Ингибиторы комт. Ингибиторы мао-в Ингибиторы комт препараты

Селегилин (Депренил) Проникает через ГЭБ, блокирует фермент МАО-В, осуществляющий инактивацию дофамина. Таким образом, препарат создает условия для увеличения уровня дофамина. Обычно его назначают с леводопой.

Побочные эффекты: бессонница; анорексия; тошнота; рвота; дискинезия; нарушение функции печени.

Противопоказания: беременность и кормление грудью.

Ингибиторы комт

Толкапон - механизм действия: блокирует фермент катехол-О-метилтрансферазу, участвующий в инактивации леводопы и дофамина.

При совместном применении с леводопой позволяет снизить дозу последней и обеспечить ее более стабильную концентрацию в головном мозге.

Побочные эффекты: тошнота; рвота; анорексия.

Противопоказания: беременность и кормлениие грудью; с осторожностью больным с выраженными нарушениями функций печени и почек (каждые 6 недель терапии необходимо определять уровни трансаминаз).

Вещества, угнетающие глутаматергические влияния (блок nmda-рецепторов)

Амантадин - механизм действия блокирует NMDA-рецепторы, и, тем самым, снижает стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, возникающее на фоне недостаточности дофамина.

Действует препарат быстро: улучшение наступает через 1–2 дня, максимальный эффект через несколько дней.

Побочные эффекты: головная боль; дискинезия; диспепсия; с осторожностью назначают больным с психическими заболеваниями (может повышаться возбудимость ЦНС), тиреотоксикозом, эпилепсией; не назначают препарат вечером.

Препараты, снижающие активность холинергической системы

Циклодол (Сертан) - механизм действия связан с центральным и периферическим М-холиноблокирующим эффектом. Рекомендуется больным с преобладанием тремора, так как наиболее эффективно устраняет тремор, слабо влияет на ригидность и гипокинезию.

Применяют для лечения больных с болезнью Паркинсона и при лекарственном паркинсонизме, вызванном антипсихотическими средствами.

Побочные эффекты: сухость во рту; тахикардия; запоры; возможно возбуждение и галлюцинации; при длительном применении развивается привыкание.

Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты.

Бипериден (Акинетон) блокирует центральные и периферические холинорецепторы. В связи с М-холиноблокирующим действием обладает спазмолитическими свойствами.

Побочные эффекты аналогичны как у циклодола.

Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты; склонность к тахикардии.

Задания для самоконтроля

1. Перечислите лекарственные средства для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии:

1. Карбамазепин. 2. Натрия вальпроат. 3. Этосуксимид. 4. Дифенин (фенитоин). 5.Фенобарбитал.

____________________

2. Препараты для предупреждения малых приступов эпилепсии:

1. Этосуксимид. 2. Ламотриджин. 3. Карбамазепин. 4. Натрия вальпроат. 5. Дифенин (фенитоин).

____________________

3. Укажите механизмы противоэпилептического действия натрия вальпроата:

А. Накопление в мозге ГАМК

Б. Блокада Na + - каналов

В. Блокада Са 2+ - каналов

Г. Подавление центральных эффектов возбуждающих аминокислот

Д. Снижение содержания в головном мозге норадреналина

____________________

4. Требования, предъявляемые к противоэпилептическим препаратам:

А. Эффективность при различных формах эпилепсии

Б. Должны проявлять седативный и снотворный эффекты

В. Не должны кумулировать, вызывать привыкания, лекарственную зависимость

Г. Не должны вызывать индукцию микросомальных ферментов печени

Д. Должны быть малотоксичными и иметь большую широту терапевтического действия

____________________

5. « Эпилептический статус» – это

А. Кратковременные генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС

Б. Кратковременная утрата сознания и подёргивания мышц лица и других групп мышц

В. Кратковременные судорожные подёргивания мышц без утраты сознания

Г. Приступы расстройства поведения, неосознанные немотивированные поступки, о которых больной не помнит

Д. Длительные приступы судорог или частые приступы судорог с малыми интервалами

____________________

6. Противоэпилептическое средство, применяемое при малых приступах эпилепсии:

1. Фенобарбитал. 2. Дифенин (Фенитоин). 3. Циклодол (Тригексифенидил).

4. Карбамазепин. 5. Натрия вальпроат

__________________

7. Средство для купирования судорог при эпилептическом статусе:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Циклодол (Тригексифенидил). 3. Диазепам

5. Натрия вальпроат. 6. Этосуксимид.

__________________

8. Противоэпилептическое средство, блокирующее натриевые каналы мембран нейронов головного мозга:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Диазепам. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.

____________________

9. Противоэпилептическое средство, взаимодействующее с барбитуровыми рецепторами:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Фенобарбитал. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.

_____________________

Несомненно, что всем специалистам, сталкивающимся в своей повседневной врачебной практике с необходимостью ведения пациентов с болезнью Паркинсона, важно иметь четкое представление, на какое именно звено патогенеза этого тяжелого страдания воздействует тот или иной назначаемый препарат. Следует подчеркнуть, что в клинической неврологии именно болезнь Паркинсона является одним из редких и ярких примеров, демонстрирующих неразрывную связь достижений фундаментальных нейронаук и практических успехов нейрофармакологии. В настоящий момент в терапевтическом арсенале неврологов есть целый ряд противопаркинсонических препаратов с различными профилями действия, обеспечивающих принципиальную возможность воздействия на ключевые уровни «каскада» нейротрансмиттерных нарушений, лежащих в основе развития болезни Паркинсона.

В соответствии с современными представлениями патогенез болезни Паркинсона может быть схематично представлен следующим образом. На первом этапе ряд взаимодействующих «пусковых» факторов (как средовых, так и генетически опосредованных) инициирует каскад патохимических реакций, ведущих к прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов. Пациент начинает ощущать первые симптомы заболевания лишь тогда, когда погибло уже около 70% этих клеток (что соответствует 80%–ному снижению уровня дофамина в базальных ганглиях). Снижение тормозного влияния дофамина на нейроны стриатума приводит к относительному преобладанию активности холинергических систем мозга. Дополнительное значение имеет эксайтотоксический эффект избытка нейромедиатора глутамата, обусловленный дезинтеграцией стриокортикальных связей вследствие дегенерации дофаминергического мезокортикального пути.
(!!!) Следует отметить, что правильная постановка диагноза, а также подбор терапии в соответствии со стадией болезни Паркинсона и индивидуальными особенностями конкретного пациента имеют принципиально важное значение; в противном случае врач вынужден будет бороться уже не только и не столько с самим заболеванием, но и с целым рядом побочных эффектов, вызванных неадекватной тактикой лечения.
Ситуация усугубляется еще и тем, что ни один из доступных на сегодняшний день лабораторно–инструментальных методов исследования (за исключением позитронно–эмиссионной томографии) не информативен для подтверждения диагноза болезни Паркинсона, и их использование направлено главным образом на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма.
(!!!) Поэтому многие исследователи считают, что в случае сомнения в диагнозе целесообразнее не начинать лечение незамедлительно, а оценить состояние пациента в динамике в течение 6 месяцев.
Болезнь Паркинсона можно с большой вероятностью предполагать в случаях сочетания гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральной неустойчивости с односторонностью симптоматики в начале заболевания, неуклонным прогрессированием нарушений моторики; особое диагностическое значение имеет высокая эффективность препаратов леводопы при их первом назначении.
К наиболее типичным критериям, исключающим болезнь Паркинсона, относятся: повторные инсульты или черепно–мозговые травмы в анамнезе со ступенчатым прогрессированием симптомов паркинсонизма; появление симптомов на фоне приема нейролептиков, марганцевых производных (в т.ч. в составе наркотических препаратов); окулогирные кризы; наличие мозжечковых нарушений, надъядерного паралича взора, выраженных когнитивных нарушений, падений на ранних стадиях заболевания; отсутствие эффекта при назначении высоких доз препаратов леводопы.

Исходя из патогенеза болезни Паркинсона в основе современной стратегии лечения данного заболевания лежит соблюдение ряда важнейших принципов:
1.Непрерывность лечения;
2.Превентивная направленность;
3.Рациональный выбор и оптимальное сочетание противопаркинсонических препаратов;
4.Принцип «разумной достаточности» при выборе дозировок препаратов с ориентацией на качество жизни и уровень самообслуживания.

В настоящее время известно 6 основных групп противопаркинсонических средств:
препараты леводопы;
агонисты дофаминовых рецепторов;
ингибиторы ферментов метаболизма дофамина – КОМТ и МАО–Б;
амантадины;
центральные холинолитики;
ингибиторы обратного захвата дофамина.

Препараты леводопы

Леводопа – биологический предшественник нейромедиатора дофамина, дефицит которого лежит в основе основных клинических проявлений болезни Паркинсона. Преимуществами препаратов леводопы являются: их высокая эффективность в отношении основных проявлений паркинсонизма; быстрота и «наглядность» действия; возможность титрования развой и суточной дозы. По общему мнению, заместительная терапия леводопой является общепринятым «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона (в том числе в связи с тем, что уменьшение симптоматики паркинсонизма на фоне приема леводопы является одним из критериев, подтверждающих диагноз болезни Паркинсона).

Первоначально в лечении болезни Паркинсона использовалась «чистая» леводопа. Однако особенности ее фармакокинетики таковы, что под воздействием периферической ДОФА–декарбоксилазы в желудочно–кишечном тракте и эндотелии сосудов леводопа метаболизируется на 80–90%. Именно это является причиной возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. Лишь 10% «чистой» леводопы проникает через гемато–энцефалический барьер, превращаясь затем в дофамин. Таким образом, чтобы облегчить поступление леводопы в ткани мозга, уменьшить выраженность периферических побочных эффектов и снизить общую принимаемую дозу леводопы, ее обычно комбинируют с ингибитором периферической ДОФА–декарбоксилазы (карбидопа или бенсеразид), предотвращающим окислительный метаболизм леводопы в периферических тканях. К комбинированным препаратам такого рода, на протяжении последних 20 лет практически полностью вытеснившим из практики «чистую» леводопу, относятся такие хорошо известные лекарственные формы, как комбинация леводопа + бенсерадид и леводопа + карбидопа.

Новым шагом в заместительной терапии болезни Паркинсона стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия – Мадопар ГСС («гидродинамически сбалансированная система»), синемет–CR (от англ. «Controlled Release»). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно–кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.).

Несколько иные цели преследовало внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы – Мадопара диспергируемого. Данный препарат применяется при утренней акинезии, при эффекте «пропуска дозы» леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных «выключениях» – т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое «включение» пациента.

Несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2–7 лет от начала проведения леводопа–терапии у подавляющего большинства пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флюктуаций (феномен «изнашивания» дозы, феномен «включения–выключения», застывания) и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2–рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая «мозаичность» функционального состояния D2– (и частично D3–рецепторов) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена «замораживания» до разнообразных гиперкинезов – хореических, миоклонических, торсионно–дистонических. Основные принципы коррекции двигательных осложнений, связанных с приемом леводопы, рассматриваются ниже в разделе, посвященном ведению больных на поздней стадии болезни Паркинсона.

Подбор индивидуальной дозы леводопы необходимо осуществлять постепенно. Обычно терапию начинают с 50–100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу (1/4–1/2 табл. Мадопара–125, Мадопара–250) 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии эффекта дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50–150 мг леводопы. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг (по некоторым авторам, 1500 мг) препарата в сутки, то дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным и врачу следует еще раз задуматься о правильности поставленного им диагноза.

При назначении комбинированных препаратов леводопы следует помнить, что соотношение действующего вещества и ингибитора ДОФА–декарбоксилазы, а также расчет общей дозы препарата в составе каждой лекарственной формы различны: в Мадопаре оно составляет 4:1 (т.е. в состав таблетки Мадопар–250 входят 200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида, аналогичная пропорция в Мадопаре–125), тогда как в остальных – 10:1 (в состав таблетки входят 250 мг леводопы + 25 мг карбидопы). Указанные различия следует принимать во внимание при замене одного препарата другим, делая соответствующий перерасчет дозы (так, при переходе на Мадопар

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР)

Первоначально АДР были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в дальнейшем, данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Новая волна интереса к использованию АДР возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данной группы препаратов. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения АДР, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ).

(!!!) Таким образом, в настоящее время группа АДР рассматривается как базовая в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.

АДР действуют «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов, минуя их пресинаптическую часть, непосредственно на дофаминовые (ДА) рецепторы в подкорковых ганглиях.
В настоящее время различают 2 основных класса ДА–рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2–рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Именно со стимуляцией D2–рецепторов связан симптоматический эффект АДР в отношении ригидности, гипокинезии и тремора.

К преимуществам АДР относятся:

Отчетливая эффективность в отношении тремора (тремор плохо поддается традиционной терапии леводопой);

Отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами при гастро–интестинальном и гематоэнцефалическом переносе;

Отсутствие необходимости дальнейшего метаболизирования в ЦНС, в том числе с участием окислительных реакций;

Более длительный (по сравнению с леводопой) период полужизни и более длительная тоническая стимуляция постсинаптических рецепторов;

Наличие широкого «терапевтического окна» в отношении антипаркинсонических эффектов;
меньший риск развития дискинезий;

Антидепрессивный эффект ряда препаратов (что весьма немаловажно с учетом закономерных изменений в эмоционально–волевой сфере в развернутой стадии болезни Паркинсона);

Нейропротекторное действие.

Препараты из группы АДР обладают рядом следующих побочных эффектов: тошнота, рвота, сердечные аритмии, постуральная гипотензия, галлюцинации, нарушение сна, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз. Эти эффекты выражены в бoльшей степени у АДР, являющихся производными спорыньи. Для минимизации указанных нежелательных явлений в процессе лечения необходимо проводить весьма медленное наращивание (титрацию) общей суточной дозы препарата.

В целом при грамотном индивидуальном подборе препаратов и постепенном повышении дозы АДР показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. Так, на ранних стадиях заболевания при использовании АДР в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение суммарных показателей двигательной активности (в среднем на 20%); кроме того, 50–60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения. На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) при использовании АДР отмечается сокращение общей длительности периодов выключения на 30–40%, «сглаживаются» двигательные флюктуации, а также достигается возможность снижения общей суточной дозы леводопы на 25–30%.

Ингибиторы МАО–Б

Моноаминооксидаза типа Б (МАО–Б) является одним из ключевых ферментов, обеспечивающих метаболизирование дофамина в мозге до его конечного продукта – гомованилиновой кислоты. Ингибирование данного фермента позволяет, таким образом, пролонгировать эффекты синаптического дофамина, в чем и состоит теоретическое обоснование использования данного класса препаратов при болезни Паркинсона. Важно добавить, что ингибиторы МАО–Б являются антиоксидантами, защитное действие которых было неоднократно воспроизведено на различных экспериментальных моделях паркинсонизма. В связи с этим в течение длительного времени основным показанием к назначению ингибиторов МАО–Б относили их возможное нейропротекторное действие у пациентов с болезнью Паркинсона. Тем не менее следует констатировать, что до настоящего момента не было получено убедительных доказательств наличия или отсутствия у них данных свойств.

Наибольшей известностью из ингибиторов МАО–Б пользуется препарат селегилин. Традиционная роль селегилина в терапии болезни Паркинсона – лечение начальной стадии заболевания (в том числе в виде монотерапии, средняя суточная доза – 5–10 мг). Однако в связи с достаточно слабым симптоматическим эффектом и недоказанностью нейропротекторного действия ингибиторы МАО–Б в последние годы стремительно теряют свою популярность, уступая место другим классам противопаркинсонических средств (в первую очередь – препаратам из группы АДР).

Ингибиторы КОМТ

Данная группа препаратов практически не оказывает непосредственного противопаркинсонического эффекта. Ингибиторы КОМТ были синтезированы для борьбы с осложнениями длительной терапии леводопой. Реализация этой задачи осуществляется за счет торможения катехол–О–метилтрансферазы – фермента, способствующего метилированию леводопы в периферических тканях; результатом использования ингибиторов КОМТ является увеличение количества леводопы в головном мозге. Следовательно, параллельно с назначением препаратов–ингибиторов КОМТ необходимым и возможным является снижение принимаемой дозы леводопа–препаратов.
Некоторые ингибиторы КОМТ оказывают только периферическое действие (энтакапон). Эффективная однократная доза энтакапона составляет 200 мг, среднесуточная доза – от 600 до 1200 мг. Препарат оказывает положительное влияние на моторные флюктуации, особенно при «изнашивании» конца дозы. Другой ингибитор КОМТ – толкапон – в силу своей способности проникать через гематоэнцефалический барьер оказывает как периферическое, так и центральное действие. Толкапон также обладает способностью стабилизировать уровень S–аденил–L–метионина в головном мозге, в связи с чем проявляются антидепрессивные свойства препарата. Несмотря на все указанные преимущества, толкапон обладает достаточно выраженной гепатотоксичностью, в связи с чем его применение в Европе было запрещено.

Холинолитики (антихолинергические препараты)

К числу наиболее распространенных антихолинергических препаратов относятся: тригексифенидил, бипериден и трипериден.
Механизм их действия связан с восстановлением баланса между активностью холинергической (относительно преобладающей) и дофаминергической систем в нейронах полосатого тела. В настоящее время препараты этой группы применяются достаточно редко.
(!!!) Их назначение лимитируется большим количеством побочных эффектов – как периферических (нарушение аккомодации, мидриаз, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания), так и центральных (галлюцинации, нарушение когнитивных функций в связи с усугублением холинергического дефицита в полушарной коре на фоне прогрессирующего атрофического процесса). Прямыми противопоказаниями для назначения холинолитиков являются аденома предстательной железы, глаукома, ряд форм сердечных аритмий, расстройства памяти и атрофические изменения головного мозга по данным нейровизуализации.
(!!!) К числу преимуществ холинолитиков можно отнести их относительно низкую стоимость и достаточно высокую эффективность в отношении тремора покоя – одного из наиболее труднокурабельных симптомов болезни Паркинсона.
Рекомендуемая среднесуточная доза для большинства препаратов составляет 4–8 мг.

(!!!) В целом холинолитики предпочтительнее использовать на ранних стадиях заболевания (главным образом, при преимущественно дрожательных формах болезни), у относительно молодых пациентов (до 65 лет).
(!!!) В настоящее время проведение длительной антихолинергической терапии, а также прием данных препаратов пожилым пациентам не рекомендуется.

Амантадины

В ряду амантадинов можно выделить две основные подгруппы препаратов: амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат.
Противопаркинсонический эффект амантадинов носит комплексный характер и основан на следующих свойствах: блокирование NMDA–рецепторов глутамата, повышение синтеза дофамина в нигральных нейронах, усиление высвобождения дофаминовых везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата дофамина в пресинаптические терминали, мягкое холинолитическое действие.

На ранних и среднетяжелых стадиях заболевания амантадины оказывают умеренный противопаркинсонический эффект, на развернутых стадиях они могут также уменьшать выраженность двигательных осложнений проводимой леводопа–терапии.
Оптимальной дозой является прием 200–300 мг амандатинов в сутки в 3 приема.
Побочные эффекты редки и проявляются в виде отеков (чаще голеней и стоп), сухости во рту, «мраморности» кожных покровов, нарушений сна, эпизодов возбуждения и галлюцинаций. Обычно амантадины хорошо переносятся больными и в настоящее время являются, пожалуй, одними из наиболее широко назначаемых дополнительных противопаркинсонических препаратов.

Ингибиторы обратного захвата дофамина до настоящего времени не имеют самостоятельного значения в лечении болезни Паркинсона и рассматриваются в большей степени, как перспективный новый класс препаратов, ряд из которых проходит сейчас интенсивные клинические исследования. Частично по своему механизму действия к данному классу противопаркинсонических средств могут быть отнесены и рассмотренные выше амантадины.

Несмотря на значительные успехи в лечении болезни Паркинсона и улучшении качества жизни больных, достигаемое с помощью всех вышеупомянутых препаратов, в целом современные терапевтические возможности все же не позволяют с достаточной эффективностью предотвращать дальнейшую дегенерацию дофаминергических нейронов и прогрессирование болезни. В связи с этим в настоящее время разрабатывается целый ряд новых противопаркинсонических средств, ориентированных не столько на симптоматический эффект, сколько на патогенетические основы болезни. Среди них можно упомянуть разработку новых антиоксидантов (в т.ч. из группы ингибиторов МАО–Б), антагонистов глутаматных рецепторов, обладающих антиэксайтотоксическими свойствами (рилузол, ремасемид), нейротрофических препаратов (нейропептиды), антиапоптозных средств. Несомненно, будущее в терапии болезни Паркинсона связано с рациональной комбинацией симптоматических средств с препаратами, воздействующими на различные звенья патогенеза болезни.

Лечение ранней стадии болезни Паркинсона.

Тактика лечения пациента на ранних стадиях заболевания предполагает предварительную оценку возраста больного, степени выраженности основных симтомов паркинсонизма и состояния когнитивных функций.
У молодых сохранных пациентов обычно рекомендуют проведение монотерапии препаратами из группы АДР с подключением (при необходимости) амантадинов, холинолитиков или ингибиторов МАО–Б. Для усиления эффекта проводимой монотерапии или минимальной комбинированной терапии (без участия леводопы) важное значение имеют различные немедикаментозные методы – лечебная физкультура, психотерапия, соблюдение необходимого режима (достаточный сон, исключение сверхурочных работ, ночных дежурств и т.д.), участие пациента в соответствующих обучающих программах и тренингах.

Один из ключевых вопросов, по поводу которых до сих пор не существует единого мнения, состоит в том, когда же следует начинать терапию препаратами леводопы.
Большинство специалистов считают, что на практике, во избежание раннего появления ряда рассмотренных выше проблем (лекарственные дискинезии, флюктуации симптомов и др.), назначение леводопы, особенно у молодых больных, не следует форсировать – во всяком случае до тех пор, пока удается с помощью других средств первого ряда (таких как АДР) обеспечивать достаточный уровень функциональный активности и самообслуживания больного. Присоединение препаратов леводопы к терапии необходимо при наличии двигательных нарушений, которые уже существенно влияют на возможность ведения независимого образа жизни и не могут быть купированы приемом других противопаркинсонических средств, однако еще до того, как пациент достигает 3–й стадии заболевания по шкале Hoehn & Yahr.

Несколько иначе решается данный вопрос у пациентов с болезнью Паркинсона в более позднем возрасте. Больным старше 70 лет, имеющим меньшую ожидаемую продолжительность жизни и, как правило, более выраженные когнитивные нарушения, показано начало терапии непосредственно с препаратов леводопы, в т.ч. с ее пролонгированных форм с целью профилактики двигательных флюктуаций (в случае, если такая терапия хорошо переносится больным и обеспечивает «равномерность» эффекта на протяжении суток). Леводопа у таких пациентов должна назначаться в минимально эффективной дозе. Ввиду большей вероятности развития галлюцинаций и иных осложнений дополнительное назначение АДР, амантадинов и особенно холинолитиков должно производиться с исключительной осторожностью; последней группы препаратов в пожилом возрасте необходимо по возможности избегать – особенно при длительном, многолетнем лечении.

Лечение поздней стадии болезни Паркинсона

Поздняя стадии болезни Паркинсона в связи с тяжестью дегенеративных изменений мозга и необходимостью длительного приема леводопа–препаратов закономерно сопровождается развитием разнообразных дополнительных проявлений (двигательные флюктуации, дискинезии, феномен «примерзания», падения, расстройства сна, депрессия и др.), часть из которых является прямым следствием собственно противопаркинсонической терапии.
Для коррекции двигательных флюктуаций и дискинезий обычно рекомендуется дополнительное назначение препаратов, продлевающих действие леводопы (группа АДР, амантадины) или стабилизирующих ее концентрацию в крови (ингибиторы КОМТ), увеличение кратности приема леводопа–препаратов с перераспределением общей суточной дозы, комбинация обычной леводопы с ее пролонгированными и быстрорастворимыми формами.
Нередко в процессе такой комбинированной терапии (особенно в сочетании с АДР и ингибиторами КОМТ) удается несколько снизить общую суточную дозу леводопы при удовлетворительном контроле моторных симптомов.
В случае необходимости могут быть назначены разнообразные «корректоры» дискинезий и дистоний – антиконвульсанты (клоназепам, гексамидин), миорелаксанты и др.
Важным немедикаментозным способом, обеспечивающим более «предсказуемый» эффект леводопы, является соблюдение диеты с пониженным содержанием белков.

Весьма серьезной проблемой на поздних стадиях болезни Паркинсона является развитие (или усиление) постуральной неустойчивости. Нарушение постуральных рефлексов является крайне мучительным симптомом для пациентов, поскольку обусловливает такие инвалидизирующие проявления болезни, как частые падения (особенно при внезапных изменениях положения тела), нарушения ходьбы с выраженными про–, ретро– и латеропульсиями, «застывания» при ходьбе, изменение позы тела. Следует отметить, что нарушение равновесия и падения при болезни Паркинсона плохо поддаются воздействию традиционной дофаминергической терапии. Предполагается, что это может быть обусловлено вовлечением в патологический процесс норадренергических структур. В этой связи рекомендуется добавление к схеме лечения препаратов, усиливающих дофаминергическую передачу (идазоксан, дроксидопа, некоторые агонисты дофаминовых рецепторов с соответствующим нейрофармакологическим профилем). Существенное внимание в коррекции постуральных нарушений уделяется использованию специфических немедикаментозных подходов (применение биоуправления по стабилограмме, специальных комплексов лечебной физкультуры и т.д.).

На поздней стадии болезни Паркинсона приходится также уделять особое вниманиетерапии психических осложнений (в этих случаях необходима отмена, последовательно, холинолитиков, селегилина, амантадина, АДР, при необходимости – назначение клозапина, оланзапина, тиаприда и других «атипичных» нейролептиков), а также борьбе с нередко развивающейся ортостатической гипотензией (у таких больных назначаются флудрокортизон, симпатомиметик мидодрин, рекомендуется увеличение приема с пищей поваренной соли, жидкости, кофе, ношение специальных чулок или эластичное бинтование голеней).

Наконец, в случае отсутствия достаточного эффекта от консервативной терапии и развития некупируемых двигательных осложнений болезни может быть рассмотрен вопрос об оперативном лечении .
Два используемых в настоящее время нейрохирургических подхода – стереотаксическая деструкция определенных групп ядер таламуса, бледного шара, субталамической области либо хроническая высокочастотная электростимуляция глубоких структур мозга с использованием имплантированных электродов – относятся к методам функциональной нейрохирургии и имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидо–таламо–кортикальных нейрональных «контуров».
Использование данных операций во многих случаях сопровождается уменьшением выраженности тремора и других моторных проявлений болезни Паркинсона, в том числе леводопа–индуцированных дискинезий и двигательных флюктуаций, что позволяет сочетать нейрохирургический подход с традиционной фармакотерапией болезни. Еще один метод нейрохирургического лечения – внутримозговая имплантация эмбриональных дофамин–продуцирующих мезенцефалических клеток – является, несомненно, перспективной технологией, которая, однако, не выходит пока за границы чрезвычайно ограниченных экспериментальных протоколов. Весьма вероятно, что будущее в хирургическом лечении болезни Паркинсона принадлежит интенсивно разрабатываемым в настоящее время технологиям стволовых клеток, имеющих высокий потенциал пролиферации и рассматриваемых как уникальный источник заместительной тканевой терапии.

Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим неуклонно прогрессирующим заболеванием ЦНС с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. В 1817 г. БП впервые была описана Д. Паркинсоном под названием «дрожательный паралич».

Распространенность БП с учетом возраста во всем мире составляет 1% , средний возраст дебюта - 60-65 лет, в 5-10% случаев заболевание начинается до 40 лет; мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Этиология БП неизвестна. Предполагается, что в основе развития заболевания лежат возрастные, генетические и средовые факторы. При нормальном старении определяется дегенерация меланинсодержащих нейронов черной субстанции, иногда обнаруживаются тельца Леви, снижается уровень стриарного дофамина и дофаминергических рецепторов.

БП носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск ее развития возрастает в 2 раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (5-10%). Возможно, генетическая предрасположенность определяет увеличение чувствительности нигростриарной системы к влиянию повреждающих факторов и процессов старения. Изучается роль средовых воздействий в генезе БП: инфекций, интоксикаций, воздействия металлов, пестицидов, потребления колодезной воды в сельской местности и др.

Согласно современной концепции патогенеза БП дегенерация нигростриарных нейронов вызывается различными нарушениями внутриклеточного метаболизма: окислительным стрессом, эксайтотоксичностью глутамата и аспартата, избыточным поступлением внутрь клеток ионов кальция, возрастанием активности внутриклеточных протеаз, нарушением митохондриального дыхания и энергетическим дефицитом нейрона, нарушением метаболизма железа. Это приводит к активации апоптоза, однако пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов нейродегенерации остаются неясными .

В результате патоморфологических исследований при БП были обнаружены дегенерация нигростриарных нейронов, нейронов голубого пятна, а также внутриклеточные включения, являющиеся продуктами дегенерации белков — тельца Леви.

Основные нейротрансмиттерные нарушения при БП — дефицит синтеза дофамина, избыток возбуждающей аминокислоты глутамата и нейромедиатора ацетилхолина, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Двигательные нарушения при БП обусловлены дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функционирования нейрональных кругов, соединяющих премоторные, сенсомоторные зоны коры, базальные ганглии и таламус.

Клинические проявления БП возникают при уменьшении количества дофамина в хвостатом ядре и скорлупе не менее чем на 70%. Симптомы БП развиваются постепенно, вовлекая конечности на одной стороне. Для клинической картины БП характерны гипокинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная неустойчивость .

Гипокинезия проявляется снижением двигательной активности, что выражается нарушением инициативы к совершению движений, их замедленностью, уменьшением амплитуды всех действий. При выраженной гипокинезии больной с трудом встает со стула, поворачивается в постели; при ходьбе пациент сутулится, при этом руки согнуты в локтевых суставах и прижаты к туловищу (поза «просителя»); ходьба замедляется, укорачивается шаг; возникает шаркающая или семенящая походка. Тремор покоя обычно начинается с дистальных отделов верхних конечностей и напоминает движения рук «при счете монет или скатывании пилюль». В дальнейшем в тремор вовлекаются ноги, нижняя челюсть; иногда отмечается постуральное дрожание (при удерживании позы). Ригидность при БП проявляется пластическим повышением мышечного тонуса, нарастающим в процессе исследования. Постуральная неустойчивость, возникающая на развернутых стадиях БП, характеризуется пошатыванием при ходьбе, частыми падениями, пропульсиями. У больных возникает необходимость в использовании опорных приспособлений (палка, тренога).

Кроме двигательных нарушений, при БП развиваются депрессия — 40% случаев), когнитивные (20-40%) и психотические нарушения (20%). Характерны для заболевания и вегетативные расстройства: ортостатическая гипотензия, запоры, нарушения мочеиспускания, себорея, слюнотечение, болевые синдромы.

В зависимости от преобладания того или иного симптома в клинической картине БП принято выделять следующие клинические формы заболевания: дрожательную, акинетическую, а также смешанные формы — акинетико-ригидную и ригидно-дрожательную. Прогностически менее благоприятными являются акинетические и акинетико-ригидные формы — они быстрее прогрессируют. Для них характерно более раннее развитие постуральной нестабильности и деменции; значительно раньше происходит инвалидизация больных.

Принято выделять пять степеней тяжести БП (стадии болезни по Хен-Яру):

1-я стадия - односторонние симптомы паркинсонизма (гемипаркинсонизм);
2-я стадия - двусторонние симптомы паркинсонизма без постуральных нарушений;
3-я стадия - присоединяется умеренная постуральная неустойчивость;
4-я стадия - значительное ограничение двигательной активности, но при этом еще сохраняется возможность самостоятельно передвигаться;
5-я стадия - больной прикован к постели или инвалидному креслу.

На поздних стадиях БП появляются определенные особенности (клинический патоморфоз), к которым можно отнести нарушения моторные (двигательные флуктуации, лекарственные дискинезии, нарушения ходьбы, падения, застывания и акинетические кризы), а также немоторные (вегетативные, когнитивные, нейропсихические).

Факторами патогенеза моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий на поздних стадиях БП являются: утрата буферной функции нигростриарных нейронов и нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминовых (ДА) рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов; повышение глутаматергической передачи; нарушение хранения дофамина, высвобождения его в синаптическую щель, а также изменение фармакокинетики и фармакодинамики леводопы при прогрессировании заболевания .

Моторные флуктуации проявляются феноменом «истощение эффекта однократной и суточной дозы», феноменом «включение-выключение», застываниями. Феномен «истощение эффекта дозы» характеризуется сокращением продолжительности (менее 3 ч) действия однократной дозы леводопы. Феномен «включение-выключение» проявляется быстрым наступлением и быстрым прекращением эффекта однократной дозы леводопы. Застывания характеризуются внезапной утратой двигательной активности в течение нескольких секунд или минут.

Лекарственные дискинезии возникают у 50% больных БП через 5 лет после начала приема препаратов леводопы. Клинически они проявляются хореоатетозом и дистонией конечностей, оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей, торсионной дистонией, нарушением позы (камптокормия).

На поздних стадиях БП у больных могут возникать длительные периоды декомпенсаций — от нескольких дней до нескольких недель, а также акинетические кризы — тяжелые эпизоды акинезии, сопровождающиеся дисфагией, вегетативными нарушениями, гипертермией, олигурией, спутанностью сознания. Причинами декомпенсаций и акинетических кризов на поздних стадиях БП могут являться: нарушение схемы приема противопаркинсонических средств, их полная отмена («лекарственные каникулы»); прием препаратов, блокирующих ДА-рецепторы (нейролептики, циннаризин); обострение сопутствующих соматических заболеваний, стресс; операции, травмы, дегидратация организма.

Темпы прогрессирования БП зависят от многих факторов — возраста пациента к моменту начала болезни, клинической формы, своевременности и адекватности фармакотерапии, наличия сопутствующих заболеваний. Можно выделить следующие варианты темпа прогрессирования БП: 1) быстрый темп, при котором смена стадий происходит в течение 2 или менее лет; 2) умеренный темп, при котором смена стадий происходит в течение 3-5 лет; 3) медленный темп со сменой стадий в течение более 5 лет .

С уверенностью диагностировать БП можно только с помощью аутопсии. Клиническая диагностика БП требует наличия гипокинезии и не менее одного из трех основных симптомов паркинсонизма — тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. Согласно критериям Hughes БП диагностируется: 1) при появлении и наличии в течение года двух из трех основных симптомов паркинсонизма; 2) одностороннем дебюте этих симптомов или существенной их асимметрии в начале болезни; 3) выраженной реакции на терапию препаратами леводопы, сохраняющейся не менее года. В пользу БП свидетельствуют также медленное прогрессирование заболевания, отсутствие дополнительных (пирамидных, мозжечковых, псевдобульбарных, глазодвигательных и др.) симптомов, отсутствие структурных изменений головного мозга — по данным нейровизуализационных методов исследования (МРТ, КТ).

БП следует дифференцировать со вторичным паркинсонизмом (сосудистым, токсическим, медикаментозным, посттравматическим, опухолевым, возникающим при нормотензивной гидроцефалии), а также «паркинсонизмом плюс» — при мультисистемных дегенерациях ЦНС (мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, болезнь Фара, болезнь Альцгеймера, гепатоцеребральная дегенерация и др.). Для БП нехарактерны: острое начало, быстрый темп прогрессирования, раннее развитие постуральной неустойчивости, деменции, вегетативной недостаточном, а также поражение пирамидных и мозжечковых структур .

Основными направлениями лечения БП являются (см. рис. в рубрике «Под стекло»):

фармакотерапия;
медико-социальная реабилитация;
лечебная физкультура (ЛФК);
нейрохирургическое лечение.

Фармакотерапия

Лекарственная терапия БП должна быть направлена на приостановление и уменьшение нейродегенеративного процесса в нигростриарных нейронах (нейропротекторная терапия) и устранение биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия) .

Нейропротекторная терапия представляется перспективной, когда речь идет о возможности замедления темпа прогрессирования БП. К средствам, предположительно обладающим нейропротекторным действием при БП, относятся:

препараты с антиоксидантным эффектом (ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, токоферол, глютатион, тиоктовая кислота, дефероксамин);
агонисты ДА-рецепторов (АДАР);
ингибиторы транспорта дофамина .

Однако в клинической практике в качестве средств, предположительно обладающих нейропротекторным эффектом, наиболее широкое применение нашли АДАР, препараты амантадина, ингибиторы МАО типа В. Экспериментально доказано, что антиоксидантный эффект селегилина обусловлен ингибированием МАО типа В и активацией антиапоптозных и антиоксидантных механизмов (увеличение выработки глутатиона, супероксида дисмутазы), нарастанием поглощения свободных радикалов, а также ингибированием аутоокисления дофамина . Вероятно, нейропротекторный эффект амантадина объясняется тем, что он является антагонистом NMDA-рецепторов. АДАР за счет уменьшения синаптического кругооборота дофамина, антиоксидантных свойств и способности стимулировать аутотрофическую активность нейронов могут обладать протекторным действием и увеличивать выживаемость культур дофаминергических нейронов.

Симптоматическая терапия при БП направлена на нормализацию биохимического дисбаланса и требует постоянного приема лекарственных средств, так как при прекращении лечения симптомы БП возвращаются к исходному уровню.

Принципы симптоматической терапии при БП: 1) повышение синтеза дофамина; 2) прямая стимуляция ДА- рецепторов; 3) стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами; 5) торможение катаболизма дофамина .

Для повышения сниженной дофаминергической активности применяются ДОФА-содержащие средства, АДАР, ингибиторы фермента МАО типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), препараты амантадина.

Для коррекции относительного или абсолютного повышения холинергической активности применяют антихолинергические средства. Поскольку механизм действия перечисленных средств различен, их при необходимости можно сочетать в рамках комбинированной терапии.

Препараты любой из перечисленных групп могут назначаться как средства первого ряда для лечения начальной стадии БП, однако на выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенные аспекты.

Принцип поэтапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании болезни — комбинированной терапии.

Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональные нарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничиться назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (селегилин), ЛФК и психотерапией (см. рис. в рубрике «Под стекло»).

При наличии функциональных нарушений и ухудшении качества жизни на ранней стадии в зависимости от возраста и наличия когнитивных нарушений показана монотерапия каким-либо противопаркинсоническим препаратом.

Стандартный подход к лечению пациентов с БП заключается в как можно более позднем начале терапии препаратами леводопы.

Если больному менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии можно выбрать либо АДАР, либо амантадин, или же холинолитик, либо их комбинацию. В случае, если возраст больного составляет от 50 до 60 лет, терапию следует начинать с АДАР. У пациентов старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни больного небольшая, а также имеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать с ДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно.

Таким образом, начало лечения на ранней стадии БП заключается в назначении монотерапии с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии применяют АДАР, амантадин, холинолитики или ингибиторы МАО. При недостаточной эффективности монотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течение месяца.

Индивидуальная доза должна колебаться в пределах «фармакотерапевтического окна». Не следует назначать максимально переносимую дозу; оптимальной можно считать дозировку, которая обеспечивает достаточное улучшение двигательных функций и позволяет повысить качество жизни больного.

При появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий корригируют однократную или суточную дозу, кратность приема препаратов, пересматривают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют пролонгированные формы ДОФА-содержащих средств.

Холинолитики. Холинолитики назначаются как на ранней стадии БП — в виде монотерапии, так и на более поздних стадиях — в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, которые преимущественно влияют на тремор покоя и в гораздо меньшей степени на акинезию, ригидность и постуральную нестабильность .

Механизм действия холинолитиков связывают с уменьшением функциональной активности холинергических систем. Кроме того, установлено, что тригексифенидил и бензотропин блокируют обратный захват дофамина из синаптической щели.

Побочные эффекты холинолитиков обусловлены блокадой периферических и центральных холинергических нейронов. К числу периферических эффектов относятся: сухость во рту, тошнота, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, тахикардия. Центральные побочные эффекты обусловлены снижением активности холинергических систем лобных долей и проявляются ухудшением когнитивных функций, а также зрительными галлюцинациями, дезориентировкой, иногда сонливостью и дисфорией. Холинолитики противопоказаны в пожилом и старческом возрасте при наличии мнестико-интеллектуальных нарушений, при закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы.

В настоящее время холинолитики назначают лишь молодым пациентам, у которых в клинической картине преобладает тремор покоя и остаются сохранными когнитивные функции. Высокая частота побочных эффектов и низкая эффективность по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами ограничивают применение препаратов этой группы.

Препараты амантадина. В настоящее время широко применяются препараты амантадина — мидантан, пк-мерц, симметрел, вирегит. Амантадин может назначаться как при начальной стадии в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами на поздних стадиях БП. Препарат в большинстве случаев эффективен, когда речь идет об уменьшении степени выраженности дискинезий, вызванных приемом леводопы. Этот эффект может снижаться через несколько месяцев после приема, но у ряда больных он сохраняется в течение нескольких лет. Предполагают, что именно свойства амантадина как антагониста NMDA-рецепторов обусловливают регресс лекарственных дискинезий.

Механизм действия амантадина связывают с увеличением синтеза дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождения в синаптическую щель, с торможением обратного захвата дофамина в пресинаптическую терминаль, стимуляцией ДА-рецепторов и холинолитическими свойствами препарата . Кроме того, амантадин является антагонистом NMDA-рецепторов возбуждающего нейротрансмиттера глютамата, в связи с чем предполагается наличие у него нейропротекторного воздействия .

Установлено, что продолжительность выраженного клинического эффекта амантадина составляет в среднем 2-4 ч. Амантадин назначается по 100-200 мг 3 раза в сутки, причем дозу наращивают постепенно.

У 1/3 больных, получающих амантадин, значительно уменьшается выраженность акинезии, ригидности и тремора. В сравнении с холинолитиками амантадин в большей степени влияет на акинезию и ригидность при комбинированной терапии . Однако иногда при непрерывном приеме амантадина его эффективность снижается.

Инфузионная форма амантадина сульфата (пк-мерц) применяется при лечении декомпенсаций и акинетических кризов при БП, когда появляется дисфагия. Препарат вводится по 500 мл внутривенно капельно со скоростью 60 капель в минуту ежедневно на протяжении 10-14 дней.

Побочные эффекты амантадина проявляются сетчатым ливедо в дистальных отделах конечностей, отеками в области голени и стоп, а также беспокойством, дезориентацией, головокружением, бессонницей, иллюзиями и зрительными галлюцинациями. У пожилых пациентов применение амантадина может вызвать когнитивные нарушения. Амантадин выводится из организма через почки, поэтому его следует с осторожностью назначать больным с патологией этого органа.

АДАР. Принципиально новый класс лекарственных средств, обладающих способностью непосредственно стимулировать ДА рецепторы в головном мозге. Фармакологический эффект препаратов этого класса осуществляется в «обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и не связан с превращением леводопы в дофамин.

АДАР стали широко использовать и на начальной стадии БП в виде монотерапии благодаря хорошему клиническому эффекту и предполагаемому нейропротекторному действию. В то же время АДАР успешно комбинируются с амантадином, селегилином и холинолитиками на ранних стадиях заболевания.

Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных типа ДА-рецепторов — D1 и D2, а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования удалось выявить не менее пяти подтипов рецепторов, при этом некоторые из них обладают фармакологическими свойствами D1-рецепторов (D1, D5), другие — свойствами D2-рецепторов (D2, D3, D4). Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют D2- и D3-рецепторы. Предполагается, что с активизацией именно этих рецепторов связан нейропротекторный эффект АДАР.

АДАР подразделяются на две группы — эрголиновые и неэрголиновые производные. Эрголиновые производные гораздо чаще вызывают периферические побочные эффекты (эритромелалгия, легочный и ретроперитонеальный фиброзы, синдром Рейно). Наиболее характерными побочными эффектами всех АДАР являются тошнота, рвота, постуральная гипотензия, а также центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов, ухудшения когнитивных функций, нарушений сна и приступов дневной сонливости .

Суточная доза АДАР, так же как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается постепенно, в течение 4-5 нед, методом титрования или медленного наращивания дозы.

Помимо того что АДАР позволяют достичь достаточного контроля двигательных нарушений (регресс тремора покоя, ригидности и акинезии), у них выявлен антидепрессивный эффект , что очень важно, так как частота депрессивного синдрома при БП очень высока.

Большинство исследователей предпочитают назначать монотерапию АДАР на ранних стадиях заболевания, так как это позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы, а также развитие моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий.

На поздних стадиях БП АДАР в составе комбинированной терапии с ДОФА-содержащими средствами позволяют уменьшить суточную и однократную дозу препаратов леводопы (до 27-30%), выраженность феноменов «on-off» (на 32%), застываний и лекарственных дискинезий . Кроме того, применение отдельных АДАР приводит к сокращению периода «off», уменьшению выраженности двигательных расстройств, позволяет повысить уровень повседневной активности при БП.

Очень важным представляется то, что период полужизни АДАР последнего поколения в 3-4 раза превышает период полужизни стандартных препаратов леводопы. Это обеспечивает продолжительную стимуляцию ДА-рецепторов, предупреждает или уменьшает выраженность уже развившихся двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности ДА-рецепторов.

Таким образом, к преимуществам АДАР нового поколения (по сравнению с препаратами леводопы) можно отнести следующие их свойства: непосредственное стимулирование ДА-рецепторов; отсутствие метаболического преобразования; отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); длительный период полужизни, обеспечивающий стабильную и близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий; отсутствие окислительного метаболизма АДАР; потенциальный нейропротекторный эффект .

Ингибиторы МАО типа В. Торможение фермента МАО типа В, вызывающего окислительное расщепление моноаминов, приводит к увеличению количества дофамина в нейронах. Другой предпосылкой для назначения ингибиторов МАО типа В является предположение о наличии у них нейропротекторного действия. Ингибиторы МАО типа В, ингибируя один из окислительных ферментов, могут препятствовать окислительному стрессу, вызывать торможение окисления липидов. Кроме того, селегилин обеспечивает защитный эффект на экспериментальных моделях паркинсонизма за счет увеличения выработки антиоксидантных и антиапоптозных молекул (глютатион, супероксид дисмутаза и др.) .

На первом этапе ингибиторы МАО типа В применялись лишь как дополнительное средство к леводопатерапии, в последние годы их назначают и при начальных стадиях БП.

Фармакотерапевтический эффект ингибиторов МАО типа В связывают со следующими факторами: повышение уровня дофамина в стриатуме; увеличение в стриатуме фенилэтиламина, стимулирующего высвобождение и вызывающего торможение обратного захвата дофамина; действие метаболитов амфетамина; антидепрессантный эффект; способность повышать чувствительность дофамина нейронов, что приводит к повышению паттерна потенциалов действия и высвобождению дофамина.

Применение селегилина на ранней стадии БП позволяет отсрочить назначение леводопы (по данным пяти крупномасштабных клинических исследований). Фармакотерапевтический эффект селегилина, применяемого в качестве монотерапии на ранней стадии, низок, однако его назначают с целью нейропротекции. На поздней стадии применение селегилина в комбинации с леводопой позволяет у ряда больных снизить дозу леводопы, уменьшить выраженность двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий . Селегилин обычно хорошо переносится, однако в некоторых случаях возникают диссомния, возбуждение и редко — галлюцинации.

Ингибиторы КОМТ. Снижение уровня дофамина может быть результатом естественного метаболического процесса метилирования при действии фермента КОМТ. При этом из леводопы образуется метаболит 3-0-метилдопа, а из дофамина — 3-0-метилдофамин. Оба этих продукта не участвуют в стимуляции функции ДА-нейронов. Более того, накопленная 3-0-метилдопа конкурирует с леводопой за систему активного транспорта аминокислот в стенке кишечника и через ГЭБ. Эта конкуренция может усилить моторные флюктуации и лекарственные дискинезии, возникающие на поздних стадиях БП. Процесс метилирования происходит как на периферии (в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле), так и в головном мозге . При этом КОМТ отвечает за 10% катаболизма леводопы на периферии. Метилирование может быть заторможено назначением ингибиторов КОМТ периферического и центрального действия. Ингибиторы КОМТ существенно снижают уровень 3-0-метилдопы в крови, увеличивают биодоступность леводопы, уменьшая уровень ее неактивных метаболитов .

Ингибиторы КОМТ периферического действия не проходят ГЭБ и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Благодаря этому они сохраняют концентрацию леводопы на определенном уровне, которая после прохождения ГЭБ служит материалом для синтеза дофамина в головном мозге. К таким ингибиторам КОМТ относится препарат энтакапон (комтан).

Ингибиторы КОМТ, проходящие ГЭБ, действуют и на периферии и в головном мозге. К таким ингибиторам относится толкапон (тасмар), назначение которого значительно ограничено в европейских странах из-за выраженной гепатотоксичности данного препарата.

В ходе многих исследований было установлено, что терапия энтакапоном в дозе 100-200 мг 4 раза в сутки совместно с препаратами леводопы приводит к увеличению продолжительности действия однократной дозы ДОФА-содержащего препарата и укорочению «off»-периода, уменьшению выраженности лекарственных дискинезий. Комбинация энтакапона с препаратами леводопы позволяет снизить суточную дозу ДОФА-содержащего препарата на 15-30%.

Поскольку энтакапон не способен проходить ГЭБ, каждую дозу назначают одновременно с приемом ДОФА-содержащего препарата. Предполагается, что целесообразно назначать ингибиторы КОМТ не только для коррекции двигательных флюктуаций, но и в случае стабильного эффекта леводопы, так как, возможно, это позволит отсрочить появление моторных флюктуаций .

Ингибиторы КОМТ назначаются только в комбинации с препаратами леводопы, так как при назначении в виде монотерапии самостоятельным противопаркинсоническим эффектом они не обладают . Побочные воздействия энтакапона проявляются редко (тошнота, диарея, артериальная гипотензия и галлюцинации).

Препараты леводопы. Дофамин не проходит ГЭБ, поэтому в качестве лекарственного препарата был предложен метаболический предшественник дофамина — леводопа, которая проходит через ГЭБ и в головном мозге метаболизируется в дофамин.

На сегодняшний день препараты леводопы являются наиболее эффективными лекарственными средствами, применяющимися для лечения БП. Однако эйфория от успехов терапии этими препаратами в 1960-х гг. сменилась более сдержанным отношением к ним. Препараты леводопы не останавливают прогрессирование БП. По-прежнему обсуждается вопрос о токсичности леводопы, ускоряющей процесс апоптоза нигростриарных нейронов . Более того, после 5 лет применения ДОФА-содержащих средств у больных БП снижается их эффект, появляются двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии. Кроме того, препараты леводопы незначительно купируют постуральную нестабильность.

Сроки назначения терапии препаратами леводопы зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности больного и его настроенности продолжать работу, а также семейно-бытового статуса. В целом назначать ДОФА-содержащие препараты необходимо, когда имеются выраженные двигательные нарушения, которые не удается купировать другими противопаркинсоническими средствами.

Пролонгированные формы леводопы (мадопар ГСС, синемет СR, наком R) назначают при появлении двигательных флюктуаций, лекарственных дискинезий и уменьшении продолжительности действия однократной дозы ДOФА-содержащих средств. При приеме пролонгированных форм происходит постепенное высвобождение и всасывание активного вещества из таблетки или капсулы, а пик концентрации леводопы в плазме достигается позже, чем при использовании стандартных форм (через 2 ч). Однако следует учесть, что биодоступность пролонгированных форм ниже, что иногда обусловливает необходимость увеличения суточной дозы леводопы.

Быстрорастворимую форму мадопара назначают для контроля застываний, феномена «on-off», утренней акинезии, а также при нарушениях глотания и при акинетических кризах.

Все формы препаратов леводопы (стандартные, быстрорастворимые и пролонгированные) могут комбинироваться между собой, однако суточная доза леводопы не должна превышать 1000 мг.

С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах — ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, а также АДАР. Кроме того, в рамках программы коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы: 1) коррекция однократной и суточной дозы; 2) коррекция кратности приема лекарственных средств в течение суток; 3) коррекция комбинации препаратов; 4) назначение пролонгированных и быстрорастворимых форм ДОФА-содержащих средств.

Побочные эффекты ДОФА-содержащих препаратов проявляются нарушениями чаще неврологическими (дискинезии, диссомния), психическими (возбуждение, галлюцинации, дезориентировка, депрессия) и реже — гастроэнтерологическими (диспепсия, тошнота, рвота, потеря аппетита), сердечно-сосудистыми (сердечная аритмия, стенокардия, неустойчивое артериальное давление, ортостатическая гипотония).

Медико-социальная реабилитация. Высокая степень инвалидизации при неуклонно прогрессирующей БП, социально-экономические потери, которые несет общество, — все это обусловливает необходимость создания системы медико-социальной реабилитации, которая должна включать в себя диспансерное наблюдение больных группой специалистов (невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинская сестра); создание школ для пациентов и их родственников с внедрением обучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, создание общественных организаций, групп поддержки, состоящих из наиболее активных пациентов.

Большое значение имеет ЛФК, которая подбирается индивидуально конкретному больному в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений, а также трудотерапия, физиотерапия.

Нейрохирургическое лечение. Снижение эффективности фармакотерапии, появление моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий и других побочных эффектов являются показанием к применению нейрохирургических методов лечения.

В настоящее время используются три типа нейрохирургических вмешательств при БП: стереотаксические деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией) и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека.

Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидоталамических и таламокортикальных связей при БП. Высокочастотная электростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние на церебеллоталамическую и церебеллоспинальную системы, которые играют определенную роль в генерации тремора при БП. Предполагается, что при внутримозговой трансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона человека пересаженные дофаминергические нейроны либо сами станут продуцировать необходимое количество нейротрансмиттера, либо смогут увеличить синтез дофамина из принимаемой больным леводопы. Данный вид нейрохирургического вмешательства носит пока клинико-экспериментальный характер, и эффективность его нуждается в дальнейших исследованиях.

В целом все нейрохирургические вмешательства при БП снижают степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий, позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсонических средств, выраженность побочных эффектов, т. е. положительно влияют на перспективы дальнейшей фармакотерапии БП.

Возможные пути фармакотерапии БП:

воздействие на некоторые звенья синтеза дофамина (применение синтетического аналога тетрагидробиоптерина, кофактора тирозингидроксилазы;
разработка и применение синтетического аналога предшественника тирозина - 3,4-треодофафенилсерина;
разработка средств коррекции окислительного стресса, который сопровождает деградацию дофамина при окислительных процессах;
разработка и изучение нейропротекторных препаратов, задерживающих апоптоз нигростриарных нейронов и прогрессирование болезни.

Литература

Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств /Под ред. В. Н. Штока. - М., 2000. - С. 138.
Шток В. Н., Федорова Н. В. Лечение паркинсонизма. - М., 1997. - 194 с.
Яхно Н. Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. - № 3-4. - С. 92 - 97.
Chase T. N., Oh J. D. Striatal mechanisms and pathogenesis of parkinsonian signs and motor complications // Ann. Neurol. 2000; 47 (1): 122 - 129.
Cohen G. Oxygen radicals and Parkinson"s disease // Oxygen radicals and tissue injury. - Ed. B.Halliwell: FASEB). 1988: 130 - 135.
Corrigan M. H., Denahan A. Q., Wright C. E., Ragual R. J. Comparison of pramipexole, fluoxetini, and placebo in patients with major depression // Depress. Anxiety 2000; 11: 58 - 65.
Deuschl G., Poewe W., Poepping M. and the Celomen Study Group. Efficace and safety of entacapone as an adjunct to levodopa treatment in Parkinson"s disease experience from the Austrian-German six months study // XIII International Congress on Parkinson"s disease, Vancouver, Canada. 1999.
Dubois B. Ruberg M. Javoy-Agid F. et al. A subcortical-cortical cholinergic system is affected in Parkinson"s disease // Brain Res. 1983; 288: 213-218.
Gancher S. T. Pharmacology of Parkinson"s disease // Parkinson"s disease - Eds. S. J. Huber, J. L. Cummings). - New York: Oxford University Press. 1992; 273 - 287.
Goetz C. G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson"s disease // Neurology 1990; 40: 50 - 54.
Kulisevsky J., Tolosa E. Amantadine in Parkinson"s disease. In: Koller W.C., Paulson G., eds. Therapy of Parkinson"s disease. New York: Marsel Dekker. 1990. - P. 143 - 160.
Lang A. E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? // 6th International congress of Parkinson"s disease and movement disorders Barcelona, Spain; 2000.
Oertel W. H., Kupsch A. Pathogenesis and animal studies of Parkinson"s disease // Current Opinion in Neurology and Neurosurgery. 1993; 6: 323 - 332.
Olanow C. W., Koller W. C. An algorithm - decision tree) for the management of Parkinson"s disease: treatment guidelines // Neurology. 1998; 50 (3): 5, 8-16, 34, 41-46.
Olanow C. W. Oxidation reactions in Parkinson"s disease // Neurology. 1990; 40 (3): 32 - 37.
Olanow C. W., Obeso J. A. Pulsatile stimulation of dopamine receptors and levodopa-induced motor complications in Parkinson"s disease: implications for the early use of COMT inhibitors // Neurology. 2000; 55 (4): 72 - 77.
Parkers J. D., Baxter R. C., Marsden C. D., Rees J. E. Comparative trial benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinson"s disease // J. Neural. Neurosurg. Psychiatry. 1974; 37: 422 - 426.
Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson"s disease: design and methods of the CALM-PD study // J. Clin. Neuropharmakol. 2000; 23 (1): 34 - 44.
Quinn N. Drug treatment of Parkinson"s disease // BMJ. 1995; Mar 4; 310 (6979): 575 - 579.
Rajput A. H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In Olanow C.W., Obeso J.A., eds. Dopamine agonists in early Parkinson"s disease. Kent, UK: Wells Medical. 1997: 209 - 216.
Tatton W. G., Ju W. Y. H., Wadia J. et al. Reduction of neuronal apoptosis by small molecules: promise for new approaches to neurological therapy / In:Olanov C. W., Jenner P.,Youim MHB, eds. // Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson"s disease. - London - Academic Press. 1996: 202 - 220.
Thomas L. D Catecol-O-Methyltrancferase Inhibitors in Parkinson"s disease // CNS Drugs. 1998; 4: 239 - 246.
Turski L., Bressler K., Retting K. J. et al. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antogonists // Nature. 1991; 349: 414-418.
Walkinshaw G., Waters C. M. Induction of apoptosis in catecholaminergic PC12 cells by L-DOPA. Implications for the treatment of Parkinson"s disease // J. Clin. Invest. 1995; 95: 2458-2464.
Weiner W. J., Lang A. E. Movement disorders: a comprehensive survey // Mount Kisco, - NY. Futura Publishing. 1989.

Н. В. Федорова , доктор медицинских наук, профессор
И. П. Чигирь , кандидат медицинских наук

РМАПО, Москва
Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нигростриарных нейронов. Гибель клеток черной субстанции при БП связывают с накоплением в них белка - альфа-синуклеина, который обнаруживают в виде внутриклеточных включений (тельца Леви) в еще сохранившихся нейронах . Дегенерации нейронов черной субстанции способствуют нарушения тканевого и внутриклеточного метаболизма, в том числе митохондриального дыхания и энергетического дефицита клеток, избыточного накопления ионов кальция, нарушение метаболизма железа. Прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов приводит к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем. Клиническими проявлениями такой дегенерации являются: акинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость, проявляющиеся обычно в сочетании и различной степени выраженности.

Помимо клеток компактной части черной субстанции в среднем мозге при БП поражаются вегетативные ядра ствола, голубое пятно, базальное ядро Мейнерта, кора больших полушарий. В клетках перечисленных образований также выявляются тельца Леви. Повреждение этих структур, хотя и в менее значительной степени относительно черной субстанции, все же способно приводить к появлению в клинической картине БП дополнительных синдромов: вегетативной дисфункции, диссомнии, депрессии, снижению интеллекта и памяти до стадии деменции .

В фармакотерапии БП выделяют два основных направления: нейропротекция и симптоматическая терапия . Нейропротекторная терапия считается перспективной для снижения темпа прогрессирования заболевания. В настоящее время не существует средств доказательно замедляющих прогрессирование БП , однако имеются основания рассматривать некоторые группы препаратов в качестве средств, имеющих предполагаемое нейропротекторное действие . К ним относятся:

Средства с антиоксидантным эффектом (альфа-токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, разбавленный раствор перекиси водорода);

Агонисты дофаминовых рецепторов;

Ингибиторы транспорта дофамина;

Антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, будипин, ремацемид, ри-лузол);

Трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста);

Противовоспалительные средства (ингибиторы синтетазы азота, иммунофилины, талидомид).

Наиболее широкое применение для достижения нейропротекторного эффекта в клинической практике в настоящее время находит терапия агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами МАО типа В, амантадином .

Симптоматическая терапия БП направлена на нормализацию дисбаланса дофаминергической и ацетилхолинергической систем. Эта задача решается назначением препаратов следующих групп:

Предшественники дофамина (леводопа обычно в комбинации с ингибитором леводопадекарбоксилазы);

Блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы (амантадин и его аналоги);

Средства снижающие катаболизм уже образованного дофамина в неповрежденных дофаминергических нейронах (ингибиторы МАО типа В, ингибиторы катехолортометилтрансферазы - КОМТ);

Агонисты дофаминовых рецепторов, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы (бромокриптин, пирибедил, прамипексол);

Антихолинергические препараты (тригексифенидил, бипериден, трипериден, бензотропин)

Блокаторы обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами (трициклические антидепрессанты).

Общие принципы лечения БП предусматривают учет стадии и степени тяжести паркинсонизма. На ранней стадии БП в случае отсутствия функциональных нарушений ограничивающих повседневную жизнедеятельность (способность к трудовой деятельности, самостоятельное передвижение, общение, способность к самообслуживанию и пр.) ограничиваются назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием. Наличие функциональных нарушений, приводящих к ограничению жизнедеятельности и ухудшению качества жизни больного, определяет необходимость назначения дофаминергических препаратов. В начале заболевания назначается монотерапия, а на этапе снижения эффективности при прогрессировании заболевания переходят к комбинированной терапии .

Антихолинергические препараты
Холинолитики снижают повышенную активность ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. К этой группе относятся тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), трипериден, бензтропин. Это старейший класс лекарственных средств, для лечения БП, но они иногда могут быть полезны и сегодня. Наиболее эффективно холинолитики воздействуют на тремор, незначительно изменяя ригидность и брадикинезию. Впрочем, вариабельностью отличается и отзывчивость тремора на эти препараты и в ряде случаев их используют в качестве вспомогательных средств при лечении леводопой, особенно у пациентов с двигательными флюктуациями .

Лечение холинолитиками начинают с S таблетки 3 раза в день, а при недостаточном эффекте постепенно (в течение 3 - 4) недель повышают дозу до 1 таблетки 2 - 3 раза в день . Для установления наиболее эффективного препарата с учетом индивидуальной чувствительности, при длительном лечении каждые 4 - 6 месяцев проводят замену холинолитика. В дальнейшем большую часть года назначают именно подобранный таким образом препарат, и 1 - 2 раза в год назначают другой холинолитик с длительностью приема один месяц.

Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются психотические, когнитивные расстройства, глаукома, аденома предстательной железы, пожилой и старческий возраст. Побочные реакции проявляются сухостью слизистых, нарушением (затуманиванием) зрения из-за недостаточности аккомодации, замедлением перистальтики кишечника и запорами, головокружением и атаксией, галлюцинациями, возбуждением или депрессией. В настоящее время нередко подвергается сомнению уместность применения препаратов антихолинергической направленности и рекомендуется обходиться без них .

Препараты амантадина
Амантадины (амантадин (ПК-мерц, мидантан, симметрел, вирегит) и глудантан) увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA-глициновые рецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Как препарат для монотерапии, так и в комбинации с другими антипаркинсоническими средствами амантадин назначают в дозе 100 мг 2 раза в день , средняя суточная доза составляет 300 - 500 мг. Отмечается минимальная эффективность амантадина в отношении тремора. Имеющиеся формы амантадина для внутривенных инфузий (амантадина сульфат) становятся незаменимыми для купирования и комплексного лечения акинетических кризов в клинической картине БП.

Побочные реакции при применении амантадинов редки и проявляются ортостатической гипотензией, сухостью во рту, "мраморностью кожи", отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения. Перечисленные симптомы проходят при снижении дозы или отмене препарата.

ДОФА-содержащие препараты
ДОФА-содержащие препараты являются наиболее эффективным противопаркинсоническим средством и рассматриваются как базовая терапия БП. В настоящее время применяются препараты содержащие леводопу с одним из ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы - карбидопой (дуэллин, тремонорм, наком, синемет) или бенсеразидом (мадопар). Не так давно на фармацевтический рынок России вышел препарат тремонорм (совместное производство "Teva", Израиль и "Скопинфарм", Россия), представляющий комбинацию 0,25 леводопы и 0,025 карбидопы (аналогичное соотношение компонентов в препаратах наком и дуэллин). Оценка клинической эффективности препарата (включая влияние на качество жизни), безопасности применения и элементов терапевтической эквивалентности с препаратами данной группы, широко представленными на рынке (наком), оказалась достаточно высокой . Рекомендуемая начальная доза - 1 табл. (250/25 мг) 3 раза в деньс последующим увеличением дозы на 1 табл. каждые 2-3 дня до достижения оптимального эффекта, который обычно отмечается при приеме 3-6 табл. (по 250/25 мг)/сут. Максимальная суточная доза - 2,0 г леводопы и 0,2 г карбидопы (8 табл. по 250/25 мг). Выраженный терапевтический эффект развивается после 7 дней непрерывного приема.

Леводопа, входящая в состав препаратов данной группы, проникает через гематоэнцефалический барьер и, превращаясь затем в нейротрансмиттер дофамин, восстанавливает его резерв в головном мозге. Адекватное назначение этих лекарственных средств позволяет поддерживать стабильную эффективность лечения в течение 7 лет и более, одновременно сохраняя качество жизни и увеличивая ее продолжительность.

В то же время длительное прогрессирующее течение заболевания приводит к изменению типичной клинической картины БП. Могут появляться двигательные флюктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточной дозы, феномен "on-off ") и лекарственные дискинезии. Развитию подобных феноменов способствует прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменение функции ДА-рецепторов, нарушение способности нейронов к захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, нарушение хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель.

Таким образом, несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2 - 7 лет от начала проведения леводопатерапии у многих пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флюктуаций и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2-рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая "мозаичность" функционального состояния D2- (и частично D3-рецепторов) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена "замораживания" до разнообразных гиперкинезов - хореических, миоклонических, торсионно-дистонических.

Для коррекции моторных флюктуаций применяются:

Изменения однократной и суточной дозы;
- изменения кратности приема лекарственных средств в течение суток;
- комбинированное назначение препаратов разных групп;
- назначение ДОФА-содержащих средств в форме обеспечивающей пролонгированное (Madopr HBS) или быстрое действие (Madopar Ds).

Для достижения оптимального эффекта подбирается индивидуально переносимая доза леводопы, начиная со 125 мг 1 - 3 раза в день (100 мг леводопы и 25 мг ингибитора ДОФА-декарбоксилазы) с постепенным увеличением на 1 таблетку (капсулу), через неде-лю. Лечебная доза достигает 4 - 8 таблеток (редко 10) .

При длительном непрерывном лечении не рекомендуют превышать максимальную дозу леводопы более 3 г/сут. Форсированное увеличение дозы или длительный прием препарата в суточной дозе более 3 г - повышают риск развития побочных эффектов . Постепенное увеличение дозы и обязательный прием назначенного препарата после еды позволяет предупредить ранние признаки побочного действия (сухость во рту, икота, слюнотечение, боли в животе, диарея, тошнота, рвота). Неврологические нарушения, как побочные эффекты, проявляются чаще в виде дискинезий, возбуждения, галлюцинаций, диссомнии, депрессии.

Новым шагом в заместительной терапии болезни Паркинсона стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия - мадопар ГСС (Madopr HBS - "гидродинамически сбалансированная система"), синемет-CR (англ. "сontrolled release"). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.) .

Другую цель преследует внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы - мадопара диспергируемого (Madopar Ds). Данный препарат применяют при утренней акинезии, при эффекте "пропуска дозы" леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных "выключениях" - т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое "включение" пациента.

Подбор индивидуальной дозы леводопы осуществляют постепенно. Обычно терапию начинают с 50-100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу (1/4-1/2 таблетки мадопара-125, мадопара-250) 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии эффекта дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50-150 мг леводопы. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг (или 1500 мг) препарата в сутки, то дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным, но вынуждает пересмотреть поставленный диагноз с целью уточнения истинной природы заболевания.

При назначении комбинированных препаратов леводопы учитывают различия соотношения действующего вещества и ингибитора ДОФА-декарбоксилазы, а также общей дозы препарата в составе каждой лекарственной формы: в мадопаре оно составляет 4:1 (т.е. в состав таблетки мадопар-250 входят 200 мг леводопы + 50 мг бенcеразида, аналогичная пропорция в мадопаре-125), тогда как в препаратах. Содержащих комбинацию ле-водопы и карбидопы - 10:1 (в состав таблетки входят 250 мг леводопы + 25 мг карбидо-пы). Указанные различия принимают во внимание при замене одного препарата другим, делая соответствующий перерасчет дозы (так, например, при переходе с тремонорма на мадопар общая доза перерасчитывается в соотношении 1:1,25) .

Таким образом, современная концепция противопаркинсонической терапии вполне допускает сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы. Наиболее оптимальной схемой лечения с использованием препаратов нового поколения может считаться назначение быстродействующего мадопара утром, стандартного - днем и пролонгированного - на ночь.

Способствовать избавлению больного от моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий призваны средства поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ и агонисты ДА-рецепторов.

Агонисты ДА-рецепторов
Действие агонистов ДА-рецепторов совершается, минуя дегенерирующие нигростриарные нейроны и определяется непосредственным влиянием препарата на постсинаптические рецепторы в подкорковых ганглиях. Различают два основных класса ДА-рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2-рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Терапевтический эффект агонистов в отношении ригидности, гипокинезии и тремора, связывают со стимуляцией именно Д2-рецепторов. Агонисты ДА-рецепторов вызывают вполне стабильную, длительную и физиологическую стимуляцию соответствующих рецепторов, что позволяет снизить риск развития моторных флюктуаций и дискинезий. Предполагемый нейропротекторный эффект агонистов ДА-рецепторов может быть связан с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, прямым антиоксидантным действием через стимуляцию Д1-рецепторов и синтез белков с антиоксидантными свойствами, активацией аутотрофической активности нейронов.

Агонисты ДА-рецепторов подразделяются на эрголиновые (бромокриптин, лизурид, перголид) и неэрголиновые (пирибедил, прамипексол, ропинирол), при этом последние реже вызывают побочные эффекты.

Первоначально агонисты ДА-рецепторов были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в некоторых исследованиях , данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Так же было отмечено улучшение когнитивных функций (у больных с умеренными когнитивными нарушениями) и уменьшению проявлений депрессии .

Новая волна интереса к использованию агонистов ДА-рецепторов возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данной группы препаратов. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения агонистами ДА-рецепторов, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ) .

В настоящее время группу агонистов ДА-рецепторов рассматривают как базовую в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.

В целом при грамотном индивидуальном подборе препаратов и постепенном повышении дозы агонистов ДА-рецепторов показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. На ранних стадиях заболевания при использовании агонистов ДА-рецепторов в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение суммарных показателей двигательной активности (в среднем на 20%); кроме того, 50 - 60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения.

На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) использование агонистов ДА-рецепторов приводит к сокращению общей длительности периодов выключения на 30 - 40%, "сглаживаются" двигательные флюктуации, а также позволяет снизить общую суточную дозу леводопы на 25-30% .

Проведенные исследования эффективности агониста ДА-рецептора пронорана свидетельствуют о несколько более высокой активности в отношении мышечной ригидности по сравнению с его влиянием на тремор покоя. Высокую эффективность данного препарата отмечают так же и в отношении постуральной неустойчивости, вероятно вследствие способности пронорана усиливать центральную норадренергическую передачу .

Высокая эффективность в отношении тремора покоя, вместе со значительным уменьшением тяжести двигательных нарушений и положительное воздействие на депрессию отмечены при применении агониста ДА-рецепторов прамипексола .

Суточную индивидуальную дозу агонистов ДА-рецепторов подбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недель для избежания побочных эффектов. Побочными эффектами агонистов ДА-рецепторов являются ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, галлюцинации, лекарственные дискинезии, сердечные аритмии, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз, нарушения сна, усиление либидо .

Достаточной терапевтической дозой агонистов ДА-рецепторов считают минимальную дозу которая способна обеспечить адаптацию больного. При ухудшении состояния (прогнозируемого в случае симптоматического лечения БП) рекомендуют увеличить дозу того же препарата. Так же считается возможным при неэффективности выбранного агониста ДА-рецепторов в терапевтической дозе, или снижении эффекта при длительном приеме заменить его другим агонистом. Наиболее безопасным и лучше переносимым больными является немедленный (день в день) переход на условно эквивалентную дозу другого агониста с последующим приведением дозы к оптимальному уровню . В случае исчерпания этого резерва и последующего ухудшения решают вопрос о назначении ДО-ФА-содержащих препаратов.

Ингибиторы КОМТ
Уровень леводопы и дофамина может снижаться в результате метилирования под воздействием фермента КОМТ. Процесс метилирования происходит в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле и головном мозге. Ингибиторы КОМТ снижают уровень неактивных метаболитов леводопы в кровеносном русле и головном мозге, увеличивая ее биодоступность. Торможение метилирования путем назначения ингибиторов КОМТ открывает перспективное направление в терапии двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий при БП.

Возможность торможения процесса метилирования реализуется путем назначения ингибиторов КОМТ двух видов:

Центрального действия (толкапон);
- периферического действия (энтакапон).

Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефлический барьер, действуют и на периферии (в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле), и в головном мозге. Применение имеющегося на сегодняшний день препарата данной группы весьма ограничено, из-за его гепатотоксичности.

Ингибиторы КОМТ преимущественно периферического действия не проникают через гематоэнцефалический барьер и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Энтакапон не обладает гепатотоксичностью и крайне редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота) . В то же время использование данного средства в качестве вспомогательной терапии позволяет уменьшить двигательных нарушений, пролонгировать эффект однократно принятой дозы ДОФА-соержащих препаратов и уменьшить их дозировку, уменьшить выраженность лекарственных дискинезий и в конечном счете поддержать качество жизни больных с БП.

Назначают ингибиторы КОМТ в комбинации с ДОФА-содержащими препаратами, синхронизируя их прием (энтакапон в дозе 200 мг). Таким образом суточная доза препарата определяется частотой приема леводопы и может колебаться от 600 до 1400 мг.

Ингибиторы МАО типа В
Эффективность в использовании препаратов этой группы обеспечивается:

Торможением окислительного расщепления дофамина;
- ингибированием обратного захвата дофамина;
- увеличением содержания дофамина в стриатум;
- повышением содержания фенилэтиламина в ткани головного мозга;
- стимуляцией высвобождения и торможением обратного захвата дофамина.

Помимо дофаминергических эффектов, имеются данные о возможном нейропротекторном действии ингибиторов МАО типа В. Наиболее вероятно, что механизм этого действия связан с их антиоксидантной активностью . Возможность нейропротекции позволяет назначать ингибиторы МАО типа В (селегилин) как нейропротектор на ранней стадии заболевания, но они считаются более эффективными в качестве адъювантной терапии при лечении БП в поздней стадии.

Применение селегилина приводит к уменьшению выраженности двигательных флюктуаций, дает возможность снизить суточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. Средняя суточная доза селегилина составляет 10 мг.

Относительно недавно для применения в лечении БП предложено средство на основе низкоконцентрированной перекиси водорода (паркон). Основой терапевтической активности паркона служит формирование рефлекторных ответов в области проекций рецепторов носовой полости в ЦНС (гипоталамус, базальные ганглии) при его эндоназальном введении . Предполагается ингибирующее влияние экзогенных активных форм кислорода на активность МАО, в первую очередь МАО типа В. Одновременно происходит индукция эндогенных механизмов ингибирования МАО типа А гипоталамуса, с чем возможно связан антидепрессивный эффект препарата. Наибольшая терапевтическая эффективность этого лекарственного средства проявляется в отношении преимущественно ригиднодрожательной и смешанной форм БП. В большей степени паркон воздействует на ригидность и гипокинезию, в меньшей на тремор, а так же отмечено положительное влияние его на выраженность депрессии у пациентов с БП . Прием паркона осуществляется впрыскиванием назального спрея по 2 раза в каждую ноздрю с интервалом между впрысками в 10 - 15 секунд 3 раза в день независимо от приема пищи и функционального состояния носоглотки. Развитие устойчивого клинического эффекта достигается в течение первых 3 - 14 суток применения. Продолжительность начального курса должна составлять не менее 4 месяцев.

Тактика проведения начальной терапии БП для пациента в возрасте до 50 - 60 лет, в отсутствии когнитивных расстройств позволяет выбрать препарат из группы агонистов ДА-рецепторов либо амантадин (или их комбинацию). Если у больного имеются когнитивные нарушения, а так же у пациентов в возрасте старше 70 лет терапию сразу начина-ют с ДОФА-содержащих препаратов (возможно в комбинации с агонистами ДА-рецепторов) в минимально эффективной дозе, которую подбирают постепенно. Оптимальной считают дозу обеспечивающую достаточное улучшение двигательных функций способное затормозить развитие ограничений повседневной жизнедеятельности и поддерживать качество жизни больного.

Список литературы:
1. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Чикина Е.С. и др. Применение тремонорма при болезни Паркинсона: опыт амбулаторной неврологической службы Московского городского здравоохранения // Журнал неврологии и психиатрии.- 2004.- №12.- С.23-28.

2. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона. // Лечение нервных болезней. - 2001 - Т.2, №3 (5). - С.3 - 11.

3. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: Мед-пресс, 1999. - 415 с.

4. Голубев В.Л., Садеков Р.А., Пилипович А.А., Гольдштейн Н.И. Паркон в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №2(10) - С.26 - 30.

5. Гольдштейн Н.И., Найдин В.Л., Федорова Н.В. Применение эндоназальных аппликаций препарата паркон в комплексном лечении болезни Паркинсона // Неврологический журнал. - 2002. - Т.2, № 6 - С.45 - 48.

6. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона // Российский медицинский журнал. - 2004. - Т.12, № 10.- С.604-608.

7. Каменецкий В.К. Паркинсонизм. - СПб.:Роза мира, 1995. - 216 с.

8. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. - М.:Шаг, 1996. - 653 с.

9. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Черникова Л.А., Тимербаева С.Л. Динамика основных симптомов болезни Паркинсона на фоне терапии пронораном // Неврологический журнал.- 2003 - Т.8 - №2 - С.49 - 52.

10. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №1 (9) - С.14 - 17.

11. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Болезнь Паркинсона и паркинснизм / Клиническая неврология. - М.: Медицина - 2002. - Т.II - С.525 - 543.

12. Пилипович А.А., Садеков Р.А., Голубев В.Л. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней - 2003 - Т.4, №3(11) - С.22 - 26.

14. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Consilium medicum. - 2001. - Т.3, №5 - С.237 - 242.

15. Хаасс А. Новые аспекты терапии болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2001 - Т.101, №5. - С.54 - 55.

16. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства. - М.: МИА, 2002. - 608 с.

17. Bressman S.V., Shulman L.M., Tanner C.M. et. ol. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson"s disease. // Neurology. - 1999. - Vol. 52, Suppl. 2. - P.34.

18. Dooly M., Markham A. Pramipexole. A review of its use in the management of early and advanced Parkinson"s disease. //Drags Aging. - 1998. - Vol. 12, №6 - P.495 - 514

19. Frucht S., Rogers J.D., Green P.E., Gordon M.F., Fahn S. Falling asleep at the weel: motor vehicle mishaps in persons taking pramixerol and ropinirole // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1908 - 1910.

20. Goets C.G., Blasuci L., Stebbins G.S. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson"s disease. Is rapid titration preferable to slow? // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1227 - 1229.

21. Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. Algorithm (decision tree) for the management of Parcinson"s disease: treatment guidelines // Neurology. - 2001. - 56, Suppl. 5. - P.1 - 8.

22. Watts R.L. The role of dopamine agonists in early Parkinson"s disease // Neurology. - 1997. - 49, Suppl.1. - P.34 - 48.