לוקמיה-לימפומה של תאי T למבוגרים
לוקמיה-לימפומה של תאי T למבוגרים היא גידול של לימפוציטים CD4 הנגרם על ידי נגיף ה-T-lymphotropic human type 1 (HTLV) השייך למשפחת הרטרו-וירוסים ומאופיין בנגעים של העור והאיברים הפנימיים, ספיגת עצם, היפרקלצמיה ו- נוכחות של לימפוציטים לא טיפוסיים בדם.
לרוב, מקרים של מחלה זו נרשמים בדרום יפן, לעתים רחוקות יותר בחוף האוקיינוס השקט, באיים הקריביים, במדינות אפריקה המשוונית, דרום אמריקה ובצפון ארצות הברית. לרוב אנשים מגזע המונגולואיד והכושי חולים, וזכרים רגישים יותר למחלה.
בלוקמיה-לימפומה של תאי T, תאי הגידול מטבעם הם לימפוציטים CD4 המופעלים על ידי וירוס. על פי הסטטיסטיקה, מצב זה מתפתח בממוצע של 5% מהנדבקים, שאר האנשים נושאים את הפרובירוס בלימפוציטים CD4. בהקשר זה, בקרב מדענים, הדעה רלוונטית כי גורמים אחרים (ייתכן, נטייה גנטית והשפעות סביבתיות) מעורבים גם הם בפתוגנזה של מחלה זו, אשר כנגדה, לאחר ההדבקה, חלק מהלימפוציטים CD4 רוכש יכולת רבייה בלתי מבוקרת. . ישנה פעילות מיטוטית מוגברת, ואיתה חוסר בחסינות תאית והצטברות פגמים גנטיים.
מבחינה קלינית, הגידול מרגיש את עצמו על ידי הגדלה כללית של בלוטות הלימפה, hepatosplenomegaly (עלייה בגודל הכבד והטחול), אוסטאוליזה (הרס של עצמות) ונגעים בעור בצורה של תצורות דמויות גידול, papules, פלאקים, כיבים. היפרקלצמיה ועלייה בפעילות של lactate dehydrogenase בסרום הדם אופייניות גם כן. חדירת מח עצם, ככלל, היא די חסרת משמעות, טרומבוציטופניה ואנמיה אינם אופייניים.
הצורה החריפה של לוקמיה-לימפומה של תאי T למבוגרים מאופיינת בהתקדמות מתמדת של התהליך וביעילות נמוכה למדי של הטיפול. הפוליכימותרפיה מאפשרת לחלק ניכר (50-70%) מהמטופלים להגיע להפוגה מלאה, אך בכמחציתם תקופה זו אינה נמשכת יותר משנה.
כשל חיסוני עמוק גורם לשכיחות גבוהה מאוד של זיהומים משניים. רבים מהם מעוררים על ידי מיקרואורגניזמים פתוגניים על תנאי הגורמים למחלות עם ירידה חדה בחסינות.
עד כה, תוארה גם צורה כרונית של המחלה, המופיעה עם נגעים בעור, אך ללא בלוטות לימפה מוגדלות והפטוספלנומגליה. במקרה זה, לימפוציטוזיס מתון עם תכולה נמוכה של תאי גידול בדם ההיקפי אופייני. תוחלת החיים של חולים כאלה יכולה להגיע למספר שנים - עד לרגע שבו המחלה הופכת לצורה חריפה.
בנוסף לאקוטית וכרונית, קיימות שתי צורות נוספות של לוקמיה-לימפומה של תאי T בוגרים - אלו הן: לימפומטיות ומעשנות. לימפומטי מתפתח אי שם אצל 20% מהחולים. על פי התמונה הקלינית ומהלך שלה, צורה זו מזכירה במובנים רבים צורה חריפה, שונה רק במספר קטן של לימפוציטים לא טיפוסיים בדם ההיקפי ובהגדלה בולטת של בלוטות הלימפה.
הצורה המעושנת נדירה (לא יותר מ-5%). שיעור הלימפוציטים הלא טיפוסיים בבדיקת הדם הוא פחות מ-5%. היפרקלצמיה, לימפדנופתיה, hepatosplenomegaly, שינויים ברקמת העצם, מערכת העצבים המרכזית ומערכת העיכול נעדרים, הריאות והעור נפגעים לפעמים. תוחלת החיים היא בדרך כלל חמש שנים או יותר.
יצוין כי בכל וריאנט של המחלה, הגידול מתפתח בדיוק עקב התפשטות חד שבטיות של לימפוציטים CD4. בכל התאים הללו, הפרובירוס משתלב ב-DNA באותו אופן, וגורם לסידור מחדש ייחודי של הגנים המקודדים לקולטנים המזהים אנטיגן של לימפוציטים T.
תפקידה של בלוטת התימוס, האיבר העיקרי במערכת החיסון, נקבע רק בשנת 1961 הודות לנתונים של ר.א.גוד וג'.פ. מילר. למרות נוכחותם של נתונים רבים על תפקידה של בלוטת התימוס בהבשלה של מערכת הלימפה, היבטים רבים של בעיה זו, בפרט, הטרנספורמציה של תאים לימפואידים קדם-תימיים לא בשלים לתאי T חיסוניים בעלי הטרוגניות תפקודית משמעותית, לא בוצעו במלואם. הובהר.
תאי T שעברו דרך התימוס רוכשים את היכולת להגיב לאנטיגנים ומיטוגנים (PHA ו-ConA), מתיישבים באזורים התלויים בתימוס של איברים לימפואידים (באזורים הפרה-קורטיקליים של בלוטות הלימפה, זקיקים פרי-עורקיים של הטחול) ומהווה את עיקר הבריכה המחודשת בדם ההיקפי עם תוחלת חיים ארוכה. תאים אלו נקראים תלויי תימוס.
התפתחות תאי T
התפתחות תוך-תימית מסופקת על ידי גורמים שונים: "מיקרו-סביבה" ספציפית שנקבעת על ידי התימוס סטרומה, כמו גם ההורמונים, תאי האפיתל והמזנכימליים שלה. מספר חומרים פעילים מבודדים מבלוטת התימוס, שונים בפעילות לפי משקל מולקולרי, עמידות להשפעות טמפרטורה. ביניהם, תימוסין, thymopoietin, גורם הומורלי thymic מתוארים. חומרים אלה, בפרט תימוסין, מקדמים את הפיכתם של תאי T לצורות בוגרות יותר.
מנגנון הפעולה של תימוסין וחומרים פעילים אחרים על תאי T אינו ברור לחלוטין; מאמינים שנקודת היישום שלהם היא קרום התא, כלומר מערכת הציקלאז האדנילאט. ככל הנראה, תימוסין מפעיל אותו ומגביר את הריכוז של cAMP תוך תאי ו-cGMP. נוקלאוטידים אלו קשורים לתהליכי התפתחות התא. האחרונים מאוד מורכבים, מגוונים ודורשים לימוד נוסף.
סוגים ותפקודים של תאי T
בין תאי T מבחינים במספר תת-אוכלוסיות, שונות ברגישות לקורטיזול ובהבדל באנטיגנים ובקולטנים על פני השטח שלהם.
לפי התכנון, תאי T אחראים בעיקר לחסינות התאית, אך הם הטרוגניים בתפקודיהם. בהרכבם מבחינים בכמה תת מחלקות: תאים המזהים את האנטיגן; תאי מסייעים; תאים הורגים; תאים מדכאים; תאי זיכרון; לא ברור מה קובע את כיוון ההתפתחות הפונקציונלי, האם תת-אוכלוסיות אלו מקורן במבשר בודד או שההבדל נקבע גנטית אפילו ברמת תאי הגזע.
כל תת האוכלוסיות של תאי T מהוות כ-60-70% מכלל הלימפוציטים; כ-25% הם תאי B, או תלויים בבורסו, שעברו "אימון" באיבר חיסוני מרכזי אחר - הבורסה של Fabricius (בציפורים) או האנלוגים שלו בבני אדם, שם הם רוכשים תכונות השונות מ-T- תאים. יש לציין שחיפוש ארוך אחר האנלוגי הזה לא הוביל להצלחה. תפקיד זה מוקצה לתצורות לימפואידיות שונות - התוספתן, השקדים, זקיקי הלימפה הקבוצתיים של המעיים, הצטברויות לימפואידיות בריאות ואיברים נוספים. לאחר ההבשלה, לימפוציטים B עוברים בעיקר לזקיקי הטחול ובלוטות הלימפה.
רוב האנטיגנים תלויים בתימוס, שכן התגובה החיסונית אליהם מגיעה עם השתתפות חובה של תאי T; אנטיגנים אלו מורכבים, בעלי מספר דטרמיננטים אנטיגנים בעלי ספציפיות שונה (רקמה, מיקרוביאלית, ויראלית).
מנגנון הזיהוי האנטיגני על ידי תאי T מורכב מאוד ואינו מובן במלואו. המשימה העיקרית של תאי T והקולטנים שלהם היא לזהות "עצמי" ו"זר". אנטיגנים. האטיולוגיה של קולטני תאי T המזהים אנטיגנים לא הוכחה באופן סופי. האינטראקציה של קולטנים תאיים עם אנטיגן היא אות להתחלה של תגובה חיסונית והתמיינות תאים. אם התגובה החיסונית ממשיכה לפי סוג היווצרות הנוגדנים, אזי השתתפות תאי B והפיכתם לתאי פלזמה מחייבת השתתפות של תאי T helper (Th). התפתחות תגובות תאיות המבוצעות על ידי תאי T מתרחשת גם בהשתתפות עוזרים - T-amplicators (Ta).
מנגנון פעולת העזר של לימפוציטים מסוג T (מגע ישיר, או חומרים פעילים המופרשים על ידי תאים) מורכב מאוד ואינו מובן במלואו. Th מופעל מייצר גורמים ספציפיים ומפעיל תאי B באמצעות מקרופאגים. טיבם של גורמים אלה טרם נקבע במלואו. בהתחשב בכך שתאי B מייצרים מחלקות שונות של אימונוגלובולינים, לא נשלל קיומן של תת-אוכלוסיות Th שונות לוויסות יצירת נוגדנים (IgG, IgE).
גרשון בשנת 1969 פיתח את הרעיון של תפקיד המדכא של תאי T (מדכאי T), ואז נמצא כי Ts מסוגלים לווסת שלבים שונים של התגובה החיסונית. תפקידם של המדכאים הוא לווסת את רמת וחוזקה של תגובה חיסונית ספציפית, להבטיח סבילות אימונולוגית לאנטיגנים מסוימים תלויי תימוס ולאנטיגנים של הרקמות שלהם. Ts נושאים קולטנים ל-IgG, IgM, פועלים באמצעות מתווכים מסיסים. טבעם של גורמים אלה המופרשים על ידי Ts נחקר באופן פעיל. אין הסכמה לגבי מנגנון השראת Ts (מגע ישיר של תאים עם אנטיגן או אותות משוב).
ערך ה-Ts גבוה מאוד, הגבלת התגובה החיסונית חשובה לא פחות לגוף מאשר גירויו. זה נכון במיוחד עבור אותן תגובות חיסוניות שעלולות להוביל לפתולוגיה (מחלות אוטואימוניות, מחלות)
תאים קוטלי T מבצעים תגובות של חסינות תאית: אפקט ציטופתוגני בחסינות השתלה, אנטי-גידול, סוגים מסוימים של זיהומים. תת-אוכלוסיית הרוצחים היא גם גורם לרגישות יתר מסוג מושהה (DTH).
ההטרוגניות של אוכלוסיית תאי ה-T מבחינת התכונות התפקודיות שלהם מסבירה את האינטראקציה המורכבת ביותר של תאים בתגובות הגוף לאנטיגן.
כעת ברור שלא רק תאי T, אלא גם תאי B אינם מסה הומוגנית של תאים. תאי B מאופיינים בנוכחות על פני השטח של אימונוגלובולינים המספקים הכרה של אנטיגנים, שבהשפעתם הופכים לימפוציטים B לתאי פלזמה המייצרים נוגדנים -. ייצורם עבור רוב האנטיגנים אינו יכול להתבצע ללא אינטראקציה עם תאי T. שיתוף פעולה סלולרי הוא תנאי הכרחי לפיתוח תגובה חיסונית.
תאי T פעילים, בנוסף לגורמים המופרשים על ידי Ts ו-Th, יוצרים מספר מתווכים - לימפוקינים, בעלי תכונות פיזיקוכימיות שונות. תפקידם הוא המעורבות בתגובה החיסונית של תאים שונים - גרנולוציטים נויטרופיליים, מקרופאגים, גרנולוציטים אאוזינופיליים. השתתפותם של תאי T אלו בתגובה החיסונית חשובה מאוד. תפקידם של מקרופאגים גדול במיוחד, אשר הורסים את האנטיגן וממירים אותו לצורה אימונוגנית. מקרופאגים כוללים כיום קבוצה של תאים המסוגלים לפגוציטוזיס, הדבקה על זכוכית - דבקים, תאים חד-גרעיניים פגוציטים, מקרופאגים של רקמות ומונוציטים.
המאמר הוכן ונערך על ידי: מנתחכתבה לתחרות "ביו/מול/טקסט":מדענים שילבו שיטות של אימונותרפיה, ציטותרפיה וריפוי גנטי כדי לתכנת מחדש לימפוציטים T ל"רוצחים" פוטנציאליים של תאים סרטניים. אבל גם זה לא הספיק – השלב הבא היה יצירת "מתג" מולקולרי, שבאמצעותו ניתן לווסת את הזמן והחוזק של תאי ה-T המופעלים. השיטה החדשנית מניחה את הבסיס להפחתה דרמטית של תופעות הלוואי החמורות (ולפעמים קטלניות) הנגרמות מטיפול בתאי T שונה.
פתק!
נותנת החסות למועמדות "המאמר הטוב ביותר על מנגנוני הזדקנות ואריכות ימים" היא קרן מדע לחיים הארכת חיים. פרס בחירת הקהל היה בחסות הליקון.
נותני חסות לתחרות: מעבדת פתרונות ביו-הדפסה תלת-ממדית לחקר ביוטכנולוגיה וסטודיו למדע חזותי לגרפיקה מדעית, אנימציה ומידול.
הרפואה עברה לרמה חדשה: תאים הפכו לרפואה חיה
לאחרונה, בטיפול במחלות גידול, ניתנה תשומת לב מיוחדת אימונוציטותרפיה מאמצת(מאנגלית. מאמצת- קבלה). במקביל, חלק מתאי מערכת החיסון של החולה "מוגדר" באופן מלאכותי על תאי גידול. מהות השיטה היא לבחור את תאי החיסון הדרושים מהמטופל, לעבד אותם - למשל באמצעות ציטוקינים חיסוניים (חלבונים קטנים הפועלים כמווסתים של חלוקה והתמיינות של תאי חיסון ספציפיים), ואז להחזיר תאים שכבר מופעלים ל הגוף, שיעזור להילחם בגידולים* (איור 1).
* - נושא זה הוא אחד התחומים החמים ביותר של אימונולוגיה קלינית - ראה מאמר " הטוב, הרע, המכוער, או איך להכעיס את הלימפוציטים ולהרוס את הגידול » . - אד.
לראשונה, שיטת האימונוציטותרפיה המאמצת תוארה עוד בשנת 1988 - בחולים עם מלנומה גרורתית (כלומר, סרטן עור בשלב הרביעי), נצפתה נסיגה של המחלה במהלך הטיפול בתאי TIL שלהם (לימפוציטים חודרים לגידולים) ). נכון לעכשיו, טיפול מבוסס תאי TIL במלנומה גרורתית הוא הדרך היעילה ביותר לטיפול במחלה זו, שכן נסיגה של הגידול נצפית במחצית מהחולים.
ישנם מספר סוגים של תאים המשמשים באימונותרפיה מאמצת; מתוכם, שלושה משמשים בטיפול במחלות גידול: תאי TIL המוכרים ממילא (לימפוציטים חודרים לגידול), תאי LAC (רוצחים המופעלים על ידי לימפוקינים), ותאי CIK (רוצחים המושרים על ידי ציטוקינים). למעשה, גם תאי ה-T של הגוף עצמו מנסים להילחם בתאי הגידול, רק שלעתים קרובות תאי הגידול קשים מדי עבורם. לא לגמרי - יש פיקוח חיסוני של תאי T ותאי רוצח טבעי (NK) שמערכת החיסון מנסה להגן עליהם מפני גידולים - אבל זו לא הגנה של 100%. עם זאת, קורה שהמעקב החיסוני לא תמיד חזק מספיק כדי למנוע התפתחות של גידולים: למשל, בשימוש ממושך בתרופות מדכאות חיסוניות לאחר השתלת איברים, השכיחות של גידולים רבים עולה.
צריך מערכת הדרכה
למרות הקושי להשיג תאים מתוקנים, כמו גם הסיכון הנלווה לתופעות לוואי חמורות, הבעיה העיקרית של שיטת האימונוציטותרפיה היא היעדר שיטות לאספקה ממוקדת של תאי חיסון מתוקנים שהוזרקו לגידול. תאי סרטן נעשים לעתים קרובות כמעט "בלתי נראים" למערכת החיסון, והם יוצרים מיקרו-סביבה המעכבת פעילות ונדידה של תאי T. על מנת לזרוק את מעטפת האי-נראות מתאי הגידול, יש להפעיל את לימפוציטים מסוג T לא רק, אלא גם לתת להם את היכולת לזהות באופן ספציפי תאי גידול. ניתן לתכנת מחדש תאי T על ידי שיטות הנדסה גנטית על ידי החדרת גנים המקודדים לקולטנים לאנטיגנים של גידולים (TAA, אנטיגנים הקשורים לגידולים) - ציוד "מערכת הדרכה" משלהם. אפשר גם להכניס במקביל גנים כדי להפוך תאי T עמידים לדיכוי חיסוני כדי להגביר את ההישרדות או כדי להקל על כניסת תאי ה-T המהונדסים לגידול. כתוצאה מכך, ניתן להשיג "קוטלי מכה" פעילים ביותר של תאים סרטניים.
כדי להשיג "רוצחים" יעילים, משנים לימפוציטים T על ידי צידודם בקולטני אנטיגן כימריים מלאכותיים (CAR, קולטני אנטיגן כימריים). הקולטנים הם כימריים, שכן חלק אחד (הזיהוי) "הושאל" מנוגדנים חד שבטיים, והחלק שמעביר את האות הוא מהקולטן של תאי T (TCR). החלק ה"זיהוי" החוץ תאי הוא בדרך כלל התחומים המשתנים של השרשרות הכבדות והקלות של אימונוגלובולינים בספציפיות הנדרשת (scFv), היוצרים אתר קושר אנטיגן ספציפי לתאי הגידול (איור 2).
איור 2. מבנה של קולטן אנטיגן כימרי (CAR). CAR מורכב מתחום חוץ-תאי (מקטע משתנה של נוגדן חד-שרשרת (scFv)), המחובר באמצעות שרשראות ותחומים טרנסממברניים לאזור איתות ציטופלזמי. הגנים המקודדים ל-scFv נגזרים מתאי B המייצרים נוגדנים ספציפיים לאנטיגן הגידול. CAR קיים כדימר, וזיהוי גידול מתרחש ישירות (ללא השתתפות של MHC). ציור מ.
כל דבר חדש נשכח היטב ישן. תאי T הראשונים עם קולטן אנטיגן כימרי הושגו על ידי צוות מדענים בראשות פרופסור עשר ( זליג אשחר); תוצאות העבודה פורסמו ב-1989. אשר הבין שבאמצעות טכניקה זו ניתן לתכנת תאי T ליזום התקפות ממוקדות.
עם זאת, חלפו יותר מ-20 שנה מאז גילוי קולטני אנטיגן כימרי ועד כניסת הטכנולוגיה לפועל. במהלך תקופה זו שופרו קולטני אנטיגן כימריים - נוצרו CARs דור 2, בהם הוכנס תחום איתות נוסף של מולקולה קו-סטימולטורית, שאיפשר הפעלה משופרת של תאי T והפצתם. תחום איתות נוסף נוסף ל-CAR מהדור השלישי, שבסופו של דבר העלה את רמות ההישרדות וההכפלה של תאי ה-T המותאמים (איור 3). בסופו של דבר, היכולת "לצוד" תאי גידול שופרה, כמו גם תופעות הלוואי הופחתו.
איור 4. בקבוק תרבית תאי T, שלאחר הכנסת קולטן חדש לתוכם, גדלים במשך כ-10 ימים עד שהם מגיעים לכמה מיליארדים. לאחר מכן ניתן להזריק אותם לוורידים של המטופל. ציור מ.
הניסויים הקליניים הראשונים של לימפוציטים T מהונדסים גנטית הנושאים קולטני אנטיגן כימריים התקיימו ב-2012. הם נפלו לחלקה של ילדה בשם אמילי, חולה עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה. לאחר שתאי ה-T המהונדסים הוחדרו מחדש לילדה, מצבה הידרדר במהירות, והיא בילתה מספר שבועות ביחידה לטיפול נמרץ בהנשמה. בשלב מסוים, חייה של אמילי היו על כף המאזניים, אך בסופו של דבר הילדה התאוששה, ובמשך שלוש שנים הרופאים אפילו לא מצאו בגופה תאים סרטניים בודדים.
תופעות לוואי של הטיפול החדש
בעוד שטיפול אימונוציטוטי בתאי CAR מהווה פריצת דרך בתחום הטיפול בסרטן, עדיין קיימות מספר סכנות שעשויות להיות מעבר לפינה. ד"ר קרל יוני ( קארל יוני) מאוניברסיטת פנסילבניה היה אחד הראשונים לפרסם תוצאות מוצלחות של טיפול בתאי T שעברו שינוי, בהשוואה בין מה שקורה בתוך גופו של המטופל ל"הרג סדרתי" ו"רצח המוני". כאשר מיליארדי תאי ה-T שהוזרקו לגוף מתחלקים, הם יוכלו לאתר ולהרוג כמה קילוגרמים של גידול. אך יש בכך גם סיכון רב – חולים רבים סובלים מתסמונת שחרור ציטוקינים (סערת ציטוקינים) – כאשר תא T נלחם בתא גידול, משתחררות מספר רב של מולקולות ציטוקינים, המהווים איום על הגוף עצמו. לפיכך, שבעה חולים מתו עקב תסמונת זו.
תופעות הלוואי קשורות לפעילות החיסונית העוצמתית של תאי ה-T המותאמים. אחת מאבני הנגף היא הסיכון לרעילות גבוהה, המונעת כניסת טיפול כזה על בסיס קבוע. "תאי T הם יצורים חזקים באמת", אומר פרופסור וונדל לים ( וונדל לים), ראש מדור, המחלקה לפרמקולוגיה סלולרית ומולקולרית, אוניברסיטת קליפורניה. - "כשהם מופעלים, הם עלולים לגרום למוות. אנו זקוקים למערכת שלט רחוק שתשמר את כוחם של תאי ה-T המותאמים הללו, ותאפשר להם "לדבר" איתם באופן ספציפי ולשלוט בתאי ה-T שנמצאים בגוף." .
תאי T השתלטו
מדענים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו יצרו "מתג" מולקולרי שבעזרתו ניתן לשלוט בפעולות של לימפוציטים מסוג T מהונדסים גנטית. בדומה לתאי T נושאי CAR רגילים, תאי T חדשים מופעלים יתקשרו עם תאי גידול אך לא יעברו התקף עד להזרקת תרופה ספציפית. התרופה הזו היא מעין "גשר כימי" בתוך תאי T: היא משגרת תגובות חיסוניות, "מפעילה" אותן, הופכת אותן למצב פעיל. כאשר התרופה מפסיקה להסתובב בדם, תאי ה-T שוב נכנסים למצב "כבוי" (איור 5).
איור 5. בקרה ניתנת לטיטרציה של תאי T מהונדסים עם קולטן אנטיגן כימרי המשלב. עם CAR קונבנציונלי, תאי T מופעלים כאשר הם נקשרים לתא מטרה, וקיים סיכון לרעילות גבוהה עקב התגובה החיסונית החזקה מאוד. CAR "מופעל" דורש מולקולה מעוררת קטנה כדי להפעיל פונקציה טיפולית. ניתן לבצע טיטרציה של עוצמת התגובה (למשל, "הרג" של תאי מטרה), ובכך להפחית את הרעילות תוך הפחתת כמות מולקולה מעוררת קטנה. ציור מ.
הכנסת "פאנל בקרה" לתא T עם קולטן לאנטיגן כימרי היא דוגמה לאסטרטגיה פשוטה ויעילה לשילוב החלטות התא עצמו והאוטונומיות (לדוגמה, זיהוי אותות מחלה) עם אלו הנשלטות על ידי המשתמש מה- בחוץ. הסידור מחדש והביקוע של החלקים העיקריים של ה-CAR מספקים אפשרות "להפעיל" ול"כבות" קולטנים לאנטיגנים כימריים. עבודה זו מדגישה גם את החשיבות של פיתוח "בקרים" ביו-אינרטיים אופטימליים כגון מולקולות קטנות ואור, יחד עם מרכיבי התגובה התאית שלהם, על מנת לשפר את הדיוק של טיפול מבוקר.
לפיכך, על ידי מינון נכון של התרופה, ניתן לשלוט ברמת הפעילות החיסונית של תאי T שעברו שינוי. בפרט, טכנולוגיה זו יכולה להפחית את ההשפעות השליליות של תסמונת שחרור ציטוקינים. כמו כן, לפעמים תאים נורמליים מבטאים כמויות קטנות של חלבונים שממוקדים על ידי תאי CAR T. כיוון שתאי ה-T המותאמים מוזרקים לזרם הדם ועוברים דרך הלב והריאות, רקמות באיברים אלו עלולות להיפגע לפני שתאי ה-T מגיעים ליעדים המיועדים להם בחלקים אחרים של הגוף. ועם הטכנולוגיה החדשה, תאי T יהיו במצב "כבוי" עד שהם מגיעים ליעדם.
אימונותרפיה עם תאי CAR T מצליחה נגד סרטן דם, אבל כשמדובר בגידולים מוצקים שנוצרים במעי הגס, השד, המוח וברקמות אחרות, תאי T שעברו שינוי לא הראו הצלחה רבה עד כה. ייתכן ששליטה מרחוק בתאי T תאפשר פיתוח גרסאות חזקות יותר של קולטני אנטיגן כימריים שיאפשרו לתאי T לתקוף גידולים מוצקים ללא תופעות לוואי חמורות.
סִפְרוּת
- הטוב, הרע, המכוער, או איך לכעוס את הלימפוציטים ולהרוס את הגידול;
- Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M., Solomon D., Topalian S.L., Toy S.T. et al. (1988). שימוש בלימפוציטים חודרים לגידול ובאינטרלוקין-2 באימונותרפיה של חולים עם מלנומה גרורתית. דו"ח ראשוני. ;
- Regalado A. (2015). התרופה לסרטן הקרובה של ביוטכנולוגיה. סקירת טכנולוגיה של MIT;
- פארלי פ' (2015). "שליטה מרחוק" בתאי מערכת החיסון פותחת דלת לטיפולים בטוחים ומדויקים יותר בסרטן. אוניברסיטת קליפורניה סן פרנסיסקו;
- Wu C., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. (2015). שליטה מרחוק על תאי T טיפוליים באמצעות קולטן כימרי קטן עם מולקולה. מַדָע. 350 , aab4077..
קולטני תאי T (eng. TCR) - קומפלקסים של חלבון פני השטח של לימפוציטים T האחראים על זיהוי אנטיגנים מעובדים הקשורים למולקולות של קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי (eng. MHC) על פני התאים המציגים אנטיגן. ה-TCR מורכב משתי תת-יחידות המעוגנות בממברנת התא ומשויכת לקומפלקס הרב-תתי-יחידות CD3. האינטראקציה של ה-TCR עם ה-MHC והאנטיגן המשויך לו מובילה להפעלה של לימפוציטים מסוג T ומהווה נקודת מפתח בהפעלת התגובה החיסונית.
TCR הוא חלבון הטרודימרי המורכב משתי יחידות משנה - α ו-β או γ ו-δ, המוצגות על פני התא. יחידות המשנה מעוגנות בממברנה ומקושרות זו לזו על ידי קשר דיסולפידי.
מבחינה מבנית, תת-יחידות TCR שייכות למשפחת העל של האימונוגלובולינים. כל אחת מתת-היחידות נוצרת על ידי שני תחומים בעלי קפל אימונוגלובולינים אופייני, מקטע טרנסממברני ואזור ציטופלזמי קצר.
התחומים ה-N-טרמינליים הם משתנים (V) ואחראים לקשירת האנטיגן המוצג על ידי מולקולות מורכבות היסטו-תאימות עיקריות. התחום המשתנה מכיל אזור היפר-משתנה (CDR) המאפיין אימונוגלובולינים. בשל המגוון יוצא הדופן של אתרים אלו, תאי T שונים מסוגלים לזהות את המגוון הרחב ביותר של אנטיגנים שונים.
התחום השני הוא קבוע (C) והמבנה שלו זהה לכל תת-היחידות מסוג זה בפרט מסוים (למעט מוטציות סומטיות ברמת הגן של כל חלבון אחר). באזור שבין תחום ה-C למקטע הטרנסממברני יש שארית ציסטאין בעזרתה נוצר קשר דיסולפידי בין שתי שרשראות ה-TCR.
תת-יחידות ה-TCR מצטברות עם קומפלקס הפוליפפטיד של ממברנת CD3. CD3 נוצר על ידי ארבעה סוגים של פוליפפטידים - γ, δ, ε ו-ζ. תת-יחידות המשנה γ, δ ו-ε מקודדות על ידי גנים מקושרים הדוק ובעלות מבנה דומה. כל אחד מהם נוצר על ידי תחום אימונוגלובולינים קבוע אחד, מקטע טרנסממברני וחלק ציטופלזמי ארוך (עד 40 שאריות חומצות אמינו). לשרשרת ζ יש תחום חוץ-תאי קטן, קטע טרנסממברני ותחום ציטופלזמי גדול. לפעמים, במקום שרשרת ζ, הקומפלקס כולל את שרשרת η, תוצר ארוך יותר של אותו גן המתקבל על ידי שחבור חלופי.
מכיוון שמבנה החלבונים המורכבים של CD3 אינו משתנים (אין לו אזורים משתנים), הם אינם מסוגלים לקבוע את הספציפיות של הקולטן לאנטיגן. זיהוי הוא אך ורק פונקציה של ה-TCR, ו-CD3 מתווך העברת אות לתוך התא.
המקטע הטרנסממברנלי של כל תת-יחידה CD3 מכיל שארית חומצת אמינו בעלת מטען שלילי, בעוד שה-TCR מכיל מטען חיובי. עקב אינטראקציות אלקטרוסטטיות, הן משולבות לקומפלקס תפקודי משותף של הקולטן של תאי T. בהתבסס על מחקרים סטוכיומטריים ומדידות של המשקל המולקולרי של הקומפלקס, הרכבו הסביר ביותר הוא (αβ)2+γ+δ+ε2+ζ2.
TCRs המורכבים משרשראות αβ ושרשראות γδ דומים מאוד במבנה. צורות אלו של קולטנים מוצגות באופן שונה ברקמות שונות של הגוף.
המבנה של קולטן ה-T-לימפוציטים דומה במובנים רבים למבנה של מולקולת נוגדנים. מולקולות של קולטני תאי T (TCR) מורכבות משתי שרשראות - a ו-p. כל אחד מהם מכיל תחומי V ו-C, המבנה שלהם קבוע על ידי קשרי דיסולפיד. לתחומים המשתנים של שרשרות a ו-p אין 3-4, כמו בנוגדנים, אלא לפחות 7 אזורים היפר-משתנים המהווים את המרכז הפעיל של הקולטן. מאחורי תחומי ה-C, ליד הממברנה, נמצא אזור ציר של 20 שיירי חומצות אמינו. הוא מספק חיבור של שרשראות a ו-p באמצעות קשרי דיסולפיד. מאחורי אזור הציר נמצא תחום הידרופובי טרנסממברני של 22 שיירי חומצות אמינו, הוא קשור לתחום תוך-ציטופלזמי קצר של 5-16 שיירי חומצות אמינו. הכרה על ידי קולטן תאי T של האנטיגן המוצג מתרחשת באופן הבא. מולקולות מסוג P של MHC, כמו קולטני לימפוציטים מסוג T, מורכבות משתי שרשראות פוליפפטידים - a ו-p. האתר הפעיל שלהם לקשירת הפפטידים האנטיגנים המוצגים הוא בצורה של "פער". הוא נוצר על ידי מקטעים סליליים של שרשרות a ו-p, המחוברות בתחתית ה"פער" זה לזה על ידי אזור לא סלילי שנוצר על ידי מקטעים של שתי השרשראות. במרכז זה (שסוע), מולקולת MHC מחברת את האנטיגן המעובד וכך מציגה אותו לתאי T (איור 63). המרכז הפעיל של הקולטן של תאי T נוצר על ידי אזורים היפר-משתנים של שרשראות a ו-p. הוא גם מייצג סוג של "פער", שמבנהו מתאים למבנה המרחבי של שבר הפפטיד של האנטיגן המיוצג על ידי מולקולת MHC class P באותה מידה כמו מבנה המרכז הפעיל של מולקולת הנוגדן. המבנה המרחבי של הקובע האנטיגן. כל לימפוציט T נושא קולטנים לפפטיד מסוים אחד בלבד, כלומר, הוא ספציפי לאנטיגן מסוים וקושר רק סוג אחד של פפטיד מעובד. התקשרות האנטיגן המוצג לקולטן תאי T משרה העברת אות ממנו לגנום התא.
לתפקוד של כל TCR, יש צורך במגע שלו עם מולקולת CD3. הוא מורכב מ-5 יחידות משנה, שכל אחת מהן מקודדת על ידי הגן שלה. למולקולות CD3 יש את כל תת הקבוצות של לימפוציטים מסוג T. בשל האינטראקציה של קולטן תאי T עם מולקולת CD3, מסופקים התהליכים הבאים: א) הסרת TCR לפני השטח של קרום ה-T-לימפוציטים; ב) הקניית מבנה מרחבי מתאים למולקולת הקולטן של תאי T; ג) קליטה והעברת אות על ידי קולטן תאי T לאחר מגע שלו עם האנטיגן לציטופלזמה, ולאחר מכן לגנום T-לימפוציטים דרך מפל פוספטידילינוזיטול בהשתתפות מתווכים.
כתוצאה מהאינטראקציה של מולקולת MHC class II, הנושאת את הפפטיד האנטיגני, עם הקולטן T-lymphocyte, הפפטיד, כביכול, מובנה ב"פער" של הקולטן, הנוצר על ידי האזורים ההיפר-משתנים. של שרשרות a ו-p, תוך מגע עם שתי השרשראות
לוקמיה לימפוציטית גדולה של תאי Tמופיעה בתדירות נמוכה פי 30-50 מאשר CLL של תאי B ומתפתחת בגיל 50-55 שנים, לעתים קרובות יותר בנשים. הסימן המורפולוגי העיקרי של המחלה הוא נוכחות של לימפוציטים גרגירים גדולים (המכילים גרגירים אזרופיליים) בדם ההיקפי ובמח העצם. הקריטריון האבחוני הוא זיהוי של יותר מ-2 109/ליטר של לימפוציטים גרגיריים גדולים בדם ההיקפי. האימונופנוטיפ הנפוץ ביותר: CD3+, CD8+, CD4-, TCRab+.
תאים סרטנייםמבטאים סמנים של אפופטוזיס (Fas או CD95 ו-Fas ligand) אך הם עמידים לאפופטוזיס המושרה על ידי Fas.
טחולמתגלה ב-20% מהחולים, לימפדנופתיה והפטומגליה נדירות אף יותר. בקשר עם נויטרופניה חמורה, לעיתים קרובות מתרחשים זיהומים חוזרים. ב-30% מהחולים קיים קשר למחלות אוטואימוניות (אנמיה המוליטית אוטואימונית, דלקת מפרקים שגרונית ועוד).
מהלך המחלה משתנה, טיפול סטנדרטי לא פותח.
לוקמיה/לימפומה של תאי T למבוגרים
לוקמיה/לימפומה של תאי T למבוגרים- מחלה לימפופרוליפרטיבית נדירה, המופיעה בעיקר באיים הקריביים וביפן. הגורם האטיולוגי המוכח הוא הרטרו-וירוס HTLV-1. באזורים אנדמיים, 5% מהאוכלוסייה נגועים; אחד מכל 50-100 נדבקים חולה במהלך החיים (ביפן, עם כמיליון נשאי וירוסים, נרשמים כ-500 מקרים של המחלה בשנה). מקרים ספורדיים של לוקמיה/לימפומה של תאי T בוגרים דווחו באירופה ובצפון אמריקה.
גידול סרטני תאיםפולימורפי, עם גרעינים מרובים, דמויי עלי כותרת. אימונופנוטיפ של תאים: CD7-, CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD25+. הממצאים הציטוגנטיים השכיחים ביותר הם טריזומיה 12, del 6q.
ברוב המוחלט של המקרים לוקמיה/לימפומה של תאי Tמבוגרים מאופיין במהלך אגרסיבי, המלווה באנמיה, לימפדנופתיה, היפרקלצמיה, התפשטות מוקדמת (פגיעה בעצמות, בעור, במערכת העצבים המרכזית), כשל חיסוני חמור (בדרך כלל הפרעות בתפקוד CD4+) עם התפתחות של זיהומים אופורטוניסטיים חמורים. במקרים אלו, הפרוגנוזה גרועה (חציון ההישרדות אינו עולה על 6 חודשים). וריאנטים נוחים יותר ("מעריח" וכרוני) הם הרבה פחות נפוצים, אשר, עם זאת, יכולים להפוך לסוג אגרסיבי.
מיקוזה פטרייתית