פסיפס על כרומוזומי מין pdf. מה זה פסיפס? פסיפס סומטי ופסיפס בתאי מין. XX - גוף נשי רגיל

סרטן כתוצאה מפסיפס גנטי

אָב. ליכטנשטיין

מכון המחקר לסרטן המוסד הפדרלי של המדינה התקציבית המרכז הרוסי לחקר הסרטן על שם N.N. נ.נ. בלוכין" ממשרד הבריאות של רוסיה;

רוסיה, 115478 מוסקבה, כביש קשירסקו, 24

אנשי קשר: אנטולי ולדימירוביץ ליכטנשטיין [מוגן באימייל]

בניגוד לדעה הקיימת לגבי DNA יציב כנשא של מידע תורשתי, הגנום בתא רגיל (ולא רק סרטני) נתון לשינויים מתמשכים כתוצאה מהשפעות שונות: טעויות העתקה (במהלך שכפול), פגמים בהפרדת כרומוזומים. (במהלך מיטוזה), והתקפות כימיות ישירות (צורות פעילות של חמצן). תהליך הגיוון הגנטי של התאים מתחיל בהתפתחות העוברית ונמשך לאורך כל החיים, מה שמוביל לתופעה של פסיפס סומטי. רעיונות חדשים על המגוון הגנטי של תאי הגוף מאלצים אותנו לשקול את הבעיות של אטיולוגיה, פתוגנזה ומניעה של ניאופלזמות ממאירות מנקודת מבט שונה מבעבר.

מילות מפתח: פסיפס סומטי, סרטן, מוטגנזה, קרצינוגנזה, מניעת סרטן, רצף גנום

DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-2-26-35

סרטן כתוצאה מפסיפס גנטי

א' ו' ליכטנשטיין

מכון המחקר לסרטן, N. N. Blokhin מרכז לחקר הסרטן הרוסי, משרד הבריאות של רוסיה; כביש מהיר קשירסקו 24,

מוסקבה 115478, רוסיה

בניגוד לדעה המקובלת על DNA יציב כנשא של מידע תורשתי, בתא רגיל (לא רק סרטני), מולקולה זו נתונה לשינויים מתמשכים כתוצאה משגיאות העתקה (במהלך השכפול), פגמים של הפרדת כרומוזומים (במיטוזה) והתקפות כימיות ישירות (על ידי מיני חמצן תגובתיים). גיוון גנטי של תאים מתחיל במהלך ההתפתחות העוברית ונמשך לאורך כל החיים, מה שיוצר תופעה של פסיפס סומטי. נתונים חדשים על מגוון גנטי של תאים סומטיים המובילים לתפיסה שונה מאשר קודם לכן של אטיולוגיה של סרטן, פתוגנזה ומניעה.

מילות מפתח: פסיפס סומטי, סרטן, מוטגנזה, קרצינוגנזה, מניעת סרטן, רצף גנום

מבוא

אם זה נכון ששום דבר לא דרבן את הפיזיקה טוב יותר ממלחמה, אז זה נכון באותה מידה ששום דבר לא דרבן את הביולוגיה כמו סרטן. המאמצים האינטלקטואליים והחומריים חסרי התקדים שמטרתם להילחם במגיפה זו העשירו מאוד את הבנתנו את יסודות החיים ואת המבנה של תא חי. ביחס לאונקולוגיה, הגיעה ההבנה ש"סרטן היא מחלה של גנים" ושאי יציבות הגנום היא הכוח המניע של קרצינוגנזה ותכונה מרכזית של תא סרטני.

באופן מרומז, ההצהרה האחרונה מרמזת כי בתא נורמלי הגנום יציב בעצם. עם זאת, מבול של נתונים חדשים מפריך את האמונה הזו. התברר שסומא1 אנושי הוא פסיפס המורכב מטריליוני תאים שונים מבחינה גנטית (כמעט שניים מהם זהים). הסיבה היא שבמהלך חייו של אדם, מוטגנים רבים משפיעים עליו.

תאים, וזה מוביל לגיוון הגנטי שלהם (פסיפס סומטי2).

מאחר, כפי שהתברר, אי יציבות הגנום אינה בשום פנים ואופן תכונה ייחודית של תא סרטני, אלא היא טבועה במידה זו או אחרת בכל תאי הגוף, מספר הוראות מקובלות של אונקולוגיה בסיסית כפופות לתיקון. בפרט, תופעת הפסיפס הגנטי מרחיבה מאוד את מעגל ה"חשודים" בהשתתפות בקרצינוגנזה ומעודדת אותנו לראות את "האשמה" בהתרחשות הסרטן לא כאינדיבידואל, אלא כקולקטיבי (כלומר, לא תאים בודדים). , אלא כל הקהילה הסלולרית).

פסיפס היא תופעה טבעית ובלתי נמנעת

המונח "פסיפס סומטי" פירושו נוכחות באורגניזם שנוצר מביצית מופרית אחת (זיגוטה), 2 או יותר אוכלוסיות תאים שונות מבחינה גנטית. פסיפס היא תוצאה טבעית של מוטגנזה אוניברסלית, מתמשכת ולאורך החיים. מוטציות אקראיות

1Soma - מכלול כל (למעט מין) תאי הגוף.

2הנושא של סקירה זו הוא תופעת הפסיפס הסומטי, הכוללת רק פגמים סטוכסטיים בגנום (לא נחשבת פסיפס מתוכנת של תאי נבט ותאי מערכת החיסון).

הם בלתי נמנעים במהלך חלוקת התא עקב שגיאות בשכפול, בתיקון ובמיטוזה. בנוסף, הם יכולים להיגרם על ידי כמה גורמים סביבתיים.

הצטברות פגמים ב"מעבד המרכזי", שהוא המנגנון הגנטי, אינה יכולה אלא להוביל לעיוות של הפונקציות התקינות של התא, כולל האינטראקציה שלו עם שכניו. כמו מבנה מושלם שהופך עם הזמן לבלתי שמיש עקב שחיקת המרכיבים המרכיבים אותו, אורגניזם רב תאי הופך להיות רגיש לתהליכים פתולוגיים שונים עקב פסיפס.

פסיפס גנטי נקבע על ידי 2 ערכי יסוד: 1) תדירות המוטציות בתאים אנושיים מתחלקים (~10-8-10-9 לזוג בסיסים וחלוקת תא 1 3); 2) גודל הגנום האנושי הדיפלואידי (6 x 109 זוגות בסיסים). שילובם גורם לכך שבכל פעם שתא מתחלק, מופיעות בגנום של כל אחת מ"בנותיו" בין 3 ל-30 מוטציות. מכאן נובע שהפסיפס מתרחש כבר בחלוקה הראשונה של הזיגוטה (תאי הבת שלו אינם זהים מבחינה גנטית) ומתרבה בכל התאים הבאים. במהלך ~40 דורות של התפתחות עוברית, הפסיפס גדל כל כך עד שבכל תא של ילד שזה עתה נולד יש

יש יותר מ-120 מוטציות (סה"כ ~7 x 1012 בגוף). חישובים מצביעים על כך שעד גיל 15, כל אחד מ-3.5 x 1013 תאים אנושיים צובר 100-1000 נקודות מוטציות. וזה רק בגנים המקודדים שמהווים 1-2% מהגנום. סידורים מחדש מבניים (מחיקות, הוספות, סטיות כרומוזומליות), שלמרות שהן מתרחשות בתדירות נמוכה יותר, הם משמעותיים יותר מבחינה תפקודית ממוטציות נקודתיות, מגבירים עוד יותר את הנטל המוטציוני של התא המתרבה ושל האורגניזם כולו.

פסיפס הוא תהליך דינמי: מוטציות המתרחשות בכל שלבי ההתפתחות העוברית ואחרי הלידה מצטברות עם הגיל (איור 1). במקרה זה, זמן הופעתם משחק תפקיד חשוב - ככל שזה קורה מוקדם יותר, מספר התאים הסומטיים שהם "מסמנים" גדול יותר. לפיכך, ניתן להניח שכל תאי הגוף הם ייחודיים מבחינה גנטית ואין שניים זהים לחלוטין. רק בגיל מבוגר, הפסיפס פוחת במקצת עקב דלדול מאגר תאי הגזע.

מוטציות מסוגים שונים מובילות לפסיפסיות (ראה טבלה): החל החלפות נוקלאוטידים קטנות (וריאנטים של נוקלאוטידים בודדים, SNVs) ועד לסידורי גנום גדולים המשפיעים על כרומוזומים או שברייהם (וריאנטים של מספר העתקים, CNVs). סוג והיקף השינוי יכולים

מוטציות טרמינליות

מוטציות פוסט-זיגוטיות

פסיפס מתקדם

אורז. 1. התפתחות הפסיפס הסומטי לאורך חיי הפרט. מוטציות סופניות (בתאי הנבט האב או הזיגוטה) "מסמנות" את כל תאי היילוד וניתן להעביר אותם לצאצאים. מוטציות סומטיות פוסט-זיגוטיות אינן עוברות בתורשה (נעלמות מהאוכלוסייה עם מות הנשא). ככל שמוטציה מתרחשת מוקדם יותר בהתפתחות העוברית, כך "ייצוג" שלה ברקמות הגוף רחב יותר, ובמקרה של פוטנציאל אונקוגני, כך הסיכון לפתח מחלה אונקולוגית גבוה יותר. במהלך החיים, הפסיפס הגנטי מתגבר (המופיע בהחשכת הדמויות המסמלות תקופות שונות בחייו של אדם) ותורם להזדקנות. (מותאם מ). RIP (lat. requiescat in place) - נוח על משכבך בשלום.

"יש להדגיש כי תדירות כזו של מוטציות מאפיינת תאים אנושיים רגילים עם מערכות תיקון מלאות. העתקת דנ"א לא יכולה וצריכה להיות נקייה לחלוטין מטעויות (ללא מוטציות, שונות התא ובסופו של דבר אבולוציה ביולוגית תהיה בלתי אפשרית). במקרה של הפרה של מערכות תיקון, האופייני לתאי סרטן, קיים לרוב פנוטיפ "מוטטור", שבו תדירות המוטציות עולה פי כמה.

גורמים לפסיפס סומטי

תוצאה של מנגנון

מוטציות נקודתיות מוטציות נקודתיות (וריאנטים של נוקלאוטידים בודדים, SNVs) והחדרות ומחיקות קטנות (אינדלים) מתרחשות בתאים סומטיים לאורך החיים כתוצאה משגיאות שכפול וחשיפה למוטגנים חיצוניים ופנימיים.

הפעלה של רטרוטרנספוזונים L1 ו-Alu הפעלה של טרנספוזונים בעוברות גורמת לסידורים מחדש מבניים של הגנום (וריאנטים של מספר העתקים, CNVs) בתאי המוח והשריר הבוגרים.

השתנות חוזרת טנדמית חוזרות של טרינוקלאוטידים יוצרות את האתרים שבהם פולימראז DNA מחליק לעתים קרובות במהלך שכפול ה-DNA. גרסה זו של פסיפס קשורה למחלות נוירולוגיות.

מתרחשים אינדלים קטנים (1-4 bp), כמו גם חיבורים של DNA מיטוכונדריאלי חופשי או רטרוטרנספוזונים

רקומבינציה הומולוגית לא אללית ההחלפה בין חזרות לא הומולוגיות הנובעות מנזק ל-DNA רצופת פגמים גדולים (החדרות ומחיקות)

שגיאות שכפול DNA שגיאות שכפול DNA יכולות לגרום הן למוטציות נקודתיות והן לסידור מחדש של גנום גדול בדרכים שונות.

רקומבינציה הומולוגית שגויה תיקון של שבירות כפולות ב-DNA באמצעות רקומבינציה הומולוגית כרוך בהעתקת רצף של כרומוזום הומולוגי שלם. במקרה של טעות, עלול להתרחש אובדן של הטרוזיגוסיות (מספר העתק-חוסר איזון אללי ניטרלי).

שגיאות הפרדה של כרומוזומים במיטוזה שגיאות הפרדה של כרומוזומים המובילות לאנופלואידיות מתרחשות בתדירות של 1:100 עד 1:50 חלוקות תאים ויכולות להיות משני סוגים: אי הפרדה של כרומטידות אחיות באנפאזה, וכתוצאה מכך תא בת אחד נולד עם מונוזומיה, והשני עם טריזומיה; עיכוב אנפאזה עקב חוסר יכולת של כרומוזום אחד או יותר לעבור לגרעין תא הבת וכתוצאה מכך מונוזומיה

לקבוע תרחישים שונים של קרצינוגנזה (ראה להלן). ניתוח של מחקרי אסוציאציות רחבי הגנום מצביע על כך של-10% מהפגמים בגנום יש ביטוי פנוטיפי. הפנוטיפ של המוטציה (ניטרלי, שלילי או חיובי) קובע את גורל התא: תאים "לא מצליחים" נעלמים, תאים "מצליחים" מולידים שיבוטים.

קרצינוגנזה: "זרעים" ו"אדמה"

אם לשפוט לפי התמונות המורפולוגיות, מוקד סרטני (המפר את "כללי ההוסטל", כלומר למעשה "פלילי"4) מופיע על רקע רקמה תקינה לכאורה. תופעה

פסיפס סומטי חושף מתחת לרווחה חיצונית זו את התמונה האמיתית: תא סרטני תמיד מתעורר במידה משתנה של סביבה משתנה ("מוטציה בין מוטנטים"). אולי מידת ה"קרימינוגניות" של סביבה זו היא שקובעת אם יש סרטן או לא (עם הגיל, עלייה בפסיפס רקמות ועלייה בשכיחות הסרטן, מה שמאפשר לחשוב על הקשר של תהליכים אלו). ייתכן גם שמידת ה"קרימינוגניות" של הסביבה (כלומר, בסולם ההפרות של שיתוף פעולה בין תאי) היא התשובה לשאלה מדוע הסרטן כה נדיר. ואכן, אם ברמת האוכלוסייה הגיע הזמן לדבר על מגיפת סרטן, אז ברמה התאית - על הנדירות הקיצונית של טרנספורמציה סרטנית (רק חלק מהאנשים מפתחים גידולים בודדים, ככלל, למרות העובדה שב בגוף האדם ישנם ~ 10-30 טריליון תאים ובכל אחד מהם יש הרבה מוטציות, כולל נהגים). ככל הנראה, תא סרטני יכול להראות את מלוא הפוטנציאל שלו (ללדת גידול גדל) רק בתנאי ההכרחי (ונדיר) שהסביבה שלו מעדיפה זאת. תופעת הסרטן באתר מעידה על כך בבירור.

בשנת 1889, ס. פאג'ט, שהסביר את סגוליות האיברים של גרורות של סרטן השד, העלה את המושג "זרעים ואדמה". נראה כי מוצדק ליישם את המינוח הזה על המוקד הראשוני, תוך התחשבות ביחסים בין התא שהשתנה ("זרע") לבין סביבת הרקמה שלו ("אדמה"). עם שחר האונקולוגיה, עדיפות בזוג זה ניתנה ל"זרעים", ול"אדמה" נקבעה פונקציה פסיבית של בחירה של שיבוטים המותאמים ביותר לתנאיה. במושגים מודרניים, להיפך, ל"אדמה" (הרקמה שבה נוצר הגידול) מוקצה התפקיד החשוב ביותר. בתיאוריה TOFT (Tissue Organization Field Theory) אף מניחים שסרטן הוא תוצאה של חוסר ארגון של מבנה הרקמה, ומוטציות הן משניות ואין להן משמעות רבה (האמירה האחרונה היא ללא נימוקים רציניים).

עדות מרשימה לתפקידה המנחה של "אדמה" בקרצינוגנזה מוצגת בעבודה הקלאסית של ב' מינץ וק' אילמנסי. הוכח שתאי טרטוקרצינומה ממאירים מתנהגים בצורה שונה בהתאם לבית הגידול שלהם: בהזרקה תת עורית הם גורמים לגידולים קטלניים, אך כאשר חוסמים אותם לתוך הבלסטוציסט של עכבר בהריון, הם יוצרים עובר תקין (איור 2). תוצאות המחקר המודרני מצביעות גם על כך שהפנוטיפ של הסרטן הוא, באופן עקרוני, הפיך.

ישנן עדויות לכך ש"אדמה" מסוגלת ליזום קרצינוגנזה. מוליכים של השפעתו הם מקרופאגים ופיברובלסטים הקשורים לגידול, מיופיברובלסטים, נויטרופילים.

4 בתורת המשחקים המתמטית, המונח "עריק" משמש לתיאור התנהגות של תא סרטני.

אורז. 2. השפעת הסביבה הנורמלית על הפנוטיפ של הגידול. במהלך ניסוי של 8 שנים, בוצעה טרטוקרצינומה מימתית של עכברים שחורים לאחר 200 מעברים (החיות מתו לאחר 3-4 שבועות), ולאחר מכן 5 תאי גידול הוחסנו לתוך בלסטוציסט, אשר לאחר מכן הוכנס לרחם של פסאודו. -עכבר לבן בהריון. העור המפוספס של עכברים שזה עתה נולדו והרכב האיזוזים של האיברים הפנימיים שלהם מוכיחים את השתתפותם המלאה של תאי טרטוקרצינומה בהתפתחות עוברית תקינה. עכברי כימרה הוציאו צאצאים בריאים (מותאם מ)

ואדיפוציטים, והחומרים הפעילים הם ציטוקינים וכימוקינים (בפרט, TGF-P, NF-kB, TNF-a), אקסוזומים ומיקרו-RNA. מוטציות בתאי סטרומת הגידול נמצאו בשלבים המוקדמים ביותר של קרצינוגנזה, והסטרומה ה"מעורערת" מגבירה את חוסר היציבות הגנטית באפיתל הסמוך עם הטרנספורמציה והמעבר שלה לסרטן. תאים מזדקנים יכולים גם לגרום לשכניהם הרגילים לסרטן, אשר, כפי שהתברר, באמצעות ויסות ההפרשה והפרקריני שלהם, מעורר דלקת וצמיחה ממאירה.

הפסיפס מכניס אלמנט חדש לתמונה, כלומר ההטרוגניות של מבנה הרקמה. מעידה על כך עצם הגילוי של תופעה זו. אכן, למרות התיאורטי

הרעיון של הייחודיות הגנטית של כל תא בגוף נתמך על ידי תוצאות של רצף DNA של רקמות עמוקות וריצוף גנום שלם של תאים בודדים, אי אפשר להוכיח זאת רשמית בניסוי ישיר: לא משנה כמה ביצועים גבוהים הטכנולוגיות הקיימות אינן מסוגלות (ואולי אף פעם לא יוכלו) לרצף את הגנום של כל אחד מטריליוני התאים בגוף האדם. מכאן נובע שבתופעת הפסיפס, אנו רואים רק את "קצה הקרחון", כלומר ההטרוגניות של לא תאים בודדים, אלא שיבוטים של תאים: הרצף ה"אולטרה-עמוק" ביותר מסוגל לרשום רק את הווריאציה הגנטית שהיא טבוע בתאים רבים וחורג מהרקע שנוצר על ידי אותות חלשים של תאים בודדים.

5עומק רצף - המספר הממוצע של קריאות של נוקלאוטיד נתון ברצף ה-DNA הנחקר.

לפיכך, ההצהרה על קיומה של פסיפס סומטי היא בו-זמנית עדות לכך שמאחורי ההומוגניות החיצונית (המורפולוגית) של הרקמה הנורמלית מסתתרת ההטרוגניות המשובטית ("תאית"). הקומבינטוריות של מוטציות תאיות אקראיות שנוצרות על ידי פסיפס גנטי מובילה ככל הנראה לכל מיני אינטראקציות בין-תאיות סוטה (שלא מסופק על ידי הגנום הרגיל), ולפיכך לשילובים רבים ושונים של "זרעים" ו"אדמה". על ידי שחרור מבנה הרקמה המסודר בקפדנות ויצירת ה"תאיות" שלו, הפסיפס יוצר גם אפשרות להופעתו של אותו זוג "משלים" ייחודי ("זרע" ו"אדמה"), המסוגל לגדול, להתפתח וליצור גידול. . כנראה שדווקא בגלל היעדר ברוב המקרים של "השלמה" כזו, נעצרים מוקדי התרחבות התאים המשובטים בשלבי התפתחות שונים, מה שיוצר רק צורות מושבתות ו"רדומות" m situ.

תרחישים של קרצינוגנזה

מתחילים לחשוד בהשתתפות הפסיפס גם בתהליכים (בפרט, בתגובות דלקתיות ובטרשת עורקים), שבהם המרכיב הגנטי לא הונח בעבר. באשר לסרטן, תפקיד הפסיפס בהתרחשותו אינו מוטל בספק (ראה טבלה). לפיכך, פגמים גנטיים הקשורים לטרנספורמציה תאית נמצאים לעתים קרובות מאוד בגנום של תאים נורמליים לכאורה. מוטציות של VTSN1, VTSN2, VTSN3 ו-TP53 נמצאו ב-18-32% מתאי עור נורמליים (צפיפות של מוטציות "דרייבר" ~140/cm2), מה שמצביע על התרחבות משובטית של תאים שעברו טרנספורמציה חלקית הרבה לפני ביטויים קליניים. מוטציות FGFR3, HRAS ו-NR8, כמו גם שינויים מבניים גדולים, נמצאים כל הזמן בעור המוקרן בשמש אך ללא שינוי. מוטציות FGFR2, FGFR3 ו-HRAS שכיחות ב-spermatogonia של גברים מבוגרים. לכל יילוד בריא יש לפחות שיבוט תא אחד עם מוטציה אונקוגנית; גידולים מוצקים רבים מתחילים ככל הנראה בשלב העובר. תפקידה של מוטציית ה"נהג" הראשונה גדול במיוחד.

ריצוף של הגנום "הסרטן" מאפשר לבנות "עץ משפחה" של גידול ולקבל מושג על האבולוציה המשובטת שלו. התגלית העיקרית של כיוון זה היא שהתרחיש של קרצינוגנזה רב-שלבית, שעד לאחרונה נחשב לאפשרי היחיד, אינו כזה. הוכח קיומן של לפחות 2 דרכים חלופיות לרכישת פנוטיפ גידול על ידי תא.

קרצינוגנזה רב-שלבית, באנלוגיה לתיאוריה של דרווין, נובעת ממחזורים עוקבים של מוטציה - סלקציה. כתוצאה מזמן ארוך

(במשך עשרות שנים) הצטברות של פגמים קטנים (מוטציות, מחיקות, הוספות), תא תקין הופך לתא סרטני (איור 3). האופי המתקדם של התהליך מתבטא בשינויים היסטולוגיים אופייניים וקודמים של הגידול (קדם-סרטני). במקרה זה, התיאוריה המוקדמת הניחה את הטבע הליניארי של האבולוציה, כלומר, עקירה של שיבוטים פחות מותאמים על ידי ה"מתקדמים" ביותר, וכתוצאה מכך, ההומוגניות של הגידול בשלבים עוקבים של התפתחותו. עם זאת, התברר כי שיבוטים של גידולים עוברים לעתים קרובות יותר אבולוציה לא "לינארית", אלא "מסועפת" וכי רוב הגידולים הם הטרוגניים מבחינה שיבוטית. נראה שהאחרון הוא המכשול העיקרי לטיפול מוצלח בסרטן.

התיאוריה של דרווין ("הדרגתיות") אבולוציונית תוקנה באמצע המאה הקודמת, מאחר שמחקרים פליאונטולוגיים לא מצאו צורות מעבר בין מינים בודדים. הופיע המושג של שיווי משקל מנוקד, לפיו התפתחות ביולוגית יכולה להתרחש בקפיצות (קוואנטה), בשילוב תקופות מנוחה ארוכות. באיחור מסוים, אותו שינוי פרדיגמה התרחש באונקולוגיה בסיסית. לפיכך, ריצוף גנום שלם של גנומים "סרטניים" מגלה, יחד עם התרחיש ה"איטי" (בהתאם לרעיון של קרצינוגנזה רב-שלבית), גם את ה"מהיר" (בהתאם למושג שיווי משקל מנוקד) (ראה איור. 3).

אם התרחיש ה"איטי" (הדרגתיות גנטית) מיושם לאורך שנים רבות באמצעות הצטברות של פגמים קטנים, הרי שהתרחיש ה"מהיר" (דייקנות גנטית) הוא תוצאה של אסונות תאיים בו זמנית המתרחשים עקב כשלים בתהליכי השכפול. שעתוק ומיטוזה. הם מובילים לאנופלואידיה (סידורים מחדש מבניים של הגנום, שינויים במספר הכרומוזומים או בשבריהם). אז, טלומרים מקוצרים גורמים למחזורים של מיזוגים ושברים של כרומוזומים (מחזורי שבירה-היתוך-גשר), שגיאות הפרדת כרומוזומים - כרומוטריפס (פיצול של כרומוזום או חלקו לשברים רבים עם החיבור האקראי שלהם לאחר מכן), DNA דו-גדילי. הפסקות באזורים של שעתוק פעיל - כרומופלקסיה (סידורים תוך-ובין-כרומוזומליים המשפיעים על מספר כרומוזומים), פעילים באופן חריג דמינאזות ציטוזין אנטי-ויראליות ממשפחת APOBEC - קטגיס (צבירים של מוטציות נקודת C^-T). אסונות חד פעמיים מסתיימים בדרך כלל במוות תאים. עם זאת, תא ששרד באופן אקראי ש"מזנק" דרך שלבי הטרנספורמציה העוקבים, הנמשכים בדרך כלל שנים רבות, מסוגל להוליד גידול תוך זמן קצר.

בנוסף לאלו שהוזכרו, יש גם את תרחיש ה"מפץ הגדול" הלא דרוויני,

הדרגתיות (דרווין)

דייקנות (גולד ואלדרידג')

AAATGCCGTAAT TAGC AAATGCCG TAAT TAGC AAA T GCCG CAAT TAGC AAATGCCGCAATTAGC AAA T GCCG CAAT TAGC

מוטציות נקודות, מחיקות והכנסות

סידורים מחדש מבניים של הגנום (כרומוטריפסיס, כרומופלקסיה וכו')

אורז. 3. אבולוציה גנוטיפית ופנוטיפית של שיבוטים של גידולים לפי דרווין (סרטן רב-שלבי) ו-S.J. גולד, נ. אלדרדג' (שיווי משקל מנוקד) (מותאם מ-)

לא כרוך בבחירה ואבולוציה של שיבוטים. ניתוח של 349 דגימות ביופסיה מ-15 גידולים במעי הגס הראה שהאירועים העיקריים מתרחשים ממש בתחילת התפתחות הגידול (במיקוד של 104-105 תאים בנפח).<0,1 мм3). Все клоны, изначально присутствующие в опухоли, по мере ее роста увеличиваются в размерах параллельно, т. е. без изменения количественных соотношений. По-видимому, такому сценарию следуют относительно немногие опухоли. Предполагается, что у опухолевого клона есть альтернатива: быть «лучшим» или «первым» . Выбор зависит от обстоятельств. «Лучший» побеждает в условиях сильной конкуренции и селективного давления со стороны окружения (например, в опухоли, растущей в толще

איבר וחווה מגבלות מרחביות). להיפך, בהיעדר תחרות והגבלות מרחביות (כמו בגידול שצומח לתוך לומן של איבר חלול), ה"ראשון" שולט: כל השיבוטים גדלים בחופשיות, אבל לראשון שבהם יש יתרון בזמן ו, לכן, בגודל. אולי במציאות יש שילוב של תרחישים שונים.

מניעת סרטן: הזדמנויות ונקודות מבט

הרעיון של מניעת סרטן עלה בהשפעת מחקרים מוקדמים שחיפשו ומצאו גורמים אטיולוגיים אך ורק בסביבה החיצונית.

אם סרטן הוא מחלה זיהומית (ראה תיאוריית הנגיף-גנטית של ל.א. זילבר), אז טבעי להניח שסילוק הנגיפים האונקוגניים מסביבת האדם ימנע (יהפוך לבלתי אפשרי) את התרחשות הסרטן בדיוק כמו חיסול המלריה פלסמודיום מונע מלריה. היגיון דומה חל על חומרים מסרטנים כימיים המקיפים אדם - העיקרי שבהם, לפי ל.מ. שב"ד, גורמים לסרטן.

הרבה השתנה ב-50 השנים האחרונות. התברר, ראשית, שכל גורם גנוטוקסי הוא מסרטן (לא רק נגיפים אונקוגניים ומסרטנים כימיים, אלא גם קרינה אולטרה סגולה, קרינה מייננת, דלקת כרונית, זיהום חיידקי). שנית, השימוש הנרחב ב-Next Generation Sequencing (NGS) הראה שמחולל מוטציות הפועל ללא הרף וחזק הוא הסביבה הפנימית של הגוף (ראה את הטבלה והסעיף "מוזאיקה היא תופעה טבעית ובלתי נמנעת"). שלישית, הניתוח של נתונים אפידמיולוגיים, גנטיים וביוכימיים אינו מאשר את ההשערה הפופולרית בעבר לפיה גורמים סביבתיים תורמים תרומה משמעותית למוטגנזה של בני אדם. מצטבר מידע על שכיחות המקור "הפנימי" על פני ה"חיצוני". הסביבה הפנימית היא, על פי הנתונים הזמינים, שיוצרת את רוב המוטציות, בעוד שגורמים חיצוניים, אם קיימים, רק תורמים תרומה נוספת לתהליך הטרנספורמציה ומאיצים אותו.

גילוי הפסיפס כתופעת טבע מגביל עוד יותר את תפקיד המניעה ככלי העיקרי במאבק בסרטן. אכן, זה דבר אחד - מספר קטן של גורמים חיצוניים, שביחס אליהם אמצעי המניעה הם ממשיים למדי, ושונים במהותם - שפע של תהליכים פנימיים שרחוקים מלהיות נחקרים במלואם ואינם ניתנים לשליטה. אף על פי שאף אחת מהעבודות שצוטטו לעיל לא הטילה ספק במציאות של מוטגנים סביבתיים (זו הייתה רק הערכת יתר לא מוצדקת של המשקל הסגולי שלהם), השינוי המתמשך של הפרדיגמות נתפס על ידי חוקרים רבים כהפרה של הכיוון המניעתי, מה שהוביל למחלוקת חסרת תקדים מבחינת עוצמה.

היום ברור שלמוטגנזה יש 2 מרכיבים: קבוע ומשתנה. הראשון נובע מתהליכים פנימיים בלתי הפיכים ופועלים ללא הרף (אם לשפוט לפי קנה המידה של הפסיפס, הוא שולט מבחינה כמותית), השני - מגורמים סביבתיים לא יציבים ומשתנים בעוצמתם (סילוקם יכול להפחית את ה"עומס" המוטגני על הגוף, איטי להפחית את הקרצינוגנזה ולעכב את התפתחות הסרטן, אך אין דרך למנוע זאת). אנלוגיה להזדקנות, תופעה הקשורה לסרטן, מתאימה כאן:

הדרה של גורמים חיצוניים שליליים יכולה להאט את התהליך הזה (רבים הצליחו), אבל אף אחד לא הצליח לבטל לחלוטין את ההזדקנות.

מניעת סרטן, המורכבת מהפחתת (עד כמה שניתן) את העומס המוטגני על הגוף, היא בהחלט חשובה, הכרחית ויכולה להיות יעילה מאוד ביחס לקבוצות סיכון מסוימות. יחד עם זאת, יש להכיר בכך שהוא אינו מסוגל להתמודד עם מגיפת סרטן: שיעורי היארעות הסרטן, למרות כל מאמצי המניעה, לא הראו מגמת ירידה קבועה במשך עשורים רבים. אם המגמות העולמיות הנצפות היום יימשכו בעתיד, ניתן לצפות עלייה בשכיחות הכוללת של סרטן מ-12.7 מיליון מקרים חדשים ב-2008 ל-22.2 מיליון ב-2030.

יעיל יותר יכול להיות מניעת סרטן, המתמקדת בסביבה הפנימית של הגוף (Lethorniaten). האסטרטגיה שלה היא למנוע דלקת כרונית, השמנת יתר, ניאואנגיוגנזה והיפוקסיה של רקמות; המטרות שלו הן אלמנטים סטרומליים (מקרופאגים, נויטרופילים, גרנולוציטים, לימפוציטים, אנדותליוציטים, פיברובלסטים) ומולקולות רגולטוריות (במיוחד NF-kB ו-HN-1). דוגמאות חיוביות למניעת כימותרפיה הן סטטינים ומטפורמין, המפחיתים את הסיכון לגידולים מסוימים, ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, המפחיתות את הסיכון לסרטן המעי הגס והשד. כיום, תרופות מבטיחות רבות אחרות נבדקות.

סיכום

במשך זמן רב האמינו שהכוח המניע של קרצינוגנזה הוא תא בודד שעבר טרנספורמציה: בהתגברות על ההתנגדות של הסביבה הרגילה, הוא מתרבה, מתפתח, יוצר שיבוטים ומיישב את הגוף. גילויים אחרונים (במיוחד תופעת הפסיפס) מצביעים על כך שחלק משמעותי, אם לא העיקרי, מה"אשמה" לסרטן טמון בסביבת הרקמה ה"קרימינוגנית" שיוצרת תא סרטני ומעדיפה את התפתחותו.

בנוסף לתיאורטי, לידע החדש יש היבט מעשי.

הם מאפשרים, ראשית, לתעדף ולקבל החלטות מושכלות לגבי האסטרטגיה של שליטה נגד סרטן.

שנית, הם מאפשרים לחזות את מהלך המחלה ואת הרגישות לטיפול אנטי סרטני. בפרט, פרופיל גנומי איפשר לקבוע כי לתרחיש ה"מהיר" של קרצינוגנזה, לפיו מתפתחים גידולים רבים, יש בדרך כלל פרוגנוזה לא חיובית, אך עם רמה נמוכה של אנופלואידיה ומספר רב של מוטציות נקודתיות שאינן נרדפות (היוצרות ניאו אנטיגנים). ), אימונותרפיה דרך

חסימה של נקודות ביקורת חיסוניות PD-1 ו- SPA-4 יכולה להיות יעילה מאוד.

שלישית, תופעת הפסיפס מעודדת הכנסת אינדיקטורים כמותיים לפרופיל גנומי ולסריקת מוטציות. העובדה היא שמצד אחד יש צורך ברור להגביר את הרגישות של שיטות האנליזה בכל דרך אפשרית, שכן שיבוטים סרטניים המאופיינים בממאירות גבוהה במיוחד (למשל עמידות לטיפול) יכולים להיות קטנים מאוד. בתחילה. עם זאת, מצד שני

מצד שני, הרגישות הרצויה לא תעבור את הגבולות הסבירים, שכן בשל פסיפס טבעי, יתכנו תוצאות חיוביות כוזבות, כלומר, זיהוי מוטציות שאין להן משמעות קלינית (בדגימת DNA של רקמה במשקל ~0.5 מיקרוגרם, מוטציה של כמעט כל גן ניתן למצוא).

לסיכום, אנו יכולים להביע את התקווה שבעתיד הלא רחוק, כמות עצומה של ידע מדעי יהפוך לאיכות גבוהה יותר של אונקולוגיה מעשית.

ספרות/הפניות

1. פרננדס L.C., Torres M., Real F.X. פסיפס סומטי: בדרך לסרטן. Nat Rev Cancer 2016;16(1):43-55.

2. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. פסיפס בבריאות ובמחלות - שיבוטים תופסים תאוצה. Nat Rev Genet 2017;18(2):128-42.

3. Collins R.L., Brand H., Redin C.E. et al. הגדרת הספקטרום המגוון של היפוכים, וריאציה מבנית מורכבת וכרומוטריפסיס בגנום האנושי המורבידי. Genome Biol 2017;18(1):1-21.

4. McCulloch S.D., Kunkel T.A. הנאמנות של סינתזת ה-DNA על ידי פולימראזות של סינתזת ה-DNA אוקריוטיות. Cell Res 2008;18(1):148-61.

5. Lynch M. קצב, ספקטרום מולקולרי והשלכות של מוטציה אנושית. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(3):961-8.

6. Lynch M. אבולוציה של קצב המוטציות. Trends Genet 2010;26(8):345-52.

7. Ju Y.S., Martincorena I., Gerstung M.

et al. מוטציות סומטיות חושפות דינמיקה תאית אסימטרית בעובר האנושי המוקדם. טבע 2017;543(7647):714-8.

8. Sender R., Fuchs S., Milo R. אומדנים מתוקנים למספר תאי האדם והחיידקים בגוף. PLoS Biology 2016;14(8):e1002533.

9. Bianconi E., Piovesan A., Facchin F. et al. הערכה של מספר התאים

בגוף האדם. Ann Hum Biol 2013;40(6):463-71.

10. Frank S.A., Nowak M.A. ביולוגיה של התא: נטייה התפתחותית לסרטן. טבע 2003;422(6931):494.

11. Tomasetti C., Vogelstein B. Cancer Etiology. שונות בסיכון לסרטן בין רקמות יכולה להיות מוסברת על ידי מספר חלוקות תאי גזע. מדע 2015;347(6217):78-81.

12. Kurnosov A.A., Ustyugova S.V., Nazarov V.I. et al. העדויות לפעילות מוגברת של L1 באתר של נוירוגנזה של מוח בוגר אנושי. PLoS One 2015;10(2):e0117854.

13. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. L1 retrotransposition

בתאי אבות עצביים אנושיים. טבע 2009;460(7259):1127-31.

14. Gonitel R., Moffitt H., Sathasivam K.

et al. אי יציבות DNA בנוירונים פוסטמיטוטיים. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(9):3467-72.

15. ליבר M.R., Gu J., Lu H. et al. חיבור קצה DNA לא-הומולוגי (NHEJ) וטרנסלוקציות כרומוזומליות בבני אדם. Subcell Biochem 2010;50:279-96.

16. Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., Ira G. Mechanisms

של שינוי במספר עותק הגנים. Nat Rev Genet 2009;10(8):551-64.

17. Leslie R., O "Donnell C.J., Johnson A.D. GRASP: ניתוח של תוצאות גנוטיפ-פנוטיפ מ-1390 מחקרי אסוציאציות רחבות הגנום ומסד נתונים מקביל בגישה פתוחה. Bioinformatics 2014;30(12):185-94.

18. Nowak M.A. חמישה כללים לאבולוציה של שיתוף פעולה. מדע 2006;314(5805):1560-3.

19. Bissell M.J., Hines W.C. מדוע לא נקבל יותר סרטן? תפקיד מוצע של המיקרו-סביבה בבלימת התקדמות הסרטן. Nat Med 2011;17(3):320-9.

20. גרייבס מ. האם כולם מפתחים סרטן סמוי? Nat Rev Cancer 2014;14(4): 209-10.

21. Folkman J., Kalluri R. Cancer without disease. טבע 2004;427(6977):787.

22. Paget S. הפצה של גידולים משניים בסרטן השד. Lancet 1889;133:571-3.

23. Gupta G.P., Massague J. Cancer גרורות: בניית מסגרת. תא 2006;127(4):679-95.

24. Armitage P., Doll R. התפלגות הגיל של סרטן ותיאוריה רב-שלבית של קרצינוגנזה. Br J Cancer 1954;8:1-12.

25. Nowell P.C. האבולוציה המשובטת של אוכלוסיות תאי גידול. מדע 1976; 194(4260):23-8.

26. Hanahan D., Coussens L.M. אביזרים לפשע: פונקציות של תאים שגויסו למיקרו-סביבה של הגידול. תא סרטן 2012;21(3):309-22.

27. DeClerck Y. A., Pienta K. J., Woodhouse E. C. et al. המיקרו-סביבה הגידולית בנקודת מפנה ידע שנצבר בעשור האחרון, ואתגרים והזדמנויות לפנינו: ספר לבן

מרשת NCI TME. Cancer Res 2017;77(5):1051-9.

28. Sonnenschein C., Soto A.M., Rangarajan A. et al. דעות מתחרות על סרטן. J Biosci 2014;39(2):281-302.

29. Sonnenschein C., Soto A.M. ההזדקנות של סקירות 2000 ו-2011 סימני ההיכר של הסרטן: ביקורת. J Biosci 2013;38(3):651-63.

30. Mintz B., Illmensee K. עכברי פסיפס גנטית רגילים המיוצרים מתאי טר-אטוקרצינומה ממאירים. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72(9):3585-9.

31. שחף C.M., Kopelman A.M., Arvanitis C. וחב'. אינאקטיבציה של MYC חושפת התמיינות פלוריפוטנטית ותרדמת גידול בסרטן הפטוצלולרי. טבע 2004;431(7012):1112-7.

32. Hendrix M.J., Seftor E.A., Seftor R.E. et al. תכנות מחדש של תאי גידול גרורתיים עם מיקרו-סביבות עובריות. Nat Rev Cancer 2007;7(4):246-55.

33. Telerman A., Amson R. The Molecular Program of Tumor Reversion: השלבים מעבר לטרנספורמציה ממאירה. Nat Rev Cancer 2009;9(3):206-16.

34. Maffini M.V., Soto A.M., Calabro J.M. et al. הסטרומה כיעד מכריע בקרצינוגנזה של בלוטות החלב של חולדה. J Cell Sci 2004;117(Pt 8):1495-502.

35. Albini A., Sporn M.B. המיקרו-סביבה של הגידול כמטרה למניעת כימותרפיה. Nat Rev Cancer 2007;7(2):139-47.

36. Bhowmick N.A., Chytil A., Plieth D. et al. איתות TGF-ß בפיברובלסטים מווסת את הפוטנציאל האונקוגני של אפיתל סמוך. מדע 2004;303(5659):848-51.

37. Olumi A.F., Grossfeld G.D., Hayward S.W. et al. פיברובלסטים הקשורים לקרצינומה מכוונים את התקדמות הגידול של אפיתל ערמונית אנושי התחלתי. Cancer Res 1999;59(19):5002-11.

38. Hayward S.W., Wang Y., Cao M. et al. טרנספורמציה ממאירה בקו תאי אפיתל ערמונית אנושי שאינו גידולי. Cancer Res 2001;61(22):8135-42.

39. ויץ אי.פי. פעילויות יין-יאנג ומחזורי קסמים במיקרו-סביבת הגידול. חקר הסרטן 2008;68(1):9-13.

40. Rak J. Extracellular vesicles - סמנים ביולוגיים ומשפיעים של האינטראקטום הסלולרי בסרטן. פרונט פרמקול 2013;4:21.

41. Zhang L., Zhang S., Yao J. et al. אובדן PTEN המושרה על ידי מיקרו-סביבה על ידי מיקרו-RNA אקזו-סומלי מוביל להתפתחות גרורות במוח. טבע 2015;527(7576): 100-4.

42. Bindra R.S., Glazer P.M. חוסר יציבות גנטית והמיקרו-סביבה של הגידול: לקראת הרעיון של מוטגנזה הנגרמת על ידי מיקרו-סביבה. Mutat Res 2005;569(1-2):75-85.

43. אישיגורו K., Yoshida T., Yagishita H. et al. חוסר יציבות גנטית של אפיתל וסטרומה תורמת ליצירת אדנומות המעי הגס. Gut 2006;55(5):695-702.

44. Kim B.G., Li C., Qiao W. et al. איתות Smad4 בתאי T נדרש לדיכוי סרטן מערכת העיכול. טבע 2006;441(7096):1015-9.

45. Weber F., Shen L., Fukino K. et al. ניתוח טוטאלגנום של קרצינומות פולשניות הקשורות ל-BRCA1/2 של השד מזהה את סטרומת הגידול כנוף פוטנציאלי להתחלות ניאופלסטית. Am J Hum Genet 2006;78(6):961-72.

46. ​​Parrinello S., Coppe J.P., Krtolica A., Campisi J. אינטראקציות סטרומל-אפיתל בהזדקנות וסרטן: פיברובלסטים מזדקנים משנים את התמיינות תאי אפיתל. J Cell Sci 2005;118(Pt 3):485-96.

47. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F. et al. פנוטיפים הפרשה הקשורים להזדקנות חושפים פונקציות לא אוטונומיות לתא

של RAS אונקוגני ומדכא הגידול p53. PLoS Biol 2008;6(12):2853-68.

48. אביזוב א', מריאני ג'יי, פאלג'יב ד' ועוד. פסיפס מספר עותק סומטי בעור אנושי מתגלה על ידי תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים. טבע 2012;492(7429):438-42.

49. Cai X., Evrony G.D., Lehmann H.S. et al. רצף של תא בודד, רחב גנום, מזהה וריאציה של מספר העתקים סומטיים משובטים במוח האנושי. Cell Rep 2014;8(5):1280-9.

50. Lodato M.A., Woodworth M.B., Lee S. et al. מוטציה סומטית בנוירונים אנושיים בודדים עוקבת אחר היסטוריה התפתחותית ותעתוק. מדע 2015;350(6256):94-8.

51. Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L. et al. המקור, המנגנונים, השכיחות וההשלכות הקליניות של פסיפס כרומוזומלי בבני אדם. Hum Reprod Update 2014;20(4):571-81.

52. Sims D., Sudbery I., Ilott N.E. et al. רצף עומק וכיסוי: שיקולי מפתח בניתוחים גנומיים. Nat Rev Genet 2014;15(2):121-32.

53. Moreno E., Rhiner C. Darwin's multicellularity: מתיאוריות נוירוטרופיות ותחרות תאים לטביעות אצבע של כושר. Curr Opin Cell Biol 2014;31:16-22.

54. Burrell R.A., McGranahan N., Bartek J. et al. הסיבות וההשלכות של הטרוגניות גנטית באבולוציה של סרטן. טבע 2013;501(7467):338-45.

55 Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al. הנישה הפריווסקולרית מסדירה את תרדמת גידול השד. Nat Cell Biol 2013;15(7):807-17.

56. Martincorena I., Roshan A., Gerstung M. et al. אבולוציה של גידול. עומס גבוה וברירה חיובית מתפשטת של מוטציות סומטיות בעור אנושי רגיל. מדע 2015;348(6237):880-6.

57. Goriely A., Hansen R.M., Taylor I.B.

et al. הפעלת מוטציות ב-FGFR3 ו-HRAS חושפות מקור גנטי משותף להפרעות מולדות וגידולי אשכים. Nat Genet 2009;41(11):1247-52.

58. Hao D., Wang L., Di L.J. שיעורי הצטברות מוטציות ברורים בין רקמות קובעים את השונות בסיכון לסרטן. Sci Rep 2016;6:19458.

59. שב"ד ל.מ. כמה השוואות כלליות וקביעות בהתפתחות של שינויים טרום סרטניים. בתוך: טרום סרטן בהיבט המורפולוגי הניסיוני. מ.: רפואה, 1967.

סי' 352-373. .

60. Fisher R., Pusztai L., Swanton C. הטרוגניות סרטן: השלכות על טיפולים ממוקדים. Br J Cancer 2013;108(3):479-85.

61. Swanton C. הטרוגניות תוך-גידולית: אבולוציה דרך מרחב וזמן. חקר הסרטן 2012;72(19):4875-82.

62. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. הטרוגניות תוך-גידולית ואבולוציה מסועפת שהתגלתה על ידי ריצוף רב-אזורי. N Engl J Med 2012;366(10):883-92.

63. גולד S.J., Eldredge N. שיווי משקל מנוקד מגיע לבגרות. טבע 1993;366(6452):223-7.

64. Eldredge N., Gould S.J. על שיווי משקל מנוקד. מדע 1997;276(5311):338-41.

65. Stepanenko A.A., Kavsan V.M. תיאוריה קריוטיפית אבולוציונית של סרטן לעומת תיאוריית מוטציות גנים סרטנית קונבנציונלית. Biopolymer Cell 2012;28:267-80.

66. Sato F., Saji S., Toi M. אבולוציה של גידול גנומי של סרטן השד. סרטן השד 2016;23(1):4-11.

67. Baca S.C., Prandi D., Lawrence M.S. et al. אבולוציה נקודתית של גנומים של סרטן הערמונית. תא 2013;153(3):666-77.

68. Kim T.M., Xi R., Luquette L.J. et al. ניתוח גנומי פונקציונלי של סטיות כרומוזומליות בקומפנדיום

מתוך 8000 גנומים סרטניים. Genome Res 2013;23(2):217-27.

69. Kloosterman W.P., Koster J., Molenaar J.J. שכיחות והשלכות קליניות של כרומוטריפסיס בגנום סרטן. Curr Opin Oncol 2014;26(1):64-72.

70. Cross W.C., Graham T.A.,

רייט נ.א. פרדיגמות חדשות באבולוציה המשובטת: שיווי משקל מנוקד בסרטן. J Pathol 2016;240(2):126-36.

71. Graham T.A., Sottoriva A. מדידת התפתחות הסרטן מהגנום. J Pathol 2017;241(2):183-91.

72. Martincorena I., Campbell P.J. מוטציה סומטית בסרטן ובתאים נורמליים. מדע 2015;349(6255):1483-9.

73. Bunting S.F., Nussenzweig A. End-joining, טרנסלוקציות וסרטן. Nat Rev Cancer 2013;13(7):443-54.

74. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. כרומוטריפס וסרטן: גורמים והשלכות של התנפצות כרומוזומים. Nat Rev Cancer 2012;12(10):663-70.

75. Stephens P.J., Greenman C.D., Fu B. et al. סידור מחדש גנומי מסיבי שנרכש באירוע קטסטרופלי בודד במהלך התפתחות סרטן. תא 2011;144(1):27-40.

76. שן מ.מ. כרומופלקסיה: קטגוריה חדשה של סידורים מחדש מורכבים בגנום הסרטן. תא סרטן 2013;23(5):567-9.

77. Swanton C., McGranahan N., Starrett G.J. et al. אנזימי APOBEC: דלק מוטגני לאבולוציה והטרוגניות סרטן. סרטן דיסקוב 2015;5(7):704-12.

78. Sottoriva A., Kang H., Ma Z. et al. מודל המפץ הגדול של גידול גידול המעי הגס באדם. Nat Genet 2015;47(3):209-16.

79. רוברטסון-טסי מ., אנדרסון א.אר. המפץ הגדול והתמוטטות מונעת ההקשר. Nat Genet 2015;47(3):196-7.

80. זילבר ל.א. על האינטראקציה בין וירוסי גידול לתאים: מושג וירוגנטי של גידולים. J Natl Cancer Inst 1961;26:1311-9.

81. שב"ד ל.מ. מחקרים בברית המועצות על הפצה, תפוצה,

וגורלם של פחמימנים מסרטנים בסביבה האנושית ותפקיד שקיעתם ברקמות בקרצינוגנזה: סקירה. Cancer Res 1967;27(6):1132-7.

82. טילי ו.ג. האם מוטגנים סביבתיים גרמו ל-oncommutations באנשים? Nat Genet 2003;34(3):255-9.

83. ליכטנשטיין א.ו. סרטן: מזל רע

או עונש? ביוכימיה (מוסקבה) 2017;82(1):75-80.

84. Tomasetti C., Vogelstein B. Musings

על התיאוריה כי שונות בסיכון לסרטן בין רקמות יכולה להיות מוסברת על ידי מספר חלוקות של תאי גזע נורמליים. arXiv:1501.05035 2015.

85. Tomasetti C., Li L., Vogelstein B. חלוקות תאי גזע, מוטציות סומטיות, אטיולוגיה של סרטן ומניעת סרטן. מדע 2017;355(6331):1330-4.

86. Tomasetti C., Vogelstein B. סיכון לסרטן: תפקיד של תגובת סביבה. מדע 2015;347(6223):729-31.

87. Ashford N.A., Bauman P., Brown H.S. et al. סיכון לסרטן: תפקיד הסביבה. מדע 2015;347(6223):727.

88. Albini A., Cavuto S., Apolone G., Noon-an D.M. אסטרטגיות למניעת "מזל רע" בסרטן. J Natl Cancer Inst 2015;107(10):1-7.

89. שיר מ., ג'ובונוצ'י א.ל. סיכון לסרטן: גורמים רבים תורמים. מדע 2015;347(6223):728-9.

90. Tarabichi M., Detours V. Comment

על "שונות בסיכון לסרטן בין רקמות יכולה להיות מוסברת על ידי מספר חלוקות תאי גזע". bioRxiv 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/024497.

91. פוטר J.D., Prentice R.L. סיכון לסרטן: גידולים לא נכללים. מדע 2015;347(6223):727.

92. Gotay C., Dummer T., Spinelli J. סיכון לסרטן: מניעה היא חיונית. מדע 2015;347(6223):728.

93. Couzin-Frankel J. Biomedicine. המזל הרע של הסרטן. מדע 2015;347(6217):12.

94. Rozhok A.I., Wahl G.M., DeGregori J. בחינה ביקורתית של ההסבר של "מזל רע" לסיכון לסרטן. Cancer Prev Res(Phila) 2015;8:762-4.

95. Ledford H. מחקרי סרטן מתנגשים על מנגנונים של ממאירות. טבע 2015;528(7582):317.

96. קוזין-פרנקל ג'יי תקשורת מדע. תגובה נגדית מברך על "מזל רע" מחקר וסיקור סרטן. מדע 2015;347(6219):224.

97. O "Callaghan M. סיכון לסרטן: דיוק

של ספרות. מדע 2015;347(6223):729.

98. Wu S., Powers S., Zhu W. et al. תרומה משמעותית של גורמי סיכון חיצוניים

להתפתחות סרטן. טבע 2016;529(7584):43-7.

99. אלדרטון ג.ק. סיכון לסרטן: דיון בסיכויים. Nat Rev Cancer 2016;16(2):68.

100 Blokzijl F., de Ligt J., Jager M. et al. הצטברויות מוטציות ספציפיות לרקמות בתאי גזע בוגרים אנושיים במהלך החיים. טבע 2016;538(7624):260-4.

101. Zhu L., Finkelstein D., Gao C. et al. מיפוי רב איברים של הסיכון לסרטן. תא 2016;166(5):1132-46.

102. Alekseenko I.V., Kuzmich A.I., Pleshkan V.V. et al. הגורם למוטציות סרטן: חיים רעים שניתנים לשיפור או שגיאות שכפול סטוכסטיות בלתי נמנעות? מול ביול (מושק) 2016;50(6):906-21.

103. Nowak M.A., Waclaw B. Genes, סביבה ו"מזל רע". מדע 2017;355(6331):1266-7.

104. מנסקיך ו.נ. האם גורמים חיצוניים או פנימיים מובילים להתפתחות הגידול?

זה עדיין לא ידוע. ביוכימיה (Mosc) 2017;82(1):81-5.

105. ליכטנשטיין א.ו. תגובה להערות של V.N. מנסקיך: "האם גורמים חיצוניים או פנימיים מובילים להתפתחות הגידול?

זה עדיין לא ידוע". Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):86-7.

106. Manskikh V.N. הערה לתגובה

של A.V. ליכטנשטיין. ביוכימיה (Mosc) 2017;82(1):88-9.

107. Zhao A.H. תאי גזע, סביבה וסיכון לסרטן. חקירת תאי גזע 2015;2:24.

108. Campisi J. הזדקנות וסרטן: החרב הפיפיות של הזדקנות רפליקטיבית.

J Am Geriatr Soc 1997;45(4):482-8.

109. Campisi J. סרטן והזדקנות: שדים יריבים? Nat Rev Cancer 2003;3(5): 339-49.

110. Campisi J. תאים מזדקנים, דיכוי גידולים והזדקנות אורגניזם: אזרחים טובים, שכנים רעים. תא 2005;120(4):513-22.

111. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer Statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(1):9-29.

112. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017;67(1):7-30.

113. Bray F., Jemal A., Grey N. et al. מעברי סרטן עולמיים על פי מדד ההתפתחות האנושית (2008-2030): מחקר מבוסס אוכלוסיה. Lancet Oncol 2012;13(8):790-801.

114. Nones K., Waddell N., Wayte N. et al. אסונות גנומיים מתרחשים לעתים קרובות

באדנוקרצינומה של הוושט ומניעה גידולים. Nat Commun 2014;5:5224.

115. Notta F., Chan-Seng-Yue M., Lemire M. et al. מודל מחודש של אבולוציה של סרטן הלבלב המבוסס על דפוסי סידור מחדש גנומי. טבע 2016;538(7625):378-82.

116. Davoli T., Uno H., Wooten E.C., Elledge S.J. אנופלואידיה של גידול מתאם עם סמנים של התחמקות חיסונית ועם תגובה מופחתת לאימונותרפיה. מדע 2017;355(6322):1-16.

117. Zanetti M. כאוס כרומוזומלי משתיק את המעקב החיסוני. מדע 2017;355(6322):249-50.

118. Zhao X., Subramanian S. עמידות פנימית של גידולים מוצקים לטיפול בחסימה חיסונית. Cancer Res 2017;77(4):817-22.

פסיפסים גנטיים נקראים אינדיבידואלים - תוצרים של זיגוטה אחת, שבגוף שלה מתקיימות במקביל שתי אוכלוסיות או יותר של תאים בעלי גנוטיפים שונים.

אורז. עשר.


אורז. אחד עשר.


אורז. 12.


אורז. 13.

פסיפס כרומוזומלי מתרחש בשלבי ההתפתחות שלפני ההשתלה עקב אי-ניתוק הכרומוזומים במהלך פיצול הבלסטומר. מחולק ל:

פסיפס מיטוטי - מתרחשת עקב אי-ניתוק של כרומוזומים במהלך ריסוק של זיגוטה דיפלואידית נורמלית ומלווה ביצירת שיבוט של תאים טריזומיים (כל התאים המונוזומיים, למעט 45, X, שאינם ברי קיימא, מתבטלים במהירות) עם כרומוזום אימהי או אבהי כפול;

פסיפס מיוטי - מתרחשת עקב אובדן כרומוזום נוסף מהזיגוטה הטריזומית, שנוצרה כתוצאה מהפרדה שגויה של כרומוזומים במיוזה. במקרה זה, נוצר שיבוט דיפלואידי של תאים ונשמר שיבוט של תאים עם טריזומיה.

אורז. ארבעה עשר.

חוסר חיבור של כרומוזומים מתרחש לעתים קרובות יותר בכוריון ובשליה. באיברים אלו נוצרים שיבוטים עם טריזומיה ונמשכים לאורך זמן, בעוד שלתאים של העובר עצמו יש קריוטיפ דיפלואידי תקין. תופעה זו נקראת מוזאיקה מוגבלת שליה והיא שכיחה יחסית בקריוטיפינג עוברי לצורך אבחון טרום לידתי. הלוקליזציה של המשובט האנאופלואידי בעובר וגודלו תלויים בשלב ההתפתחות בו התרחש אי-התנתקות של כרומוזומים, מהי הכדאיות ועוצמת השגשוג של שיבוט תאים עם קריוטיפ לא תקין.

משימת פרויקט

  • 1. צייר תרשים של מקורם של יצורי הפסיפס הבאים.:
    • א) 46,XX/45,XO
    • ב) 46,XX/48,XXYY
    • ג) 45,XO/47,XXX
    • ד) 46,XX/46,XY
  • 2. א) בתהליך הגמטוגנזה באישה מתבטלת דמות ביקוע אחת. קבע את מספר הכרומוזומים האפשרי בביצית אם מתרחש חיסול במטאפאזה - I ומטאפאזה - II של המיוזה.
  • ב) בזמן מיטוזה (באנפאזה) בבני אדם, הוא לא נפרד: זוג אחד של כרומוזומים, שני זוגות כרומוזומים. כמה כרומוזומים יהיו בתאי הבת?
  • ג) חיסול של כרומוזום אחד התרחש בתרבית רקמה אנושית. כמה כרומוזומים יהיו בתאי הבת אם חיסול יתרחש בשלבים שונים של מיטוזה?
  • 3. בצע ניתוח השוואתי של קריוטיפ האדם והקוף.

מבחני בקרת גבולות

  • 1. הסט הדיפלואידי של הכרומוזומים האנושיים מכיל:
    • א) 23 כרומוזומים
    • ב) 46 כרומוזומים
    • ב) 69 כרומוזומים
    • ד) 96 כרומוזומים
  • 2. האוטוזומים הם:
  • ד) עקב אי-ניתוק של כרומוזומים במהלך ריסוק של בלסטומרים
  • 8. פסיפס מוגבל לשליה הוא ציין עם:
    • א) אי-ניתוק של כרומוזומים במיטוזה
    • ב) אי-ניתוק של כרומוזומים במיוזה
    • ג) אי-ניתוק של כרומוזומים בכוריון ובשליה
    • ד) אי-התנתקות של כרומוזומים בזרע ובאוגנזה
  • 9. הגורמים לטריזומיה הם
  • א) מוטציות נקודתיות
  • ב) אי-ניתוק של כרומוזומים
  • ג) כרומוזומים בפיגור באנפאזה
  • ד) חסימת הציר
  • 10. בפסיפסים גנטיים:
    • א) אוכלוסייה אחת של תאים
    • ב) שתי אוכלוסיות של תאים עם אותם גנוטיפים
    • ג) שתי אוכלוסיות תאים או יותר עם גנוטיפים שונים
    • ד) שלוש אוכלוסיות של תאים עם גנוטיפים שונים

    • תסמינים עיקריים:

    • אסימטריה של הגוף
    • אִי פּוּרִיוּת
    • פיגור בהתפתחות תוך רחמית של העובר
    • פיגמנטציה הטרוגנית
    • לידה מוקדמת
    • איריס בצבעים שונים
    • אורכי גפיים שונים
    • הפלה ספונטנית

    מוזאיקה היא קיבוץ פתולוגי של חומרים גנטיים שונים. גורמי הופעת המחלה והתקדמותה כיום אינם מובנים במלואם. צורות של פסיפס מעודדות מוטציה ומשפיעות על התא שמתחלק. כתוצאה מכך, חלק מהתאים בגוף האדם נשארים תקינים, בעוד שאחרים מכילים כרומוזום מעוות. סוג זה של פתולוגיה מכונה תסמונת דאון.

    אֶטִיוֹלוֹגִיָה

    עם פתולוגיה זו, חלק מהתאים בגוף האדם מכילים כרומוזומים שונים. ל-60% מהילדים יש מונוזומיה מלאה פשוטה. לשאר יש חריגות בצורה שונה, למשל:

    • מחיקה של הזרוע הקצרה או הארוכה של כרומוזום X (46, X, Xp-; 46, X, Xq-);
    • איזוכרומוזומים בזרוע קצרה או ארוכה (46, X, i(Xq); 46, X, i(Xp);
    • כרומוזומי הטבעת (46, X, R(X)).

    אחד המקרים הקשים ביותר הוא היווצרות כרומוזום Y בבני אדם, שכן הוא שונה במאפיינים גבריים. ילד עם מחלה מסוג זה זקוק לניתוח פלסטי.

    ככל הנראה, התפתחות תהליך פתולוגי זה מושפעת מ:

    • שימוש לרעה בהרגלים רעים;
    • קרינה רדיואקטיבית;
    • חלוקה מחדש בתאים סומטיים;
    • טיפול גנטי;
    • מוטציות גנומיות סומטיות בזיגוטה.

    חלוקה מעוותת של כרומוזומים מתבצעת בגרעין התא. בהתאם לוקליזציה, הפתולוגיה מחולקת ל:

    • אקטודרם;
    • מזודרם;
    • אנדודרם.

    האקטודרם כולל את כל האיברים הפנימיים, המזודרם - רקמות חיבור, שרירים, עצמות וכלי דם. האנדודרם כולל את איברי התפיסה החושית ואת הקליפה החיצונית.

    מִיוּן

    ישנם מספר סוגים של תהליך פתולוגי:

    • סומטי;
    • פסיפס גונדאלי;
    • פסיפס שליה;
    • פסיפס קלאסי.

    כתוצאה ממוטציה בתאים סומטיים, נוצרת פסיפס סומטי בשלב ההתפתחות העוברית, המעוררת היווצרות גנוטיפ מעורב בתאי העובר, כאשר אחד מהתאים עובר מוטציה והשני בריא.

    הצורה הגונדאלית מסומנת במקור של מוטציה בתאי נבט בשלב מוקדם של התפתחותם, אשר תורמת להופעת מספר רב של גמטות פגומות. במקרים מסוימים, ניתן לחקור את מידת הפסיפס הגונדאלי באמצעות ניתוח זרע.

    רוב המחקרים מצאו שפסיפס של השליה יכול להיות מלווה בפיגור גדילה תוך רחמי של העובר ולהפוך לגורם בתוצאה השלילית של הריון של אישה. הפלות ספונטניות נצפות ב-16.7% מהמקרים.

    פסיפס קלאסי מתרחש לעתים קרובות למדי, בממוצע, אצל ילד שזה עתה נולד מתוך 600. הוא מאופיין בפוליזומיה על כרומוזום X אצל ילד זכר.

    תסמינים

    התסמינים של המצב הפתולוגי שונים בהתאם לסוג המוטציה והתאים שעברו מוטציה. הם יכולים להתבטא בצורה של מגוון מחלות כרומוזומליות או לא להתבטא.

    פסיפס השליה מאופיין ב:

    • פיגור בגדילה תוך רחמית;
    • הפלה ספונטנית;
    • לידה מוקדמת.

    פסיפס גנטי שונה:

    • נוכחות של קשתית עין בצבעים שונים;
    • אסימטריה של גוף האדם;
    • אורכים שונים של גפיים של הילד;
    • פיגמנטציה לא אחידה.

    פסיפס כרומוזומלי יכול לבוא לידי ביטוי בנוכחות של אי פוריות, בעיות בבריאות הגברים. הרמפרודיטיזם עשוי להצביע על כך שמתרחשת פסיפס כרומוזומלי.

    אבחון

    ניתן לאבחן פסיפס במהלך ההריון, לשם כך נעשה שימוש במספר בדיקות מעבדה:

    • בדיקת דם לגונדוטרופין כוריוני אנושי;
    • בדיקת דם לאלפאפטופרוטאין.

    ניתוח עבור גונדוטרופין כוריוני אנושי מתבצע לתקופה של 10 עד 13 שבועות. הפרעות כרומוזומליות מסומנות על ידי מדדי ניתוח מוערכים מדי.

    אלפא-פטופרוטאין הוא סוג של חלבון שהכבד העובר יכול לייצר. הוא חודר לדמה של האישה ממי השפיר שאליו הוא עובר. רמת חלבון לא מוערכת תעיד על נוכחות של פסיפס.

    מבין שיטות האבחון האינסטרומנטליות, אבחון אולטרסאונד נחשב ליעיל ביותר. תסמינים הקשורים לתסמונת דאון, למשל, קל למומחה מנוסה לשקול משבוע 10 עד 13 להריון. היעדר עצם האף, האופייני לרוב מקרי הפתולוגיה, מוצג בבירור.

    בדיקת מי שפיר נחשבת לשיטה מדויקת יותר לאבחון פתולוגיה כרומוזומלית (מבוצע ניקור לאיסוף מי שפיר), אולם שיטה זו אינה נותנת אחריות מלאה.

    הסטטיסטיקה אומרת שברוב המקרים, הריון עם נוכחות של פסיפס בעובר מסתיים בהפלה עד 8 שבועות. ניתן לבצע בדיקת מי שפיר אם ההריון נשמר, אולם הניתוח מתבצע לא לפני השבוע ה-18 להריון, ובשלב זה הפלה עלולה לעורר הפרעות נפשיות ואף לאיים על חייה של אישה בהריון.

    יַחַס

    אנומליות, שהמראה שלהן מעורר תהליך פתולוגי, הן חשוכות מרפא. ניתן לשפר את רוב התכונות השליליות.

    כמובן, הטיפול נקבע על סמך הפתולוגיה והתסמינים הטבועים בה:

    1. אם נולד ילד עם סימני הרמפרודיטיס, ההורים נדרשים לבחור את מין התינוק ולדאוג להתערבות הכירורגית. במהלך הניתוח נוצרים איברי המין הפנימיים והחיצוניים החסרים. בעתיד, לאורך כל החיים, אדם יצטרך להשתמש בהורמונים על מנת שיוכל לחיות חיים מלאים.
    2. טיפול שמטרתו להקל על הסימפטומים אופייני ל.
    3. יש לטפל בחוסמי בטא, ולאחר מכן לבצע ניתוח חובה.

    חלק מהפתולוגיות, כגון, אינן ניתנות לטיפול. תצטרך לבלות זמן רב עם הילד, לבקר באופן קבוע פסיכולוג.

    יש להבין כי התייעצות עם גנטיקאי במהלך תכנון המשפחה היא ההיבט העיקרי של הופעתו של ילד בריא.

    האם הכל נכון בכתבה מבחינה רפואית?

    ענה רק אם יש לך ידע רפואי מוכח

    מחלות עם תסמינים דומים:

    השמנת יתר בטנית היא הסוג הנפוץ ביותר, אך יחד עם זאת המסוכן ביותר של עודף משקל. ראוי לציין כי המחלה פוגעת לרוב בגברים, ואצל נשים היא מתפתחת לעתים רחוקות יחסית. גם אורח חיים שגוי וגם הסיבות שיש להן בסיס פתולוגי יכולות לשמש מקור למחלה. בנוסף, ההשפעה של נטייה גנטית אינה נכללת.

    פסיפס- נוכחות באורגניזם או ברקמה של לפחות שתי שורות תאים שונות גנטית שמקורן מאותה זיגוטה. למרות שאנו נוטים לחשוב שכאשר תאים נוצרים, הם מקבלים את אותה קבוצה של גנים וכרומוזומים, זוהי השקפה פשטנית. כבר הצגנו את המושג פסיפס הנגרמת על ידי השבתת כרומוזום X, היוצר שתי אוכלוסיות שונות של תאים סומטיים בנשים עם כרומוזום X פעיל אבהי או אימהי.

    לעתים קרובות יותר מוטציות, המתעוררים בתא בודד במהלך החיים התוך רחמיים או לאחר הלידה, יכולים להוליד שורות תאים השונות גנטית מהזיגוטה, שכן ברגע שהתרחשה מוטציה, היא יכולה להיות מועברת לכל צאצאי התא. פסיפס המבוסס על חריגות מספריות או מבניות של כרומוזומים היא תופעה בעלת חשיבות קלינית, ומוטציות סומטיות מוכרות כגורמים העיקריים לסוגים רבים של גידולים.

    על ידי מוטציות בגן אחד, בתאי סומטיים או תאי נבט, זה מסביר תצפיות קליניות יוצאות דופן רבות, למשל נוירופיברומטוזיס סגמנטלית, כאשר ביטויי עור מופיעים לא בכל הגוף, אלא במדבקות, או לידה חוזרת של שני ילדים או יותר עם osteogenesis imperfecta בהורים בריאים, מחלה אוטוזומלית - דומיננטית חודרת מאוד.

    אוכלוסיית תאיםהנושאים את המוטציה בחולה פסיפס יכולים באופן תיאורטי להיות נוכחים ברקמות גוף מסוימות אך לא בגמטות (פסיפס סומטי טהור), להיות מוגבלים לגמטות בלבד (פסיפס מיני טהור), או להיות נוכחים בתאי סומטיים ובתאי נבט כאחד, תלוי אם כאשר התרחשה מוטציה במהלך ההתפתחות העוברית. האם הפסיפס כולל רק רקמות סומטיות בלבד, רק תאי נבט, או שניהם, תלוי בזמן התרחשות המוטציה בעובר – לפני או אחרי ההפרדה של תאי נבט ותאי סומטיים.

    אם לפני, אז גם סומטי וגם תאי מיןיהיה פסיפס, והמוטציה יכולה להיות מועברת לצאצאים ולהתבטא באופן סומטי בצורת פסיפס. מוטציה שהתרחשה מאוחר יותר נמצאת רק בתאי נבט או בחלק מרקמות סומטיות. כך, למשל, אם מתרחשת מוטציה במבשר של תאי נבט, חלק מהגמטות יישאו את המוטציה. לפני המיוזה, תאי נבט עוברים כ-30 חלוקות מיטוטיות בנקבות וכמה מאות בזכרים, מה שמאפשר הזדמנויות רבות להתרחשות של מוטציות בשלבים המיטוטיים של התפתחות הגמטה.

    זיהוי פסיפס על ידי מוטציותרק במין או בתאים סומטיים יכול להיות קשה מכיוון שהעדר מוטציה בתאים מרקמות סומטיות זמינות (למשל, לויקוציטים בדם היקפיים, עור או תאי רירית הפה) אינו מוכיח שהמוטציה אינה קיימת במקומות אחרים, כולל תאי נבט. . קשה עוד יותר לאפיין את השכיחות של פסיפס סומטי אם האלל המוטנטי בעובר הפסיפס מתרחש אך ורק ברקמות חוץ-עובריות (כלומר, בשליה) ואינו קיים בעובר עצמו.

    פסיפס סומטי

    מוטציות, אשר משפיעות על המורפוגנזה ומתבטאות במהלך התפתחות העובר, ניתנות לזיהוי כחריגות סגמנטליות או חלקיות, בהתאם לשלב בו התרחשה המוטציה ומקור התא הסומטי. לדוגמה, נוירופיברומטוזיס מסוג I יכולה לפעמים להופיע כמקטע, ומשפיעה רק על חלק אחד של הגוף. נוירופיברומטוזיס סגמנטלי מסוג I נגרמת על ידי פסיפס במוטציה שהתרחשה לאחר ההתעברות. במקרים כאלה, הורי החולה בריאים, אך אם הוא (או היא) יולד ילד חולה, הפנוטיפ של הילד שלם, כלומר. לא מפולח.

    במקרים כאלו מוּטָצִיָהממוקם בגמטות של החולה ונראה שהתרחש לפני ההפרדה של שורות התאים המיניות והסומטיות.

    פסיפס בתאי מין

    מאז הסיכוי כי אוטוזומלי או מחלה הקשורה ל-X, הנגרמת על ידי מוטציה חדשה, יכולה להתרחש שוב ושוב באותה משפחה, היא נמוכה מאוד, שכן מוטציות ספונטניות מתרחשות בדרך כלל לעתים רחוקות (בסדר גודל של 1 ל-104-106), התרחשות של שתי מוטציות עצמאיות באותו גן באותו גן. משפחה מאוד לא סביר (פחות מ-1 מתוך 108-1012). לאחר הרחקה מדוקדקת של ביטויים קלים אפילו של המחלה בהורים בריאים לילד עם מחלה אוטוזומלית דומיננטית או מקושרת X, וכאשר בדיקה מולקולרית נשאית שלילית, מקובל להודיע ​​להורים שמחלת ילדם היא תוצאה של מחלה חדשה. מוטציה והסיכוי לאותו פגם בילד עוקב הוא זניח, שווה לסיכון האוכלוסייה.

    יש, עם זאת, מתועדים היטב דוגמאותכאשר להורים בריאים מבחינה פנוטיפית עם בדיקות נשא שליליות יש יותר מילד אחד עם הפרעה אוטוזומלית דומיננטית חודרת מאוד או מקושרת X. אילן יוחסין יוצא דופן כזה עשוי להיות מוסבר על ידי פסיפס מיני. פסיפס מיני מתועד היטב בכמעט 6% מהצורות הקטלניות של אוסטאוגנזה דומיננטית אוטוזומלית, שבה מוטציות בגן קולגן מסוג I מובילות להיווצרות קולגן לא תקינה, עצמות שבירות ושברים תכופים.

    אילן יוחסין שניתן להסביר מינית צוינו גם במספר מחלות אחרות, כגון המופיליה A, המופיליה B וניוון שרירים דושן, אך נדירים מאוד במחלות דומיננטיות אחרות, כגון אכונדרופלזיה. קשה למדוד במדויק את תדירות הפסיפס המיני, אך בקירוב מאמינים שהאירוע הגבוה ביותר מצוי במחלת ניוון שרירים דושן, שבה עד 15% מהאימהות במקרים בודדים אין אישור למוטציה ברקמות הסומטיות שלהן. בנוכחות מוטציה בתאי נבט.

    עכשיו זה תופעהמכיוון שמזהים פסיפס מיני, גנטיקאים ויועצים גנטיים מודעים לפוטנציאל לטעות חיזוי שלפי פנוטיפ אוטוזומלי דומיננטי מסוים או מקושר X שנראה כמוטציה חדשה יש סיכון מועט להישנות אצל צאצאים. ברור שעבור מחלות עם אפשרות מוכחת לפסיפס מיני, יש ליידע הורים בריאים מבחינה פנוטיפית לילד שיש לו ככל הנראה את המחלה עקב מוטציה חדשה שהסיכון להישנות אינו כה זניח.

    בנוסף, ההורים של ילד עם כל אוטוזומלי דומיננטי או מחלה הקשורה ל-Xיש סיכון הישנות של 3-4%, גם אם לא הוכח פסיפס מיני ואם ידוע שהם אינם נשאים של המוטציה. יש להציע לזוגות כאלה אבחון טרום לידתי במחיר סביר. קשה להעריך את הסיכון המדויק להישנות מכיוון שהוא תלוי בשיעור הגמטות המוטנטיות.

    פסיפס היא פתולוגיה מורכבת של החומר הגנטי. האטיולוגיה שונה. הסיבות לא נחקרו. תהליכי הנזק הם כדלקמן:

    • נוכחות של מוטציות;
    • השפעה על חלוקת התא

    התוצאות והפרוגנוזה מגוונות. לפעמים למוטציות אין נגע ברור. למד את הפתולוגיה הזו של הגנטיקה. תהליך המניעה חשוב.

    פסיפס הוא די נדיר. לפתולוגיה כרומוזומלית יש תוצאות חיוביות.

    מוּשָׂג

    תהליך הפריית התאים חשוב בתהליך זה. המערך הגנטי הוא חד צדדי. עם זאת, נגעים גנטיים יכולים להיות מגוונים.

    גורמים חיצוניים משפיעים על תהליך הפתולוגיה. ארץ המקור של המחלה היא צרפת. מזכיר לי את כימרה היצור המיתולוגי.

    תהליך לוקליזציה של הנגע בסוג נפרד של כרומוזום נצפה. התבוסה די שכיחה. הוא מתפתח באזור איברי המין בהשפעת גורמים חיצוניים.

    עם נגע זה, המחלה בילדים לא תמיד קשורה לפתולוגיה אצל ההורים. פנוטיפ במקרה זה הוא קבוצה של גנוטיפ. מתפתח עם פתולוגיה של כרומוזומי מין.

    שיטות אבחון:

    • מחקר בתוך הרחם;
    • לימוד מקום הילדים;
    • בדיקת מי שפיר

    הילד לא מפותח. הסיבה היא הפתולוגיה של השליה.

    אֶטִיוֹלוֹגִיָה

    יש את התוצאות הבאות:

    • האופי השלילי של הנגע;
    • השלכות שליליות

    יישום הידע הבא נדרש:

    • שיטות ביולוגיה מולקולרית;
    • תת סוגי חלוקת תאים

    המחלה מתרחשת במקרים הבאים:

    • תהליך המיוזה;
    • תהליך חלוקה;
    • כשל בחלוקת התא

    הסוג הכרומוזומלי של הנגע נוצר בתאי פסיפס. גורמים למוטציה בתאים:

    • קְרִינָה;
    • הרגלים רעים;
    • מוטגנים

    כאשר הזיגוטה נפגעת, נוצר נגע פרי. אם תאי נבט מושפעים, אז הנגע משפיע על ילדים. תאים אחראים להתרבות אורגניזם חדש.

    לוקליזציה של הנגע:

    • עוּבָּר;
    • שכבות חיידקים

    כל האיברים מושפעים תוך הפרה של האנדודרם. כאשר המזודרם ניזוק, נוצרים הדברים הבאים:

    • נזק לשרירים;
    • נזק לכלי הדם;
    • נזק לעצם;
    • היווצרות רקמת חיבור

    כאשר השכבה החיצונית פגומה, ההפרות הן כדלקמן:

    • פתולוגיה של הקליפה החיצונית;
    • נזק חושי

    תסמינים

    התסמינים שונים. תלוי בדברים הבאים:

    • סוג המוטציה;
    • מידת הנזק לתא

    הם דומים לפתולוגיה כרומוזומלית. הסימנים אינם מזיקים. סימנים לסוג שליה של נגע:

    • בפיתוח;
    • פיגור בגדילה ברחם

    התוצאה של פתולוגיה זו היא הפלה טבעית. לפעמים פגים. שיטות אבחון:

    • שימוש בבדיקת מי שפיר;
    • שימוש בביופסיה;
    • מחקרים ציטוגנטיים

    סימנים לנזק גנטי:

    • עיניים שונות;
    • צבע שונה של הקשתית

    הסימנים הבאים אפשריים גם:

    • אסימטריה של הגוף;
    • פיגמנטציה לא נכונה;
    • איברים שונים

    באוכלוסיית הגברים נוצר סוג של תסמונת קלינפלטר. סימנים לתסמונת זו:

    • אובדן כרומוזום
    • דמות אישה;
    • אִי פּוּרִיוּת;
    • בעיות בריאות

    ילדים חווים את הדברים הבאים:

    • סימנים שונים של המינים;
    • סימנים חיצוניים - זכריים, פנימיים - נקבים

    סימנים לתסמונת הנגע אצל הנקבה:

    • אִי פּוּרִיוּת;
    • ללא מאפיינים מיניים משניים;
    • ללא קמטים על הצוואר

    ישנם נגעי פסיפס בתסמונת דאון:

    • הפרעה התפתחותית;
    • מראה ספציפי;
    • פתולוגיה של איברים פנימיים

    קשה לאבחן את צורת הפסיפס. עם זאת, האפשרות להתעברות קיימת בהשפעה של בן זוג בריא.

    תֶרַפּיָה

    הטיפול בדרך כלל אינו יעיל. אך ניתן לשפר את מצבו של החולה. שיטות אבחון:

    • בדיקה על ידי גנטיקאי;
    • משרד לתכנון משפחה

    בהיעדר שינויים בולטים, הטיפול מתאים. ההורים נדרשים לקבוע את מין הילד. לאחר מכן, הטיפול כולל את הדברים הבאים:

    • פעולה;
    • היווצרות איברי המין;
    • היווצרות של מאפיינים מיניים חיצוניים

    טיפול חלופי נמצא בשימוש נרחב. זה כולל את שיטת ההחלפה של הורמוני המין. אבל שיטה זו מתבצעת בגיל מסוים.

    בעל מוצא לכל החיים. עם טיפול, החיים הנורמליים משוחזרים. הטיפול בתסמונת דאון כולל:

    • הקלה בתסמינים חריפים;
    • טיפול משקם

    לתסמינים של מחלת לב משתמשים בחוסמי בטא. עבור תסמונות אחרות, לא נעשה שימוש בסוג ספציפי של טיפול. במקרה זה, השתמש בעצת פסיכולוג.

    אורך חיים, משך חיים

    במחלה זו תוחלת החיים מצטמצמת עקב פגיעה במערכות הגוף השונות. זה עשוי להיות נגע במערכת הלב בתסמונת דאון.

    אם מבוצע ניתוח עם תסמונת זו, שיטות החלמה אפשריות. כך תוחלת החיים עולה. אבל אי אפשר להיפטר לחלוטין מהמחלה.

    עם היווצרות מאפיינים מיניים ניתן להגיע לעלייה ברמת החיים. אבל סימנים אחרים עשויים להישאר זהים. לדוגמה, אי פוריות יכולה להיות גזר דין מוות. בכל מקרה, יש לערב מומחים ורופאים. רק רופא יכול לקבוע את הטקטיקות הנוספות של הטיפול.