הבעלים של הפטנט RU 2498810:
ההמצאה מתייחסת לתעשיית התרופות, דהיינו לחומר בעל פעילות נוגדת חמצון, המכיל חומצה 5-אמינוסליצילית, קוורצטין ותמצית אלכוהול 5% של פרופוליס כמרכיב פעיל, וכבסיס מכיל lutrol F127, Cremophor RH-40 וגליצרין, ביחס מסוים של רכיבים. לחומר הנ"ל יש השפעה נוגדת חמצון בולטת והוא מומלץ לתיקון תהליכי חמצון רדיקלים חופשיים. ציור אחד, 2 שולחנות, 2 יחידות.
ההמצאה הנוכחית מתייחסת לתחום הרפואה, דהיינו לרוקחות, ונוגעת לפיתוח נרות רפואיות המכילות חומצה 5-אמינוסליצילית (5-ASA), וניתן להשתמש בה בטיפול מורכב של מחלת קרוהן (CD), קוליטיס כיבית ( UC) ודלקת כיבית כרונית של פי הטבעת (פרוקטיטיס כיבית).
במבנה המחלות של מערכת העיכול מבחינת חומרת המהלך, תדירות הסיבוכים, התמותה והנכות, CD תופסת את אחד המקומות המובילים (Belousova E.A., 2008). טיפול פתוגנטי מודרני ב-CD כולל: נגזרות של חומצה 5-אמינוסליצילית (5-ASA), קורטיקוסטרואידים, תרופות אנטיבקטריאליות, תרופות מדכאות חיסון, טיפול אנטי-ציטוקינים (Belousova E.A., 2007). 5-ASA (mesalazine) הוא טיפול עמוד השדרה הסטנדרטי המקובל בעולם לאינדוקציה ותחזוקה של הפוגה של צורות קלות עד בינוניות של CD. על פי הקונצנזוס האירופי לאבחון וטיפול במחלת קרוהן, ניתן להשתמש בבודזוניד (גלוקוקורטיקוסטרואיד מקומי) בנוסף. ברוסיה, רוב האוכלוסייה עם מחלה קלה עד בינונית מקבלת מסלזין כטיפול סטנדרטי. בשל יעילות לא מספקת, רק 60-70% מהחולים עם CD מצליחים להגיע להפוגה. יעילות לא מספקת בזירוז ושימור הפוגה של המחלה מובילה לחיפוש אחר טיפולים חדשים.
נרות פי הטבעת "אפרוקסיד" ידועות לטיפול במחלות דלקתיות של פי הטבעת, המכילות, g לנר: פרופוליס - לא פחות מ 0.09, כחומרי עזר - תחמוצת פוליאתילן עם משקל מולקולרי של 400 0.3-0.5 וחומר משמר 0.008- 0 .01, כמו גם בסיס מסיס במים - השאר. כבסיס מסיס במים, נרות מכילות בסיס פוליאתילן אוקסיד, בפרט פוליאתילן אוקסיד במשקל מולקולרי של 4000 או תערובות של תחמוצות פוליאתילן במשקל מולקולרי של 1500 ו-4000 [פטנט RU 2137468, 1999].
ידועים נרות רקטליות המכילות פרופוליס, דימקסיד, מונוגליצרידים מזוקקים, תערובת של ויטפסולים H-15 ו-W-35 ביחס של 50-70:30-50 בכמות מספקת לקבלת מסה של נרות של 1.4-2.0 [פטנט RU 2207138 , 2003 ז.].
ידועות נרות רקטליות "Olestezin", המכילות חומר מרפא - שמן אשחר ים בצורת תרכיז ובנוסף הרדמה ואטאזול-נתרן, כבסיס - פוליאתילן אוקסיד-1500, ובנוסף מכילות טווין-80 ומים מטוהרים ב- יחס מסוים של רכיבים לכל נרות אחד במשקל 2.23-2.47 גרם [פטנט RU 2212882, 2003].
האנלוגי הקרוב ביותר להמצאה הם נרות רקטליות של Salofalk לטיפול מורכב ב-UC ו-CD של כל לוקליזציה, המכילות את החומר הפעיל מסאלזין בכמות של 250 או 500 מ"ג ואת בסיס הנרות - שומן קשה, עלות נרות במינון. של 500 מ"ג בכמות של 30 חתיכות בחבילה אחת הוא 2139 רובל. בין התכונות הרפואיות של התרופה "סאלופאלק" ההוראה קוראת לפעולה אנטי דלקתית מקומית, פעולה אנטיבקטריאלית ונוגדת חמצון. החיסרון של נרות אלה הוא העלות הגבוהה.
מטרת ההמצאה היא להרחיב את ארסנל החומרים בעלי פעילות נוגדת חמצון.
התוצאה הטכנית היא עלייה בפעילות נוגדת החמצון של הסוכן.
תוצאה טכנית זו מושגת על ידי העובדה שהחומר בעל פעילות נוגדת חמצון, המכיל כחומר פעיל חומצה 5-אמינוסליצילית בכמות של 0.5 גרם ובסיס, על פי ההמצאה, מכיל בנוסף קוורצטין ותמצית אלכוהול 5% של פרופוליס. חומרים פעילים, וכבסיס מכיל lutrol F127, cremophor RH-40 וגליצרין ביחס הרכיבים הבא, גרם לכל נר אחד:
חומצה 5-אמינוסליצילית 0.5 קוורצטין 0.1 5% תמצית אלכוהול של פרופוליס 0.16 Lutrol F127 0.66 גליצרול 0.66 Cremophor RH-40 1.33.
ההמצאה מומחשת על ידי החומרים הבאים: האיור מציג את ההשפעה של חומרי העזר lutrol F127, גליצרין וקרמופור RH-40 על שחרור חומרים פעילים באמצעות תמצית פרופוליס כדוגמה; בטבלה 1 - אינדיקטורים של chemiluminescence במערכת מודל שיוצרת ROS כאשר מוסיפים תרופות; בטבלה 2 - אינדיקטורים של chemiluminescence במערכת מודל LPO בתוספת תרופות.
כל הרכיבים המרכיבים את הנרות מאושרים לשימוש רפואי.
Lutrol F-127 (LutrolF-127), BASF (גרמניה) 9003-11-6, מקדם את הארכת החומר הפעיל בהרכב.
Cremophor RH-40 BASF (גרמניה) P מס' 013635/01-2002. Cremophor® RH-40 הוא שמן קיק מוקפד עם אתוקסילציה הרשום תחת השם USP "פוליוקסיל 40". הוא משמש כמסיס, יש לו את היכולת לשפר את ההשפעה הפרמקולוגית של תרופות, מה שמאפשר להפחית את המינונים שלהן, ויכול לחסל את חוסר ההתאמה של מרכיבים בהרכבים. יש לו יציבות מוחלטת במים קשים, בעיקר יכולת אמולסיפיקציה סלקטיבית, הרטבה ומסיסה, רעילות נמוכה יחסית וכו'.
גליצרין מעניק לבסיס הנרות צמיגות אופטימלית, תכונות מבניות ומכאניות, ומשמש כחומר פלסטי להגברת הפלסטיות.
פרופוליס TU GOST 28886-90. החדרת תמצית פרופוליס אלכוהול בשילוב עם quercetin ו-5-ASA להרכב הנרות של התרופה מגבירה פעילות אנטי-מיקרוביאלית, התחדשות רקמות, מעודדת את הביטוי של משכך כאבים, המוסטטי, אימונומודולטורי, אפקט מתקן של צורת המינון.
Quercetin (מספר קטלוגי של NTK "DIAEM": SKve; אצווה: 20101005, רוסיה) הוא פלבונול עם השפעות אנטי-בצקתיות, נוגדות עוויתות, אנטי-היסטמין, אנטי דלקתיות, נוגד חמצון, משתן. Quercetin הוא חבר בקבוצת ויטמין P. הוא כמעט בלתי מסיס במים, והתמיסה באתנול מרה מאוד, ולכן הפיתוח של נרות רלוונטי.
חומצה 5-אמינוסליצילית (TU 6-09-07-691-76) (5-ASA, 5-ASA, Mesacol, Mesalazine, Pentasa, Salazopyridazine, Salozinal, Salofalk, Samezil, Suppositories with salazopyridazine, Tidokol). Mesalazine הוא חומר אנטי דלקתי. הוא משמש לטיפול ב-UC וב-CD של כל לוקליזציה, דלקת כיבית כרונית של פי הטבעת (פרוקטיטיס כיבית).
בספרות המדעית, הרפואית והפטנטים הזמינה, לא נמצא מידע על הפופולריות של נרות פי הטבעת המכילות חומצה 5-אמינוסליצילית, קוורצטין, תמצית אלכוהול 5% של פרופוליס וגליצרין ביחס מסוים של רכיבים. לפיכך, ההמצאה הנטענת עומדת בקריטריון של "חידוש".
כתוצאה מהמחקרים הניסיוניים, נמצא כי לנרות המוצעות יש זמינות ביולוגית גבוהה ומספר יתרונות: יש להן מראה משביע רצון, הן הומוגניות, ההשפעה הטיפולית של חומרים פעילים מופיעה 5 דקות לאחר המתן; פירוק מלא לאחר 15 דקות. נרות מבטיחות מאוד לשימוש בקולופרוקטולוגיה. הרכב בסיס הנרות מקדם שחרור מהיר וממושך נוסף של החומרים הפעילים 5-ASA, קוורצטין ותמצית פרופוליס. מתן התרופה בצורה של נרות מספק נוחות והיגיינה של שימוש, יציבות במהלך האחסון. החדרת 5-ASA, quercetin בשילוב עם תמצית פרופוליס מגבירה פעילות אנטי-מיקרוביאלית, התחדשות רקמות, מעודדת ביטוי של: נוגד חמצון, נוגד גודש, אנטי-היסטמין, נוגד עוויתות, אנטי דלקתי, מתחדש ואנטי-בקטריאלי בולט וממושך, מספק שחרור אחיד של חומרים פעילים. בנוסף לביטוי של מאפיינים ידועים, כל מרכיב בהרכב המוצע, במצטבר, משפר את השפעתו, אשר נובעת כמובן מהשפעת הסינרגיה שלהם. לפיכך, ההמצאה הנטענת עומדת בקריטריון של "שלב המצאתי".
הנרות המוצעות עם 5-ASA, קוורצטין ותמצית אלכוהול של 5% פרופוליס הן כיום התרופה המקורית היחידה הדומה לתרופות ידועות מיצרנים זרים, כגון Mesacol; Mesalazine; פנטסה; Salazopyridazine; Salozinal; סאלופאלק; Samezil; נרות עם salazopyridazine; תידוקול ואחרים.
דוגמה 1. הרכב לכל נר 1, גרם: חומצה 5-אמינוסליצילית - 0.5; quercetin - 0.1; תמצית אלכוהול 5% של פרופוליס 0.16; lutrol F127 - 0.66; גליצרין - 0.66; Cremophor RH-40 1.33.
Lutrol F127, גליצרין ו-Cremophor RH-40 מומסים בכוס באמבט מים בטמפרטורה שאינה עולה על 70 מעלות צלזיוס. כדי להסיר את האוויר ללא ערבוב דגירה במשך 30 דקות בטמפרטורה של 45 מעלות צלזיוס. חומצה 5-אמינוסליצילית, כתוש מראש, וקוורצטין ניתנים בשיטת ההשעיה, תמצית אלכוהול פרופוליס 5% מוכנסת למסה הנרות, תוך ערבוב מתמשך עם מוט זכוכית. צורות נרות מתכת מנוגבות עם ספוגית גזה הרטובה בשמן וזלין, מקורר במקרר בטמפרטורה של 3-5 מעלות צלזיוס למשך 5-6 דקות ומסת הנר המוכנה נמזגת בטמפרטורה של 38-40 מעלות צלזיוס למשך 1. -2 שניות. טפסים מונחים במקרר למשך 7-10 דקות, ולאחר מכן מוציאים את הנרות הקפואות. איכות הנרות מוערכת לפי מראה, גמישות, אחידות, מסיסות. קיבלו נרות בצורה הנכונה, מוצקים והומוגניים. זמן פירוק כולל 15 דקות. יש להם פעולה ממושכת בולטת בשל ההרכב האופטימלי של הבסיס, כלומר, החומרים הפעילים חומצה 5-אמינוסליצילית, קוורצטין ותמצית פרופוליס נכנסים לגוף מיד, ולאחר מכן נשמרים על רירית המעי למשך תקופה מסוימת, לספק השפעה ארוכת טווח של תרופות כאשר הן ניתנות דרך פי הטבעת לחולים. נרות נוחות והיגייניות בשימוש, אשר מוסבר על ידי ההרכב המוצע של המרכיבים.
דוגמה 2. הרכב לכל משקל נרות 1, גרם: חומצה 5-אמינוסליצילית - 0.5; quercetin - 0.1; תמצית אלכוהול 5% של פרופוליס 0.16; lutrol F127 - 0.66; גליצרול - 1.0; Cremophor RH-40 0.9.
נרות רפואיות מיוצרות באותו אופן. הנרות שהושגו בעלי צורה לא סדירה מוסרים בצורה לא מספקת מהתבניות והטרוגניות.
דוגמה 3. הרכב לכל נר 1, גרם: חומצה 5-אמינוסליצילית - 0.5; quercetin - 0.1; תמצית אלכוהול 5% של פרופוליס 0.16; lutrol F127 - 0.66; גליצרול - 0.2; Cremophor RH-40 1.5.
נרות רפואיות מיוצרות באותו אופן. הנרות המתקבלות הן הומוגניות, רגילות בצורתן, הוסרו בצורה לא מספקת מהתבניות, שבורים, נמסים באיטיות, זמן פירוק עד 60 דקות.
מהדוגמאות לעיל, ניתן לראות כי ההרכב המתואר בדוגמה 1 הוא אופטימלי מנקודת מבט של נוחות השימוש, יעילות הטיפול.
קל ליישם את הנרות המוצעות, וכאשר משתמשים בהן, מושגת התוצאה הטכנית שצוינה. לפיכך, ההמצאה הנטענת עומדת בקריטריון של "ישימות תעשייתית".
חקרנו את ההשפעה של התרופות הבאות על תהליכי חמצון רדיקלים חופשיים (FRO): salofalk (נרות), נרות המכילות 5-ASA, תמצית אלכוהול פרופוליס וקוורצטין, וכן תכשירים בנפרד קוורצטין, 5-ASA, תמצית פרופוליס. התרופות שנחקרו במינונים דומים לאלו הטיפוליים נוספו למערכות המודל שבהן החלה היווצרותם של מיני חמצן תגובתיים (ROS) ו-lipid peroxidation (LPO). מערכות הדגם המקוריות ללא תוספת תרופות שימשו כבקרות. פעילות נוגדת חמצון (AOA) נקבעה על פי דרגת העיכוב של כימילומינסנציה (CL) בנוכחות החומרים הנבדקים וחושבה מחדש כ-%% מהביקורת.
במערכת המודל שבה נוצר ROS, בריכוז סופי של 1 מ"ג/מ"ל, חומרי הבדיקה עיכבו משמעותית את פרמטרי CL (טבלה 1). ההשפעה הגדולה ביותר של AO במערכת זו הוכחה על ידי נרות המכילות 5-ASA, תמצית אלכוהולית של פרופוליס וקוורצטין, כמו גם תכשירים נפרדים של קוורצטין ו-5-ASA, שהפחיתו את סכום האור של הזוהר ב-99%, כלומר דומה לפעולתו של נוגד החמצון הידוע מקסידול המשמש כתרופה משווה. נרות Salofalk הורידו את מדדי ה-CL ב-93%. השליטה נלקחה כ-100%.
כדי להעריך את ההשפעה על תהליכי LPO, התכשירים שנחקרו נוספו לשומנים של חלמון עוף, הדומים בהרכבם לשומני הדם (טבלה 2). במערכת המודל של ליפוזומים, תכשירים בריכוז של 1 מ"ג/מ"ל הראו את עצמם כדלקמן: נרות salofalk הפחיתו את מדדי CL במערכת מודל זו ב-77%, נרות המכילות 5-ASA, תמצית אלכוהול פרופוליס וקוורצטין הפחיתו את הסכום הקל של זוהר ב-93%, ונבדק בנפרד תכשירים של קוורצטין, תמצית פרופוליס ו-5-ASA הפחיתו את ה-CL ב-98%, אשר ניתן להשוות גם לפעולתו של נוגד החמצון הידוע מקסידול, שהפחית את הזוהר ב-94%. השליטה נלקחה גם כ-100%.
לפיכך, על ידי רישום הכימילומינסנציה של מערכות מודל שבהן מתרחשות תגובות חמצון של רדיקלים חופשיים - יצירת ROS ו-LPO - ה-AOA של נרות salofalk, נרות המכילות 5-ASA, תמצית אלכוהול 5% של פרופוליס וקוורצטין, וכן תכשירים בנפרד. של quercetin, 5- ASA ותמצית פרופוליס. לראשונה נחשף כי לתרופות שנחקרו על ידינו יש תכונות נוגדות חמצון וניתן להמליץ עליהן למניעה ותיקון של תהליכי FRO.
ניסויים קליניים הראו שכמות התרופות המשתחררות ביחס נתון של רכיבים בפתיל אחד זהה בחולים שנחקרו. הדבר מאפשר לרופא ברפואה מעשית, בהתאם לצורת המחלה ולחומרתה, להמליץ לחולים על מספר הנרות הנדרש לטיפול עצמי, מה שהופך את הנרות הנטענות לצורת מינון מבטיחה בקולופרוקטולוגיה.
נרות רקטליות עם חומצה 5-אמינוסליצילית, קוורצטין ותמצית פרופוליס
חומר בעל פעילות נוגדת חמצון, המכיל חומצה 5-אמינוסליצילית כמרכיב פעיל בכמות של 0.5 גרם ובסיס, המאופיין בכך שהוא מכיל בנוסף קוורצטין ותמצית אלכוהול 5% של פרופוליס כמרכיבים פעילים, ומכיל לוטרול כבסיס. F127, Cremophor RH-40 וגליצרין ביחס הרכיבים הבא, גרם לכל נר אחד:
פטנטים דומים:
ההמצאה מתייחסת לתעשיית התרופות, כלומר ליצירת מוצר המבוסס על תמצית זרעי הלוטוס נוציפרה (Nelumbo nucifera), בעל פעילות אימונוטרופית ונוגדת חמצון.
ההמצאה מתייחסת לרפואה, כלומר לניתוח, וניתן להשתמש בה כדי למנוע את התרחשות של דלקת לבלב חריפה לאחר ניתוח. לשם כך, על רקע הטיפול הבסיסי, 0.002 גרם של דאלגין ניתנים תוך ורידי בזרם ונוגד חמצון - חומצה תיוקטית, בהתאם ל"דרגת הסיכון" של התפתחות סיבוך, הנקבעת לפי אזור ההתערבות. במהלך ניתוחים באיברי הבטן.
ההמצאה מתייחסת לרפואה, כלומר לרפואת אף אוזן גרון. הקצה הדיסטלי המחומם של מנחה האור הלייזר המוליך למחצה שימש לנתח את ההידבקויות בין הקירות הרוחביים והמדיאליים של חלל האף בשיטת המגע במצב קבוע.
ההמצאה מתייחסת לתרכובת נוגדת חמצון חדשה יציבה מבחינה כימית המכילה שבר קטיוני ליפופיל המקושר על ידי שבר מחבר למולקולה נוגדת חמצון, ורכיב אניוני עבור המקטע הקטיוני האמור, כאשר התרכובת נוגדת החמצון היא מיטוקינון שנבחר מתוך: 10-(6"- ubiquinonyl)propyltriphenylphosphonium, 10-(6"-ubiquinonyl)pentyltriphenylphosphonium, 10-(6"-ubiquinonyl)decyltriphenylphosphonium ו-10-(6"-ubiquinonyl)pentadecyltriphenylphosphonium בעל הנוסחה הכללית שלו I, או 2 Rquinol שלו צורתו I, או 2: הם CH 3, אטום ה-C ב-(C)n רווי ו-n הוא 3, 5, 10 או 15, Z הוא רכיב אניוני שנבחר מהקבוצה המורכבת מתאן-סולפונט ואתאן-סולפונט.
ההמצאה מתייחסת לתרכובת בנוסחה (I), לרבות כל אחת מצורותיה האיזומריות הסטריאוכימיות, או מלח מקובל שלה מבחינה פרמצבטית, כאשר A הוא פניל או הטרו-מחזור ארומטי בעל 6 איברים המכיל 1 או 2 אטומי חנקן; כאשר הפניל שצוין או ההטרוציקל הארומטי בעל 6 האיברים יכול להתמזג באופן אופציונלי עם פניל; Z הוא CH2 או O; R1 הוא הילה, הידרוקסיל, C1-4alkyl, C1-4alkyloxy, או, אם A הוא פניל, ניתן לקחת שני תחליפים סמוכים R1 יחד כדי לתת רדיקל בנוסחה: -O-CH2-O- (a-1) או -O- CH2-CH2-O- (a-2); R2 הוא מימן או C1-4alkyl; R3 ו-R4 הם כל אחד בנפרד מימן, C1-6alkyl, C1-4alkyloxyC1-6alkyl, או phenylC1-4alkyl; או R3 ו-R4 יחד עם אטום החנקן שאליו הם מחוברים יוצרים רדיקל בנוסחה (b-1) או (b-2) כאשר X1 הוא CH2 או CHOH; ו-X2 הוא CH2, O או NR6; R5 הוא מימן, הילה, C1-4alkyl או C1-4alkyloxy; R6 הוא מימן, C1-4alkyl, C1-4alkylcarbonyl; n הוא מספר שלם 0, 1 או 2; בתנאי שהתרכובת אינה, או מלח מקובל שלה מבחינה פרמצבטית.
ההמצאה מתייחסת לרפואה ומיועדת לטיפול בתסמונת המעי הרגיז עם שלשולים. החל מים מינרלים ביקרבונט מינרלים "Abalakhskaya" (AMV) עם תגובה מעט בסיסית של הסביבה המימית.
ההמצאה מתייחסת לתעשיית התרופות והינה חומר אנטרוסורבנט מורכב המבוסס על פולימר סיליקון שנבחר מהקבוצה המכילה קסרוג'ל חומצה מתיל-סיליקית או הידרוג'ל חומצה מתיל-סיליקית, המאופיין בכך שהוא מכיל לפחות רכיב אחד שנבחר מהקבוצה: לקטולוז, אינולין, ליגנין, פרוקטואליגוסכרידים, חומצה אלגינית בצורת מלחים מקובלים מבחינה פרמצבטית, צ'יטוסן, פקטין, מסטיק, בטא גלוקן בכמות של 0.1 עד 10 כפיות.
ההמצאה מתייחסת לתעשיית התרופות, בפרט לשימוש בפרוביוטיקה בייצור מוצר תרופתי או תכשיר תזונתי טיפולי למניעת שלשולים בתינוקות לטווח ארוך.
ההמצאה מתייחסת לרפואה, כלומר לשיטות לטיפול במחלות של אטיולוגיות שונות ופציעות של איברים שונים. באופן ראשוני, במהלך בדיקת אלקטרוניקור, נקבע הפוטנציאל הכולל של גוף המטופל והפוטנציאל בנקודה הממוקמת על פני הגוף במרחק מינימלי מהאיבר המצריך טיפול, או באזור ההקרנה הקרוב ביותר שלו לזכרין-גד על העור.
ההמצאה מתייחסת לתעשיית התרופות, דהיינו לחומר בעל פעילות נוגדת חמצון, המכיל חומצה 5-אמינוסליצילית, קוורצטין ותמצית 5-אלכוהול של פרופוליס כמרכיב פעיל, וכבסיס מכיל lutrol F127, Cremophor RH-40 וגליצרין, ביחס מסוים מרכיבים. לחומר הנ"ל יש השפעה נוגדת חמצון בולטת והוא מומלץ לתיקון תהליכי חמצון רדיקלים חופשיים. ציור אחד, 2 שולחנות, 2 יחידות.
» תרופות לקוליטיס כיבית - סקירה כללית
שימו לב: המידע אינו מיועד לטיפול עצמי. איננו מבטיחים את הדיוק, האמינות והרלוונטיות שלו במקרה שלך (למרות שאנו שואפים לעשות זאת). הטיפול צריך להיקבע על ידי רופא מומחה.
אין תרופות קסם שיכולות להיפטר לחלוטין מקוליטיס כיבית לא ספציפית, אבל מבחר התרופות שיכולות להשיג הפוגה יציבה ב-IBD הוא רחב למדי.
הבה נבחן כמה תכונות של טיפול תרופתי במחלה זו (מתוארות שיטות אחרות להתמודדות עם NUC - התערבות כירורגית, דיאטה חסכונית -).
מהו הטיפול ב-UC?
כפי שציין ש.ר. עבדולחקוב ור.א. עבדולכאקוב במאמר "NUC: גישות מודרניות לאבחון וטיפול", ישנן שתי קבוצות בסיסיות של תרופות המשמשות במאבק נגד קוליטיס כיבית:
- 5-ASA (אמינוסליצילטים);
- GCS (גלוקוקורטיקוסטרואידים).
טיפול בקוליטיס כיבית לא ספציפי: תרופות 5-ASA
אמצעים של חומצה 5-אמינוסליצילית מגדילים את הריכוז המקומי של פרוסטגלנדינים שיש להם אפקט cytoprotective (כלומר, מגבירים את יכולות ההגנה של רירית המעי).
הקבוצה כוללת, קודם כל, תרופות ידועות כמו sulfasalazine ו mesalazine.
סולפסאלזין- תרופה ישנה, היא בשימוש כבר יותר מחצי מאה. החיסרון שלו הוא מגוון תופעות לוואי, מבחילות ועד כאבי ראש. תופעות לוואי מופיעות בכרבע מהמקרים. ההשפעה השלילית מוסברת על ידי הפעולה של sulfapyridine, אשר נוצר במהלך פירוק התרופה ואינו נותן השפעה אנטי דלקתית משלו.
מסאלזין(הכנות עם 5-ASA בצורה טהורה יותר) - פיתוח מודרני יותר. רשימת התרופות המבוססות על mesalazine כוללת salofalk, mesacol, pentasa, tidokol. עד כה, אלו הן התרופות הטובות ביותר עבור NIBD. הם נותנים מעט יחסית תופעות לוואי, הם מומלצים לפעמים אפילו לילדים, כמו גם לנשים הרות ומניקות.
תרופות הקבוצה מיוצרות בצורות מינון שונות - לא רק בטבליות, אלא גם בנרות רקטליות, במיקרוקליסטרים. נרות ומיקרוקליסטרים נמצאים בשימוש נרחב מאוד בטיפול ב-UC, שכן עם סוג זה של IBD, החלקים הדיסטאליים (התחתונים) של המעי הגס מושפעים בעיקר.
טווח היישום של אמינוסליצילטים הוא ארוך למדי - חודשים, או אפילו שנים. הפסקה נכונה ובזמן של הטיפול יכולה למנוע את הישנות המחלה.
גלוקוקורטיקוסטרואידים לקוליטיס כיבית
קורטיקוסטרואידים ידועים הנרשמים עבור קוליטיס כיבית לא ספציפית הם:
- budesonide;
- הידרוקורטיזון;
- פרדניזולון והאנלוגים שלו.
גלוקוקורטיקוסטרואידים ניתנים דרך הפה, פי הטבעת ותוך ורידי.
יש להם השפעות אנטי דלקתיות, חוסר רגישות, מדכאות חיסוניות ואנטי-רעילות.
השפעות שליליות אפשריות עם שימוש ארוך טווח בתרופות GCS הן לחץ מוגבר, צמיחה מוגזמת של שיער סופני, אקנה. במקרים הגרועים ביותר, התפתחות אוסטאופורוזיס סטרואידית ופתולוגיות נוירולוגיות אינה נכללת.
אם UC קל, גלוקוקורטיקוסטרואידים הם אופציונליים; הטיפול מוגבל לרוב לקורס של אמינוסליצילטים.
תרופות אחרות
באילו תרופות משתמשים במאבק נגד קוליטיס כיבית בנוסף ל-GCS ו-5-ASA?
עם עמידות לסטרואידים (זה מזוהה בכ-16% מהחולים) או להיפך, תלות בסטרואידים, תרופות מדכאות חיסון - ציקלוספורין, אזתיופרין - כלולים במשטר הטיפול.
במצבים בהם מתגלה UC במקביל לזיהום במעיים, יש צורך לפנות לאנטיביוטיקה רחבת טווח (גנטמיצין, קנאמיצין וכו'). תרופות אנטיבקטריאליות נדרשות גם אם יש איום של אלח דם או מגה-קולון רעיל.
תרופות אלו כוללות סולפאסלזין, סלאזופירידזין וכן 5-ASA בצורת salofalk, mesalazine, mesacol וכו'.
מנגנון הפעולה של חומרים אלה מתואר בפירוט בפרק. "טיפול בקוליטיס כיבית לא ספציפי". ההיבט החשוב ביותר הוא עיכוב מסלול lipoxygenase להמרה של חומצה ארכידונית, התוצרים המטבוליים שלה משמשים כמתווכים של התהליך הדלקתי במעי, כמו גם ההשפעה האימונומודולטורית (השפעות אלו נובעות מ-5-ASA) .
יַחַס סולפסאלזין א. R. Zlatkina (1994) ממליץ להתחיל במינון של 0.5 גרם 4 פעמים ביום, לאחר 2-3 ימים מעלים את המינון פי 2 ולאחר שבוע עולים ל-2 גרם 4 פעמים ביום, במקרים חמורים. - עד 2 גרם 5 פעמים ביום במשך 2-3 שבועות. המינון היומי של sulfasalazine במקרים מסוימים יכול להיות 4-6 גרם. משך הטיפול עם sulfasalazine אינו מוסדר בקפדנות, הוא נקבע על ידי הדינמיקה של המחלה ויכול להיות בין 3-4 שבועות ל 3-4 חודשים או יותר .
ישנם נתונים בספרות על טיפול בתרופות המכילות 5-ASA למשך שנה ואף יותר (Fiasse R., 1980). יעילות הטיפול עם sulfasalazine בדבק סופני נמוכה יותר מאשר במחלת קרוהן של המעי הגס. זאת בשל העובדה שהפיצול של sulfasalazine ל-5-ASA ו-sulfapyridine מתרחש בהשפעת המיקרופלורה של המעי הגס.
סם סלאזופירידזיןלמרוח 2 גרם ליום למשך 4 שבועות, וב-3-4 השבועות הבאים - 1.5 גרם ליום.
5-חומצה אמינוסליצילית(salofalk, mesalazine) הוא prescribed 3 גרם ליום. יעילות התרופה גבוהה יותר, והסבילות טובה יותר מ-sulfasalazine ו-salazopyrndazine.
תופעות הלוואי של תרופות המכילות 5-ASA מתבטאות בהפרעות דיספפטיות, פריחות בעור, לויקופניה, אגרנולוציטוזיס (סולפאסלזין, סלאזופירידזין), ולכן יש צורך לבדוק את בדיקת הדם אחת ל-10 ימים.
צורת מינון: תמיסה לעירויהרכב:הרכב: חומר פעיל:נתרן אמינוסליצילאט במונחים של חומר יבש - 3000 מ"ג; חומרי עזר:נתרן סולפיט - 500 מ"ג; דיסודיום edetate dihydrate -50 מ"ג; מים להזרקה - עד 100 מ"ל.
תיאור: נוזל שקוף חסר צבע או צהוב בהיר. קבוצה תרופתית:חומר אנטי ויראלי [HIV] ATX:J.04.A.A.01 חומצה אמינוסליצילית
פרמקודינמיקה:לחומצה אמינוסליצילית יש השפעה בקטריוסטטית על
Mycobacterium tuberculosis.. זה מפחית את הסבירות לפתח עמידות חיידקית לסטרפטומיצין ואיזוניהאזיד, מנגנון הפעולה קשור לעיכוב סינתזה של חומצה פולית ודיכוי היווצרות מיקובקטין, מרכיב בדופן המיקובקטריאלית, מה שמוביל לירידה בברזל. קליטה על ידי M.שַׁחֶפֶת.חומצה אמינוסליצילית פועלת על מיקובקטריות שנמצאות במצב של רבייה פעילה, ולמעשה אין לה השפעה על מיקובקטריה בשלב המנוחה. משפיע בצורה חלשה על הפתוגן, הממוקם תוך תאי.
חומצה אמינוסליצילית פעילה רק נגד M.שַׁחֶפֶת. אינו משפיע על מיקובקטריות אחרות שאינן שחפתות. פרמקוקינטיקה:המאפיינים של הפרמקולוגיה הקלינית של חומצה אמינוסליצילית הם היווצרות מהירה של מטבוליט לא פעיל רעיל בסביבה חומצית וזמן מחצית חיים קצר בסרום הדם, שהוא שעה אחת עבור תרופה לא קשורה.
מטבוליזם בכבד ובחלקו בקיבה. 80% מהחומצה האמינוסליצילית מופרשת בשתן, כאשר יותר מ-50% מופרשים בצורה אצטילטית. תהליך האצטילציה אינו נקבע גנטית, כפי שקורה עם איזוניאזיד. סודיום para-aminosalicylate מסולק על ידי סינון גלומרולרי.
התרופה חודרת לנוזל השדרה רק עם דלקת של קרומי המוח.
בערך 50 - 60% מהחומצה האמינוסליצילית נקשרת לחלבונים.
אינדיקציות: צורות שונות ולוקליזציות של שחפת בשילוב עם תרופות אחרות נגד שחפת. לרוב, חומצה אמינוסליצילית נקבעת לחולים עם עמידות רב-תרופתית לתרופות אחרות נגד שחפת. התוויות נגד:רגישות יתר לחומצה אמינוסליצילית (כולל סליצילטים אחרים), מרכיבים אחרים של התרופה; מחלות כליות וכבד חמורות (אי ספיקת כליות ו/או כבד, דלקת נפריטיס של אטיולוגיה לא שחפת, דלקת כבד, שחמת הכבד); אי ספיקת לב כרונית ללא פיצוי; כיב פפטי, קיבה ו-12 כיב תריסריון; מחלת מעי דלקתית בשלב החריף; תת פעילות בלוטת התריס, אפילפסיה. בקפידה:אי ספיקת כבד מתונה, מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, פיצוי על תת פעילות של בלוטת התריס.
הריון והנקה:שימוש במהלך ההריון אפשרי אם התועלת הצפויה לאם עולה עלסיכון אפשרי לעובר. בזמן השימוש בתרופה יש להפסיק להניק. מינון ומתן:תוך ורידי (פנימה / פנימה), טפטוף: מבוגרים וילדים מעל גיל 14 10-15 גרם ליום; ילדים מתחת לגיל 14 - 200-300 מ"ג לק"ג ליום.
התחל עם 30 טיפות לדקה ולאחר 15 דקות, בהיעדר תגובות מקומיות וכלליות, העלה ל-40-60 טיפות לדקה.
בעירוי הראשון, לא ניתנים יותר מ-250 מ"ל מהתרופה, בהיעדר תופעות לוואי - 500 מ"ל של התרופה, 5-6 פעמים בשבוע או כל יומיים (לסירוגין עם בליעה של טבליות). מהלך הטיפול הוא 1-2 חודשים או יותר. מספר הקורסים ומשך הטיפול הכולל נקבעים בנפרד בהתאם לחומרת המחלה. תופעות לוואי:ממערכת העיכול : ירידה או אובדן תיאבון, ריור מוגבר, בחילות, הקאות, גזים, כאבי בטן, שלשולים או עצירות; קידוםפעילות של טרנסמינאזות "כבד", היפרבילירובינמיה, צהבת; הפטיטיס הנגרמת על ידי סמים (כולל קטלני).
מהצד של האיברים ההמטופואטיים: טרומבוציטופניה, לויקופניה (עד אגרנולוציטוזיס), אנמיה מחוסר B12, אנמיה המוליטית עם בדיקת Coombs חיובית.
ממערכת גניטורינארית: פרוטאינוריה, המטוריה, קריסטלוריה.
תגובות אלרגיות: פריחה (אורטיקריה, פורפורה, אננתמה, דרמטיטיס פילינג, תסמונת המזכירה מונונוקלאוזיס זיהומיות או לימפומה), חום, עווית סימפונות, ארתרלגיה, אאוזינופיליה.
אחרים:פעולה נגד בלוטת התריס; אפקט זפק, תת פעילות של בלוטת התריס, מיקסדמה; פריקרדיטיס, היפוגליקמיה, דלקת עצב הראייה, אנצפלופתיה, תסמונת לופלר (דלקת ריאות אאוזינופילית, מסתנן ריאתי נודד), וסקוליטיס, ירידה בתכולת הפרותרומבין.
אם אחת מתופעות הלוואי המצוינות בהוראות מחמירות, או מצוינות תופעות לוואי אחרות שאינן מצויינות בהוראות, יש ליידע את הרופא מיד. מנת יתר:תסמינים: עלולים להגביר תופעות לוואי תלויות מינון.
טיפול: גמילה מתרופות, טיפול סימפטומטי.אינטראקציה:חומצה אמינוסליצילית משבשת את הספיגה של ריפמפיצין, אריתרומיצין ולינקומיצין. משבש את הספיגה של ויטמין B12, וכתוצאה מכך התפתחות אנמיה. השימוש בתרופה יחד עם איזוניאזיד או פניטואין מוביל לעלייה במשך הזמן של איזוניאזיד או פניטואין בפלזמה. השימוש בתרופה יחד עם סליצילטים, פנילבוטזון או תרופות אנטי דלקתיות אחרות בעלות יכולת מוגברת לקשור חלבונים מביא לעלייה בריכוז ולעלייה במשך השהות של חומצה אמינוסליצילית בפלסמת הדם. השימוש בתרופה יחד עם דיפנהידרמין מוביל לירידה בריכוז החומצה האמינוסליצילית בפלסמת הדם.
חומצה אמינוסליצילית מעכבת את ספיגת החומצה הפולית ועלולה להגביר את הרעילות של אנטגוניסטים של חומצה פולית, כמו למשל.
מפחית את ריכוז הדיגוקסין בדם ב-40%. מגביר את ההשפעה של נוגדי קרישה עקיפים - נגזרות קומרין ואינדיאון (נדרשת התאמת מינון של נוגדי קרישה). בעת שימוש בהורמוני בלוטת התריס המכילים יוד, באנלוגים ובאנטגוניסטים שלהם (כולל תרופות נגד בלוטת התריס), יש לזכור כי ריכוז התירוקסין וההורמונים מעוררי בלוטת התריס בדם משתנה על רקע חומצה פארא-אמינו-בנזואית. מגביר את הסיכון לפתח קריסטלוריה. שימוש בו-זמני עם ethionamide מגביר את הסיכון לרעילות בכבד.
אי התאמה לתרופות אחרות: אין לתת חומצה אמינוסליצילית בו-זמנית עם תמיסות של rifampicin ו-prothionamide בתערובת הכוללת; תרופה זו צריכה להינתן בנפרד.
הוראות מיוחדות:במהלך הטיפול, יש צורך לבצע באופן קבוע בדיקת דם ושתן, לעקוב אחר תפקודי הכבד (פעילות של טרנסמינאזות "כבד"). כדי למנוע היווצרות גבישים יש צורך בשתן "בסיסי", במיוחד שתן חומצי. לפעמים קביעה לא אנזימטית של גלוקוז ואורובילינוגן בשתן יכולה לתת תוצאות חיוביות שגויות.
לאחר תאריך התפוגה של התרופה, פתח בזהירות את הבקבוקים שאינם בשימוש, רוקן את התוכן לביוב. השפעה על היכולת לנהוג בהובלה. ראה. ופרווה.:אין נתונים על מחקר ההשפעות השליליות של חומצה אמינוסליצילית על היכולת לנהוג בכלי רכב ולעסוק בפעילויות שעלולות להיות מסוכנות הדורשות ריכוז מוגבר ומהירות של תגובות פסיכומוטוריות. טופס שחרור / מינון:תמיסה לעירוי 30 מ"ג/מ"ל.חֲבִילָה:תמיסה לחליטה 30 מ"ג/מ"ל, 200 מ"ל, 400 מ"ל בבקבוקי זכוכית. בקבוק עםהוראות שימוש בחבילת קרטון.
- מילות מפתח: מעי, קוליטיס, פנקוליטיס, מעי, מחלת קרוהן, מסלאזין, פנטסה
מחלת מעי דלקתית (קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן) היא סבל לכל החיים. הם אחת הבעיות הדחופות ביותר של גסטרואנטרולוגיה, כי. למרות ההתקדמות בהבנת המנגנונים העדינים של הפתוגנזה, האטיולוגיה שלהם נותרה לא ידועה, ולכן ריפוי רפואי נחשב כיום לבלתי אפשרי. התקדמות הטיפול, שעד לאחרונה נראתה בלתי אפשרית, קשורה בהחלט לשימוש בטיפול ביולוגי. עם זאת, ברוב החולים עם IBD, בעיקר בחולים עם קוליטיס כיבית, ממשיך להיות ביקוש לטיפול בסיסי בחומצה 5-אמינוסליצילית (5-ASA), שהצלחתו תלויה בשימוש הנכון בו.
תיקון 5-ASA בטיפול בקוליטיס כיבית
הבחירה באסטרטגיה לטיפול בקוליטיס כיבית (UC) מבוססת על לוקליזציה (שכיחות) של הנגע הרירי, פעילות (חומרת ההתקף) של UC, חומרת מהלך המחלה, הכוללת את תדירות ההתקפים, התגובה לתרופות שנקבעו בעבר, נוכחות של ביטויים מחוץ למעיים. זה לוקח בחשבון לא רק את תופעות הלוואי של תרופות, אלא גם מטרות חדשות של הטיפול - השגת הפוגה ללא סטרואידים (סיסטמיים או מקומיים) וריפוי של רירית המעי הגס.
לפי הסיווג של מונטריאול (1), לפי מיקום (הפצה) של הנגע, UC מסווג לפרוקטיטיס (הנגע מוגבל לפי הטבעת וגבולו הוא זווית rectosigmoid), קוליטיס צד שמאל (הנגע הוא מוגבל לכיפוף הטחול), וקוליטיס כללית (הנגע משתרע פרוקסימלי לכיפוף הטחול), כולל פנקוליטיס.
כדי לסווג UC לפי פעילות המחלה (חומרת ההתקף), רוב המומחים משתמשים בקריטריונים הקליניים המותאמים של Truelove-Witts (2) (טבלה 1) בשילוב עם מדדי פעילות אנדוסקופיים שונים.
תרופות 5-ASA בהשראת הפוגה של קוליטיס כיבית
גישות להשראת הפוגה של UC קל עד בינוני (בכל מידה) שונות מהותית מהטיפול בהתקף חמור. עבור 70-80% מהמטופלים, טיפול בסיסי בתכשירי 5-ASA יספיק אם הם משמשים במינון נאות ובצורת מינון אופטימלית (בהתחשב בלוקאליזציה של הנגע).
1. השראת הפוגה של פרוקטיטיס קלה עד בינונית (3).
- טיפול קו 1: נרות מסלזין, 1 גרם ליום (לחלופין, חוקן מסלזין). הערכת ההשפעה צריכה להתבצע לא לפני 14 ימים לאחר מכן.
- טיפול קו 2: שילוב של mesalazine רקטלי עם mesalazine דרך הפה או עם סטרואידים מקומיים (חוקן הידרוקורטיזון או בודסוניד מוקצף).
- מונותרפיה פחות יעילה עם mesalazine per os.
2. השראת הפוגה של UC בצד שמאל בחומרה קלה ובינונית (3).
- טיפול קו 1: שילוב של נרות מסלזין 1 גרם ליום (לחלופין, חוקן מסלזין) עם מזלזין דרך הפה במינון של יותר מ-2 גרם ליום.
- הערכת ההשפעה מתבצעת גם לא לפני 14 ימים לאחר מכן. לחלופין (למשל, אם 5-ASA אינו סובלני), ניתן להשתמש בסטרואידים מקומיים כדי לגרום להפוגה. במחקר על ידי Campieri M., הוכח כי בתום 4 שבועות, השפעת הטיפול בבודזוניד פומי במינון של 6 מ"ג ליום. דומה להשפעה של mesalazine במינון של 2.4 גרם ליום. (4).
- קו טיפול שני: סטרואידים מערכתיים. הם מסומנים בהיעדר דינמיקה חיובית ואימות עמידות ל-5-ASA (לא מוקדם יותר מהיום ה-14 לטיפול). טיפול ב-Infliximab מצוין כחלופה (לפסיכוזה סטרואידית, אוסטאופורוזיס או סוכרת, כמו גם כאשר המטופל מסרב לטיפול בסטרואידים).
- טיפול קו 3: אינפליקסימאב, ניתן במקרה של עמידות לסטרואידים דרך הפה.
- בדומה לטיפול בדלקת פרוקטיטיס, מונותרפיה פומית של mesalazine פחות יעילה מהשילוב שלו עם צורות פי הטבעת של mesalazine.
3. השראת הפוגה של UC מתקדם מתון
וחומרה בינונית (3).
- בהתאם למצב ההתחלתי, שתי אסטרטגיות אפשריות. אם חולה עם UC פעיל לא קיבל בעבר mesalazine או מינון התחזוקה של התרופה היה פחות מ-2 גרם ליום, שילוב של mesalazine דרך הפה והפי הטבעת במינונים נאותים נקבע כדי לגרום להפוגה (טבלה 2).
- במקרה של הישנות של UC בחולה המקבל מינון תחזוקה נאות של mesalazine (יותר מ-2 גרם ליום לניתוח), לרוב נרשמים סטרואידים סיסטמיים ואקטואליים כדי לגרום להפוגה. כחלופה לסטרואידים, אינפליקסימאב מוצדקת היטב (טבלה 3).
מספר מחקרים הראו את היתרון של טיפול משולב עם mesalazine על פני מינוי רק צורות פומי או פי הטבעת של התרופה. לדוגמה, מחקר ה-PINCE השווה את שיעור השגת הפוגה קלינית בחולים עם UC מתקדם שקיבלו טיפול משולב (Pentasa 4 גרם דרך הפה ו-1 גרם רקטלי) או מונותרפיה (חוקן מסאלזין 1 גרם). בסוף השבוע השני, הטיפול הצליח יותר בקבוצת המטופלים שקיבלו טיפול משולב: 89% ו-62%, בהתאמה (5). מבחינה מעשית יש לכך חשיבות, כיוון שההופעה המוקדמת יותר של ההשפעה משחקת תפקיד מרכזי בעיצוב דבקות המטופל בטיפול, שהינו מהותי בהשגת ההצלחה ומסייע להימנע מרשימת סטרואידים בלתי סבירה. החשיבות של אימות המטופלים שיהיו נהנים ממינונים גבוהים יותר של מזלזין כדי לגרום להפוגה (למשל, יותר מ-3-4 גרם ליום) ו/או זמן המתנה מוגבר (למשל, יותר מ-2-8 שבועות) להופעת ההשפעה. יודגש (שיפור קליני או הפוגה) במהלך טיפול 5-ASA.
טיפול תחזוקה של קוליטיס כיבית עם תרופות 5-ASA
טיפול תחזוקה עבור UC נקבע על פי מיקום, תדירות החמרה של המחלה, כישלון בטיפול תחזוקה קודם, חומרת ההתקף האחרון, טיפול ששימש לגרימת הפוגה במהלך ההתקף האחרון, בטיחות טיפול תחזוקה ומניעת סרטן המעי הגס (3). ). טיפול תחזוקה של UC עם סטרואידים (סיסטמי או מקומי) אינו מקובל לחלוטין!
תכשירי 5-ASA הם קו הטיפול הראשון לשמירה על הפוגה של UC.
1. טיפול תומך בדלקת פרוקטיטיס ו-UC צד שמאל (3).
- קו טיפול ראשון: mesalazine רקטלי 3 גרם לשבוע, במינונים מחולקים.
- קו טיפול שני: שילוב של mesalazine דרך הפה יותר מ-1 גרם ליום. ומזלזין פי הטבעת 3 גרם לשבוע, במנות מחולקות.
2. טיפול תחזוקה של UC נרחב (סה"כ) (3).
לחולים המשיגים הפוגה על רקע נטילת 5-ASA, כמו גם סטרואידים פומיים, מקומיים (בודזוניד) או פי הטבעת, מוצגים מזוזין פומי לטווח ארוך יותר מ-1 גרם ליום. ומזלזין פי הטבעת 3 גרם לשבוע. יש לבחור את מינון התחזוקה של mesalazine בנפרד, בהתאם להשפעה המושגת בכל מטופל בנפרד. זה הגיוני שבמקרים בהם נדרש מינון גבוה יותר של התרופה כדי לגרום להפוגה של UC, סביר להניח שיהיה צורך במינון של mesalazine דרך הפה מעל 1 גרם ליום כדי לשמור עליו. בשילוב עם צורות פי הטבעת של התרופה. קלפרוטקטין צואה יכול לשמש כבדיקה לא פולשנית שמתואמת באופן הדוק ביותר עם האבחנה האנדוסקופית של ריפוי רירית ובכך מעריכה את נאותות הטיפול.
לעתים קרובות, בניהול מטופלים המקבלים טיפול תחזוקה, יש להתמודד עם בעיית ההקפדה על הטיפול: כ-20-50% מהמטופלים עם UC אינם נוטלים תרופות כפי שנקבע על ידי הרופא המטפל. במחקר שנערך לאחרונה, חוסר דבקות בטיפול הוכח כגורם קריטי הקשור להחמרת המחלה: הסיכון להישנות היה גבוה יותר מפי 5 בחולים שנטלו פחות מ-80% ממינון התחזוקה שנקבע של mesalazine (6). לאחר מכן, זה מוביל לעלויות טיפול רפואיות גבוהות יותר להקלה על החמרה ואולי, לסיכון גבוה יותר לסרטן המעי הגס.
אין ספק שהמודעות המקסימלית של החולה למחלתו, כמו גם משטר המינון האופטימלי ביותר של התרופה, מגבירה את ההיצמדות לטיפול (7). שימוש ארוך טווח של mesalazine יותר מ 1 גרם ליום. למטרת טיפול תחזוקה קשור בדרך כלל לעלייה במספר הטבליות ובתדירות המתן. מחקר PODIUM האחרון (8) הראה דבקות טובה יותר בטיפול וקשור יעילות רבה יותר (ב-11.9%) עם מנה בודדת של mesalazine (Pentasa 2 גרם פעם אחת) מאשר עם משטר של שתי מנות (Pentasa 1 גרם פעמיים ביום). הפוגה קלינית של UC שנה לאחר תחילת הטיפול, ללא קשר להיקף ה-UC, הייתה 74% ו-64%, בהתאמה.
מנגנון הפעולה של 5-ASA הוא רב כיווני ואינו מובן במלואו. יש לו השפעה מעכבת חזקה על מספר מתווכים פרו-דלקתיים המופרשים ברירית, כולל ROMs, leukotriene, interleukin-1 ו-tumor necrosis factor alpha (TNF-α). לאחרונה, הוכח שהקולטן γ (PPARγ) המופעל על ידי פרוקסיזום הוא המתווך התפקודי העיקרי של פעולות הסליצילאט הכוללות ב-IBD. PPARγ הוא קולטן גרעיני הממלא תפקיד מרכזי בוויסות מסלולי איתות דלקתיים על ידי עיכוב ייצור רירית של ציטוקינים דלקתיים. מחקרים אחרונים הוכיחו ש-5-ASA הוא ליגנד ל-PPARγ בתאי אפיתל המעי הגס ופועל כאגוניסט בקולטן זה (9).
הקונצנזוס של ECCO ממליץ על שימוש במזלזין קנייני. יתר על כן, לטיפול בהחמרה של UC, בחירת התרופה אינה צריכה להתבסס על יעילותה בלבד. גורם חיוני הוא אופן השחרור של החומר הפעיל (5-ASA). הרבה תלוי גם באופן שבו מערכות שונות של מתן mesalazine יכולות להשפיע על השגת אפקט טיפולי (3).
על פי הפרמקוקינטיקה ומנגנון הפעולה של תרופות המכילות מזלזין, השפעתן האנטי דלקתית נובעת מריכוז 5-ASA, המושג ברירית המעי, שכן פעולת 5-ASA היא בעיקרה מקומית - באזור של דלקת. לכן, המטרה העיקרית של טיפול UC היא האספקה המדויקת ביותר של 5-ASA לרירית המעי הגס הפגועה. בהתבסס על צורות מינון קיימות של mesalazine, הדבר נעשה על ידי מתן ישיר של התרופה לתוך פי הטבעת והמעי הגס הדיסטלי (באמצעות נרות, חוקן או קצף) או על ידי מתן דרך הפה באמצעות מערכות משלוח שונות המספקות שחרור של 5-ASA בגוף. נקודתיים (טבלה 4).
מבין תכשירי ה-5-ASA דרך הפה, Asacol ו-Pentasa הם הנחקרים ביותר בניסויים אקראיים ומבוקרי פלצבו, מהווים יותר מ-90% משוק הסליצילטים כיום (10). אחת ההתקדמות החשובות ביותר נחשבת לפיתוח של טכנולוגיות כאלה להכנת צורות מינון פומיות של mesalazine, המאפשרות הפצה הומוגנית והדרגתית של 5-ASA בכל המעי הגס.
Mesalazine בטבליות Pentasa כלול בצורה של מיקרוגרגירים מצופים באתילצלולוזה. ממיקרוגרנולות, מסאלזין, ללא קשר ל-pH, מתפזר לאט (באופן שווה) לתוך לומן צינור העיכול, מתערבב עם תוכנו ומעניק אפקט טיפולי לכל אורכו - מהתריסריון ועד פי הטבעת. לשיטת השחרור ולמערכת האספקה הזו יש מספר יתרונות על פני פירוק תלוי-PH של ציפויי Eudragit-S/-L, בשל העובדה שה-pH בלומן המעי של חולים יכול להיות משתנה. במצב כזה, השחרור בו-זמני של מזלזין בחלקים שונים של המעי הדק (בהתאם ל-pH) הופך כמעט בלתי צפוי ובלתי נשלט. חשוב במיוחד לקחת זאת בחשבון במקרה של עצירות רפלקסית בחולים עם UC צד שמאל, בהם יש קיפאון של התוכן בחלק הפרוקסימלי של המעי הגס. מיקרוגרגירי Pentasa הם כל כך קטנים (0.7-1 מ"מ) שהם מתגברים בקלות על בעיות עם פגיעה במעבר דרך המעיים, ומבטיחים אספקה אחידה של 5-ASA לרירית המעי הגס. לכן, בהיעדר השפעה, מעבר למזלזין עם מערכת לידה שונה מסייע במקרים מסוימים להשיג שיפור קליני ולהימנע ממתן מרשם מיותר של סטרואידים.
תרופות 5-ASA בטיפול במחלת קרוהן
לאחרונה, מקומו של mesalazine באסטרטגיות הטיפול במחלת קרוהן נדון בהרחבה. מספר ניסויים קליניים מבוקרי פלצבו הוכיחו את היעילות של 5-ASA בהשראת הפוגה/שיפור קליני במחלת קרוהן פעילה (CD) (11). עם זאת, במהלך המטה-אנליזה שלאחר מכן של הנתונים שהתקבלו, התוצאות לא היו כל כך חד משמעיות. עם זאת, רופאים רבים ממשיכים להשתמש בתכשירי 5-ASA לטיפול ב-CD בהצלחה רבה בתרגול שלהם. כמובן, מנקודת מבט בטיחותית, מסאלזין הוא מאוד אטרקטיבי. מחקר שנערך לאחרונה הראה של-27% מהחולים עם CD יש מהלך קל של המחלה, שבו אין צורך בסטרואידים סיסטמיים או מקומיים כדי לגרום להפוגה (12). קודם כל, CD עם מעורבות של פחות מ-5 ס"מ מהאילאום הטרמינל, ללא פיסטולות וכריתות מעיים קודמות, גיל מתקדם באבחון, רמות נמוכות של C-reactive protein ומעורבות רירית מינימלית שזוהתה בקולונוסקופיה. לפיכך, התוצאות של מחקרים מתמשכים על היעילות של mesalazine ב-CD מושפעות מהיענות של חולים נבחרים לקריטריונים מסוימים. בעיית הזיהוי המדויק יותר של חולים כאלה טרם נפתרה, ולכן הדיון על יעילות המזלזין בקטגוריית חולים זו נמשך. הקונצנזוס II של ECCO בנושא האבחון והטיפול ב-CD, שפורסם לאחרונה, ממליץ על שימוש במינונים גבוהים של mesalazine לטיפול בהחמרות קלות של CD עם לוקליזציה של התהליך באזור האילאוצקי ובמעי הגס (13). "ההמלצות לאבחון וטיפול במחלת קרוהן" שאומצה על ידי הקבוצה הרוסית לחקר IBD ממליצה גם על שימוש במינונים גבוהים של 5-ASA ב-CD קל עם לוקליזציה במעי הדק והגס.
מקרה קליני: מטופל א', בן 36, חלה בסתיו 2007 כשהבחין בתערובת של דם בצואה. מאז ינואר 2008, הופיעה נפיחות, הצואה הפכה עיסה,1-3 פעמים ביום. עד תחילת ספטמבר 2008הבריאות החמירה: הופיעה צמרמורת, טמפרטורת הגוף עלתה ל-39° ג, בחילות, כאבי בטן, צואה רופפת נמשכה. על ה-FCC 07.10.08: שינויים סגמנטליים בקרום הרירי, אפטות, אזורי שחיקה וחדירה דלקתית. מסקנה: מחלת קרוהן, קוליטיס. מסקנה היסטולוגית 13.10.08: לשינויים בכל חלקי המעי הגס שנחקרו יש אופי של קוליטיס גרנולומטי כרוני עם התפשטות חדירות דלקתית לשכבת התת-רירית, תוך שמירה על מבנה קריפטות המעיים. יחד עם זאת, ישנה צפיפות לא אחידה של חדירת תאים עם דומיננטיות של לימפוציטים בתוכה. תאי פלזמה, לויקוציטים מפולחים ואאוזינופילים נקבעים בכמויות קטנות בהרבה. על רקע זה, הן בקרום הרירי והן בשכבה התת-רירית, נמצאות גרנולומות רבות מסוג סרקואיד המורכבות מתאי אפיתל וענק מסוג Pirogov-Langhans, מוקפים בלימפוציטים, ללא גבולות ברורים ושפה סיבית, ללא. קיסוזיס. מסקנה: התמונה ההיסטולוגית מתאימה למחלת קרוהן (איורים 1, 2).
לחולה נקבע מזלזין (Pentasa 3 גרם ליום). במהלך הטיפול, מצבו הבריאותי של המטופל השתפר, אך תסמיני הבטן חזרו מדי פעם. על ה-FCC הבקרה ב-23 בדצמבר 2008: אפטות בודדות על רירית המעי הגס ללא שינוי, ד 0.1-0.3 ס"מ, אזורי בצקת, היפרמיה. מסקנה היסטולוגית 28.12.08: מחלת קרוהן. בהשוואה לתוצאות מיום 13.10.08, גרנולומות אינן מתגלות, ויש רושם של ירידה מסוימת בצפיפות החדיר הדלקתי (איור 3).
לפיכך, בתחילת המחלה, החולה הראה בבירור דינמיקה חיובית בתמונה ההיסטולוגית במהלך טיפול במזלזין.
ניתוח של מאגר הנתונים הדני של חולים עם מחלת קרוהן הראה כי 31% מהחולים חוו הפוגה ארוכת טווח (5 עד 28 שנים) עם מונותרפיה 5-AKS (14). תוצאות דומות בהשגת ושימור הפוגה קלינית הושגו על ידי G.R. ליכטנשטיין. הפוגה של CD בזמן נטילת מזוזין בשחרור מבוקר הושגה ב-29% מהחולים וב-69% היא נשמרה למשך חמש שנים. יחד עם זאת, המינון של התרופה היה גבוה למדי - מ 4.0 ל 7.2 גרם ליום. התדירות הגבוהה של הפוגה ארוכת טווח של CD מצביעה על יעילותו של mesalazine. עם זאת, יש לתת את התרופה לחולים המתאימים ובמינון הולם לפני התחלת טיפולים שעלולים להיות אגרסיביים יותר.
11 Gendre et al. Gastroenterology 1993;104:435-9, Singleton et al. קבוצת מחקר מחלת פנטסה קרוהן. גסטרואנטרולוגיה 1993;104(5):1293–301
12. Bokemeyer B, Katalinic A, Klugmann T, Franke G, Weismuller J, Ceplis-Kastner S, et al. גורמים מנבאים למהלך קל של מחלת קרוהן. J Crohn's Colitis 2009;3:582.
13. Dignass A, Van Assche G, Lindsay J, et al. הקונצנזוס האירופי השני המבוסס על ראיות על אבחון וניהול מחלת קרוהן: ניהול נוכחי. Journal of Crohn's and Colitis 2010;4:28–62.
14. D. Duricova, N. Pedersen, M. Elkjær, P. Munkholm. 5-תלות בחומצה אמינוסליצילית במחלת קרוהן. Journal of Crohn's and Colitis Supplements (2008) 3.1.