מטרת הטיפול האנטי-מיקרוביאלי היא להשיג ריכוז יעיל של החומר התרופתי המתאים במוקד (בשער) ההדבקה ובמקביל לשלול אפשרות של הצטברות התרופה במינונים רעילים. בעת ביצוע קורס של טיפול אנטי-מיקרוביאלי, על הרופא לקבל מספר החלטות (טבלה 1),
טבלה 1. החלטות שיש לקבל בעת רישום קורס של טיפול אנטי-מיקרוביאלי | ||||
---|---|---|---|---|
הצורך בטיפול אנטי מיקרוביאלי | ||||
מקור הזיהום והמיקרואורגניזם - מושא החשיפה טיפוח ורגישות טיפול אמפירי |
||||
הערכת המצב הקליני מצב של חסינות מצב פיזיולוגי |
||||
קביעת מאפייני גוף המקבל שיש להם השפעה שלילית על יעילות המוצר הרפואי | ||||
בחירת חומר אנטי מיקרוביאלי טיפול פשוט או משולב פרמקוקינטיקה של התרופה |
||||
קביעת משטר התרופה | ||||
ציון תגובה יְעִילוּת רַעֲלָנוּת |
||||
ניתוח מחדש של טיפולים אנטי-מיקרוביאליים | ||||
הפסקת הטיפול |
תוך התחשבות במאפיינים השונים של מיקרואורגניזמים, חומרים רפואיים וגוף המטופל (טבלה 2).
טבלה 2. קריטריונים כלליים לבחירת חומרים אנטי-מיקרוביאליים | ||||
---|---|---|---|---|
גורמים הקשורים לתכונות של מיקרואורגניזמים המיקרואורגניזם המושפע תכונות רגישות צרכים קוטל חיידקים או סטטי נוכחות של מעטפת ליפופוליסכריד (LPS) (חיידקים גרם שליליים) אירובי או אנאירובי |
||||
גורמים הקשורים לתכונות האורגניזם של הנמען (מארח) השפעת המחלה על תפוצת החומר הרפואי השפעת המחלה על רעילות התרופה חומרת המחלה מקום ההשפעה המיועד זמינות השפעה על הסביבה אימונואקטיביות |
||||
גורמים הקשורים לתכונות של חומרים רפואיים מַנגָנוֹן: פעולות רַעֲלָנוּת הִתנַגְדוּת מאפייני הפצה הפצה שיטת הסרה קלות שימוש רַעֲלָנוּת זמינות מחיר |
היזהר כאשר רושמים קורס של טיפול אנטי-מיקרוביאלי
טעות אופיינית היא השימוש בחומרים אנטי-מיקרוביאליים בהיעדר זיהום. השימוש הבלתי מוצדק בתרופות אנטי-מיקרוביאליות מונע מכמה סיבות, כולל הסיכון לזיהום-על, התפתחות של אורגניזמים עמידים, עלות, אי נוחות וסיכון מוגבר להצטברות התרופה במינונים רעילים בגופו של המקבל. כדי לזהות את מקור הזיהום, יש צורך בבדיקה יסודית של המטופל. למרות שניתן לזהות בקלות זיהומים של הפה, דרכי הנשימה, דרכי השתן והעור, זיהומים הגורמים לבקטרמיה ומחלות מערכת העיכול עלולים להתפתח פחות בולט. חום גבוה, דלקת, סימפטומים קליניים או חריגות המתאימות לתפקוד לקוי של האיברים הפנימיים, או שינויים מבניים המתגלים באמצעות צילום רנטגן או טכניקות הדמיה אחרות יכולים לשמש רק עדות עקיפה לזיהום. ניתן להשתמש בציטולוגיה, בדיקות תרבית ובדיקות גרם שליליות או גרם חיוביות כדי לאשר את נוכחותם של חיידקים, אך יש צורך במידע נוסף כדי לאבחן במדויק זיהום ברוב המקרים.
הצורך בהשפעה על אורגניזם מסוים
הבחירה בתרופות אנטי-מיקרוביאליות, אפילו לזיהומים פשוטים, חייבת להיעשות על בסיס נתונים משוערים או ידועים על סוג המיקרואורגניזם המדביק. כמובן שניתן לבחור תרופה בעלת טווח רחב באופן אמפירי. עם זאת, בעת בחירת תרופה, יש צורך להיות מונחה על ידי היעילות הצפויה של השפעתה על המיקרואורגניזם הזיהומי לכאורה. הצורך בזיהוי מדויק יותר של חיידקים עולה במקרה של זיהום כרוני או חוזר, וכן אם הזיהום קשור בסיכון גבוה לתחלואה או מוות. לעתים קרובות הבחירה בטיפול אנטי-מיקרוביאלי קלה לביצוע אמפירית על סמך מקור הזיהום, שכן חיידקים מסוימים נוטים יותר להימצא במערכות איברים מסוימות בגוף. לדוגמה, מערכת גניטורינארית נגועה לעתים קרובות במיקרואורגניזמים אירוביים גרם שליליים, ומחלות זיהומיות של חלל הבטן, ככלל, נגרמות תחילה על ידי אירובים גרם שליליים, ולאחר מכן על ידי מיקרואורגניזמים אנאירוביים. מטופלים עם גרנולוציטופניה או דיכוי חיסוני נוטים יותר להידבק באורגניזמים אירוביים גראם שליליים. מיקרואורגניזמים פתוגניים הם לעתים קרובות השתקפות של פלורת החיידקים הרגילה של אתרי זיהום, למשל אשריה קולי, Pseudomonas aeruginosa, קלבסיאלה pneumoniae או Staphylococcus aureus. חולים קשים במיוחד עשויים להיחשף למיקרו-אורגניזמים ממערכת העיכול או לאורגניזמים נוסוקומיים, לעתים קרובות עמידים, הדורשים תרופות יקרות יותר ועלולות להיות רעילות כדי להיות יעילות.
איסוף נכון של רקמות שנבדקו עבור אורגניזמים גרם-שליליים או גרם-חיוביים חשוב לרוב בבחירת טיפול אנטי-מיקרוביאלי. ניתוח של סוג אחד של חיידקים מצביע לרוב על הצורך בטיפול אנטיביוטי. יחד עם זאת, בידוד של כמה מינים של חיידקים עשוי להיות זיהום של הדגימה, יצירת מושבות של מיקרופלורה או זיהום פולימיקרוביאלי. ההבחנה בין חיידקים גראם חיוביים לגראם שליליים חשובה. מעטפת הליפופוליסכריד (LPS) של חיידקים גרם שליליים יכולה להגן עליהם מפני הגנות המארח, להפריע למעבר של תרופות דרך הגוף, וגם להוות מקור לאנדוטוקסינים שאחראים לתחלואה ולתמותה הקשורים לזיהומים הנגרמים על ידי גרם שלילי. אורגניזמים. אם סוג הפתוגן אינו מזוהה בבירור, יש להשתמש בתרופות אנטי-מיקרוביאליות רחבות טווח או בחומרים משולבים עם סבירות נמוכה לעמידות ורעילות לטיפול אמפירי. כמו כן, חשוב להבחין בין חיידקים אירוביים ואנאירוביים, שכן לאנאירובים יש עמידות אינהרנטית לאנטי-מיקרוביאלים רבים. בנוסף, לסביבה זו יכולה להיות השפעה שלילית על היעילות האנטי-מיקרוביאלית ועל השפעת ההגנות של הגוף, במיוחד במקרה של שימוש בתרופות בקטריוסטטיות.
אל תשכח נתוני תרבות חיידקים ונתוני רגישות לאנטי-מיקרוביאלית בזיהומים מסובכים
לבדיקת רגישות לתרבית חיידקים ולבדיקת אנטיביוטיקה ישנה חשיבות מיוחדת כאשר המיקרואורגניזם המדביק עמיד בפני חומרים אנטי-מיקרוביאליים המשמשים, כאשר נדרש שינוי במינון של החומר התרופה, או כאשר זמינה תרופה זולה יותר בעלת אותה יעילות. להתרבות חיידקים ולרגישות לאנטיביוטיקה יש חשיבות מיוחדת בבעלי חיים שטופלו לאחרונה בחומרים אנטי-מיקרוביאליים. אפילו עם קורס מיידי של טיפול אנטי-מיקרוביאלי, תרבית חיידקים ובדיקות רגישות יכולות להיות קריטיות להצלחת הטיפול. לדוגמה, ב-35% מהמקרים, לאחר בדיקות תרבית ורגישות, מבוצעים שינויים מתאימים במהלך שנקבע מראש של טיפול אנטי-מיקרוביאלי עבור בעלי חיים חולים קשות.
גידול חיידקים ורגישות לאנטיביוטיקה לא רק מאפשרים זיהוי של אורגניזמים מדביקים, אלא גם מספקים נתונים ספציפיים על יעילות התרופה. שתי שיטות התרבות חיידקים נפוצות: דיפוזיה של דיסק ודילול במבחנה. כל שיטת מחקר מספקת מידע שונה. דיפוזיית דיסק היא שיטה חצי כמותית לקביעת מאפייני רגישות, ריכוז התרופה באגר מסביב לדיסק הוא פרופורציונלי בערך לריכוז התרופה בסרום המטופל כאשר התרופה ניתנת בגפן המומלצת (המסומנת). עם זאת, לא ניתן לקבוע בשיטה זו את הרגישות היחסית של חיידקים לחשיפה לתרופות. במקביל, שיטת הדילול במבחנה מספקת נתונים כמותיים על כמות התרופה הנדרשת לעיכוב צמיחת חיידקים.
ניתוח יכולתם של חיידקים להתרבות ולגדול על גבי מדיה המכילה ריכוז יורד של חומר תרופתי מאפשר לקבוע את הריכוז המינימלי המעכב של אנטיביוטיקה (MIC), המעכבת את תפקיד החיידקים במבחנה (טבלה 3). ערכו של מינון זה קובע את בחירת חומר תרופתי המסוגל להגיע לריכוזים דומים in vivo, ומהווה בסיס להשוואת הרגישות היחסית של האורגניזם ביחס לתרופות אחרות. מאמינים שכדי להבטיח את יעילות החשיפה, ריכוז התרופה במוקד הזיהום צריך להיות שווה לפחות לערך הריכוז המינימלי המעכב של האנטיביוטיקה. מצד שני, ריכוז התרופה בפלזמה בדרך כלל חייב להיות גבוה יותר כדי להבטיח ריכוזי רקמה נאותים. עם זאת, עלייה לא מוצדקת במינונים של חומרים אנטי-מיקרוביאליים על מנת להגיע למינון המינימלי של אנטיביוטיקה המעכבת גדילה של סוג מסוים של חיידקים במבחנה עלולה להוביל להצטברות התרופה בגופו של המקבל במינונים רעילים.
"ה-MIC הקריטי" עבור חומר תרופה נתון הוא הריכוז הגבוה ביותר של תרופה בטוחה באופן סביר שניתן להשיג עם מינון ודרך מתן מקובלים מבחינה קלינית (ראה טבלה 3). ה-MIC תלוי בסוג הספציפי של תרבית חיידקים ובסוג התרופה הספציפי. יחד עם זאת, ה-MIC הקריטי הוא ספציפי למקבל מסוים ולחומר תרופה מסוים. לפיכך, ה-MIC הקריטי יהיה זהה עבור כל אורגניזם (ראה טבלה 3). הריכוז הקריטי לאורגניזם מסוים עשוי להיות שונה בהתאם למין החיה (בשל הבדלים ברגישות או בדפוסי הפצה של התרופה) ובמעבדה הספציפית. יש לפנות למעבדה המספקת שיטות תרבית ונתוני רגישות לאנטיביוטיקה על מנת לקבל ערכים קריטיים שישמשו במחקריה.
טבלה 3. ריכוזים מעכבים מינימליים של חלק מהאנטיביוטיקה המעכבת את הצמיחה של חיידקים נפוצים1 (MIC^ [µg/mL]) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
סם | קריטי מַשְׁמָעוּת |
Staphylococcus aureus | E. co// | Klebsiella sp. | Proteus sp. | Serratia sp. | פסאודומונס אוראוס |
Amikacin | >32 | 2->64 | 1-2 | 1-2 | 2-4 | 4-16 | 2-64 |
אמוקסיצילין (לְחוּד) עם חומצה קלבולנית |
>32 >16 |
4-64 0,25-> 16 |
> 8-2048 8-16 |
> 16-1024 8-32 |
>0,5->128 1 -8 |
>32-512 >16-256 |
2048 32-512 |
אמפיצילין | >32 | 0,125-64 | 8-512 | > 512 | >2 | > 512 | — |
צפזולין | >32 | 4-32 | 2-> 128 | 4-32 | 8-16 | 512 | — |
Cefotaxime | >32 | 2-64 | 0,06-16 | 0,125 | 0,03-<0,125 | 4-32 | >32-64 |
Cefoxitin | >32 | >16 | 4 | 8 | 4 | 64 | — |
צפטיופור | >32 | — | — | — | — | — | — |
צפלקסין | >32 | 4-> 128 | 8-32 | 8-32 | 8-64 | > 32 — 256 | > 128->2048 |
צפלוטין | >32 | 32 | 8 | 16 | — | >256 | — |
כלורמפניקול | >32 | 8 | 128 | 512 | 64 | 512 | — |
ציפרלקס | >32 | 0,25-4 | > 0,0075 — 0,25 | 0,03 — 0,25 | 0,03 — 0,25 | 0,125-8 | 0,012-1 |
קלינדמיצין | >32 | 25->128 | — | — | — | — | |
דוקסיציקלין | >32 | 8 | 64 | 32 | 32 | 32 | 32 |
אנרופלוקסצין | >32 | — | — | — | — | — | — |
גנטמיצין | >32 | — | 0,5-16 | 0,05-> 16 | 0,5-4 | 8-32 | 1 ->32 |
אימיפנם/סילאסטין | >32 | 0,06 ->16 | 0,125-0,5 | 0,25-0,5 | 1 -4 | 2 | 2-8 |
קנאמיצין | >32 | 2 | 16 | 32 | 8 | 128 | — |
פניצילין G | >32 | 0,5 — 32 | — | — | — | — | — |
פיפרצילין | >32 | 4-1024 | 1 ->1024 | 16-128 | 2-> 1024 | 8-256 | 16-512 |
טיקרצילין (לְחוּד) עם חומצה קלבולנית |
>32 | -2 | 512 32 |
512 32 |
8 0,5 |
512 28 |
100-512 512 |
טוברמיצין | >32 | 0,25 | 0,5 | 1 | 0,5 | 32 | 4-6 |
Trimethoprim- סולפונאמיד |
>32 | — | — | — | — | — | — |
ונקומיצין | >32 | 1-2 | — | — | — | — | — |
1 מידע על משמעות ה-MIC נלקח מפרסומים על הטיפול באנשים. ה-MIC הוא המינון הנמוך ביותר של אנטיביוטיקה המעכבת בַּמַבחֵנָהצמיחה של 90% מהמיקרואורגניזמים שנחקרו. פרסומים שונים נותנים ערכי MIC שונים. ניתן להשוות נתונים אלו לאלו של אורגניזמים שהתרבו מחולים כדי להעריך את הרגישות היחסית של אורגניזמים אלו בהשוואה לחיידקים המתוארים בספרות. (לוריאן, 1996). 2 Klebsiella sp. או Serratia sp. 3 ניתן כערך ה-MIC בלבד. 4 ניתן לחשב את מינון האנטיביוטיקה הנדרש להשגת ריכוז פלזמה של פי 4-10 מערך ה-MIC של מיקרואורגניזם מסוים מנפח הפיזור של חומר התרופה (Vd) לפי הנוסחה: מינון (מ"ג/ק"ג) = 4 MIC Vd. לדוגמה, עבור gentamicin, ה-MIC הוא 2 מיקרוגרם/מ"ל והיחס הטיפולי הוא 4, כך שהמינון יהיה 4 (2 מ"ג/ליטר) 0.25 ליטר/ק"ג, או 2 מ"ג/ק"ג. |
בהתבסס על נתוני דילול במבחנה, חיידק מסווג כרגיש (S) לחומר תרופה מסוים אם ה-MIC נמוך משמעותית מהערך הקריטי של אינדיקטור זה. הצמיחה של מיקרואורגניזמים פתוגניים בעלי ערך רגישות ממוצע (MS) או בינוני (IS) מעוכבת בריכוזי תרופות המתקרבים לערך ה-MIC הקריטי. חיידקים כאלה יכולים לגרום לתגובות שליליות של גופו של המטופל או לא להשפיע עליו. ה-MIC לחיידקים עמידים (R) חורג מהערך הקריטי של המינון המינימלי. הערך היעיל של הריכוז בגוף המטופל של תרופה כזו המשפיעה על מיקרואורגניזם מסוים לא סביר שיושג. במקרים כאלה, הסיכון להצטברות תרופות במינונים רעילים עשוי גם לעלות על התועלת הפוטנציאלית של הטיפול. הערך הקריטי של המינון המינימלי של אנטיביוטיקה מהדור החדש המעכב את צמיחת החיידקים קשה יותר במקרים מסוימים עקב המעבר לתיוג מקצועי גמיש של טווחי מינון, יש לבחור בחומרים רפואיים כך שבשימוש בהתאם לתכנית המונעת הצטברות של חומר במינונים רעילים, ניתן היה להגיע לריכוז המרבי של התרופה בפלזמה, החורג משמעותית מה-MIC. חיידקים רבים יהיו רגישים להשפעות של תרופה מסוימת בריכוזים הרבה מתחת למינון המינימלי הקריטי. ניתן להשתמש בהבדל בין הערך הקריטי לערך ה-MIC הפנימי כדי להשוות את היעילות היחסית של תרופות אנטי-מיקרוביאליות שונות. לדוגמה, עבור amikacin, הערך הקריטי הוא 32 µg/mL, אז אי - קוליעם ערך MIC של 2 מיקרוגרם/מ"ל רגיש יחסית יותר לאמיקצין מאשר אי - קוליעם ערך MIC של 16 מיקרוגרם/מ"ל. שני המינים צריכים להיחשב רגישים (אם כי ניתן להתייחס למין השני כבעל רגישות ממוצעת), אולם נראה כי צמיחת חיידקים מהמין הראשון מעוכבת במידה רבה יותר. אם אותו סוג אי - קוליעם ערך MIC של 2 מיקרוגרם/מ"ל ביחס לאמוקסיצילין יש ערך MIC של 16 מיקרוגרם/מ"ל (עם ערך קריטי של 32 מיקרוגרם/מ"ל), נראה שצמיחה של מיקרואורגניזם זה תימנע ביתר קלות על ידי שימוש ב- amikacin, ולא amoxicillin, שכן הערך ה-MIC של amikacin רחוק יותר מערך ה-MIC הקריטי שלו מערך ה-MIC של amoxicillin. למרות שההבדלים בין ערכי ה-MIC של זן חיידקי ספציפי לתרופה ספציפית (16 או 32) עשויים להיראות גדולים למדי (במיוחד בהקשר של ניתוק תרופת פלזמה), הבדל זה מתאים לפתרון אחד בלבד בצינור . זוהי דוגמה לסכנה בהערכת יתר של נתוני רגישות. אם ערך ה-MIC של אורגניזם מסוים קרוב מספיק לערך הקריטי, אז בשל הבדלים אפשריים בפרשנות, מיקרואורגניזם זה עשוי לקבל דרגת רגישות של "S" או "MS" במעבדה אחת, ו-"R" באחרת . פערים אפשריים כאלה בהערכה הם אחת הסיבות לכך שיש להימנע משימוש בתרופות שעבורן לאורגניזם מסוים יש רגישות ל-"MS" (או אם ערך ה-MIC קרוב לקריטי), אלא אם כן ריכוז התרופה במקום של זיהום יכול לעלות בהרבה על ערך ה-MIC שנקבע על ידי ניתוח חוץ גופי. דוגמה טובה תהיה שימוש בתרופות המופרשות על ידי הכליות לטיפול בדלקת בדרכי השתן או שימוש בתרופות המופרשות במרה לטיפול בדלקת בדרכי המרה. הצטברות של תרופות מסוימות על ידי לויקוציטים (פלואורוקווינולונים, מקרולידים) יכולה להוביל גם לריכוזי תרופות ברקמות שהם משמעותית מעל ה-MIC (או ערך ה-MIC הקריטי), למרות ריכוז פלזמה נמוך יותר.
ה-MIC של חיידקים יכול להשתנות במהלך זיהומים עוקבים עם אותו מין חיידקי, ויכול להשתנות גם במהלך תהליך ההדבקה עצמו. עלייה בערך ה-MIC עשויה פשוט לשקף גישה שונה להערכת תוצאות הניתוח (במיוחד אם הבדלים מתגלים רק בדילול במבחנה), אך יכולה להיחשב גם כתוצאה של התפתחות עמידות לחומר תרופה מסוים. במקרים כאלה, ניתן לשנות את מהלך הטיפול האנטי מיקרוביאלי על ידי שימוש בתרופה נוספת או מעבר לתרופה חדשה ויעילה יותר. בזיהומים פולימקרוביאליים, סביר להניח שערך ה-MIC של תרופה מסוימת יהיה שונה עבור כל חיידק מדביק. מאמינים שקל יותר למנוע צמיחה של חיידקים בעלי ערך MIC נמוך עבור חומר תרופתי מסוים מאשר גידול של מיקרואורגניזם בעל ערך MIC גבוה יותר עבור אותו חומר תרופתי.
הצורך למקם את מוקד הזיהום
זמן מחצית החיים של תרופות אנטי-מיקרוביאליות רבות קצר בהרבה מהמרווח שבין כניסתם (לדוגמה, מחצית חיים של שעתיים לאמינוגליקוזידים הניתנים במרווחים של 12-24 שעות). כתוצאה מכך, ריכוז התרופה בפלזמה או באתר ההדבקה עשוי להיות נמוך בהרבה מערך ה-MIC והוא לא ניתן לזיהוי למשך זמן מסוים בין מנות התרופה. למרבה המזל, הרמה הנמוכה ביותר של ריכוז התרופה עשויה שלא להפחית את יעילות הפעולה שלה על מיקרואורגניזמים. חשיפה מתמשכת של מיקרואורגניזמים לחומר אנטיבקטריאלי מסוים לאחר חשיפה קצרה (או ללא ריכוז ניכר של התרופה) נקראת פעולה פוסט-אנטיביוטית (PAD). לפעולה פוסט-אנטיביוטית יש חשיבות טיפולית עבור חלק מהאנטיביוטיקה המשמשת נגד אורגניזמים מסוימים. לחומרים רפואיים שונים יש משך PAD שונה על חיידקים. עבור חיידקים מסוימים, משך ה-PAD תלוי ביחס שבין ריכוז הפלזמה המקסימלי של התרופה למינון המינימום של אנטיביוטיקה המעכבת צמיחה חיידקית. בַּמַבחֵנָה.לדוגמה, ה-PBP של אמינוגליקוזידים מוגדל עם יחס עיכוב גדול (כנראה הדרך הטובה ביותר לקבוע את היחס היא היחס בין ריכוז התרופה בפלזמה ו-MIC), וגם בשל מרווח משמעותי בין מנות התרופה. מאידך, היעילות של תרופות בטא-לקטם אנטי-מיקרוביאליות רבות עולה עם שימוש מתמיד או קיצור המרווחים בין המנות, מה שמוביל לעלייה בריכוז התרופה בפלזמה על ערך ה-MIC במשך רוב המרווח בין מנות התרופה. PAD עשוי לשנות את המרווח בין מנות אנטיביוטיקה מסוימות. ככל הנראה, המרווח בין מנות התרופה צריך להיות שווה לזמן שבו ערך ריכוז התרופה בפלזמה עולה על ערך ה-MIC, שאליו יש להוסיף את משך ההשפעה הפוסט-אנטיביוטית. ייתכן שלא ניתן להבחין ב-PAD עם תרופות מסוימות, נוכחות של סוגים מסוימים של חיידקים, או, למשל, בטיפול בחולים מסוימים עם דכאי חיסון.
הקשר בין ריכוז התרופה בפלזמה, MIC ויעילות טיפולית (כמו גם אפקט פוסט-אנטיביוטי) תלוי בתכונות החומר התרופה. ניתן לראות זאת בהשוואה של תרופות אנטי-מיקרוביאליות בטא-לקטם ואמינוגליקוזידים. היעילות של אמינוגליקוזידים תלויה במינון (כלומר, עולה ככל שמקדם העיכוב מוגדל), בעוד שהיעילות של תרופות אנטי-מיקרוביאליות בטא-לקטאם תלויה בזמן (כלומר, עולה אם ריכוז התרופה בפלזמה עולה על ערך ה-MIC במשך רוב המינון הַפסָקָה). לפיכך, שימוש במינון נמוך מדי מזיק במיוחד בעת שימוש באמינוגליקוזידים. יחד עם זאת, בעת שימוש בתרופות אנטי-מיקרוביאליות בטא-לקטם, יש להימנע מגידול במרווח בין מנות התרופה. היחס האופטימלי בין ריכוז התרופה בפלזמה, MIC, כמו גם הפרמטר החוזה בצורה המדויקת ביותר את היעילות של חשיפה לאנטי-מיקרוביאלית (לדוגמה, ריכוז שיא של תרופות בפלזמה; ערכים שאינם חורגים מעקומת ריכוז התרופה לעומת זמן ; משך הזמן שבו ריכוז התרופה בפלזמה עולה על ערך MIC) לא נקבע באופן סופי עבור כל האנטיביוטיקה. נראה כי היעילות של קווינולונים מופלרים (fluoroquinolones) תלויה במינון, אם כי היא עשויה להיות תלויה בזמן (ראה מאמר הבא).
הקשר בין MIC וריכוז תרופות בפלזמה יכול לשמש גם קריטריון להבנת ההבדל בין תרופות בקטריוסטטיות לתרופות קוטלניות. מיקרואורגניזמים שצמיחתם מעוכבת רק על ידי חומרים רפואיים בקטריוסטטים חייבים להיהרס על ידי מערכת החיסון של הגוף. לעומת זאת, מיקרואורגניזמים שנחשפים לתכשירים קוטלי חיידקים מושמדים על ידי תכשירים אלו. כדי לחסל מוקדי זיהום בגוף של חולים עם כשל חיסוני, וגם, בפרט, עם גרנולוציטופניה, נדרשים חומרים מרפאים חיידקיים. יעילות הטיפול במחלות זיהומיות בחולים מדוכאי חיסון תלויה גם בפעילות החיידקית של האנטיביוטיקה. זה חל על ספטיסמיה, דלקת קרום המוח, אנדוקרדיטיס מסתמי, ואוסטאומיאליטיס. ה-MIC קרוב מאוד לריכוז הנדרש כדי להרוג את המיקרואורגניזם. עם זאת, ההבדלים בין תרופות קוטלי חיידקים לבקטריוסטטיות תלויים בריכוז המשפיע על החיידק. תרופה קוטל חיידקים יכולה בקלות לאבד את יעילותה על מיקרואורגניזמים אם לא מסופק ריכוז מספיק להרוג חיידקים באתר הזיהום. יחד עם זאת, אם תרופות מתרכזות ברקמות (למשל, דרכי השתן והערמונית), במקרים מסוימים אפילו תרופה סטטית יכולה להפוך לקוטל חיידקים.
יש צורך לקחת בחשבון גורמים המפחיתים את ריכוז החומר הפעיל של התרופה במוקד הזיהום. ברוב המקרים, ריכוז היעד בפלסמה של תרופה שווה לערך ה-MIC של התרופה כפול "הגורם הטיפולי" של 4 עד 10. יש להשתמש בערך פקטור גבוה יותר בטיפול בחולים עם דכאות חיסונית, חשיפה למיקרואורגניזמים ארסיים במיוחד , זיהומים חמורים או זיהומים הקשורים למאפייני הגוף של החולה, הפחתת חדירות הזיהום או יעילות החשיפה אליו בשער ההדבקה. יש להשתמש ביחסים גבוהים יותר גם כאשר מכוונים לזיהומים ברקמות שבדרך כלל קשה לחדור (כלומר, היחס בין ריכוז התרופה ברקמות לריכוז שלה בפלזמה אינו עולה על 0.75). ברוב המקרים, כאשר מכפילים את ערך ה-MIC בערך המקדם הטיפולי, ריכוז התרופה בפלזמה צריך להיות מתחת לערך ה-MIC הקריטי עבור חיידק זה על מנת למנוע הצטברות של חומר התרופה במינונים רעילים.
לפיכך, ככל שערך ה-MIC עבור חיידק נתון קרוב יותר לערך ה-MIC הקריטי עבור חומר התרופה, כך פחות הסיכוי לטעות. כאשר ערך ה-MIC מתקרב לערך הקריטי, על מנת לשמור על ערך המקדם הטיפולי, יש צורך להעלות את המינון המומלץ של החומר התרופתי. למרבה המזל, רוב האנטיביוטיקה בטוחה למדי, ועבור זיהומים הנגרמים על ידי מיקרואורגניזמים בעלי ערך MIC גבוה, ניתן להעלות את המינון מעל הערך הקריטי (כלומר לחרוג מהמינון המצוין על התווית).
למרות השגת ריכוז הפלזמה המיועד של חומר התרופה, ייתכן שמהלך הטיפול לא ייתן את התוצאה הרצויה אם מצב גופו של המטופל יפחית את ריכוז החומר הפעיל של התרופה בשער ההדבקה. שינוי במצב החולה עלול להשפיע על פיזור התרופה בגוף, וכתוצאה מכך ריכוז התרופה בפלזמה נמוך מהערך הצפוי. מידת הפיזור של החומר הרפואי תלויה במצב החללים המלאים בנוזל, המשתנה בהתאם לגיל, לסוג החיה ולמצב מאזן המים. אספקת התרופה לאיברי המטרה יכולה להשתנות מאוד בהתאם לתגובות של מערכת הלב וכלי הדם, במיוחד עקב הלם או בצקת.
בטיפול בחולים קשים, יש צורך לקחת בחשבון את הגורמים המשפיעים על תהליך הסרת האנטיביוטיקה. שינויים בסינון הגלומרולרי מביאים לשינויים מקבילים בתהליך ההפרשה של תרופות דרך הכליות. בהפרעה בתפקוד הכלייתי, כדי להפחית את המינון או להגדיל את המרווחים בין מינונים של תרופות שעלולות להיות רעילות, יש צורך להשתמש בריכוזים מסוימים של קריאטינין בסרום. באופן דומה, עם שינויים חמורים בתפקודי הכבד, עשויה להיות הבחירה באנטיביוטיקה, שהפעלתה או חיסולה אינם תלויים בתפקודי הכבד.
גורמים אחרים, בהתאם למצב החולה, עשויים להשפיע אף הם על יעילות התרופות בשער ההדבקה. שקיעת רקמה סיבית במקום הנגוע מפחיתה את האפשרות של חדירת תרופות. המיקרו-סביבה יכולה להפחית באופן משמעותי את הפעילות של הגורם האנטי-מיקרוביאלי (טבלה 4). לדוגמה, אקסודאט מוגלתי, שתכונותיו האופייניות הן חומציות, היפראוסמוטיות ומחסור בחמצן, מפחית את היעילות של אנטיביוטיקה רבות. הסביבה האיפוקסית יכולה גם להחליש את ההגנה הפאגוציטית של הגוף. המוגלובין ומוצרים דלקתיים יכולים להיכנס לתגובה מחייבת עם אנטיביוטיקה. חומרים אנטיבקטריאליים מסוימים מעכבים תפקוד נויטרופילי. יעילות האנטיביוטיקה עלולה לרדת גם עקב מאפייני גוף המטופל המשנים את מנגנון הפעולה של התרופה. לדוגמה, אנטיביוטיקה בטא-לקטם הופכת פחות יעילה בסביבה היפרטונית (סביבה עם לחץ אוסמוטי מוגבר). ניתן למצוא אותם ברקמה הבין-סטיציאלית המדולרית או בתוצרים של התהליך הדלקתי.
טבלה 4. השפעת המיקרו-סביבה על יעילות האנטיביוטיקה | ||||
---|---|---|---|---|
גורם | פעולה | |||
pH חומצי | פניצילינים מושבתים ב-pH< 6,0 אמינוגליקוזידים ואנרופלוקסצין יעיל יותר ב-pH אלקליין |
|||
לַחַץ יֶתֶר, היפראוסמולריות |
יעילות מופחתת אנטיביוטיקה בטה - לקטאם |
|||
מוּגלָה | pH חומצי יתר לחץ דם Hyperosmolar קשירת חלבון של תרופות מסוימות קשירת משקעים (אמינוגליקוזידים) |
|||
מתח חמצן נמוך | אי הפעלה של אמינוגליקוזידים האטת צמיחה של מיקרואורגניזמים => ירידה ביעילות של תרופות קוטלי חיידקים ירידה בפעילות הפגוציטית של לויקוציטים |
|||
חיסון משמעותי | ריכוז גבוה יותר של אנזימים המבטלים אנטיביוטיקה דורש ריכוז גבוה יותר של מולקולות תרופה |
|||
הפעולה של לויקוציטים | ירידה בכימוטקסיס, פגוציטוזיס, חילוף חומרים |
לא לכל הגורמים בהתאם למצב הגוף של המטופל יש השפעה שלילית על יעילות האנטיביוטיקה. לדוגמה, באתר של דלקת, לויקוציטים יכולים לרכז כמה אנטיביוטיקה (כולל מקרולידים, לינקוסאמידים ופלורוקינולונים) יותר מפי 20 יותר פעיל מאשר פלזמה או נוזלים מסביב.
לפיכך, תרופות המגיעות רק לריכוזי פלזמה בקטריוסטטיים עלולות להפוך לקוטל חיידקים בתוך התאים, ובפרט נגד חלק מהפתוגנים התוך-תאיים, אלא אם התרופה מבודדת באברונים תת-תאיים.
בעת בחירת אנטיביוטיקה, שימו לב לתכונות התפוצה שלה בגוף.
רוב התרופות האנטי-מיקרוביאליות מופצות היטב בנוזלים תאיים. החריגים הבולטים הם המוח, הערמונית והעיניים. תרופות מסיסות במים (עם נפח פיזור בדרך כלל פחות מ-0.3 ליטר/ק"ג) מתפזרות בדרך כלל רק לנוזל החוץ-תאי. במקביל, תרופות מסיסות בשומן (עם נפח פיזור השווה או גדול מ-0.6 ליטר/ק"ג בדרך כלל) חודרות לקרום השומנים ובכך יש סיכוי גבוה יותר להתפזר בכל נוזל הגוף. מערכת השתן של זכרים מבחינה זו מאופיינת בשתי תכונות מנוגדות זה לזה. אם התרופה הפעילה מופרשת בשתן, הדבר אינו מהווה בעיות. עם זאת, קשה יותר לחדור לכליות ולבלוטת הערמונית. יש להשתמש באנטיביוטיקה מסיסת שומן לטיפול ברקמות זיהומיות, כמו גם בזיהומים הקשורים לתגובת רקמות חמורה או שנגרמו על ידי מיקרואורגניזמים תוך תאיים.
התפלגות האמינוגליקוזידים ורוב התרופות האנטיבקטריאליות בטא-לקטם מוגבלת לנוזל החוץ-תאי. בניגוד לחומרים אלו, שילובי פלואורוקינולונים וטרימתופרים-סולפונמיד מופצים לכל רקמות הגוף, כולל הערמונית והעיניים. אחד החסמים האימתניים ביותר להפצת תרופות הוא מחסום הדם-מוח, שכן הוא מונע כניסת אנטיביוטיקה למערכת העצבים המרכזית וגם באופן פעיל או הורס חלק מהתרופות (חלק מהצפלוספורינים). Imipenem, השילוב של trimethoprimasulfonamide ו-fluoroquinolones יכול ליצור ריכוזים קוטלי חיידקים ביחס לזיהומים מסוימים של מערכת העצבים המרכזית, וכלורמפניקול מסוגל להגיע לריכוזים בקטריוסטטיים ביחס לזיהומים אחרים.
כמו כן, יש צורך לקחת בחשבון את המוזרויות של חדירת תרופות לחיידקים. מיקרואורגניזמים גראם שליליים מוסתרים בדפנות התא מתחת למספר שכבות של מבנים שונים. חלבונים החבויים בממברנה החיצונית, הידועים כפורינים או חלבוני ממברנה חיצונית, יוצרים תעלות שדרכן יכולות להיכנס מולקולות קטנות (כולל תרופות). ברוב המקרים, תרופות מסיסות בשומן יכולות להתפזר באופן פסיבי דרך דפנות התא בדרגות שונות, ותרופות מסיסות במים (למשל, אנטיביוטיקה בטא-לקטם ואמינוגליקוזידים) נכנסות לאורגניזמים אלו בעיקר דרך פורינים. הגודל השונה של פורינים משפיע על עמידותם של מיקרואורגניזמים לאנטיביוטיקה. לדוגמה, Pseudomonas spp.בעלי פורינים קטנים מאוד, מה שהופך אותם לבלתי נגישים לחדירה של סוגים רבים של תרופות.
לבסוף, מידת קשירת התרופה לחלבונים עשויה להיות בעלת חשיבות מסוימת. תרופות הקשורות לחלבונים אינן מופצות ברקמות, ובשערי הזיהום הן יכולות להיכנס שוב לתגובה מחייבת עם חלבונים של אתר הדלקת.
הימנע עמידות לאנטיביוטיקה
עקב עמידות חיידקית לחומרים אנטי-מיקרוביאליים, הטיפול לעיתים קרובות נכשל. היכולת של חיידקים לפתח עמידות לחומרים אנטי-מיקרוביאליים תלויה במין ובזן. התנגדות יכולה להיות מולדת או נרכשת. אמינוגליקוזידים אינם יעילים כנגד אורגניזמים אנאירוביים מכיוון שהתרופה חייבת להיות מועברת באופן פעיל לתוך התא (תהליך זה תלוי בחמצן). עמידות נרכשת מתפתחת לרוב במהלך הטיפול. הסיבה עשויה להיות מוטציה אקראית או העברה של חומר גנטי בין מיקרואורגניזמים - בדרך כלל באמצעות פלסמידים. עמידות הנגרמת על ידי מוטציות נוטה להתפתח באיטיות ולעתים קרובות מלווה בשינויים אחרים שהופכים את האורגניזם לפחות בר קיימא, כלומר יותר סיכוי להיהרס על ידי תרופות אחרות. מצד שני, לעמידות המפותחת באמצעות פלסמידים חשיבות קלינית רבה. עמידות הנגרמת על ידי פלסמיד בחיידקים גראם שליליים היא שכיחה, יכולה להתפתח במהירות, ומועברת ממין למין. העברה בודדת של חומר גנטי על ידי פלסמידים עלולה לגרום לעמידות למספר אנטיביוטיקה (עד 7 אנטיביוטיקה).
מנגנון העמידות לחיידקים הוא בעל אופי שונה והוא עשוי לכלול:
- שינוי במבנה דפנות התא, בחלבונים (חלבונים הקושרים פניצילין) או באנזימים;
- היווצרות אנזימים שהורסים אנטיביוטיקה (בטא-לקטמאסות הורסים פניצילין)
- שינויים בחלבוני הובלה תוך תאיים (טטרציקלינים), מסלולים מטבוליים (סולפונימים), או אתרי קישור אנטיביוטיים (עבור אמינוגליקוזידים, על ריבוזומים).
לעתים קרובות חיידקים מגיבים לחומר אנטי-מיקרוביאלי על ידי אחד או יותר מהמנגנונים הללו. נמצא כי פחתה יעילות האנטיביוטיקה, שנחשבת באופן מסורתי יעילה מאוד בטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי מיקרואורגניזמים. זה מדגיש את החשיבות של עמידות לאנטי-מיקרוביאלית. ההתנגדות שפותחה באמצעות פלסמידים ממלאת תפקיד חשוב במיוחד, שכן היא נוצרת במהירות וניתנת להעברה לסוגים אחרים של מיקרואורגניזמים.
האינטרס של המטופל, הרופא והחברה הוא לעקוב אחר נהלים מתאימים להפחתת עמידות לאנטיביוטיקה. גם אם נצפתה עמידות הנגרמת על ידי פלסמיד לאנטיביוטיקה מסוימת (למשל, אנרופלוקסצין) לעיתים רחוקות, ייתכן שיחלפו כמה עשורים עד להתפתח. גלה אם נעשה שימוש לאחרונה באנטיביוטיקה לטיפול בחולה. התפתחות מחלות זיהומיות, למרות הטיפול האנטי-מיקרוביאלי המיושם או המיושם, מאפשרת לנו להסיק שהמיקרואורגניזם המדביק עמיד לשימוש באנטיביוטיקה. טיפול אנטי-מיקרוביאלי קודם יכול לשנות את העמידות של קבוצת מיקרואורגניזמים למספר תרופות, גם אם לא נעשה בהן שימוש קודם לכן. נראה שהדרך היעילה ביותר להפחית את הסיכון להיווצרות עמידות היא בחירת חומר תרופתי על סמך מידע על התרבות החיידקים ורגישות לאנטיביוטיקה. עם זאת, במהלך הטיפול האנטי-מיקרוביאלי, עלולה להתפתח גם עמידות משנית. תרבית חיידקים ובדיקות רגישות לאנטיביוטיקה לאחר מכן יאותרו במקרים רבים עמידות מיקרוביאלית אם המטופל נמצא בטיפול אנטיביוטי ארוך טווח. עבור זיהומים מורכבים, על הרופא להשתמש בשיטות שפותחו על ידי חברות תרופות כדי להפחית עמידות.
לדוגמה, העמידות של מיקרואורגניזמים לאנטיביוטיקה יכולה להיות מופחתת על ידי:
- סינתזה של מולקולות קטנות יותר המסוגלות לחדור לפורינים קטנים (כגון פניצילינים עם ספקטרום מורחב, טיקרצילין ופיפרצילין);
- "הגנה" של האנטיביוטיקה מפני בטא-לקטמאז (לדוגמה, תוספת של חומצה קלבולנית);
- שינויים בתרכובת כימית כדי להאט את תהליך ההרס שלה על ידי אנזימים חיידקיים (לדוגמה, אמיקסין, בעל מבנה גדול יותר מאשר גנטמיצין);
- יצירת תרכובות מסיסות בשומנים שמסוגלות יותר ליצור ריכוזים יעילים ברקמות שונות (למשל, דוקסיציקלין בהשוואה לטטרציקלינים אחרים).
ככל הנראה, הדבר החשוב ביותר להפחתת האפשרות לפתח עמידות לאנטיביוטיקה הוא להבטיח ריכוז נאות של חומר התרופה בשער ההדבקה. בשלב הקריטי של המחלה, או במחלות כרוניות, ניתן למזער את העמידות של מיקרואורגניזמים לאנטיביוטיקה אם הם נחשפים לריכוז המרבי של תרופות לפרק זמן ארוך מספיק. לכן יש להשתמש במתן אנטיביוטיקה תוך ורידי במצבים המאיימים על חיי המטופל וכן באמצעי מניעה או להשפיע על רקמות שקשה לחדור לתרופות. יש להגדיל את המינונים במידת האפשר בהתאם לערך ה-MIC ועל בסיס רישום שיטתי, חשבונאות והערכה של תופעות הלוואי של תרופות. כמו כן, יש צורך להקפיד על המרווח המתאים בין מנות התרופה. בעת פיתוח משטר נטילת התרופה, יש צורך לקחת בחשבון את הגורמים המשפיעים על מצבו של המטופל. יש צורך לבחור חומרים תרופתיים עמידים יותר בפני אי-אקטיבציה על ידי מיקרואורגניזמים (כלומר amikacin, לא gentamicin). בנוסף, טיפול אנטיביוטי משולב (למשל, שילוב של אנטיביוטיקה מוגנת בטא-לקטמאז; שילוב של בטא-לקטמים עם אמינוגליקוזידים) עשוי למלא תפקיד בהפחתת העמידות לאנטיביוטיקה.
אל תפגע!
מאחר שתאי המארחים הם איקריוטים ורוב האנטיביוטיקה נוטה לפעול על תאי חיידקים פרוקריוטיים, רעילות אנטיביוטית לרוב אינה קשורה למנגנון הפעולה האנטי-מיקרוביאלית. ברוב המקרים, אנטיביוטיקה בטוחה ואמינה למדי, עם זאת, בעיות בולטות מתעוררות בעת שימוש בשילובים של trimethoprim-sulfonamide לטיפול במחלות הקשורות למערכת החיסון. כאשר גורים מגזעים גדולים מטופלים ב-enrofloxacin, נצפים פגמים ברקמת סחוס. אמינוגליקוזידים גורמים לרעילות נפרו (ככלל, ניתן להימנע מכך אם משתמשים בתרופה פעם ביום). בנוסף, חומרים רפואיים הפועלים על ממברנות התא (קוליסטין, פולימיקסין BV הם מאוד irptoxic ולכן ניתן להשתמש בהם רק למריחה מקומית. שחרור אנדוטוקסין לאחר שימוש באנטיביוטיקה יכול להוביל לרעילות מוגברת. הפרשת אנדוטוקסין יכולה להשפיע על בחירת האנטיביוטיקה לטיפול בעל חיים, נגוע במספר רב של מיקרואורגניזמים גרם שליליים אנדוטוקסינים גורמים לשחרור ציטוקינים ומתווכים אחרים של הלם ספטי שנים רבות של ניסיון בשימוש בתרופות לטיפול בספטיסמיה מראה כי בעת שימוש באמינוגליקוזידים, הכמות הקטנה ביותר של אנדוטוקסין היא משתחרר, וכאשר משתמשים באנטיביוטיקה בטא-לקטם (למעט אימיפנם), משתחרר אנדוטוקסין אל תוך שימוש בקינולונים, משתחרר אנדוטוקסין בנפחים שונים.
שנה את המשטר, המינון ודרך מתן התרופה רק אם יש לציין זאת
ברור, לטיפול מוצלח במחלה, יש צורך להבטיח ריכוז נאות של חומר התרופה במוקד הזיהום. המלצות המינון המודפסות על אריזת המוצר התרופתי מבוססות על הניסיון של לימוד מצבם של נציגים בריאים של זן בעל חיים מסוים. אי מילוי המלצות מבוססות מדעיות לגבי מינון של חומר תרופתי מסוים המאושר לשימוש בטיפול בבעלי חיים ממין אחד לטיפול בבן מין אחר עלול שלא לתת את התוצאות הרצויות או להוביל להיווצרות עמידות, כמו כן. כמו הצטברות של התרופה בגוף במינונים רעילים. . לפני השימוש בחומרים רפואיים המיועדים לטיפול בבני אדם בטיפול בבעלי חיים נגועים, יש צורך ללמוד היטב את תכונותיהם.
טיפול אנטיביוטי צריך להיות בזמן. למינון האנטיביוטיקה שניתנה בהופעה הראשונה של זיהום קליני תהיה השפעה טיפולית הרבה יותר גדולה. יש צורך לעקוב אחר ההמלצות לגבי המינון המצוין על אריזת החומר הרפואי, עם זאת, ישנם חריגים לכלל זה. ההמלצות הניתנות על אריזת המוצר עשויות שלא לקחת בחשבון נתונים חדשים לגבי יעילות האנטיביוטיקה. שינויים במינון מזה המצוין על האריזה צריכים להתבסס על הנתונים העדכניים ביותר המופיעים בספרות המדעית, כמו גם מוכתבים על ידי היגיון. כדי לקבוע את המינון של חומר תרופתי או את המרווח בין מנות מנות תחזוקה למטופל מסוים, ניתן להשתמש בשיטה של רישום, רישום והערכה שיטתי של תופעות הלוואי של תרופות, המאפשרת לקבוע בצורה אופטימלית מינון חדש לחולים. שנמצאים במצב קשה. למרבה הצער, ניתן לקבוע את התכונות של תרופות בודדות במהירות, במדויק ובעלות נמוכה. אם יש מספיק נתונים על תכונות האנטיביוטיקה, ניתן לחשב את המינון לפי ערך ה-MIC (המינון הנדרש שווה לערך המינון המינימלי של האנטיביוטיקה המעכב את גדילת החיידקים, כפול המקדם הטיפולי של 4 עד 10, ולאחר מכן לפי נפח ההפצה). אם נפח ההפצה של התרופה בגוף אינו ידוע, ניתן להגדיל את מינון האנטיביוטיקה בהשוואה לזה המצוין על האריזה, תלוי בכמה ה-MIC שונה מערך ה-MIC הקריטי, וכן בסבירות החדירה. של תרופה זו לשער הכניסה של הזיהום. הכפלת המינון מיועדת לתרופות שיעילותן נקבעת בעיקר על ידי היחס בין ה-MICs וריכוזי הפלזמה של התרופה (למשל, fluoroquinolones, aminoglycosides, metronidazole). הקטנת המרווח בין מנות התרופה מיועדת לאנטיביוטיקה, שיעילותה באה לידי ביטוי אם ריכוז התרופה בפלזמה עולה על ערך ה-MIC במשך רוב המרווח הזה (לדוגמה, בטא-לקטם ואנטיביוטיקה "בקטריוסטטית"). דרכי מתן פרנטרליות ובעיקר תוך ורידיות מיועדות למלחמה בזיהומים מסכני חיים אצל המטופל. הם יכולים לשמש גם כאשר יש צורך למקסם את ריכוז התרופה ברקמות.
הימנע משילוב לא סביר של אנטיביוטיקה
אינדיקציות לטיפול משולב הן:
- השגת קשת רחבה של פעילות אנטי-מיקרוביאלית לטיפול אמפירי;
- השפעה על זיהום פולימיקרוביאלי, כולל מיקרואורגניזמים שאינם רגישים לאותם חומרים רפואיים;
- הפחתת הסבירות לפתח עמידות לאנטיביוטיקה
- הפחתת הסיכון לתגובות שליליות על ידי הפחתת המינון של אנטיביוטיקה שעלולה להיות רעילה.
לעתים קרובות, שימוש רציונלי בשילוב של אנטיביוטיקה שונה הוא דרך יעילה להגביר את היעילות של הפעולה המיקרוביאלית של תרופות המשמשות לטיפול בחולים קשים. הסיבות העיקריות לסירוב לטיפול משולב הן הסיכון המוגבר לזיהום-על, הסבירות להצטברות של תרופות בגוף במינונים רעילים, אם שתי התרופות עשויות להיות רעילות, העלות הגבוהה של שיטה זו ואי הנוחות הנלוות לכך. יש לבחור שילובים של חומרים אנטי-מיקרוביאליים בהתאם לסוג המיקרואורגניזם אליו הם צריכים לפעול, כמו גם למנגנון הפעולה של התרופות (איור 1).
השילוב של אנטיביוטיקה עלול לגרום להשפעה אנטי-מיקרוביאלית קנטגוניסטית, תוספת או סינרגטית. פעולה אנטגוניסטיתיש להימנע, במיוחד כאשר ההגנות של המטופל מוחלשות. ברוב המקרים אין להשתמש בתרופות המעכבות ריבוזומים ובכך את צמיחתם של מיקרואורגניזמים (כגון כלורמפניקול, טטרציקלין ואריתרומיצין) עם תרופות שמנגנון פעולתן תלוי בסינתזת חלבון וצמיחת מיקרואורגניזמים (בטא-לקטמים) או היווצרות חלבון. על איזו תרופה אמורה לפעול (כלומר פלורוקינולונים). ישנן עדויות רבות לאנטגוניזם בין בטא-לקטמים לבין חומרים בקטריוסטטים המדכאים ריבוזומים. אנטגוניזם בין מעכבי ריבוזומים וקינולונים מופלרים פחות בולט, אם כי תועד אנטגוניזם בין כלורמפניקול וציפרלקס. אפשרי גם אנטגוניזם כימי בין שתיים או יותר אנטיביוטיקה. אמינוגליקוזידים מושבתים כימית בריכוז מספיק של פניצילינים. עם זאת, אנטגוניזם כימי בין חומרים אלה אינו סביר ברוב המצבים הקליניים. חריג עשוי להיות מתן תוך ורידי בו זמנית של שתי התרופות במינונים גדולים.
ברוב המקרים, תרופות גורמות אפקט תוסף. הסבירות להשפעה תוספת גבוהה גם אם המטבוליטים הפעילים מיוצרים מתרכובת האם הפעילה, למשל, עם ציפרלקס במהלך חילוף החומרים. עם זאת, ההשפעה האנטגוניסטית עשויה לנבוע מתחרות של חומרים רפואיים על מספר מצומצם של מטרות (כלורמפניקול ואריתרומיצין).
סינרגיה(שיפור הדדי של פעולת תרופות) ברוב המקרים ניתן להבחין אם שני חומרים אנטי-מיקרוביאליים הורסים חיידקים באמצעות מנגנוני פעולה עצמאיים או על ידי פעולה רציפה על מסלולים מטבוליים ועיכובם. דוגמה לסינרגיזם הנגרם על ידי עיכוב רציף של מסלולים מטבוליים הם שילובים של טריניטופרים וסולפנומיד או אמוקסיצילין וחומצה קלבולנית. דוגמה לסינרגיזם הנגרם מהרס של מיקרואורגניזמים דרך מסלולים מטבוליים עצמאיים היא הסינרגיה בין בטא-לקטמים לאמינוגליקוזידים. מנגנון הפעולה שלהם משלים זה את זה.
בנוסף, יעילותם מוגברת בשל העובדה שאמינוגליקוזידים חודרים לחיידקים ביתר קלות בשל העלייה בחדירות דופן התא הנגרמת כתוצאה מפעולת בטא-לקטם. בנוסף, שילובים סינרגטיים כוללים שילוב של בטא-לקטמים עם פלואורוקינולונים. שילוב זה עשוי להשפיע Pseudomonas sp., שאינו רגיש לפלורוקינולונים. אמינב גליקוזידים פועלים באופן סינרגטי עם שילובי סולפנומידים בעלי פוטנציאל משותף על נוקרדיהו Actinomyces sp.בטא-לקטמים ובמיוחד פניצילינים פועלים גם הם באופן סינרגטי נוקרדיהו Actinomyces sp.
הבחירה בטיפול אנטיביוטי משולב נובעת לעיתים מזיהום פולימיקרוביאלי. Aminoglycosides או fluoroquinolones משמשים לעתים קרובות בשילוב עם בטא-לקטמים, metronidazole או clindamycin לטיפול בזיהומים אירוביים גרם חיוביים וגרם שליליים, או זיהומים הנגרמים על ידי מיקרואורגניזמים אירוביים ואנאירוביים כאחד.
המניעה עדיפה על תרופה
ישנם הבדלים בין השימוש באנטיביוטיקה לטיפול לבין השימוש בהם למניעה. בזיהום או חשד לזיהום הנגרם על ידי חיידקים עקב זיהום (שבר פתוח; זיהום של תכולת חלל הבטן בנוזל מעיים), קיימות אינדיקציות לטיפול אנטי-מיקרוביאלי ולא למניעת מיקרוביאלית. אם נדרש טיפול מונע אנטי-מיקרוביאלי בשילוב עם מניפולציה פולשנית (ניתוח), ההחלטה צריכה לשקול את הדברים הבאים:
- האנטיביוטיקה צריכה לפעול על הפתוגן הסביר ביותר (סטפילוקוקוס או חיידקים גרם שליליים של קבוצת המעיים ברוב ההתערבויות הכירורגיות, כמו גם מיקרואורגניזמים אנאירוביים ברפואת שיניים);
- עד לרגע הזיהום הפוטנציאלי בשער הכניסה של הזיהום, יש להגיע לריכוז נאות של החומר הרפואי;
- האנטיביוטיקה שנבחרה חייבת להיות בעלת זמן מחצית חיים ארוך או שמנות חוזרות חייבות להינתן עבור הליכים ארוכים;
- יש צורך לבחור את החומר הרפואי הפחות רעיל;
- יש להשתמש באנטיביוטיקה לפרק הזמן הקצר ביותר האפשרי.
ברוב המקרים יש צורך במתן מנה בודדת של התרופה כך שבזמן החשיפה לחיידקים מגיעים לערך השיא של ריכוז התרופה ברקמות. בהתערבויות כירורגיות, במהלך הניתוח או בתקופה שלאחר הניתוח, ניתן להזין מנה שנייה. ברפואת שיניים, ניתן לתת מספר מנות אנטיביוטיקה לפני הטיפול כדי להפחית את מספר החיידקים בפה.
אל תבחר בטיפולים לא מתאימים רק בגלל עלות נמוכה או נוחות רבה יותר
לציות של בעל החיה להמלצות הרופא יכולה להיות השפעה משמעותית על יעילות התרופה. נראה כי תרופה שניתן למרוח פעמיים ביום יעילה יותר מתרופה שניתנת כל 8 שעות. לעלות האנטיביוטיקה בהחלט יש השפעה על בחירתן, אך יש להתייחס למחיר רק לאחר שנלקחו בחשבון כל שאר הגורמים. כמה אנטיביוטיקות זולות אך פחות יעילות יכולות לעלות יותר מאשר אנטיביוטיקה חזקה אך יקרה.
ניתן לצפות לשיפור במצבו הקליני של המטופל 48-72 שעות לאחר תחילת הטיפול באנטיביוטיקה. תסמינים המעידים על צורך בטיפול אנטיביוטי הם חום וליקוציטוזיס, אך ישנם גורמים נוספים לתהליך הדלקתי ולחום שאינם קשורים לזיהום. בנוסף, יתכן שלא ניתן להבחין בלוקוציטוזיס בחולה מדוכא חיסונית. היעדר תוצאות חיוביות של הטיפול עשוי לנבוע מבחירה או שימוש שגוי באנטיביוטיקה, מינון שגוי או מרווח בין מנות של מנת תחזוקה, וכן גורמים מסוימים הנובעים ממצב גופו של המטופל. ניתן לזהות את שני הגורמים הראשונים לכישלון הטיפול באמצעות רישום, רישום והערכה שיטתי של תופעות הלוואי של התרופה, וכן באמצעות גידול חיידקים ובדיקות רגישות.
כאשר רושמים אנטיביוטיקה אחרת, אם מהלך הטיפול הנבחר לא נתן תוצאות חיוביות, יש צורך לבחור באנטיביוטיקה הזולה והפחות רעילה, שיעילותה מאושרת על ידי גידול חיידקים ובדיקת רגישות חוץ גופית, בתנאי שהחומר הפעיל של התרופה. יכול להגיע לאתר ההדבקה. כמו כן, יש צורך להשתמש באנטיביוטיקה עם ספקטרום הפעולה הצר ביותר על מנת למזער את עיכוב המיקרופלורה הרגילה ואת הסיכון לפתח עמידות לאנטיביוטיקה. תגובה מעורפלת לאנטיביוטיקה עשויה להצביע על הצורך בשימוש בתרופות אנטי-מיקרוביאליות נוספות כדי להרוג מיקרואורגניזמים בעלי פוטנציאל עמידים. יש להשתמש באנטיביוטיקה למשך פרק זמן ארוך מספיק כדי לפתור לחלוטין את התהליך הדלקתי. יחד עם זאת, מהלך הטיפול האנטיביוטי צריך להיות קצר מספיק כדי לשלול אפשרות של הצטברות שלהם בגוף במינונים רעילים, כמו גם היווצרות עמידות והתרחשות של זיהום-על. משך הטיפול האנטי-מיקרוביאלי תלוי במקרים רבים בחומרת המחלה. עבור גרנולוציטופניה, ספטיסמיה או מחלות קשות אחרות, קורס טיפול אנטיביוטי צריך להיות בדרך כלל 10-14 ימים. יחד עם זאת, למחלות זיהומיות פחות חמורות, שימוש באנטיביוטיקה למשך 7-10 ימים עשוי להספיק. אם המטופל סובל מחום גבוה, יש לטפל בו באנטיביוטיקה עד לטמפרטורה תקינה למשך 4-5 ימים.
1. מה הכוונה בהחמרה של מחלת ריאות חסימתית כרונית?
דלקות בדרכי הנשימה, המבוססות על רקע אנטומי וקליני, מחולקות באופן מסורתי לזיהומים של דרכי הנשימה העליונות והתחתונה. לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות (URTIs) יש בדרך כלל אטיולוגיה ויראלית, מאופיינים במהלך מתון, ומצוינת אפשרות של החלמה ספונטנית. לזיהומים בדרכי הנשימה התחתונות (LRTIs) יש בדרך כלל אטיולוגיה חיידקית, מאופיינים במהלך חמור יותר ובצורך בטיפול. בתורו, LRTI מחולק לברונכיטיס חריפה, דלקת ריאות, החמרה של מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) והחמרה של ברונכיאקטזיס. מחלות אלו שונות במבנה האטיולוגי, בפרט, בשיעור הפתוגנים הנגיפים והחיידקיים, בחומרת הקורס ובצורך בהתערבויות טיפוליות ספציפיות. עם זאת, גישה זו היא פשטנית מכיוון ש-URTI ו-LRTI יכולים להתקיים בו-זמנית או ברצף באותו מטופל. יתר על כן, הביטויים הקליניים של מחלות בדרכי הנשימה אינם ספציפיים למדי ואינם מאפשרים לקבוע באופן חד משמעי לא רק את האזור האנטומי של הנגע, אלא גם את האטיולוגיה הזיהומית מאוד של המחלה. לדוגמה, שיעול מתרחש הן בזיהומים בדרכי הנשימה (IVDP ו-LRTI), והן בפתולוגיית ריאות אינטרסטיציאלית, אי ספיקת חדר שמאל, ועשוי להיות ביטוי לתופעות לוואי של תרופתיות. לפיכך, הביטויים הקליניים של זיהומים בדרכי הנשימה אינם חד משמעיים, הפרשנות שלהם סובייקטיבית למדי, ואותו חולה עם קבוצה מסוימת של תסמינים קליניים יכול להיות מאובחן באופן שונה על ידי רופאים שונים.
גורמים המקשים על אבחון LRTI:
- היעדר קשר ברור בין תסמינים קליניים לאזור האנטומי של הנגע;
- סובייקטיביות בזיהוי סימנים פיזיים של זיהומים בדרכי הנשימה;
- סובייקטיביות בפרשנות של מכלול הסימפטומים הקליניים של זיהומים בדרכי הנשימה;
- היעדר גישה ברורה ומקובלת לאבחון של LRTI;
- היעדר הגדרה מקובלת בדרך כלל של נוזולוגיות שונות בניסויים קליניים, הנובע מהבדל זה בקבוצות המטופלים שנחקרו, וכתוצאה מכך - בתוצאות;
- גישה סובייקטיבית בבחירת קשיות הקרינה במהלך רדיוגרפיה של החזה;
- גישה סובייקטיבית בהערכת צילומי רנטגן: תוצאות טומוגרפיה ממוחשבת מוכיחות את האפשרות של נוכחות של דלקת ריאות בצילום רנטגן רגיל של הריאות.
החמרה של COPD (בספרות האנגלית משתמשים במונח "החמרה חריפה", שתרגום מילולי הוא "החמרה חריפה") מתפתחת על רקע המהלך הכרוני של המחלה, שיש לה הגדרה משלה, שהדיון בה הוא מעבר. היקף העבודה הזו. נמשכים מאמצים לפיתוח הגדרה של החמרת COPD (COPD) המקובלת הן למטרות קליניות והן למטרות מחקריות.
בהנחיות של אגודת בית החזה הבריטית, COPD מתייחס ל"החמרה במצב יציב בעבר" אשר עשויה להתבטא במוגלת ו/או כיח מוגבר, קוצר נשימה, צפצופים, לחץ בחזה ואצירת נוזלים.
קונצנזוס אחרון מתאר את COPD כ"החמרה מתמשכת במצבו של החולה בהשוואה למהלך יציב של המחלה, תוך התחשבות בתנודות יומיומיות אפשריות, המאופיינת בהתפרצות חריפה ודורשת שינוי בטיפול הרגיל.
השימוש הנפוץ ביותר הוא ההגדרה של המושג COPD המוצע על ידי N.R. Anthonisen et al. ובהתבסס על הביטויים הקליניים של מצב זה. האבחנה של COPD מחייבת נוכחות של אחד או יותר מהבאים: מוגלת ליחה מוגברת, ייצור ליחה מוגבר ו/או קוצר נשימה מוגברת. אם רק אחד משלושת המרכיבים הללו קיים, אזי נדרש לפחות סימפטום אחד נוסף: כאב גרון, נזלת, חום, עלייה בצפצופים יבשים או שיעול, או עלייה בקצב הנשימה או בקצב הלב של 20% בהשוואה לבסיס. רמות.
על פי גישה עדכנית יותר, COPD מוגדר כבעל לפחות שני תסמינים חמורים (קוצר נשימה, ליחה מוגלתית, כמות ליחה) או סימפטום אחד חמור ואחד קל (נזלת/סתום באף, צפצופים יבשים, כאב גרון, שיעול) במשך יומיים ברציפות.
מספר מחקרים משתמשים בגישה ליברלית מאוד, המסתמכת על דעתו של הרופא.
בעיה נוספת באבחון קשורה לאפשרות של ביטוי COPD בצורה של החמרה, כלומר. כאשר מתפתחת החמרה במטופל ללא אבחנה שנקבעה קודם לכן של COPD. הסיבות למצב זה מגוונות: למשל, הביטוי האמיתי של COPD בצורת החמרה או אבחנה שגויה, כאשר במקום COPD קיים, בוצע אבחנה של אסתמה הסימפונות. המצב מחמיר בשל הקשיים באבחון COPD בזמן החמרה, שכן אימות האבחנה בשיטות מחקר אינסטרומנטליות (ספירומטריה) אינו תמיד אפשרי ומהימן במהלך החמרה. בנוסף, קיימת תדירות גבוהה של חפיפה בין צורות נוזולוגיות שונות של LRTI. לפיכך, השימוש בטומוגרפיה ממוחשבת ברזולוציה גבוהה איפשר לזהות ברונכיאקטזיס שלא אובחנה בעבר ב-29% מהחולים עם COPD.
כתוצאה מכך, בהתחשב במגוון הגישות האבחוניות והשפעת הגורם הסובייקטיבי, ניתן לבצע את האבחנה התסמונתית של LRTI במידה רבה יותר של דיוק מאשר הבחירה של נוזולוגיה כזו או אחרת הכלולה בסט של LRTI. ייתכן שבעתיד גישה זו תיחשב מתאימה.
אחד ממקורות המידע המוסמכים ביותר לרופאים על אבחון וטיפול במחלות שונות הן הנחיות קליניות שהוכנו על ידי מומחים רפואיים מובילים על סמך עדויות מודרניות. בהתייחס לבעיית האבחון והטיפול בחולים עם LRTI הנרכש בקהילה, אלו היו ההמלצות של האגודה האירופית לנשימה שפורסמה ב-1998.
עם זאת, בשנים שלאחר מכן, רעיונות לגבי LRTI עברו שינויים משמעותיים: נתונים מודרניים על האטיולוגיה של זיהומים בדרכי הנשימה הופיעו; מידע חדש על העמידות של פתוגנים חיידקיים מרכזיים הושג, ומאגר התרופות האנטיבקטריאליות התחדש. בנוסף, בסיס הראיות המהווה את הבסיס להמלצות הנוכחיות גדל באופן משמעותי; פורסמו מספר רב של ניסויים קליניים מבוקרים, מטה-אנליזות וסקירות שיטתיות. כל הנסיבות הללו קבעו מראש את יצירתן של המלצות חדשות שהוכנו על ידי מומחים מהאגודה האירופית לנשימה (ERS) ומהאגודה האירופית למיקרוביולוגיה קלינית ומחלות זיהומיות (ESCMID). על פי המלצות אלו, החמרה ב-COPD היא ביטוי למהלך הטבעי של המחלה ומאופיינת בעלייה בקוצר נשימה, שיעול ו/או ייצור כיח בהשוואה למהלך המחלה הרגיל, תוך התחשבות היומיומית שלה. תנודות, שחומרתן מחייבת שינויים בטיפול המתוכנן במטופל.
הגדרה זו, בשינויים קלים, היוותה את הבסיס להגדרת ה-FOPD הניתנת בהנחיות GOLD (מתוקנות 2006). על פי מדריך זה, החמרה ב-COPD היא ביטוי למהלך הטבעי של המחלה, המתאפיין בדברים הבאים: 1) שינוי בקוצר נשימה, שיעול ו/או ייצור כיח בהשוואה לרמתם הרגילה, תוך התחשבות. תנודות יומיות; 2) התפרצות חריפה; 3) עשוי לדרוש שינויים בטיפול הקודם ב-COPD.
2. מה תפקידו של זיהום חיידקי בהתפתחות החמרה של COPD?
החמרה של COPD יכולה להיגרם הן על ידי גורמים לא זיהומיים (עישון, גורמים סביבתיים) והן מגורמים זיהומיים (זיהום ויראלי, חיידקי). תפקידו של זיהום חיידקי שנוי במחלוקת, מכיוון שכפי שהראו מחקרים באמצעות ברונכוסקופיה, זיהום חיידקי של דרכי הנשימה התחתונות מתרחש בחלק מהחולים במהלך מהלך יציב של COPD (25%) ולפחות 50% מהחולים במהלך החמרה.
קולוניזציה כרונית של הסימפונות אינה "אדישה" עבור המקרואורגניזם, שכן, למשל, מוצרים מטבוליים H.influenzaeלעורר את הייצור של הפרשות הסימפונות ולהפעיל פרוטאזות IgA, ובכך להשפיע לרעה על עמידות מקומית לא ספציפית. לאחר מכן, אפיזודות חוזרות ונשנות של זיהום בדרכי הנשימה יכולות לשמש כגורם מוביל להחמרת המחלה.
לפיכך, דרכי הנשימה בחולים עם COPD אינן סטריליות, חיידקים מתיישבים בדרכי הנשימה גם בזמן הפוגה, מבלי לגרום לתסמינים קליניים. קולוניזציה כרונית של הסימפונות משקפת מצב שיווי משקל מסוים, כאשר ההגנה האנטי-זיהומית של המקרואורגניזם מסוגלת רק להגביל את נוכחות החיידקים בדרכי הנשימה התחתונות, אך אינה מסוגלת לחסל מיקרואורגניזמים. כתוצאה מכך, נצפית דלקת כרונית אקסודטיבית-הרסנית, המבוססת על הפרה של פינוי רירי, איזון פרוטאז-אנטי-פרוטאז, פגמים בלייקוציטים פולימורפו-גרעיניים, פגיעה בשיתוף הפעולה של תאים בעלי יכולת חיסונית וכו'. רבייה והתפשטות של חיידקים ברירית הסימפונות מגרה את התפתחות התגובה הדלקתית של הגוף. דלקת חריפה הנגרמת על ידי גורמים חיידקיים מובילה ליצירת מספר רב של מתווכים פרו-דלקתיים על ידי תאי אפיתל (גורם נמק גידולי α, אינטרלוקינים-6, 8, IL). במקרה זה, דופן הסימפונות חודרת על ידי נויטרופילים מופעלים. הייצור שלהם של פרוטאזות ומיני חמצן תגובתיים עולה על הפוטנציאל של גורמי הגנה של מאקרואורגניזם. גורמי תוקפנות אלו גורמים לנזק לאפיתל וממריצים היווצרות ריר. כתוצאה מכך, הפינוי הרירי מופרע, הזיהום ממשיך והתהליך הדלקתי הופך לכרוני. Neutrophil elastase גורם לייצור IL-8 על ידי תאי אפיתל, תורם לעלייה במספר הנויטרופילים ברירית. בנוסף, הרס של נוגדנים, רכיבים ורצפטורים משלימים משבש את תהליך הפאגוציטוזיס. השלב החריף מלווה ביצירת אימונוגלובולינים מפרישים (IgA) - נוגדנים בתוכן הסימפונות, מה שמוביל לירידה בריכוז הסוכנים החיידקיים. חשיפה ממושכת לגורמי פתוגניות של גורמים חיידקיים והידרולאזות ליזוזומליות של לויקוציטים פולימורפו-גרעיניים גורמת להרס של סטרומת רקמת החיבור של הריאות, ובתנאים אלה, הצטברות מקרופאגים ולימפוציטים T ברירית הסימפונות ובתת-רירית תורמת לפיברוגנזה. בחולים עם התיישבות חיידקית כרונית של הסימפונות וזיהומים חוזרים, קיימת הפרשה מתמדת של תוצרים אקזוטיים של חיידקים, אליהם מגיב המאקרואורגניזם בתגובה דלקתית עם הידרדרות מתקדמת בתפקוד האפיתל של הסימפונות וירידה בייצור IgA ו- רמת פגוציטוזיס. מוצג, זה H.influenzae, S.pneumoniae ו-M.catarrhalisמסוגל לייצר חומרים הגורמים לחוסר תפקוד רירי, וכן H.influenzaeיש השפעה מזיקה ישירה על האפיתל של דרכי הנשימה. בנוסף, התמדה לאורך זמן H.influenzaeקשורה להחמרה מתקדמת בתפקוד לקוי של הריאות וירידה בתקופות "קלות" של הפוגה. כך נוצר תהליך דלקתי סגור המקיים את עצמו, התורם להתקדמות של הפרעות אוורור-זלוף קיימות כבר.
התיישבות חיידקית כרונית של דרכי הנשימה התחתונות עלולה ליצור בעיה מסוימת בזיהוי פתוגן חיידקי במהלך החמרה. קיימות עדויות לכך שתקופת ההחמרה מאופיינת בעלייה בטיטר החיידקים (מה שנקרא עומס חיידקים), הופעת P. aeruginosa בדרכי הנשימה התחתונות, ללא קשר לטיטר, או הופעת זנים חדשים. של פתוגנים חיידקיים שנמשכו במהלך תקופת COPD יציבה.
הקשר של החמרות של COPD עם הופעת זנים חדשים של חיידקים הוכח עבור .
תפקידם של פתוגנים לא טיפוסיים פחות ברור. רוב המחקרים מראים משמעות אטיולוגית C.pneumoniae(ב-4-20% מההחמרות), תפקיד M.pneumoniaeפחות מוכח.
C.pneumoniaeנמצא לעתים קרובות בקשר עם פתוגנים חיידקיים וויראליים אחרים.
זיהום ויראלי הוא גם גורם אטיולוגי שכיח בהחמרה של COPD. תדירות בידוד הנגיפים משתנה בהתאם לשיטות המחקר בהן נעשה שימוש. חלקם של זיהום ויראלי במהלך החמרה של COPD יכול להוות עד 39% מהמקרים, והנתח הגדול ביותר שייך לזיהומים rhinovirus ו-rhinosincytial. וירוסים אחרים המבודדים בדרך כלל הם נגיפי פיקורנה ווירוס שפעת A.
לראשונה, ההשערה לגבי תפקיד הזיהום בהתפתחות והתקדמות של חסימת הסימפונות הועלתה לפני יותר מ-40 שנה ונקראה ההשערה הבריטית. עם זאת, מחקר פלטשר הקלאסי, שנועד לבחון השערה זו, לא מצא קשר בין שיעול כרוני, ייצור כיח, זיהום חוזר ונשנה בדרכי הנשימה וירידה בתפקוד הריאות. המסקנה הייתה שברונכיטיס כרונית (שיעול, ייצור כיח ואפיזודות של החמרות של ברונכיטיס) היא משנית להתקדמות COPD.
תפיסה זו של הפתוגנזה של COPD נותרה ללא שינוי עד לאחרונה, כאשר תוצאות מחקרים אחרים הצביעו על כך שההשערה הבריטית עדיין תקפה: שני מחקרים הראו שנוכחות של זיהום חוזר בדרכי הנשימה מלווה בירידה מהירה יותר בתפקוד הריאות בחולים עם COPD ויתרה מכך, מידת הירידה בתפקוד הריאות תלויה במספר החיידקים בליחה. על מנת לבחון את ההשערה הבריטית, בוצעו מחקרים על סמנים של דלקת וליחה בחולים עם COPD. מחקר של Banerjee et al. שבוצע בחולים עם COPD בינוני וחמור יציב הנוטלים קורטיקוסטרואידים בשאיפה, הראה נוכחות של חיידקים בליחה בכל החולים, ומיקרואורגניזמים פתוגניים בודדו ב-40% H.influenzae, M.catarrhalisו S.pnuemoniae. בהשוואה לחולים שבהם בודדו מיקרואורגניזמים לא פתוגניים, לחולים הנ"ל היו רמות גבוהות יותר של סמנים דלקתיים ומספר גבוה יותר של נויטרופילים בליחה, כמו גם רמות גבוהות יותר של פיברינוגן בפלסמה בדם ואיכות חיים נמוכה יותר. תוצאות מחקר זה הובילו לשתי מסקנות חשובות: ראשית, התפקיד של מיקרואורגניזמים פתוגניים בפתוגנזה של COPD אושר; שנית, יש עדויות לדלקת מערכתית בתגובה לדלקת בעץ הסימפונות. נוכחות של דלקת מערכתית ומקומית בהחמרות של COPD הוכחה במחקרים אחרים.
בהקשר זה עולות שאלות: ראשית, איזה תפקיד ממלאים תהליכים דלקתיים בפגיעה המתקדמת בדרכי הנשימה ובפרט לריאות, המתרחשות הן במהלך היציב של COPD והן במהלך החמרה; שנית, מה תפקידו של זיהום כרוני בדרכי הנשימה בהתפתחות דלקת ובפתוגנזה של COPD?
לפי Banerjee et al. , מיקרואורגניזמים פתוגניים גורמים לדלקת בולטת יותר בהשוואה למיקרואורגניזמים לא פתוגניים, אם כי ישנן גם תוצאות הפוכות, המצביעות על כך שסמני דלקת וקצב הירידה בתפקוד הריאות אינם תלויים בפתוגניות של מיקרואורגניזמים, אלא קשורים למספר של מיקרואורגניזמים בליחה וקיימת חפיפה משמעותית בסמנים של דלקת בחולים עם מיקרואורגניזמים פתוגניים בליחה ובלעדיהם.
ניתן להציג הסבר פורמלי להבדלים אלה בתוצאות כדלקמן: 1) מיקרואורגניזמים לא פתוגניים מסוגלים לגרום לדלקת בנוכחות נגע כבר קיים בדרכי הנשימה; 2) תמיד קיימת אפשרות לטעויות באיסוף כיח ומעבר של חיידקים פתוגניים; 3) מיקרואורגניזמים לא חיידקיים (וירוסים) יכולים גם הם לגרום לדלקת כרונית בדרכי הנשימה.
יתרה מכך, קיימת אפשרות שהתוצאות המתקבלות במחקר של ליחה מכייח משקפות את התהליכים המתרחשים בסימפונות הגדולים, שאינם ממלאים תפקיד משמעותי בתהליכים חסימתיים.
3. האם ניתן לזהות חולים על פי סימנים קליניים, בהם החמרת COPD נגרמת מזיהום חיידקי?
החמרה של COPD של אטיולוגיה חיידקית מאופיינת בליחה מוגלתית, כאשר הפעלת ההגנות של המארח מלווה בגיוס של מספר רב של נויטרופילים לדרכי הנשימה התחתונות.
קריטריון מעבדתי המבחין בבירור בין אופי מוגלתי או רירי של כיח הוא רמת המיילופרוקסידאז בכיח. ערך נמוך של אינדיקטור זה נצפה ברמה נמוכה של זיהום חיידקי (≤ 10 7 יחידות יוצרות מושבות לכל 1 מ"ל של כיח (CFU / ml)), ערך גבוה - עם רמה גבוהה של זיהום חיידקי (> 10 7 CFU/ml).
דרך מקובלת נוספת לאמת את היצירה החיידקית של החמרה ב-COPD יכולה להיות תוצאות של התבוננות עצמית של חולים ונתוני אנמנזה. על פי תוצאות המחקר, דיווח על נתוני תצפית עצמית על האופי המוגלתי של ליחה למטופלים בסבירות גבוהה מצביע על רמה גבוהה של זיהום חיידקי (> 10 2 CFU/ml בעת נטילת דגימות ליחה בשיטת המברשת המוגנת). הערך החיזוי החיובי של הודעות כאלה הוא 77%, שלילי - 89%. הצבע הירוק של כיח הוא גם קריטריון אמין ביותר לאופי החיידקי של החמרה של COPD (רגישות של 94% וספציפיות של 77%). האופי החיידקי של החמרה ב-COPD מעיד על ידי אשפוזים קודמים, החמרות תכופות (יותר מ-4 פעמים בשנה) וחסימת סימפונות חמורה (נפח נשיפה מאולץ בשנייה אחת (FEV 1) פחות מ-50%).
4. מהם הגורמים העיקריים להחמרת החיידקים של COPD ועמידותם לתרופות אנטי-מיקרוביאליות?
על פי הנתונים המצטברים של מחקרים רבים, פתוגנים חיידקיים מתגלים ב-50-60% מהחולים עם החמרה ב-COPD. זה לרוב H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. בראשית של החמרות חמורות של COPD, תפקידם של מיקרואורגניזמים גרם שליליים, כולל P.aeruginosa. על פי מחקר שנערך בחולים עם סימנים קלאסיים של החמרה של COPD (קוצר נשימה בשיעול, ייצור כיח מוגלתי, חום, התחלה פתאומית של החמרה) על רקע שלב חמור של COPD במהלך יציב של המחלה, זוהו פתוגנים פוטנציאליים ב-68% מהחולים. כיח מכייח באופן ספונטני או נוזל שטיפה ברונכואלוואולרי (BAL) שימשו כחומר למחקר; CFU > 10 6/ml עבור כיח ו-> 10 4/ml עבור BAL נחשבו לטיטר משמעותי מבחינה אבחנתית. המיקרואורגניזמים הדומיננטיים בחולים עם COPD חמור בתקופה היציבה היו P. aeruginosaועוד סוגים פסאודומונס(רק 29%). המקום השני נלקח H.influenzae ו-H.parainfluenzae(סה"כ 20%), ואחריו S.pneumoniae(14 %), S. aureus(11 %), M.catarrhalis(10 %), K.pneumoniae(8%), סוגים אחרים של enterobacteria היו אפילו פחות נפוצים, כולל Acinetobacter spp. , אנטרובקטר spp. , אי - קוליואחרים זוהו אסוציאציות של מיקרואורגניזמים ב-16% מהדגימות, ברוב המקרים בודדו שני פתוגנים ובהרבה פחות פעמים - 3 מיקרואורגניזמים כל אחד.
כאשר מנתחים את הרגישות של מיקרואורגניזמים לאנטיביוטיקה, נקבעה רגישות טובה למדי. S.pneumoniaeלאמפיצילין (90%) ואריתרומיצין (90%), כמו גם הרגישות של כל הפנאומוקוקים לצפלוספורינים מהדור השלישי ואימיפנם.
כל הזנים המופילוס spp. היו רגישים לציפרלקס, אימיפנם וצפטאזידיים, רמת העמידות לאמפיצילין הגיעה ל-27%.
כל הזנים M.catarrhalisהיו עמידים לאמפיצילין, אך שמרו על רגישות גבוהה לציפרופלוקסצין, לצפלוספורינים מהדור השלישי, לאמינוגליקוזידים ואימיפנם.
במערכת יחסים פסאודומונס spp. imipenem (81%) ו- ciprofloxacin (81%) הראו את הפעילות הגבוהה ביותר.
באזורים מסוימים בעולם, C.pneumoniae ממלאת תפקיד מסוים ביצירת החמרה של COPD - עד 22% בטורקיה, לגיונלה spp . - עד 17% בישראל. כמו כן, הסיבה להחמרת COPD יכולה להיות זיהומים ויראליים (עד 30% מהמקרים). עם זאת, הזיהוי של וירוסים ומיקרואורגניזמים לא טיפוסיים מבוסס לרוב על שיטות סרולוגיות, המחייבות נטילת סמים מזווגים במרווח של לפחות שבועיים, כך שהמידע המתקבל בעזרתם הוא בעל משמעות אפידמיולוגית בלבד ולעיתים רחוקות משפיע על הטקטיקות של תרופות אנטי-מיקרוביאליות. תֶרַפּיָה.
בשנים האחרונות חלה עלייה מהירה בעמידותם של פתוגנים בדרכי הנשימה לתרופות אנטיבקטריאליות ברחבי העולם.
עבור פתוגנים רבים, דפוס העמידות דומה באזורים שונים בעולם. זה, למשל, חל על M.catarrhalisומיקרואורגניזמים לא טיפוסיים.
לתכונות M.catarrhalisשייכת לתדירות הייצור הגבוהה של בטא-לקטמאז, אשר הורסים פניצילינים טבעיים וסינטטיים למחצה, אך רגישים לפעולת מעכבים. ברוסיה, תדירות ייצור הבטא-לקטמאז על ידי מיקרואורגניזם זה מגיעה ל-90-98%. עמידות לתרופות אנטיבקטריאליות מקבוצות אחרות (פלואורוקווינולונים, מקרולידים, טטרציקלינים, קו-טרימוקסזול) נעדרת או מזערית.
באשר לפתוגנים לא טיפוסיים, אין להם כמעט בעיות עם התפתחות עמידות נרכשת לאנטיביוטיקה.
עם זאת, עבור S.pneumoniaeו H.influenzaeהשכיחות וחומרת ההתנגדות משתנות מאוד הן בין מדינות והן בין אזורים של אותה מדינה.
S.pneumoniae. ההתמקדות היא בהתפשטות ההתנגדות בקרב S.pneumoniae. זה נובע מהעובדה שמיקרואורגניזם זה גורם למהלך החמור ביותר של זיהומים בדרכי הנשימה (בעיקר דלקת ריאות), ובמקרים מסוימים יכול להיות סיבת המוות. בהתחשב במחסור בנתונים על ניטור רמת העמידות של פתוגנים בדרכי הנשימה באוקראינה ובהתחשב במסורות דומות ברישום תרופות אנטי-מיקרוביאליות, הממלאות תפקיד חשוב בפיתוח עמידות נרכשת של מיקרואורגניזמים לתרופות אנטיבקטריאליות באוקראינה וברוסיה, המחבר מאמין שעם מידה גבוהה של סבירות ניתן להעלות נתוני התנגדות שהתקבלו ברוסיה לאוקראינה, במיוחד לאזורים המזרחיים שלה. אולי, באזורים המערביים של ארצנו, יש לקחת בחשבון גם נתונים על הרגישות של פתוגנים נשימתיים שהתקבלו במדינות שכנות (פולין, הונגריה, סלובקיה).
מכל אזורי הפדרציה הרוסית, התפשטות העמידות לאנטיביוטיקה בקרב פנאומוקוקים נחקרה באופן יסודי ביותר עבור מוסקבה, שם בוצעו מחקרים שיטתיים מאז 1998.
אנטיביוטיקה בטא-לקטם נחשבת לטיפול המועדף בזיהומי פנאומוקוק במשך שנים רבות. עבור זיהומים קלים, אמינופניצילינים משמשים, עבור זיהומים חמורים, cephalosporins של דורות II, III משמשים. מאחר שלא תואר ייצור בטא-לקטמאז בפנאומוקוקים, אין לשימוש באמינופניצילינים מוגנים כל יתרונות על פני תרופות לא מוגנות.
לאורך תקופת התצפית, בחלק מהשנים, נרשמו הבדלים משמעותיים בתדירות הבידוד של זנים עמידים בפניצילין ועמידים בינונית. עם זאת, המגמה הכללית הייתה עלייה בתדירות של זנים מבודדים בעלי רמת עמידות גבוהה וירידה בתדירות בידוד זנים עמידים בינונית. למרות ש בַּמַבחֵנָהבין פניצילין לאמינופיצילין העיקרי למתן דרך הפה - אמוקסיצילין - נצפית עמידות צולבת כמעט מלאה, בשל המוזרויות של הפרמקוקינטיקה, האנטיביוטיקה האחרונה שומרת על יעילות קלינית ובקטריולוגית נגד עמידים בינוניים וחלק מפנאומוקוקים עמידים. התחשבות במוזרויות הפרמקוקינטיקה של אמוקסיצילין אפשרה להתאים את הקריטריונים לרגישות של פנאומוקוקים לאנטיביוטיקה זו. כאשר פירשו את תוצאות הערכת הרגישות לאמוקסילין באמצעות הקריטריונים החדשים, רק זנים בודדים סווגו כעמידים לאורך כל תקופת התצפית.
ניתן להעביר את הנתונים המתקבלים עבור אמוקסיצילין באופן מלא לאמוקסילין/קלבולנט.
גם תדירות הבידוד של זנים עם רגישות מופחתת ל-cefotaxim במהלך כל תקופת התצפית הייתה נתונה לתנודות משמעותיות. למרות התדירות הנמוכה הכללית של בידוד של זנים בעלי רגישות מופחתת, המגמה העיקרית הייתה עלייה בשכיחות של זנים בינוניים ועמידים כאחד. השיעורים המקסימליים של חוסר רגישות ל-cefotaxim של פנאומוקוק נצפו בשנת 2006 - 1.9 ו-1.2%, בהתאמה. עם זאת, יש לקחת בחשבון כי ל-cefotaxim ישנם קריטריונים שונים של רגישות בהתאם למקור בידוד החיידקים: מדרכי הנשימה או מנוזל מוחי בדלקת קרום המוח. על פי הקריטריונים המומלצים לדלקת קרום המוח, בשנת 2006 שכיחות הזנים שאינם רגישים ל-cefotaxim הייתה 7.9%.
תדירות העמידות של pneumococci לאריתרומיצין במהלך כל תקופת התצפית הייתה נתונה לתנודות משמעותיות: מ-7.4 ל-19%, לא ניתן לזהות מגמה ברורה לעלייה או ירידה בעמידות. הערכים המינימליים צוינו בשנים 2000-2001 ו-2004, המקסימום - ב-2003 וב-2006. תוצאות הערכת הרגישות של pneumococci לאזיתרומיצין ולקלריתרמיצין, כצפוי, עלו כמעט לחלוטין בקנה אחד עם הנתונים שהתקבלו עבור אריתרומיצין.
מגמה חשובה מעשית, שבאה לידי ביטוי בבירור במהלך כל תקופת התצפית, הייתה עלייה בתדירות הבידוד של זני פנאומוקוק שהדגימו את הפנוטיפ של עמידות MLSb. פנוטיפ זה מאופיין ברמה גבוהה של התנגדות צולבת מלאה בין מקרולידים, לינקוסאמידים וסטרפטוגרמין B. הבסיס הגנטי של פנוטיפ זה הוא נוכחות הגן ermB המקודד לאנזים מתילאז. בסוף שנות ה-90 של המאה ה-20, הסתובבו במוסקבה בעיקר זנים של הפנוטיפ M, שעמידותם למקרולידים נקבעה על ידי גנים מאפ המקודדים להפרשה (פלט) פעילה של מקרולידים 14 ו-15 מרים, אך לא משפיע על 16-mer macrolides ו-lincosamids. נכון להיום, זנים שיש להם בו-זמנית שני גורמי עמידות (erm- ו-mef-gene) שוררים. ברור שהמתילציה הצטרפה למנגנון הפליחה של ההתנגדות לאורך זמן.
לתרגול, השלכה חשובה של תהליכים אלה הייתה הבאה: אם בשנות ה-90 של המאה הקודמת, קלינדמיצין ומקרולידים בעלי 16 איברים נשארו פעילים נגד זנים עמידים לאריתרומיצין, אזיתרומיצין וקלרתרומיצין, כעת עמידות הצולבת כמעט מוחלטת בין כל המקרולידים היא נצפתה ולינקוסאמידים.
עמידות של פנאומוקוקים לפלורוקינולונים נשימתיים (לבופלוקסצין ומוקסיפלוקסצין) אינה מהווה כרגע בעיה אמיתית עבור הפדרציה הרוסית. בחלק מהשנים בודדו רק זנים עמידים בודדים (פחות מ-1%), בעוד שרמת העמידות למוקסיפלוקסצין הייתה נמוכה יותר מאשר ללבופלוקסצין.
תדירות העמידות של pneumococci לקו-טרימוקסזול ולטטרציקלין במהלך תקופת התצפית השתנתה בטווח רחב מאוד: מ-8.4 עד 44.7% ומ-23.6 עד 42.6%, בהתאמה. עם רמת התפשטות העמידות, השימוש בתרופות אלו לטיפול אמפירי בזיהומים פנאומוקוקליים אינו הולם.
התפשטות העמידות לאנטיביוטיקה בקרב פנאומוקוקים באזורים אחרים של הפדרציה הרוסית נחקרה בפירוט פחות. בין 2004 ל-2006, שכיחות העמידות לתרופות אנטיבקטריאליות עיקריות בקרב פנאומוקוקים שהסתובבו בסנט פטרסבורג הייתה דומה לרמה שנמצאה במוסקבה. באזורים אחרים, תדירות העמידות למקרולידים ובטא-לקטמים הייתה נמוכה בערך פי 2 מאשר במוסקבה, ותדירות העמידות לקו-טרימוקסזול ולטטרציקלין הייתה בערך זהה בכל האזורים.
על פי מערכת המעקב האירופית נגד חיידקים, תדירות הזיהומים הנגרמים על ידי זנים עמידים של פנאומוקוקים היא הגבוהה ביותר בספרד וביוון - יותר מ-30%, בלגיה, פולין, הונגריה וסלובניה - 10-29%, ובגרמניה, אוסטריה, הולנד ובולגריה - הקטנות ביותר (פחות מ-3%).
על פי העבודה, רוב זני הפנאומוקוק בחולים עם החמרה ב-COPD שומרים על רגישותם לאמפיצילין (90%) ואריתרומיצין (90%).
H.influenzae . בהשוואה לפנאומוקוקים, ספקטרום הרגישות הטבעית של המופילוס אינפלואנזה לאנטיביוטיקה מעט יותר מצומצם. המיקרואורגניזם אינו רגיש לפניצילין, של בטא-לקטמים, אמינופניצילינים, אמינופניצילינים מוגנים, צפלוספורינים II, דורות III מאופיינים בפעילות הגדולה ביותר. תרופות אלו הן המהוות את הבסיס לטיפול בזיהומים קלים וחמורים שנגרמים על ידי H.influenzae. המנגנון העיקרי של קיימות H.influenzaeל-Beta-lactams הוא ייצור של בטא-לקטמאסים שהורסים אמינופניצילינים, אינם פועלים על צפלוספורינים ורגישים לפעולת מעכבים (חומצה קלבולנית וסולבקטם). זנים המייצרים בטא-לקטמאז עמידים לאמפיצילין אך רגישים לאמוקסיצילין/קלבולנט ולצפלוספורינים. המנגנון השני, הרלוונטי פחות, של עמידות לבטא-לקטמים הוא שינוי יעדי הפעולה של האנטיביוטיקה הללו - חלבונים קושרי פניצילין. בנוכחות מנגנון זה, חיידקים עמידים הן לאמפיצילין והן לאמוקסיצילין/קלבולנט. שילובים של שני המנגנונים המתוארים אפשריים. נתונים על הדינמיקה של התפשטות ההתנגדות H.influenzaeלבטא-לקטמים העיקריים במוסקבה עולה כי בכל שנות התצפית, מנגנון העמידות העיקרי לאמפיצילין היה ייצור של בטא-לקטמאז, בעוד שתדירות העמידות הכוללת בתקופה שבין 2002 ל-2005 נעה בין 3.0 ל-4, 9%. בשנת 2006 נצפתה עלייה בתדירות העמידות לאמפיצילין עד 10.7%, בעיקר עקב ייצור בטא-לקטמאז. לא זוהו זנים עמידים ל-ceftriaxone.
בעת פירוש תוצאות הערכת הרגישות H.influenzaeלבטא-לקטמים יש צורך לשים לב לתכונה אחת. במסמכים המסדירים את הערכת הרגישות לאנטיביוטיקה, אין קריטריונים לרגישות של מיקרואורגניזם לאמוקסילין. בפועל, הרגישות לאמפיצילין מוערכת והתוצאות מועברות לאמוקסילין.
פרשנות של תוצאות רגישות H.influenzaeלמקרולידים היא נקודה שנויה במחלוקת. מנקודת מבט מיקרוביולוגית H.influenzaeיכול להיחשב רגיש לאנטיביוטיקה מקרולידים, בעוד שאזיתרומיצין מתאפיין בפעילות הטבעית הגבוהה ביותר נגד המיקרואורגניזם, אריתרומיצין נחות ממנו, והקלריתרמיצין פעיל עוד פחות. נוכחות של מטבוליט פעיל בקרליתרומיצין מגבירה את פעילותו נגד H.influenzaeעקב סיכום ההשפעות האנטי-מיקרוביאליות של האנטיביוטיקה והמטבוליט שלה.
הריכוז המעכב המינימלי (MIC) של כל המקרולידים ביחס למיקרואורגניזם זה גבוה משמעותית מאשר ביחס לחיידקים גרם חיוביים. עובדה זו מוסברת על ידי נוכחות של H.influenzaeמערכת מתפקדת באופן מכונן של הפרשה אקטיבית של מקרולידים. חישובים פרמקודינמיים מצביעים על כך שריכוזי אנטיביוטיקה מקרולידים שנוצרים במוקד הזיהום אינם מספיקים למיגור. H.influenzae. נתונים אלה מאושרים על ידי תצפיות קליניות של יעילות בקטריולוגית לא מספקת של מקרולידים בזיהומים המופיליים.
העובדות לעיל תומכות די בדעה כי H.influenzaeצריך להיחשב עמיד באופן טבעי לאנטיביוטיקה מקרולידים ולהצדיק ספקנות כלפי פרסומים רבים על תדירות נמוכה של עמידות H.influenza e למקרולידים.
מבין התרופות האנטיבקטריאליות האחרות המשמשות לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי H.influenzaeיש לציין fluoroquinolones. לציפרלקס, אופלוקסצין ומוקסיפלוקסצין פעילות דומה נגד H.influenzae, עמידות לתרופות אלו בפדרציה הרוסית אינה רשומה.
תדירות עמידות לטטרציקלין וקו-טרימוקסזול בין H.influenzaeתנודות בין 8-10% ל-30-40%, בהתאמה.
תדירות של זנים המייצרים בטא לקטמאז H.influenzaeבאירופה משתנה במידה ניכרת ומגיע ל-22% בצרפת, 18.0% בבריטניה, 6.7% בגרמניה, 2.0% בפולין ו-2.0% באיטליה.
התנגדות היא בעיה משמעותית. P. aeruginosa . על פי מחקר, זני נשימה הנרכשים בקהילה Pseudomonas spp.. היו עמידים לצפטאזידיים ב-29% מהמקרים, לאמיקצין ב-24%, לאימיפנם ולציפרלקס ב-19% מהמקרים.
בכל מקרה, מכיוון שהסיכון לזיהום במיקרופלורה עמידה בחולה אינדיבידואלי קשור קשר הדוק לשימוש הקודם באנטיביוטיקה, יש לקחת תמיד בחשבון מידע על אנטיביוטיקה ששימשה בעבר בבחירת מטופל שמתחיל טיפול אנטי-מיקרוביאלי אמפירי.
5. האם ניתן לחזות את האטיולוגיה של החמרות חיידקים COPD לפי סימנים כלשהם ללא ניתוח מיקרוביולוגי של כיח?
מחקרים שבוצעו בחולים עם החמרות קלות של COPD שלא נזקקו לאשפוז, הראו שהגורמים האטיולוגיים הנפוצים ביותר הם H.influenzae(לא ניתן להקליד ולא מובלע), S.pneumoniaeו M.catarrhalis. בחולים עם החמרה חמורה של COPD, הדורשים אוורור ריאות מלאכותי (ALV), שבהם ערך FEV 1 היה בממוצע 30% מהערך המתאים, מיקרואורגניזמים אלו בודדו בתדירות נמוכה בהרבה, אך המשמעות של מוטות גרם שליליים ו-P. aeruginosa. מוּגדָל.
במחקרים אחרים, נקבעה תלות ברורה של המבנה האטיולוגי של החמרת COPD ב-FEV 1. בחולים עם החמרה קלה של COPD, הגורם הסיבתי השולט הוא S.pneumoniae, כאשר FEV 1 יורד, תפקידו של H.influenzaeו M.catarrhalis. בחולים עם החמרות COPD חמורות, החמרות תכופות הדורשות שימוש בתרופות אנטי-מיקרוביאליות וגלוקוקורטיקוסטרואידים, המבנה האטיולוגי מורכב יותר, עם דומיננטיות של מוטות גרם שליליים ו P.aeruginosa(איור 1).
6. מהם גורמי הסיכון לזיהום P.aeruginosa בחולים עם החמרה של COPD?
זיהום עקב P.aeruginosa, ראוי לתשומת לב רבה ביותר, שכן הוא דורש טיפול אנטי-מיקרוביאלי ספציפי וארוך טווח. על פי מחקרים על זיהומים בדרכי הנשימה (החמרת COPD, דלקת ריאות נוזוקומיאלית, ברונכיאקטזיס), סיכון גבוה לזיהום Pseudomonas aeruginosa עשוי להיות קשור לתפקוד ריאות נמוך, תדירות של טיפול אנטי-מיקרוביאלי, טיפול בסטרואידים סיסטמי, תשישות חולים ונוכחות של ברונכיאקטזיס. על פי מחקר רוסי המשתמש במודל רגרסיה לוגיסטית, המנבא היחיד והבלתי תלוי המשמעותי לזיהום Pseudomonas aeruginosa היה מספר האשפוזים של חולים יותר מ-4 פעמים בשנה. גורם שהיה משמעותי במודל החד-משתני, קורסים חוזרים של סטרואידים מערכתיים, לא היה תקף עוד במודל הרב-משתני, דבר שניתן להסביר על ידי המתאם הגבוה בין מספר הטיפולים בסטרואידים למספר האשפוזים. יחד עם זאת, הערכות מספר האשפוזים מדויקות יותר, ואינדיקטור זה מתאים יותר להערכת סיכונים.
בהנחיות האירופיות משנת 2005 לקבוצת הסיכון הגבוה לזיהום P.aeruginosaלכלול חולים העומדים לפחות בשניים מהקריטריונים הבאים: 1) אשפוז לאחרונה בבית חולים; 2) שימוש תכוף (יותר מ-4 פעמים בשנה) או לאחרונה (בתוך 3 החודשים הקודמים) באנטיביוטיקה; 3) מהלך חמור של COPD (FEV 1< 30 %); 4) выделение P.aeruginosaבמהלך החמרות קודמות של COPD או עדות לקולוניזציה של דרכי הנשימה של המטופל P.aeruginosa.
7. מתי יש לבצע בדיקות מיקרוביולוגיות של כיח בחולים עם החמרה של COPD?
המטרות העיקריות שנחדו על ידי מחקרים מיקרוביולוגיים ב-LRTI, כולל החמרה של COPD: 1) לזהות חולים שייהנו מטיפול אנטיביוטי (ABT) על ידי אימות היצירה החיידקית של החמרה של COPD ו-2) לספק את האפשרות של אטיוטרפיה "ממוקדת" טיפול בתרופה אנטי-מיקרוביאלית עם ספקטרום צר של פעילות כדי למנוע התפתחות של עמידות למיקרופלורה, להפחית את מספר תופעות הלוואי של התרופה ולהפחית את עלות הטיפול. במקרים מסוימים, מחקרים מיקרוביולוגיים מכוונים לזהות פתוגנים ספציפיים המהווים איום רציני על החברה, כמו חיידק שחפת או לגיונלה.
החיפוש אחר הגורם האטיולוגי של החמרה של COPD בהפרשות הסימפונות בשיטות תרבותיות מציג בעיות מסוימות. בהתחשב בעובדה שאצל חלק מהחולים עם COPD, גם בתקופה של מהלך יציב של המחלה, הוכחה נוכחות של מיקרואורגניזמים בדרכי הנשימה (קולוניזציה), עובדת איתור החיידקים בהפרשות הסימפונות כשלעצמה כן. עדיין לא משמש עדות לזיהום הסימפונות. רק עדות לעלייה בעומס החיידקים בדרכי הנשימה הדיסטליות היא סימן לתהליך זיהומי חריף.
קושי נוסף בחקר כיח הוא זיהום אורופרינגלי. ניתן להתגבר על בעיה זו בשיטת הביופסיה באמצעות מברשות מוגנות, שבהן דגימת ההפרשה מדרכי הנשימה הדיסטלית אינה באה במגע עם הפרשת הפה, מה שמונע זיהום החומר על ידי מיקרואורגניזמים ממערכת הנשימה העליונה. עם זאת, למרות כמה יתרונות של שיטת ביופסיית מברשת מוגנת, השימוש בה בפרקטיקה קלינית שגרתית הוא יקר ומסורבל.
שיטה פשוטה ונגישה יותר היא התרבות של כיח מכייח (או לעתים רחוקות יותר נוזל BAL). לפני בדיקה מיקרוביולוגית של חומר שהושג בדרך זו, הערכה ראשונית של התאמתו היא חובה. קריטריוני הקבלה לדגימת כיח הם די מחמירים, מתמקדים בהשגת התוצאה האמינה ביותר, וחייבים לעמוד בקריטריונים של מורי-וושינגטון (< 10 эпителиальных клеток и >25 לויקוציטים לכל שדה ראייה (בהגדלה של ×100)). יחד עם זה, ריכוז החיידקים הוא גם בעל ערך אבחנתי: > 10 6 CFU / ml. עם זאת, יש לקחת בחשבון שקיימים מעט מאוד מחקרים על הערך האבחנתי של צביעת גראם של דגימות כיח, ובמחקרים שחקרו את האפשרויות של שיטה זו לאימות פתוגנים נשימתיים בחולים מאושפזים עם זיהומי LDP, רגישות נמוכה של שיטה זו נחשפה.
החסרונות והמגבלות של שיטת כתמי גרם כיח חלים גם על שיטות תרבית לחקר ליחה ולקביעת אנטיגנים פנאומוקוקליים בליחה ובשתן. הסיבות ליחס השמורה לשיטות המפורטות הן: 1) רגישותן הנמוכה - פתוגן נשימתי סביר נקבע רק ב-20-50% מהחולים; 2) חוסר האפשרות להבחנה אמינה בין קולוניזציה לזיהום חיידקי חדש.
בהתחשב באמור לעיל, יש לציין כי מחקרים מיקרוביולוגיים בפרקטיקה קלינית שגרתית בחולים עם COPD אינם חובה. טיפול אנטי-מיקרוביאלי אמפירי מתבצע תוך התחשבות בהערכת חומרת הביטויים הקליניים של COPD ונתונים על רגישות מקומית של פתוגנים בדרכי הנשימה.
ביצוע מחקר מיקרוביולוגי (מחקר תרבותי של כיח או אספיראט אנדוטראכאלי בחולים בהנשמה מכנית) מיועד: 1) לחולים עם החמרה חמורה של COPD; 2) חולים עם גורמי סיכון לזיהום עם פתוגנים מסוימים ( P.aeruginosa); 3) חולים עם גורמי סיכון לזיהום במיקרופלורה עמידה (טיפול אנטיביוטי קודם, סטרואידים סיסטמיים, משך ארוך של COPD, יותר מ-4 החמרות בשנה, AHF 1< 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .
8. האם טיפול אנטיביוטי משפיע על המהלך והפרוגנוזה ב-COPD?
הראיות הזמינות לתפקיד של זיהום חיידקי בהתפתחות COPD, שאושרו על ידי תרבית ליחה, מחקרים ברונכוסקופיים, הקלדת זני פתוגנים נשימתיים, שיטות אימונולוגיות, כמו גם החמרה בהתקדמות COPD עקב הישנות של החמרות, כך נראה, צריכות משמשים כתנאי מוקדם תיאורטי מוצק ליעילותו של טיפול אנטי-מיקרוביאלי בטיפול ב-COPD. אף על פי כן, יעילותו ממשיכה לעורר ויכוח משתי סיבות עיקריות: 1) התיישבות מתמשכת של דרכי הנשימה במהלך התקופה של מהלך יציב של המחלה, לרוב על ידי אותם מיקרואורגניזמים המבודדים מהחולים במהלך החמרה של COPD; 2) נוכחות של גורמים אחרים, לא חיידקיים, להחמרה של COPD.
תוצאות מחקרים שבדקו את תפקידו של זיהום חיידקי ויעילות הטיפול האנטי-מיקרוביאלי בחולים עם החמרה ב-COPD סותרות. ניתוח היעילות של טיפול אנטי-מיקרוביאלי ב-COPD מתבצע בתחומים העיקריים הבאים: 1) השפעה על מהלך אפיזודה של החמרה של COPD; 2) היכולת של אנטיביוטיקה למנוע החמרות של COPD; 3) יכולתם למנוע את הירידה המתקדמת בתפקוד הריאות האופיינית ל-COPD.
במטה-אנליזה של ניסויים מבוקרי פלצבו שחקרו את השפעת האנטיביוטיקה על COPD, שימוש באנטיביוטיקה היה קשור לשיפור קטן אך משמעותי בהחמרה החריפה ובשיא זרימת הנשיפה.
עם זאת, רוב המחקרים שמעריכים את ההשפעה של טיפול אנטי-מיקרוביאלי על פרוגנוזה קצרת טווח (המוגדרת כשיפור משמעותי בתסמינים הקליניים, המאפשר הפסקת טיפול אנטי-מיקרוביאלי) משווים אנטיביוטיקה אחת לאחרת. זה מוביל להשוואה של קבוצות הטרוגניות של חולים עם חומרת המחלה שונה. בנוסף, רוב המחקרים הללו אינם מורשים להוכיח את היתרונות של חומר אנטי-מיקרוביאלי. כתוצאה מכך, כמעט כל המחקרים מסוג זה מדגימים שקילות קלינית, גם אם אחת מהתרופות המושוואות מספקת מיגור טוב יותר באופן משמעותי של הפתוגן. סתירה זו מוסברת על ידי הדברים הבאים: רוב הזיהומים בדרכי הנשימה הגורמים להחמרה של COPD הם שטחיים, למרות שהם יכולים ללכוד את הקרום הרירי, ועם הגנה חיסונית מספקת של המקרואורגניזם, החלמה ספונטנית אפשרית. לכן, הסבירות לגילוי הבדל ביעילות של אנטיביוטיקה שונה צריכה להיות גבוהה יותר בחולים עם COPD חמור יותר או בחולים עם גורמי סיכון לתוצאה גרועה. יחד עם זאת, בחולים בהם טיפול אנטי-מיקרוביאלי לא הביא למיגור פתוגנים נשימתיים, אפשרי שיפור קליני עקב ירידה במספר החיידקים (עומס חיידקים), אם כי ההקלה בהחמרה תהיה חלקית ועם התחלה מהירה יותר של הישנות, המחייבת מחקרי מעקב ארוכי טווח עבור החולים.
באופן כללי, ABT אינו משפיע על מספר האפיזודות של החמרה ב-COPD, אך מפחית את מספר ימי הנכות הנגרמת על ידם, אם כי בחולים עם חסימת סימפונות חמורה, במיוחד אלו המייצרים כיח מוגלתי, טיפול אנטי-מיקרוביאלי מפחית באופן משמעותי את משך הזמן של ביטויים קליניים של החמרה ויש לו יתרונות מבחינת היחס "עלות / יעילות" .
במחקר שנערך לאחרונה, הוכחו היתרונות של מוקסיפלוקסצין על פני טיפול סטנדרטי במונחים של שלמות המיגור, שהתבטאה בתקופה ארוכה יותר ללא זיהומים במהלך 5 החודשים הראשונים לאחר החמרה. לפיכך, הושגו עדויות עקיפות לכך שטיפול אנטי-מיקרוביאלי יעיל המוביל למיגור מוצלח של פתוגנים נשימתיים יכול למנוע הישנות של החמרות לפחות במהלך החודשים הראשונים לאחר הטיפול.
9. לאילו חולים עם החמרה ב-COPD מתאים טיפול אנטי-מיקרוביאלי?
התשובה לשאלה זו יכולה להיות תוצאות המחקר הקלאסי של Anthonisen וחב', שהראה את היעילות של טיפול אנטיביוטי, העולה משמעותית על זו של פלצבו, בחולים עם כל שלושת התסמינים של החמרה של COPD: עלייה בקוצר נשימה, עלייה בנפח ו מוגלת של כיח (החמרה מסוג I של COPD על פי Anthonisen). בחולים עם החמרה מסוג II (שניים משלושת התסמינים המפורטים לעיל) וסוג III (אחד משלושת התסמינים), יעילות האנטיביוטיקה לא הייתה שונה משמעותית מזו של פלצבו.
מחקר זה, לעומת זאת, בוצע במרפאות חוץ, והקריטריונים של Anthonisen et al. לא נבדק בחולים הזקוקים לאשפוז.
על פי סקירת Cochrane שכללה 11 מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs) שבוצעו בחולים עם החמרות בינוניות עד חמורות של COPD, אנטיביוטיקה הייתה קשורה להפחתה של 77% בסיכון למוות, סיכון של 53% לכישלון טיפול ו-44 % ירידה במוגלת ליחה. במקביל, הסיכון לשלשולים הקשורים לאנטיביוטיקה עלה מעט, ולא זוהתה השפעה של טיפול אנטי-מיקרוביאלי על גזי דם עורקים ושיא זרימת נשימה. מחברי הסקירה הגיעו למסקנה שטיפול אנטי-מיקרוביאלי יעיל בחולים עם החמרה בינונית עד חמורה של COPD אשר מופיעים עם שיעול מוגבר וליחה מוגלתית.
שני מחקרים אקראיים הבהירו אינדיקציות לרישום תרופות אנטי-מיקרוביאליות. אחד מהם, שכלל מטופלים חוץ עם החמרה קלה של COPD, לא הראה השפעה משימוש באנטיביוטיקה, באחר, שנערך בחולים עם החמרות חמורות של COPD הדורשים הנשמה מכנית, נמצא כי היעדר טיפול אנטי-מיקרוביאלי מלווה ב- החמרה בפרוגנוזה ועלייה בתדירות של זיהומים נוסוקומיים.
בהתחשב בנתונים שהתקבלו, האינדיקציות לטיפול אנטי-מיקרוביאלי בהחמרות של COPD הן: 1) החמרה מסוג I (קוצר נשימה מוגברת, ייצור מוגבר ומוגלתיות של כיח); 2) החמרה של סוג II, אם אחד משני התסמינים הוא עלייה בליחה מוגלתית; 3) החמרה בחולים עם COPD חמור הדורשים אוורור מכני פולשני או לא פולשני.
10. מה קובע את הבחירה בטיפול אנטי-מיקרוביאלי ראשוני בהחמרת COPD?
לבחירה אמפירית של התחלת טיפול אנטי-מיקרוביאלי, רצוי לחלק חולים עם COPD לקבוצות בהתאם לנוכחות הפתוגנים הנשימתיים הסבירים ביותר. ריבוד כזה צריך לקחת בחשבון גורמים רבים הקשורים לחולה: גורמי סיכון לזיהום על ידי מיקרואורגניזם מסוים, בעיקר זנים S.pneumoniae, עמיד בפניצילין ומקרולידים, זנים המייצרים בטא-לקטמאז H.influenzae, - במיוחד שימוש לאחרונה בתרופות אנטי-מיקרוביאליות; גורמי סיכון לזיהום P.aeruginosa; ביטויים קליניים של החמרה ב-COPD. השימוש ב-FEV 1 לא תמיד מקובל עבור ריבוד חולים, למשל במצב חירום. עם זאת, אינדיקטור זה תואם את המבנה האטיולוגי של החמרה החיידקית של COPD ונמצא בשימוש נרחב בבחירת הטיפול האנטי-מיקרוביאלי ההתחלתי.
מוצע הריבוד הבא של חולים לקבוצות:
קבוצה A: חולים עם החמרה קלה (FEV 1 ≥ 80%), ללא פתולוגיה נלווית; בדרך כלל אינם דורשים אשפוז.
קבוצה B: חולים עם החמרה מתונה (AFF 1 מ-50 עד 80%) או החמרה חמורה (FEV 1 מ-30 עד 50%), ללא גורמי סיכון לזיהום P.aeruginosa; צריך אשפוז.
קבוצה C: חולים עם החמרה של COPD מבינונית לחמורה וחמורה מאוד (FEV 1< 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.
בחולים מקבוצה A, הפתוגנים הנפוצים ביותר הם (בסדר יורד של מובהקות) H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis.תרופות הבחירה הן אמוקסיצילין, אמפיצילין או דוקסיציקלין, כאשר מתן דרך הפה הוא דרך המתן המועדפת.
בעת בחירת אמינופניצילינים למתן דרך הפה בחולים מקבוצה זו, תוך התחשבות בתכונות הפרמקוקינטיות/פרמקודינמיות של התרופות, יש להעדיף אמוקסיצילין (טבלה 1).
עם זאת, במדינות עם רמות גבוהות של התנגדות S.pneumoniae, כמו גם בשכיחות גבוהה של זנים המייצרים בטא-לקטמאז H.influenzaeתרופות אלו עלולות להוביל לכישלון קליני.
אמוקסיצילין מפגין יעילות קלינית ובקטריולוגית נגד פנאומוקוקים עמידים במידה בינונית ובחלקית. במקרה של תדירות גבוהה של מתחים H.influenzaeבייצור בטא-לקטמאז, רצוי לרשום אמוקסיצילין / קלבולנט, ניתן להעלות מינון בודד ל-875 מ"ג אמוקסיצילין ו-125 מ"ג קלבולנט.
למרות זנים רבים של פנאומוקוק (עד 30-50%) ו H.influenzaeעמיד למקרולידים במדינות מערב אירופה, תוצאות מחקרים קליניים מצביעות על יעילות קלינית טובה של מקרולידים, הדומה לתרופות אנטיבקטריאליות אחרות, כולל אמוקסיצילין ואמוקסיצילין/קלבולנט. הסבר אפשרי הוא נוכחות של השפעות אנטי דלקתיות במקרולידים (איור 2).
קבוצה B. הפתוגנים הנשימתיים האופייניים ביותר בחולים מקבוצה זו הם מיקרואורגניזמים הרלוונטיים גם לקבוצה A, אך תדירות הבידוד של פלורה גרם-שלילית - נציגי משפחת Enterobacteriaceae - עולה: K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., Enterobacter spp.אין גורמי סיכון לזיהום Pseudomonas aeruginosa.
תרופות הבחירה הן אמוקסיצילין/קלבולנט ופלורוקינולונים נשימתיים. Levofloxacin ומוקסיפלוקסצין פעילים מאוד נגד S.pneumoniaeו H.influenzaeויוצרים ריכוזים גבוהים בהפרשות הסימפונות, גבוהים בהרבה מה-MIC עבור פתוגנים אלו, ויש להם גם פעילות גבוהה נגד מוטות גרם שליליים (מוקסיפלוקסצין, למעט P.aeruginosa).
דרך המתן המועדפת היא דרך הפה, במידת הצורך, ניתן גם מתן פרנטרלי של תרופות אלו.
תרופות אלטרנטיביות הן צפלוספורינים מהדור השלישי (ceftriaxone ו-cefotaxime), שגם להם יש פעילות טובה נגד פתוגנים פוטנציאליים. היתרון של ceftriaxone טמון באפשרות של הזרקה תוך שרירית בודדת, כך שניתן להשתמש בו על בסיס אשפוז.
קבוצה C. הפתוגנים הרלוונטיים ביותר זהים לקבוצה B, אך ישנם גם גורמי סיכון לזיהום P.aeruginosa.
התרופה האנטי-מיקרוביאלית הפומית המועדפת ביותר היא ציפרלקס, שיש לו פעילות טובה נגד P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalisועוד מוטות גרם שליליים. החיסרון הוא פעילותו האנטי-פנאומוקוקלית הנמוכה, אך בחולים מקבוצה זו, לעיתים נדירות מבודדים פנאומוקוק.
העלייה בהתנגדות היא איום רציני P.aeruginosaנצפה ברוב מדינות אירופה. על מנת להתגבר על עמידות אפשרית, מומלצת מינון של ציפרלקס 750 מ"ג כל 12 שעות, המספק ריכוזים גבוהים של התרופה בסרום הדם ובהפרשות הסימפונות.
Levofloxacin אושר על ידי ה-FDA (מנהל המזון והתרופות, ארה"ב) במינון של 750 מ"ג ליום. כתרופה אנטי-אודומונלית, אם כי נתונים קליניים על יעילותה אינם מספיקים כיום.
אם יש צורך במתן פרנטרלי של אנטיביוטיקה, ניתן להשתמש בציפרלקס או בטא-לקטמים אנטי-אודומונליים. ככלל, הם נרשמים יחד עם אמינוגליקוזידים, אם כי אין נתונים משכנעים על היתרונות של טיפול אנטי-מיקרוביאלי משולב.
הבחירה בטיפול אנטי-מיקרוביאלי לחולים עם החמרה של COPD מוצגת בטבלה. 2.
11. מהו משך הטיפול האנטי מיקרוביאלי בהחמרת COPD?
משך הטיפול האנטי-מיקרוביאלי ב-COPD הוא בממוצע 7-10 ימים. מספר מחקרים הראו כי היעילות של טיפול בן 5 ימים ב-levofloxacin ומוקסיפלוקסצין דומה ליעילות של טיפול בן 10 ימים עם אנטיביוטיקה בטא-לקטם.
אם האנטיביוטיקה ניתנה לראשונה באופן פרנטרלי, רצוי לעבור לאנטיביוטיקה דרך הפה כאשר המטופל מיוצב קלינית, לרוב 3-5 ימים לאחר תחילת הטיפול האנטיביוטי הפרנטרלי.
12. האם יש גורמים נוספים מלבד הפעילות האנטי-מיקרוביאלית של התרופה עצמה המשפיעים על בחירת תרופה אנטי-מיקרוביאלית לטיפול בהחמרות של COPD?
תוצאות מטה-אנליזה של 19 RCTs הראו את אותה השפעה של מקרולידים, פלואורוקינולונים ואמוקסיצילין/קלבולנט על הפרוגנוזה לטווח קצר בחולים עם החמרה חיידקית של ברונכיטיס כרונית. במקביל, fluoroquinolones אופיינו ביעילות מיקרוביולוגית טובה יותר ושיעור הישנות נמוך יותר בהשוואה למקרולידים, ול-amoxicillin/clavulanate היה המספר הגבוה ביותר של תופעות לוואי תרופתיות (בעיקר שלשולים הקשורים לאנטיביוטיקה).
בהתחשב בהשוואה הקלינית של הקבוצות העיקריות של תרופות אנטי-מיקרוביאליות, בבחירת תרופות אנטי-מיקרוביאליות, ברור שיש להנחות את פרופיל הבטיחות של האנטיביוטיקה, כמו גם האיום בהגברת העמידות של פתוגנים. ומנקודת מבט זו, יש להגביל את השימוש הנרחב ב-fluoroquinolones בחולים עם החמרה לא חמורה של COPD, מה שיעזור לבלום את צמיחת העמידות לסוג זה של תרופות.
יחד עם זאת, במספר חולים, טיפול ראשוני בפלורוקינולונים עשוי להיות מוצדק. ניתוח השוואתי של יעילותן של תרופות אנטי-מיקרוביאליות שונות, שבוצע על ידי מודלים מתמטיים, הראה יעילות קלינית גבוהה יותר באופן מובהק של פלואורוקינולונים (לבופלוקסצין, ציפרלקס, מוקסיפלוקסצין) ומינונים גבוהים של אמוקסיצילין/קלבולנט בחולים עם החמרה ו-COPD קלה/מתונה. 89.2-90.5% ו-80.3-88.1%, בהתאמה). תרופות אנטי-מיקרוביאליות מקבוצות אחרות (cefaclor, azithromycin, erythromycin ו-clarithromycin) הראו יעילות קלינית נמוכה יותר בהחמרות קלות/בינוניות וחמורות (79.1-81.3% ו-51.8-55.6%, בהתאמה), מה שלא שונה בהרבה מהיעילות של פלצבו (45.5.5). -73.6%).
ולמרות שיש לקחת את התוצאות של עבודה זו בזהירות מסוימת, מכיוון שהיא בוצעה בשיטת חיזוי מתמטי, ההסתברות הגבוהה לתוצאה קלינית חיובית הופכת את קבוצת התרופות הזו לאטרקטיבית למדי עבור חולים עם סיכון גבוה לתוצאה שלילית. קטגוריה זו כוללת: חולים קשישים (מעל 65 שנים); אנשים עם FEV 1< 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P.aeruginosa); חולים עם 3 החמרות או יותר של COPD במהלך השנה האחרונה; חולים שיש להם פתולוגיה במקביל (במיוחד מחלות לב וכלי דם); מאושפזים ביחידה לטיפול נמרץ עקב החמרה חמורה של COPD; חולים עם גורמי סיכון לזיהום במיקרופלורה עמידה.
בחירת התרופות האנטי-מיקרוביאליות על סמך פרופיל הבטיחות מוצגת בטבלה 3.
13. מהן הסיבות לחוסר היעילות של טיפול אנטי-מיקרוביאלי ראשוני להחמרת COPD ושיטות לתיקונם?
כ-10-20% מהחולים מתחילים טיפול אנטיביוטי אמפירי אינו יעיל. לאחר סקירת הגורמים האפשריים לכשל בטיפול שאינם קשורים לטיפול האנטי-מיקרוביאלי עצמו (טיפול נלווה לא הולם, תסחיף ריאתי לא מזוהה, אי ספיקת לב וכו'), מומלצת בדיקה מיקרוביולוגית של ליחה, המאפשרת לבודד את הפתוגן ולקבוע את ספקטרום הרגישות שלו לאנטיביוטיקה.
הגורמים השכיחים ביותר לכישלון של טיפול אנטי-מיקרוביאלי ראשוני הקשור להיבטים מיקרוביולוגיים: זיהום P.aeruginosa, S.aureus(כולל זנים עמידים למתיצילין), אצינטובקטריה ומיקרואורגניזמים אחרים שאינם מתסיסים. זיהומים פחות שכיחים אספרגילוס spp. (במיוחד בחולים המקבלים טיפול ארוך טווח בסטרואידים) וזנים בעלי עמידות גבוהה S.pneumoniae.
כמו כן, ניתן להצמיד זיהומים בדרכי הנשימה, במיוחד בחולים בהנשמה מכנית פולשנית.
לאחר קבלת תוצאות המחקר המיקרוביולוגי, מתבצע תיקון של טיפול אנטי-מיקרוביאלי. תרופות מומלצות לטיפול בזיהומים בדרכי הנשימה הנגרמים על ידי פתוגנים ידועים מוצגות בטבלה. ארבע.
בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה
1. וודהד. מ' ואח'. // יורו. נשימה. י' - 2005. - 26: 1138-80.
2. הנחיות BTS לטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית. קבוצת הנחיות COPD של הוועדה לסטנדרטים של טיפול של BTS // Thorax. - 1997. - 52 (נספח 5). — S1-S28.
3. רודריגז-רויזין ר. // חזה. - 2000. - 117 (5 תוספת 2). - 398S-401S.
4. אנתוניזן נ.ר. et al. // אן. מתמחה. Med. - 1987. - 106. - 196-204.
5 Seemungal T.A. et al. // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 1998. - 157 (5 Pt 1). — 1418-22.
6. Ball P. et al. // QJM. - 1995. - 88. - 61-8.
7. O "Brien C. et al. // Thorax. - 2000. - 55. - 635-42.
8. מתוך האסטרטגיה העולמית לאבחון, ניהול ומניעה של COPD, יוזמה גלובלית למחלת ריאות חסימתית כרונית (GOLD) 2006.http://www.goldcopd.org
9 Monso E. et al. // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 1995. - 152. - 1316-20.
10 Rosell A et al. // קשת. מתמחה. Med. - 2005. - 165 (8). — 891-7.
11. Guchev I.A., Sidorenko S.V. // זיהומים וטיפול אנטי מיקרוביאלי. - 2003. - 6 (5).
12. Nonikov V.E., Lenkova N.I. // RMJ. - 2003. - 11 (22). — 1263-5.
13. Fedoseev G.B. מנגנונים של דלקת הסימפונות והריאות וטיפול אנטי דלקתי. - סנט פטרסבורג, 1998.
14. Karaulov A.V., Kokushkov D.V. // ריאות ואלרגולוגיה. - 2005. - (3). - 61-3.
15 Sethi S. et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - 347. - 465-71.
16. ליברמן ד' ואח'. // יורו. ג'יי קלין. מיקרוביול. לְהַדבִּיק. Dis. - 2001. - 20. - 698-704.
17. Seemungal T. et al. // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 200. - 1618-23.
18. פלטשר סי.מ. // Am. לְהַאִיץ. נשימה. Dis. - 1959. - 80. - 483-94.
19. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. ההיסטוריה הטבעית של ברונכיטיס כרונית ואמפיזמה. - ניו יורק; טורונטו: הוצאת אוניברסיטת אוקספורד, 1976.
20. קאנר ר.ע. et al. // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 2001. - 164. - 358-64.
21 דונלדסון G.C. et al. // בית חזה. - 2002. - 57. - 847-52.
22. Wilkinson T.M.A. et al. // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 2003. - 167. - 1090-5.
23. Banerjee D. et al. // יורו. נשימה. י' - 2004. - 23. - 685-91.
24. Bhowmik A. et al. // בית חזה. - 2000. - 55. - 114-20.
25. היל א.ת. et al. // Am. J. Med. - 2000. - 109. - 288-95.
26 חטא ד.ד., מאן ס.פ.פ. // מחזור. - 2003. - 107. - 1514-9.
27 סולר נ' ואח'. // בית חזה. - 2007. - 62. -29-35.
28. היל א.ת. et al. // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 1999. - 160. - 893-8.
29. סטוקלי ר.א. et al. // חזה. - 2000. - 117. - 1638-45.
30. אבדייב ס.נ. et al. // טריז. מיקרוביול. אנטי מיקרוביאלי כימותר. - 2005. - 7 (3). — 245-54.
31. Sidorenko S.V. // Consilium-medicum. - 2007. - 9 (1).
32. מערכת מעקב אירופאית נגד מיקרוביאלית. מסד נתונים.www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html
33. Schito G.C. // J. Antimicrob. כימותר. - 2000. - 11-15.
34 Monso E. et al. // יורו. נשימה. י - 1999. - 13. - 338-42.
35 סולר נ' ואח'. // Am. J. Respir. קריט. Care Med. - 1998. - 157. - 1498-1505.
36 Eller J. et al. // חזה. - 1998. - 113. - 1542-48.
37. סיינט ש.ק. et al. // JAMA. - 1995. - 273. - 957-60.
38. Wilson R. // Eur. נשימה. י' - 2001. - 17. - 995-1007.
39 Bandi V. et al. // FEMS Immunol. Med. מיקרוביול. - 2003. - 37. - 69-75.
40. Wilson R. et al. // בית חזה. - 2006. - 61. - 337-42.
41. Dever L.L. et al. // מומחה. דעה. תחקור. סמים. - 2002. - 11 (7). — 911-25.
42. Wilson R. et al. // חזה. - 2004. - 125. - 953-64.
43. רם פ.ס. et al. אנטיביוטיקה להחמרה של מחלת ריאות חסימתית כרונית // Cochrane Database Syst Rev. - 2006 19 באפריל - (2). - CD004403.
44. אוונס א.טי. et al. // לנצט. - 2002. - 359. - 1648-54.
45. Nouira S. et al. // לנצט. - 2001. - 358. - 2020-5.
46. מדריך מעשי לכימותרפיה אנטי זיהומית / אד. ל.ס. סטרצ'ונסקי, יו.ב. Belousova, S.N. קוזלוב. - מוסקבה: בורחס, 2002.
47. Contopoulos-Ioannidisa D.G. // J. Antimicrob Chemother. - 2001 נובמבר - 48 (5). — 691-703 .
48. דיואן נ.א. et al. // חזה. - 2000. - 117. - 662-71.
49. Siempos I.I. et al. // יורו. נשימה. י' - 2007. - 29. - 1127-37.
50. Miravitlles M., Torres A. // Eur. נשימה. י' - 2004. - 24. - 896-7.
51 Canut A. et al. // J. Antimicrob. כימותר. doi: 10.1093/jac/dkm228 JAC Advance Access פורסם באינטרנט ב-26 ביוני 2007.
עמידות לאנטיביוטיקה היא גורם הקובע את בחירת התרופות האנטי-מיקרוביאליות לטיפול בדלקות בדרכי השתן
ל.ס. סטרצ'ונסקי V.V. רפאלסקי
מכון המחקר לטיפול אנטי-מיקרוביאלי, האקדמיה הרפואית הממלכתית של סמולנסקבחירת התרופה לטיפול בחולים עם דלקות בדרכי השתן הנרכשות בקהילה (UTI) מבוססת באופן מסורתי על 2 הוראות יסוד. הראשון הוא שדפוס הפתוגנים הגורמים ל- UTI אמבולטוריים צפוי מאוד: 75-90% מהזיהומים נגרמים על ידי Escherichia coli, 5-10% על ידי Staphylococcus saprophyticus ו-5-10% על ידי פתוגנים אחרים. ההוראה השנייה מרמזת על הצורך לקחת בחשבון את העמידות של פתוגנים אלה, בעיקר E. coli. בהתבסס על הוראות אלה, טיפול אמפירי עם קורסים קצרים של co-trimoxazole, עד לאחרונה, היה הטיפול המועדף בדלקת שלפוחית השתן חריפה ברוב מדינות העולם. ההוראות שלעיל חלות גם בבחירה האמפירית של טיפול ראשוני בדלקת פיאלונפריטיס חריפה ו- UTI מסובכים. ככלל, בעתיד ניתן להתאים טיפול אנטיביוטי לצורות אלה של UTI לאחר קבלת תוצאות מחקר בקטריולוגי של שתן.
עמידות לאנטיביוטיקה, שנחשבת באופן מסורתי לבעיה רק עבור זיהומים נוסוקומיים ודלקות בדרכי השתן מסובכות, מגיעה כעת לידי ביטוי במחלות UTI לא מסובכות. במהלך העשורים האחרונים, צוינו בעולם מספר מגמות בדינמיקה של עמידות לאנטיביוטיקה ב-E. coli uropathogenic, מה שמאלץ אותנו לשקול מחדש את הדרישות לאנטיביוטיקה לטיפול ב-UTIs. במיוחד, ההנחיות המוסמכות ביותר לטיפול ב-UTI אינן ממליצות על שימוש ב-co-trimoxazole כתרופה המועדפת עבור UTI לא מסובך, אם רמת העמידות לאנטיביוטיקה זו עולה על 10-20%. באזורים שבהם רמת העמידות לקו-טרימוקסזול עולה על רמת הסף, יש לשקול תרופות אנטי-מיקרוביאליות אחרות, כגון פלואורוקינולונים, פוספומיצין, כתרופות בחירה.
אטיולוגיה של UTIs שנרכשו בקהילה
ישנם שני גורמים חשובים המשפיעים על מאפייני האטיולוגיה וההתנגדות של פתוגנים UTI - אתר ההדבקה ונוכחות גורמים מסבכים. על פי מקום ההתרחשות, UTIs מחולקים בדרך כלל לקהילה נרכשת (מרפאות חוץ) ונרכשות בבתי חולים (נוסוקומיים, נוסוקומיים). הראשונים מתרחשים במרפאות חוץ מחוץ לבתי חולים, אם כי הם עשויים להיות הגורם לאשפוז. UTIs בבית החולים כוללים זיהומים שהתפתחו לא לפני 48 ימים לאחר אשפוז חולים בבית חולים. האטיולוגיה של UTIs הנרכשים בקהילה נחקרה היטב בעשורים האחרונים. המאפיין העיקרי של זיהומים אלו הוא ספקטרום די צפוי של פתוגנים, 85-95% המיוצגים על ידי חיידקים מהסוג Enterobacteriacea, בעיקר E. coli. המבנה של גורמים סיבתיים של UTIs nosocomial הוא הרבה יותר מסובך - שיעור ה-E.coli הוא בדרך כלל נמוך בהרבה, התפקיד של P.auroginosa, מוטות גרם שליליים שאינם מתסיסים, enterococci, staphylococci עולה. די קשה לחזות את הספקטרום של גורמים סיבתיים של UTIs nosocomial, שכן הוא יכול להשתנות באופן משמעותי בין ערים שונות, בתי חולים, ואפילו בין מחלקות שונות של אותו בית חולים. במסגרת מאמר זה, יידונו המאפיינים של האטיולוגיה וההתנגדות של UTIs במרפאות חוץ בלבד.
נוכחות או היעדר גורמים מסבכים בחולים עם UTI הוא אחד הפרמטרים המרכזיים הקובעים את תכונות התצפית על המטופל ובחירת הטיפול. המאפיינים המיקרוביולוגיים של UTIs מסובכים כוללים: ספקטרום רחב יותר של פתוגנים ותדירות גבוהה של בידוד של חיידקים עמידים בהשוואה ל UTIs לא מסובכים. E. coli הוא הגורם הסיבתי העיקרי ב- UTI לא מסובך וגם מסובך. עם זאת, במחלות UTI מסובכות, חיידקים אחרים מבודדים בדרך כלל יותר, כגון Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. וכו.
הנתונים שלנו מצביעים על כך שהגורם הסיבתי העיקרי של UTIs הנרכשים בקהילה ברוסיה בכל קטגוריות החולים הוא E. coli. ל-E.coli יש את המשמעות האטיולוגית הגבוהה ביותר במקרי UTI הנרכשים בקהילה בחולים מבוגרים (85.9%) וקצת פחות בנשים הרות וילדים (53.1% ו-62.9%, בהתאמה). בהתחשב במשמעות האטיולוגית הגדולה ביותר של E.coli במבנה של UTI בכל אוכלוסיות החולים שנחקרו, לצורך תרגול, קודם כל, חשוב לדעת את העמידות לאנטיביוטיקה של הפתוגן המסוים הזה.
עמידות לאנטיביוטיקה E. coli
ניטור עמידות של פתוגנים UTI מתבצע כל הזמן במדינות רבות בעולם, והוא מחקר עצמאי או חלק מפרויקטים גדולים יותר, כגון SENTRY. לעתים קרובות מחקרים אלה הם רב-מרכזיים בינלאומיים, למשל, פרויקט ECO-SENS, המתבצע בשטח של מדינות אירופה וקנדה.
כדי לנתח שינויים בעמידות לאנטיביוטיקה אצל uropathogens לאורך זמן, מחקרים אפידמיולוגיים שנערכו בצפון אמריקה במהלך 10-15 השנים האחרונות הם בעלי עניין רב (איור 1). בארה"ב, כמו גם ברוב מדינות אירופה, ישנה מגמה ברורה של הגברת עמידות של E. coli uropathogenic לאמינופנצילין (אמפיצילין) וקו-טרימוקסזול. יחד עם זאת, הרגישות לניטרופורנטואין ולפלואורוקווינולונים (ציפרלקס) נותרת גבוהה. נתונים מסקר ECO-SENS מצביעים על רמה גבוהה של עמידות באירופה ב-E. coli אורופתוגני לאנטיביוטיקה כמו אמפיצילין וקו-טרימוקזול. עמידות בפני פלורוקינולונים, ניטרופורנים ופוספומיצין לא הייתה גבוהה במחקר זה.
איור 1. דינמיקה של עמידות לזן E. coli מבודדת ממבוגרים עם UTIs לא מסובכים שנרכשו בקהילה בצפון אמריקה, %
מחקר ECO-SENS אישר את ההנחה שיש הבדלים גיאוגרפיים משמעותיים ברמת ובאופי העמידות לאנטיביוטיקה. לפיכך, תדירות הבידוד של זני E. coli העמידים לקו-טרימוקסזול נעה בין 12.2% בבריטניה ל-25.7% בספרד, ולציפרלקס בין 0.6% ל-14.7% באותן מדינות.
טבלה 1. עמידות של זני E. coli שבודדו ממבוגרים עם UTIs לא מסובכים שנרכשו בקהילה בחלק ממדינות אירופה, נתונים ממחקר ECO-SENS, %
מדינה אמפיצילין קו-טרימוקסזול ציפרלקס ניטרופורנטואין פוספומיצין בלגיה 30,7 14,6 2,9 0,7 0,7 צָרְפַת 27,6 15,1 2,0 1,0 1,0 גֶרמָנִיָה 29 21 2,2 0,7 0 הולנד 28,7 10,3 2,1 1,0 0,5 נורווגיה 23,8 11,3 0 0 1,2 סְפָרַד 53,9 25,7 14,7 4,2 0,5 בריטניה הגדולה 37,2 12,2 0,6 0 0 כל המדינות בממוצע 29,8 14,8 2,3 1,2 0,7 בשל קיומם של הבדלים אזוריים ברמת העמידות לאנטיביוטיקה, חשוב ביותר לעקוב אחר העמידות של פתוגנים UTI ברוסיה. נתונים על האטיולוגיה של פתוגנים של צורות שונות של UTIs בחוץ ועמידותם לאנטיביוטיקה הושגו במהלך מחקרים אפידמיולוגיים פרוספקטיביים רב-מרכזיים UTIAP-I, UTIAP-II, ARMID, ARIMB, שאורגנו על ידי מכון המחקר לכימותרפיה אנטי-מיקרוביאלית של מדינת סמולנסק האקדמיה הרפואית והמרכז המדעי והמתודולוגי לניטור עמידות לאנטיביוטיקה של משרד הבריאות של רוסיה. מאפיין של מחקרים אלה היה שימוש במתודולוגיה סטנדרטית לבדיקה בקטריולוגית של שתן בכל מרכזי המחקר. הזנים שנאספו במרכזי המחקר הועברו לצורך זיהוי מחדש וקביעת רגישות לתרופות אנטיבקטריאליות למעבדה המרכזית. בוצעה הערכה של רגישותם של מיקרואורגניזמים לאנטיביוטיקה העיקרית המשמשת לטיפול ב- UTI: אמפיצילין, אמוקסיצילין / קלבולנט, גנטמיצין, קו-טרימוקסזול, ניטרופורנטואין, צפורוקסים, צפוטקסים, ציפרלקס, פוספומיצין.
בעת ניתוח נתונים על עמידות בכל הקטגוריות של חולים עם UTI חוץ (מבוגרים, נשים בהריון, ילדים), זוהו דפוסים דומים (טבלה 2). התרופה הפעילה ביותר בכל אוכלוסיות החולים עם UTIs הנרכשים בקהילה הייתה פוספומיצין - לא נמצא זן אחד של E. coli עמיד לאנטיביוטיקה זו. ל-Co-amoxiclav, cephalosporins II-III ו-fluoroquinolones הייתה גם פעילות גבוהה למדי. רמת העמידות הגבוהה ביותר של E. coli uropathogenic נקבעה לאנטיביוטיקה כגון אמפיצילין (אמוקסיצילין) - תדירות הגילוי של זנים עמידים מ-31.6% עד 51.5% וקו-טרימוקסזול מ-14.5% ל-35.5%.
טבלה 2. עמידות של E. coli שבודדו ממטופלים עם UTI חוץ ברוסיה לאנטיביוטיקה דרך הפה, %
אַנטִיבִּיוֹטִי קטגוריית חולים נשים בהריון עם UTI, n=117 UTI במבוגרים, n=428 UTI בילדים, n=330 אמפיצילין (אמוקסיצילין) 31,6 37,1 51,5 אמוקסיצילין/קלבולנט 3,4 2,6 3,9 צפורוקסים 3,4 2,4 3,9 קו-טרימוקסזול 14,5 21 35,5 ניטרופורנטואין 4,3 1,2 - חומצה נלידיקסית - 6,9 7 ציפרלקס - 4,3 - פוספומיצין 0 0 0 ניטרוקסולין - 92,91 -
1 - תדירות בידוד של זנים לא רגישים (עמיד + עמיד בינוני)β-לקטמים
העמידות הגבוהה של פתוגנים UTI ל-β-lactams תוארה בספרות במשך זמן רב. כ-25% מהזנים האורופתוגנים של E. coli היו עמידים לאמפיצילין ולצפלוספורינים מהדור הראשון בתחילת שנות ה-90. נכון לעכשיו, רמה זו עולה על 40% הן בארצות הברית והן במדינות אירופה. העמידות של E. coli שבודדו מחולי UTI ברוסיה נעה בין 31.6 ל-51.5% בהתאם לאוכלוסיית החולים (טבלה 2).
מעט פחות נתונים הצטברו על העמידות של פתוגנים של UTI לאמינופניצילינים מוגנים על מעכבים, כולל אמוקסיצילין/קלבולנט. באופן כללי, הרגישות של uropathogens לאמוקסילין/קלבולנט גבוהה משמעותית מאשר לאמפיצילין או אמוקסיצילין. עם זאת, למרות רמת העמידות הנמוכה יחסית (2.6-3.9%), ברוסיה מבודדים לא מעט זנים בעלי רגישות בינונית לאנטיביוטיקה זו - 12.5-13% (איור 2), בקשר לכך, הקליניים והתרופות ייתכן שהיעילות המיקרוביולוגית של אנטיביוטיקה זו לטיפול ב- UTI אינה גבוהה מספיק. רוב האנטרוקוקים (מעל 80%) שבודדו מחולי UTI ברוסיה רגישים לאמפיצילין.
איור 2 התפלגות MIC Amoxicillin/clavulanate עבור זני E. coli שבודדו מחולים עם UTIs לא מסובכים (קווים מקווקוים מציינים נקודות שבירה)
Sulfamethoxazole/trimethoprim (co-trimoxazole)
עד שנות ה-90, עמידות לקו-טרימוקסזול בקרב גורמים סיבתיים של UTIs הנרכשים בקהילה הייתה נמוכה ולא עלתה על 5%. עם זאת, ב-10-15 השנים האחרונות חלה מגמה ברורה לעלייה בעמידות של E coli uropathogenic לקו-טרימוקסזול. כאמור, בארה"ב, העמידות לאנטיביוטיקה זו עלתה במהלך 20 השנים האחרונות מ-7% ל-18-20%. דפוס דומה נמצא בבריטניה ובקנדה.
ברוסיה, העמידות של E coli שבודדו מחולים עם UTI לקו-טרימוקסזול נעה בין 14.5% במקרים של UTI בנשים הרות ל-35.5% ב-UTI בילדים. במבוגרים עם UTI לא מסובך, השיעור הוא 21%. ברור שרמת העמידות לאנטיביוטיקה זו עלתה על הרמה הקריטית של 10-20%, מה שלא מאפשר לנו להתייחס לתרופה זו כטיפול הבחירה ב-UTI.
אחד ההסברים לעלייה בעמידות של פתוגני UTI לקו-טרימוקסזול הוא העלייה בשימוש בתרופה זו לטיפול ומניעה של דלקת ריאות pneumocystis בחולים נגועים ב-HIV בעשור האחרון. עם זאת, ברוסיה, שבה יש גם רמה גבוהה של עמידות לאנטיביוטיקה זו, השימוש בה בנגועים ב-HIV לא הפך לנפוץ כמו בארצות הברית או באירופה. לדעתנו, ההסבר לרמת העמידות הגבוהה של uropathogens לקו-טרימוקסזול עשוי להיות השימוש הנרחב הבלתי מוצדק באנטיביוטיקה זו, במיוחד בזיהומים בדרכי הנשימה. בנוסף, co-trimoxazole ברוסיה ניתנת ללא מרשם ולעתים קרובות משתמשים בו על ידי האוכלוסייה בכוחות עצמם ללא כל ראיה אובייקטיבית.
קווינולונים לא מופלרים (מוקדמים, פרימיטיביים).
עקב פיתוחן של תרופות מתקדמות יותר - פלואורוקינולונים, העניין בפלורוקינולונים שאינם מופלרים כתרופות לטיפול בדלקת UTI זניח כיום. קווינולונים לא מופלרים נחותים בפעילות מיקרוביולוגית ובמאפיינים פרמקוקינטיים לעומת פלואורוקינולונים. על פי מחקרים שבוצעו באירופה, עד 17% מה-E. coli האורופתוגניים עמידים לחומצה נלידיקסית. במספר ערים של הפדרציה הרוסית, למשל, בסנט פטרסבורג, העמידות של E. coli לקינולונים מגיעה ל-16-17%. בנוסף, כדי לשמור על ריכוזים נאותים בשתן, יש ליטול קווינולונים מוקדמים לפחות 4 פעמים ביום, מה שמפחית בחדות את היענות המטופל לחומרים אורוספטיים אלה. לאור האיום של הגברת עמידות לאנטיביוטיקה בכלל ולפתוגנים של UTI בפרט, יש צורך לקחת בחשבון את יכולתם של קווינולונים מוקדמים לגרום להתפתחות עמידות לא רק לקינולונים המוקדמים עצמם, אלא גם לפלורוקינולונים.
פלואורוקינולונים
פלואורוקווינולונים, יחד עם פוספומיצין, הן תרופות יעילות כמו קו-טרימוקסזול בטיפול בדלקות UTI לא פשוטות בקורסים קצרים. פלואורוקינולונים משמשים במקרים של אלרגיה לקו-טרימוקזול או באזורים בהם העמידות לקו-טרימוקזול עולה על 10-20%. עמידות לפלורוקינולונים משתנה באופן משמעותי לפי אזור. לפיכך, בארצות הברית במהלך 10 השנים האחרונות הייתה רמה נמוכה של עמידות לפלורוקינולונים של פתוגני UTI ועלייה איטית בעמידות מ-0.7% ב-1995 ל-2.5% ב-2001. בחלק ממדינות אירופה, כמו ספרד, עמידות לפלורוקינולונים ב- UTIs הנרכשים בקהילה יכולה להגיע עד 15% (טבלה 1). ברוסיה, רמת העמידות לפלורוקינולונים (ציפרלקס, נורפלוקסצין) נמוכה יחסית - 4.3% (טבלה 2).
פלואורוקווינולונים נשארים פעילים מאוד כנגד פתוגנים אחרים של גרם(-) UTI. קיימת עמידות גבוהה יחסית של enterococci לפלורוקינולונים (20-40%), עם זאת, התפקיד האטיולוגי של פתוגנים אלה עבור UTIs בחוץ הוא קטן. S saprophyticus בדרך כלל רגיש לרוב הפלואורוקווינולונים, ה-MIC של ciprofloxacin ו-ofloxacin גבוה במעט מתרופות אחרות בקבוצה זו.
ניטרופורנטואין
ניטרופורנטואין היא אחת התרופות האנטי-מיקרוביאליות הוותיקות ביותר, ובכל זאת רמת העמידות לאנטיביוטיקה זו נותרה נמוכה כבר כמה עשורים. באירופה ובארה"ב, העמידות של E. coli אורופתוגני לניטרופורנטואין אינה עולה על 1-2%. על פי הנתונים שלנו, ברוסיה, עמידות לאנטיביוטיקה זו היא 1.2-4.3%, תלוי באוכלוסיית החולים (טבלה 2).
התפתחות איטית זו של עמידות נובעת ממספר גורמים. מצד אחד, לניטרופורנטואין מספר מנגנוני פעולה, לכן, להתפתחות עמידות, יש להתפתח מספר מוטציות במקביל בחיידק. מצד שני, לניטרופורנטואין שימוש מוגבל ב- UTI עקב סבילות ובטיחות ירודה יחסית, כמו גם מאפיינים פרמקוקינטיים - ניטרופורנטואין אינו מצטבר בריכוזים גבוהים בפרנכימה הכלייתית. לכן, אנטיביוטיקה זו מיועדת רק עבור דלקת שלפוחית השתן חריפה לא מסובכת.
רמת העמידות של גרם (-) uropathogens אחרים, כגון K. pneumoniae, לניטרופורנטואין גבוהה מזו של E. coli. Nitrofurantoin נשאר פעיל נגד פתוגנים של גרם(+) UTI כגון S. saprophyticus ו-Enterococci, כולל זנים עמידים לוונקומיצין.
ניטרוקסולין
Nitroxoline הוא חומר חיטוי מיושן שלא ייצור כבר יותר מ-20 שנה ברוב מדינות העולם. בהתאם לכך, לא נערכים מחקרים על עמידות של uropathogens לתרופה זו. הקריטריונים לפירוש הרגישות של מיקרואורגניזמים לניטרוקסולין לא תוקנו במשך יותר מ-15 שנים. בהתחשב בעובדה שתרופה זו עדיין נמצאת בשימוש ברוסיה ובמדינות חבר העמים, ערכנו מחקר על הרגישות של uropathogens לניטרוקסולין במהלך הפרויקטים UTIAP-1 ו-UTIAP-2. הנתונים שהתקבלו מאפשרים לנו לקבוע כי 92.9% מזני ה-E. coli אינם רגישים לאנטיביוטיקה זו. כפי שניתן לראות מהיסטוגרמת הפצת MCP (איור 3), אפילו עם UTI לא מסובך, כמעט כל אוכלוסיית ה-E. coli נמצאת באזור של עמידות ביניים לניטרוקסולין, מה שמעיד על פעילות מיקרוביולוגית נמוכה של התרופה וחוסר שלמות בפירוש הרגישות קריטריונים.
איור 3. התפלגות Nitroxoline MIC עבור זני E. coli שבודדו מחולים עם UTIs לא מסובכים (קווים מקווקוים מציינים ריכוזים גבוליים), רוסיה, 2000-01.
פוספומיצין
Fosfomycin trometamol היא אחת התרופות האנטי-מיקרוביאליות החדשות שפותחו לטיפול בדלקת UTI, בעיקר דלקת שלפוחית השתן חריפה ללא סיבוכים. Fosfomycin היא התרופה היחידה בעלת יעילות גבוהה מספיק בטיפול בדלקת שלפוחית השתן חריפה במנה בודדת. Fosfomycin היא אנטיביוטיקה רחבת טווח הפעילה נגד רוב חיידקי הגראם (-) והגראם (+) האירוביים. מחקרים חוץ גופיים הראו שבריכוז אליו מגיע פוספומיצין בשתן, רוב פתוגני UTI, כולל אנטרוקוקים עמידים לוונקומיצין, רגישים לאנטיביוטיקה זו.
באירופה, למרות השימוש הנרחב בתרופה, העמידות אליה נמוכה מאוד ונעה בין 0 ל-1.5%. בדומה לניטרופורנטואין, פוספומיצין שומר על פעילותו במקרה של זיהומים הנגרמים על ידי פתוגנים עמידים לאנטיביוטיקה אחרת. E. coli עמיד ל-100% fluoroquinolone uropathogenic E. coli הוכח כרגיש ל-fosfomycin. כנראה, תכונה זו של fosfomycin מוסברת על ידי נוכחות של מספר מנגנוני פעולה. בשל מנגנון הפעולה הייחודי של פוספומיצין, אין כמעט עמידות צולבת עם אנטיביוטיקה אחרת.
על פי מחקרים רוסיים רב-מרכזיים (UTIAP, ARMID, ARIMB), לא זוהו זני E. coli עמידים ל-fosfomycin (טבלה 2). הנתונים שהתקבלו ברוסיה תואמים למדי לנתונים שהתקבלו במחקרים מיקרוביולוגיים רב-מרכזיים גדולים זרים, כגון ECO-SENS, המצביעים על תדירות נמוכה ביותר (0-1%) של בידוד זנים עמידים ל-fosfomycin.
השפעת עמידות לאנטיביוטיקה על יעילות הטיפול ב- UTI
היכולת של מיקרואורגניזמים ליצור עמידות לאנטיביוטיקה קשורה למספר השלכות שליליות, הן עבור חולים בודדים והן עבור החברה כולה. כאשר גורם זיהומי עמיד לאנטיביוטיקה, הסבירות לכישלון של טיפול אמפירי בחולה מסוים עולה באופן דרמטי. ניתן לרשום טיפול הולם ולמנוע תוצאה לא חיובית עם קבלת נתונים בזמן על הספקטרום ורמת העמידות לאנטיביוטיקה של הפתוגן. יחד עם זאת, כל מחלה ספציפית הנגרמת על ידי מיקרואורגניזם עמיד היא ביטוי לתהליך היווצרות והתפשטות ההתנגדות באוכלוסיית החיידקים.
עד כה, היו כמה ספקות לגבי ההשפעה של עמידות לאורופתוגן חוץ גופית על היעילות הקלינית והמיקרוביולוגית של טיפול אנטיביוטי עבור UTI, מאחר שידוע שתרופות אנטיספטיות יוצרות ריכוזים גבוהים למדי בשתן. בשנים האחרונות התקבלו נתונים המוכיחים ירידה ביעילות הקלינית של אנטיביוטיקה, בפרט קו-טרימוקזול, במקרה של זנים עמידים נרחבים.
התברר כי ה-MIC עבור רוב זני ה-E coli העמידים לקו-טרימוקסזול גבוה מריכוז האנטיביוטיקה הזו בשתן. מחקרי רגישות ל- UTI ברוסיה חישבו את ה-MICs וה-MICs של 90 אנטיביוטיקה עיקריות המשמשות לטיפול ב- UTI והשוו אותם עם ריכוזי שיא בשתן (איור 4). ריכוזי שיא של trimethoprim (המרכיב העיקרי והפעיל ביותר של co-trimoxazole) ואמפיצילין בשתן הם מתחת ל-MIC של 90 זני E. coli שבודדו מחולים עם UTI. לעומת זאת, פוספומיצין ופלורוקינולונים מצטברים בשתן בריכוזים גבוהים מאוד, העולים על MIC 90 פי 31 ו-19, בהתאמה. לפיכך, קו-טרימוקסזול ואמפיצילין ברוב המקרים אינם יוצרים ריכוזים מספקים בשתן כדי למגר את הפתוגן.
איור 4. MIC 90 (על פי מחקר UTIAP-2, רוסיה, 2000-01) וריכוזי שיא של אנטיביוטיקה בשתן. ערכי MIC 90 מיוצגים על ידי פסים, ריכוזי השיא האנטיביוטיים המתאימים מיוצגים על ידי קווים מנוקדים.
העניין והשכנוע הגדולים ביותר הם הנתונים שהתקבלו במחקרים פרוספקטיביים גדולים שתוכננו במיוחד כדי לקבוע את ההשפעה של עמידות לאנטיביוטיקה על היעילות הקלינית של טיפול UTI. מחקר אחד שנערך בישראל, שבו פרופיל העמידות לאנטיביוטיקה דומה מאוד לרוסיה, ניתח את היעילות הקלינית והמיקרוביולוגית של טיפול בקו-טרימוקסזול 960 מ"ג פעמיים ביום בנשים עם דלקת שלפוחית השתן חריפה (ACC) בהתאם לנוכחות או היעדר של שלפוחית השתן. עמידות בחומר הסיבתי לקו-טרימוקסזול. לפני תחילת הטיפול, כל החולים עברו מחקר מיקרוביולוגי של שתן, ופתוגנים בודדים נבדקו לגבי רגישות לאנטיביוטיקה, כולל קו-טרימוקזול. התברר כי היעילות הקלינית של הטיפול (שיפור) הייתה 88% במקרה של OCC שנגרם על ידי זנים רגישים, ו-54% אם המחלה נגרמה על ידי חיידקים עמידים, ההבדלים היו מובהקים סטטיסטית (איור 5). בעת ניתוח יעילות בקטריולוגית התגלו הבדלים גדולים עוד יותר - מיגור הפתוגן הושג ב-86% מהמקרים אם ה-uropathogens היו רגישים ורק ב-42% אם הם היו עמידים.
נתונים דומים התקבלו במחקר של חולים עם פיאלונפריטיס חריפה (איור 6). בניסוי אקראי רב-מרכזי שבוצע בארה"ב, נשים עם פיאלונפריטיס חריפה שנרכשה בקהילה טופלו ב- ciprofloxacin 500 מ"ג פעמיים ביום במשך 7 ימים או ב-co-trimoxazole 960 מ"ג פעמיים ביום במשך 14 ימים. כאשר העריכו את היעילות הבקטריולוגית, התברר שאם הזיהום נגרם על ידי זן רגיש לקו-טרימוקזול, הרי ששיעור ההדברה היה 96%, ואם עמיד, אז 50% (עמ'<0,05). Кроме того, было установлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистентным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05).
איור 5. יעילות קלינית (שיפור) ומיקרוביולוגית (חיסול פתוגנים) של טיפול ב-COCC ב-co-trimoxazole בהתאם לנוכחות או היעדר עמידות בפתוגנים
איור 6. יעילות קלינית (שיפור) ומיקרוביולוגית (חיסול פתוגן) של טיפול בפיאלונפריטיס עם קו-טרימוקזול, בהתאם לנוכחות או היעדר עמידות בפתוגנים
לפיכך, נתונים משכנעים הצטברו כעת הן במחקרים חוץ גופיים והן בניסויים קליניים, המצביעים על כך שהיעילות הקלינית והמיקרוביולוגית של אנטיביוטיקה נמוכה פי 1.6-3 בחולים עם UTI הנגרמים על ידי פתוגנים עמידים.
גורמי סיכון לעמידות לאנטיביוטיקה בפתוגנים של UTI
בהתחשב בכך שבמקרה של UTI הנגרמים על ידי זנים עמידים, ניתן להפחית משמעותית את יעילות הטיפול, חשוב שלרופא יהיה מושג לגבי הגורמים המנבאים מקרים של זיהום הנגרם על ידי uropathogens עמידים לאנטיביוטיקה מסויימת.
גורמי הסיכון להתפתחות UTIs הנגרמים על ידי uropathogens עמידים לקו-טרימוקסזול נחקרו בפירוט רב ביותר. מספר מחקרי מקרה בקרה ניתחו גורמי סיכון משוערים לבידוד של פתוגן UTI עמיד (טבלה 3).
טבלה 3. גורמי סיכון עבור UTIs הנגרמים על ידי uropathogens עמידים ל-co-trimoxazole
התברר שהסיכוי לפתח דלקת UTI שנגרמה על ידי פתוגנים עמידים ל-co-trimoxazole היה גבוה פי 5.1 בנשים שקיבלו co-trimoxazole עבור האפיזודה הנוכחית של UTI או תוך 3 חודשים לפני פרק זה. בהתאם לכך, הסיכוי לפתח UTI הנגרמים על ידי פתוגנים עמידים לקו-טרימוקסזול גבוה פי 4.5 בחולים שנרשמו להם אנטיביוטיקה כלשהי במהלך 3 החודשים הקודמים, גבוה פי 3.1 בנוכחות סוכרת ופי 2.5 בהיסטוריה של אשפוזים. גיל, פרקים קודמים של UTI, סרטן, פתולוגיה נוירולוגית כרונית לא היו קשורים באופן מובהק לסיכון מוגבר לעמידות לאנטיביוטיקה לקו-טרימוקסזול.
בניתוח מפורט יותר התברר שכאשר נשללת השפעת אשפוזים קודמים, סוכרת אינה גורם סיכון עצמאי לעמידות לאנטיביוטיקה. ההשערה היא שהנשירה הגבוהה יותר של uropathogens עמידים בחולי סוכרת עשויה להיות קשורה לשיעור גבוה יותר של אשפוזים.
סיכום
לפיכך, הגורם הסיבתי העיקרי של UTIs אמבולטורי הוא E. coli. צמיחת העמידות של פתוגן זה גורמת לירידה ביעילות הטיפול האנטיביוטי, לכן, נתונים על חקר העמידות לאנטיביוטיקה ב-E. coli עומדים בבסיס התפיסה המודרנית של בחירת תרופות לטיפול ב- UTIs. ברוסיה, כמו ברוב מדינות העולם, חלה עלייה בעמידות ל-E. coli לאמינופיצילינים ולקו-טרימוקסזול, מה שמאלץ אותנו לשקול מחדש את מקומן של אנטיביוטיקה אלו בטיפול ב- UTI חוץ. כתרופות בחירה, יש צורך לשקול, קודם כל, אנטיביוטיקה עם פעילות מיקרוביולוגית גבוהה - פוספומיצין ופלורוקינולונים.
סִפְרוּת
- Gupta K. Addressing Antibiotic Resistance Am J Med 2002; 113(1A): 29S-34S
- Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., e.a. הנחיות לטיפול אנטי-מיקרוביאלי בדלקת שלפוחית השתן החיידקית חריפה ודלקת פיילונפריטיס חריפה בנשים. האגודה למחלות זיהומיות של אמריקה (IDSA). קלינ. לְהַדבִּיק. Dis 1999; 29:745-58.
- Gupta K, Scholes D, Stamm WE. הגדלת השכיחות של עמידות לאנטי-מיקרוביאלית בקרב uropathogens הגורמת דלקת שלפוחית השתן חריפה לא מסובכת בנשים. JAMA. 1999;281: 736-738.
- Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. עמידות אנטי מיקרוביאלית בקרב uropathogens הגורמים לזיהומים נרכשים בדרכי השתן בקהילה בנשים: ניתוח כלל ארצי. Clin Infect Dis. 2001;33:89-94.
- Dyer IE, Sankary TM, Dawson JA. עמידות לאנטיביוטיקה בזיהומים חיידקיים בדרכי השתן, 1991 עד 1997. West J Med. 1998;169:265-268.
- Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., וחב', עבור קבוצת העבודה לזיהום בדרכי השתן (UTI) של משרד הבריאות (HCO) של האיגוד האירופי לאורולוגיה (EAU). הנחיות EAU לטיפול בזיהומים בדרכי השתן והגבריות. Eur Urol 2001; 40:576-588.
- Gupta K. עמידות אנטיביוטית מתעוררת בפתוגנים בדרכי השתן. Infect Dis Clean North Am. 2003; יז(2):243-59.
- Kahlmeter G. סקר בינלאומי של רגישות אנטי-מיקרוביאלית של פתוגנים מזיהומים לא מסובכים בדרכי השתן: פרויקט ECO-SENS. J Antimicrob. Chemother., 2003; 51(1): 69-76.
- Wright S.W., Wrenn K.D., Haynes M.L. עמידות ל- Trimethoprim-sulfamethoxazole בקרב מבודדים קוליפורמיים בשתן. JG מתמחה מד. 1999; 14:606-609.
- Steinke D.T., Seaton R.A., Phillips G., MacDonald T.M., Davey P.G. גורמים הקשורים לחיידקים עמידים לטרימתופרים המבודדים מדגימות שתן. J Antimicrob Chemother. 1999; 43:841-843.
- Hooton T.M., Latham R.H., Wong E.S., Johnson C., Roberts P.L., Stamm W.E. Ofloxacin לעומת trimethoprim-sulfamethoxazole לטיפול בדלקת שלפוחית השתן חריפה. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(8): 1308-12.
- Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. סקר בן 10 שנים של הרגישות לאנטי-מיקרוביאלית של מבודדים בדרכי השתן בבריטניה: פרויקט ה-Microbe Base. J Antimicrob Chemother 1997; 40:591-594.
- Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Harding G.K., Carrie A., Mazzulli T., Low D.E., et al. מחקר מעקב לאומי קנדי של מבודדים בדרכי השתן ממטופלים חוץ: השוואה בין הפעילויות של trimethoprim-sulfamethoxazole, ampicillin, mecillinam, nitrofurantoin ו- ciprofloxacin. קבוצת המחקר הקנדית לבידוד שתן. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(4):1089-92.
- Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. מגמות בעמידות לאנטי-מיקרוביאלית בקרב מבודדים של דלקת בדרכי השתן של Escherichia coli ממטופלים חוץ נשיים בארצות הברית. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8): 2540-5.
- Kozlov S.N., Rachina S.A., Domnikova N.P., Karpov O.I., Kuzin V.B., Leshchenko I.V. ניתוח פרמקו-אפידמיולוגי של הטיפול בדלקת ריאות הנרכשת בקהילה במסגרות חוץ. מיקרוביולוגיה קלינית וכימותרפיה אנטי-מיקרוביאלית, 2000; מס' 3: 74-81.
- Andreeva I.V., Rachina S.A., Petrochenkova N.A., Galkin D.V., Gorenkova E.V. ניהול עצמי של תרופות אנטי-מיקרוביאליות על ידי האוכלוסייה: תוצאות של מחקר רב-מרכזי. פרמקולוגיה וטיפול קליני, 2002; מס' 3: 15-26.
- Davidson R., Fuller J., Mazzulli T., Porter-Pong S., McGeer A., Low D.E. עמידות גבוהה ל-trimethoprim-sulfamethoxazole במבודדים גרם-שליליים של דרכי השתן הנרכשים בקהילה. הוצג בכנס הבין-מדע ה-38 בנושא חומרים אנטי-מיקרוביאליים וכימותרפיה. סן דייגו, קליפורניה, 24-27 בספטמבר, 1998.
- McCarty J.M., Richard G., Huck W., Tucker R.M., Tosiello R.L., Shan M., et al. ניסוי אקראי של ciprofloxacin בקורס קצר, אופלוקסצין או trimethoprim/sulfamethoxazole לטיפול בדלקת חריפה בדרכי השתן בנשים. Ciprofloxacin קבוצת דלקות בדרכי השתן. Am J Med 1999; 106(3): 292-9.
- Brown P.D., Freeman A., Foxman B.. שכיחות ומנבאים של עמידות ל-trimethoprim-sulfamethoxazole בקרב מבודדים uropathogenic Escherichia coli במישיגן. Clin Infect Dis 2002; 34(8): 1061-6.
- Shrestha N. K., Tomford J. W. Fosfomycin: סקירה. Infect Dis Clin Pract 2001;10:255-260.
- Henry D.C., Bettis R.B., Riffer E., Haverstock D.C., Kowalsky S.F., Manning K., Hamed K.A., Church D.A.. השוואה בין ציפרלקס בשחרור מורחב פעם יומי לבין ציפרלקס קונבנציונלי פעמיים ביום לטיפול בזיהום בדרכי השתן נשים. Clin Ther 2002;24(12):2088-104.
- Meyers B.R., Wilkinson P., Mendelson M.H., Walsh S., Bournazos C., Hirschman S.Z. פרמקוקינטיקה של אמפיצילין-סולבקטם במתנדבים בריאים וצעירים. חומרים אנטי-מיקרוביאליים כימותר. 1991; 35(10): 2098-101.
- רז ר', חזן ב', קנס י', קולודנר ר', רוטנסטריך ה', דן מ' ועוד. שימוש אמפירי ב-trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) בטיפול בנשים עם דלקות בדרכי השתן לא פשוטות, באזור גיאוגרפי עם שכיחות גבוהה של uropathogens עמידים TMP-SMX. Clin Infect Dis 2002; 34(9): 1165-9.
- Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., וחב'. JAMA 2000; 283(12): 1583-90.
- Rafalski V., Ahmetova L., Babkin P., Kogan M. e.a. מרשם לתרופות אנטיביוטיות בזיהום בדרכי השתן הנרכש בקהילה: סקר פרמקאפידמיולוגי רוסי רב-מרכזי // 23 Congress Intrenational Congress of Chemotherapy, דרבן, דרום אפריקה, 7-9 ביוני 2003.- Abs. ס"א 113.- עמ' 4.
- Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L., Zhanel G.G., Butler D.L., Miller L.A., et al. פעילות חוץ גופית השוואתית של gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin ו-ofloxacin במחקר מעקב בצפון אמריקה. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40(1-2):51-7.
- Ungheri D., Albini E., Belluco G. רגישות במבחנה של מבודדים קליניים עמידים לקינולונים של Escherichia coli ל-fosfomycin trometamol. J Chemother 2002; 14(3): 237-40.
- ניקול ל.אי. אפידמיולוגיה של דלקת בדרכי השתן. אינפקט מד, 2001; 18:153-162.
- Nicolle L. מדריך מעשי לניהול אנטי-מיקרוביאלי של זיהום מורכב בדרכי השתן. הזדקנות סמים, 2001; 18:243-254.
- Rafalsky V.V., Strachunsky L.S., Krechikova O.I., Eidelstein I.A., Akhmetova L.I., Babkin P.A. וחב' עמידות של גורמים סיבתיים של דלקות בדרכי השתן בחוץ על פי מחקרים מיקרוביולוגיים רב-מרכזיים UTIAP-I ו-UTIAP-II. אורולוגיה 2004; 2:10-16.
- Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. סקר בן 10 שנים של הרגישות לאנטי-מיקרוביאלית של מבודדים בדרכי השתן בבריטניה: פרויקט ה-Microbe Base. J Antimicrob Chemother 1997; 40:591-4.
אוגוסט 2009 |
אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה- חומרים שהם תוצרים של פעילות חיונית של מיקרואורגניזמים המעכבים את הצמיחה וההתפתחות של קבוצות מסוימות של מיקרואורגניזמים אחרים.
הקבוצות העיקריות של אנטיביוטיקה:
1. פניצילינים:
בנזילפניצילין (אנטיביוטיקה טבעית);
פניצילינים חצי סינתטיים: עמיד בפניצילאז - אוקסצילין, מתיצילין, אמפיצילין, אמוקסיצילין;
בשילוב: ampioks, augmentin, unazine.
2. צפלוספורינים: cefazolin, cefamandol, cefaclor, kefzol, cefuroxime, ceftriaxone, cefpirome.
3. אמינוגליקוזידים: סטרפטומיצין, גנטמיצין, קנאמיצין, טוברמיצין, סיזומיצין, אמיקצין, נטרומיצין.
4. טטרציקלינים: טטרציקלין, מטאציקלין, דוקסיציקלין.
5. מקרולידים: אריתרומיצין, אולאנדומיצין, רוקסיתרומיצין, אזיתרומיצין, קלריתרומיצין.
7. לינקוזאמידים: לבומציטין.
8. ריפמפיצינים: ריפמפיצין.
9. אנטיביוטיקה נגד פטריות : לבורין, ניסטטין.
10. Polymyxin ג.
11. לינקוסמינים: lincomycin, clindamycin.
12. פלואורוקינולונים: אופלוקסצין, ציפרלקס וכו'.
13. קרבפנמים: אימפנם, מרופנם.
14. גליקופפטידים: vancomycin, eremomycin, teicoplanin
15. Monbactams: אזטרנועם, קרומונם.
16. כלורמפניקולים : לבומציטין.
17 . סטרפטוגרמינים: synercid
18 . אוקסזולידינונים: לינזוליד
עקרונות בסיסיים של טיפול אנטיביוטי
השימוש באנטיביוטיקה רק תחת אינדיקציות קפדניות.
רשום את המינון הטיפולי המרבי או, בצורות חמורות של זיהום, מינונים תת-רעילים של אנטיביוטיקה.
שים לב לתדירות המתן במהלך היום כדי לשמור על ריכוז קוטל חיידקים קבוע של התרופה בפלסמת הדם.
אם יש צורך בטיפול ארוך טווח באנטיביוטיקה, יש להחליף אותם כל 5-7 ימים, על מנת למנוע הסתגלות של המיקרופלורה לאנטיביוטיקה.
מייצר שינוי של אנטיביוטיקה אם היא לא יעילה.
בעת בחירת אנטיביוטיקה, התבסס על התוצאות של מחקר רגישות למיקרופלורה.
קח בחשבון סינרגיזם ואנטגוניזם בעת מתן מרשם לשילוב של אנטיביוטיקה, כמו גם אנטיביוטיקה ותרופות אנטיבקטריאליות אחרות.
כאשר רושמים אנטיביוטיקה, שימו לב לאפשרות של תופעות לוואי ורעילות של תרופות.
למניעת סיבוכים של הסדרה האלרגית יש לאסוף בקפידה היסטוריה אלרגית, במקרים מסוימים חובה לערוך בדיקת עור אלרגית (פניצילינים), ולרשום אנטיהיסטמינים.
עם קורסים ארוכים של טיפול אנטיביוטי, יש לרשום תרופות אנטי פטרייתיות למניעת דיסבקטריוזיס, כמו גם ויטמינים.
השתמש בדרך האופטימלית של מתן אנטיביוטיקה.
דרכי מתן אנטיביוטיקה:
מילוי הפצע באבקת אנטיביוטיקה;
הכנסת טמפונים עם פתרונות אנטיביוטיים;
הקדמה דרך ניקוז (להשקיה של חללים);
החדרת אנטיביוטיקה דרך מחט הזרקה לאחר דקירה וחילוץ מוגלה מהחללים.
מתן אנדוטרכיאלי ואנדוברונכיאלי דרך צנתר המוחדר לאף ולקנה הנשימה, דרך ברונכוסקופ או על ידי ניקור קנה הנשימה;
צ'יפ עם תמיסה אנטיביוטית של הסתננות דלקתיות (החדרה מתחת לתחדיר);
הזרקה תוך אוססת (לאוסטאומיאליטיס).
זריקה אנדולומברית (דלקת קרום המוח מוגלתית);
מתן תוך ורידי;
מתן תוך שרירי;
מתן תוך עורקי משמש לגפיים מוגלתיות חמורות ולכמה איברים פנימיים - אנטיביוטיקה מוזרקת לעורק על ידי ניקור, ובמידת הצורך עירוי תוך עורקי ארוך טווח דרך צנתר המוחדר לענף העורקי המתאים;
נטילת אנטיביוטיקה per os;
מתן אנדולימפטי של אנטיביוטיקה מאפשר ליצור ריכוז גבוה שלהן באיברים וברקמות, עם תהליך מוגלתי דלקתי.
שיטות מיושמות:
א) הזרקה ישירה, כאשר לומן של כלי הלימפה המבודד מתמלא דרך מחט או צנתר קבוע;
ב) בהזרקה לבלוטות לימפה גדולות;
ג) תת עורית בהקרנה של קולטי הלימפה.
מתן אנדולימפטי של אנטיביוטיקה יוצר ריכוז גדול פי 10 במוקד הזיהום בהשוואה לנתיבי מתן מסורתיים, מה שמבטיח הקלה מהירה יותר בתהליך הדלקתי.
8. גורמים המגבילים את יעילות הטיפול האנטיביוטי
הגורמים המגבילים את יעילות הטיפול האנטיביוטי כוללים מרשם לא מספק של אנטיביוטיקה, נוכחות של עמידות טבעית במיקרואורגניזמים, היווצרות והתפשטות של עמידות ביניהם. אחת הדרכים לבלום את היווצרות ההתנגדות היא שינוי מחזורי במשטרי הטיפול (רוטציה). הרציונל לשימוש בו מבוסס על ההנחות הבאות. הבחירה של מיקרואורגניזמים עם גורמי עמידות מתרחשת על רקע השימוש באנטיביוטיקה.
עם זאת, מידע גנטי נוסף (גורמי התנגדות) מפחית את יכולת ההסתגלות של חיידקים. בהתאם לכך, על רקע לחץ סלקטיבי, חיידקים עמידים שולטים בקהילות מיקרוביאליות, ובהיעדרו, זנים עמידים נאלצים החוצה. שינוי אנטיביוטיקה נותן כיוון לחץ שונה. במקרה זה, תנאי מוקדם הוא מינוי במוסדות רפואיים (מחלקות) של משטרי טיפול קפדניים באמצעות תרופות השונות במנגנון הפעולה. משך המחזורים נקבע על סמך נתוני ניטור מקומיים על צריכת אנטיביוטיקה, המבנה האטיולוגי של מחלות זיהומיות ועמידות לאנטיביוטיקה. אז, לפי D.P. Raymond et al. (Crit Care Med, 2001), רוטציה רבעונית בטיפול בדלקת ריאות לפי הסכימה: ציפרלקס + קלינדמיצין, פיפרצילין / טזובקטם, קרבפנם, צפפים + קלינדמיצין הובילה לירידה משמעותית בתדירות הזיהומים שנגרמו כתוצאה מגרם חיובי ועמיד. פתוגנים גראם שליליים, ותמותה הקשורה לזיהומים. רוב המחקרים האחרים מראים גם השפעה חיובית של גישה זו מבחינת שיפור התוצאות הקליניות והפחתת שכיחות העמידות. יחד עם זאת, מחקרים מתמשכים הם בדרך כלל קצרי מועד, מה שלא מאפשר לשלול שונות טבעית בתדירות ההתנגדות, וההשפעה החיובית של הטיפול עשויה להיות קשורה לעצם הסטנדרטיזציה של הטיפול.
טיפול אנטיביוטי: בעיות וסיכויים
בין המשימות הדחופות ביותר בפיתוח בעיית האנטיביוטיקה כיום הן: * יצירה ופיתוח של דרכים להתגבר על העמידות לאנטיביוטיקה של חיידקים; * חיפוש אחר טבעי ויצירת אנטיביוטיקה חצי סינתטית...
זרימת עזר מלאכותית
בקרת יעילות IABA מתבצעת באמצעות סנכרון. בפאנל הקדמי של המכשיר יש תצוגה, מיקרו מחשב, בקרה אלקטרונית...
קוקסידיוזיס של תרנגולות בדוגמה של חוות עופות
יש להבין את היעילות הכלכלית של אמצעים וטרינרים כמדד הכולל (במונחים כספיים), המורכב מהנזק שנמנע כתוצאה מאמצעים וטרינרים בגידול בעלי חיים ...
קריטריונים לאפקטיביות של אורח חיים בריא
מורים: - היווצרות גישה חיובית לאורח חיים בריא; - פיתוח הרגלי חיים בריאים שרירותיים ובלתי רצוניים; - הגברת הכשירות המקצועית, שליטה בשיטות פעילות של הוראה וחינוך לאורח חיים בריא ....
תכשירים אימונולוגיים רפואיים
יכולת החיסון של חיסונים נבדקת בניסויים בבעלי חיים ובניסיון מגיפה. במקרה הראשון, הוא מתבטא על ידי מקדם ההגנה (KZ), במקרה השני - על ידי מדד היעילות (IE). כמו KZ...
מתודולוגיה לבחירת משחות שיניים לאוכלוסיה תוך התחשבות במצב השיניים ובבריאות הכללית
השורשים והקני שורש של שוש ואוראל נמצאים בשימוש נרחב ברפואה כחלק מתרופות נגד אולקוס. תמצית שוש מציגה פעילות אנטי-אולקוס (PU), ומפחיתה את הפרשת חומצת הידרוכלורית...
שיטות אבחון גנטיות מולקולריות
היעילות של PCR חד-תא נמוכה בהרבה מ-PCR קונבנציונלי, שבו כמות תבנית ה-DNA יכולה להיות גדולה פי כמה. הירידה ביעילות השיטה יכולה להתרחש כתוצאה מסיבות שונות...
אופטימיזציה של טיפול סיעודי לילדים עם פתולוגיה נוירו-פסיכיאטרית בסנטוריום מיוחד לילדים
איור 7. אינדיקטורים ליעילות הטיפול. יעילות הטיפול בענף עומדת על 95% בממוצע. יעילות הטיפול מושפעת מ: ילדים מגיעים לסנטוריום לא נבדקים, ללא אבחנה מוגדרת ...
טיפול תרופתי בשחפת
היעילות הקלינית של תרופות נגד שחפת נקבעת על ידי גורמים רבים, שביניהם העיקריים הם: מסיביות האוכלוסייה המיקובקטריאלית עצמה ...
פרמקו-כלכלה של תרופות המשמשות לטיפול במצבי כשל חיסוני
קבוצת תרופות השפעות תרופתיות טיפוליות של תרופות מנגנון מולקולרי ומערכתי של השפעות אלו של תרופות אינדיקציות לשימוש בקבוצת תרופות זו תרופות ...
פיטותרפיה של דלקת הלבלב
מיץ הלבלב מכיל 4 קבוצות עיקריות של אנזימים: עמילוליטי, נוקלאוליטי, ליפוליטי ופרוטאוליטי, וכן פרואלסטאז, פרופוספוליפאז...
נראה כי עם כניסתה של ואגוטומיה לתרגול נרחב בטיפול בחולים עם כיב תריסריון, השימוש בשיטות כריתה צריך להפסיק ...
טיפול כירורגי בכיב בתריסריון
לטיפול כירורגי בכיב תריסריון על ידי ואגוטומיה יש יותר ממאה שנים של היסטוריה...
מצבים קיצוניים של הגוף
ניתן לזהות כמה מגבלות משמעותיות מאוד של היקף חקר הבעיה הנידונה. ראשית, הכוונה היא להתפתחות פתאומית של מצב קריטי על רקע תפקוד יציב של הגוף...
יעילות של מוסדות רפואיים
לאחרונה ניתנה יותר ויותר תשומת לב ליעילות הטיפול הרפואי. הצמיחה המתמדת של עלויות התחזוקה של ענף זה מחייבת להעריך את יעילות תפקודו. במילים אחרות...