תיאור המצגת מחלות אוטואימוניות ומנגנוני התפתחותן שקופיות אוטואימוניות
מחלות אוטואימוניות - מחלות בפתוגנזה שלהן מעורבים מנגנוני חיסון, המכוונות נגד הרקמות שלהן (אוטו. Ag). המנגנון המרכזי של מחלות אוטואימוניות הוא פגם בסובלנות אימונולוגית, המוביל להפעלה והרחבה של האוטו. שיבוטים מסוג T ו-B ספציפיים ל-A, וכתוצאה מכך, ייצור מכוניות במחזור. Ab ואינספור ציטוקינים ומתווכים דלקתיים אחרים.
סובלנות (ריאקטיביות) אימונולוגית (lat. tolerantia - סובלנות, סובלנות) - חוסר יכולת של הגוף לתגובה חיסונית לאנטיגן מסוים תוך שמירה על תגובתיות אימונולוגית לאנטיגנים אחרים. יכול להיות זמני. ! כלומר, בנוסף לתגובה חיסונית ספציפית, הגוף מסוגל לפתח אי תגובה ספציפית לאנטיגן. סבילות אימונולוגית היא ספציפית.
תופעת אי התגובה הספציפית היא תהליך תקין מבחינה פיזיולוגית המתבטא באונטוגניה ומטרתו ליצור חוסר תגובה לרקמות של האדם עצמו. הפרה של תהליך זה מובילה לנגעים אוטואימוניים - תגובות אימונולוגיות לאנטיגנים (אוטו-) של הגוף עצמו. להקצות באופן מותנה: - סובלנות לעצמך - סובלנות עצמית - סובלנות שנגרמה באופן מלאכותי לזר - אי סובלנות עצמית
סובלנות עצמית בתהליכים פיזיולוגיים נורמליים, הדלדול המשובט של שיבוטים אוטו-ריאקטיביים בתימוס ובמח העצם ומצב האנרגיה בפריפריה אינם כוללים תאי T ו-B המסוגלים לזהות את האנטיגנים שלהם מעבודתם.
סובלנות ל"עצמי" (סובלנות עצמית) נוצרת ב-2 דרכים: סובלנות מרכזית T l auto apoptosis - ברירה שלילית (מחיקה משובטית, דלדול משובטים) בתימוס (לימפוציטים T) ובמח העצם (לימפוציטים B)
איור 13-9 ביטוי AIRE ((רגולטור אוטואימוני) קובע את הרפרטואר החיסוני בתימוס AIRE הוא גורם שעתוק המתבטא במדולה של התימוס
סובלנות ל"של עצמו" (סובלנות עצמית) נוצרת ב-2 אופנים: ט ל. סובלנות מרכזית סובלנות היקפית T auto apoptosis בחירה שלילית (מחיקה משובטית, דלדול שיבוט) בתימוס (לימפוציטים T) ובמח עצם (לימפוציטים B) MF, או 2 עקב רמה נמוכה מדי של ביטוי של קומפלקס הפפטידים שלו עם מולקולות MHC של כיתות I ו-II). CD 28 אנרגיית אפופטוזיס ללא קוסטימולציה
נוכחותם של שינויים פתוגנטיים והפרת הסובלנות האוטומטית מובילה להפעלת שיבוטים "אסורים" ולהתפתחות מחלות אוטואימוניות.
מחלות אוטואימוניות (AID) קבוצה של יותר מ-100 צורות ומצבים נוזולוגיים שבהם תכונות מערכת החיסון מובילות לתגובות חיסוניות ספציפיות נגד אנטיגנים עצמיים (Shoenfeld Y., 2008) AID משפיעה על 5-7% מאוכלוסיית העולם, מתפתחת. לעתים קרובות יותר בנשים מאשר בגברים (9:1), ככלל, בגיל צעיר AID נחשב לפתולוגיה האנושית הכרונית הנפוצה ביותר.
שכיחות של מחלות אוטואימוניות שכיחות AID מחלות שכיחות אוכלוסייה נפוצה דלקת בלוטת התריס אוטואימונית, דלקת מפרקים שגרונית, פסוריאזיס 0.1-1% נדיר מערכתית זאבת אריתמטוזוס, סוכרת מסוג 1, טרשת נפוצה, צליאק, ויטיליגו 0.01% Very0 נדירים, Bpasture טוב. , Guillain-Barre s.m. פחות מ-0.0001% Shoenfeld Y. et al. קריטריונים לאבחון של מחלות אוטואימוניות -
"אוטואימוניות" - היכולת של תאי מערכת החיסון לזהות דטרמיננטים אנטיגנים של הרקמות שלהם - מרכיב תקין של התגובה החיסונית הפיזיולוגית - מולקולות MHC class I ו- II - Ig Ig determinants Idiotypic - Idiotypic TCR.
AIDs כוללים מצבים פתולוגיים כאלה שבהם חוסר ויסות של תהליכים אוטואימוניים פיזיולוגיים מוביל להתפתחות של תגובות חיסוניות תאיות והומורליות נגד רכיבים של הרקמות של האדם עצמו, מה שגורם להפרעות מבניות ו/או תפקודיות באיברי המטרה.
איברים ספציפיים - מגיבים עם הורמונים פפטידים (אינסולין), קולטנים תאיים להורמונים ונוירוטרנסמיטורים (TSH, AChR וכו') או חלבונים ספציפיים לאיברים מסוימים (תירוגלובולין); ספציפי לתא - מכוון נגד מרכיבי החלבון של הממברנות הביולוגיות של תאים שונים (er, tr, Lf); אורגנו-לא ספציפי - מגיבים עם מולקולות הפזורות באופן נרחב בתאים שונים המעורבים בהפעלת התא ומטבוליזם (NK, NP, חלבונים ציטו-שלד, אנזימים ציטופלזמיים וכו'), חלבוני פלזמה בדם (Ig, C, חלבונים של מפל הקרישה), וכו'.
מחלה אוטומטית. Ag תגובה חיסונית מחלות ספציפיות לאיבר מחלת אדיסון אדרנל אוטומטי. ב-AIHA ממברנה אנטיגנים Er auto. בתסמונת Goodpasture's קרום הבסיסי של הכליות והריאות אוטומטית. במחלת גרייבס TTGR אוטו. Ab (מעורר) Thyroiditis Hashimoto TPO, ציטוטוקסיות בתיווך תאי TG, אוטומטי. ב-AITP אנטיגנים ממברנה Tr auto. ב-DM סוג 1 תאי β של איי הלבלב ציטוטוקסיות בתיווך תאים, אוטומטי. ב-Myasthenia Gravis AHR auto. ב (חוסם) גלומרולונפריטיס Poststreptococcal של הכליה CEC Infertility sperm, אשכים אוטומטי. Am טרשת נפוצה תאי מיאלין Tx1 ו-CD 8+, אוטומטי. במחלות מערכתיות דלקת מפרקים שגרונית רקמת חיבור, Ig. G אוטומטי. ב, CEC סקלרודרמה לב, ריאות, מערכת העיכול, כליות, גרעיני תאים אוטומטיים. בתסמונת סיוגרן בלוטות רוק, כבד, כליות, בלוטת התריס אוטומטי. ב-Systemic lupus erythematosus (SLE) DNA, חלבונים גרעיניים, אנטיגנים ממברנה Er ו- Tr auto. ב, CEC סיווג של מחלות אוטואימוניות
פתוגנזה היא הפרה של הסבילות של מערכת החיסון לאיברים ולרקמות שלה, שהתפתחותה מתווכת על ידי אינטראקציה מורכבת: - גורמים אימונוגנטיים (נטייה) - גורמים אימונולוגיים - גורמים זיהומיות - ליקויים בוויסות הנוירואנדוקריניים וההורמונליים
קשר של MHC II class II עם AID לקיומן של צורות אלליות של מערכת HLA יש השפעה בולטת על אופי התגובה החיסונית. הבדלים ברצף חומצות האמינו של מערכת HLA מולקולות Ag יכולים לספק קישור סלקטיבי של שברי אנטיגנים מעובדים. תהליך זה נקרא בחירה דטרמיננטית.
בנוסף, אנטיגנים של מערכת HLA משפיעים על רפרטואר ה-TCR במהלך הבשלת מערכת החיסון, מאחר שהם מעורבים בבחירה של שיבוטים של תאי T המבטאים TCR מסוים. תהליך זה קובע את היווצרות הסבילות לאנטיגנים של רקמות עצמיות, ובתנאים מסוימים, את כיוון התגובה החיסונית לאנטיגנים העצמיים של מערכת HLA.
גנים מנגנון של נטייה אימונוגנטית מערכת HLA נקשרת באופן סלקטיבי לפפטידים א. AG; הרחבה של תאי T אוטו-ריאקטיביים; מחיקה של תאי T השולטים בגנים של זיהום המקודדים לסינתזה של תאי T אוטו-ריאקטיביים של TCR; ↓ היכולת לשלוט בזיהום הגורם לגנים של AIZ המקודדים לסינתזת Ig מצגת AAG לקויה, פגם אנרגיות, גנים לקויים של סינתזת AAT המקודדים לסינתזה של רכיבים משלימים. ציטוקינים. תפקידם של גנים בנטייה ובפיתוח של AISAID
גורמים אטיולוגיים בהתפתחות AID (פתוגנזה): - שחרור אנטיגנים חבויים אנטומית (MBP, TPO, Ag של החדר הקדמי של העין והאשכים) - אובדן סבילות עצמית לאנטיגנים של רקמות המחסום; חיקוי מולקולרי היא תיאוריה פופולרית. לחלק מהנגיפים והחיידקים יש גורמים אנטיגנים הדומים לאנטיגנים אנושיים. רוב תרופות האיידס קשורות למחלה זיהומית או לפתוגן ספציפי (סוכרת מסוג 1 ו-Coxsackievirus, אנקילוזינג ספונדיליטיס עם Klebsiella, hsp 65 ו-RA וכו');
Молекулярная мимикрия между белками инфекционных возбудителей и антигенами человека Protein Residue † Sequence ‡ Human cytomegalovirus IE 2 79 P D P L G R P D E D HLA-DR molecule 60 V T E L G R P D A E Poliovirus VP 2 70 S T T K E S R G T T Acetylcholine receptor 176 T V I K E S R G T K Papilloma virus E 2 76 S L H L E S L K D S Insulin receptor 66 V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein 147 T K E S L V I I S הקולטן לאינסולין 764 N K E S L V I S E Klebsiella pneumoniae nitrogenase 186 S R Q T D R E D E HLA-B 27 מולקולה 70 K A Q T D R E D L Adenovirus 12 E 1 B 384 L R R G M F R P S Q C N L GLIADIN P G Q2 אזור קבוע G 466 G V E T T T P S וירוס חצבת P 3 13 L E C I R A L K Corticotropin 18 L E C I R A C K וירוס חצבת P 3 31 E I S D N L G Q E חלבון מיאלין בסיסי 61 E I S F K L G Q
יתר לחץ דם צולב תגובתי לא מקצועי. אינדוקציה של APC של MHC– Th 2 Th 1 IL- 4, IL- 10 inf, IL-2 T TAPC APC* AID דרכי הפעלה של לימפוציטים T שהתעלמו אימונולוגית 1. שינויים באנזימים אנדוזומליים מובילים לביטוי של אפיטופים קריפטיים במהלך העיבוד. 2. מעורבות של פגוציטים לא מקצועיים וביטוי של MHC II עליהם.
גורמים אטיולוגיים בהתפתחות AID (פתוגנזה): - שחרור אנטיגנים חבויים אנטומית (MBP, TPO, Ag של החדר הקדמי של העין והאשכים) - אובדן סבילות עצמית לאנטיגנים של רקמות המחסום; - השערת "עם ryptic - self" (מבוסס על העובדה שאנטיגנים עצמיים מוצגים בתימוס בקומפלקס עם מולקולות MHC והם נתונים לבחירה שלילית); - היפר-ייצור מקומי של IFN - γ או טראומה יכולים לגרום לתגובה חיסונית נגד אוטואנטיגנים סמויים (ביטוי חריג של MHC Class II); חיקוי מולקולרי היא תיאוריה פופולרית. לחלק מהנגיפים והחיידקים יש גורמים אנטיגנים הדומים לאנטיגנים אנושיים. רוב תרופות האיידס קשורות למחלה זיהומית או לפתוגן ספציפי (סוכרת מסוג 1 ונגיף קוקסקי, אנקילוזינג ספונדיליטיס עם Klebsiella, hsp 65 ו-RA וכו'); - רקע הורמונלי (גורם נטייה); - אפופטוזיס פגום (הופעה של אוטו. Ab ל-bcl-2, c-myc-, p 53; מוטציות Fas. R ו- Fas. L); - חוסר איזון בייצור Тх1/Тх2; - הפרעות נוירואנדוקריניות; - תפקוד לקוי של מערכת החיסון (ליקוי בסילוק/אפופטוזיס של שיבוטים אוטו-ריאקטיביים באיברים המרכזיים של האימונוגנזה)
Tn 1 Tn 2 IL-2 inf-IL-4, IL-5, IL-13, IL-10 RA diabetes mellitus מחלות אלרגיות עיכוב זיהום HIV אוטואימונית thyroiditis systemic lupus erythematosus systemic scleroderma. הפרעות אימונו-רגולציה ב-AID
1 הפעלה פוליקונלית. מנגנון של אינדוקציה של תגובה אוטואימונית 2 IFN-γ נזק לרקמות והתפתחות של AID 3 4 5 התפתחות של דלקת מקומית ייצור אוטו. בְּ. תא יעד/איבר
תגובות אלרגיות מהסוג השני (סוג 2 של רגישות יתר) תגובות חיסון ציטוטוקסיות הומורליות, המבוססות על היווצרות Abs למבנים ראשוניים או משניים של פני התא.
מחלה/תסמונת אוטומטי. Ag אפקט של AIHA (אנמיה המוליטית אוטואימונית) Rh, קבוצת Ag של הרס אריתרוציטים של Er (C ו- Fc. R phagocytes) AITP (אוטואימונית thrombocytopenic purpura) Gp IIb; IIIa דימום טסיות דם תסמונת Goodpasture קולגן מסוג IV BMP glomerulonephritis, נזק לריאות Pemphigus vulgaris נגעי עור אפידרמיס קאדרין (שלפוחיות) קדחת שגרונית חריפה Ag Str. , תגובה צולבת עם קרדיומיוציטים דלקת פרקים, שריר הלב. סיווג של AID בהתאם לסוג התגובה החיסונית ומנגנוני הנזק לרקמות (רגישות יתר מסוג 2)
תגובות אלרגיות מהסוג השלישי (פתולוגיה IR) פתוגנזה ה-CEC יוזם את פעולתו הפתוגנית באמצעות הפעלת רכיבי פלזמה והפעלה/אי הפעלה של תאי דם
מחלה/תסמונת אוטומטי. Ag Effect Systemic lupus erythematosus (SLE) DNA, היסטונים, ריבוזומים, RNA Glomerulonephritis, vasculitis Rheumatoid Arthritis (RA) RF (Ab-Ig. G) Glomerulonephritis, vasculitis. סיווג של תרופות איידס בהתאם לסוג התגובה החיסונית ומנגנוני נזק לרקמות (רגישות יתר מסוג 3) מאופיין בחדירת לימפה-מקרופאג מסיבית וציטוליזה תאית בולטת.
תגובות אלרגיות מהסוג הרביעי (ציטוטוקסיות בתיווך תאי T) עם סוג זה של פתולוגיה, נכנסים לתגובה לימפוציטים מסוג T רגישים ו-Ag בצורה מומסת או גרגירית. התוצאה היא מימוש ההשפעות הציטוטוקסיות של תאי Mf ו-T.
מחלה/תסמונת אוטומטי. Ag Effect סוכרת תלוית אינסולין (DM type 1) תאי β של איי הלבלב הרס של תאי β טרשת נפוצה שיתוק חלבון מיאלין בסיסי. סיווג של איידס בהתאם לסוג התגובה החיסונית ומנגנוני הנזק לרקמות (רגישות יתר מסוג 4)
מחלה/תסמונת אוטומטי. Ag Effect Graves' disease TTGR thyrotoxicosis Myasthenia gravis AChR הפרת התכווצות שריר מפוספס. סיווג של תרופות איידס בהתאם לסוג התגובה החיסונית ומנגנוני הנזק לרקמות (רגישות יתר מסוג 5)
קריטריונים אבחוניים למחלות אוטואימוניות רמת ראיות הסברים רמה 1: עדות ישירה 1. העברה של המחלה עם הכנסת סרום אוטו-ריאקטיבי - מאדם לאדם, - בניסוי AITP - דוגמה קלאסית, - תירוטוקסיקוזיס טרנס-placental, myasthenia gravis 2. זיהוי של אוטומטי. AT AIHA 3. העברה של המחלה עם החדרת לימפוציטים אוטו-ריאקטיביים מסוג DM רמה 2: עדות עקיפה 1. האפשרות ליצור מודל ניסיוני של AID - קווים ספונטניים (נקבעים גנטית) NOD, NZB mouse - EAE מושרה ניסויית, thyroiditis, AI orchitis (חיסון) - כריתת thymectomy של יילודים עדות לסובלנות היקפית - מניפולציות גנטיות, נוק-אאוט רמה 3: ראיות נוספות 1. תגובתיות של תאי T לאוטו. יתר לחץ דם במבחנה 2. מגדר 3. היסטופתולוגיה 4. נוכחות של זיהום כרוני 5. תגובה טובה לטיפול מדכא חיסון 6. קשר עם MHC (HLA)
טיפול ב-AID: - דיכוי חיסוני (גלוקוקורטיקוסטרואידים, ציקלופוספמיד, אזתיופרין, ציקלוספורין A) - פלזמפרזיס - כריתת תריס
טיפול ספציפי AID - חיסון תאי T - MAT - חסימת פפטיד MHC - אינדוקציה לסובלנות דרך הפה - טיפול אנטי-ציטוקינים (אנטי TNF-α ב-RA) - טיפול ציטוקינים אנטי דלקתי (IFN-β בטרשת נפוצה) - טיפול גנטי
אנדוקרינופתיות אוטואימוניות הן מחלות אוטואימוניות של המערכת האנדוקרינית, שבהן מיוצרים אוטו. Ab או לימפוציטים T אוטו-סלקטיביים המגיבים עם אנטיגן של בלוטות אנדוקריניות
בתור אוטו. יתר לחץ דם במחלות אלו הם: קולטני ממברנה ספציפיים לרקמות אנזימים המופרשים הורמונים
מחלה איבר/תא יעד אוטומטי. AG Type 1 diabetes mellitus (Type 1 DM, IDDM) אוטואימונית בלוטת התריס מחלת אדיסון דלקת כבד כרונית אקטיבית כרונית פארתירואידיזם אוטואימונית היפוגונאדיזם תאי β של איי הלבלב אפיתל בלוטת התריס קליפת יותרת הכליה Hepatocytes Parathyroid glands Testes, 65, GAD 65, GAD Tg, T 3, T 4, TSH 21-OH (21-hydroxydase) LKM-1 Ca 2+ - p450 receptor -cytochrome 17 - α-hydroxylase. המחלות האוטואימוניות הנפוצות ביותר של המערכת האנדוקרינית
סוכרת מסוג 1 היא מחלה אוטואימונית רב-גורמית מורכבת בעלת אופי גנטי, שבה אינסוליטיס לימפוציטית כרונית ארוכת טווח מובילה להרס של תאי β של הלבלב, ולאחר מכן להתפתחות של מחסור באינסולין. במדינות מזרח אירופה, סוג 1 DM נמצא במקום השני מבין המחלות הכרוניות בילדים.
שלבי הרס של תאי β של האיים של Langengars בסוכרת מסוג 1 גיל (שנים) מספר תאי β Genet. אימונול. מרפאה מתקדמת נטייה מפורשת. הפרעות ירידה בסוכרת אינסולין N רמת אינסולין N גלוקוז גלוקוז
נטייה גנטית - הסיכון לפתח סוכרת מסוג 1 אצל קווקזים הוא 0.4% - בילדים שנולדו לאמהות חולות הסיכון עולה ל-3%; מאבות חולים - 9%; אם שני ההורים חולים - 30% - קשר עם HLA-DR 3 / DR 4 (95% מהחולים)
בסוכרת, הפרעות תפקודיות של הקישור התאי של חסינות מתרחשות הרבה לפני ביטוי המחלה ונגרמות מהתמוטטות בסבילות לאנטיגנים של איים. זיהוי אוטומטי. אג חשובה, כי: 1. רכבים שהתגלו להם. Ab הם סמנים סרולוגיים של המחלה; 2. מודולציה של התגובה החיסונית לאוטו. יתר לחץ דם עורקי עומד בבסיס טיפול פתוגנטי ספציפי של DM
מאפיין אוטומטי. Ag בסוכרת מסוג 1 1. GAD - 65, 67. Mm 64 k. כן, זה מזרז את ההמרה של חומצה גלוטמית לחומצה γ-aminobutyric. Auto At מזוהים ב-90% מהמקרים. 1. IA -2 α ו-IA 2 β (חלבון טירוזין פוספטאז), חלבונים טרנסממברניים השייכים למשפחת טירוזין פוספטאז. אוטומטי. אב מתגלה ב-65% מהמקרים. 2. ICA-512 (אנטיגן תאי איים) 3. אינסולין הוא האנטיגן היחיד הספציפי לאיברים 4. קולטן לאינסולין 5. Carboxypeptidase
תפקידם של גורמים סביבתיים: יישום נטייה גנטית לסוכרת מסוג 1 תלוי באופן משמעותי בפעולה של גורמים סביבתיים מסוימים: וירוסים: א) פועלים באופן ציטוטוקסי על תאי β ב) אנטיגנים נגיפיים הנמצאים על פני השטח של תאי β עם התפתחות שלאחר מכן של תגובות אוטואימוניות C ) וירוסים יכולים לגרום ליצירת לימפוציטים אפקטור T ספציפיים המגיבים צולבים עם אנטיגנים של תאי β: - vir. Coxsackie B - מגיבה צולבת עם GAD, - vir. אדמת - מגיבה צולבת עם אינסולין - רטרו-וירוסים - חלבונים רטרו-ויראליים הם סופר. אנטיגנים הממריצים יצירת תאי T אוטו-ריאקטיביים
- גורמים תזונתיים - חלבונים מן החי, סוכרים, חנקות / ניטריטים. מאמינים שיש עומס יתר תפקודי של תאי β, וכתוצאה מכך ביטוי מוגבר של Ag על תאים אלה. - הורמוני מין - מתח
apoptosis autoreactive TLf cell Fas. מנגנונים של נזק לתאי β: 1. התפקיד המוביל הוא הפעילות הציטוטוקסית של CD 8 + Lfs המכוונת כנגד AH-β-תא המוצג לתאי Th בשילוב עם MHC class I. ישנם 2 מסלולים עצמאיים של ציטוטוקסיות של תאי T - אקסוציטוזיס של גרגירים המכילים פרפורין על תאי מטרה (פרפורין משרה תמוגה); - דרך פאס + פאס. L: בדרך כלל, תאי הלבלב אינם מבטאים Fas, עם זאת, במהלך התפתחות אינסוליטיס, ציטוקינים שונים ומתווכים דלקתיים (IL-1; NO) מסדירים את הביטוי. התוצאה של זה היא הרס תאי β עקב אפופטוזיס המושרה על ידי Fas. ביטוי סלקטיבי של Fas על תאי α והיעדר Fas על תאי α במהלך אינסוליטיס מסביר נזק סלקטיבי לתאי β של איי הלבלב
סוכרת טרום סוכרת מסוג 1. תהליכים של רדיקלים חופשיים. תהליכי בינה מלאכותית ללא ביטויים קליניים ואוטואימוניות - הומורלי-תאי גורם סביבתי (וירוסים, חלב פרה) גורם גנטי (HLA, גן TCR, גן אינסולין, גן NOs) תאי DNA O 2 - NAD (ADP-ribose) npoly-ADP -ריבוז סינתאז (PARS) חסר באינסולין o אימונומודולציה (T-activin, גירוי לא ספציפי) טיפול בנוגדי חמצון (aminoguan ozine, nicotinamide) טיפול באינסולין o תרופות המונעות התקדמות נוספת (T-activin, antioxidants) הנקה o חיסונים נגד אנטרוווירוסים o חיסון (טיפול גנטי) ) הימנע מגורמי טריגר טיפול ומניעה של סוכרת מסוג 1
אימונופתולוגיה מסוג 3 המונח "מחלת IC" מתייחס לקבוצה של מחלות הנובעות מהשקעת IC באיברים ורקמות שונות, כולל הגלומרולי של הכליות ודפנות כלי הדם.
זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic lupus erythematosus) היא מחלת IR אוטואימונית סיסטמית המאופיינת במגוון ביטויים קליניים והפרעות של חסינות תאית והומורלית המובילות לייצור יתר של אוטואימוניות. AT ומלווה בתצהיר ברקמות ובתאים של הגוף אוטומטי פתוגני. At ו-IK. רקמת חיבור מעורבת בתהליך הפתולוגי, כלי דם מושפעים, דלקת כלי דם, פקקת, דלקת מפרקים, דלקת כליות, הפרעות נוירולוגיות וכו' מתפתחות.נשים בגיל הפוריות חולות ב-90%.
מאפיין אוטומטי. AT אוטומטי תדירות התרחשות AT, % אוטומטי. נוגדנים אנטי-גרעיניים של AG (=ANF) 1 95 נוגדני AG גרעיניים וציטופלזמיים מרובים. DNA 2 60 -83 DNA דו-גדילי מקורי אנטי-ס. DNA 60 -70 DNA חד-גדילי מקורי אנטי-Sm AT 3 30 -40 פוליפפטיד המהווה חלק מ-RNA גרעיני anti-Ro (ss. A) 4 30 -40 RNA פולימראז AT לנוקלאוזום 5 30 נוקלאוזום, סוג IV קולגן anticardiolipin 50 phospholipid anti-erythrocyte AT 60 AG משטחי אריתרוציטים אנטימפוציטים 70 AG משטחי לויקוציטים AT לרכיבים ציטופלזמיים 50 AG מיטוכונדריה, ריבוזומים, ליזוזומים RF 30 Ig. G
אטיולוגיה ופתוגנזה 1. נטייה גנטית למחלה ב-10% מהחולים - קרובי משפחה חולים גם ב-50-70% מהתאומים הזהים, מתרחשת מחלה (פו-ל קונקורדנס) קשר עם HLA: HLA - DR 2 (קשור ל-HLA) מחסור של C 2 ו- C 4 .) HLA - DR 3 (קשור לאנטי. Ro (ss. A) AT) HLA - A 1, B 8, B 15 - 33% ב-20% מהחולים מחסור תורשתי של C 2 ו רכיבים משלימים של C 4 פגם תורשתי או נרכש CR 1 Fc γRIIa פולימורפיזם משפיע על חילוף החומרים של CI, ובכך משפיע על המהלך הקליני של SLE.
2. השפעת הנגיפים על הגוף: עקב לימפוטרופיזם - השפעה ישירה על IS והפרה של מנגנון הוויסות החיסוני, זיהום ויראלי בתהליך הרס תאים מוביל לשחרור DNA אנדוגני, המעורר ישירות וירוסים אוטואימוניזציה המכיל DNA יכול לגרום לייצור של נוגדנים לתגובת ה-DNA polyclonal cell B-activation (EBV) ל-AG lymphocytic modified עקב זיהום ויראלי Abs לווירוסים המכילים DNA ו-RNA מזוהים: VEB, CMV (משפחת נגיפי הרפס) Mixo- ונגיפי פרמיקסו (נמצאים בביופסיות של העור והכליות, כמו גם ב-LF של חולי SLE) נגיפי רטרו (ל-46% מ-b-x עם SLE יש נוגדנים לחלבוני HIV, כמו גם לאונקובירוס, וירוס לוקמיה של תאי T אנושי)
3. גורמים הורמונליים ורבייתיים (פגיעה במטבוליזם של אסטרוגן) 4. הפרה של תהליכי ויסות חיסוני 5. תפקידה של הקרנה אולטרה סגולה ותגובות רדיקלים חופשיים בגוף על פי תיאוריית FREE RADICAL של פתוגנזה של SLE, הפגם התורשתי הראשוני ב-SLE מוביל ל- עלייה בהיווצרות של אוטומטי. יתר לחץ דם ממרכיבים גרעיניים עקב תגובה רדיקלית חופשית (RRR) לתמיכה בהשערה, הופעת המחלה והחמרה של SLE קשורות לגורמים המגבירים CRR אנדוגני: באנשים עם פינוי לקוי של תאים אפופטוטיים, UV (שמש) משרה CRR, פוגע במרכיבי הגרעין וגורם לנזק תאי אחר ל-SLE שכיח יותר בנשים בגיל הפוריות בעלות רמות נחושת בסרום גבוהות יותר (זרז CPP ידוע) מאשר גברים. אמצעי מניעה דרך הפה מעלים את רמות הנחושת בסרום, עלולים לעורר תאי LE ולהחמיר SLE. בחולי SLE, מציינים עיכוב של הגנה נוגדת חמצון. לא ידוע מה ראשוני: ייצור מוגבר של ROS, או ירידה גנטית בהגנה נוגדת חמצון. וירוסים, מזיקים לתאים, יכולים גם לעורר את היווצרות ROS.
Nosology Immunofluorescent טכניקת ELISA, counterelectrophoresis, immunoblot SCTD: SLE, RA, JRA, SJS, dermatomyositis, מחלת Sjögren חיובית (טיטרים גבוהים) AG: ds-DNA, RNP, Sm, Ro, היסטון (H 1, H 2 A-H 2 V, H 3, H 4), La, Scl-70, Jo-1 DM/Scl, Mi 2, aminoacyl. RNA סינתאז, DNA פולימראז 1, מחלות הקשורות לנוקלאוזומים ANF1: זאבת הנגרמת על ידי תרופות, זאבת עורית תת-חריפה, דלקת כבד, כולנגיופתיה, תסמונת Raynaud, דלקת כבד פעילה כרונית, דלקת בלוטת התריס, אורטיקריה, דלקת מפרקים חיובית של רקמות חיוביות ופוסט-סטרפטוקוקליות. טיטר נמוך) AG: היסטון, וימנטין, אקטין, גרעיני, Ro, Scl-70, centromeric, topoisomerase 1, צלב סטרפטוקוקלי לימפוגרנולומטוזיס, לימפומה, סקואידוזיס טיטר נמוך לא זוהה. נוגדנים אנטי-גרעיניים ושיטות זיהוי (Speransky A.I., Ivanova S.M., 2002)
אנטי-DNA- VLF PKDNA + היסטון Th ציטוקינים פפטיד (היסטון, DNA, נוקלאוזום) MHC II TCR אנטי. DNA AT (אנטי-היסטונים, אנטי-נוקלאוזומלי AT) מנגנון של אינדוקציה של אנטי. DNA AT
סוכרת AIT סוג 1 AIH קוליטיס כיבית myasthenia gravis AID skin MS SLE SDM DM SV AID ספציפי לאיבר Th 2 Th 1 AID לא ספציפי לאיבר מינונים נמוכים של CS אסטרוגנים
שלבי התפתחות מחלות אוטואימוניות 1 - התחלה ו. על אודות. 2 - פיתוח ו. על אודות. על אוטומטי. Ag 3 - התפתחות המחלה
6.1 מחלות אוטואימוניות
מחלות אוטואימוניות נפוצות למדי באוכלוסיית האדם: עד 5% מאוכלוסיית העולם סובלים מהן. לדוגמה, 6.5 מיליון אנשים בארצות הברית סובלים מדלקת מפרקים שגרונית, עד 1% מהמבוגרים בערים הגדולות באנגליה סובלים מטרשת נפוצה, וסוכרת נעורים פוגעת בעד 0.5% מאוכלוסיית העולם. אפשר להמשיך בדוגמאות עצובות.
קודם כל, יש לציין את ההבדל בין תגובות אוטואימוניות, או תסמונת אוטואימוניתו מחלות אוטואימוניות,המבוססים על האינטראקציה בין מרכיבי מערכת החיסון לבין התאים והרקמות הבריאים שלהם. הראשונים מתפתחים בגוף בריא, ממשיכים ברציפות ומבצעים חיסול של תאים גוססים, הזדקנות, חולים, ומתרחשים גם בכל פתולוגיה, שבה הם פועלים לא כגורם לה, אלא כתוצאה מכך. מחלות אוטואימוניות,מתוכם יש כיום כ-80, מאופיינים בתגובה חיסונית המקיימת את עצמה לאנטיגנים של הגוף עצמו, הפוגעת בתאים המכילים אוטואנטיגן. לעתים קרובות, התפתחות של תסמונת אוטואימונית הופכת עוד יותר למחלה אוטואימונית.
סיווג מחלות אוטואימוניות
מחלות אוטואימוניות מחולקות באופן קונבנציונלי לשלושה סוגים עיקריים.
1. מחלות ספציפיות לאיבריםאשר נגרמים על ידי נוגדנים עצמיים ולימפוציטים רגישים כנגד אחד או קבוצה של אוטואנטיגן של איבר מסוים. לרוב, מדובר באנטיגנים טרנס-מחסומים, שאין להם סובלנות טבעית (מולדת). אלה כוללים בלוטת התריס של Hoshimoto, myasthenia gravis, מיקסדמה ראשונית (thyrotoxicosis), אנמיה מזיקה, דלקת קיבה אטרופית אוטואימונית, מחלת אדיסון, גיל המעבר המוקדם, אי פוריות גברית, פמפיגוס וולגריס, אופתלמיה סימפטית, דלקת שריר הלב אוטואימונית.
2. עם לא-איבר ספציפינוגדנים עצמיים לאוטואנטיגנים של גרעיני תאים, אנזימים ציטופלזמיים, מיטוכונדריה וכו'. אינטראקציה עם רקמות שונות של נתון או אפילו אחר
סוג האורגניזם. במקרה זה, אוטואנטיגנים אינם מבודדים (הם אינם "מחסום") ממגע עם תאים לימפואידים. אוטואימוניזציה מתפתחת על רקע סובלנות קיימת. תהליכים פתולוגיים כאלה כוללים זאבת אריתמטית מערכתית, זאבת אדמנתית דיסקואידית, דלקת מפרקים שגרונית, דרמטומיוזיטיס (סקלרודרמה).
3. מעורבמחלות מערבות את שני המנגנונים הללו. אם תפקידם של נוגדנים עצמיים מוכח, אז הם צריכים להיות ציטוטוקסיים נגד התאים של האיברים הפגועים (או לפעול ישירות דרך קומפלקס AG-AT), אשר, המופקד בגוף, גורם לפתולוגיה שלו. מחלות אלו כוללות שחמת מרה ראשונית, תסמונת סיוגרן, קוליטיס כיבית, מחלת צליאק, תסמונת Goodpasture, סוכרת מסוג 1, צורה אוטואימונית של אסתמה הסימפונות.
מנגנוני התפתחות של תגובות אוטואימוניות
אחד המנגנונים העיקריים המונעים התפתחות של תוקפנות אוטואימונית בגוף נגד הרקמות שלו הוא היווצרות אי תגובה אליהם, הנקראת סובלנות אימונולוגית.זה לא מולד, הוא נוצר בתקופה העוברית ומורכב מ בחירה שלילית,הָהֵן. חיסול של שיבוטים של תאים אוטו-ריאקטיביים הנושאים אוטואנטיגנים על פני השטח שלהם. הפרה של סובלנות כזו מלווה בהתפתחות של תוקפנות אוטואימונית וכתוצאה מכך, היווצרות אוטואימוניות. כפי שציין ברנט בתיאוריה שלו, בתקופה העוברית, המגע של שיבוטים אוטו-ריאקטיביים כאלה עם האנטיגן "שלהם" גורם לא להפעלה, אלא למוות של תאים.
עם זאת, לא הכל כל כך פשוט.
ראשית, חשוב לומר שהרפרטואר המזהה אנטיגנים הממוקם על לימפוציטים T משמר את כל השיבוטים של התאים הנושאים את כל סוגי הקולטנים לכל האנטיגנים האפשריים, כולל אנטיגנים עצמיים, עליהם הם מורכבים יחד עם מולקולות ה-HLA שלהם. , המאפשר להבחין בין תאים "עצמיים" ו"זרים". זהו שלב "הבחירה החיובית", ואחריו בחירה שליליתשיבוטים אוטומטיים. הם מתחילים ליצור אינטראקציה עם תאים דנדריטים הנושאים את אותם קומפלקסים של מולקולות HLA עם אוטואנטיגנים של התימוס. אינטראקציה זו מלווה בהעברת אותות לתימוציטים אוטו-ריאקטיביים, והם עוברים מוות באפופטוזיס. עם זאת, לא כל האוטואנטיגנים נמצאים בתימוס, כך שחלקם
תאי T אוטו-ריאקטיביים עדיין אינם מסולקים ומגיעים מהתימוס לפריפריה. הם אלו שמספקים את ה"רעש" האוטואימוני. עם זאת, ככלל, לתאים אלו פעילות תפקודית מופחתת ואינם גורמים לתגובות פתולוגיות, בדיוק כמו לימפוציטים מסוג B אוטו-ריאקטיביים, הנתונים לברירה שלילית ונמנעים מסילוק, גם הם אינם יכולים לגרום לתגובה אוטואימונית מלאה, שכן הם כן. לא מקבלים אות קוסטימולציה מעוזרי T, ובנוסף, ניתן לדכא אותם על ידי מדכא מיוחד וֵטוֹ -תאים.
שנית, למרות הברירה השלילית בתימוס, חלק מהשיבוטים האוטו-ריאקטיביים של הלימפוציטים עדיין שורדים בשל השלמות הלא מוחלטת של מערכת האלימינציה ונוכחותם של תאי זיכרון לטווח ארוך, מסתובבים בגוף לאורך זמן וגורמים לאחר מכן. תוקפנות אוטואימונית.
לאחר יצירת תיאוריה חדשה על ידי ג'רן בשנות ה-70 של המאה הקודמת, המנגנונים להתפתחות תוקפנות אוטואימונית התבררו עוד יותר. ההנחה הייתה שהמערכת פועלת כל הזמן בגוף שליטה עצמית,כולל נוכחות על לימפוציטים של קולטנים לאנטיגנים ורצפטורים ספציפיים לקולטנים אלו. קולטנים ונוגדנים המזהים אנטיגן כאלה לאנטיגנים (גם למעשה הקולטנים המסיסים שלהם) נקראים אידיוטיםוהאנטי-קולטנים המתאימים, או נוגדנים אנטי אידיוטייפים.
נכון לעכשיו, האיזון בין אינטראקציות אידיוטיפ-אנטי-אידיוטייפנחשבת למערכת הזיהוי העצמי החשובה ביותר, שהיא תהליך מפתח לשמירה על הומאוסטזיס תאי בגוף. באופן טבעי, ההפרה של איזון זה מלווה בהתפתחות של פתולוגיה אוטואימונית.
הפרה כזו יכולה להיגרם על ידי: (1) ירידה בפעילות המדכאת של תאים, (2) הופעה בזרם הדם של טרנס-מחסום (אנטיגנים "משודרים" של העין, בלוטות המין, המוח, עצבי הגולגולת, שבאמצעותם למערכת החיסון בדרך כלל אין מגע גם כאשר הוא מתרחש מגיבה אליהם כזר, (3) חיקוי אנטיגני עקב אנטיגנים מיקרוביאליים שיש להם דטרמיננטים משותפים עם אנטיגנים נורמליים, (4) מוטציה של אוטו-אנטיגנים, המלווה בשינוי בספציפיות שלהם, (5) עלייה במספר האוטואנטיגנים במחזור, (6) שינוי של אוטואנטיגנים על ידי חומרים כימיים, וירוסים וכו' עם היווצרות של אנטיגנים פעילים מאוד ביולוגית.
תא המפתח של מערכת החיסון בהתפתחות מחלות אוטואימוניות הוא לימפוציט T האוטו-ריאקטיבי, המגיב לאוטואנטיגן ספציפי במחלות ספציפיות לאיברים ולאחר מכן, באמצעות מפל החיסון והמעורבות של לימפוציטים B, גורם להיווצרות של נוגדנים עצמיים ספציפיים לאיברים. במקרה של מחלות שאינן ספציפיות לאיברים, סביר להניח ש-T-Lymphocytes Autoreactive מקיימים אינטראקציה לא עם האפיטופ של האוטואנטיגן, אלא עם הקובע האנטיגני של נוגדנים עצמיים אנטי-אידיוטיפיים אליו, כפי שצוין לעיל. יתרה מכך, לימפוציטים מסוג B אוטו-ריאקטיביים, שאינם ניתנים להפעלה בהיעדר תאי גורם T קוסטימולטורי ומסנתזים נוגדנים עצמיים, הם בעצמם מסוגלים להציג אנטיגן מחקה ללא תא המציג AG ולהציגו בפני לימפוציטים מסוג T שאינם אוטו-ריאקטיביים, אשר הופכים. לתאי T-helper ולהפעיל תאי B לסינתזה של נוגדנים עצמיים.
בין הנוגדנים העצמיים שנוצרו על ידי לימפוציטים מסוג B, מעניינים במיוחד טִבעִינוגדנים עצמיים לאנטיגנים עצמיים, אשר באחוז ניכר מהמקרים מתגלים ונשמרים לאורך זמן באנשים בריאים. ככלל, מדובר בנוגדנים עצמיים מקבוצת IgM, שככל הנראה עדיין צריכים להיחשב כמבשרי פתולוגיה אוטואימונית. מסיבה זו, על מנת להבין את המצב המפורט ולבסס את התפקיד הפתוגני של נוגדנים עצמיים, מוצעים הקריטריונים הבאים לאבחון אוטואגרסיביות:
1. עדות ישירה של אוטו-אבס או LF רגיש המכוונים נגד auto-AG הקשורים למחלה זו.
2. זיהוי ה-autoAG הסיבתי שכנגדו מכוונת התגובה החיסונית.
3. העברה מאמצת של התהליך האוטואימוני על ידי סרום או LF רגיש.
4. האפשרות ליצור מודל ניסיוני של המחלה עם שינויים מורפולוגיים וסינתזה של נוגדנים או LF רגיש בעת מודל המחלה.
כך או כך, נוגדנים עצמיים ספציפיים משמשים כסמנים של מחלות אוטואימוניות ומשמשים באבחון שלהם.
יש לציין כי נוכחותם של נוגדנים עצמיים ספציפיים ותאים רגישים עדיין אינה מספקת להתפתחות מחלה אוטואימונית. גורמים סביבתיים פתוגניים (קרינה, שדות כוח, מזוהמים
מוצרים, מיקרואורגניזמים ווירוסים וכו'), הנטייה הגנטית של הגוף, לרבות אלו הקשורות לגנים של HLA (טרשת נפוצה, סוכרת ועוד), רקע הורמונלי, שימוש בתרופות שונות, הפרעות חסינות, לרבות איזון ציטוקינים.
נכון לעכשיו, ניתן להציע מספר השערות למנגנון האינדוקציה של תגובות אוטואימוניות (המידע להלן שאול בחלקו מ-R.V. Petrov).
1. למרות מערכת הבקרה העצמית, ישנם לימפוציטים מסוג T ו-B אוטו-ריאקטיביים בגוף, אשר, בתנאים מסוימים, מקיימים אינטראקציה עם האנטיגנים של רקמות נורמליות, הורסים אותם, תורמים לשחרור אוטואנטיגנים סמויים, ממריצים, מיטוגנים. המפעילים תאים, כולל לימפוציטים מסוג B.
2. במקרה של פציעות, זיהומים, ניוונים, דלקות וכו'. מבודדים אוטואנטיגנים "משודרים" (מעבר למחסום), שכנגדם נוצרים נוגדנים עצמיים שהורסים איברים ורקמות.
3. "מחקה" AG של מיקרואורגניזמים תגובתית צולבת, נפוץ עם אוטואנטיגנים של רקמות תקינות. בהיותם בגוף במשך זמן רב, הם מבטלים סובלנות, מפעילים תאי B לסינתזה של נוגדנים עצמיים אגרסיביים: למשל, סטרפטוקוקוס המוליטי מקבוצה A ונזק ראומטי למסתמי הלב והמפרקים.
4. "סופראנטיגנים" - חלבונים רעילים הנוצרים על ידי קוקוסים ורטרוווירוסים, הגורמים להפעלה החזקה ביותר של לימפוציטים. לדוגמה, אנטיגנים נורמליים מפעילים רק 1 מתוך 10,000 תאי T, בעוד שסופר-אנטיגנים מפעילים 4 מתוך 5! הלימפוציטים האוטו-ריאקטיביים הקיימים בגוף יגרמו מיד לתגובות אוטואימוניות.
5. נוכחות בחולים של חולשה מתוכנתת גנטית של התגובה החיסונית לחסר חיסוני אנטיגן ספציפי. אם המיקרואורגניזם מכיל אותו, מתרחש זיהום כרוני, הורס רקמות ומשחרר autoAGs שונים, אליהם מתפתחת תגובה אוטואימונית.
6. מחסור מולד של מדכאי T, המבטל את השליטה בתפקוד תאי B וגורם לתגובתם לאנטיגנים תקינים עם כל ההשלכות.
7. בתנאים מסוימים, נוגדנים עצמיים "עיוורים" את ה-LF על ידי חסימת הקולטנים שלהם המזהים "שלהם" ו"זרים". כתוצאה מכך, הסובלנות הטבעית מתבטלת ונוצר תהליך אוטואימוני.
בנוסף למנגנונים לעיל של אינדוקציה של תגובות אוטואימוניות, יש לציין גם:
1. אינדוקציה של ביטוי של אנטיגנים HLA-DR על תאים שלא היו להם בעבר.
2. אינדוקציה על ידי וירוסים וחומרים אחרים של שינוי פעילותם של אוטואנטיגן-אונקוגנים, מווסתים של ייצור ציטוקינים והקולטנים שלהם.
3. ירידה באפופטוזיס של עוזרי T המפעילים לימפוציטים B. יתרה מכך, בהיעדר גירוי שגשוג, לימפוציטים B מתים מאפופטוזיס, בעוד שבמחלות אוטואימוניות הוא מדוכא ולהפך, תאים כאלה מצטברים בגוף.
4. מוטציה של ליגנד ה-Fas, המובילה לכך שהאינטראקציה שלו עם קולטן ה-Fas אינה גורמת לאפופטוזיס בתאי T אוטו-ריאקטיביים, אלא מדכאת את הקישור של הקולטן לליגנד ה-Fas המסיס ועל ידי כך מעכבת את אפופטוזיס התא המושרה על ידו. .
5. מחסור בלימפוציטים מסוג T-רגולטורי CD4+CD25+ T ספציפיים עם ביטוי של הגן FoxP3, החוסמים שגשוג של לימפוציטים מסוג T אוטו-ריאקטיביים, מה שמשפר אותו באופן משמעותי.
6. הפרה של אתר הקישור בכרומוזומים 2 ו-17 של חלבון רגולטורי ספציפי Runx-1 (RA, SLE, פסוריאזיס).
7. היווצרות בעובר של נוגדנים עצמיים מקבוצת IgM למרכיבים רבים של תאי אוטו, שאינם מסולקים מהגוף, מצטברים עם הגיל וגורמים למחלות אוטואימוניות במבוגרים.
8. תרופות חיסוניות, חיסונים, אימונוגלובולינים עלולים לגרום להפרעות אוטואימוניות (דופגיט - אנמיה המוליטית, אפרסין - SLE, סולפונאמידים - periarteritis nodosa, פיראזולון ונגזרותיו - אגרנולוציטוזיס).
מספר תרופות יכולות, אם לא לעורר, אז לחזק את תחילתה של אימונופתולוגיה.
חשוב מאוד לרופאים לדעת שלתרופות הבאות יש עוצמה אימונוסטימולטורית: אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה(אריק, אמפוטריצין B, לבורין, ניסטטין)ניטרופורנים(פוראזולידון),חומרי חיטוי(כלורופיליפט),ממריצים לחילוף חומרים(אורוטה K, ריבוקסין),תרופות פסיכוטרופיות(נוטרופיל, piracetam, phenamine, sydnocarb),פתרונות תחליפי פלזמה(המודז, ריאופוליגליוקין, ג'לטינול).
קשר של מחלות אוטואימוניות עם מחלות אחרות
הפרעות אוטואימוניות (מחלות ראומטיות) עשויות להיות מלוות בנגע גידולי של רקמת הלימפה ו
פלזמות של לוקליזציות אחרות, אך חולים עם מחלות לימפופרוליפרטיביות מראים לעתים קרובות תסמינים של מצבים אוטואימוניים (טבלה 1).
שולחן 1.פתולוגיה אוטואימונית ראומטית בגידולים ממאירים
אז, עם osteoarthropathy hypertrophic, סרטן הריאות, הצדר, הסרעפת, לעתים רחוקות יותר של מערכת העיכול מזוהה, עם גאוט משני - גידולים לימפופרוליפרטיביים וגרורות, עם pyrophosphate arthropathy ו monoarthritis - גרורות בעצמות. לעתים קרובות, פוליארתריטיס ותסמונות דמויות זאבת וטרשת מלוות בגידולים ממאירים של לוקליזציה שונים, ופולימיאלגיה rheumatica ו-cryoglobulinemia, בהתאמה, על ידי סרטן הריאות, הסימפונות ותסמונת של צמיגות דם מוגברת.
לעתים קרובות, ניאופלזמות ממאירות מתבטאות במחלות ראומטיות (טבלה 2).
עם דלקת מפרקים שגרונית, הסיכון לפתח לימפוגרנולומטוזיס, לוקמיה מיאלואידית כרונית ומיאלומה גדל. גידולים מתרחשים לעתים קרובות במהלך הכרוני של המחלה. אינדוקציה של ניאופלזמות עולה עם משך המחלה, למשל, בתסמונת Sjögren, הסיכון לסרטן גדל פי 40.
תהליכים אלו מבוססים על המנגנונים הבאים: ביטוי של אנטיגן CD5 על תאי B המסנתזים נוגדנים ספציפיים לאיברים (בדרך כלל, אנטיגן זה קיים על לימפוציטים מסוג T); שגשוג מופרז של לימפוציטים גרגיריים גדולים
שולחן 2.גידולים ממאירים ומחלות ראומטיות
עם פעילות של רוצחים טבעיים (באופן פנוטיפי הם שייכים לימפוציטים CD8 +); זיהום עם רטרו-וירוס HTLV-1 ונגיפי Epstein-Barr; הפעלה פוליקלונלית של תאי B עם יציאה מוויסות תהליך זה; היפר ייצור של IL-6; טיפול ארוך טווח עם ציטוסטטים; הפרת פעילותם של רוצחים טבעיים; מחסור בלימפוציטים CD4+.
בליקויים חיסוניים ראשוניים, לעתים קרובות מוצאים סימנים לתהליכים אוטואימוניים. שכיחות גבוהה של הפרעות אוטואימוניות נמצאה בהיפוגמגלבולינמיה הקשורה למין, מחסור ב-IgA, ליקויים חיסוניים עם ייצור יתר של IgA, אטקסיה-טלנגיאקטזיה, תיומה ותסמונת Wiskott-Aldrich.
מצד שני, ישנן מספר מחלות אוטואימוניות שבהן זוהו ליקויים חיסוניים (קשורים בעיקר לתפקוד תאי T). באנשים עם מחלות מערכתיות, תופעה זו בולטת יותר (עם SLE ב-50-90% מהמקרים) מאשר במחלות ספציפיות לאיברים (עם דלקת של בלוטת התריס ב-20-40% מהמקרים).
נוגדנים עצמיים שכיחים יותר בקרב קשישים. זה חל על קביעת גורמים שגרוניים ואנטי-גרעיניים, כמו גם נוגדנים שהתגלו בתגובת וסרמן. אצל אנשים בני 70 ללא ביטויים קליניים תואמים, נוגדנים עצמיים נגד רקמות ותאים שונים נמצאים בלפחות 60% מהמקרים.
נפוץ במרפאה של מחלות אוטואימוניות הוא משך הזמן שלהן. יש מהלך כרוני מתקדם או חוזר כרוני של תהליכים פתולוגיים. מידע על תכונות הביטוי הקליני של מחלות אוטואימוניות אינדיבידואליות מוצג להלן (בחלקו, המידע שסופק מושאל מ- S.V. Suchkov).
מאפיינים של כמה מחלות אוטואימוניות
זאבת אדמנתית מערכתית
מחלה אוטואימונית עם פגיעה מערכתית ברקמת החיבור, עם שקיעת קולגן והיווצרות דלקת כלי דם. זה מאופיין על ידי polysymptomaticity, ככלל, מתפתח אצל אנשים צעירים. כמעט כל האיברים ומפרקים רבים מעורבים בתהליך, נזק לכליות הוא קטלני.
עם פתולוגיה זו, נוצרים נוגדנים עצמיים אנטי-גרעיניים ל-DNA, כולל נוקלאופרוטאינים מקוריים, אנטיגנים של הציטופלזמה ושלד הציטו, חלבונים מיקרוביאליים. מאמינים שאוטו-ATs ל-DNA מופיעים כתוצאה מהיווצרות הצורה האימונוגנית שלו בקומפלקס עם חלבון, או נוגדן עצמי מסוג IgM בעל סגוליות אנטי-DNA שהתעוררו בתקופה העוברית, או מאינטראקציה של אידיוטיפ- אנטי-אידיוטיפ ורכיבי תאים במהלך זיהום מיקרוביאלי או ויראלי. ייתכן שתפקיד מסוים שייך לאפופטוזיס של התא, אשר ב-SLE, בהשפעת קספאז 3, גורם לפירוק קומפלקס הנוקלאופרוטוזום של הגרעין עם יצירת מספר תוצרים המגיבים עם הנוגדנים העצמיים המתאימים. אכן, תכולת הנוקלאוזומים גדלה בחדות בדמם של חולים עם SLE. יתרה מכך, נוגדנים עצמיים ל-DNA מקורי הם המשמעותיים ביותר מבחינה אבחנתית.
תצפית מעניינת ביותר היא הגילוי בנוגדנים עצמיים קושרים ל-DNA גם של היכולת האנזימטית לבצע הידרוליזה של מולקולת ה-DNA ללא השלמה. נוגדן כזה נקרא אבזיים DNA. אין ספק שלקביעות בסיסית זו, אשר, כפי שהתברר, מתממשת לא רק ב-SLE, ישנה חשיבות רבה בפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות. עם מודל זה של אנטי-DNA, לנוגדן העצמי יש פעילות ציטוטוקסית נגד התא, שמתממשת על ידי שני מנגנונים: אפופטוזיס בתיווך קולטן וקטליזה אבזמית של DNA.
דלקת מפרקים שגרונית
נוגדנים עצמיים נוצרים כנגד רכיבים תאיים הגורמים לדלקת כרונית של המפרקים. נוגדנים עצמיים שייכים בעיקר למחלקת IgM, למרות שנמצאים גם IgG, IgA ו-IgE, נוצרים כנגד שברי Fc של אימונוגלובולין G ונקראים גורם שגרוני (RF). בנוסף להם, מסונתזים נוגדנים עצמיים לגרגרי קרטוהיאלין (גורם אנטי-גרעיני), קרטין (נוגדנים אנטי-קרטין) וקולגן. באופן משמעותי, נוגדנים עצמיים לקולגן אינם ספציפיים, בעוד שגורם אנטי-פרינוקלארי עשוי להיות מבשר להיווצרות RA. כמו כן, יש לציין כי זיהוי IgM-RF מאפשר לסווג RA סרו-חיובי או סרונ-נגטיבי, ו-IgA-RF מהווה קריטריון לתהליך פעיל ביותר.
בנוזל הסינוביאלי של המפרקים נמצאו לימפוציטים מסוג T אוטו-ריאקטיביים הגורמים לדלקת, בה מעורבים מקרופאגים, ומעצימים אותה באמצעות ציטוקינים פרו-דלקתיים מופרשים, ולאחר מכן היווצרות היפרפלזיה סינוביאלית ונזק לסחוס. עובדות אלו הביאו להופעתה של השערה המאפשרת התחלת התהליך האוטואימוני על ידי תאי T-helper מסוג 1 המופעלים על ידי אפיטופ לא ידוע עם מולקולה קו-סטימולטורית, אשר הורסים את המפרק.
אוטואימונית בלוטת התריס Hoshimoto
מחלה של בלוטת התריס, המלווה בנחיתות תפקודית שלה עם דלקת אספטית של הפרנכימה, שלעיתים מחדירים לימפוציטים ובמקומה מוחלפת ברקמת חיבור היוצרת אטמים בבלוטה. מחלה זו באה לידי ביטוי בשלוש צורות - דלקת בלוטת התריס של Hoshimoto, Myxedema ראשונית ו-thyrotoxicosis, או מחלת גרייבס. שתי הצורות הראשונות מאופיינות בתת פעילות של בלוטת התריס, אוטואנטיגן במקרה הראשון הוא תירוגלובולין, ובמיקסדמה - חלבונים משטח התא וחלבונים ציטופלסמיים. באופן כללי, לנוגדנים עצמיים ל-thyroglobulin, לקולטן להורמון מגרה בלוטת התריס ול-thyroperoxidase יש השפעה מרכזית על תפקוד בלוטת התריס, הם משמשים גם באבחון פתולוגיה. נוגדנים עצמיים מדכאים את הסינתזה של הורמוני בלוטת התריס, מה שמשפיע על תפקודו. במקביל, לימפוציטים מסוג B יכולים להיקשר לאוטואנטיגנים (אפיטופים), ובכך להשפיע על התפשטותם של שני סוגי עוזרי ה-T, המלווה בהתפתחות של מחלה אוטואימונית.
דלקת שריר הלב אוטואימונית
במחלה זו, תפקיד מפתח שייך לזיהום ויראלי, שהוא ככל הנראה הגורם לגורם שלו. אצלו ניתן למצוא את התפקיד של חיקוי אנטיגנים בצורה הברורה ביותר.
לחולים עם פתולוגיה זו יש נוגדנים עצמיים לקרדיומיוזין, לקולטני הממברנה החיצונית של מיוציטים, ובעיקר, לחלבוני וירוס קוקסאקי וציטומגלווירוסים. חיוני שבמהלך זיהומים אלו תתגלה וירמיה גבוהה מאוד בדם, אנטיגנים ויראליים בצורה המעובדת מצטברים על תאים המציגים אנטיגן מקצועיים, שיכולים להפעיל שיבוטים לא-פריים של לימפוציטים מסוג T-אוטו-ריאקטיביים. האחרונים מתחילים ליצור אינטראקציה עם תאים המציגים אנטיגן לא מקצועיים, tk. אינם זקוקים לאות קוסטימולטורי ומקיימים אינטראקציה עם תאי שריר הלב, שעליהם, עקב הפעלה על ידי אנטיגנים, הביטוי של מולקולות הידבקות (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) עולה בחדות. תהליך האינטראקציה של לימפוציטים T-אוטו-ריאקטיביים אף הוא משופר מאוד ומקל על ידי עלייה בביטוי של מולקולות HLA Class II על קרדיומיוציטים. הָהֵן. אוטואנטיגנים של שריר הלב מזוהים על ידי עוזרי T. התפתחות של תהליך אוטואימוני וזיהום נגיפי אופיינית מאוד: ראשית, וירמיה חזקה וטיטר גבוה של נוגדנים עצמיים אנטי-ויראליים, לאחר מכן ירידה בוירמיה עד שליליות וירוסים ונוגדנים אנטי-ויראליים, עלייה בנוגדנים עצמיים נגד שריר הלב עם התפתחות אוטואימוניות. מחלת לב. הניסויים הדגימו בבירור את המנגנון האוטואימוני של התהליך, שבו העברת לימפוציטים מסוג T מעכברים נגועים בדלקת שריר הלב גרמה למחלה בבעלי חיים בריאים. מצד שני, דיכוי תאי T לווה בהשפעה טיפולית חיובית חדה.
מיאסטניה גרביס
במחלה זו, נוגדנים עצמיים לקולטני אצטילכולין ממלאים תפקיד מפתח, חוסמים את האינטראקציה שלהם עם אצטילכולין, מדכאים לחלוטין את תפקוד הקולטנים או משפרים אותו בצורה חדה. התוצאה של תהליכים כאלה היא הפרה של תרגום הדחף העצבי עד לחולשת שרירים חדה ואפילו עצירת נשימה.
תפקיד משמעותי בפתולוגיה שייך לימפוציטים T ושיבוש ברשת האידיוטיפית, יש גם היפרטרופיה חדה של התימוס עם התפתחות התיומה.
אובאיטיס אוטואימונית
כמו במקרה של מיאסטניה גרביס, לזיהום בפרוטוזואה יש תפקיד משמעותי בהתפתחות של אובאיטיס אוטואימונית, שבה מתפתחת דלקת כרונית אוטואימונית של דרכי העטרה. Toxoplasma gondiiוירוסי ציטומגליה והרפס סימפלקס. במקרה זה, תפקיד המפתח שייך לאנטיגנים המחקים של פתוגנים שיש להם גורמים משותפים עם רקמות העין. עם מחלה זו מופיעים נוגדנים עצמיים לאוטגנים של רקמת העין ולחלבונים מיקרוביאליים. פתולוגיה זו היא באמת אוטואימונית, שכן מתן חמישה אנטיגנים מטוהרים לעיניים לחיות ניסוי גורם להתפתחות של אובאיטיס אוטואימונית קלאסית אצלם עקב היווצרות הנוגדנים העצמיים התואמים והפגיעה שלהם בקרום האובאלי.
סוכרת תלוית אינסולין
מחלה אוטואימונית נפוצה שבה אוטו-אגרסיביות חיסונית מכוונת נגד האוטואנטיגנים של תאי האיים של לנגרהנס, הם נהרסים, המלווה בדיכוי סינתזת האינסולין ובעקבותיו שינויים מטבוליים עמוקים בגוף. מחלה זו מתווכת בעיקר על ידי תפקודם של לימפוציטים T ציטוטוקסיים, שנראה כי הם רגישים לדקרבוקסילאז חומצה גלוטמית תוך תאית ולחלבון p40. בפתולוגיה זו מתגלים גם נוגדנים עצמיים לאינסולין, אך תפקידם הפתוגני עדיין אינו ברור.
כמה חוקרים מציעים לשקול תגובות אוטואימוניות בסוכרת משלוש נקודות מבט: (1) סוכרת היא מחלה אוטואימונית טיפוסית עם אוטו-אגרסיביות נגד אוטואנטיגנים של תאי בטא; (2) בסוכרת, היווצרות נוגדנים עצמיים נגד אינסולין היא משנית, ויוצרים את התסמונת של תנגודת אינסולין אוטואימונית; (3) תהליכים אימונופתולוגיים נוספים מתפתחים בסוכרת, כגון הופעת נוגדנים עצמיים לרקמות העין, הכליות וכו'. והנגעים שלהם.
מחלת קרוהן
אחרת קוליטיס גרנולומטי היא מחלה אוטואימונית התקפית חמורה בעיקר של המעי הגס
עם נגעים מקטעים של כל דופן המעי עם גרנולומות לימפוציטיות, ולאחר מכן היווצרות של כיבים דמויי חריץ חודרים. המחלה מתרחשת בתדירות של 1:4000, נשים צעירות נוטות יותר לסבול. הוא קשור לאנטיגן HLA-B27 ונובע מיצירת נוגדנים עצמיים לרקמות רירית המעי עם ירידה במספר ובפעילות התפקודית של לימפוציטים T מדכאים וכדי לחקות אנטיגנים מיקרוביאליים. נמצא מספר מוגבר של לימפוציטים המכילים IgG ספציפיים לשחפת במעי הגס. בשנים האחרונות התקבלו דיווחים מעודדים על טיפול מוצלח במחלה זו באמצעות נוגדנים אנטי-TNF המדכאים את פעילותם של לימפוציטים מסוג T-אוטו-ריאקטיביים.
טרשת נפוצה
בפתולוגיה זו, תאי T אוטו-ריאקטיביים בהשתתפות עוזרי T מסוג 1 ממלאים גם הם תפקיד מפתח, הגורמים להרס של מעטפת המיאלין של העצבים עם התפתחותם של תסמינים חמורים לאחר מכן. האוטואנטיגן היעד הוא ככל הנראה החלבון הבסיסי של המיאלין, שאליו נוצרים תאי T רגישים. תפקיד משמעותי בפתולוגיה שייך לאפופטוזיס, שביטוייה עלולים לגרום לסוגים שונים של מהלך התהליך - פרוגרסיבי או הפוגה. במודל ניסיוני (ניסוי אנצפלומיאליטיס) הוא מתרבה כאשר בעלי חיים מחוסנים בחלבון בסיסי של מיאלין. אין לכלול תפקיד מסוים באטיולוגיה של טרשת נפוצה של זיהום ויראלי.
מחלות אוטואימוניות של מערכת הדם
ישנם כמה מהם - אנמיה המוליטית אוטואימונית ונויטרופניה, פורפורה טרומבוציטופנית. נגרם על ידי יצירת נוגדנים עצמיים לתאי דם. אנמיה מתרחשת כאשר נוגדנים עצמיים נגד אריתרוציטים IgG גורמים להתמוגגות של תאי דם אדומים מחוץ לכלי הדם בהשתתפות תאי K, הכוללים מקרופאגים ותאי הורגים טבעיים המקבעים נוגדנים עצמיים דרך הקולטן לשבר IgG Fc שנספג על תאי דם אדומים. נוגדנים עצמיים של מחלקת IgM (קר) lyse אריתרוציטים כאשר טמפרטורת הגוף יורדת ל-30 0 C. נויטרופניה נגרמת על ידי הרס של גרנולוציטים על ידי נוגדנים עצמיים אנטי גרנולוציטיים ספציפיים, טרומבוציטופניה - על ידי נוגדני טסיות. אנמיה מפרנית היא מחלה המאופיינת באריתרופואיזיס לקויה, מתפתחת
סוג המובלסטי של hematopoiesis, אריתרופגיה, אנמיה. לעתים קרובות קודמת לאנמיה מזיקה על ידי גסטריטיס אטרופית. הבסיס לתהליך הפתולוגי הוא יצירת נוגדנים עצמיים נגד תאי הקודקוד של הקיבה והגורם הפנימי של קאסל.
מחלת אדיסון
זה מתבטא באי ספיקה הורמונלית של קליפת האדרנל עם מהלך כרוני. מאפיין - יתר לחץ דם, חולשה, ירידה ברמת הסוכר בדם, 17-OKS - בשתן. בסרום הדם נקבעים נוגדנים עצמיים נגד מיטוכונדריה ומיקרוזומים של תאי בלוטה, הגורמים לניוון והרס של בלוטות יותרת הכליה.
מחלת צליאק (מחלת גלוטן, מחלת צליאק)
מחלה כרונית של המעי הדק, המבוססת על פגם בקרום הרירי ביצירת פפטידאזים המפרקים את החלבון הצמחי גלוטןקלציבין הכלול בדגנים. נשים מושפעות לעתים קרובות יותר. מבחינה קלינית המחלה מתבטאת בדלקת מעיים, במיוחד כאשר אוכלים מזונות עשירים בגלוטן. לחולים יש לעתים קרובות נוגדנים לגלוטן, מחסור ב-IgA.
תסמונת Goodpasture
קפילריטיס מערכתית עם נגע דומיננטי של הריאות והכליות לפי סוג דלקת ריאות דימומית וגלומרולונפריטיס. גברים בגילאי 20-30 חולים לעתים קרובות יותר. יש קשר מסוים בין המחלה לזיהומים ויראליים וחיידקיים, היפותרמיה. זה מתחיל בצורה חריפה עם חום גבוה, צפצופים בריאות, עם התקדמות מהירה של גלומרולונפריטיס עם תוצאה של אי ספיקת כליות. מאופיין על ידי hemoptysis, hematuria, אנמיה. נמצאים נוגדנים עצמיים לקרום הבסיס של הכליות, אשר מגיבים גם עם ממברנות הבסיס של הריאות.
תסמונת סיוגרן
דלקת כרונית של בלוטות האקסוקריניות (רוק, דמעות) עם חדירתן הלימפואידית ואחריה ניוון יכולה להיות משולבת עם דלקת קרטו-לחמית יבשה, גלוסיטיס, עששת, אי סבילות לתרופות, כאב ונפיחות של המפרקים. רקמת הבלוטות מושפעת עקב רגישות אוטומטית והופעת קומפלקסים חיסוניים. המחלה פוגעת לרוב בגברים בגילאי 20-30 שנים.
מחלת וויפל (ליפודיסטרופיה במעיים)
מחלה כרונית עם פגיעה במעי הדק עם התפתחות של דיספפסיה, פוליארתריטיס, לעתים רחוקות יותר - פגיעה במסתמי הלב, פוליסרוזיטיס, לימפדנופתיה, פיגמנטציה מפוזרת של העור.
קוליטיס כיבית לא ספציפי
מחלה המתפתחת כדלקת כרונית מפוזרת של רירית המעי עם היווצרות של כיבים רדודים נרחבים. עם פתולוגיה זו, היווצרות של נוגדנים עצמיים נגד הקרום הרירי של המעי הגס הוא ציין. ב-50-80% מהחולים מתגלים נוגדנים לאנטיגנים ציטופלזמיים של נויטרופילים, ובחדירת הלימפה-פלזמו-תאית של הרירית והתת-רירית של המעי הגס, 40-50% מהתאים המסנתזים IgG מתגלים בין תאים המכילים אימונוגלובולינים (בדרך כלל בערך 5-10%). לאחרונה נמצא מספר מוגבר של לימפוציטים המבטאים קולטנים ל-paratuberculosis mycobacteria במעי הגס ובדם.
מחלת בהצ'ט
תהליך פתולוגי כרוני עם החמרות תקופתיות. המחלה מאופיינת בשלישיית התסמינים הבאה: פגיעה ברירית הפה (סטומטיטיס), רירית העיניים (דלקת הלחמית), choroid (uveitis), ואיברי המין. חולים מפתחים אפטות, כיבים עם צלקות. בדם מתגלים נוגדנים המגיבים עם האפיתל של רירית הפה.
אבחון מחלות אוטואימוניות
העיקרון הכללי של אבחון מחלות אוטואימוניות הוא זיהוי של נוגדנים אוטואימוניים או לימפוציטים רגישים, אך המצב מסובך בשל העובדה שניתן להבחין בנוכחותם של גורמים אלו אצל אנשים בריאים ובמטופלים עם תהליך אוטואימוני ללא ביטויים קליניים.
הקריטריונים האבחוניים העיקריים המבוססים על עדויות לאופי האוטואימוני של המחלות כבר נדונו לעיל. הם, כמובן, נכונים, אבל די קשה לשחזר אותם בעבודה היומיומית של המעבדה. לכן, לא משנה איך אנחנו מתייחסים לאוטואימוניות, נוגדנים עצמיים בהחלט משמשים כסמנים של מחלות אוטואימוניות (טבלה 3).
שולחן 3סוגי נוגדנים עצמיים והערך האבחוני העיקרי שלהם במחלות שונות
בנוסף לניתוח של נוגדנים עצמיים, מדווח כי קביעת ESR ורכיבים משלימים C3 ו-C4 מספיקה כדי להעריך את השלב של מחלה אוטואימונית (החמרה או הפוגה), פעילותה ויעילות הטיפול. קביעת רכיבי המשלים, במיוחד C3 ו-C4, מאפשרת לשפוט את יעילות הטיפול במחלות אוטואימוניות רבות, למשל, הן מופחתות ב-SLE עם נזק לכליות, נזק למערכת העצבים המרכזית ואנמיה המוליטית. זיהוי הגורם Ba, C3a, C4a משמש בניתוח מהלך של RA, SLE וסקלרודרמה מערכתית.
RF מופיע ב-75% מהחולים עם RA, תסמונת Sjögren ו-Systemic Vasculitis. באופן משמעותי, קביעת ה-RF בנוזל הסינוביאלי מאפשרת לאבחן RA seronegative. ב-RA, נעשה שימוש גם בבדיקה רגישה מאוד לקביעת נוגדנים עצמיים IgG. לפפטיד ציטרולין,אשר מתגלה ב-78-88% מחולי RA עם סגוליות של 95%.
באבחון של SLE, נעשה בעבר שימוש באיתור של תאי LE - Hf או Mn עם תכלילים בזופיליים (פגוציטוזיס של גרעיני התאים ההרוסים המצופים בנוגדנים אנטי-גרעיניים [ANA]). עכשיו שיטה זו כמעט ולא בשימוש, כי. זה מייגע ולא רגיש מספיק. השתמש בניתוח של ANA, המופיע ב-95% מהחולים תוך 3 חודשים לאחר הופעת המחלה. הם נמצאים לא רק עם SLE, אלא עם שימוש בתרופות מסוימות, מספר דלקות פרקים (בעיקר בקשישים).
הניתוח של ANA על מצעי תאים באמצעות אנטי-IgG פלואורסצנטי מאפשר לבצע אבחנה מדויקת למדי של פתולוגיה על פי אופי הצביעה של התאים והגרעינים שלהם. לדוגמה, צביעה מפוזרת (הפצה אחידה של התווית) היא הפחות ספציפית, מתרחשת לעתים קרובות יותר ב-SLE, תסמונת זאבת הנגרמת על ידי תרופות ומחלות אוטואימוניות אחרות, בקשישים, סביר להניח שהיא autoAb ל-DNP; צביעה היקפית - בהמרה
lad ו-nii בסרום של anti-DNA autoAT, עם זאבת נפריטיס; צביעה נקודתית חושפת autoAT לאנטיגנים גרעיניים שניתנים לחילוץ, הנצפה בסקלרודרמה מערכתית, מחלת רקמת חיבור מעורבת, תסמונת Sjögren, תסמונת זאבת הנגרמת על ידי תרופות; צביעה גרעינית (תווית ב- nucleoli) autoAT ל-RNP - סקלרודרמה מערכתית, כמה מחלות אוטואימוניות אחרות.
חלק מהעזרה באבחון של SLE, periarteritis nodosa, תסמונת סיוגרן ומחלת קוואסאקי היא גם קביעה של קריוגלובולינים מעורבים-RF ו-autoAbs polyclonal, המשקעים באופן הפיך ב<37 0 С.
מכיוון ש-HRT מעורב ביצירת פתולוגיה אוטואימונית, בחלק מהמחלות, בנוכחות אנטיגנים סיבתיים, נצפה דיכוי של נדידת לויקוציטים, שיש לו ערך אבחנתי מסוים.
טיפול במחלות אוטואימוניות
הצלחת הטיפול במחלות אוטואימוניות היא זמנית ומתבטאת בהשגת הפוגה בולטת פחות או יותר. ישנם את העקרונות הבאים של הטיפול.
1. חיסול שיבוטים "אסורים" של לימפוציטים רגישים ("לימפוציטים אוטומטיים").
2. הסרת האימונוגן או האדג'ובנט. השפעה זו לא תמיד ניתנת למימוש. זה בלתי אפשרי, למשל, להסיר DNA מחולים עם SLE. מצד שני, סילוק הפתוגן בצורות המתאימות של מחלות, רעלים וחומרים אחרים על ידי פלזמפרזיס נותן תוצאה חיובית.
3. טיפול אימונוסופרסיבי צריך להיות מובחן וקצר ככל האפשר.
4. חסימה של מתווכים של תגובות חיסוניות עם אנטיהיסטמינים, ארס קוברה שהורס משלים וכו'.
5. טיפול חלופי במטבוליטים הכרחיים: עם אנמיה מזיקה - ויטמין B 12, עם מיקסדמה - תירוקסין.
6. תרופות אנטי דלקתיות: קורטיקוסטרואידים, תכשירי חומצה סליצילית.
7. אימונותרפיה: חוסר רגישות על ידי אלרגנים סיבתיים, בנוכחות רגישות יתר מסוג מיידי - גירוי של סינתזה של IgGs ספציפיים (או מתן שלהם), "מתחרה" עם IgE.
8. תיקון אימונו של חוסר או פגם תפקודי של מדכאי T.
כפי שכבר הוזכר, הטיפול במחלות אוטואימוניות מכוון להפחתת מספר התאים המייצרים נוגדנים עצמיים, וכן לימפוציטים הגורמים לתוקפנות חיסונית. ככלל, הטיפול מתחיל בשימוש בקורטיקוסטרואידים מדכאים חיסוניים קלים. מינון התרופות תלוי במחלה, בחומרתה, בשלביה וכו'. ובדרך כלל נע בין 20 ל-100 מ"ג פרדניזולון ליום, במקרים מסוימים נרשמים עד 200-300 מ"ג הורמונים, אך לזמן קצר ככל האפשר.
אם אין השפעה מהשימוש בהורמונים, הם עוברים לתרופות חזקות יותר: 6-מרקפטופורין (פוריניטול) ב-50-300 מ"ג ליום; imuran (azathioprine) - 50-100 מ"ג; ציקלופוספמיד - 50-200 מ"ג, מתוטרקסט - 2.5-10 מ"ג, וינבלסטין - 2-2.5 מ"ג, משך התרופות שונה. יותר ויותר נעשה שימוש בדיכוי החיסון הסלקטיבי ציקלוספורין A, המדכא באופן סלקטיבי את תפקודם של לימפוציטים מסוג T. אולם הניסיון המצטבר אינו מספיק. השימוש בתרופות מדכאות חיסון סלקטיביות צפוי לעלות במהלך 25 השנים הבאות.
האינדיקציות לשימוש בציטוסטטיקה הן כדלקמן:
אבחנה מאושרת של מחלה אוטואימונית;
קורס פרוגרסיבי;
פרוגנוזה לא חיובית;
מצב שבו מוצו אפשרויות טיפוליות אחרות;
עמידות לגלוקוקורטיקואידים;
התוויות נגד לקורטיקוסטרואידים, למשל, כריתת טחול;
התפתחות של סיבוכים מסכני חיים של מחלות אוטואימוניות (דימום, ארגמן טרומבוציטופני אידיופטי);
גיל מתקדם (אם אפשר).
אינדיקציות מוחלטות לשימוש בחומרים מדכאים חיסוניים הם: השתלה, SLE, periarteritis nodosa, sclerodermatitis, Wegener's granulomatosis, pemphigus, תסמונת Goodpasture.
אינדיקציות יחסיות - טרומבוציטופניה חיסונית, אנמיה המוליטית חיסונית, הפטיטיס פרוגרסיבי כרוני, שחמת כבד, דלקת מפרקים שגרונית, גלומרולונפריטיס קרומי.
נעשה שימוש גם בשיטות כירורגיות לטיפול במחלות אוטואימוניות: אלה כוללות המוליטיות אוטואימוניות
אנמיה (כריתת טחול), אופתלמיה סימפטית (חיטוי), פריקרדיטיס אוטואימונית (כריתת הלב), אוטואימונית של בלוטת התריס (כריתת בלוטת התריס).
חשוב לתת למטופלים חומרים המהווים מטרה לאוטוקגרסיה. במחלת הושימוטו, זה תירוקסין, טריודוטירונין. במחלת אדיסון, המאופיינת בתפקוד יתר של יותרת הכליה, מינונים קטנים של הידרוקורטיזון: פרדניזולון, דקסמתזון. עם אנמיה מזיקה עקב מחסור בגורם פעיל קאסל, מינוי ציאנוקובלמין במינון 100-150 מק"ג ליום למשך מספר שבועות יעיל, כמו גם אכילת מזונות המכילים את הגורם החסר, למשל, כבד נא. אנמיה המוליטית אוטואימונית נרפאת על ידי עירוי דם.
מניעת מחלות אוטואימוניות כוללת גם טיפול הולם בתהליכים דלקתיים בעצימות נמוכה עם נטייה להפוך לכרונית.
בהתחשב באלרגיות הגבוהה לתרופות, נראה כי נכון להגביל את אנלגין, אמידופירין, בוטאדיון, כינין, אנטיביוטיקה ותרופות אחרות שיש להן יכולת בולטת להצטייד עם תאי דם ובכך לגרום לתגובות אוטואימוניות. כמו כן, יש צורך להגביל את צריכת תרופות בעלות תכונות מעוררות חיסון.
בשנים האחרונות, אימונומודולטורים, בעיקר מפעילים של מנגנוני T-suppressor של חסינות, היו מעורבים באופן פעיל בטיפול במחלות אוטואימוניות. אינדיקציות למינויה הן אופי, מידת הפגיעה במערכת החיסון וקריטריונים נוספים.
ובכל זאת, שיטות הטיפול הסטנדרטיות בהן נעשה שימוש אינן נותנות תוצאות מתמשכות ויש להן תופעות לוואי משמעותיות. לכן, עבודת המחקר נמשכת.
מנקודת מבט, השתלה של תאי גזע המטופואטיים אוטולוגיים CD34+ לאחר כימותרפיה מעודדת מאוד. מספרם עולה בדם לאחר הכנסת CF ו-CSF או רק CSF. לעתים קרובות, גלובולין אנטי-תימוציטים (4.5 מ"ג / ק"ג) מתווסף כדי לדכא את ה-T-Lf שלהם, וההמטופואזה משוחזרת לחלוטין לאחר 10-12 ימים. כיום, בוצעה עבודה מקיפה על השתלת מח עצם ותאי גזע היקפיים ב-536 חולים עם יותר מ-30 מחלות אוטואימוניות.
מחלות. הטבלה מספקת מידע על רוב ההשתלות (טבלה 4).
טבלה 4השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגיים בחולים (אירופה, 2004)
גישה זו הייתה רעיון חדש של איזון תפקוד מערכת החיסון במקום הרג מוחלט של לימפוציטים אוטואימוניים אוטואימוניים. עם זאת, יש לציין כי גישה זו יעילה ביותר בשלבים המוקדמים של המחלה, כאשר אין שינויים מבניים בלתי הפיכים ברקמות.
העיקרון של הטיפול המוצע הוא יישום של דיכוי חיסוני במינון גבוה (CF-2 g/m 2, filgrastim - 10 mg/kg/day), אשר הורג שיבוטים של לימפוציטים אוטו-ריאקטיביים, מפעיל שגשוג של תאים מווסתים T מיוחדים ב התימוס (הם נדונו לעיל). השתלה נוספת של תאי גזע אוטוהמטופואטיים מספקת:
1. שחזור מספר הלימפוציטים המווסתים CD4+CD25+ T עם ביטוי גנים FoxP3, החוסמים את התפשטותם של שיבוטים אוטומטיים של T-לימפוציטים.
2. שינויים בתכונות של לימפוציטים מסוג T, בעלי פנוטיפ פרו-דלקתי במחלות אוטואימוניות (ביטוי גבוה של γ-Inf, המפעיל דלקת והרס רקמות), ולאחר השתלת גזע hematopoietic.
תאים, הם משנים את הפנוטיפ שלהם ומתחילים לבטא את IL-10 ואת גורם השעתוק GATA-3, האופייני ללימפוציטים במצב של סבילות.
לפיכך, יישום ההשפעה הטיפולית של כימותרפיה במינון גבוה עם השתלת תאי גזע המטופואטיים מתממשת על פי המנגנון:
1. הרג של לימפוציטים T-אוטו-ריאקטיביים רבים (בהשפעת כימותרפיה).
2. דיכוי פעילותם של לימפוציטים T-אוטו-ריאקטיביים על ידי לימפוציטים T-regulatory (Treg), שמספרם משוחזר על ידי "הפעלה מחדש של מערכת החיסון" מתאי גזע מושתלים.
3. שינויים באיזון הציטוקינים - מווסתים מרכזיים של מערכת החיסון, המבטלים את הפעילות הפתוגנית של לימפוציטים מסוג T אוטו-ריאקטיביים ונזקים לרקמות (בהשפעת כימותרפיה).
4. במהלך 20 השנים האחרונות כבר צוינו מקרים של החלמה מלאה ממחלות אוטואימוניות.
6.2. מחלות IMMUNOCOMPLEX
מחלות עם נוכחות של קומפלקסים חיסוניים
ישנם תהליכים פתולוגיים בפתוגנזה שבהם מעורבים קומפלקסים חיסוניים (IC), כלומר. קשר של נוגדן עם אנטיגן. באופן עקרוני, תהליך זה הוא מנגנון תקין לסילוק האנטיגן מהגוף. עם זאת, במקרים מסוימים, זה יכול להיות הגורם למחלה. קומפלקסים חיסוניים הם מסוגים שונים: עם משקל מולקולרי נמוך (הם מופרשים בקלות מהגוף עם שתן), גדולים, הנלכדים בהצלחה על ידי פגוציטים ונהרסים, אך לפעמים תהליך זה מוביל לשחרור אנזימים פרוטאוליטיים מתאי פגוציטים, חומרים ביו-אקטיביים הפוגעים ברקמות. ולבסוף, CIs בעלות משקל בינוני, שיכולים לפקקת נימים, להיקשר להשלמה ולגרום לנזק לאיברים. לגוף יש מערכת מיוחדת של שליטה עצמית, המגבילה את ההשפעה הפתוגנית של IR על רקמות ומופרת רק בפתולוגיות שונות. באופן כללי, היווצרות IC במחזור הדם מפעילה את מפל הפעלת המשלים, שבתורו מתמוסס IR, כלומר. הופך את המשקע החיסוני הבלתי מסיס של AG-AT למצב מומס, מקטין את גודלם והופך אותם ל-ICs שאבדו
פעילותו הביולוגית. ICs כאלה נקראים גם "מבוי סתום". בהקשר זה, ניתן להניח שאחד התפקידים החשובים ביותר של המשלים בגוף הוא למנוע היווצרות של ICs גדולים. ככל הנראה, לכן, היווצרות IC בגוף בריא היא די קשה.
מחלות עם נוכחות של קומפלקסים חיסוניים הן כדלקמן.
1. מחלות דלקתיות אידיופטיות: SLE, RA, אנקילוזינג ספונדיליטיס, קריוגלובולינמיה חיונית, סקלרודרמה.
2. מחלות זיהומיות:
א) סטרפטוקוקל חיידקי, סטפילוקוק, אנדוקרדיטיס תת-חריפה, פנאומוקוק, מיקופלזמה, צרעת;
ב) ויראלי - הפטיטיס B, דלקת כבד חריפה וכרונית, קדחת דנגי, מונונוקלאוזיס זיהומיות, CMV - מחלה של יילודים;
3. מחלות כליה: גלומרולונפריטיס חריפה, נפרופתיה IgA, השתלת כליה.
4. מחלות המטולוגיות ונאופלסטיות: לוקמיה לימפובלסטית ומיאלובלסטית חריפה; לוקמיה לימפוציטית כרונית; מחלת הודג'קין; גידולים מוצקים המשפיעים על הריאות, החזה, המעי הגס; מלנומה, המופיליה חמורה, אנמיה המוליטית חיסונית, דלקת כלי דם מערכתית.
5. מחלות עור: דרמטיטיס הרפטיפורמיס, פמפיגוס ופמפיגואיד.
6. מחלות של מערכת העיכול: מחלת קרוהן, קוליטיס כיבית, דלקת כבד פעילה כרונית, שחמת מרה ראשונית.
7. מחלות נוירולוגיות: panencephalitis טרשתית תת-חריפה, טרשת צדדית אמיוטרופית.
8. מחלות של המערכת האנדוקרינית: הושימוטו בלוטת התריס, סוכרת נעורים.
9. מחלות יאטרוגניות: מחלת סרום חריפה, נפרופתיה D-פניצילין, טרומבוציטופניה הנגרמת על ידי תרופות.
כפי שניתן לראות מהרשימה המוצגת שערכה E. Naidiger et al. (1986), בשום פנים ואופן לא לכל מחלה שבה מתגלים קומפלקסים חיסוניים יש אלמנטים של תגובות אוטואימוניות בפתוגנזה שלה. דוגמה אחת היא מחלת סרום.
מצד שני, גלומרולונפריטיס מפוזר וראומטיזם כרוני נגרמות על ידי זיהום סטרפטוקוקלי, שבו CIs מופקדים לאורך קרומי הבסיס של הגלומרולוס של גוף הכליה (גלומרולונפריטיס), ברקמת הלב (ראומטיזם כרוני). בתורו, נוגדנים נגד אנטיגנים בעלי תגובה צולבת מקיימים אינטראקציה עם סטרפטוקוקים, רקמת שריר הלב, גליקופרוטאין של מסתמי הלב, אנטיגנים של כלי דם וכו'.
טרשת עורקים, אנדרטריטיס ותהליכים פתולוגיים אחרים מלווים בתצהיר של קומפלקסים חיסוניים על הדופן הפנימית של כלי הדם, הגורמים לדלקת מפוזרת שלהם.
ראוי לציין במיוחד ש-CI ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות של דלקות כלי דם מערכתיות שונות, המבוססות על נגע כללי של כלי דם עם מעורבות משנית של איברים ורקמות שונות בתהליך הפתולוגי. המשותף של הפתוגנזה שלהם הוא הפרה של הומאוסטזיס חיסוני עם היווצרות בלתי מבוקרת של Auto-Abs, CIs שמסתובבים בזרם הדם ומתקבעים בדופן כלי הדם עם התפתחות תגובה דלקתית חמורה. זה נוגע ל דלקת כלי דם דימומית(מחלת Schonlein-Genoch), כאשר CIs המכילים IgA מופקדים בדופן כלי הדם, ולאחר מכן התפתחות דלקת, חדירות מוגברת של כלי הדם והופעת תסמונת דימומית. לא פחות חשוב הוא ה-IR גרנולומטוזיס של וגנרכאשר רמת הסרום וה-IgA ההפרשה עולה, נוצרים CI שקבועים בדופן כלי הדם. דלקת קרום העורקים הנודולריתהתייחס גם לפתוגנזה של מחלות אימונוקומפלקס עם הפעלת משלים. מאפיינים אופייניים של דלקת מורכבת חיסונית נצפים. יש חשיבות רבה להפרעות המורהולוגיות, התפתחות DIC. יתרה מכך, בפיתוח DIC, אחת הסיבות המרכזיות נחשבת גם להשפעה העיקרית של קומפלקסים חיסוניים על טסיות הדם. קיימת דעה כי במחלת סרום, SLE, גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית, נזק אימונוקומפלקס אחראי לביטויים הקליניים העיקריים של המחלה.
אבחון של מחלות אימונוקומפלקס
קומפלקסים חיסוניים מתגלים בשיטות שונות בדם או ברקמות. במקרה האחרון משתמשים בנוגדנים אנטי משלימים המסומנים בפלואורכרומים, אנטי-IgG, IgM, IgA, אשר מזהים מצעים אלו ב-IR.
טיפול במחלות הקשורות לקומפלקסים של מערכת החיסון
טיפול במחלות הקשורות לקומפלקסים של מערכת החיסון כולל את הגישות הבאות.
2. הסרת נוגדנים: דיכוי חיסוני, דימום ספציפי, ציטופרזיס בדם, פלזפרזה.
3. הסרת קומפלקסים חיסוניים: חילופי עירויים של פלזמה, דימום של קומפלקסים.
לכך ניתן להוסיף שימוש באימונומודולטורים הממריצים את התפקוד והתנועתיות של תאים פגוציטים.
כפי שניתן לראות מנתונים אלו, מחלות אימונוקומפלקס קשורות קשר הדוק למחלות אוטואימוניות, לרוב מתרחשות במקביל איתן, מאובחנות ומטופלות בערך באותו אופן.
מחלות אוטואימוניות מחלות אוטואימוניות מתפתחות כתוצאה מייצור של נוגדנים שיכולים לקיים אינטראקציה עם האנטיגנים של הגוף עצמו. זה יכול להתרחש כאשר: 1) חשיפת אנטיגנים; 2) הסרת סובלנות: 3) עם מוטציות סומטיות; 4) אי ספיקה של נוגדנים אנטידיוטיפיים; 5) פגיעה בזיהוי של "של עצמו" באמצעות קולטנים, שבהם לימפוציטים T משתמשים באנטיגנים של קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי.
הסרת מיסוך של אנטיגנים ביטול מיסוך של אנטיגנים נצפה באיברים מובחנים מאוד תוך הפרה של מחסומים היסטוריים (במוח, בעדשה, באשך, בבלוטת התריס וכו'). איברים אלו מכילים חומרים שהם אוטואנטיגנים, שכן במהלך תקופת היווצרות סובלנות חיסונית ולאחר מכן הם בודדו מרקמת החיסון על ידי מחסומים היסטומטולוגיים. כאשר מחסומים מופרים, האוטואנטיגנים הללו חושפים את המסכה ומיוצרים נגדם נוגדנים עצמיים. חשיפת האוטואנטיגנים החבויים בתוך מקרומולקולות ביולוגיות מצוינת גם באיברים שאין בהם מחסומים מיוחדים. בהשפעת גורמים פיזיקליים, כימיים וביולוגיים, עשויים להופיע גורמים אוטואנטיגניים פוטנציאליים ותגובה אוטואלרגית עלולה להתרחש.
הסרת סובלנות חיסונית הסרת סבילות חיסונית להפטנים של הגוף עצמו אפשרית על ידי החלפת נושא ההפטנים. ידוע כי לימפוציטים B אינם סובלניים למספר רב של אנטיגנים בגופם. זה מוסבר על ידי הבדלים בתנאים להיווצרות סובלנות חיסונית בלימפוציטים T ו-B. עם זאת, בדרך כלל, לימפוציטים מסוג B אינם מייצרים נוגדנים עצמיים למרכיבי הגוף שלהם, שכן לימפוציטים מסוג T סובלניים אליהם. במפגש עם אנטיגנים אלו, לימפוציטים T אינם נכנסים לשיתוף פעולה עם לימפוציטים מסוג B, שבלעדיהם לימפוציטים מסוג B לא סובלניים אינם מעורבים בתגובה החיסונית. אם אנטיגנים מקרו-מולקולריים נכנסים לגוף, שאליהם מחוברים ההפטנים שלהם, אזי לימפוציטים מסוג T מתחילים להגיב לנשאים אנטיגנים ולשתף פעולה עם לימפוציטים B, והאחרונים, בתורם, מתחילים להגיב להפטנים של גופם שלהם. נכללים בקומפלקס האנטיגני עם נשא זר. לחומרים רבים בגוף נשמרת סבילות חיסונית, המבוססת על הפעלה של אנטיגנים מדכאי T. השפעות שליליות על הגוף, כמו גם הפרעות תורשתיות, עלולות לגרום לירידה בתפקוד של מדכאי T ולפיתוח תגובה חיסונית כנגד המרכיב התקין בגוף.
מוטציות סומטיות מוטציות סומטיות באיברים שונים עלולות להוביל להופעת תאים בעלי תכונות אנטיגניות ביחס לגופם. ברוב המקרים, זה מסתיים בחיסול מהיר של השיבוט שעבר מוטציה של תאים סומטיים. מוטציה של אימונוציטים עלולה לגרום למחלות אוטואימוניות בשל העובדה שהיא מובילה להופעת שיבוטים "אסורים" התופסים רכיבים תקינים בגוף כאנטיגנים. הופעת שיבוטים אסורים יכולה להתרחש בדרך אחרת. מאחר שבגוף תקין לימפוציטים B אינם מפתחים סבילות חיסונית לאנטיגנים של גופם, מוטציות יכולות להוביל בתחילה לביטול תפקוד המדכאים או להופעת שיבוט אסור של עוזרים. כתוצאה מכך, לימפוציטים B לא סובלניים מתחילים להגיב לרכיבים הנורמליים של רקמות הגוף שלהם. מחלות אוטואימוניות מסוג זה כוללות דלקת מפרקים שגרונית, זאבת אדמנתית מערכתית, אנמיה המוליטית אוטואימונית ולוקופניה. בדלקת מפרקים שגרונית, נצפה ייצור של נוגדנים לגמא גלובולין בדם עצמו. בפתוגנזה של זאבת אדמנתית מערכתית, נוגדנים עצמיים אנטי-גרעיניים המגיבים עם מרכיבים של גרעיני תאי הדם והרקמות ממלאים תפקיד מוביל.
אי ספיקה של נוגדנים אנטי-אידיוטיים הקובע של נוגדן המגיב רק עם אנטיגן נתון הוא בעל מבנה ייחודי והוא עצמו מעין אנטיגן אידיוטיפי (מיוונית, אידיוס מוזר). קיומם של נוגדנים אנטי-אידיוטיפיים הוכח בניסוי. קיימת הנחה שהתהליך האוטואימוני עלול להתפתח עקב פעילות לא מספקת של השיבוט המייצר נוגדנים אנטי-אידיוטיים לנוגדנים עצמיים כלשהם. הנחה זו אוששה ניסיוני בדלקת מפרקים אדג'ובנטית אוטואימונית הנגרמת על ידי שחפת אדג'ובנטית, שיש לה שני אנטיגנים הדומים לאלו של פרוטאוגליקנים בסחוס מפרקי. היכרות עם בעלי חיים עם דלקת מפרקים אדג'ובנטית, שיבוטים של אימונוציטים הנושאים נוגדנים אנטי-אידיוטיפיים לנוגדנים אנטי-סחוסיים, מונעים או עוצרים את המחלה
פגיעה בזיהוי אויב עצמי אנטיגנים מורכבים היסטו-תאימות עיקריים משמשים לימפוציטים מסוג T כקולטנים לזיהוי חיסוני. כך נוצרת אפשרות לשגיאת זיהוי המבוססת על ביטוי שונה של האנטיגנים של מערכת זו בקרומי תאים עקב הפרה של בחירת שיבוטים של אימונוציטים לאנטיגנים אלו, אשר בלימפוציטים מסוג T מתרחשת בהכרח בבלוטת התימוס. מנגנונים אלו של פתולוגיה אוטואימונית מתרחשים במחלות הקשורות לאנטיגנים אוטואימוניים. בפרט, בסוכרת התלויה באינסולין, כאשר לימפוציטים T של הגוף עצמו הורגים תאי β של איי הלבלב, נוצר קשר ברור עם תורשה של אנטיגנים מקבוצת HLA-DR. מנגנון הנזק האוטואימוני בהדבקה בנגיפים שאינם ציטופתוגניים (נגיף choriomeningitis בעכברים ווירוס הפטיטיס B בבני אדם). נגיפים אלו אינם הורגים תאים נגועים, אך האנטיגנים של הנגיפים מתבטאים על ידי התאים הנגועים כחלק מאנטיגנים MHC בממברנות שלהם, שם הם מזוהים על ידי לימפוציטים מסוג T, אשר הורסים את התאים הנגועים, וגורמים לפגיעה חמורה, לעיתים קטלנית. מַחֲלָה. חסימה של פעילות לימפוציטים מסוג T במחלות אלו משפרת את מצבם של החולים, אך הם הופכים לנשאי וירוסים.
תיאוריות של טרשת עורקים קיימות מספר תיאוריות של טרשת עורקים. כל אחד מהם מייחד את גורם ההשפעה המוביל, שהם ללא ספק משמעותיים במתחם. מקובל כי טרשת עורקים מתרחשת כ"תגובה לנזק" לשכבת האנדותל, שיכולה להיגרם מסיבות שונות. בתגובה להשפעות מטבוליות, מכניות, כימיות או זיהומיות, מתרחשות דלקת מקומית ופגיעה בחדירות האנדותל. דלקת יכולה להיגרם על ידי עומסים המודינמיים גבוהים (הגורמים להרס של האינטימה), רעלים, קומפלקסים חיסוניים, וירוסים. הפרת שלמות האנדותל מובילה להפרשת גורמי גדילה, נדידת מונוציטים והיווצרות משקעים שומניים. בחולים עם מחלת עורקים כליליים במהלך החמרה, מתגלה היווצרות מוגברת של מגיבים וציטוקינים האופייניים לשלב החריף של הדלקת עם הצטברות מקומית של תאים דלקתיים. עם פגיעה כרונית בדופן העורק, נצפית בו חדירת מקרופאגים, לימפוציטים מסוג T, הפרשת אינטרפרון, המעכב את סינתזת הקולגן והתפשטות SMC. אישור לתיאוריית הדלקת הוא העלייה בפלסמת הדם של חולים במחלת עורקים כליליים של סמנים דלקתיים: חלבון C-reactive, interleukin-6, interleukin-8 וכו'. נכון להיום, קביעת רמה גבוהה של C-reactive חלבון בפלזמה בדם בשילוב עם רמות כולסטרול מהווה סמן להתפתחות טרשת עורקים ו-IBS.
תיאוריות על התרחשות של טרשת עורקים נזק לאנדותל כלי הדם מחמיר על ידי האינטראקציה של מרכיבי חילוף החומרים של שומנים עם גורמים חיסוניים. בחולים עם טרשת עורקים, נוצר חוסר איזון של פרמטרים אימונולוגיים - פעילות גבוהה של חסינות הומורלית ומחסור בתאי T בדם ההיקפי. הם הראו עלייה ברמת הקומפלקסים החיסונים והאימונוגלובולינים במחזור, כמו גם ירידה במספר לימפוציטים מסוג T ופעילותם, למרות שמספר מדכאי ה-T גדל. ל-LPs עצמם יש תכונות אימונו-רגולטוריות: LDL ו-VLDL יכולים לעכב את התגובה החיסונית. השילוב של פגיעה חיסונית בדופן כלי הדם עם היפרליפידמיה הוא תנאי אמיתי להתפתחות טרשת עורקים. הפרעות במערכת נוגדי החמצון: תהליך חמצון שומנים של רדיקלים חופשיים גורם למספר ביטויים פתולוגיים (תסמונת פרוקסידציה): פגיעה בממברנות התא ובאברונים התוך-תאיים, פגיעה בפעילות של אנזימי נוגדי החמצון והממברנה, הצטברות תוצרים ראשוניים ומשניים של חמצון שומנים. זה מוביל לחמצון של LP ופוספוליפידים, פירוק של סיבים אלסטיים, וגורם להזדקנות הקולגן. הממברנות של תאי אנדותל עורקים פגיעות מאוד מכיוון שהם מכילים הרבה פוספוליפידים שמתחמצנים בקלות והם באים במגע עם ריכוזי חמצן גבוהים יחסית.
תיאוריות של טרשת עורקים המפתח לדלקת טרשת עורקים הוא הירידה בספיגת הקולטן על ידי התאים. התוצאה הישירה שלו היא הצטברות של LDL בדופן של כלי העורקים עם מחסור בחומצות שומן רב בלתי רוויות חיוניות. המחסור מתרחש מכיוון ש-LDL היא מערכת התחבורה שלהם. כדי להפחית את כניסתן של חומצות שומן רב בלתי רוויות חיוניות לתאים, החומצה האיקוסטריאנואית שלהם מסונתזת כפיצוי, וכתוצאה מכך מופיעים לויקוטריאנים פרו-דלקתיים. היווצרות פלאק מחייבת ספיגה של LDL על ידי מקרופאגים. לשם כך, יש לשנות מראש את ה-LDL המצטבר עם קישור אפשרי לאחר מכן על ידי אימונוגלובולינים. תהליך זה דורש השתתפות של לויקוציטים נויטרופיליים, ומשתחררים מספר רב של רדיקלים פעילים, המעורבים בתגובות חמצון שומנים. תגובות אלו, מערכת המשלים והשינוי במספר החומצות הסיאליות הקשורות לקולטנים הם שמבטיחים בסופו של דבר את החמצון של ליפופרוטאינים המצטברים בדם. בליזוזומים של מקרופאגים, מבנים אלה מתכלים, אך הם לא יכולים להתמודד עם זה לחלוטין. מבנים לא-הידרוליזה מצטברים תחילה בליזוזומים, ואז תופסים את הציטופלזמה של מונוציטים, ויוצרים תאים "מוקצפים",
דרישות לתרכובת תרופה מגיב כימי הופך לתרופה רק אם: מגיב כימי הופך לתרופה רק אם: הוא נספג היטב הוא מגיע לרקמות המטרה הוא עובר חילוף חומרים כך שהפעילות הפרמקולוגית שלו נשמרת במהלך חילוף החומרים לא מיוצרים מוצרים רעילים
מושגי יסוד של פרמקוקינטיקה פרמקוקינטיקה היא ענף של פרמקולוגיה החוקר את תהליכי הספיגה, הפצה, קשירת חלבון, ביולוגית והפרשה של תרופות. מושגי יסוד: קצב האלימינציה הוא ערך הקובע את קצב הוצאת התרופה מהמחזור הסיסטמי על ידי ביוטרנספורמציה (מטבוליזציה) והפרשה. ספיגה היא מדד לקצב כניסת התרופה למחזור הדם הסיסטמי מאתר הזרקה. השטח מתחת לעקומה: (AUC - area under the curve) הוא פרמטר אינטגרלי המאפיין את זמן השהייה הכולל של התרופה בדם וריכוזה, כלומר. ערך המאפיין את הכמות הכוללת של תרופה בזרם הדם לאחר נטילתה. זמינות ביולוגית היא כמות החומר התרופה ללא שינוי שהגיעה לפלסמת הדם של חומר תרופה ללא שינוי ביחס לכמות המנה ההתחלתית. ביחס למינון ההתחלתי. עבור זמינות ביולוגית של 100% יש לקחת עבור זמינות ביולוגית של 100% לקחת את הערך של התרופה הנכנסת למחזור הדם המערכתי בעת מתן תוך ורידי. כמות התרופה הנכנסת למחזור הדם המערכתי בעת מתן תוך ורידי. זמן ריכוז AUC
צורת מינון התרופה אינה משמשת בצורת חומר פעיל, כלומר חומר כימי בעל השפעה פיזיולוגית וביוכימית מסוימת, אלא בצורת מנה, כלומר טבליות, כמוסות, זריקות וכו'. הרכב צורת המינון כולל את החומר הפעיל, הנשא וחומרים נוספים הרכב צורת המינון כולל את החומר הפעיל, הנשא וחומרים נוספים הטבליה, בנוסף לחומר הפעיל, עשויה להכיל: הטבליה, בנוסף לחומר הפעיל, עשוי להכיל: 1. קלסר (צלולוזה) 2. חומר דליל (מיקרוצלולוזה) 3. חומר אנטי-סטטי (סיליקה קולואידית) 4. חומרי חציצה של pH 5. חומר סיכה (חומצה סטארית, לוברול, פוליאוקסיאתילן גליקול) וכו'. 6. נוגדי חמצון 7. חומרים משמרים חומרים נוספים מבטיחים אספקת החומר הפעיל, למשל ספיגה בחלק הרצוי של מערכת העיכול, תנאים תקינים לשימורו וכו'. לדוגמה, נוכחות של תרכובות המספקות פירוק איטי של החומר הפעיל מאפשרות לספק השפעה ממושכת של התרופה.
אותו חומר פעיל יכול להיות מוצג במספר צורות צורה אמורפית או צורות גבישיות שונות (כ-10 צורות גבישי אומפרזול רשומות בפטנט), הנבדלות ב: 1. יציבות, 2. מסיסות, 3. תגובתיות כימית, למשל, בשיעור של הידרוליזה או חמצון, 4. שינויים מכניים, למשל, טבליות מתפוררות במהלך האחסון (הצורה המועדפת מבחינה קינטית עשויה להפוך לצורה יציבה יותר מבחינה תרמודינמית) 5. רגישות שונה לפירוק בלחות גבוהה) וכו'.
שקילות גנרית שקילות פרמצבטית - שקילות בהרכב האיכותי והכמותי של תרופות שקילות פרמצבטית - שקילות בהרכב האיכותי והכמותי של תרופות שקילות פרמקוקינטית (ביואקוויוולנטית) שוויון פרמצבטי דומה או מחקר ביולוגי בבעלי חיים דומה; ), נלמד על מתנדבים, חולים או בעלי חיים; שקילות טיפולית קלינית נחקרה לגבי יעילות בחולים אנושיים; שקילות טיפולית קלינית נחקרה לגבי יעילות בחולים אנושיים; יעילות טיפולית קלינית של תרופות עם תשומת לב מיוחדת לסבילות ובטיחות בשימוש בחולים עם מצב פתולוגי ספציפי. יעילות טיפולית קלינית של תרופות עם תשומת לב מיוחדת לסבילות ובטיחות בשימוש בחולים עם מצב פתולוגי ספציפי.
שוויון פרמצבטי גנרי ומוצרי מקור מכילים את אותו חומר פעיל (תכולת התרופה לא יכולה להיות שונה ביותר מ-5%) גנריות ומוצרי מקור מכילים את אותו חומר פעיל (תכולת התרופה לא צריכה להיות שונה ביותר מ-5%) תרופה A תרופה B 99.9% טוהר האם התרופות הללו פועלות באותו אופן? זה תלוי באופי הזיהומים.
גנריות ותרופות מקור תרופה גנרית היא תרופה שתוקף הגנת הפטנט שלה כבר פגה. מוצר תרופתי גנרי הוא מוצר תרופתי שהוכח להחלפה טיפולית עם מוצר תרופתי חדשני מקורי באותו הרכב, המיוצר על ידי יצרן, אך לא על ידי מפתח התרופה המקורית, וללא רישיון מהמפתח.
חילוף חומרים של תרופה: ציטוכרומים P-450 חילוף החומרים של תרכובת תרופה מתבצעת על ידי מערכת של מונואוקסידאזים המכילים ציטוכרום P-450, יחד עם אנזימים אחרים, בפרט מונואמין אוקסידאז (MAO) ו-UDP-glucuronosyltransferase. לקומפלקס של המופרוטאין המופחת P-450 עם פחמן חד חמצני יש מקסימום ספיגה אופייני ב-450 ננומטר, מה שקבע את שם האנזים. השימוש במילה "ציטוכרום" ביחס להמופרוטאינים מקבוצת P450 אינו יכול להיחשב מוצלח, שכן תפקידם של ציטוכרומים הוא העברת אלקטרונים, ולא קטליזה של תגובות מונואוקסיגנאז. לקומפלקס של המופרוטאין המופחת P-450 עם פחמן חד חמצני יש מקסימום ספיגה אופייני ב-450 ננומטר, מה שקבע את שם האנזים. השימוש במילה "ציטוכרום" ביחס להמופרוטאינים מקבוצת P450 אינו יכול להיחשב מוצלח, שכן תפקידם של ציטוכרומים הוא העברת אלקטרונים, ולא קטליזה של תגובות מונואוקסיגנאז. בהמלצות על המינוח של משפחת P450 המוצעת על ידי D. Nebert, המילה "ציטוכרום" מוזכרת רק בעת פענוח הייעוד CYP (כלומר ציטוכרום P450) המשמש לייעוד הגנים P450. נכון לעכשיו, ישנם כ-160 P450s שונים הנמצאים בבעלי חיים, צמחים, פטריות וחיידקים. המופרוטאינים חסרים רק בחיידקים אנאירוביים לחלוטין.
תגובות המבוצעות על ידי מונואוקסיגנאזות בכבד (ציטוכרומים P-450) P450, יחד עם מונואוקסיגנאז, יכולות גם להפגין פעילות אוקסידאז, וליצור מיני חמצן תגובתיים בצורה של רדיקלים סופרוקסיד והידרוקסיל, מי חמצן. בהקשר זה, P450 מכונה לפעמים בספרות כאוקסידאז עם פונקציה מעורבת. א.י. Archakov וחב' מצאו ש-P450 יכול לתפקד גם כאוקסידאז אמיתי של ארבעה אלקטרונים, ומייצר רק מים ממולקולת חמצן. P450 גם מזהה פעילות של פרוקסידאז, תוך שימוש בפרוקסידים אורגניים או מי חמצן במקום NAD(P)H כקו-סובסטרטים בתגובת החמצון. ישנן עדויות לכך ש-P450 יכול לזרז תגובות דיוקסיגנאז. לפיכך, תכונה אופיינית של P450 היא ריבוי הפונקציות, אך העיקרית שבהן היא מונואוקסיגנאז.
מאפיינים של מערכת ציטוכרום P-450 פרוקריוטים מכילים P450 מסיס. המעבר למערכות אוקריוטיות (שמרים, פטריות) מלווה בשילוב של P450 לתוך הממברנה. כל הציטוכרומים P450 של אורגניזמים גבוהים יותר הם אנזימי ממברנה. במונחים אבולוציוניים, העתיק ביותר הוא מונואוקסיגנאז חיידקי. בשלב הביניים של הסולם האבולוציוני נמצאת מערכת ההידרוקסילאז המיטוכונדריאלית של בלוטות יותרת הכליה. יש לו את כל התכונות של מערכת מסיס חיידקים והוא מורכב משלושה מרכיבים. שניים ממרכיביו - פלבופרוטאינים המכילים FAD (רדוקטאז תלוי NADPH או NADH) וחלבון שאינו מכיל גופרית (אדרנודוקסין) הם אנזימים מסיסים במים וממוקמים במטריקס המיטוכונדריאלי, השלישי - P450, מובנה לתוך הממברנה. P450s ממלאים תפקיד חשוב בחמצון של תרכובות רבות, הן אנדוגניות (סטרואידים, חומצות מרה, חומצות שומן, פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים, אמינים ביוגניים) והן אקסוגניות (תרופות, רעלים, מוצרי זיהום תעשייתי, חומרי הדברה וכו'), האחרונים הם שנקראת קסנוביוטיקה. לפי סוג התגובות המזוזות, ניתן לייחס P450 למונואוקסיגנאזות מהסוג החיצוני. בנוכחות תורמי אלקטרונים (NAD(P)H), Р450 מסוגל להפעיל חמצן מולקולרי, שאטום אחד שלו מוכנס למולקולה של המצע המחומצן, והשני מופחת למים" R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O כאשר R הוא מצע, ROH הוא תוצר, AH הוא תורם אלקטרונים כאשר R הוא מצע, ROH הוא מכפלה, AH הוא תורם אלקטרונים.
תגובות המבוצעות על ידי ציטוכרום P-450 תגובות חמצון המזוזות על ידי ציטוכרום P450 הן מגוונות. אחת מתגובות החמצון הנפוצות ביותר של קסנוביוטיקה היא תגובת דה-אלקילציה חמצונית, המלווה בחמצון של קבוצת אלקיל המחוברת לאטומי N-, O- או S. המקום השני מבחינת השכיחות שייך לתגובות של הידרוקסילציה של תרכובות מחזוריות, הכוללות הידרוקסילציה של פחמימנים ארומטיים, רוויים והטרוציקליים. P450 יכול גם לזרז תגובות של הידרוקסילציה של תרכובות אליפטיות, חמצון N, דמינציה חמצונית, תגובות הפחתה של תרכובות אזו וניטרו. תגובות חמצון של תרכובות טבעיות כוללות חמצון w של חומצות שומן רוויות, הידרוקסילציה של הורמונים סטרואידים, חומצות מרה וכולסטרול, ביוסינתזה של פרוסטגלנדין וחמצן של חומצות שומן בלתי רוויות.
סיווג ציטוכרומים P-450 ציטוכרומים של יונקים P450 הם איזואנזימים שונים מבחינה מבנית ותפקודית המקודדים על ידי משפחת-על של גנים. סיווג P450 מבוסס על אבולוציה שונה והומולוגיה של רצף נוקלאוטידים/חומצות אמינו. משפחת העל מחולקת למשפחות, תת-משפחות וגנים בודדים. ציטוכרומים P450 עם יותר מ-40% הומולוגיה של רצפי חומצות אמינו משולבים למשפחה אחת, ואלה עם יותר מ-59% הומולוגיה - לתת-משפחה אחת. המינוח לא לקח בחשבון את הפעילות הקטליטית של ציטוכרומים, כך שלבני תת-משפחות שונות עשויות להיות סגוליות מצע חופפות.
סיווג וייעוד של ציטוכרומים P-450 משפחות הציטוכרומים P450 מסומנות לפי ספרות ערביות, תת-משפחות - לפי אותיות לטיניות וספרות רומיות. איזואנזימים נפרדים מיועדים: ראשית, ספרה ערבית (משפחה), לאחר מכן אות לטינית (תת-משפחה), ובסוף, ספרה ערבית המקבילה לאיזואנזים. לדוגמה, האיזואנזים ציטוכרום P450, המוגדר כ-CYP2D6, שייך למשפחה 2, תת-משפחה IID, איזואנזים 6.
מבנה ציטוכרום P450 למבנה ראשוני, סגוליות מצע, אינדוקטיביות, לוקליזציה תאית, מבנה גנים ומאפיינים רבים אחרים, ראה את מסד הנתונים של ציטוכרום P450 (CPD). למידע על מבנה ראשוני, סגוליות מצע, אינדוקטיביות, לוקליזציה תאית, מבנה גנים ומאפיינים רבים אחרים, עיין במסד הנתונים Cytochrome P450 (CPD). המשקל המולקולרי של P450s שונים משתנה kDa. מונומרים המופרוטאינים מורכבים משרשרת פוליפפטידית אחת המכילה 45 עד 55% שאריות חומצות אמינו לא קוטביות. בהיעדר חומר ניקוי, הם קיימים כאגרגטים בעלי משקל מולקולרי של 300 עד 700 kDa. רצף חומצות האמינו המלא הוקם עבור יותר מ-150 ציטוכרומים P450. המשקל המולקולרי של P450s שונים משתנה kDa. מונומרים המופרוטאינים מורכבים משרשרת פוליפפטידית אחת המכילה 45 עד 55% שאריות חומצות אמינו לא קוטביות. בהיעדר חומר ניקוי, הם קיימים כאגרגטים בעלי משקל מולקולרי של 300 עד 700 kDa. רצף חומצות האמינו המלא הוקם עבור יותר מ-150 ציטוכרומים P450 ה-P450 היחיד שהמבנה התלת מימדי שלו נחקר בפירוט באמצעות קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן הוא P450 מ-P. putida. החלבון מכיל 414 שיירי חומצות אמינו, מולקולות. מסה - 47 kDa. המולקולה של מונואוקסיגנאז זה היא פריזמה אסימטרית עם בסיס של 3.0 ננומטר וצדדים של 5.5 ו-6.0 ננומטר. החלבון מכיל 3 סוגי מבנים: 4 אזורים סליליים אנטי-מקבילים, תערובת של סלילים ומבנים לא מסודרים, משובצים במבני בטא מקבילים. Heme ממוקם בין שני סלילים מקבילים; קבוצות פרופיוניות heme מקיימות אינטראקציה עם השאריות Arg-112, Arg-229 ו-His-335; חומצות אמינו אחרות המקיפות את ההם אינן קוטביות: ההם אינו מגיע אל פני המולקולה. המרחק הקטן ביותר מהמשטח ל-heme הוא בערך 0.8 ננומטר.
ציטוכרומים P-450 מוששרים ומכוננים ללא קשר למבנה וללוקליזציה הכרומוזומלית, ציטוכרומים P450 מחולקים למכוננים ומוששרים. איזופורמים מכוננים של P450 מיוצרים כל הזמן על ידי התא, ללא קשר לתנאי הגדילה. ניתן לשלוט בביטוי של אנזימים הניתנים להשראה על ידי תרכובות כימיות. ההשראה הספציפית של צורות בודדות של P450 היא אחת התכונות החשובות ביותר של אנזימים אלה שנרכשו במהלך האבולוציה. מעוררי ציטוכרום עשויים להפחית את היעילות של מצעי תרופות. יש צד נוסף לתופעה הזו. נסיגה פתאומית של תרופה מעוררת (או הפסקת חשיפה לגורם מעורר סביבתי) עלולה להוביל באופן בלתי צפוי לעלייה גדולה בריכוז הפלזמה של תרופה שעברה חילוף חומרים נרחב בעבר. דוגמה לכך היא כאשר מעשנים אשר רגילים לשימוש מתמיד בקפה מחליטים להפסיק לעשן בפתאומיות, כתוצאה מכך יורדת פעילות ה-CYP 1A2, וריכוז הקפאין בפלסמת הדם עולה. זה יכול להחמיר את חומרת תסמונת הגמילה: כאבי ראש ותסיסה.
מטבוליזם של תרופות למרות המגוון של ציטוכרומים בגוף האדם, חילוף החומרים של התרופה מתרחש בהשתתפות מספר מוגבל של CYP 450. הנציגים הנפוצים ביותר של קבוצה זו הם: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 יותר מ-90% מהתרופות הידועות). ציטוכרום אחד יכול לבצע מטבוליזם של מספר תרופות בעלות מבנים כימיים שונים; אותו מוצר תרופתי עשוי להיות מושפע מ-CYP 450s שונים באיברים ובמערכות שונות בגוף האדם. קצב העיכוב תלוי בתכונות הפרמקוקינטיות של התרופות ה"מתנגשות". אם הן של המעכב והן לסובסטרט התרופתי הם בעלי זמן מחצית חיים קצר (לדוגמה, סימטידין ומעכב חילוף החומרים שלו - תיאופילין), האינטראקציה תהיה מקסימלית ביום ה-2-4. אותו פרק זמן יידרש להפסקת אפקט האינטראקציה. במקרה של שימוש בו-זמני בוורפרין ובאמיודרון, ייקח חודש או יותר להפסיק את ההשפעה המעכבת, הקשורה לזמן מחצית חיים ארוך של האחרון.
אינטראקציות תרופתיות אם שתי תרופות עוברות מטבוליזם באמצעות אותו ציטוכרום, הדבר גורם לירידה בקצב חילוף החומרים של שתי התרופות ולעלייה ברמות הפלזמה שלהן (אינטראקציה בין תרופתית). זה מעודד שאין הרבה תרופות שיש להן מאפיינים של מעכב בולט. מעכבים אופייניים הם סימטידין, אריתרומיצין, קטוקונזול וקינידין. בין התרופות החדשות יותר, מעכבי הובלה הפוכה של סרוטונין סלקטיביים ומעכבי פרוטאז הם בעלי תכונות מעכבות פוטנציאליות.
אינטראקציות בין מעכבי משאבת פרוטונים ותרופות אחרות PPI, diclofenac, phenytoin, warfarin, tolbutamide, gliclazide, glibenclamide, glipizide, metformin, clopidogrel PPI felodipine, nifedipine, amlodipine, diltiazem, losartan, nateglinistat, grapefruitinstat. CYP 2C19 CYP 3A4
שונות גנטית בחילוף החומרים של תרופות לכל אדם יש מטבוליזם סמים שונה מאשר לאנשים אחרים. מאפיינים אישיים תלויים בגורמים גנטיים, גיל המטופל, מינו, מצב בריאותי, תזונה, טיפול תרופתי נלווה וכו'. השונות הגנטית של חילוף החומרים של התרופה התגלתה במקרה: מינונים סטנדרטיים של תרופות גרמו באופן בלתי צפוי לתגובות לא סטנדרטיות אצל אנשים שונים. הפעילות של אנזימים המטבולים יכולה להיות משני סוגים עיקריים (לעיתים שלושה): אינטנסיבי וחלש (לעיתים בינוני), בהתאמה, חילוף החומרים של תרופות יכול להתרחש במהירות ובאיטיות.
השפעת פולימורפיזם גנטי על ההשפעה האנטי-הפרשה של לנסופרזול ורבופרזול RM = מטבוליזרים מהירים MM = מטבוליזרים איטיים *P 
Esomeprazole (האננטיומר S של אומפרזול) מעכב בהדרגה את CYP2C19 Andersson T et al. גסטרואנטרולוגיה. 2000;118:A .0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 Day1Day5Day1Day5Day1Day5 AUC R-Enantiomer (100% R) Omeprazole (50% S; 50% R) Esomeprazole (100% SAS)
נוגדנים חד-שבטיים ברפואה נוגדנים חד-שבטיים הם נוגדנים המיוצרים על ידי תאי חיסון השייכים לאותו שיבוט תא, כלומר, שמקורם מאותו תא אבות פלזמה. הם יכולים לשמש כדי לזהות את האנטיגן המתאים או כדי לטהר אותו. לאחרונה החלו להשתמש בהם להשגת תרופות. במקרה של שימוש בהם כתרופה, שמה מסתיים ב-mab (מאנגלית "נוגדן חד-שבטי"). clone antibodiesclone נוגדנים
נוגדנים חד שבטיים תהליך יצירת נוגדנים חד שבטיים הומצא על ידי ז'ורז' קוהלר וסזאר מילשטיין בשנות ה-70, ועל כך קיבלו את פרס נובל לפיזיולוגיה ב-1984. הרעיון היה לקחת שורה של תאי מיאלומה שאין להם את היכולת לסנתז את הנוגדנים שלהם ולמזג תא כזה עם לימפוציט B נורמלי המייצר נוגדנים. לאחר היתוך מתקבלים תאים אלמותיים המייצרים נוגדנים, יש צורך רק לבחור תאים היברידיים שמסנתזים את הנוגדן הרצוי. הרעיון יושם בהצלחה, ובתחילת שנות ה-80 החל ייצור מסחרי של היברידומות שונות וטיהור נוגדנים כנגד אנטיגנים נתונים. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein מאחר שהלימפוציטים היו עכברים ואימונוגלובולינים עכברים מסונתזים, הכנסת נוגדנים חד שבטיים כאלה לבני אדם גורמת לתגובת דחייה חיסונית. ב-1988 פיתח גרג וינטר טכניקה מיוחדת ל"הומניזציה" (הומניזציה) של נוגדנים חד שבטיים, שבעצם מסירה את בעיית התגובה החיסונית להחדרת נוגדנים למטופל למטרות טיפוליות או אבחנתיות.
נוגדנים ממוקדים נוגדנים מואנשים חד-שבטיים נגד CD56, CD33, CD44 המצומדים עם מתוטרקסט, דאונורוביצין, דוקסורוביצין, וינקריסטין, וינבלסטין, מלפאלן, מיטומיצין C וכלורמבוציל משמשים בטיפול בסרטן השד וצוואר הרחם, אך הם לא היו יעילים נגד סרטן הלבלב.
נוגדנים חד שבטיים טיפוליים Daclizumab הוא נוגדן מונושבטי מואנש מדכא חיסון (אימונוגלובולין IgG1) המיוצר באמצעות טכנולוגיית DNA רקומביננטי. Daclizumab נקשר באופן ספציפי עם זיקה גבוהה לתת-יחידת אלפא (p55, CD25 או Tac subunit) של הקולטן האנושי ל-IL-2, המתבטא על פני השטח של לימפוציטים מופעלים.
נוגדנים חד שבטיים תהליך יצירת נוגדנים חד שבטיים הומצא על ידי ז'ורז' קוהלר וסזאר מילשטיין ב-1975. על המצאה זו הם קיבלו את פרס נובל לפיזיולוגיה ב-1984. הרעיון היה לקחת שורה של תאי מיאלומה שאיבדו את היכולת לסנתז את הנוגדנים שלהם ולמזג תא כזה עם נוגדנים מסנתזים של לימפוציטים B רגילים, כך שלאחר האיחוי ייבחרו התאים ההיברידיים שנוצרו שיסנתזו את נוגדן רצוי. רעיון זה יושם בהצלחה, ובתחילת שנות ה-80 הושגו באופן מסחרי היברידומות שונות וטיהרו נוגדנים נגד אנטיגנים נתונים. Georges KöhlerCesar Milstein 19751984פרס נובל לפיזיולוגיה תאים היברידיים של B-לימפוציטים Georges KöhlerCesar Milstein 19751984פרס נובל לפיזיולוגיה B-לימפוציטים תאים היברידיים. ב-1988 פיתח גרג וינטר טכניקה מיוחדת ל"הומניזציה" של נוגדנים חד שבטיים, שבעצם הסירה את בעיית התגובה החיסונית להחדרת נוגדנים למטופל למטרות טיפוליות או אבחנתיות. אימונוגלובולין 1988אימונוגלובולין 1988
שיטות לאבחון מחלות פוליגניות: סרטן בהתבסס על מחקר של תגובות חיסוניות שנצפו לגידולים אנושיים, הוצע כי נוגדנים עצמיים בסרום ("aABs") עשויים להיות שימושיים באבחון של נוגדנים לסרטן, כדי לזהות הבדלים במצבים פיזיולוגיים או פנוטיפים. (מוגדרים כמחלקות) להשגת מידע פרוגנוסטי כדי לקבוע את המדד של פעילות הקישור בדגימות מחולים עם סרטן ומחלות שאינן סרטניות, נעשה שימוש בסט של פפטידים סינתטיים, בנוסף, קבוצות של אפיטופים אינפורמטיביים מזוהים ומשמשים לאפיון מצב חיסוני הקשור לסרטן
נוכחותם של נוגדנים עצמיים או תאים אוטו-ספציפיים אינה מספיקה להתפתחות של תהליך אוטואימוני.
בחיות רגילות, לא החדרת חלבונים אוטולוגיים (ללא מגבירי תגובה חיסונית) ולא שחרור של אוטואנטיגנים למחזור מרקמות פגועות לא משמשים כאירוע טריגר להתפתחות פתולוגיה אוטואימונית.
^
גורמים המספקים נטייה לתהליכים אוטואימוניים
לגורם התורשתי תפקיד משמעותי בהתפתחות מחלות אוטואימוניות. במשפחה הקרובה של החולים, גם במקרים של היעדר המחלה, נמצא רמה מוגברת של נוגדנים עצמיים. מחלות משפחתיות הן לרוב ספציפיות לאיברים, ולא רק הנטייה עוברת בתורשה, אלא גם המטרה (איבר).
לעתים קרובות הנטייה הגנטית מקושרת לגנים של MHC. עם אנטיגנים ספציפיים לאיברים, B8, DR3 נוטים יותר להיקבע.
נטייה או עמידות להתפתחות סוכרת תלוית אינסולין קובעת את ההבדל בשארית אחת בעמדה 57 של מולקולת HLA-DQ (התנגדות עקב הימצאות שארית חומצה אספרטית, נטייה - שאריות ואלין, סרין או אלנין).
בין גורמים לא גנטיים, תפקיד המגדר (ככלל, מחלות אלו מתפתחות לעתים קרובות יותר אצל נשים) והגיל (הסבירות לפתח את המחלה עולה עם הגיל).
^
מנגנונים להפעלת תהליכים אוטואימוניים
1. הפרת הבידוד של איברים ורקמות "מועדפים מבחינה אימונולוגית".
: אלו כוללים:
מערכת העצבים המרכזית,
סביבה פנימית של העין
חלקים פנימיים של האשכים,
זקיקי בלוטת התריס וכו'.
"אופתלמיה סימפטית" (מעורבות הפתולוגיה של עין בריאה עם התפתחות של תהליך דלקתי בעין פצועה),
נגעים של שני האשכים באורכיטיטיס אוטואימונית שמקורם בטראומה לאחד מהם.
לפיכך, להשראה של תהליך אוטואימוני, נדרש שילוב:
חיסון עם אנטיגן "מחסום",
השפעות על מערכת החיסון, הגורמת להיפראקטיבציה של תאי Th1.
במקרה של האופי התאי של הנגע, המצב שונה, שכן חלקי הגוף ה"מיוחסים" מבחינה אימונולוגית מצופים בתאים המבטאים את ליגנד ה-Fas, המגן עליהם מפני התקפה של תאי T ציטוטוקסיים חמושים בקולטן ה-Fas.
2.תאים סומטיים הופכים להצגת אנטיגן.
בדרך כלל, תאי הגוף (למעט אלו המציגים אנטיגן) אינם מבטאים מולקולות MHC מסוג II ואינם מזוהים על ידי עוזרי T. אם התאים של איברים מסוימים מתחילים לבטא מולקולות אלו, הם הופכים למטרה פוטנציאלית למערכת החיסון שלהם.
דוגמאות למחלות הקשורות למנגנון זה כוללות סוכרת תלוית אינסולין, תירוטוקסיקוזיס והפטיטיס אוטואימונית.
הסיבות לביטוי יוצא דופן של מולקולות MHC מסוג II אינן ידועות. ביטוי מוגבר של מולקולות אלו והופעתן במקומות חריגים עלולים לגרום לאינטרפרון-.
IF הוא התוצר העיקרי של תאי Th1, מה שעשוי להסביר את יכולתו של האדג'ובנט המלא של פרוינד לגרום לתהליכים אוטואימוניים. בכל המקרים של מחלות כאלה, נגרמת תהליך אוטואימוני מסוג התא.
3. חיקוי אנטיגני.
לחיידקים יש דטרמיננטים אנטיגנים שמגיבים צולבים עם אנטיגנים נורמליים. בדרך כלל, שיבוטים אוטו-ריאקטיביים לא מופעלים, בגלל ב-APC מקצועיים, אוטואנטיגנים קיימים בריכוזים נמוכים, וב-APC לא מקצועיים אין מולקולות קוסטימולטוריות. הופעת אנטיגן חיידקי צולב בכמויות גדולות תביא את השיבוטים האוטו-ריאקטיביים למצב פעיל.
אפשרי גם מנגנון נוסף. בדרך כלל, לימפוציטים B אוטו-ריאקטיביים אינם מייצרים נוגדנים, מכיוון שהם משוללים מעזרת T-helper. אבל בתור APC, לימפוציט B לוכד אנטיגן חיידקי מגיב צולב, מבקע אותו לשברים, מציג את השברים הללו, וביניהם יכול להיות זר, שאליו יגיבו תאי T. כתוצאה מכך, עוזרי T שאינם אוטו-ריאקטיביים מתחילים לעזור לימפוציטים מסוג B אוטו-ריאקטיביים.
אנטיגן אימונודומיננטי סטרפטוקוקים מקבוצה Aהוא -D-N-אצטיל גלוקוזאמין. אותו סוכר קובע את הספציפיות של מולקולת הקרטין על תאי אפיתל. הידבקות בסטרפטוקוקים מקבוצה A יכולה להוביל ליצירת נוגדנים שיכולים להגיב עם תאי אפיתל ולפגוע בהם. למרבה המזל, ברוב המקרים, מולקולות הקרטין אינן נגישות לפעולתם של נוגדנים אנטי-סטרפטוקוקליים, שכן הם מוסווים על ידי חומצה סיאלית.
נוגדנים ל פוליסכריד פנאומוקוקתגובה צולבת עם כמה אנטיגנים רקמות של הלב והכליות.
נוגדנים המצויים בקוליטיס כיבית מקיימים אינטראקציה עם זנים מסוימים אי - קולי.
נזק אוטואימוני לשריר הלב במחלת צ'אגאס קשור בהשראת נוגדנים צולבים ל טריפנוזומה קרוזי.
בדלקת ספונדיליטיס, תגובתיות צולבת בין מרכיבי התא קלבסילהומולקולת HLA-B27.
אפיטופים נפוצים נמצאים בקולטן TSH ו ירסיניה.
התקשרות ההפטנים מובילה להיווצרות אפיטופים, הכוללים, בנוסף להפטן, חלק ממולקולת החלבון. במקרה של זיהוי צולב של אפיטופים אוטולוגיים תקינים על ידי קולטני תאי T ו-B, מתפתחת תגובה אוטואימונית.
-methyl-DOPA גורם לאנמיה המוליטית אוטואימונית, שבה מולקולות האנטיגן D (Rh) הופכות למטרה של נוגדנים.
פניצילינמיד ופרוקאינאמיד גורמים לתוקפנות אוטומטית מערכתית עד לתסמונת לופוס.
איזוניאזיד יכול לגרום להיווצרות נוגדנים אנטי-גרעיניים עם ביטויים קליניים בצורה של דלקת מפרקים.
-אגוניסטים אדרנרגיים - סטטוס אסטמטיקוס.
עם זאת, אין עדות חזקה לקשר ישיר בין השראת תהליך אוטואימוני לשינוי של אוטואנטיגן.
5. הפרה של תהליך הבחירה השלילית.
הפרה של תהליך הברירה השלילית בתימוס או בפריפריה יכולה להוביל לחיסול לא שלם של שיבוטים אוטואימוניים. הסיבה לכך עשויה להיות אי ספיקה תפקודית של תאים דנדריטים שמוציאים שיבוטים אוטואימוניים.
עכברים עם מוטציות בגנים הקובעים את קולטן ה- Fas והליגנד של ה- Fas מפתחים תסמונת לופוס עם דלקת כלי דם, הצטברות של נוגדנים עצמיים ונזק לכליות. ברור שבגלל החסימה של אפופטוזיס תלוית Fas, אין הרס של שיבוטים אוטו-ריאקטיביים הן בתימוס והן בפריפריה.
בזאבת אדמנתית מערכתית, מנגנון האפופטוזיס אינו מופרע, אך ניתן לדכא עקב הצטברות בנוזלי רקמה של הצורה המסיסה של קולטן Fas המסונתז על ידי תאים מופעלים.
6. פעילות CD5 מוגברת + -תאי B1.
בעכברים הנושאים את המוטציה לִי (עש אכל - עש אכל), יש עלייה בתכולת תאי B1, עלייה בייצור שלהם של נוגדנים עצמיים מסוג IgM ל-DNA, אנטיגנים של גרנולוציטים ותאים אוטולוגיים אחרים, וכתוצאה מכך, התפתחות של פתולוגיה אוטואימונית קטלנית.
מנגנון התפתחות הנגע (לעתים קרובות מערכתי) יכול להיות מיוצג באופן הבא: תאי B1 מייצרים כמות קטנה של נוגדנים עצמיים. נוגדנים עצמיים, באינטראקציה עם אנטיגנים, יוצרים קומפלקסים של מערכת החיסון. קומפלקסים אלה נקלטים על ידי מקרופאגים, מבוקעים ומוצגים שברים המכילים אידיוטיפים של נוגדנים. תאי T פעילים באופן אוטומטי ומתחילים לעזור לימפוציטים B לייצר נוגדנים עצמיים.
7. הפעלה ישירה של לימפוציטים מסוג B .
וירוס אפשטיין-בר וליפופוליסכרידים של מעטפת חיידקים מסוגלים להפעיל לימפוציטים מסוג B אוטו-ריאקטיביים שאינם מסולקים ללא עזרת תאי T (אך טיטר הנוגדנים נמוך והזיקה נמוכה).
^
מנגנונים אימונולוגיים של נגעים אוטואימוניים
תהליכים אוטואימוניים מהסוג ההומורלי מאופיינים בהצטברות של נוגדנים עצמיים, בעיקר מקבוצת IgG. נוגדנים עצמיים מעורבים בתגובות החיסון הבאות:
ציטוטוקסיות תלוית נוגדנים - רגישות יתר מסוג II (אנמיה המוליטית ונגעים אוטואימוניים אחרים של תאי דם),
אימונוקומפלקס - רגישות יתר מסוג III (זאבת אדמנתית מערכתית),
מגרה (נוגדנים עצמיים לקולטני TSH ב-thyrotoxicosis).
תהליכים אוטואימוניים מהסוג הסלולרי, ככלל, חמורים יותר ופחות רגישים להשפעות טיפוליות.
הווריאציות העיקריות של המנגנונים התאיים של נזק אוטואימוני הם ציטוטוקסיים - ציטוליזה המתווכת על ידי תאי CD8+ (סוכרת תלויה באינסולין), וכן DTH - הרס על ידי מקרופאגים (Th1 מופעל) ומוצריהם, ולאחר מכן היווצרות מוקד של דלקת חיסונית כרונית (טרשת נפוצה ודלקת מפרקים שגרונית).
עם מנגנון ציטוטוקסי של נזק, השלכות מקומיות יותר, פחות הרסניות, קשורות לייחודיות של התאים הפגועים (סוכרת). עם התפתחות HRT, מערכי רקמות משמעותיים מעורבים בפתולוגיה, הנזק בולט יותר.
^
סוגים עיקריים של מחלות אוטואימוניות
קריטריונים הקובעים את האופי האוטואימוני של מחלות
(לפי ע' ויטבסקי).
יש לאתר נוגדנים;
ניתן לזהות ולבודד את האנטיגן איתו הם מגיבים;
ניתן לעורר נוגדנים לאנטיגן העצמי בחיות ניסוי ובמקרה זה לפתח מחלה עם תסמינים מתאימים.
בשל ההתמדה המתמדת של האוטואנטיגן (זהו מרכיב נורמלי של תאים), למחלות אוטואימוניות תמיד יש אופי ממושך עם סימני תחזוקה עצמית. המחלה כפופה לדפוסי התפתחות התגובות החיסוניות. לכן, לגורמים המדכאים את התגובה החיסונית יש השפעה טיפולית, וחומרים אימונוסטימולנטים תומכים בתהליך הפתולוגי.
הבדלים בין מחלות אוטואימוניות סיסטמיות וספציפיות לאיברים.
| מאפיינים | מחלות |
|
| ספציפי לאיברים | מערכתית |
|
| ריכוזים זמינים של אנטיגנים אוטומטיים | בדרך כלל נמוך | גָבוֹהַ |
| נוגדנים עצמיים | ספציפי לאיבר | לא ספציפי לאיברים |
| סוג של אימונופתולוגיה | IV (יחד עם II) | III (יחד עם II) |
| איברי מטרה | בלוטת התריס, קיבה, בלוטות יותרת הכליה, לבלב (שילובים) | נגעים משולבים של העור, הכליות, המפרקים והשרירים. |
| יסודות הטיפול | השפעה על חילוף החומרים | דיכוי דלקת וסינתזת נוגדנים |
| לידה מחדש ממארת | תאי איברי מטרה | לימפוציטים |
| סימולציה נסיונית | החדרת אוטואנטיגן באדג'ובנט המלא של פרוינד | באופן ספונטני בבעלי חיים מגנוטיפים מסוימים. |
המחלות האוטואימוניות המשמעותיות ביותר
מַחֲלָה | סוג של אימונופתולוגיה | אוטואנטיגן | קלאץ' עם HLA (סיכון יחסי) |
דלקת בלוטת התריס של השימוטו | IV, II | תירוגלובולין | DR5 (3.2) |
| Myxedema | II(?) | אנטיגן CA2 קולואידי, מיקרוזום ואנטיגנים ממברנה | |
| תירוטוקסיקוזיס | II, IV | קולטן TSH (גרסה מגורה) | DR3 (3.7) |
| אנמיה מזיקה | II | הגורם המהותי של קאסל, | |
| דלקת קיבה אטרופית אוטואימונית | II, IV | אנטיגן מיקרוזומלי של תאי פריאטלי קיבה | |
| מחלת אדיסון | II, IV | DR3,B8 (6) |
|
| גיל המעבר מוקדם | II | ||
| סוכרת תלוית אינסולין | IV | אנטיגן תאי β (דקרבוקסילאז של חומצה גלוטמית?) | DQ2.8 |
| תסמונת Goodpasture | II | קולגן סוג IV | DR2 (15.9) |
| מיאסטניה גרביס חמורה | II | שרשרת α של הקולטן לאצטילכולין | DR3 (2.5) |
| אי פוריות גברית | II | ||
| פמפיגוס וולגריס | II(?) | קדרין אפידרמיס | DR4 (14.4) |
| אופתלמיה סימפטית | II(?) | אנטיגן של דרכי העוף | |
| דלקת אובאיטיס חריפה | II(?) | אנטיגן עדשה | B27 (10.0) |
| טרשת נפוצה | IV | חלבון מיאלין בסיסי (?) | DR2 (4.8) |
| אנמיה המוליטית אוטואימונית | II | I-אנטיגן של מערכת Rh | |
| פורפורה טרומבוציטופנית אידיופטית | II | אינטגרין gpIIb:IIIa | |
| לויקופניה אידיופטית | II | ||
| שחמת מרה ראשונית של הכבד | IV, II | אנטיגן מיטוכונדריאלי הפטוציטים | |
| שעה פעילה. הפטיטיס (בהיעדר HbsAg) | IV, II | ||
| קוליטיס כיבית | IV, II | ליפופוליסכריד חיידקי הקשור לתאי רירית המעי הגס | |
| תסמונת סיוגרן | IV, III | אנטיגנים של האפיתל של בלוטות הרוק, תאי בלוטת התריס, אנטיגנים של גרעינים ומיטוכונדריה | |
| דלקת מפרקים שגרונית | IV, II, III | אנטיגן חלל סינוביאלי (חלבון הלם חום?), IgG, קולגן, אנטיגן גרעיני RANA, MHC class II | DR4, B8 (6.2) |
| סקלרודרמה | III, IV | אנטיגנים גרעיניים, IgG | |
| דרמטומיוזיטיס | III, IV | אותו | |
| דיסקואיד לופוס אריתמטוזוס | III, IV | אותו | |
| זאבת אדמנתית מערכתית | III, IV | DNA, היסטונים, ריבוזומים, ריבונוקלאופרוטאין, קרדיוליפין | DR3 (5.8) |
באופן אופייני, מחלות אוטואימוניות שנמצאות באותו קצה של הספקטרום מתרחשות לעתים קרובות יחד. מחלות מאזורים שונים משולבות זו בזו לעיתים רחוקות יחסית.
נגעים אוטואימוניים של בלוטת התריס.
דלקת בלוטת התריס של השימוטו,
מיקסדמה ראשונית,
תירוטוקסיקוזיס (מחלת גרייבס, או מחלת גרייבס).
ב-thyrotoxicosis, קולטני הממברנה של תאים להורמון מגרה בלוטת התריס משמשים כאוטואנטיגן. אינטראקציה עם נוגדנים עצמיים מגרה תאים, וכתוצאה מכך יתר פעילות בלוטת התריס.
סוכרת תלוית אינסולין (סוכרת מסוג I)
המנגנון העיקרי של הנזק החיסוני הוא תאי, עקב פעילותם של לימפוציטים CD8 + ציטוטוקסיים.
אופי האוטואנטיגן(ים) אינו ברור בדיוק. ה"מועמדים" העיקריים לתפקידם הם דקרבוקסילאז חומצה גלוטמית תוך תאית וחלבון p40. גם נוגדנים עצמיים לאינסולין מתגלים, אך תפקידם בפתוגנזה שנוי במחלוקת.
מיאסטניה גרביס חמורה (myasthenia gravis)
המחלה נגרמת מהצטברות של נוגדנים עצמיים המקיימים אינטראקציה עם קולטני אצטילכולין ומתחרים באצטילכולין.
זה מוביל לפגיעה בהעברת הדחף העצבי לשרירים ולחולשת שרירים עד לשיבוש הסרעפת.
קשור לעתים קרובות לפתולוגיה של התימוס:
היפרטרופיה עם היווצרות זקיקים בחלק המדולרי,
התפתחות תיומה,
לעתים רחוקות יותר ניוון התימוס.
אטיולוגיה ויראלית אפשרית. הנזק נגרם מתאי CD4+ מסוג Th1. האוטואנטיגן בטרשת נפוצה לא נקבע במדויק. אולי יש כמה מהם, וביניהם יש חלבון בסיסי של מיאלין. מודל ניסיוני - אנצפלומיאליטיס אוטואימונית הנגרמת כתוצאה מהחדרת חלבון מיאלין בסיסי באדג'ובנט מלא של פרוינד.
דלקת מפרקים שגרונית
תאי CD4+ מסוג Th1 הם גורם הנגע העיקרי. חומרים שונים יכולים לשמש כאנטיגנים אוטומטיים, בפרט RANA - "אנטיגן גרעיני של דלקת מפרקים שגרונית".
בדלקת מפרקים שגרונית, הגליקוזילציה של IgG נפגעת (אין שאריות סופניות של D-galactose), מה שגורם לשינוי בקונפורמציה של המולקולה באזור תחומי CH 2. מתגלים נוגדנים ל-IgG (מחלקה IgM - גורם שגרוני), קולגן, היסטון, DNA, רכיבים ציטושלד.
כתוצאה מאינטראקציה של אוטואנטיגנים עם נוגדנים, נוצרים קומפלקסים חיסונים ומושקעים באנדותל כלי הדם, כולל במפרקים. קומפלקסים חיסוניים יוזמים דלקת מקומית בחלל המפרק. מקרופאגים מעורבים בתהליך זה. גורמים המיוצרים ע"י מקרופאגים גורמים להיפרפלזיה סינוביאלית ולנזק לסחוס. גם תאים סינוביאליים מופעלים ומייצרים ציטוקינים התומכים בדלקת.
זאבת אדמנתית מערכתית
האטיולוגיה לא הוכחה. גם מנגנוני ההומור וגם המנגנונים של תאי T מעורבים בהיווצרות הפתולוגיה.
האוטואנטיגנים הם:
DNA (כולל דו-גדילי, נוגדנים שלא ניתן להשיג אליהם בדרך כלל; אחת מבדיקות האבחון העיקריות לזאבת מערכתית מבוססת על איתורם), RNA, נוקלאופרוטאין, היסטונים,
קרדיוליפין, קולגן, מרכיבי השלד הציטוניים,
אנטיגנים מסיסים של הציטופלזמה של תאים (Ro, La),
אנטיגנים ממברנה של תאי דם (כולל לימפוציטים).
כמעט כל האיברים מעורבים בתהליך הפתולוגי, אבל, ככלל, נזק לכליות הוא קטלני. ביטויים אופייניים רבים של אימונופתולוגיה עשויים להיות קשורים לתצהיר של קומפלקסים חיסוניים ( מחלה מורכבת של מערכת החיסון).
מחלות של מערכת הדם.
אנמיה המוליטית אוטואימונית,
פורפורה טרומבוציטופנית אידיופטית,
לויקופניה אידיופטית.
נוגדנים נגד אריתרוציטים מחולקים ל:
תרמית - שייכים ל-IgG וגורמים להמוליזה חוץ-וסקולרית בעיקר עקב פעולה תלוית FcR של מקרופאגים או תאי NK,
קר - שייך ל-IgM, מראים את השפעתם כאשר טמפרטורת הגוף בפריפריה יורדת ל-30-32 מעלות צלזיוס (ידועים נוגדנים עצמיים קרים טבעיים הספציפיים לחומר של קבוצות דם I).
פטריות, פרוטוזואה, חלבונים זרים, רקמות מושתלות וכו'), אולם במצבים מסוימים, תפקוד מערכת החיסון מופרע, מה שמוביל לתוקפנות של רקמות הגוף עצמו על ידי גורמי הגנה חיסונית.
מחלות אוטואימוניות הן קבוצה של מחלות שבהן הרס של איברים ורקמות בגוף מתרחש בהשפעת מערכת החיסון שלו. המחלות האוטואימוניות הנפוצות ביותר כוללות סקלרודרמה, זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת בלוטת התריס האוטואימונית של השימוטו, זפק רעיל מפושט וכו'. בנוסף, התפתחות של מחלות רבות (אוטם שריר הלב, דלקת כבד נגיפית, סטרפטוקוקוס, הרפס, זיהומי ציטומגלווירוס) עלולה להיות מסובכת על ידי המראה. של תגובה אוטואימונית.
מנגנון ההתפתחות של מחלות אוטואימוניות
מנגנון ההתפתחות של מחלות אוטואימוניות אינו מובן במלואו. ברור שמחלות אוטואימוניות נגרמות מתפקוד לקוי של מערכת החיסון בכללותה או מרכיביה האישיים.
בפרט, הוכח כי לימפוציטים T מדכאים מעורבים בהתפתחות של זאבת אדמנתית מערכתית, מיאסטניה גרביס או זפק רעיל מפושט. במחלות אלו חלה ירידה בתפקוד של קבוצה זו של לימפוציטים, שבדרך כלל מעכבים את התפתחות התגובה החיסונית ומונעים תוקפנות של רקמות הגוף עצמו. עם סקלרודרמה, יש עלייה בתפקוד של לימפוציטים T עוזרים (T-helpers), אשר בתורה מובילה להתפתחות של תגובה חיסונית מוגזמת לאנטיגנים של הגוף עצמו. ייתכן ששני המנגנונים הללו מעורבים בפתוגנזה של כמה מחלות אוטואימוניות, כמו גם סוגים אחרים של תפקוד לקוי של מערכת החיסון. הפונקציונליות של מערכת החיסון נקבעת במידה רבה על ידי גורמים תורשתיים, ולכן מחלות אוטואימוניות רבות מועברות מדור לדור. תפקוד לקוי אפשרי של מערכת החיסון בהשפעת גורמים חיצוניים כגון זיהום, פציעה, מתח. נכון לעכשיו, מאמינים שגורמים חיצוניים שליליים, ככאלה, אינם מסוגלים לגרום להתפתחות מחלה אוטואימונית, אלא רק מגבירים את הסיכון להתפתחותה אצל אנשים עם נטייה תורשתית לסוג זה של פתולוגיה.
מחלות אוטואימוניות קלאסיות נדירות יחסית. סיבוכים אוטואימוניים של מחלות מסוימות שכיחים הרבה יותר. תוספת של מנגנון אוטואימוני עלול לסבך מאוד את התפתחות המחלה ולכן קובעת את הפרוגנוזה של המחלה. תגובות אוטואימוניות מתרחשות, למשל, עם כוויות, דלקת שקדים כרונית, אוטם שריר הלב, מחלות ויראליות, פציעות של איברים פנימיים. הפתוגנזה של התפתחות תגובות אוטואימוניות מורכבת מאוד ובמידה רבה לא ברורה. נכון לעכשיו, ידוע באופן אמין שחלק מהאיברים והרקמות של גוף האדם מתפתחים בבידוד יחסי ממערכת החיסון, ולכן, בזמן התמיינות תאי חיסון, לא מוסרים שיבוטים המסוגלים לתקוף סוגים אלה של רקמות או איברים. . תוקפנות אוטואימונית מתרחשת כאשר, מסיבה כלשהי, המחסום המפריד בין רקמות או איברים אלו ממערכת החיסון נהרס והם מזוהים על ידי תאי החיסון כ"זרים". זה קורה עם רקמות העין או האשך, שיכולות לעבור התקף אוטואימוני במהלך תגובות דלקתיות שונות (מחסומי רקמה מופרים במהלך דלקת). מנגנון נוסף להתפתחות מחלות אוטואימוניות הוא תגובות צולבות. ידוע שכמה חיידקים ווירוסים, כמו גם כמה תרופות, דומים מבחינה מבנית לחלק מהמרכיבים של רקמות אנושיות. במהלך זיהום הנגרם על ידי סוג זה של חיידק או וירוס, או במהלך מתן תרופה מסוימת, המערכת החיסונית מתחילה לייצר נוגדנים המסוגלים להגיב עם רקמות גוף תקינות, שמרכיביה דומים לאנטיגנים שגרמו ל- תגובה חיסונית. המנגנון שתואר לעיל עומד בבסיס התרחשות של שיגרון (תגובה צולבת לאנטיגנים של סטרפטוקוקוס), סוכרת (תגובה צולבת לאנטיגנים של נגיף קוקסקי B והפטיטיס A), אנמיה המוליטית (תגובה צולבת לתרופות).
במהלך מחלות שונות, רקמות הגוף עוברות דנטורציה חלקית (שינויים במבנה), המקנה להן תכונות של מבנים זרים. במקרים כאלה, עלולות להתרחש תגובות אוטואימוניות המכוונות נגד רקמות בריאות. מנגנון זה אופייני לנגעי עור בכוויות, תסמונת דרסלר (פריקרדיטיס, פלאוריטיס) באוטם שריר הלב. במקרים אחרים, רקמות בריאות של הגוף הופכות מטרה למערכת החיסונית של הגוף עצמו עקב התקשרות של אנטיגן זר אליהן (לדוגמה, עם הפטיטיס B נגיפית).
מנגנון נוסף של נזק אוטואימוני לרקמות ואיברים בריאים הוא מעורבותם בתגובות אלרגיות. מחלה כמו גלומרולונפריטיס (פגיעה במנגנון הגלומרולרי של הכליות) מתפתחת כתוצאה מהשקעת בכליות של קומפלקסים חיסוניים במחזור הנוצרים במהלך אנגינה הרגילה.
האבולוציה של מחלות אוטואימוניות
התפתחותן של מחלות אוטואימוניות תלויה בסוג המחלה ובמנגנון התרחשותה. רוב המחלות האוטואימוניות האמיתיות הן כרוניות. בהתפתחותם מציינים תקופות של החמרות והפוגות. ככלל, מחלות אוטואימוניות כרוניות מובילות לתפקוד לקוי חמור של איברים פנימיים ולנכות של המטופל. תגובות אוטואימוניות הנלוות למחלות שונות או שימוש בתרופות, להיפך, הן קצרות מועד ונעלמות יחד עם המחלה שגרמה להתפתחותן. במקרים מסוימים, ההשלכות של תוקפנות אוטואימונית של הגוף יכולות להוביל לפתולוגיה עצמאית בעלת אופי כרוני (לדוגמה, סוכרת מסוג 1 לאחר זיהום ויראלי).
אבחון מחלות אוטואימוניות
אבחון מחלות אוטואימוניות מבוסס על קביעת הגורם החיסוני הגורם לנזק לאיברים ולרקמות הגוף. גורמים ספציפיים כאלה זוהו עבור רוב המחלות האוטואימוניות.
למשל, באבחון שיגרון נקבע גורם שגרוני, באבחון של זאבת מערכתית נקבעים תאי LES, נוגדנים נגד הגרעין (ANA) ונגד DNA, ונוגדנים לסקלרודרמה Scl-70. שיטות אימונולוגיות מעבדתיות שונות משמשות לקביעת סמנים אלו.
המהלך הקליני של המחלה ותסמיני המחלה יכולים לספק מידע שימושי לביסוס אבחנה של מחלה אוטואימונית.
התפתחות הסקלרודרמה מאופיינת בנגעי עור (מוקדי בצקת מוגבלת, העוברים לאט דחיסה וניוון, היווצרות קמטים מסביב לעיניים, החלקה של הקלה בעור), פגיעה בוושט עם פגיעה בבליעה, דילול של הפלנגות הסופיות. של האצבעות, נזק מפוזר לריאות, ללב ולכליות. לופוס אריתמטוזוס מאופיין בהופעה על עור הפנים (בחלק האחורי של האף ומתחת לעיניים) של אדמומיות ספציפית בצורת פרפר, נזק למפרקים, נוכחות אנמיה וטרומבוציטופניה. שיגרון מאופיינת בהופעת דלקת פרקים לאחר סבל מכאב גרון והיווצרות מאוחרת יותר של פגמים במנגנון המסתם של הלב.
טיפול במחלות אוטואימוניות
לאחרונה חלה התקדמות משמעותית בטיפול במחלות אוטואימוניות. בהתחשב בעובדה שהגורם העיקרי הפוגע ברקמות הגוף הוא המערכת החיסונית שלו עצמו, הטיפול במחלות אוטואימוניות הוא מדכא חיסוני ומאפיין חיסוני.
תרופות מדכאות חיסוניותמדובר בקבוצת תרופות המדכאות את תפקוד מערכת החיסון. חומרים אלו כוללים ציטוסטטים (Azathioprine, Cyclophosphamide), הורמוני קורטיקוסטרואידים (Prednisolone, Dexamethasone), נוגדי מטבוליטים (Mercaptopurine), סוגים מסוימים של אנטיביוטיקה (Tacrolimus), תרופות נגד מלריה (Quinine), נגזרות של חומצה 5-אמינוסליצילית וכו'. תרופות הן דיכוי של תפקוד מערכת החיסון וירידה בעוצמת התגובות הדלקתיות.
על רקע שימוש ארוך טווח בתרופות אלו, עלולות להתפתח תגובות שליליות חמורות, כגון, למשל, עיכוב של hematopoiesis, זיהומים, פגיעה בכבד או בכליות. חלק מהתרופות הללו מעכבות את חלוקת התאים בגוף ולכן עלולות לגרום לתופעות לוואי כמו נשירת שיער. תרופות הורמונליות (Prednisolone, Dexamethasone) עלולות לגרום להתפתחות של תסמונת קושינג (השמנה, לחץ דם גבוה, גינקומסטיה אצל גברים). רק מומחה מוסמך יכול לרשום תרופות אלו ורק לאחר קביעת אבחנה מדויקת.
חומרים אימונומודולטיםמשמשים להחזרת האיזון בין המרכיבים השונים של מערכת החיסון. נכון לעכשיו, אין תרופות אימונומודולנטיות ספציפיות המומלצות לטיפול אטיוטרופי או פתוגנטי במחלות אוטואימוניות. מצד שני, תרופות מעוררות חיסון שימושיות מאוד למניעה וטיפול בסיבוכים זיהומיים המתרחשים על רקע השימוש בתרופות מדכאות חיסוניות, שנדונו לעיל.
אלפטין- תכשיר המכיל חלבון הדומה לאלבומין עוברי, בעל השפעה אימונומודולטורית בולטת על ידי הגברת הפרשת חומרים פעילים ביולוגית המווסתים את תפקודם של לימפוציטים T. נטילת אלפטין מפחיתה את הצורך בתרופות קורטיקוסטרואידים. התרופה עצמה אינה רעילה ונסבלת היטב על ידי הגוף.
אכינצאה פורפוראה, רודיולה רוזאה, תמצית ג'ינסנג משמשים כאימונומודולטורים.
בשל העובדה שמרבית המחלות האוטואימוניות מתרחשות על רקע מחסור בוויטמינים ומינרלים, הטיפול המורכב בהן במרבית המקרים מתווסף בקומפלקסים של ויטמינים ומינרלים וכן בתוספי מזון שונים העשירים ביסודות אלו.
קבלת תרופות אימונומודולטוריות חייבת להיות מוסכם עם הרופא המטפל. במקרה של כמה מחלות אוטואימוניות, אימונומודולטורים הם התווית נגד.
בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה:
- זמסקוב א.מ., אימונופתולוגיה, אלרגולוגיה, אינפקטולוגיה, 2000
- קוזלוב V.A. אימונותרפיה של מחלות אלרגיות, אוטואימוניות ואחרות, נובוסיבירסק: אגרו-סיביר, 2004
- בעיות מודרניות של אלרגולוגיה, אימונולוגיה ואימונופרמקולוגיה, מ', 2002
האתר מספק מידע התייחסות למטרות מידע בלבד. אבחון וטיפול במחלות צריכים להתבצע תחת פיקוחו של מומחה. לכל התרופות יש התוויות נגד. דרוש ייעוץ מומחה!