Пенициллин - это противомикробный антибиотик для профилактики и борьбы с инфекционными заболеваниями в человеческом организме. Он относится к группе препаратов, цель которых нейтрализовать развитие болезнетворных бактерий в теле человека.
Состав и свойства пенициллина в таблетках
Этот препарат был открыт случайно английским учёным Александром Флемингом в 1928 г. на основе спор плесневого гриба Penicillium notatum . В России первые образцы пенициллина были получены в 1932 г. врачами-биологами Ермольевой и Балезиной.
Положительный эффект достигается за счёт того, что аминопенициллановая кислота разрушает стенки клеток болезнетворных бактерий, вследствие чего это препятствует их размножению и они погибают.
Препараты семейства пенициллиновых применяют при различного рода заболеваниях, которые возникают из-за ослабления иммунной системы и попадания в организм таких инфекционных бактерий, как стафилококки, стрептококки, пневмококки и др.
Чаще всего используются препараты двух видов из семейства пенициллиновых: пенициллин G (бензилпенициллин) и пенициллин V (феноксиметилпенициллин). К группе бензилпенициллина относятся Бензилпенициллин и его аналоги (Ретарпен, Бензилпенициллин-КМП и Бензилпенициллин соль натрия), а к группе феноксиметилпенициллина принадлежат Феноксиметилпенициллин и его аналоги (Пенициллин V, Пенициллин B, Оспен и другие). Теперь рассмотрим некоторые из этих препаратов подробнее.
Основные препараты пенициллина и их применение
Феноксиметилпенициллин (Phenoxymethylpenicillin)
Форма выпуска
Упаковка - 10 таблеток, в 1 таблетке содержится 100 мг феноксиметилпенициллина.
Показания к применению
Используется для лечения пневмонии, бронхита, тонзиллита, стоматита, абсцесса, фурункулёза, скарлатины, сибирской язвы, дифтерии, воспалений лимфоузлов, сифилиса, гонореи и других заболеваний.
Он быстро абсорбируется желудком и достигает плазмы крови через 40–50 минут. Из организма в основном выводится с мочой.
Способ использования
Взрослым, а также подросткам старше 14 лет необходимо принимать по 0,5–1 г 2–3 раза в течение дня за 40–60 минут до еды. Одногодовалым детям 10–15 мг/кг один раз в день, а детям от 1 года до 6 лет 15–20 мг/кг.
Побочное действие
При длительном использовании в течение двух недель возможны аллергические побочные явления: конъюнктивит, крапивница, боли в суставах. Со стороны пищеварительного тракта: изжога, диарея, рвота, тошнота.
Противопоказания к применению
Феноксиметилпенициллин следует осторожно принимать пациентам с аллергическими болезнями (бронхиальная астма, лихорадка, диатез), а также страдающими рвотой и диареей.
Цена от 17 р. за 10 шт
V-Пенициллин (инструкция по применению)
Форма выпуска
Упаковка содержит 10 таблеток, в 1 таблетке по 250 или 500 мг феноксиметилпенициллина.
Показания к применению
Применяется для лечения фарингита, воспаления лёгких, инфекционных болезней кожи, лихорадки, рожистого воспаления кожи, вызванных стафилококками, стрептококками и пневмококками. Он оказывает действие на некоторые кишечные палочки, формы протея и сальмонеллы.
Способ применения
Взрослым, а также подросткам старше 14 лет необходимо принимать по 500 мг два раза в день за 40-60 мин до еды. Препарат принимается на протяжении 1–2 недель.
Согласно последним клиническим исследованиям рекомендуется в первые два дня увеличивать дозу и частоту приёма препарата, т. е. принимать по 500 мг три раза в течение суток, а затем в течение недели продолжать принимать по 500 мг 1–2 раза в продолжении суток.
Побочное действие
При длительном применении и приёме больших доз препарата может появиться головная боль, изжога, тошнота, рвота и расстройства желудочно-кишечного характера.
Противопоказание к применению
Во избежание обострения некоторых болезней пациенты, которые страдают аллергией, почечной недостаточностью и имеют болезни желудочно-кишечной системы, должны с осторожностью принимать этот препарат, регулируя дозировку и срок его употребления.
Цена около 45 р. за 20 шт.
Оспен (инструкция по применению)
Форма выпуска
Этот препарат выпускается в таблетках, гранулах и в виде сиропа. Таблеток в упаковке - 20 шт. В одной таблетке содержится 250 мг феноксиметилпенициллина.
Показания к применению
Применяется при инфекционных заболеваниях органов дыхания (бронхит, пневмония), уха, горла, носа (ангина, фарингит, скарлатина, отит), при инфицированных ранах и ожогах (фурункулёз, абсцессы, флегмоны).
Способ применения
При инфекциях лёгкой и средней тяжести взрослые и подростки от 14 лет принимают 500 мг 2–3 раза в течение суток около 7–10 дней. Препарат принимается независимо от приёма пищи. Детям в возрасте 1–6 лет - 250 мг 2 раза в течение дня, детям в возрасте 6–12 лет - 500 мг два раза в день.
Побочное действие
Длительное использование препарата может вызвать расстройство пищеварительной системы и стать причиной изжоги, тошноты, рвоты и диареи, а также вызвать симптомы аллергии в виде дерматита, крапивницы или отёка, поэтому после появления побочных действий нужно обязательно проконсультироваться с лечащим врачом насчёт дальнейшего применения препарата.
Противопоказания к применению
Противопоказанием к применению препарата может служить наличие у пациентов бронхиальной астмы, аллергического диатеза, тяжёлые формы желудочно-кишечных болезней, которые сопровождаются изжогой, диареей, тошнотой и рвотой.
К бензилпенициллиновой группе относятся препараты, которые получаются путём биосинтеза из-за чего быстро разрушаются в кислотной среде желудка, поэтому они выпускаются в порошкообразном виде и вводятся в организм инъекционно.
Бензилпенициллин (соль натрия)
Форма выпуска
Производится в качестве порошка во флаконах. 1 флакон содержит 1 млн. ЕД или 10 мл и 500 тыс. ЕД или 5 мл.
Показания к применению
Применяется при пневмонии, плеврите, эндокардите, сепсисе, менингите, инфекции жёлчных и мочевыводящих путей, ангине, инфекциях кожи, дифтерии, сибирской язве, скарлатине, гинекологических и ЛОР заболеваниях, сифилисе, гонорее.
Способ применения
Препарат в виде раствора вводят внутримышечно и внутривенно. При средней тяжести заболевания 4–6 млн. ЕД в сутки за 4 введения. При тяжёлой степени болезни 10–20 млн. ЕД в день.
Побочные действия
- Побочные реакции могут проявляться в виде крапивницы, сыпи на слизистых оболочках и коже, нефрите, отёке, аритмии сердца.
- Противопоказания к применению
- Сверхчувствительность к препаратам пенициллиновой группы, а также пациентам, страдающим эпилепсией.
- Цена флакона в 10 мл 60 р.
Ретарпен (инструкция по применению)
Форма выпуска
Производится в качестве порошка для инъекций во флаконах по 6, 12 и 24 мл.
Показания к применению
Применяется при лечении скарлатины, кожных заболеваний, остром тонзиллите и сифилисе.
Способ применения
Для поддержания положительного терапевтического эффекта сначала назначают быстровсасывающиеся препараты пенициллиновой группы и затем продолжают лечение, вводя пациентам препарат по неделям. Для детей: 1 инъекция в 12 мл с промежутком в 1 неделю. Для взрослых: 1 инъекция в 24 мл с промежутком в 1 неделю.
Побочное действие
Возможность появления аллергической реакции.
Противопоказания к применению
Сверхчувствительность к пенициллиновым антибиотикам.
Цена за флакон 24 мл 756 р.
Одним из заменителей пенициллина является Рифогал, который выпускается в ампулах и используется для уколов и инъекций. Это антибиотик, который получается из грибка Стрептомицес медитерранеа. Он применяется у больных с гиперчувствительностью к пенициллину и не взаимодействует с другими антибиотиками. Из организма выводится с жёлчью и частично с мочой.
Рифогал (инструкция по применению)
Форма выпуска
Препарат производится в ампулах. Одна ампула для в/м введения содержит 125 или 250 мг рифамицина (соли натрия), а 1 ампула для в/в введения 500 мг.
Показания к применению
Препарат применяется для лечения туберкулёза, гонореи, сифилиса, инфекций жёлчных путей, т. е. при болезнях, вызванных стафилококками, стрептококками и пневмококками.
Способ применения
Рифогал можно вводить внутривенно, внутримышечно и в очаг поражения, т. е. местно. Взрослым и детям старше 6 лет вводят по 500 мг внутримышечно два раза в течение дня. Детям до 6 лет 125 мг через 12 часов.
Побочное действие
Препарат переносится больными хорошо, но при длительном использовании могут появиться аллергические реакции, у больных с нарушениями печени признаки желтухи, а также диарея, изжога, тошнота, рвота.
Противопоказания к применению
Сверхчувствительность к препаратам группы рифамицинов, лактация, нарушения функций почек, первый период беременности.
Приготовление раствора для инъекций
И в заключение хотелось бы сказать о том, как разводить порошок для инъекций
. Для этого используют раствор новокаина, воду для инъекций или физраствор NaCl (натрия хлорид). Для внутримышечных инъекций подойдёт любой из растворов, но нужно проследить, чтобы он не был слишком горячим.
Раствор новокаина используется для разведения порошка, если нужно уменьшить болевые ощущения и жжение в месте укола бензилпенициллина в тело.
При внутримышечном введении препарат можно разводить водой для инъекций и брать 1,5 мл воды на 250 мг порошка во флаконе, а на 500 мг 3 мл воды.
Пенициллины (penicillina) — группа антибиотиков, продуцируемых многими видами плесеней рода Penicillium, активных в отношении большинства грамположительных, а также некоторых грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков и спирохет). Пенициллины относятся к т.н. бета-лактамным антибиотикам (бета-лактамы).
Бета-лактамы — большая группа антибиотиков, общим для которых является наличие в структуре молекулы четырехчленного бета-лактамного кольца. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Бета-лактамы являются наиболее многочисленной группой из применяемых в клинической практике противомикробных ЛС, занимающей ведущее место в лечении большинства инфекционных заболеваний.
Исторические сведения. В 1928 г. английский ученый А. Флеминг, работавший в St.Mary`s Hospital в Лондоне, обнаружил способность нитчатого гриба зеленой плесени (Penicillium notatum) вызывать гибель стафилококков в культуре клеток. Действующее вещество гриба, обладающее антибактериальной активностью, А. Флеминг назвал пенициллином. В 1940 г. в Оксфорде группа исследователей под руководством Х.В. Флори и Э.Б. Чейна выделила в чистом виде значительные количества первого пенициллина из культуры Penicillium notatum. В 1942 г. выдающийся отечественный исследователь З.В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crustosum. С 1949 г. для клинического использования стали доступны практически неограниченные количества бензилпенициллина (пенициллин G).
В группу пенициллинов входят природные соединения, продуцируемые различными видами плесневого гриба Penicillium , и ряд полусинтетических. Пенициллины (как и другие бета-лактамы) оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы.
К наиболее общим свойствам пенициллинов относятся: низкая токсичность, широкий диапазон дозировок, перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.
Антибактериальный эффект бета-лактамов связан с их специфической способностью нарушать синтез клеточной стенки бактерий.
Клеточная стенка у бактерий имеет жесткую структуру, она придает микроорганизмам форму и обеспечивает их защиту от разрушения. Ее основу составляет гетерополимер — пептидогликан, состоящий из полисахаридов и полипептидов. Его сетчатая структура с поперечными сшивками придает клеточной стенке прочность. В состав полисахаридов входят такие аминосахара как N-ацетилглюкозамин, а также N-ацетилмурамовая кислота, имеющаяся только у бактерий. С аминосахарами связаны короткие пептидные цепи, включающие некоторые L- и D-аминокислоты. У грамположительных бактерий клеточная стенка содержит 50-100 слоев пептидогликана, у грамотрицательных — 1-2 слоя.
В процессе биосинтеза пептидогликана участвуют около 30 бактериальных ферментов, этот процесс состоит из 3 этапов. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы. Транспептидаза — один из пенициллинсвязывающих белков, с которыми взаимодействуют бета-лактамные антибиотики. К пенициллинсвязывающим белкам — ферментам, принимающим участие на конечных стадиях формирования клеточной стенки бактерий, помимо транспептидаз, относятся карбоксипептидазы и эндопептидазы. Они есть у всех бактерий (например, у Staphylococcus aureus их 4, у Escherichia coli — 7). Пенициллины связываются с этими белками с разной скоростью с образованием ковалентной связи. При этом происходит инактивация пенициллинсвязывающих белков, прочность клеточной стенки бактерий нарушается и клетки подвергаются лизису.
Фармакокинетика. При приеме внутрь пенициллины всасываются и распределяются по всему организму. Пенициллины хорошо проникают в ткани и жидкости организма (синовиальная, плевральная, перикардиальная, желчь), где быстро достигают терапевтических концентраций. Исключением являются спинно-мозговая жидкость, внутренние среды глаза и секрет предстательной железы — здесь концентрации пенициллинов низкие. Концентрация пенициллинов в спинно-мозговой жидкости может быть различной в зависимости от условий: в норме — менее 1% сывороточной, при воспалении может возрастать до 5%. Терапевтические концентрации в ликворе создаются при менингите и введении препаратов в высоких дозах. Пенициллины быстро выводятся из организма, преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения у них короткий (30-90 мин), концентрация в моче — высокая.
Существует несколько классификаций ЛС, относящихся к группе пенициллинов: по молекулярной структуре, по источникам получения, по спектру активности и др.
Согласно классификации, представленной Д.А. Харкевичем (2006 г.), пенициллины подразделяются следующим образом (классификация основана на ряде признаков, в т.ч. различиях в путях получения):
I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины):
I.1. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):
Непродолжительного действия:
бензилпенициллин (натриевая соль),
бензилпенициллин (калиевая соль);
Продолжительного действия:
бензилпенициллин (новокаиновая соль),
Бициллин-1,
Бициллин-5.
I.2.
феноксиметилпенициллин (пенициллин V).
II. Полусинтетические пенициллины
II.1. Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы):
Устойчивые к действию пенициллиназы:
оксациллин (натриевая соль),
нафциллин;
Широкого спектра действия:
ампициллин,
амоксициллин.
II.2. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)
Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку:
карбенициллин (динатриевая соль),
тикарциллин,
азлоциллин.
II.3. Для энтерального введения (кислотоустойчивы):
карбенициллин (инданил натрий),
карфециллин.
Согласно классификации пенициллинов, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), пенициллины можно разделить на 6 групп:
1. Естественные пенициллины (бензилпенициллины, бициллины, феноксиметилпенициллин).
2. Изоксазолпенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин).
3. Амидинопенициллины (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин).
4. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин).
5. Карбоксипенициллины (карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, тикарциллин).
6. Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин).
Источник получения, спектр действия, а также комбинирование с бета-лактамазами учитывали при создании классификации, приведенной в Федеральном руководстве (формулярная система), выпуск VIII.
1. Природные:
бензилпенициллин (пенициллин G),
феноксиметилпенициллин (пенициллин V),
бензатина бензилпенициллин,
бензилпенициллин прокаин,
бензатина феноксиметилпенициллин.
2. Антистафилококковые:
оксациллин.
3. Расширенного спектра (аминопенициллины):
ампициллин,
амоксициллин.
4. Активные в отношении Pseudomonas aeruginosa :
Карбоксипенициллины:
тикарциллин.
Уреидопенициллины:
азлоциллин,
пиперациллин.
5. Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз (ингибиторозащищенные):
амоксициллин/клавуланат,
ампициллин/сульбактам,
тикарциллин/клавуланат.
Естественные (природные) пенициллины — это антибиотики узкого спектра действия, влияющие на грамположительные бактерии и кокки. Биосинтетические пенициллины получают из культуральной среды, на которой выращивают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium). Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, одним из наиболее активных и стойких из них является бензилпенициллин. В медицинской практике используется бензилпенициллин в виде различных солей — натриевой, калиевой и новокаиновой.
Все природные пенициллины имеют сходную противомикробную активность. Естественные пенициллины разрушаются бета-лактамазами, поэтому неэффективны для терапии стафилококковых инфекций, т.к. в большинстве случаев стафилококки вырабатывают бета-лактамазы. Они эффективны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (в т.ч. Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. ), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), некоторых анаэробов (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), спирохет (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Грамотрицательные микроорганизмы обычно устойчивы, за исключением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida. В отношении вирусов (возбудителей гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителя амебиаза, риккетсий, грибов пенициллины — неэффективны.
Бензилпенициллин активен главным образом в отношении грамположительных кокков. Спектры антибактериального действия бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина практически идентичны. Однако бензилпенициллин в 5-10 раз более активен, чем феноксиметилпенициллин в отношении чувствительных Neisseria spp. и некоторых анаэробов. Феноксиметилпенициллин назначают при инфекциях средней степени тяжести. Активность препаратов пенициллина определяют биологическим путем по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. За единицу действия (1 ЕД) принимают активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.
Значимыми недостатками бензилпенициллина являются его неустойчивость к бета-лактамазам (при ферментативном расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами (пенициллиназами) с образованием пенициллановой кислоты антибиотик теряет свою противомикробную активность), незначительная абсорбция в желудке (обусловливает необходимость инъекционных путей введения) и относительно низкая активность в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов.
В обычных условиях препараты бензилпенициллина плохо проникают в ликвор, однако при воспалении мозговых оболочек проницаемость через ГЭБ возрастает.
Бензилпенициллин, применяемый в виде хорошо растворимых натриевой и калиевой солей, действует кратковременно — 3-4 ч, т.к. быстро выводится из организма, и это требует частых инъекций. В связи с этим для применения в медицинской практике были предложены плохо растворимые соли бензилпенициллина (в т.ч. новокаиновая соль) и бензатина бензилпенициллин.
Пролонгированные формы бензилпенициллина, или депо-пенициллины: Бициллин-1 (бензатина бензилпенициллин), а также комбинированные ЛС на их основе — Бициллин-3 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин натрия + бензилпенициллина новокаиновая соль), Бициллин-5 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллина новокаиновая соль), представляют собой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно. Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани. Это позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата.
Все соли бензилпенициллина используются парентерально, т.к. они разрушаются в кислой среде желудка. Из природных пенициллинов кислотостабильными свойствами, хотя и в слабой степени, обладает только феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной.
Бензилпенициллин применяют при инфекциях, вызванных стрептококками, включая Streptococcus pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит), Streptococcus pyogenes (стрептококковый тонзиллит, импетиго, рожа, скарлатина, эндокардит), при менингококковых инфекциях. Бензилпенициллин является антибиотиком выбора при лечении дифтерии, газовой гангрены, лептоспироза, болезни Лайма.
Бициллины показаны, в первую очередь, при необходимости длительного поддержания эффективных концентраций в организме. Они применяются при сифилисе и других заболеваниях, вызываемых бледными трепонемами (фрамбезия), стрептококковых инфекциях (исключая инфекции, вызванные стрептококками группы В) — острый тонзиллит, скарлатина, раневые инфекции, рожистое воспаление, ревматизм, лейшманиоз.
В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопенициллановая кислота и на ее основе начаты разработки полусинтетических препаратов.
6-Аминопенициллановая кислота — основа молекулы всех пенициллинов («пенициллиновое ядро») — сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного. С бета-лактамным кольцом связан боковой радикал, определяющий существенные фармакологические свойства образующейся при этом молекулы препарата. У природных пенициллинов строение радикала зависит от состава среды, на которой растут Penicillium spp.
Полусинтетические пенициллины получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопенициллановой кислоты. Таким образом были получены пенициллины, обладающие определенными свойствами:
Устойчивые к действию пенициллиназ (бета-лактамаз);
Кислотоустойчивые, эффективные при назначении внутрь;
Обладающие широким спектром действия.
Изоксазолпенициллины (изоксазолиловые пенициллины, пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины). Большинство стафилококков вырабатывают специфический фермент бета-лактамазу (пенициллиназу) и резистентны к бензилпенициллину (пенициллиназообразующими являются 80-90% штаммов Staphylococcus aureus) .
Основным антистафилококковым ЛС является оксациллин. Группа пенициллиназоустойчивых ЛС включает также клоксациллин, флуклоксациллин, метициллин, нафциллин и диклоксациллин, которые вследствие высокой токсичности и/или малой эффективности не нашли клинического применения.
Спектр антибактериального действия оксациллина подобен спектру действия бензилпенициллина, но благодаря устойчивости оксациллина к пенициллиназе он активен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину, а также резистентных к другим антибиотикам.
По активности в отношении грамположительных кокков (в т.ч. стафилококков, не вырабатывающих бета-лактамазу) изоксазолпенициллины, в т.ч. оксациллин, значительно уступают природным пенициллинам, поэтому при заболеваниях, возбудителями которых являются чувствительные к бензилпенициллину микроорганизмы, они менее эффективны по сравнению с последним. Оксациллин не проявляет активности в отношении грамотрицательных бактерий (кроме Neisseria spp. ), анаэробов. В связи с этим ЛС этой группы показаны только в тех случаях, когда известно, что инфекция вызвана пенициллиназообразующими штаммами стафилококков.
Основные фармакокинетические отличия изоксазолпенициллинов от бензилпенициллина:
Быстрое, но не полное (30-50%) всасывание из ЖКТ. Можно применять эти антибиотики как парентерально (в/м, в/в), так и внутрь, но за 1-1,5 ч до еды, т.к. у них низкая устойчивость к соляной кислоте;
Высокая степень связывания с альбумином плазмы (90-95%) и невозможность удаления изоксазолпенициллинов из организма при гемодиализе;
Не только почечная, но и печеночная экскреция, отсутствие необходимости коррекции режима дозирования при легкой почечной недостаточности.
Основное клиническое значение оксациллина — лечение стафилококковых инфекций, вызванных пенициллинорезистентными штаммами Staphylococcus aureus (кроме инфекций, вызванных methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). Следует учитывать, что в стационарах распространены штаммы Staphylococcus aureus , резистентные к оксациллину и метициллину (метициллин — первый пенициллиназоустойчивый пенициллин, снят с производства). Нозокомиальные и внебольничные штаммы Staphylococcus aureus , резистентные к оксациллину/метициллину, обычно являются полирезистентными — они резистентны ко всем другим бета-лактамам, а также часто к макролидам, аминогликозидам, фторхинолонам. Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA, — ванкомицин или линезолид.
Нафциллин немного активнее оксациллина и других устойчивых к пенициллиназе пенициллинов (но менее активен, чем бензилпенициллин). Нафциллин проникает через ГЭБ (его концентрация в спинно-мозговой жидкости достаточна для лечения стафилококкового менингита), выводится преимущественно с желчью (максимальная концентрация в желчи намного превышает сывороточную), в меньшей степени — почками. Возможно применение внутрь и парентерально.
Амидинопенициллины — это пенициллины узкого спектра действия, но с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных энтеробактерий. Препараты амидинопенициллинов (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин) не зарегистрированы в России.
Пенициллины с расширенным спектром активности
В соответствии с классификацией, представленной Д.А. Харкевичем, полусинтетические антибиотики широкого спектра действия подразделяются на следующие группы:
I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку:
Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин.
II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки:
Карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин, карфециллин;
Уреидопенициллины: пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин.
Аминопенициллины — антибиотики широкого спектра действия. Все они разрушаются бета-лактамазами как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.
В медицинской практике широко применяются амоксициллин, ампициллин. Ампициллин — родоначальник группы аминопенициллинов. В отношении грамположительных бактерий ампициллин, как и все полусинтетические пенициллины, уступает по активности бензилпенициллину, но превосходит оксациллин.
Ампициллин и амоксициллин имеют близкие спектры действия. По сравнению с природными пенициллинами антимикробный спектр ампициллина и амоксициллина распространяется на чувствительные штаммы энтеробактерий, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae ; лучше природных пенициллинов действуют на Listeria monocytogenes и чувствительные энтерококки.
Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин обладает наибольшей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, устойчивого к природным пенициллинам.
Ампициллин не эффективен в отношении пенициллиназообразующих штаммов Staphylococcus spp., всех штаммов Pseudomonas aeruginosa, большинства штаммов Enterobacter spp., Proteus vulgaris (индолпозитивный).
Выпускаются комбинированные препараты, например Ампиокс (ампициллин + оксациллин). Сочетание ампициллина или бензилпенициллина с оксациллином является рациональным, т.к. спектр действия при таком сочетании становится более широким.
Отличием амоксициллина (являющегося одним из ведущих пероральных антибиотиков) от ампициллина является его фармакокинетический профиль: при приеме внутрь амоксициллин более быстро и хорошо всасывается в кишечнике (75-90%), чем ампициллин (35-50%), биодоступность не зависит от приема пищи. Амоксициллин лучше проникает в некоторые ткани, в т.ч. в бронхолегочную систему, где его концентрации в 2 раза превышают концентрации в крови.
Наиболее существенные отличия фармакокинетических параметров аминопенициллинов от бензилпенициллина:
Возможность назначения внутрь;
Незначительное связывание с белками плазмы — 80% аминопенициллинов остаются в крови в свободной форме — и хорошее проникновение в ткани и жидкости организма (при менингите концентрации в спинно-мозговой жидкости могут составлять 70-95% концентраций в крови);
Кратность назначения комбинированных препаратов — 2-3 раза в сутки.
Основные показания для назначения аминопеницилллинов — инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов, инфекции почек и мочевыводящих путей, инфекции ЖКТ, эрадикация Helicobacter pylori (амоксициллин), менингит.
Особенностью нежелательного действия аминопенициллинов является развитие «ампициллиновой» сыпи, представляющей собой макулопапулезную сыпь неаллергической природы, которая быстро проходит при отмене препарата.
Одним из противопоказаний к назначению аминопенициллинов является инфекционный мононуклеоз.
Антисинегнойные пенициллины
К ним относят карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин).
Карбоксипенициллины — это антибиотики, имеющие спектр противомикробного действия, сходный с аминопенициллинами (за исключением действия на Pseudomonas aeruginosa). Карбенициллин — первый антисинегнойный пенициллин, по активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам. Карбоксипенициллины действуют на синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и индолположительные виды протея (Proteus spp.) , устойчивые к ампициллину и другим аминопенициллинам. Клиническое значение карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. Хотя они и имеют широкий спектр действия, но неактивны в отношении большой части штаммов Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes . Почти не проходят через ГЭБ. Кратность назначения — 4 раза в сутки. Быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов.
Уреидопенициллины — это также антисинегнойные антибиотики, их спектр действия совпадает с карбоксипенициллинами. Самое активное ЛС из этой группы — пиперациллин. Из ЛС этой группы только азлоциллин сохраняет свое значение в медицинской практике.
Уреидопенициллины более активны, чем карбоксипенициллины в отношении Pseudomonas aeruginosa. Их используют и при лечении инфекций, вызванных Klebsiella spp.
Все антисинегнойные пенициллины разрушаются бета-лактамазами.
Фармакокинетические особенности уреидопенициллинов:
Вводят только парентерально (в/м и в/в);
В экскреции принимают участие не только почки, но и печень;
Кратность применения — 3 раза в сутки;
Быстро развивается вторичная резистентность бактерий.
Ввиду появления штаммов с высокой резистентностью к антисинегнойным пенициллинам и отсутствии преимуществ перед другими антибиотиками антисинегнойные пенициллины практически потеряли свое значение.
Основными показаниями для этих двух групп антисинегнойных пенициллинов являются нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными штаммами Pseudomonas aeruginosa, в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.
Пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики обладают высокой противомикробной активностью, однако ко многим из них может развиваться резистентность микроорганизмов.
Эта резистентность обусловлена способностью микроорганизмов продуцировать специфические ферменты — бета-лактамазы (пенициллиназы), которые разрушают (гидролизуют) бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности и приводит к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов.
Некоторые полусинтетические пенициллины устойчивы к действию бета-лактамаз. Кроме того, для преодоления приобретенной устойчивости были разработаны соединения, способные необратимо ингибировать активность этих ферментов, т.н. ингибиторы бета-лактамаз. Они используются при создании ингибиторозащищенных пенициллинов.
Ингибиторы бета-лактамаз, подобно пенициллинам, являются бета-лактамными соединениями, однако сами по себе обладают минимальной антибактериальной активностью. Эти вещества необратимо связываются с бета-лактамазами и инактивируют эти ферменты, тем самым защищая бета-лактамные антибиотики от гидролиза. Ингибиторы бета-лактамаз наиболее активны в отношении бета-лактамаз, кодируемых плазмидными генами.
Ингибиторозащищенные пенициллины представляют собой комбинацию антибиотика пенициллинового ряда со специфическим ингибитором бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Ингибиторы бета-лактамаз самостоятельно не применяются, а используются в комбинации с бета-лактамами. Такое сочетание позволяет повысить устойчивость антибиотика и его активность в отношении микроорганизмов, продуцирующих эти ферменты (бета-лактамазы): Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis , Neisseria gonorrhoeae , Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., анаэробов, в т.ч. Bacteroides fragilis . В результате, резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинированному ЛС. Спектр антибактериальной активности ингибиторозащищенных бета-лактамов соответствует спектру содержащихся в их составе пенициллинов, различается лишь уровень приобретенной устойчивости. Ингибиторозащищенные пенициллины применяют для лечения инфекций различной локализации и для периоперационной профилактики в абдоминальной хирургии.
К ингибиторозащищенным пенициллинам относятся амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат. Тикарцилин/клавуланат обладает антисинегнойной активностью и активен в отношении Stenotrophomonas maltophilia . Сульбактам имеет собственную антибактериальную активность в отношении грамотрицательных кокков семейства Neisseriaceae и семейства неферментирующих бактерий Acinetobacter.
Показания к применению пенициллинов
Пенициллины применяют при инфекциях, вызванных чувствительными к ним возбудителями. Преимущественно они используются при инфекциях верхних дыхательных путей, при лечении ангины, скарлатины, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей и др.
Применять пенициллины необходимо только по назначению и под наблюдением врача. Необходимо помнить, что применение недостаточных доз пенициллинов (как и других антибиотиков) или слишком раннее прекращение лечения может приводить к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов (особенно это касается природных пенициллинов). При появлении резистентности следует продолжить терапию другими антибиотиками.
Применение пенициллинов в офтальмологии. В офтальмологии пенициллины применяются местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Пенициллины плохо проходят через гематоофтальмический барьер. На фоне воспалительного процесса их проникновение во внутренние структуры глаза повышается и концентрации в них достигают терапевтически значимых. Так, при закапывании в конъюнктивальный мешок терапевтические концентрации пенициллинов определяются в строме роговицы, при местном применении во влагу передней камеры практически не проникают. При субконъюнктивальном введении ЛС определяются в роговице и влаге передней камеры глаза, в стекловидном теле — концентрации ниже терапевтических.
Растворы для местного применения готовят ex tempore. Применяют пенициллины для лечения гонококкового конъюнктивита (бензилпенициллин), кератита (ампициллин, бензилпенициллин, оксациллин, пиперациллин и др.), каналикулита, особенно вызванного актиномицетами (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин), абсцесса и флегмоны орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, феноксиметилпенициллин и пр.) и других заболеваний глаз. Кроме того, пенициллины используют для профилактики инфекционных осложнений при травмах век и орбиты, особенно при проникновении инородного тела в ткани орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.).
Применение пенициллинов в урологической практике. В урологической практике из антибиотиков-пенициллинов широко применяются ингибиторозащищенные препараты (использование природных пенициллинов, а также применение полусинтетических пенициллинов в качестве препаратов выбора считается не оправданным вследствие высокого уровня устойчивости уропатогенных штаммов.
Побочное и токсическое действие пенициллинов. Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков и большой широтой терапевтического действия (особенно природные). Большинство серьезных побочных эффектов связаны с гиперчувствительностью к ним. Аллергические реакции отмечаются у значительного числа больных (по разным источникам, от 1 до 10%). Пенициллины чаще, чем препараты других фармакологических групп, являются причиной лекарственной аллергии. У пациентов, имевших аллергические реакции на введение пенициллинов в анамнезе, при последующем применении эти реакции отмечаются в 10-15% случаев. Менее чем у 1% людей, у которых ранее не отмечалось подобных реакций, возникает аллергическая реакция на пенициллин при повторном введении.
Пенициллины могут вызвать аллергическую реакцию в любой дозе и любой лекарственной форме.
При использовании пенициллинов возможны как аллергические реакции немедленного типа, так и замедленного. Полагают, что аллергическая реакция на пенициллины связана, главным образом, с промежуточным продуктом их метаболизма — пенициллоиновой группой. Она называется большой антигенной детерминантой и образуется при разрыве бета-лактамного кольца. К малым антигенным детерминантам пеннициллинов относятся, в частности, неизмененные молекулы пенициллинов, бензилпенициллоат. Они образуются in vivo , но определяются также в растворах пенициллинов, приготовленных для введения. Считают, что ранние аллергические реакции на пенициллины опосредованы, главным образом, IgE-антителами к малым антигенным детерминантам, отсроченные и поздние (крапивница) — обычно IgE-антителами к большой антигенной детерминанте.
Реакции гиперчувствительности обусловлены образованием в организме антител и обычно возникают через несколько дней после начала применения пенициллина (сроки могут колебаться от нескольких минут до нескольких недель). В ряде случаев аллергические реакции проявляются в виде кожной сыпи, дерматита, лихорадки. В более тяжелых случаях эти реакции проявляются отеком слизистых оболочек, артритом, артралгией, поражением почек и другими нарушениями. Возможны анафилактический шок, бронхоспазм, боль в области живота, отек мозга и другие проявления.
Тяжелая аллергическая реакция является абсолютным противопоказанием к введению пенициллинов в дальнейшем. Пациенту необходимо объяснить, что даже небольшое количество пенициллина, попавшее в организм с пищей или при проведении кожной пробы, может оказаться для него смертельно опасным.
Иногда единственным симптомом аллергической реакции на пенициллины является лихорадка (по характеру бывает постоянной, ремиттирующей или перемежающейся, иногда сопровождается ознобом). Лихорадка обычно исчезает через 1-1,5 суток после отмены препарата, но иногда может держаться несколько дней.
Для всех пенициллинов характерны перекрестная сенсибилизация и перекрестные аллергические реакции. Любые препараты, содержащие пенициллин, включая косметические средства, и пищевые продукты, могут вызывать сенсибилизацию.
Пенициллины могут вызывать различные побочные и токсические эффекты неаллергической природы. К ним относятся: при приеме внутрь — раздражающее действие, в т.ч. глоссит, стоматит, тошнота, диарея; при в/м введении — болевые ощущения, инфильтрат, асептический некроз мышц; при в/в введении — флебит, тромбофлебит.
Возможно повышение рефлекторной возбудимости ЦНС. При использовании высоких доз могут возникать нейротоксические эффекты: галлюцинации, бред, нарушение регуляции АД, судороги. Судорожные припадки более вероятны у больных, получающих высокие дозы пенициллина и/или у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Из-за риска тяжелых нейротоксических реакций пенициллины нельзя вводить эндолюмбально (за исключением бензилпенициллина натриевой соли, которую вводят крайне осторожно, по жизненным показаниям).
При лечении пенициллинами возможно развитие суперинфекции, кандидоза полости рта, влагалища, кишечного дисбактериоза. Пенициллины (чаще ампициллин) могут вызывать антибиотико-ассоциированную диарею.
Применение ампициллина приводит к появлению «ампициллиновой» сыпи (у 5-10% пациентов), сопровождающейся зудом, лихорадкой. Этот побочный эффект чаще возникает на 5-10-й день применения больших доз ампициллина у детей с лимфаденопатией и вирусными инфекциями или при сопутствующем приеме аллопуринола, а также почти у всех пациентов с инфекционным мононуклеозом.
Специфичными побочными реакциями при применении бициллинов являются местные инфильтраты и сосудистые осложнения в виде синдромов Онэ (ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в артерию) или Николау (эмболия легочных и мозговых сосудов при попадании в вену).
При использовании оксациллина возможны гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит. Применение антисинегнойных пенициллинов (карбоксипенициллины, уреидопенициллины) может сопровождаться появлением аллергических реакций, симптомов нейротоксичности, острого интерстициального нефрита, дисбактериоза, тромбоцитопении, нейтропении, лейкопении, эозинофилии. При применении карбенициллина возможен геморрагический синдром. Комбинированные ЛС, содержащие клавулановую кислоту, могут вызвать острое поражение печени.
Применение при беременности. Пенициллины проходят через плаценту. Хотя адекватных и строго контролируемых исследований безопасности у людей не проведено, пенициллины, в т.ч. ингибиторозащищенные, широко применяются у беременных женщин, при этом осложнений не зарегистрировано.
В исследованиях на лабораторных животных при введении пенициллинов в дозах, в 2-25 (для разных пенициллинов) превышающих терапевтические, нарушений фертильности и влияния на репродуктивную функцию не обнаружено. Тератогенных, мутагенных, эмбриотоксических свойств при введении пенициллинов животным не выявлено.
В соответствии с общепризнанными в мире рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты группы пенициллинов по действию на плод относятся к категории B FDA (изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия ЛС на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).
При назначении пенициллинов при беременности следует (как и для любых других средств) учитывать срок беременности. В процессе терапии необходимо строго контролировать состояние матери и плода.
Применение в период грудного вскармливания. Пенициллины проникают в грудное молоко. Хотя значительных осложнений у человека не зарегистрировано, применение пенициллинов кормящими матерями может приводить к сенсибилизации ребенка, изменению кишечной микрофлоры, диарее, развитию кандидоза и появлению кожной сыпи у грудных детей.
Педиатрия. При использовании пенициллинов у детей специфических педиатрических проблем не зарегистрировано, однако следует иметь в виду, что недостаточно развитая функция почек у новорожденных и детей раннего возраста может приводить к кумуляции пенициллинов (в связи с этим отмечается повышенный риск нейротоксического действия с развитием судорог).
Гериатрия. Специфических гериатрических проблем при применении пенициллинов не зарегистрировано. Однако следует помнить о том, что у пожилых людей более вероятны возрастные нарушения функции почек, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы.
Нарушение функции почек и печени. При почечной/печеночной недостаточности возможна кумуляция. При умеренной и тяжелой недостаточности функции почек и/или печени требуется коррекция дозы и увеличение периодов между введениями антибиотика.
Взаимодействие пенициллинов с другими ЛС. Бактерицидные антибиотики (в т.ч. цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин, аминогликозиды) оказывают синергическое действие, бактериостатические антибиотики (в т.ч. макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины) — антагонистическое. Необходимо соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) , с антикоагулянтами и антиагрегантами (потенциальный риск повышенной кровоточивости). Не рекомендуется сочетать пенициллины с тромболитиками. При сочетании с сульфаниламидами возможно ослабление бактерицидного эффекта. Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов. Пенициллины могут замедлять выведение из организма метотрексата (ингибируют его канальцевую секрецию). При сочетании ампициллина с аллопуринолом повышается вероятность появления кожной сыпи. Использование высоких доз калиевой соли бензилпенициллина в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ повышает риск гиперкалиемии. Пенициллины фармацевтически несовместимы с аминогликозидами.
В связи с тем, что при длительном пероральном приеме антибиотиков может быть подавлена кишечная микрофлора, вырабатывающая витамины В 1 , В 6 , В 12 , РР, больным для профилактики гиповитаминоза целесообразно назначать витамины группы В.
В заключение следует отметить, что пенициллины — это большая группа природных и полусинтетических антибиотиков, обладающих бактерицидным эффектом. Антибактериальное действие связано с нарушением синтеза пептидогликана клеточной стенки. Эффект обусловлен инактивацией фермента транспептидазы — одного из пенициллинсвязывающих белков, расположенных на внутренней мембране клеточной стенки бактерий, принимающего участие на поздних этапах ее синтеза. Различия между пенициллинами связаны с особенностями их спектра действия, фармакокинетическими свойствами и спектром нежелательных эффектов.
За несколько десятков лет успешного использования пенициллинов возникли проблемы, связанные с их неправильным применением. Так, профилактическое назначение пенициллинов при риске бактериальной инфекции часто является необоснованным. Неправильный режим лечения — неправильный подбор дозы (слишком высокая или слишком низкая) и кратности введения может приводить к развитию побочных эффектов, снижению эффективности и развитию лекарственной устойчивости.
Так, в настоящее время большинство штаммов Staphylococcus spp. устойчивы к природным пенициллинам. В последние годы повышается частота обнаружения устойчивых штаммов Neisseria gonorrhoeae.
Основной механизм приобретенной резистентности к пенициллинам связан с продукцией бета-лактамаз. Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, т.н. ингибиторы бета-лактамаз — клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.
Следует помнить, что выбор того или иного антибактериального препарата, в т.ч. пенициллина, должен быть обусловлен, прежде всего, чувствительностью к нему возбудителя, вызвавшего данное заболевание, а также отсутствием противопоказаний к его назначению.
Пенициллины — первые антибиотики, которые стали применяться в клинической практике. Несмотря на многообразие современных противомикробных средств, в т.ч. цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, пенициллины до настоящего времени остаются одной из основных групп антибактериальных средств, используемых при лечении инфекционных заболеваний.
Фармакологическое действие
Антибиотик группы биосинтетических пенициллинов. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов.
Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробных спорообразующих палочек; а также Actinomyces spp., Spirochaetaceae.
К действию бензилпенициллина устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу. Разрушается в кислой среде.
Бензилпенициллина калиевую соль применяют только в/м и п/к, в тех же дозах что и бензилпенициллина натриевую соль.
Бензилпенициллина новокаиновую соль применяют только в/м. Средняя терапевтическая доза для взрослых: разовая - 300 000 ЕД, суточная - 600 000 ЕД. Детям в возрасте до 1 года - 50 000-100 000 ЕД/кг/сут, старше 1 года - 50 000 ЕД/кг/сут. Кратность введения 3-4 раза/сут.
Длительность лечения бензилпенициллином в зависимости от формы и тяжести течения заболевания может составлять от 7-10 дней до 2 мес и более.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота.
Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: кандидоз влагалища, кандидоз полости рта.
Со стороны ЦНС: при применении бензилпенициллина в высоких дозах, особенно при эндолюмбальном введении, возможно развитие нейротоксических реакций: тошнота, рвота, повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, судороги, кома.
Аллергические реакции: повышение температуры тела, крапивница, кожная сыпь, сыпь на слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофилия, ангионевротический отек. Описаны случаи анафилактического шока с летальным исходом.
Лекарственное взаимодействие
Пробенецид снижает канальцевую секрецию бензилпенициллина, в результате повышается концентрация последнего в крови, увеличивается период полувыведения.
При одновременном применении с антибиотиками, оказывающими бактериостатическое действие (тетрациклин), уменьшается бактерицидное действие бензилпенициллина.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек, при сердечной недостаточности, предрасположенности к аллергическим реакциям (особенно при лекарственной аллергии), при повышенной чувствительности к цефалоспоринам (из-за возможности развития перекрестной аллергии).
Если через 3-5 дней после начала применения эффекта не отмечается, следует перейти к применению других антибиотиков или комбинированной терапии.
В связи с возможностью развития грибковой суперинфекции целесообразно при лечении бензилпенициллином назначать противогрибковые препараты.
Необходимо учитывать, что применение бензилпенициллина в субтерапевтических дозах или досрочное прекращение лечения часто приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей.
Беременность и лактация
Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
При нарушениях функции почек
С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек.
Пенициллин – самый первый в мире , который стал настоящим спасением для миллионов людей. С его помощью врачи смогли объявить войну заболеваниям, считавшимся на тот момент смертельными: пневмония, туберкулез, . Однако, лечение патологий с применением антибиотиков должно производиться только после установления точного диагноза и строго по предписанию врача.
История открытия
Открытие антибактериальных свойств пенициллина произошло в 1928 году. Известный ученый Александр Флеминг в результате проведения рядового эксперимента с колониями , в некоторых чашках с культурами обнаружил пятна обычной плесени.
Как выяснилось при дальнейшем изучении, в чашках с плесневыми пятнами вредоносных бактерий не оказалось. Впоследствии именно из обычной зеленой плесени была выведена молекула, которая была способна убивать бактерии. Так появился первый современный антибиотик – Пенициллин.
Группа Penicillium
В наши дни пенициллины – это целая группа антибиотиков, производимая некоторыми видами плесени (род Penicillium).
Они могут быть активны в отношении целых групп грамположительных микроорганизмов, а также некоторых грамотрицательных: , стафилококков, спирохет, менингококков.
Пенициллины относятся к большой группе бета-лактамных антибиотиков, которые имеют в своем составе особую молекулу бета-лактамного кольца.
Показания
Антибиотики группы пенициллинов применяются в курсах лечения огромного количества инфекционных заболеваний. Их назначают при чувствительности патогенных микроорганизмов к лекарственному средству для терапии следующих патологий:
- многие разновидности пневмоний;
- остеомиелит;
- инфекции мочеполовой системы, большей части органов ЖКТ;
- скарлатина;
- дифтерия;
- сибирская язва;
- гинекологические болезни;
- заболевания ЛОР-органов;
- сифилис, гонорея и многие другие.
Также данная разновидность антибиотиков применяется при лечении зараженных бактериями ран. В качестве профилактики гнойных осложнений препарат назначается в послеоперационном периоде.
Лекарственное средство может применяться в детском возрасте при пупочных сепсисах, пневмониях, отитах у новорожденных и малышей грудного, также раннего возраста. Также Пенициллин эффективен при гнойных плевритах и менингитах.
Применение пенициллина в медицине:
Противопоказания
Применение пенициллинового ряда для лечения инфекций возможно далеко не всегда. Категорически запрещен прием препарата людям, имеющим высокую чувствительность к лекарству.
Также противопоказано применение данного антибиотика у пациентов, страдающих астмой различного генеза, сенной лихорадкой, имеющих в анамнезе или прочие на действующее вещество.
Форма выпуска
Современные фармакологические компании производят препараты пенициллина для уколов либо в форме таблеток. Средства для внутримышечного введения производятся во флаконах (из стекла), закупоренных резиновыми пробками, а сверху металлическими колпачками. Перед введением субстрат разводят хлоридом натрия либо водой для инъекций.
Таблетки выпускаются в ячейковой упаковке дозировкой от 50 до 100 тысяч ЕД. Также возможен выпуск экмолиновых таблеток для рассасывания. Дозировка в данном случае не превышает 5 тысяч ЕД.
Механизм действия
Механизм действия пенициллина заключается в угнетении ферментов, участвующих в образовании клеточной оболочки микроорганизмов. Оболочка клетки защищает бактерии от воздействия окружающей среды, нарушения ее синтеза приводит к гибели патогенных агентов.
В этом и заключается бактерицидное действие препарата. Он действует на некоторые разновидности грамположительных бактерий (стрептококки и стафилококки), а также на несколько разновидностей грамотрицательных.
Стоит отметить, что пенициллины могут воздействовать только на размножающиеся бактерии. В бездействующих клетках не происходит построения оболочек, поэтому они не гибнут из-за ингибирования ферментов.
Инструкция по применению
Антибактериальный эффект пенициллина достигается при внутримышечном введении, при приеме внутрь, а также при местном действии. Более часто для лечения используют именно инъекционную форму. При внутримышечном введении лекарственное средство довольно быстро всасывается в кровь.
Однако по истечении 3-4 часов он полностью исчезает из крови. Поэтому рекомендуется регулярное введение препараты с равными интервалами от 4 раз в сутки.
Допускается введение препарата внутривенно, подкожно, а также в спинномозговой канал. Для лечения сложных пневмоний, менингита или сифилиса назначается специальная схема, прописать которую может только врач.
При приеме пенициллина в таблетированной форме дозировку также должен определить врач. Как правило, при бактериальных инфекциях назначается 250-500 мг каждые 6-8 часов. При необходимости единоразовая доза может быть увеличена до 750 мг. Принимать таблетки следует за полчаса до еды либо через 2 часа после. Продолжительность курса подскажет доктор.
Побочные действия
Поскольку пенициллины являются природным препаратом, они обладают минимальной токсичностью среди других групп антибиотиков, выведенных искусственно. Однако возникновение аллергических реакций все-таки возможно.
Запивать таблетированную форму пенициллина нужно большим количеством жидкости. В процессе лечения антибиотиками пенициллинового ряда важно не пропускать прием рекомендованных доз, поскольку возможно ослабление действия препарата. Если такое произошло, пропущенную дозу необходимо принять как можно быстрее.
Бывает, что по истечении 3-5 дней после регулярного приема или введения препарата улучшение не наступает, тогда следует обратиться к доктору за корректировкой курса лечения или дозы лекарственного средства. Прерывать курс лечения без консультации с врачом не рекомендуется.
Правила применения антибиотиков:
Лекарственное взаимодействие
При назначении пенициллина следует обращать внимание на его взаимодействие с другими применяемыми средствами. Нельзя сочетать данный антибиотик со следующими лекарственными препаратами:
- снижает эффективность антибиотиков пенициллинового ряда.
- Аминогликозиды способны конфликтовать с пенициллином в химическом аспекте.
- Сульфаниламиды также снижают бактерицидный эффект.
- Тромболитики.
Цена на Пенициллин
Пенициллин считается одним из самых недорогих антибактериальных препаратов. Цена 50 флаконов с порошком для создания раствора варьируется от 280 до 300 рублей. Стоимость таблеток 250 мг за номером 30 составляет чуть более 50 рублей.
Дешевые
К дешевым аналогам пенициллина можно отнести Ампициллин и Бициллин. Их стоимость в таблетированной форме также не превышает 50 рублей.
Синонимы лекарства
Синонимами препарата называют Прокаин-бензилпенициллин, Бензилпенициллина натриевую, калиевую, новокаиновую соль.
Природные аналоги
К природным лекарственным пенициллинам относят:
- Фенкоксиметилпенициллин;
- Бензатин бензилпенициллин;
- Бензилпенициллина соли (натриевая, калиевая, новокаиновая).
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения и срок годности
Палочка ботулизма), а также некоторых грамотрицательных (гонококки, менингококки) микроорганизмов и . Применяют препараты пенициллина при лечении ангин, раневых и гнойных инфекций кожи, мягких тканей и слизистых оболочек, плеврита, и , остеомиелита, дифтерии, рожистого воспаления,- , сибирской язвы, сифилиса и других инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллинам микроорганизмами.
В настоящее время существуют следующие препараты пенициллина.
Бензилпенициллина натриевая соль (Benzylpenicillinum-natrium; ); бензилпенициллина калиевая соль (Benzylpenicillinumkalum; список Б). Оба препарата вводят в виде растворов внутримышечно, под кожу, в вену, в полости (брюшную, плевральную), в виде аэрозоля, глазных капель. Эндолюмбально вводят только натриевую соль бензилпенициллина. Для введения в мышцы и под кожу назначают по 50 000-200 000 ЕД в 1 мл 0,25- 1% раствора новокаина через 3-4 часа. Высшая суточная доза 1 200 000 ЕД. Форма выпуска: флаконы по 100 000, 200 000, 300 000, 400 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД.
Бензилпенициллина новокаиновая соль (Benzylpenicillinum-novocainum; список Б). Для введения препарата готовят ех tempore суспензию в 2-4 мл стерильной воды для инъекций или изотонического раствора хлорида натрия. Препарат применяют только внутримышечно по 300 000 ЕД 2-3 раза в сутки. Высшая суточная доза - 1 200 000 ЕД. Форма выпуска: флаконы по 100 000, 300 000 и 600 000 Е Д.
Экмоновоциллин (Ecmonovocillinum; список Б) - суспензия новокаиновой соли бензилпенициллина в водном растворе экмолина, готовят ex tempore. Вводится только внутримышечно по 300 000-600 000 ЕД один раз в сутки. Отпускается в двух флаконах: в одном новокаиновая соль бензилпенициллина, в другом - раствор экмолина. Сохраняют при комнатной температуре.
Бициллин-1 (Bicillinum-1; список Б). N, N"-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина. Препарат длительного действия, применяют при заболеваниях, вызываемых чувствительными к пенициллину возбудителями. Показан также для профилактики и лечения сифилиса. Суспензию готовят ex tempore в 2-3 мл стерильной воды для инъекций или изотонического раствора хлорида натрия. Вводят только внутримышечно. Перед введением необходимо убедиться, что игла не попала в вену. Назначают по 300 000- 600 000 ЕД один раз в неделю или по 1 200 000 ЕД один раз в две недели. Форма выпуска: флаконы по 300 000, 600 000, 1 200 000 и 2 400 000 ЕД.
Бициллин-3 (Bicillimim-З; список Б) - смесь равных частей калиевой (или натриевой) соли бензилпенициллина, новокаиновой соли бензилпенициллина и бициллина-1. Показания и способ применения те же, что и бициллина-1. Назначают по 300 000 ЕД один раз в три дня или 600 000. ЕД один раз в 6-7 дней. Форма выпуска: флаконы по 300 000, 600 000, 900 000 и 1 200 000 ЕД.
Бициллин-5 - смесь бициллина-1 (1 200 000 ЕД) и новокаиновой соли бензилпенициллина (300 000 ЕД). Эффективное средство для профилактики ревматических атак. Способ применения тот же, что и бициллина-1. Назначают по 1 500 000 ЕД один раз в 3-4 недели. Форма выпуска: флаконы по 1 500 000 ЕД.
Феноксиметилпенициллин (Phenoxymethylpenicillinum; список Б). В отличие от перечисленных препаратов бензилпенициллина, не разрушается кислотой желудочного сока, что позволяет назначать его внутрь по 100 000-200 000 ЕД 4-5 раз в день. Высшая разовая доза - 400 000 ЕД, суточная - 1 200 000 Е Д. Формы выпуска: таблетки и драже по 100 000 и 200 000 ЕД.
Эфициллин (Aephycillinum; список Б) - препарат бензилпенициллина, обладающий свойством избирательно накапливаться в легочной ткани. Применяют главным образом для лечения пневмоний, бронхитов, бронхоэктазий, и др. Вводится внутримышечно в виде , приготовленной ex tempore в 4 мл 0,5% раствора новокаина, по 500000- 1 000 000 ЕД один раз в сутки.
Метициллин (Methicillinum; список Б) и оксациллин (Oxacillinum; список Б) - полусинтетические пенициллины, эффективные в отношении стафилококков, которые приобрели устойчивость к другим препаратам пенициллина. Применяются при , карбункулах, флегмонах, абсцессах, пневмонии, остеомиелите, септицемии и других инфекциях, вызванных пенициллиноустойчивыми формами стафилококков. Метициллин назначают внутримышечно в виде раствора в 1,5 мл стерильной воды для инъекций по 1 г каждые 4-6 час, оксациллин - внутрь, в капсулах по 0,5-1 г каждые 4-6 час.
Ампициллин (Ampicillinum; список Б) - полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, обладающий антимикробными свойствами бензилпенициллина и, кроме того, активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов (кишечная и дизентерийная палочки, сальмонелла, протей и др.)- Успешно применяют при хронических бронхитах, инфекции мочевых путей, энтероколитах, заболеваниях желчного пузыря. Назначают внутрь по 250-500 мг - 1 г 4-6 раз в день. Форма выпуска: таблетки по 250 мг. Препараты пенициллина могут вызывать побочные явления в виде аллергических реакций. В отдельных случаях возможен анафилактический шок. Пенициллины противопоказаны больным с повышенной чувствительностью к пенициллину и другим антибиотикам; больным, страдающим бронхиальной астмой, крапивницей, . См. также Антибиотики.
Пенициллин (Penicillinum) - антибиотики, полученные из культуральной жидкости после выращивания различных плесеней рода Penicillium. В 1929 г. Флемингу (A. Fleming) впервые удалось доказать, что при культивировании Р. notatum на искусственных средах образуется вещество, названное «пенициллин», которое диффундирует в окружающую среду и оказывает губительное действие на бактерии, растущие на этой среде. Спустя 12 лет после открытия Флеминга большой группе английских ученых [Эйбрехем, Чейн, Флори (Е. P. Abraham, Е. Chain, М. Е. Florey) и др.] удалось выделить в чистом виде и установить химическ структуру веществ, образуемых в культуральной жидкости при выращивании различных видов плесеней типа P. notatum и особенно P. chrysogenum. Оказалось, что в культуральной жидкости содержатся различные вещества, близкие по структуре, но обладающие различными биологическими свойствами.
Все эти пенициллины можно рассматривать как производные 6-аминопенициллановой кислоты (6АПК):
Среди первых изолированных пенициллинов были: 1) пенициллин Ж (G) = бензил-ацетамидо-пенициллановая кислота, или бензилпенициллин; 2) пенициллин Х=п-гидро-ксифенилацетамидо-пенициллановая кислота, или Р-оксибензилпенициллин; 3) пенициллин Ф (F) = Δ2-пентеноацет-амидопенициллановая кислота, или 2-пентенилпенициллин; 4) дигидропенициллин Ф (Р)=п-амилацетамидопенициллановая кислота, или п-амилпенициллин. Кроме того, при искусственном добавлении в питательную среду определенных химических компонентов (предшественников) удалось получить путем биосинтеза и другие пенициллины. Особое значение приобрел в последнее время пенициллин V, или феноксиметилпенициллин, который, в отличие от других естественных пенициллинов, обладает высокой устойчивостью к кислотам, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и потому пригоден для приема per os. Из первоначально выделенных пенициллинов только пенициллин Ж (G) нашел широкое применение в клинической практике. Он легко растворяется в эфире, алкоголе, ацетоне, слабо - в бензоле и четыреххлористом углероде. Как одноосновная кислота образует с металлами легко растворимые в воде соли.
Пенициллин - светлый порошок, хорошо растворимый в воде, гигроскопичен и чувствителен к влаге, высокой температуре, ультрафиолетовым лучам, кислотам, солям тяжелых металлов и окислителям (Н 2 O 2 , KMnO 4 , хлорамин и др.). Пенициллин обладает высокой бактерицидной активностью в отношении большинства грамположительных, а также некоторых грамотрицательных микроорганизмов - гонококков, менингококков и спирохет (Treponema pallidum и др.). Активность пенициллина определяют биологическими и химическими способами и выражают в единицах действия (ЕД). 1 ЕД=0,6 мкг кристаллического пенициллина Ж (G); таким образом, в 1 мг этого пенициллина содержится 1666 ЕД.
Бактерицидное действие пенициллина связано с нарушением процесса образования определенных составных частей клеточной оболочки бактерий. Поэтому пенициллин действует только на бактериальные клетки, находящиеся в состоянии активного размножения. Так называемые клетки в покое не подвергаются действию пенициллина. В этой связи как in vitro, так и in vivo после действия пенициллина обнаруживаются отдельные переживающие особи («persisters»).
Активность пенициллина значительно ограничивается тем, что чувствительные к пенициллину бактерии часто приобретают устойчивость к этому антибиотику, что связано с возникновением у них способности образовывать фермент пенициллиназу, инактивирующий пенициллин. Некоторые виды бактерий обладают естественной устойчивостью к пенициллину (например, ряд штаммов стафилококков). Проблема борьбы с устойчивостью бактерий к пенициллину, особенно тех, которые образуют пенициллиназу, решается путем внедрения в практику новых полусинтетических пенициллинов (см. ниже).
Пенициллин выпускают в виде кристаллической натриевой или калиевой соли, предназначенной главным образом для внутримышечного введения в дозах от 50 000 до 300 000 ЕД. В сутки можно вводить до 1 000 000- 2 000 000 ЕД. Растворы пенициллина можно вводить также внутрь полостей (плевральную, суставную), иногда внутрикожно и интратрахеально. Вводить пенициллин эндолюмбально следует с большой осторожностью, так как препарат может оказывать токсическое действие на ЦНС.
Пенициллин V применяется per os в виде таблеток, содержащих 100 000 и 200 000 Е Д. Дозу в 200 000 ЕД целесообразно повторять 3-4 раза в сутки.
Перед лечением пенициллином целесообразно испытать чувствительность к нему больного (пробы на сенсибилизацию), так как независимо от метода применения и от доз у больного могут развиться различные по тяжести и характеру аллергические реакции, иногда угрожающие жизни (анафилактический шок). Применение пенициллина может вызвать и другие побочные явления. Следует соблюдать осторожность при лечении пенициллином больных сифилисом ЦНС или органов кровообращения.
Для сокращения количества инъекций и создания более постоянной концентрации антибиотика в крови применяются препараты крупномолекулярные, например N-N-дибензилэтилендиаминовая соль дипенициллина, или бициллин (см.), который долго циркулирует в организме в связи с тем, что выделяется значительно медленнее, чем обычный пенициллин. Существует также ряд комбинированных лекарственных форм, в которых пенициллин связан с новокаином, экмолином и др., применяемых внутримышечно для продления времени циркуляции препарата в организме.