איזו מוטציה נותנת לאדם עמידות ל-HIV. שכפול ומוטציה של גנום HIV. מה זאת המוטציה הזו

שלום לכולם, זו אולגה רישקובה. בפעם הקודמת, הבנו מהן מוטציות, איך והיכן הן מתרחשות, והאם הן מזיקות או מועילות לנו. האם אתה יודע שבזכות המוטציות, יש בינינו 10% מהאנשים שבשום פנים ואופן לא יחלו בהדבקה ב-HIV ובאיידס? אלה אנשים עם חסינות מולדת ל-HIV. איך הם קיבלו את זה?

עד כמה הם מסוכנים וירוסים?

כל וירוס, כולל HIV, מורכב מחומצת גרעין ומקליפה של חלבון.

וירוסים מפחידים אותנו כל כך בגלל מוטציות וקצב ההתרבות המהיר שלהם. מוטציות תכופות מאפשרות להם לחמוק מפעולת מערכת החיסון האנושית, אין לה זמן לסנתז נוגדנים נגד צורות מוטציות חדשות וחדשות של וירוסים, היא מפסיקה לזהות אותם.

וירוסים חדשים שעברו מוטציה בורחים מפעולת מערכת החיסון האנושית וזה מאפשר להם לשרוד. בגלל המוטציות התכופות של נגיף הכשל החיסוני האנושי, לוקח כל כך הרבה זמן לפתח חיסון נגד HIV. וירוסים הופכים במהירות לעמידים לתרופות, מה שמקשה על הטיפול.

כיצד פועל HIV?

פעם אחת בדם האדם, הנגיף חודר לתאי מערכת החיסון - לימפוציטים ומתרבה שם. בהשפעת מספר רב של נגיפים חדשים, הלימפוציט מת, הנגיפים חודרים לזרם הדם וחודרים לתוך לימפוציטים חדשים, ומשמידים עוד ועוד מתאי חיסון אלו.

עם הזמן תאי מערכת החיסון הולכים ופוחתים ואנחנו אומרים שמערכת החיסון נחלשת, החסינות יורדת.

לאדם יש מספר מסוים של לימפוציטים. אם לא תנקוט פעולה, לא טיפול, HIV ישמיד את מספר התאים הזה תוך 8-10 שנים. גידולים נוספים ומחלות זיהומיות מתפשטות בחופשיות בכל הגוף וזהו. אם סטייה מהנושא, אגיד שהרפואה המודרנית לא למדה כיצד להשמיד HIV בתוך לימפוציטים, אבל היא עושה זאת בצורה נפלאה כאשר וירוסים יוצאים מתאי מת, מונעת מ-HIV להדביק תאים חדשים ומשמרת את חסינות האדם.

חסינות תורשתית לזיהום HIV.

ובמהלך המחקר, התברר של-10% מהאוכלוסייה הלבנה של כדור הארץ יש חסינות מולדת, תורשתית, גנטית ל-HIV-AIDS. המשמעות היא ש-HIV יכול לחדור לגופם, אבל הוא לא יכול להיכנס לתאי החיסון שלהם, הלימפוציטים. רק בתאים וירוסים יכולים להתרבות, ובדם תאים חיסוניים בדם מזהים ומשמידים אותם. אנשים עם חסינות תורשתית לאיידס לעולם לא יחלו ב-HIV ובאיידס! והכל בגלל שהם ירשו מאבותיהם מוטציה חיובית כזו

איך זה? מאיפה התורשה הזו? אחרי הכל, HIV מוכר לנו פחות מארבעה עשורים, ואנחנו יודעים שלאבולוציה לוקח מאות ואלפי שנים לגבש ולהפיץ מוטציות בבני אדם! ולמה רק אנשים לבנים?!

מהי המוטציה הזו?

אנשים חסינים לזיהום HIV ירשו לויקוציטים שעברו מוטציה מאבותיהם. לכל השאר יש את הקולטן CCR5 על הלויקוציטים שלהם.

זה המקום שבו HIV נכנס לתא. הנגיף מזהה קולטן זה ונצמד אליו. הם משתלבים זה בזה כמו מפתח למנעול.

אצל אבותיהם של אנשים חסינים לאיידס, התצורה של הקולטן CCR5 השתנתה, היא הפכה אחרת. קולטן מוטציה זה נקרא CCR5-delta32.

תאים אנושיים עם הקולטן CCR5-delta32 במקום CCR5 אינם מקבלים את הנגיף. כאשר וירוס חודר לזרם הדם ומחפש היכן להידבק, הוא נכשל. האנשים האלה לא מפחדים מאיידס.

כשלעצמה, מוטציה זו אינה קשורה ל-HIV, זו הייתה מוטציה אקראית. זה התרחש, השתלט והתפשט כשהנגיף הזה לא היה שם. אנשים עם חסינות תורשתית ל-HIV, אפשר לומר, הם פשוט ברי מזל שיש להם קולטן כזה על לימפוציטים.

למה רק לבנים?

זו הייתה תופעת לוואי של מגפת ימי הביניים. במאה ה-14, המוות השחור הרס את אירופה. היא הרגה 40% מהאוכלוסייה. כשהחלה מגיפת המגפה, לחלק קטן מהאירופאים, בערך 1 מתוך 20,000, היה כבר את הקולטן CCR5-delta32 שעבר מוטציה.

גם וירוס המגפה וגם ה-HIV נכנסים למערכת החיסון באותו אופן, בעזרת CCR5. מגיפת המגפה הייתה ארוכה, אנשים עם הקולטן CCR5 מתו, אבל אלו עם הקולטן CCR5-delta32 שרדו.

בקרב השורדים, שיעור הנשאים של המוטציה גדל פי 2000 (1:10) וכעת 10% מהאירופאים חסינים מפני הידבקות ב-HIV.

מוטציה אקראית יצרה חומת הגנה מפני המחלה ו-10% מהאירופאים עשויים שלא לפחד מאיידס. למוטציות מסוימות יש השפעה חזקה על מחלות, אחרות לא. המוטציה הספציפית הזו נוצרה במקרה ומגינה על אנשים מפני הידבקות ב-HIV. תסתכל על המפה שבה נפוצה מוטציית CCR5-delta32, המאפשרת לאנשים להיות חסינים מפני הידבקות ב-HIV.

מנגנון הגנה זה מפני זיהום הוא המפתח לתרופות נגד HIV. יש תרופה כזו maraviroc, היא כבר משמשת לטיפול בנגועים ב-HIV. עיקרון פעולתו הוא שהוא נקשר לקולטן CCR5 ומונע מהנגיף להיצמד לקולטן זה ולהיכנס לתא.

1 בדצמבר 2008

לא ראוי
מספר מסוים של רוסים הם נשאים של מוטציה גנטית שהופכת אותם לחסינים מפני נגיף הכשל החיסוני

הניתוח לא נורא בכלל. איליה קופיהדי, חוקר במעבדה לגנטיקה של היסטו-תאימות אנושית במכון לאימונולוגיה של הסוכנות הפדרלית לרפואה וביולוגית של רוסיה, מוסר לי בדיקה סטרילית אטומה בקפידה. עכשיו אני הולך לפתוח את החבילה ולגרד מאחורי הלחי עם שרביט - במו ידי, כדי שה-DNA של מישהו אחר לא יעלה על הגשש. ואז המדען יוריד את הגשושית למבחנה עם מגיב מיוחד. יהיה צורך להמתין מעט. בעוד שעתיים בלבד אדע אם אני אחד מבני המזל. בערב ה-1 בדצמבר - יום האיידס העולמי - זה יהיה נחמד. מדענים מצאו כי כאחוז אחד מתושבי העולם הישן, עקב מוטציה גנטית, חסינים מפני נגיף הכשל החיסוני. ישנן מוטציות מועילות נוספות המאפשרות, גם עם הידבקות ב-HIV, לעכב את התפתחות המחלה במשך שנים רבות.

כניסת וירוסים

העובדה שאנשים מגיבים אחרת ל-HIV נודעה זמן קצר לאחר הופעת האיידס. "מדענים גילו שיש דפוס חיסוני שגורם לאנשים להיות רגישים יותר או פחות לנגיף הכשל החיסוני", אומר אדוארד, ראש המעבדה לביולוגיה מולקולרית במכון לאימונולוגיה, ראש המעבדה לאימונוכימיה ב-D.I.Ivanovsky מכון המחקר לווירולוגיה, האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה, חבר במועצה המתאמת של פרויקט החיסונים הגלובלי. קרמוב: כ-7-10 אחוזים מנשאי HIV שייכים לקבוצת "ארוך-החיים" - הם חולים באיידס 15- 18 שנים לאחר ההדבקה, בעוד שבדרך כלל תקופה זו היא 7-8 שנים אחוזים - תסמינים כאלה של איידס מופיעים בעוד שנה או שנתיים. מושא העניין המיוחד של המדענים היה אנשים מקבוצה אחרת - שנחשפו שוב ושוב לסכנת הידבקות ב-HIV, אך מעולם לא קיבלו את ההדבקה. בניסיון לענות על השאלה מדוע הם לא חלו, החליטו החוקרים "לחפור" ב-DNA שלהם.

החשד נפל על גנים מועמדים המקודדים לחלבונים שנמצאים על פני השטח של לימפוציטים שהותקפו על ידי הנגיף. מדענים סברו כך: על מנת לחדור לתא, הנגיף חייב להיצמד לחלבון קולטן על קרום התא. תקלות בקולטנים הללו עקב מוטציות בגנים עלולות להקשות על כניסת הנגיף לתא. ב-1996, בזמן שבדקו אנשים שלא היו מסוגלים להידבק ב-HIV, גילו מדענים אמריקאים שלרובם המכריע יש "התמוטטויות" בגן לחלבון הקולטן CCR5. קולטן זה ממוקם בעיקר על פני השטח של תאי מערכת החיסון והוא מכוון לכימוקין, חלבון בעל משקל מולקולרי קטן המפעיל לימפוציטים ומסייע בגיוסם למקום הזיהום או הדלקת. עם זאת, HIV משתמש בקולטן הזה למטרה אחרת - להיכנס לתאי הגוף. כמובן שמוטציה בגן המקודד לחלבון קשורה לרוב לפגם כלשהו. אבל התברר שלפעמים גרסה חדשה של הגן יכולה להיות שימושית. במקרה של CCR5, אובדן של 32 נוקלאוטידים מהשרשרת הגנטית גורם לקיצור רב של חלבון הקולטן שנוצר ואינו מופיע על פני התא, מה שאומר שנגיף הכשל החיסוני אינו יכול להשתמש בו ביעילות כדי לתקוף.

"לכל כרומוזום אנושי יש זוג משלו", אומר איליה קופיהדי, "מוטציה יכולה להתרחש בו זמנית בשני הכרומוזומים הזוגיים או רק באחד. אם אובדן של 32 בסיסי נוקלאוטידים מהגן CCR5 מתרחש בו זמנית בשני הכרומוזומים, אזי נשאים של כאלה מוטציה חסינה למעשה ל-HIV לפחות, לא נרשם ולו מקרה אחד של זיהום ביניהם עד כה. אחרי הכל, פשוט אין קולטן CCR5 על פני התא במקרה הזה". במקרה השני, כאשר המוטציה המתאימה מתרחשת רק בכרומוזום אחד של הזוג, פוחתת גם האפשרות להתפשטות HIV בגוף. חלבוני קולטן CCR5 נעדרים בדיוק במחצית מהתאים, מה שאומר שלנגיף הכשל החיסוני קשה יותר לחדור אליהם.

פומורים בהגנה

לאחר שגילו מוטציה מועילה, מדענים רצו מיד לקבוע באילו עמים ובאיזו תדירות היא מתרחשת. בהשוואת תוצאות הניתוח הגנטי של אנשים המשתייכים לקבוצות אתניות שונות, הם הבינו שיש לחפש את המקורות של המוטציה CCR5delta32 אי שם בצפון אירופה, בסקנדינביה. ככל שהוא רחוק יותר ממקומות אלה, כך הוא הופיע פחות, ובמדינות רבות רחוקות ככל האפשר מהנקודה הנזכרת, כמו יפן או ונצואלה, זה כלל לא היה. לאירופים, לעומת זאת, היה יותר מזל. נשאים של המוטציה CCR5delta32 בשני הכרומוזומים הזוגיים הם כאחוז אחד מתושבי העולם הישן - באופן עקרוני, לא כל כך מעט. אחרי הכל, זה אומר שכל מאה מהם חסינים בפני HIV. ל-18 אחוז נוספים מהאירופאים יש מוטציה רק ​​באחד מהכרומוזומים המזווגים. הטבע מגן גם עליהם, אם כי לא באותה יעילות. הידבקות בנגיף הכשל החיסוני עלולה להתרחש, אך תחילתה של מחלה קשה, איידס, תידחה בשנתיים לפחות.

היכן קיבלו תושבי אירופה מוטציה מועילה? המלומדים חלוקים. מישהו מאמין שתושבי העולם הישן נתנו אותו לתושבי העולם הישן לפני כשבע מאות שנה, מגפת המגפה המשתוללת אז. אחרי הכל, הגורם הגורם למחלה זו, Yersinia pestis, משתמש בעצם באותם חלבוני קולטן כמו HIV כדי לתקוף את גוף האדם. אולי באירופה, שהושפעה יותר מכל מהמגפה, היה מבחר סלקטיבי של אנשים שעברו את המוטציה הזו ב-CCR5. במהלך המגיפה, היה סיכוי גבוה יותר שהם ישרדו. חוקרים אחרים טוענים עם נקודת מבט זו: לדעתם, תדירות המוטציה CCR5delta32 בתקופת הברונזה לא הייתה שונה ממה שנצפה כעת.

כך או אחרת, מוטציה מוצלחת התפצלה בהדרגה במעגלים ממקום מוצאה המקורי, אך לא התרחקה משם. עד לאחרונה, לא היה ברור כיצד המוטציה הזו מופצת בשטחה של רוסיה והמדינות השכנות, אולם עובדי המכון לאימונולוגיה ציירו על נקודה ריקה במפה.

"המחקר שלנו מראה שמוטציית CCR5delta32 כמעט אף פעם לא נמצאת בקרב קזחים, קירגיזים, צ'צ'נים, טוביניאנים", אומר קופיאדי, "אבל ברוסיה יש קבוצה אתנית אחת שבה היא נתקלת הרבה יותר מהממוצע באירופה". אנחנו מדברים על הפומורים, קבוצה אתנית קטנה המורכבת מכמה אלפי אנשים וחיה כיום באזור ארכנגלסק. באופן מפתיע, הטבע, אולי הטוב מכולם על פני כדור הארץ, הגן על האנשים האלה מפני HIV. לפי חוקרים מהמכון לאימונולוגיה, לא פחות משלושה אחוזים מהם נשאים של המוטציה ה"מצילה" CCR5delta32 בשני כרומוזומים מזווגים בבת אחת, מה שהופך אותם לחסינים מפני נגיף הכשל החיסוני. ל-30% נוספים יש מוטציה של הגן הזה באחד הכרומוזומים, ולכן הם הרבה פחות רגישים למחלה.

מדענים רוסים חקרו גם שתי מוטציות "טובות" אחרות שעוזרות להתנגד למחלה האימתנית. בעבר, הם נמצאו במה שנקרא חיים ארוכים: אנשים שנדבקו בנגיף הכשל החיסוני, אך במשך עשרות שנים לא הראו סימנים של התפתחות -איידס. "בערך תריסר מוטציות גנטיות כאלה נחקרו כיום בעולם", אומר אדוארד קרמוב, "עם זאת, עד כה לא היה ברור עד כמה הן נפוצות ברוסיה". עובדי המכון לאימונולוגיה הסבו תשומת לב לשניים מהם. הראשון ממוקם באזור הגן SDF1, המקודד לכמות הייצור של מולקולת ליגנד הנקשרת לקולטנים של תאים חיסוניים במהלך התגובה החיסונית של הגוף. ה"עבודה" של SDF1 ניכרת בשלבי ההדבקה המתקדמים, כאשר כמות גדולה של נגיף הכשל החיסוני כבר מסתובבת בדם האנושי. "פירוק" של הגן, המתבטא בייצור מוגבר של מולקולת הליגנד, מסוגל במקרה זה להציב מחסום טבעי למחלה. "אחרי הכל, אם יש יותר מדי מולקולות SDF1, הן נקשרות לקולטנים על פני הלימפוציטים, ולא משאירות שום דרך ל-HIV להיכנס לתאים", אומר איליה קופיהדי. "ללא פרצה, הנגיף נשאר ללא עבודה". המוטציה השנייה של CCR2-641, הקשורה ל"שבירה" של גן אחר המקודד לחלבון קולטן על פני הלימפוציטים, נותרה מסתורית. מדענים הצליחו לזהות אותו ב"אורך חיים". עם זאת, איש אינו יודע עדיין כיצד הוא מסוגל להאט את הופעת האיידס.

לפי רוב החוקרים, שתי המוטציות עתיקות משמעותית מ-CCR5delta32, כך שכנראה ישנן מספר נקודות מוצא עבורן. "לא ידוע בוודאות כיצד ניתן לקשר הגירות אנושיות להתפשטותן", אומר איליה קופיאדי. "אבל עדיין ניתן לאתר גלים מסוימים של גנים אלה באוכלוסיית האדם. "מהגבוהים באזור מרכז אסיה. הגל, שיורד בהדרגה, הולך לדרום מזרח אסיה. במקביל, יש תנועת נגד - המוטציה של SDF1, להיפך, מתפשטת מדרום מזרח למרכז אסיה". מסתבר שהמוני הנוודים שמיהרו על פני מרחבי אירואסיה הרבה לפני הופעת ה-HIV באוכלוסיית האדם, הפיצו במקביל גנים שיכלו להילחם בו...

כרטיס שמח

בחישוב התדירות של מוטציות "מועילות" בשטחה של רוסיה, הביולוגים חוו קשיים ניכרים בתשובה לשאלה, מי הם הרוסים הילידים. הם החליטו בתנאי לשקול את תושבי אזור וולוגדה ככאלה. התברר שהמוטציה של CCR5delta32 קיימת בכרומוזום זוג אחד או שניים בכעשרה אחוזים מהם. מעניין שבעקבות המשפט הידוע "תגרד רוסי, תמצא טטרית", התברר שהאנשים הללו, מבחינת מספר המוטציות, נמצאים בדיוק באמצע בין פומורים לטטרים. "שלושה אחוזים מהפומורים מוגנים לחלוטין מפני HIV עקב המוטציה ההומוזיגוטית CCR5delta32, בעוד שלטטרים יש אחוז אחד מהם", אומר איליה קופיהדי. "אז, בממוצע, לרוסים יכולים להיות בין אחד לשלושה אחוז מהאנשים שחסינים מפני HIV."

מדוע יש צורך במידע כזה? ראשית, זה יכול להיות בעל ערך רב עבור אדם מסוים אם הוא יעבור ניתוח אינדיבידואלי. עם זאת, מומחים לא ממליצים לשבור אפילו את מי שמושך כרטיס מזל - גלה שהם נשאים של מוטציה הומוזיגוטית CCR5delta32 מוצלחת. "עד עכשיו, HIV מעולם לא היה מבודד מאנשים עם מוטציה כזו באף מדינה", אומר אדוארד קרמוב. "עם זאת, במעבדה, על ידי בחירת זן מיוחד של נגיף הכשל החיסוני, הוא יכול להדביק כל תאים. ערכנו כזה ניסויים."

מבלי לקחת בחשבון את הגנטיקה האנושית, סביר להניח שמחקר מדעי רציני הקשור ל-HIV לא יתאפשר בעתיד הקרוב. לדוגמה, את הכישלון בשנה שעברה בבדיקת חיסון מרק איידס, כמה מומחים מסבירים, במיוחד, גם בעובדה שקבוצות המשתתפים לא נבדקו לאיתור מוטציות גנטיות. עם זאת, בעתיד הקרוב, למדענים לא תהיה עוד הזדמנות לעשות טעות כה מצערת. בארצות הברית מתקיים כעת פרויקט מדעי גרנדיוזי לחקר 300 גנים אנושיים המשפיעים על רבייה של HIV בגוף. אפילו הגנים האחראים לחלבונים איתם מתכווצים השרירים נכללו באופן בלתי צפוי ברשימה זו. אז בקרוב מאוד כולנו נלמד באמת על הקשר שלנו עם איידס.

ל-HIV יש רק 9 גנים ולא הרבה חלבונים; הוא לא יכול להרשות לעצמו מנגנון מיוחד של "בקרת שגיאות" עם משאבים כאלה.

כפי שצוין לעיל, שיעור שכפול ה-HIV גבוה מאוד, וטעויות כמעט בהכרח מתרחשות במהלך רביית הנגיף, מה שמוביל לשינויים בגנום שלו. "טעות" יכולה להתרחש בשלבים שונים של שכפול, ולא תמיד שינויים מתקבעים בצאצאי הנגיף - להיפך, רובם אינם שמים לב, אותם שינויים גנטיים שהובילו להיווצרותו של נגיף מן המניין. חלקיק ויראלי לא בהכרח מעניק לו יתרונות מיוחדים (ראה להלן).

כתוצאה מכל ה"טעויות" הן במהלך הטבעי של ההדבקה והן במהלך השימוש בתרופות, הנגיף קיים בצורה של מעין מין. "נָחִיל"מווירוסים קרובים מבחינה גנטית, אך לא שווים. זה אומר ש נושאמכל הטרנספורמציות האבולוציוניות, למהדרין, אינו הגרסה הגנטית היחידה של HIV, אלא "נחיל" של וירוסים, שבהם מתרחשים אירועים המהווים את הבסיס ל אבולוציה- מוטציות ורקומבינציות.

מוטציותבמובן הרחב של המילה, נקראים שינויים פתאומיים בחומר הגנטי, הנגרמים הן מהשפעות חיצוניות (קרינה, טמפרטורה, חומר כימי) והן מסיבות פנימיות, שטבען לא תמיד ידוע.

הבסיס להיווצרות צורות מוטנטיות HIVהם טעויותבעבודה של אחד האנזימים של הנגיף - תמלול הפוך.התגובה של סינתזת DNA על תבנית RNA, שהיא מבצעת, מורכבת מאוד ומורכבת מכמה תהליכים המתרחשים בו זמנית או ברצף. אלה כוללים את התגובה בפועל תעתיק הפוך (סינתזה של גדיל המינוס של DNA על תבנית RNA), הרס רנ"א בהרכב ההיברידית RNA-DNA שהתקבלה (פעילות RNaseN ו סִיוּם שרשרת פלוס DNA על תבנית DNA חד-גדילית).

מקור נוסף, אם כי הרבה פחות משמעותי, לטעויות הוא שלב התעתיק, כאשר מסונתז mRNA של HIV על תבנית ה-DNA הפרובירלי; עושה טעויות הפעם תָאִי

RNA פולימראז.גם דמינאז תאי תורם apobec3g,ביצוע הפונקציה של דמינציה של ציטוזין (C-> 11-conversion) כחלק מהגדיל השלילי של HIV DNA בשלב של שעתוק הפוך. המטרה האצילית של APOBEC3G במקרה זה היא להשמיד את מולקולות הפולימר הוויראליות החדשות שנוצרו, אולם אם גדיל המינוס שהשתנה נשאר שלם באורח פלא, הוא הופך לתבנית עבור גדיל הפלוס, המקודד את הסינתזה של החלבונים העיקריים של וירוס, ומסיבות ברורות, מכיל הרבה מאותו סוג של מוטציות G. >A, שכל אחת מהן, באופן עקרוני, יכולה להוביל להחלפת חומצות אמינו.

התגובה של שעתוק הפוך עצמו פגיע במיוחד להתרחשות של מוטציות - אחרי הכל, בניגוד לתגובות אחרות של סינתזת תבנית (לדוגמה, DNA^DNA), היא אינה נתמכת במנגנוני תיקון מיוחדים (הגהה). משמעות הדבר היא שכל שנוצר באקראי במהלך שעתוק הפוך מוּטָצִיָהיש לו הזדמנות להיכנס לתחרות אבולוציונית, ועם מערכת מוצלחת של נסיבות, להשיג דריסת רגל בצאצאים.

מוטציות כוללות החלפות, מחיקות, הוספות יחידנוקלאוטידים, כמו גם כל הגרסאות המפורטות הכוללות כַּמָהואפילו נוקלאוטידים רבים.

תַחֲלִיף(החלפה) - סוג המוטציה השכיח ביותר, כתוצאה מכך נוקלאוטיד אחד מוחלף באופן אקראי באחר. הקודון (שלושה נוקלאוטידים סמוכים המקודדים לחומצה אמינית) משתנה תמיד, אולם, החלפה זו לא תמיד גורמת להחלפה של חומצת אמינו: קודון חדש יכול לקודד את אותה חומצת אמינו כמו לפני ההחלפה, ואז נקראת המוטציה. "שקט"(החלפות כאלה נקראות גם נִרדָף;הם שולטים בין כל המוטציות).

אפשרות נוספת היא היווצרות של מה שנקרא "עצור קודון"שיתוף-

שאינו מקודד חומצות אמינו כלשהן; במקרה זה, באתר המכיל את "קודון העצירה", במהלך סינתזת החלבון, תתרחש עצירה, ומבנה החלבון החדש שסונתז ישבש. זוהי התוצאה החמורה ביותר של תחליפים, מכיוון שחלבון כזה עשוי להיות פגום גם מבחינה תפקודית. לרוב, צאצאיהם של וירוסים שחוו שינוי גנטי רציני כל כך אינם יכולים לשרוד כלל, מה שאומר שנגיפים כאלה כמעט ולא נמצאים באוכלוסייה אמיתית.

לבסוף, כתוצאה מכך לא נרדףהחלפות באמת יכולות לקרות החלפת חומצות אמינובחלבון המקודד; אופי השינוי במבנה ובתפקוד של החלבון יכול להשתנות גם משינויים קלים מאוד (אם חומצת האמינו החדשה דומה ל"הישנה") ועד לסידורים קרדינליים (אם תכונותיו שונות באופן ניכר, למשל, חומצת אמינו הידרופלית מחליפה חומצת אמינו הידרופוביה).

מוסיף(הוספות ) נקראות מוטציות המובילות להופעת נוקלאוטידים נוספים אחד או יותר ברצף. הפוכים בטבע הם מחיקות(מְחִיקָה) קשור לאובדן נוקלאוטידים. לפעמים שני סוגי המוטציות הללו משולבים על ידי המונח אינדלס ; המראה שלהם מלווה לרוב בתופעה הסטת מסגרת(הסטת מסגרת ).

מהותו היא כדלקמן: הרצף המקודד לחלבון כולל מספר מסוים של קודונים, "משולשים", שכל אחד מהם מקודד לאחת מחומצות האמינו. עם הופעתו של חדש או "אובדן" של נוקלאוטיד אחד או שניים, פירוק הרצף ל"שלשות" "משמרות", והרצף לאחראתר המחיקה או ההחדרה משנה לחלוטין את הרכב וסדר הקודונים. ההסתברות שאחד

או מספר קודונים באזור זה מתגלים כ"קודונים לעצור", הוא גדול מספיק - וזו, במיוחד, הסכנה של שינוי מסגרת.

שכפול HIV מאופיין בשכיחות גבוהה במיוחד של מוטציות ספונטניות - בממוצע, על כל 10,000-30,000 נוקלאוטידים חדשים שהוכנסו במהלך התגובה, אחד מתברר כ"שגוי". בהתחשב בכך שגודלו של גנום HIV הוא כ-10,000 נוקלאוטידים, מסתבר שב כל גנוםל-HIV יש (בממוצע) לפחות מוטציה אחת. בהמשך החישובים המעניינים הללו, ניתן להגיע למסקנה נוספת: בחולה עם עומס ויראלי ממוצע של 30,000 עותקים של RNA/ml מדי יום. בכל מיקום בגנוםכולל בעמדות הקשורות לעמידות לתרופות, לפחות לוויריון אחד יש מוטציה.

כמובן, בתוך אותו גנום, בּוֹ זְמַנִיתנוצרות שתי מוטציות או יותר, אך ההסתברות לקיבוען המשולב בצאצאים פוחתת בהדרגה.

קצב המוטציות אינו זהה במיקומים שונים של הגנום והוא מרבי ב הומופולימר(כלומר, מורכבים מאותם נוקלאוטידים) אזורים. גם גנים שונים של הנגיף נתונים לשיעורי מוטציות שונים: ברצפי גנים אַבָּא ו-rho/מוטציות מופיעות בתדירות נמוכה בהרבה (הן נחשבות יחסית שמרני)מאשר בגן env (גנים כאלה נקראים מִשְׁתַנֶה).הכי משתנה (היפר-משתנה)אזור של גנום HIV - לולאה v3 בגן env, שינויים בהרכב חומצות האמינו שלו עלולים להשפיע על זיהוי על ידי נוגדנים, אשר, בתורו, יכולים להפוך לגורם בבחירה אבולוציונית.

זכויות יוצרים בתמונה SPLכיתוב תמונה עם הזמן, אומרים מדענים, אנשים יהפכו עמידים יותר לנגיף הכשל החיסוני האנושי.

נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) מאבד כוח עם הזמן והופך פחות מסוכן ומידבק, כך קבעו מדענים מאוניברסיטת אוקספורד באנגליה לאחר שנים רבות של ניטור חולים בבוצואנה ובדרום אפריקה.

החוקרים גילו כי כתוצאה ממאבק ההישרדות, הנגיף עובר מוטציה הרסנית.

כפי שהתברר, לנגיף הזה שחדר לגוף האדם לוקח יותר זמן לגרום לאיידס. מדענים מאמינים כי השינויים המתרחשים בנגיף יאפשרו להילחם בצורה יעילה יותר בהתפשטות המחלה.

כמה וירולוגים אפילו הציעו שעם הזמן, HIV יהפוך כמעט ללא מזיק אם הוא ימשיך לעבור מוטציה נוספת.

חסינות נגד HIV

יותר מ-35 מיליון אנשים בעולם נגועים בנגיף הכשל החיסוני האנושי. בגופם מתנהל מאבק חסר רחמים בין הנגיף למערכת החיסון.

הנגיף הזה הוא אמן הסוואה. הוא מסתגל במהירות וללא מאמץ למערכת החיסון האנושית.

עם זאת, מעת לעת הנגיף מדביק אדם עם מערכת חיסונית חזקה במיוחד.

זכויות יוצרים בתמונה SPLכיתוב תמונה נגיף ה-HIV (בתמונה באדום) תקף תא של מערכת החיסון

"וכאן הנגיף נכנס לקשר. כדי לשרוד, הוא צריך לעבור מוטציה, והמוטציה הזו לא עוברת ללא עקבות עבורה", אומר פרופסור מאוניברסיטת אוקספורד פיליפ גולדר.

מחירה של מוטציה כזו הוא יכולת מוחלשת לשכפול, שתוצאתה היא הפחתת הדבקות ותקופה מוגברת במהלכה מתפתח איידס בגוף בעת ההידבקות.

הנגיף המוחלש הזה חודר לגופם של אנשים אחרים ומתחיל מחזור הדרגתי ואיטי של היחלשות.

אבולוציה של וירוסים

קבוצת מדענים הדגימה תהליך זה באפריקה על ידי השוואה בין המצב בבוצואנה, שם בעיית האיידס קיימת כבר זמן רב, ובדרום אפריקה, שם הופיע הנגיף עשר שנים מאוחר יותר.

פרופ' גולדר אמר ל-BBC: "זה מדהים. אפשר לראות שכושר השכפול בבוצואנה נמוך ב-10% מאשר בדרום אפריקה, וזה מעורר השראה".

"אנחנו רואים את האבולוציה מתרחשת לנגד עינינו. זה מדהים כמה מהר התהליך הזה עובר", אומר המדען.

"הנגיף מאבד את יכולתו לגרום למחלות, וזה יעזור לנו להרוס אותו", אמר פרופ' גולדר.

מדענים הציעו שתרופות אנטי-רטרו-ויראליות גורמות גם ל-HIV לעבור מוטציה לצורות מתונות יותר, ובעיקר תוקפות את הזנים האגרסיביים ביותר שלו.

"לפני 20 שנה גיל האיידס היה 10 שנים. אבל ב-10 השנים האחרונות בבוצואנה הוא עלה ל-12.5 שנים. זו עלייה הדרגתית, אבל בגדול זה שינוי מהיר. ובעתיד, אנשים לא ירגישו תסמינים של המחלה במשך עשרות שנים".

מדענים הזהירו כי, עם זאת, אפילו גרסה מוחלשת של הנגיף עדיין מסוכנת ביותר ועלולה לגרום לאיידס.

זיהום קל?

זיהום זה זוהה על ידי מדענים עוד בשנות ה-80, אך תרופות שיכולות לעצור את מהלך המחלה הופיעו לאחרונה יחסית, הן יקרות ואינן זמינות לכולם.

זכויות יוצרים בתמונה SPLכיתוב תמונה נגיף הכשל החיסוני נאלץ לעבור מוטציה במאבק נגד מערכת החיסון האנושית

נגיף הכשל החיסוני עבר לבני אדם מקופים, שעבורם מדובר בזיהום קל.

פרופסור ג'ונתן בול, הוירולוג מאוניברסיטת נוטינגהאם, אמר ל-BBC: "אם זה ימשיך כך, נראה שינויים גלובליים - התפתחות איטית יותר של המחלה והרבה פחות התפשטות של זיהום".

"בתיאוריה, אם נאפשר לנגיף ה-HIV להתפתח עוד יותר, נראה שאוכלוסיית העולם הופכת עמידה יותר לנגיף ממה שהיא עכשיו - הנגיף בסופו של דבר יהפוך כמעט ללא מזיק", הוא אומר. "אירועים דומים קרו ב- היסטוריה בעבר, אבל אנחנו מדברים על תקופות זמן ארוכות מאוד.

פרופסור אנדרו פרימן מאוניברסיטת קרדיף מכנה את המחקר "מסקרן".

"על ידי השוואת המגיפות בבוצואנה ודרום אפריקה, החוקרים הצליחו להראות שהנגיף הופך חלש יותר עם הזמן", אומר המדען. "השימוש הנרחב בטיפול אנטי-רטרו-ויראלי עשוי גם הוא לתרום, וביחד גורמים אלה יכולים לעזור להביא את מגיפה בשליטה".

עם זאת, הוא הדגיש שיעבור הרבה מאוד זמן עד שה-HIV יהפוך ללא מזיק, ולפני שזה יקרה, יהיו לנו פיתוחים אחרים, טיפול סביר יותר והופעת תרופות יעילות שיכולות להתגבר על איידס.

נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) יכול להכיל עשרות מוטציות שונות, הנקראות פולימורפיזמים. במחקר שנערך לאחרונה, צוות בינלאומי של חוקרים, כולל מדענים מאוניברסיטת מיזורי, מצא שאחת מהמוטציות הללו, המכונה 172K, הפכה צורות מסוימות של הנגיף רגישות יותר לטיפול. בקרוב יוכלו הרופאים להשתמש בידע זה כדי לשפר את הטיפול התרופתי בנגועים ב-HIV.

"הפולימורפיזם של 172K הופך צורות מסוימות של HIV לפחות עמידות בפני תרופות", אמר סטפן סרפיאנוס, מחבר שותף למחקר ועמית מחקר במרכז לחקר בונד חיים באוניברסיטת מיזורי. "172K אינו משפיע על הפעילות הרגילה של הנגיף. בחלק מזני HIV שפיתחו עמידות לתרופות, בנוכחות המוטציה 172K, מדוכאת העמידות לשני סוגים של תרופות ל-HIV. ניתחנו עד 3% מזני HIV המכילים את הפולימורפיזם של 172K.

HIV הוא רטרו-וירוס, כלומר הוא משתמש באנזים הנקרא הפוך טרנסקריפטאז כדי ליצור עותק של הקוד הגנטי שלו. עותקים אלה מוכנסים לגנים של הקורבן עצמו, כאשר הנגיף חוטף את המנגנון הסלולרי של התא המארח על מנת להתרבות. שתי מחלקות של תרופות, נוקלאוזיד (NRTI) ומעכבי תמלול לא-נוקלאוזידים (NNRTIs) יכולים לעצור את התהליך הזה ברצף שלהם.

עם זאת, זנים מסוימים של HIV פיתחו עמידות הן ל-NRTIs והן ל-NNRTIs. הפולימורפיזם של 172K מדכא עמידות זו ומאפשר לשני סוגי התרופות להילחם בצורה יעילה יותר ב-HIV. על פי ההערכה, המוטציה היא הראשונה מסוגה המדכאת עמידות לשתי קבוצות תרופות.

"רופאים במרפאות משתמשים במאגר מידע של מוטציות ב-HIV ולאילו תרופות הם רגישים כאשר הם רושמים טיפול לחולים נגועים ב-HIV", אמר סרפיאנוס. "המוטציות שאנו מוצאים ייכללו במסד הנתונים הזה. ברגע שזה יקרה, וברגע שהרופא יגלה שלמטופל שלהם יש זן של HIV שמכיל את הפולימורפיזם של 172K, הם יידעו שניתן להילחם בזיהום הזה בצורה יעילה יותר עם NRTIs ו- NNRTIs."

אחד מעמיתיו של סרפיאנו במרכז המחקר הקליני של איידס ביפן גילה את הפולימורפיזם של 172K במקרה. מוטציה זו התגלתה לראשונה בחולה, ולאחר מכן הצליחו החוקרים לשחזר אותה במעבדה.

דוח מחקר שכותרתו "פולימורפיזם הפוך של 172K transcriptase HIV-1 עם מוטציות מדכא את ההשפעה של עמידות לתרופות משמעותיות מבחינה קלינית של קבוצת מעכבי התעתק ההפוכה של נוקלאוזידים ולא נוקלאוזידים" פורסם בכתב העת " כתב עת לכימיה ביולוגית“.