Peamised füsioloogilised tegurid, mis määravad kliirensi, on keha peamiste füsioloogiliste süsteemide funktsionaalne seisund, verevoolu maht ja verevoolu kiirus elundis. Küpsetamiseks

samuti ei määra kliirensit maksa verevoolu kiirus ega metaboliseerivate ensüümide funktsionaalne võime. Näiteks maksaensüümide poolt ulatuslikult metaboliseeruva lidokaiini kliirens sõltub eelkõige selle maksa toimetamise kiirusest, s.t. sissevoolava vere mahu, verevoolu kiiruse kohta. Seetõttu väheneb kongestiivse südamepuudulikkuse tagajärjel maksa verevarustuse vähenemisega lidokaiini kliirens. Samal ajal sõltub fenotiasiinide kliirens peamiselt metaboliseerivate ensüümide funktsionaalsest seisundist, seetõttu väheneb hepatotsüütide kahjustuse korral ravimite kliirens järsult, nende kontsentratsioon veres suureneb oluliselt.

Eliminatsioonikiiruse konstant kel(h -1) - aine kontsentratsiooni languse protsent ajaühikus (peegeldab kehast ajaühikus eritunud ravimi osakaalu).

Kogu kliirens, jaotusruumala ja eliminatsioonikonstant on seotud võrrandiga:

Poolestusaeg T l / 2 h) - aeg, mis kulub vereplasma kontsentratsiooni vähendamiseks 50% võrra:

Praktiliselt ühe poolväärtusaja jooksul eritub organismist 50% ravimitest, kahel perioodil - 75%, kolmel perioodil - umbes 87% jne.

Eliminatsiooni poolväärtusaja ja eliminatsioonikiiruse konstandi vaheline seos on oluline dooside vahelise intervalli valimisel, samuti tasakaalukontsentratsiooni (tavaliselt 5-7) saavutamiseks kuluva aja määramisel. Tl/2) ravimite korduva manustamisega.

Kui ravimit manustatakse konstantses annuses kindlate ajavahemike järel, mis on lühemad kui ravimi eliminatsiooniaeg, siis selle kontsentratsioon veres suureneb ja siis saabub periood, mil igas intervallis ravimi järjestikuste annuste võtmise vahel tekib imendunud ravimi kogus on võrdne elimineeritud ravimi kogusega. Seda seisundit nimetatakse "statsionaarseks" või püsiseisund, ja saavutatud kontsentratsioon

samal ajal - "statsionaarne" (harvemini - "tasakaal"), - css. Selle tulemusena kõigub ravimite kontsentratsioon keskmise väärtuse piires teatud maksimumiga (Cssmax) ja miinimumväärtused (cssmin) ravimi kontsentratsioon.

Just statsionaarse kontsentratsiooni kindlakstegemisel avaldub ravimi kliiniline toime täielikult. Mida lühem on ühendi poolväärtusaeg, seda varem saavutatakse tasakaalukontsentratsioon ja seda tugevamad on selle kõikumised. Näiteks prokaiinamiidi poolväärtusaeg on umbes 2-3 tundi ja selle tasakaalukontsentratsiooni iseloomustab suur väärtuste hajumine, kui seda manustatakse iga 6 tunni järel, et vältida ja vähendada neid tasakaalukontsentratsiooni kõikumisi veri, on viimasel ajal üha enam kasutatud aeglase vabanemisega ravimeid.

Praktikas saab ravimi tasakaalukontsentratsiooni arvutada antud ravimi kontsentratsioonist pärast ühekordset süstimist:

kus τ on annuste vaheline ajavahemik.

Ravimi soovitud kontsentratsiooni säilitamiseks veres vajaliku annuse, nn säilitusannuse, arvutamisel kasutatakse kliirensi väärtust:

Ravimi ekstravaskulaarsel manustamisel looduslikel põhjustel ei jõua kogu selle kogus süsteemsesse vereringesse.

Biosaadavus F(%) - osa ravimi annusest, mis jõudis süsteemsesse vereringesse pärast selle ekstravaskulaarset manustamist.

Biosaadavus on absoluutne ja suhteline ning seda määratletakse kui "kõveraaluse pindala" väärtuste suhet. (AUC). Kui võrrelda andmeid ravimi ekstravaskulaarse manustamise kohta sama ravimi intravenoosse manustamise andmetega, saadakse absoluutne biosaadavus:

Kui võrrelda kahte ekstravaskulaarset manustamisviisi, räägivad need suhtelisest biosaadavusest (üksikasju vt lõigust "Bioekvivalentsiuuringud").

Tuleb märkida, et praktikas ei pea arst reeglina arvutama peamiste farmakokineetiliste parameetrite väärtusi, kuna need on toodud ravimite kasutusjuhendis (ja ka erinevates ravimiviites raamatud). Siiski peaks arst saama neid kasutada konkreetse patsiendi jaoks õige annustamisskeemi valimiseks, et suurendada farmakoteraapia efektiivsust ja ohutust (tabel 1).

Tabel 1. Peamiste farmakokineetiliste parameetrite kliiniline tähtsus

Allpool on üks võimalik juhtum farmakokineetiliste parameetrite teadmiste kasutamisest annustamisrežiimi arvutamiseks.

Näiteks peab arst valima teofülliini infusiooni kiiruse ja täiendava annuse, et säilitada efektiivne kontsentratsioon ravimi võtmisel pärast 12 tundi, 8 tundi, 1 kord päevas. On teada, et teofülliini kliirens on 2,8 l / h 70 kg kohta, sihtkontsentratsioon (efektiivne) on 10 mg / l, ravimi biosaadavus on 0,96.

Kasutades ülaltoodud valemeid, saame:

Seega võib umbes 350 mg annust sisaldava tableti (kapsli) välja kirjutada 12 tunni pärast võtmiseks, kaheksatunnise intervalli kasutamisel peaks annus olema umbes 233 mg ja 24-tunnise intervalli korral. kasutatud, 700 mg.

Farmakokineetika FARMAKOKINEETIKA
Farmakokineetika (muu kreeka keelest φάρμακον - meditsiin
ja κίνησις – liikumine) – farmakoloogia haru, mis uurib
keemiliste ja bioloogiliste ainete kineetilised seadused
protsessid, mis toimuvad ravimi kasutamisel
imetaja keha.
Farmakokineetikat ei tohi segi ajada farmakodünaamikaga;
Farmakokineetika on väidetavalt keemiateadus
ravimite transformatsioonid organismis, samas
farmakodünaamika on teadus toimemehhanismi kohta
ravimid kehal.

Farmakokineetika uurib kineetikat
ravimi imendumine ja jaotumine
ained.
Imemine
Laotamine
Elimineerimine
Eritumine
Levitamine
Ainevahetus

Uimastite levitamise teed
Süstimise koht
Retseptorid
veri
Deposiit
kudedes
Oravad
plasma
Eritumine
bioloogiline reaktsioon
ainevahetus

Miks on vaja teada farmakokineetilisi parameetreid
ja annustamisgraafik?
Farmakokineetilised parameetrid ja
annustamisrežiim määratakse kindlaks:
Ravimi tase kehas
igal ajahetkel
Kui kaua kulub jõudmiseks
ravimi püsiv tase
keha korduvate süstidega.
Kui kaua kulub valmimiseks
ravimi eemaldamine
organism

Peamised kliiniliselt olulised farmakokineetilised parameetrid

PEAMISED KLIINILISELT OLULISED
FARMAKOKINEETILISED PARAMEETRID
Olulisemad farmakokineetilised parameetrid
annustamisrežiimi valimisel
kliirens (keha võime mõõta
kõrvaldada ravimid)
jaotusruumala (nähtava ruumi mõõt
organism, mis on võimeline sisaldama ravimeid).

Jaotusruumala Vd (l, l/kg) - hüpoteetiline vedeliku maht
organism, mis on vajalik kõigi ühtlaseks jaotumiseks
ravimite kogus (manustatud annus) sarnases kontsentratsioonis
plasmakontsentratsioonid.
kus C0 on ravimi algkontsentratsioon veres.
Intravenoossel manustamisel: suured kogused
jaotused näitavad, et ravim on aktiivne
tungib bioloogilistesse vedelikesse ja kudedesse. Kui ravim
seondub aktiivselt näiteks rasvkoega, selle kontsentratsioon in
veri võib peaaegu koheselt muutuda väga tugevaks
madal ja jaotusmaht ulatub mitmesaja liitrini,
kehavedelike tegeliku mahu ületamine. Sellega seoses tema
nimetatakse ka näiliseks jaotusruumalaks.

Režiimi valimisel kasutatakse jaotusmahtu
doseerimine vajaliku ND (laadimisdoosi) arvutamiseks
ravimi vajaliku kontsentratsiooni saavutamine veres:
kus C on ravimite efektiivne kontsentratsioon veres.

Kogukliirens Cl (ml / min, l / h) - plasma maht või
veri, mis on ravimist täielikult puhastatud
ajaühik. Lineaarse mudeli sees:
Tulenevalt asjaolust, et peamisteks eritumisteedeks on neerud ja
maks, kogu kliirens on summa
neeru- ja maksakliirens. Maksa all
kliirens tähendab metaboolset kliirensit
maks ja ravimi eritumine sapiga

Eliminatsioonikiiruse konstant kel (h-1) - vähenemine protsentides
aine kontsentratsioon ajaühikus (peegeldab proportsiooni
ravim eritub organismist ajaühikus).
Kogukliirens, jaotusruumala ja eliminatsioonikonstant
on seotud võrrandiga:
poolestusaeg Tl / 2 (h) - aeg, mis kulub vähendamiseks
plasmakontsentratsioon 50% võrra:
Peaaegu ühe poolväärtusaja jooksul eritub see organismist
50% ravimitest, kaheks perioodiks - 75%, kolmeks perioodiks - umbes 87% jne.

Perioodi vaheline seos
pooleliminatsioon ja kiiruskonstant
elimineerimine on intervalli valimisel oluline
annuste vahel, samuti määrata
jaoks vajalik ajavahemik
tasakaalukontsentratsiooni saavutamine
(tavaliselt 5-7 Tl / 2) korduval manustamisel
LS.
Kui ravimeid manustatakse konstantses annuses läbi
fikseeritud ajaintervallid
lühem kui ravimi eliminatsiooniaeg,
selle kontsentratsioon veres suureneb ja
siis tuleb periood, mil igas
annuste vaheline intervall
LS imendunud ravimi kogus
võrdne elimineeritud summaga.

Seda olekut nimetatakse "statsionaarseks" või püsiolekuks ja
saavutatav kontsentratsioon on sel juhul "statsionaarne" (harvemini "tasakaal"), - Css. Selle tulemusena kõigub ravimi kontsentratsioon
keskmise väärtuse piires teatud
maksimaalne (Cssmax) ja minimaalne
ravimi kontsentratsiooni väärtused (Cssmin).

Praktikas võib ravimite tasakaalukontsentratsioon olla
arvutage selle ravimi kontsentratsioon pärast
ühekordne süst:
kus τ on annuste vaheline ajavahemik.
Soovitud annuse säilitamiseks vajaliku annuse arvutamisel
ravimite kontsentratsioon veres, nn säilitusannus,
kasutage kliirensi väärtust:
Ravimi ekstravaskulaarsel manustamisel looduslikel põhjustel ei
kogu selle kogus jõuab süsteemsesse vereringesse.

Biosaadavus F (%) - süsteemse tasemeni jõudnud ravimi annuse osa
verevoolu pärast selle ekstravaskulaarset manustamist.
Biosaadavus on absoluutne ja suhteline ning määrab
kõveraaluse pindala (AUC) väärtuste suhtena. Millal
andmeid ravimi ekstravaskulaarse manustamise kohta võrreldakse andmetega
sama ravimit intravenoossel manustamisel, siis saada
absoluutne biosaadavus:
Kui võrrelda kahte ekstravaskulaarset manustamisviisi, siis räägitakse
suhteline biosaadavus (üksikasju vt jaotisest „Uuringud
bioekvivalentsus).

Kasutades ülaltoodud valemeid, saame:
Seega tablett (kapsel), mis sisaldab annust
võib ette kirjutada umbes 350 mg
12 tunni pärast Kui kasutada kaheksatunnist intervalli, siis annus
peaks olema umbes 233 mg ja 24-tunnise intervalliga - 700]

Paljud farmakogeneetilised mustrid leiavad oma selgituse farmakokineetika seisukohast - see on oluline farmakoloogiliste uuringute valdkond, mis kirjeldab organismi siseneva ravimi imendumise, jaotumise, metabolismi ja eliminatsiooni (eritumise) protsesse. Allpool on välja toodud peamised farmakokineetilised parameetrid, mida kasutatakse ravimite väljatöötamiseks ja nende kasutamise ratsionaliseerimiseks.

Krooniliste haigustega, nagu diabeet ja epilepsia, patsiendid peavad kogu ülejäänud elu võtma ravimeid iga päev. Kuid mõned inimesed vajavad peavalu leevendamiseks ainult ühte ravimiannust.

Seda, kuidas inimene ravimit kasutab, nimetatakse annustamisrežiimiks. Nii medikamentoosse ravi kestus kui ka annustamisskeem sõltuvad teraapia eesmärkidest (ravi, haiguse kulgu leevendamine, haiguse ennetamine ning sporditreeningu praktikas - üldise ja erispordivõime suurendamine, kiirendus). keha taastumisprotsessid pärast rasket füüsilist ja psühho-emotsionaalset stressi). Kuna peaaegu kõigil ravimitel on kõrvaltoimed, saavutatakse farmakoteraapia ratsionaliseerimine, valides ravimi terapeutiliste ja kõrvaltoimete optimaalse suhte.

Kuid kõigepealt on vaja valida õige ravim. Otsus tehakse haiguse täpse diagnoosi, patsiendi kliinilise seisundi tundmise ja nii patogeneetiliste mehhanismide kui ka ravimi toimemehhanismide sügava mõistmise alusel. Järgmisena peaksite määrama annuse, annustamisrežiimi ja manustamise kestuse. See peab võtma arvesse terapeutilist ulatust või erinevusi efektiivsete ja toksiliste annuste vahel. Manustamissagedus määratakse aja järgi, mille jooksul pärast ravimi ühekordset annust oluliselt väheneb toime. Ravi kestuse määrab aeg, mis kulub terapeutilise toime saavutamiseks ilma oluliste kõrvalmõjudeta, mõnel juhul tekivad ka farmakoökonoomilised probleemid. Iga patsiendi puhul tuleks neid probleeme käsitleda kombineeritult.

Ravimi toime farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste faaside vaheline seos

Lähiminevikus oli nende otsuse aluseks katse-eksituse meetod, mille puhul annus, annustamisrežiim ja manustamisviis valiti empiiriliselt, lähtudes patsiendi seisundi muutumisest. Kuid mõnel juhul põhjustasid valitud raviskeemid toksilisi ilminguid või olid need ebaefektiivsed. Ei olnud näiteks selge, miks tuleks tetratsükliini manustada iga 6-8 tunni järel ja digoksiini - üks kord päevas; miks morfiin on intramuskulaarselt manustatuna efektiivsem kui suukaudselt jne.

Empiirilise lähenemise piirangutest ülesaamiseks ja tekkinud küsimustele vastamiseks on vaja mõista sündmusi, mis järgnevad pärast ravimi võtmist. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et efektiivsus ja toksilisus sõltuvad ravimi kontsentratsioonist biovedelikus toimekohas. Sellest järeldub, et farmakoteraapia eesmärki saab saavutada, säilitades ravimi piisava kontsentratsiooni toimekohas kogu raviperioodi vältel. Siiski on äärmiselt haruldane, et ravim on kohe sihtpiirkonnas. Näiteks suukaudseks manustamiseks määratakse ravimid, mis toimivad ajule, südamele, neuromuskulaarsele ristmikule jne, mis nõuab nende transportimist toimekohta. Sel juhul jaotub ravimaine kõigis teistes kudedes, sealhulgas nendes elundites, eriti maksas ja neerudes, mis eemaldavad selle kehast.

Joonisel on näidatud nähtused, mis ilmnevad pärast ravimi sissevõtmist. Esialgu ületab selle kehasse sisenemise kiirus eliminatsiooni kiirust, samal ajal kui kontsentratsioon veres ja teistes kudedes suureneb, ületades sageli terapeutilise toime avaldumiseks vajaliku taseme ja mõnikord põhjustades toksilisi toimeid. Seejärel muutub ravimi eliminatsioonikiirus suuremaks kui imendumise kiirus, mistõttu väheneb ravimi kontsentratsioon nii veres kui kudedes ning vähenevad selle toime ilmingud. Seega on ravimi kasutamise ratsionaliseerimiseks vajalik ettekujutus imendumise, jaotumise ja eliminatsiooni protsesside kineetikast, st farmakokineetikast. Farmakokineetiliste parameetrite rakendamine farmakoterapeutilise protsessi juhtimisel on kliinilise farmakokineetika teema.

Patsiendi seisundi pärast ravimi võtmist võib jagada kahte faasi: farmakokineetiline, mille puhul annus, ravimvorm, manustamissagedus ja manustamisviis on seotud sõltuvusega ravimi kontsentratsioonist - ajast ja farmakodünaamiline faas, kus ravimi kontsentratsioon toimekohas on seotud indutseeritud toime amplituudiga.

Nende kahe faasi eraldamine aitab kaasa annustamisskeemi väljatöötamisele. Esiteks saab eristada ebatavalise ravimireaktsiooni farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi põhjuseid. Teiseks kasutatakse kõigi ravimainete puhul peamisi farmakokineetilisi parameetreid; ühe ravimi farmakokineetika kohta saadud teave võib ennustada teise sarnase biotransformatsioonirajaga ravimi farmakokineetikat. Kolmandaks, ravimi farmakokineetika mõistmine võimaldab teil valida selle kasutamise meetodi, töötada välja prognoositavate tagajärgedega individuaalne annustamisrežiim.

Seega on kliinilise farmakokineetika põhiprintsiip see, et nii soovitud kui ka toksilise toime suurus on ravimi kontsentratsiooni funktsioonid toimekoha(de)s. Seetõttu ilmneb terapeutiline ebaõnnestumine, kui ravimi kontsentratsioon on kas liiga madal, mis ei lase toimel avalduda, või liiga kõrge, mis põhjustab toksilisi tüsistusi. Nende kontsentratsioonipiiride vahele jääb valdkond, mis määrab ravi edukuse. Seda piirkonda võib pidada "terapeutiliseks aknaks". Väga harva on võimalik vahetult mõõta ravimi kontsentratsiooni selle toimekohas, tavaliselt mõõdetakse manustatud aine ja/või selle metaboliitide sisaldust saadaolevates biosubstraatides - plasmas, vereseerumis. Optimaalseks annustamisrežiimiks võib pidada režiimi, mis tagab ravimaine kontsentratsiooni vereplasmas "raviakna" piires. Seetõttu manustatakse ravimeid kõige sagedamini diskreetsete ajavahemike järel, et säilitada tasakaal eliminatsiooniprotsessiga.

Ravimi kontsentratsiooni muutuste kõver vereplasmas pärast ühekordset suukaudset annust

Farmakokineetiliste uuringute areng XX sajandi teisel poolel. oluline farmaatsiatööstusele. Näiteks kui avastatakse, et aktiivne ravim ei imendu piisavalt, kuigi see on mõeldud suukaudseks manustamiseks, siis saab valida väiksema toimega, kuid organismile paremini läbilaskva ühendi. Sellise otsuse saab teha prekliiniliste uuringute etapis, kuna imetajate peamised farmakokineetilised protsessid on sarnased ja neid saab ekstrapoleerida loomadelt inimestele. Sama järelduse võib teha ka loomkatsete kohta, mille eesmärk on valida inimestele soovitatud ravimi annused.

Kahe sama ravimainet ühes annuses sisaldava ravimi farmakokineetika: MTK - minimaalne toksiline kontsentratsioon; MEC – minimaalne efektiivne kontsentratsioon

Kliiniliste uuringute esimese etapi farmakokineetilised uuringud, mis tavaliselt viiakse läbi tervete vabatahtlikega, annavad võimaluse hinnata erinevaid ravimvorme ja annustamisrežiime. Farmakokineetiline kontroll kliiniliste uuringute teises faasis annab objektiivse hinnangu efektiivsuse ja ohutuse kohta väikeses patsientide valimis ning võimaldab anda soovitusi ravimi ratsionaalseks kasutamiseks kliiniliste uuringute kolmandas faasis. Vajadusel jätkatakse farmakokineetilisi uuringuid pärast meditsiinilise kasutamise heakskiitmist, et parandada farmakoterapeutilist profiili. Ravimi väljatöötamise ja selle hindamise tegevuste jada on näidatud diagrammil.

Farmakokineetilised uuringud on vajalikud ka farmakoteraapia põhiprobleemi – individuaalse tundlikkuse – lahendamiseks. Ravimite toime erinevuste põhjusteks on vanus, sugu, patsiendi kehakaal, haiguse tüüp ja raskusaste, patsiendi poolt võetavad täiendavad ravimid, halvad harjumused ja muud farmakokineetilisi mehhanisme mõjutavad keskkonnategurid, mis omakorda neid kontrollib individuaalne geenide komplekt.

Selle tulemusena on mõnel patsiendil standardne annustamisrežiim optimaalne, teistel - ebaefektiivne, teistel - mürgine.

Probleeme võib põhjustada ka mitme ravimi samaaegne määramine patsiendile, kuna nende koostoime organismis võib põhjustada muutusi üksikute ravimite farmakokineetikas.

Seega on farmakokineetiliste parameetrite kasutamise vajadus ravimite väljatöötamisel ja kasutamisel väljaspool kahtlust.

Raviaine farmakokineetilise profiili kirjeldamiseks kasutatakse mitmeid parameetreid, mis on vajalikud annustamisrežiimi valimiseks.

Nagu teate, on kineetika (kreeka keelest kinētikus - liikuma panemine) vastavalt liikumise teadus, farmakokineetika on teadus ravimite "liikumisest" kehas pärast nende manustamist mitmel viisil.

Kliiniline farmakokineetika on kliinilise farmakoloogia osa, mis uurib ravimite inimkehasse sisenemise, imendumise, jaotumise, biotransformatsiooni ja organismist väljutamise teid.

Et oleks võimalik jälgida ravimi liikumist organismis, määratakse selle kontsentratsioon vereplasmas pärast pikaajalist manustamist, kasutades kaasaegseid füüsikalis-keemilisi analüüsimeetodeid (kromatograafiline, immuunsüsteem jne). Saadud andmete põhjal koostatakse graafik ravimi (või selle metaboliidi) kontsentratsiooni sõltuvuse ajast pärast ravimi manustamist. Sellist graafikut nimetatakse farmakokineetiliseks kõveraks (joonis 2-1).

Vastavalt joonisele fig. 2-1 on näha, et ravimvormist vabanev toimeaine imendub järk-järgult süsteemsesse vereringesse (graafik 1), jaotub üle elundite ja kudede, saavutab teatud maksimumväärtuse, läbib erinevaid biotransformatsiooni etappe ja eritub organismist. Eristatakse järgmisi põhilisi farmakokineetilisi protsesse: imendumine (absorptsioon), jaotumine, seos plasmavalkudega, biotransformatsioon (metabolism), eritumine (eliminatsioon).

Riis. 2-1. Farmakokineetiline kõver (1 - imenduv ravimvorm, näiteks suukaudsel manustamisel; 2 - ravimvorm, mis on ette nähtud intravaskulaarseks manustamiseks, näiteks intravenoosseks manustamiseks).

Tuleb märkida, et need protsessid kehas ei toimu järjestikku, vaid üheaegselt, s.t. osa ravimist on imendunud ja juba metaboliseerub, osa on endiselt seotud valguga ja teine ​​alles imendub. Sellega seoses on äärmiselt raske kirjeldada kõiki üksikasju ravimi jaotumise kohta kehas, kõigis elundites ja kudedes. Farmakokineetika matemaatiline kirjeldus võimaldab kujutada keha ühe või mitme isoleeritud läbilaskva membraaniosana (kambrina), milles ravim jaotub ja liigub ühest kambrist teise. Kaamerate kontseptsioon on meelevaldne, kuna selle taga pole anatoomiliselt piiratud ruumi. Sellist modelleerimist nimetatakse kambriks. Keskkambrit võetakse tavaliselt vereplasma, selle koostisosade ja hästi läbitavate elunditena (süda, kopsud, maks, neerud, sisesekretsiooninäärmed); perifeerse jaoks - suhteliselt kehvema verevooluga elundid ja koed (lihased, nahk, rasvkude). Nendes kambrites jaotuvad ravimid erineva kiirusega: kiiremini - keskses ja aeglasemalt - perifeerses. Lihtsaim mudel on ühekambriline. Sel juhul pärast ravimi kasutuselevõttu väheneb selle kontsentratsioon vastavalt monoeksponentsiaalsele seadusele. Vastavalt lineaarse kineetika seadustele on kambris oleva ravimi koguse muutumise kiirus võrdeline selle kogusega selles kambris.