פרמטר זה מאפיין את קצב קבלת התרופה ממקום ההזרקה לתוך מחזור הדם המערכתי עם נתיב חוץ-וסקולרי של מתן / ייעוד - K 01 , יחידת מדידה - 4 -1 או min -1 /.
אחוז ספיגה במערכת העיכול .
אינדיקטור זה מאפיין את מידת ספיגת התרופה במערכת העיכול וכניסתה למערכת ורידי השער. מבוטא באחוזים. מכיוון שהדרך להתגבר על המחסום האנטרוהמטי לתרופות שונה (דיפוזיה פסיבית, סינון, הובלה אקטיבית וכו'), והספיגה יכולה להיות מושפעת מגורמים אחרים (תכונות פיזיקליות וכימיות של התרופה, סוג צורת המינון והטכנולוגיה שלה ייצור, מצב זרימת הדם של מערכת העיכול, טונוסו, פעילות האנזים, צריכת מזון מקבילה וכו'), תרופות נכנסות למערכת ורידי השער בקצבים ובדרגות שונות. חלק מהתרופות נספגות במערכת העיכול בצורה די מלאה (למשל, פרופרנולול - 95-100%), מה שמאפשר לנו לסמוך על המקסימום של פעולת הספיגה שלהן גם לאחר מתן פומי. תרופות אחרות, להיפך, כמעט ואינן נספגות במערכת העיכול (פתאלאזול, סותרי חומצה (אלמגל, גסטאל), ביסמוט קולואיד סובציטראט וכו'), מה שנותן עילה לשימוש בהן לטיפול בפתולוגיה של מערכת העיכול עם סיכון מינימלי של השפעות ספיגה לא רצויות.
עם זאת, לאינדיקטורים אלה (במיוחד, K 01) אין ערך קליני מיוחד עבור רופא, שכן, בסופו של דבר, ההשפעה הפרמקודינמית של תרופות תלויה לא רק בשלמות ובקצב הספיגה במערכת העיכול, אלא היא נקבעת. לפי הזמינות הביולוגית שלהם (ראה להלן), אשר קשורה קשר הדוק לפרמטרים אחרים של פרמקוקינטיקה.
אינדיקטור נוסף הוא אינפורמטיבי יותר - שיא או ריכוז התרופות המרבי - המאפיין את הזמן שאחריו התרופה לא מופיעה בדם רק לאחר ספיגה ממקום ההזרקה, אלא מצטברת שם בריכוז משמעותי מבחינה טיפולית. בהתבסס על אינדיקטור זה, הרופא מקבל את ההזדמנות לבחור את השיטה האופטימלית למתן תרופה על מנת ליצור תנאים לביטוי ההשפעה הטיפולית המקסימלית של התרופה לאחר זמן מסוים (בשעות או דקות), המוכתב על ידי אופי התרופה. המצב הקליני.
ידוע, למשל, שתרופות אנטי-אריתמיות מסוג Ia (quinidine, novocainamide, disopyramide) מסוגלות להצטבר בריכוזי שיא לאחר מתן פומי תוך 1-2 שעות, מה שמתאים לפיתוח ההשפעה הטיפולית המקסימלית שלהן לאחר אותו זמן. אותו דפוס אופייני לקבוצות אחרות של תרופות, למשל, מתילקסנטינים, אנטגוניסטים לסידן, תרופות הרגעה בנזודיאזפינים וכו'.
תקשורת של תרופות עם חלבוני פלזמה.
בדרך כלל, מדד זה בספרות ההתייחסות מתבטא באחוזים ומשקף את הבעיה החשובה ביותר הקשורה בהפצת התרופות לאחר ספיגתן וכניסתן למחזור המערכתי. למדד זה חשיבות קלינית רבה לאפיון תפוצת התרופות בגוף (בין הדם לרקמות ואיברים אחרים), הפרשתו בכליות ומשך הפעולה.
המרכיבים העיקריים לקשירת תרופות בפלסמה בדם הם אלבומינים, גלובולינים, אלפא-גליקופרוטאינים, ליפופרוטאינים ושברי חלבון אחרים. ידוע כי בהתאם למינון בו נעשה שימוש, מידת קשירת התרופה לחלבונים משתנה, שכן יכולתם של חלבוני הפלזמה לקשור תרופות מוגבלת ותלויה במידה רבה בתכונות הפיזיקוכימיות של האחרונות. בהקשר זה, יש לזכור כי אינדיקטור זה מחושב בדרך כלל עבור מינונים טיפוליים של תרופות.
מידת הקישור של תרופות לחלבוני פלזמה תלויה במידה רבה באופי התהליך הפתולוגי. נקבע כי ירידה ביכולת הקישור של תרופות נצפתה באי ספיקת כליות, דלקת כליות כרונית עם תסמונת נפרוטית, מחלות כבד, מיאלומה נפוצה. להיפך, במחלת קרוהן ובדלקת מפרקים שגרונית, תרופות נקשרות לחלבונים במידה רבה יותר. יצוין כי בחולים עם סוכרת, הקישור של תרופות לחלבוני פלזמה, ככלל, אינו משתנה.
לפי מידת הקישור לחלבוני הדם, ניתן לחלק תרופות באופן מותנה לשתי קבוצות. מאמינים שהיכולת של תרופות להיקשר לחלבונים ב-80 אחוזים או יותר היא משמעותית מבחינה קלינית, ולכן מדד זה הוא הקריטריון לחלוקה זו.
בין התרופות המסוגלות להיקשר לחלבוני פלזמה ביותר מ-80%, יש לבחון תרופות מקבוצת NSAID, תכשירי דיגיטליס וגלוקוקורטיקוסטרואידים, סולפנאמידים ארוכי טווח, נוגדי קרישה מסוג קומרין, נוגדי סידן, כמה חוסמי בטא ( פרופרנולול, אצבוטולול, אלפרנולול) וכו'.
מהן ההשלכות של קשירת תרופה לחלבוני פלזמה?
אחד). ראשית, תופעה זו מובילה לריכוז התרופות בתוך מיטת כלי הדם ולקושי בחדירתן לאיברים ורקמות אחרות, המלווה בירידה בנפח הפצת התרופות (ראה להלן). בתורו, זה יכול להפחית את הופעתה וחומרת ההשפעה התרופתית, במיוחד מכיוון שמנקודת המבט של פרמקולוגיה כללית, חלבונים קושרים לתרופות הם אתרים של אובדן זמני של הפעילות הפרמקולוגית של תרופות. יש לזכור כי הקשר עם חלבונים, ככלל, הפיך ולאחר זמן מסוים עלולה להופיע שוב הפעילות הפרמקולוגית ה"אבודה", וליצור תנאים להצטברות חומרית, הארכת הפעולה או מנת יתר של תרופות. זה אמיתי על אחת כמה וכמה אם, בהתחשב בתופעות המצוינות, מינון התרופות המשמשות אינו מותאם.
2). תוצאה חשובה של הבעיה הנבדקת היא העובדה שתרופות הקשורות בעוצמה לחלבוני פלזמה מופרשות בצורה גרועה דרך הכליות אם מנגנון הפרשתן הוא סינון גלומרולרי. יש לציין כי עבור תרופות שהוצאו מהגוף בהפרשה צינורית, אחוז קשירת החלבון אינו משחק תפקיד ביחס להפרשתן.
3). חשובה לא פחות במונחים קליניים היא בעיית התחרות האפשרית של התרופות על אתרי הקישור עם חלבוני הדם. כך, למשל, קורדרון יכול לעקור דיגוקסין ממתחמי חלבון, וסולפנאמידים, במיוחד ממושכים, מעודדים שחרור של בוטאמידים, בנזילפניצילין ודיקומרין מקשירה לחלבונים. זה יכול לתרום להופעה בדם של ריכוזים מוגזמים של חומרים תרופתיים פעילים ולשפר את הפרמקודינמיקה שלהם.
נפח הפצת תרופות .
אינדיקטור זה הוא ערך המאפיין את מידת הספיגה של התרופה על ידי רקמות מהפלזמה (סרום) של הדם (כינוי Vd, יחידת מידה - l, ml). במצבים קליניים, זה עוזר לקבוע את יכולתן של תרופות להפקיד ולהצטבר בגוף, מה שעלול לעמוד בבסיס מנת יתר והופעת השפעות רעילות.
מחוון זה הינו מותנה ומציין את נפח נוזלי הגוף בהם יש לפזר באופן שווה את כמות החומר המוכנס לדם על מנת לקבל את הריכוז שנמצא בפלסמת הדם. Vd נקבע על ידי הנוסחה:
כאשר D הוא כמות החומר הניתן /mg/, ו-C הוא ריכוז החומר בפלזמה /mg/l.
מנוסחה זו, אתה יכול לקבל אחרת:
לפיו, בתנאים קליניים, נקבעת גודל מינון ההעמסה הנדרש להשגת הריכוז הנדרש של התרופה בדם. בפועל, נעשה שימוש גם באינדיקטור של נפח ההפצה הספציפי (ייעוד - Vd, יחידת מדידה - l. kg -1). זה נקבע על ידי הנוסחה:
כאשר G הוא משקל הגוף של המטופל /kg/.
ככל ש-d מתקרב יותר במונחים דיגיטליים /0.04/l/kg/ לנפח הפלזמה /4%/, כך התרופה הניתנת נשארת יותר בדם ואינה חודרת מעבר למערכת כלי הדם. אם d מתקרב לערך של 0.2 ליטר/ק"ג, אז זה מצביע על כך שהתרופה מופצת בעיקר בנוזל החוץ תאי, שהוא כידוע 20% ממשקל הגוף. ולבסוף, ככל שה-Vd עולה על כמות הנוזל האמיתית בגוף, כך התרופה מושקעת ברקמות. לדוגמה, Vd cordarone הוא 300 ליטר, אשר מתבטא ביכולת הבולטת של התרופה להפקיד ברקמות ולהצטבר. תקופת חצי החיסול של קורדרון בהקשר זה מתארכת ל-30-45 ימים. כל התכונות הללו של הפרמקוקינטיקה של התרופה משמשות בפועל בעת בניית תכנית לשימוש ומינון שלה.
כמו כן, יש לקחת בחשבון כי Vd הוא ערך משוער, שכן לפני קביעת ריכוז התרופה בפלזמה, יש צורך להמתין זמן מסוים עד שהתרופה תופץ בגוף. עם זאת, בתקופה זו חלק מהתרופה יכול להשתחרר מהגוף ולעבור ביוטרנספורמציה, מה שיגרום לירידה בריכוז שלה, ולכן להגדיל את Vd. לפעמים קשה מאוד להסביר הפסדים כאלה.
חילוף חומרים.
תהליך חילוף החומרים או הטרנספורמציה הביולוגית של תרופות מתרחש בעיקר בכבד בעזרת אנזימים של הרשת האנדופלזמית החלקה של הפטוציטים. קבוצת אנזימים זו, בשל אי-ספציפיות המצע שלה, נקראת אוקסידאזות של פעולה רב-תכליתית מעורבת. בנוסף לכבד, מתרחשות תגובות מטבוליות של תרופתיות בכליות, במעיים, בדם, בריאות ובשליה, אך התפקיד העיקרי שייך לאנסמבלים של אנזימי הכבד.
המטרה העיקרית של תהליכים מטבוליים היא להמיר תרופות לתרכובות קוטביות המופרשות בקלות רבה יותר מהגוף דרך מדיה מימית (שתן, רוק, זיעה, צואה וכו') ולכן מולקולות תרופות ליפופיליות נתונות יותר לשינוי אנזימטי מאשר הידרופיליות. , המופרשים מהגוף.לרוב ללא שינוי.
תרופות מסוימות עוברות שינויים כימיים בתגובות חמצון, הפחתה או הידרוליזה עם היווצרות מטבוליטים, אחרות מצומדות עם שאריות חומצה גופרתית, אצטית או גלוקורונית, הופכות לגדולות יותר בגודלן והופכות לצומדים. אפשר להחליף ברציפות תהליך אחד באחר, אבל התוצאה של שינויים אלה זהה - הופעת תרכובות הידרופיליות הנשלפות בקלות רבה יותר מהגוף.
התוצאה העיקרית של הטרנספורמציה הביולוגית של תרופות היא ירידה או עלייה בפעילות הביולוגית שלהן. בהקשר זה, יש לשקול מספר בעיות קליניות חשובות של חילוף החומרים של התרופה.
א)מטבוליטים פעילים פרמקולוגית /FAM/
תרופות העוברות חילוף חומרים מתפרקות בעיקר לחומרים לא פעילים מבחינה תרופתית (ביולוגית). עם זאת, תרופות מסוימות, להיפך, יכולות להפוך לתרכובות פעילות אפילו יותר. במקרה זה, לאותם FAMs ששווים בפעילותם או עולים על חומר התרופה האב הם בעלי חשיבות קלינית.
ידוע על מספר רב של תרופות שעוברות חילוף חומרים בגוף עם היווצרות FAM. אלה כוללים chlorpromazine, warfarin, carbamazepine, clonidine, procainamide, theophylline, ועוד רבים אחרים. במונחים קליניים, הבעיה של FAM מעניינת בכמה כיוונים.
ראשית, זה מסביר את היווצרותה של תרופה FAM כזו או אחרת על מנת לתקן את מינוני התרופות במהלך טיפול תרופתי ארוך טווח. בשל העובדה של-FAM יש בדרך כלל השפעה תרופתית בעלת אופי זהה לתרופת האם, וגם בהתחשב בסילוקן הארוך יותר מהגוף, מידת ההשפעות הפרמקולוגיות של תרופות כאלה עקב תופעת הצטברות החומר יכולה לעלות באופן משמעותי. זה נותן בסיס להפחתה הדרגתית במינוני התרופות בשימוש 1-2 חודשים לאחר תחילת הטיפול הממושך. דוגמה אחת היא PT עם חוסם ביתא לא סלקטיבי propranolol, כאשר אי ציות לדפוסים לעיל עלולה להיות מלווה בברדיקרדיה חמורה או דום לב.
שנית, זהו השימוש של FAMs בודדים כתרופות, ולתרופות כאלה עשויות להיות כמה יתרונות על פני קודמותיהן. לפיכך, N-acetylprocainamide, המטבוליט הפעיל של procainamide (novocainamide), יכול להינתן רק 2 פעמים ביום ללא כל סיכון לפתח אפקט אינוטרופי שלילי ותסמונת לופוס אריתמטוזוס האופיינית לפרוקאינאמיד. כסוכן אנטי-אנגינלי עצמאי עם השפעה ממושכת, המטבוליט הפעיל פרמקולוגית של isosorbide dinitrate (nitrosorbitol) - isosorbide - 5 - mononitrate (monomak, monicor, opicard, וכו') משמש בטיפול במחלת עורקים כליליים. ל-FAM של דיאזפאם - אוקסאזפאם (טזפאם) ואימיפרמין - דסיפרמין יש מספר יתרונות על פני קודמיהם.
שלישית, זהו השימוש בתרופות פרו, שהוא אחד הכיוונים של PT המודרנית. בעזרת כיוון זה ניתן להגביר את בטיחות התיקון התרופתי וליצור אפקט טיפולי יציב וממושך. פרו-דרוג היא תרכובת כימית שעל מנת להציג את פעילותה הפרמקולוגית, עליה לעבור בהכרח דרך של טרנספורמציה מטבולית, וכתוצאה מכך נוצרים FAMs הגורמים ישירות להשפעות הפרמקודינמיות הרצויות.
פרו-תרופות כוללות fthalazol (חומר פעיל norsulfazol ftorafur (fluorouracil), metldopa (3-methylnorepinephrine), enapril (enaloprilat) ומעכבי אנזימים רבים אחרים הממירים אנגיוטנסין (למשל, ramipril, perindopril, benazepril).
ב)חילוף החומרים במעבר ראשון .
תרופות העוברות חילוף חומרים נרחב בגוף עלולות, במהלך "המעבר הראשוני" בכבד לאחר ספיגה במערכת העיכול, לעבור טרנספורמציה מטבולית במידה רבה. סוג זה של ביוטרנספורמציה נקרא לעתים קרובות חילוף חומרים במעבר ראשון, שמידתו תלויה במידה רבה בקצב זרימת הדם בכבד.
תרופות מסוימות עשויות לעבור חילוף חומרים משמעותי במעבר ראשון. תרופות אלו כוללות חומצה אצטילסליצילית, ורפמיל, אלפרנולול, לידוקאין, מטוקלופרמיד, מטאפרולול, ניטרוגליצרין, פנטזוצין, בופרנורפין, פרופרנולול, אתמוזין ועוד רבים אחרים.
בריכוזים גבוהים של התרופה בכבד, תיתכן רוויה של אנזימי כבד, וכתוצאה מכך בנטילת תרופות במינונים גדולים יכולה להתרחש עלייה חדה ובלתי פרופורציונלית בזמינות הביולוגית שלהן. תופעה זו אופיינית ונחקרת עבור אלפרנולול ופרופרנולול.
במונחים קליניים, הבעיה הכרוכה בתיקון של זמינות ביולוגית נמוכה של תרופות העוברות חילוף חומרים אינטנסיבי במעבר ראשון בגוף היא בעלת החשיבות הגדולה ביותר (עוד על כך בסעיף על זמינות ביולוגית).
ב)אינדוקציה ועיכוב של אנזימי חילוף החומרים של התרופה
ידוע כי כ-300 תרופות מסוגלות לגרום לעלייה (אינדוקציה) בפעילותם של אנזימי חילוף החומרים של התרופה. יש להבחין בין אינדוקציה מהירה או בו-זמנית הקשורה לעלייה בפעילות מולקולות אנזים קיימות, לבין איטית - הנצפית עם עלייה בסינתזה של מולקולות אנזים חדשות.
בעבר, האמינו כי עלייה בפעילותם של אנזימי חילוף החומרים של התרופה יכולה להתרחש רק כתוצאה ממתן תרופות רב-ימים, אך כיום ידוע שניתן להבחין באינדוקציה של אנזימים גם לאחר שימוש חד פעמי בתרופות לאחר מספר ימים. שעה (ות.
יש מונח ואוטואינדוקציה, אשר מובן כתהליך של גירוי של חילוף החומרים של האדם על ידי תרופות מסוימות. תופעה זו אופיינית לחנקות.
כתוצאה מהאינדוקציה, יורד זמן מחצית החיים של התרופה עצמה - משרן או תרופה אחרת שניתנה למטופל במקביל, אם תרומת חילוף החומרים של האנזים הניתן להשראה גדולה לסילוק תרופה זו. . מבחינה קלינית, הדבר מלווה בירידה בחומרת ההשפעות הפרמקודינמיות של התרופות המשתתפות בשילוב או בפיתוח סבילות לתרופות.
בין התרופות, הגורמים הפעילים והנחקרים ביותר של אנזימים מטבוליים הם פנוברביטל (ונגזרות אחרות של חומצה ברביטורית), ריפמפיצין ופניטואין. לדיאזפאם, ספירונולקטון, קרבמזפין, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות (חלקן), מפרובמט ותרופות אחרות יש אותן תכונות.
מעוררים יכולים גם להאיץ את חילוף החומרים של מצעים אנדוגניים כמו בילירובין, כולסטרול, ויטמינים D ו-K, אסטרוגנים וקורטיקוסטרואידים.
בהשפעת תרופות מסוימות יכולה להתרחש גם תופעה הפוכה - ירידה בקצב חילוף החומרים של תרופות אחרות - בשל השפעתן המעכבת על האנזימים של חילוף החומרים של התרופה. זה יכול להוביל לעלייה במחצית החיים, לעלייה בריכוז החומרים הנייחים בדם ולעלייה בהשפעה התרופתית.
מעכבים פעילים של חילוף החומרים של התרופה הם טולבוטמיד, סימטידין, אלופורינול, איזוניאזיד, cycloserine, PAS, teturam, propranolol.
השפעה זו עשויה להשתפר על רקע פתולוגיה של הכבד, אשר יש לקחת בחשבון בעת ביצוע PT (במיוחד בשילוב בחולים עם מחלות כבד.
זמינות ביולוגית.
בעיית הזמינות הביולוגית (BD) החלה להיחקר לפני כ-30 שנה, בהתבסס על העמדה שכדי שתרופה תגרום להשפעה טיפולית היא חייבת להיספג בקצב ובמידה כזו שתיצור תרופה מתאימה. ריכוז על פני פרק זמן מסוים.
ה-BD מתבטא באחוזים ומאפיין את מידת הספיגה של התרופה ממקום ההזרקה למחזור הדם והצטברות שם בריכוז משמעותי מבחינה טיפולית, וכן את קצב התרחשות תהליך זה.
ההערכה הקלינית של פרמטר ה-BD חשובה ביותר עבור תרופות עם רוחב פעולה טיפולי נמוך (גליקוזידים לבביים, נוגדי הפרעות קצב ואנטי פרכוסים, NSAIDs, תרופות אנטי-מיקרוביאליות, תרופות היפוגליקמיות וכו'), עבור תרופות בעלות תלות בולטת "דרזה-אפקט", כמו גם תרופות עם תופעות לוואי רעילות מסוכנות באופן תלוי מינון.
מסד נתונים יכול להיות מושפע מגורמים רבים. מבין אלה, יש צורך להדגיש את המצב הפיזי-כימי של החומר הרפואי (ליפופיליות), הרכב וכמות חומרי העזר, סוג צורת המינון, תכונות טכנולוגיית ייצור התרופה, המאפיינים הפיזיולוגיים של הגוף (גיל , מין, משקל, תפקודי איברי האלימינציה), אחוז הספיגה במערכת העיכול, צריכת מזון מקבילה, מינון התרופות, דרך מתן, אופי חילוף החומרים והסילוק מהגוף ועוד רבים אחרים.
מקובל כי חקר מאגרי התרופות צריך להתבצע בתהליך פיתוח תרופות חדשות ובמהלך ייצורן (בסדר של בקרת איכות רציפה), וכן בהערכה השוואתית של אותה תרופה המיוצרת בתעשיות שונות. .
היות שפרמטר ה-BD הוא אינדיקטור אינטגרלי המאפיין את מידת וקצב הצטברות הריכוזים הטיפוליים של תרופות בדם, הקובעים בסופו של דבר את יעילותם הטיפולית, במונחים קליניים, הבעיה של יצירת ריכוזים כאלה ושמירתם במהלך התקופה הדרושה עבור הטיפול הוא מאוד משמעותי.
בהתחשב בתלות הפוליפקטוריאלית של ריכוזים משמעותיים מבחינה טיפולית של תרופות רבות (לדוגמה, ורפמיל, תיאופילין, לידוקאין וכו'), שה-DB שלהן יכול להשתנות, במיוחד כלפי מטה, הרופאים נאלצים לעתים קרובות לפתור בעיות הקשורות למציאת דרכים להגדיל את DB של תרופות מסוימות, אשר קשור קשר הדוק עם הבעיה של הגברת היעילות של FT.
ישנן מספר דרכים בהן ניתן לפתור בעיה זו במידה מסוימת בפועל. לדוגמה, ניתן להגדיל את ה-DB של תרופות לשימוש אנטרלי על ידי שינוי צורת המינון שלהן, שכן ידוע כי פרמטר זה לאותה תרופה יהיה גבוה יותר אם משתמשים בתרופות בצורה של תמיסה מאשר תרחיף, כמוסות או טבליות. . ניתן לשנות את מסלול מתן התרופות, למשל, אנטרלי לפרנטרלי ולהיפך. ידוע היטב ששימוש תת-לשוני בניפדיפין (10-20 מ"ג) או קפטופריל (25 מ"ג) יכול להקל על מהלך המשבר של יתר לחץ דם עורקי בחולים רבים, וה-BD של טבליות ניטרוגליצרין או משכך כאבים אופיואידים בופרנורפין הופך למקסימלי ומשמעותי קלינית בלבד. כאשר נספג מהאזור התת לשוני.
ניתן להגדיל את ה-DB על ידי הגדלת מינון בודד של תרופות המבוססות על עיכוב סובסטרט של אנזימים מיקרוזומליים וירידה בפירוק המטבולי של חומר התרופה הפעיל. לפעמים ניתן להגדיל את ה-DB של תרופה על ידי הגדלת קצב כניסתה למחזור הדם. זה נעשה בעת ביצוע אמצעים לעצירת התקף של טכיקרדיה התקפית על-חדרית בעזרת verapamil. לאור יכולתה המשמעותית של התרופה להיקשר לחלבוני פלזמה ולעבור ביוטרנספורמציה, מתןה מתבצע לרוב ללא דילול ובעזרת בולוס, המאפשר מלכתחילה יצירת תנאים לפיתוח הפרמקודינמיקה הרצויה.
לבסוף, ניתן להגדיל את ה-DB של תרופות על-ידי הסדרת צריכתן עם מזון (ה-DB של אנפרינאלין, למשל, בשימוש במהלך או אחרי ארוחה גבוה פי 1.6-2 מאשר במתן לפני ארוחה או בשיטת הכרונו-פרמקולוגיה (זה ידוע שתאופילין נספג בצורה מלאה יותר במערכת העיכול בבוקר).
שקילות ביולוגית של תרופות .
בתהליך הפרשנות הקלינית של פרמטרים פרמקוקינטיים, יחד עם ה-BD, נעשה שימוש גם במושג ביו-אקוויוולנטיות /BE/. יש לזה משמעות קלינית, פרמצבטית וכלכלית. BE מובנת כהתאמה של תרופות קשורות (פרמקולוגית) המשמשות באותן צורות מינון מבחינת ההשפעות הקליניות שלהן. מידת המשמעות הקלינית של בעיה זו תלויה במידה רבה במספר שמות הפטנטים (המסחריים) של אותה תרופה המופיעים בשוק התרופות, כלומר. נקבע על פי מספר חברות התרופות, הקבוצות והחברות המעורבות בייצור של תרופה נתונה. לדוגמה, כיום, לאנטגוניסט סידן דיהידרופירידין ניפדיפין יש יותר מ-26 שמות מותג (אדלת, קורינפאר, fenigidin, קורדפן וכו'). תצפיות קליניות מראות כי בעת שימוש בתרופות כאלה, לעיתים קרובות מתעוררים קשיים בעת מעבר מטיפול בתרופה אחת לאותה תרופה, אך בעל שם מותג אחר, שבו ההבדלים במאגר הנתונים שלהם ממלאים תפקיד חשוב. ההבדלים המשמעותיים ביותר בתרופה DB דרך הפריזמה של בעיית BE נמצאו בחנקות במיקרו, דיגוקסין, chloramphenicol, tetracycline, rimfampicin, hydrochlorothiazide, theophylline, ועוד כמה.
למרבה הצער, לפרקטיקה הקלינית אין כמות גדולה של מידע על בעיית השוואת BD ו-BE של תרופות קשורות, תרופות קשורות, אולם מה שידוע בתחום זה מאפשר לבצע רציונליזציה של PT בצורה משמעותית. לדוגמה, ידוע שכדי ליצור ריכוז טיפולי של ניטרוגליצרין, יש צורך לרשום לחולים עם אנגינה במאמץ לא 3 /כמו Sustak-Forte/, אלא 4 טבליות של Sustonite-Forte /Poland/.
תקופת חיסול למחצה של תרופות.
פרמטר זה נקרא גם מחצית החיים או מחצית החיים של תרופות / ייעוד - T 50 , יחידה - h, min/. הוא מאפיין את הזמן שבו ריכוז התרופות בפלסמת הדם יורד פי 2, הן בשל חילוף החומרים והן בשל הפרשה. עבור תרופות שונות, T 50 משתנה בין מספר דקות למספר ימים ויכול להשתנות במידה רבה עבור אותה תרופה, בהתאם למאפיינים האישיים של גוף המטופל, מינו, גילו, פעילות מערכות האנזים, מחלות נלוות וכו'. לכן, T 50 נקבע בדרך כלל עבור אדם בריא בגיל העמידה בעת שימוש במינונים טיפוליים של תרופות.
כמעט ב-T 50 אחד, 50% מהתרופות מופרשות מהגוף, בשתי תקופות - 75%, ובשלוש - 90%. T 50 הוא פונקציה של Vd ושל פינוי התרופה, ולכן אינו משמש כאינדיקטור מדויק להפרשת התרופה.
T 50 משמש בעיקר לקביעת פרק הזמן הנדרש כדי להגיע לריכוז שיווי משקל של תרופות בדם, השווה בדרך כלל ל-5-7 תקופות ממחצית החיים שלו. ככל שה-T 50 HP קצר יותר, כך מגיעים לריכוז שיווי המשקל מוקדם יותר, כלומר. מצב שבו כמות התרופות הנספגות שווה לכמות המופרשות, המתבטאת בהשפעות הקליניות של התרופה.
שיווי משקל / נייח / ריכוז תרופות בפלזמה בדם
כפי שצוין לעיל, ריכוז שיווי המשקל של תרופות / ייעוד Css, יחידה - מיקרוגרם / ליטר, ק"ג / מ"ל / הוא הריכוז שייווצר בפלסמת הדם כאשר התרופה נכנסת לגוף בקצב קבוע במקרה של מתן או מתן התרופה באותם מרווחי זמן ובאותם מינונים. נעשה שימוש גם במושגים של מקסימום ומינימום Сss. קיים טווח מסוים של ריכוזים טיפוליים של תרופות בפלזמה, שהעודף בהם עלול לגרום להשפעה רעילה. עבור תרופות רבות, נקבע טווח זה: דיגוקסין - 0.8 - 2 ננוגרם / מ"ל, תיאופילין - 10-20 ננוגרם / מ"ל, פרוקאינאמיד - 4-10 ננוגרם / מ"ל וכו'. ישנן תרופות בעלות טווח צר ורחב של Css . האחרונים בטוחים יותר והשימוש בהם אפשרי ללא שליטה חובה על רמת הריכוז בדם. לתרופות בעלות טווח צר, להיפך, בקרה כזו היא במקרים רבים חובה.
יש לקחת בחשבון גם את העובדה שכדי להשיג את אותו ריכוז של תרופה בפלזמה, ניתן לרשום מינונים שונים של תרופות לאנשים שונים. תיתכן גם שונות בהקמת CssLS באותו מטופל. כל זה מקשה על קביעת הריכוז הטיפולי של התרופות ויוצר קשיים בפרשנות הקלינית שלה.
קבוע קצב חיסול .
פרמטר זה מאפיין את קצב ההיעלמות / חיסול / של התרופה מהגוף על ידי הפרשה וביוטרנספורמציה / ייעוד - Cal, unit h _1 , min -1 /.
ניתן להשתמש במדד זה לחישוב שיעור חיסול, המאפיין את החלק של התרופה שנמצא כעת בגוף ומסולק במהלך היום מהגוף. מקדם האלימינציה מאפשר לך לחשב את המינון של תרופה לטיפול תחזוקה אם מושגת אפקט טיפולי וידוע כמה מהתרופה נמצאת בגוף. לדוגמה, שיעור החיסול של דיגיטוקסין הוא 7%. משמעות הדבר היא שאם עד שהאפקט המקסימלי מתפתח בגופו של המטופל יש 2 מ"ג של תרופה זו, אז זה מספיק כדי לתת 7% של 2 מ"ג, כלומר. 0.15 מ"ג של התרופה. בעזרת Cal, אתה יכול גם לקבוע T 50 HP לפי הנוסחה:
T 50 \u003d 0.693 x Cal
11. קבוע קצב ההפרשה .
פרמטר זה מאפיין את קצב הפרשת התרופה בכל הפרשה - שתן, צואה, רוק, חלב וכו'. / ייעוד Ke, Keh, unit - h -1 , min -1 /.
הפינוי הכולל של התרופה .
פרמטר זה מאפיין את קצב ה"טיהור" של הגוף מסמים, הוא מתאים באופן מותנה לאותו חלק של Vd, אשר מפונה מהתרופה ליחידת זמן / ייעוד - Сl t , יחידה - ml/min, l/hour/.
Cl t \u003d Vdx Cal
13. כליות/כליות/פינוי
פרמטר המאפיין את קצב הטיהור של הגוף מסמים על ידי הפרשתו על ידי הכליות / ייעוד - Сl r ,Cl r , יחידה - ml/min, l/h/. הערך של CL r מתאים /מותנה/ לאותו חלק של Vd, אשר מתפנה מהתרופה ליחידת זמן עקב הפרשתו בשתן.
Cl r \u003d Vdx Keh,
כאשר Keh, הוא קבוע הקצב של הפרשת התרופה בשתן.
חוץ-כליתי / חוץ-כליתי / פינוי של התרופה
פרמטר זה משקף את קצב הפינוי של הגוף מהתרופה בדרכים נוספות, בנוסף להפרשה עם שתן, בעיקר עקב ביולוגית טרנספורמציה של תרופות והפרשה עם רדודה. מתאים באופן מותנה לאותו חלק של Vd, אשר מפונה מתרופות ליחידת זמן בסך הכל בכל נתיבי החיסול, למעט הפרשה דרך הכליות. ייעוד -Cl er ,Cl nr ; יחידה - ml/min, l/h/.
שטח מתחת לעקומת הריכוז-זמן
מילה נרדפת לפרמטר זה היא השטח מתחת לעקומה הפרמקוקינטית / ייעוד - AIS או S, יחידה - mmol / min / l -1; mmol/h/l -1; mcg / min / l -1 וכו' /.
בגרף בקואורדינטות "ריכוז תרופה בפלזמה וזמן לאחר מתן התרופה" AIS מתאים לשטח של עקומה פרמקוקינטית מוגבלת, המשקף את תהליך ריכוז התרופה בזמן ובצירי הקואורדינטות.
הערך של AIS קשור ל-VdLS וביחס הפוך לפינוי הכולל של התרופה /Clt/.
לעתים קרובות בפועל הם משתמשים בשטח לא מתחת לכל העקומה /מאפס עד אינסוף בזמן/, אלא בשטח שמתחת לחלק מהעקומה /מאפס לזמן מסוים/. פרמטר זה מסומן AIS t, למשל, AIS 8, כלומר הזמן בין 0 ל-8 שעות.
כיוונים אפשריים לשימוש מעשי בפרמטרים של פרמקוקינטיקה קלינית.
לפיכך, התחשבות בפרמטרים פרמקוקינטיים ושימוש בהם מאפשרת לך להעריך נכונה את תהליכי הספיגה, ההפצה, חילוף החומרים והפרשת תרופות מהגוף, כמו גם לבחירה הרציונלית של משטר מינון אינדיבידואלי בשימוש קליני של ידועים כבר או בדיקת תרופות חדשות, לפתור את בעיית חוסר ההתאמה של התרופות, להבטיח טיפול תרופתי יעיל ובטוח של חולים, להסביר מדוע לפעמים מתן תרופות אינו יעיל או מסוכן.
כל זה די אמיתי ולא רק בשל העלייה ברמת הידע של רופאים בתחום הפרמקוקינטיקה הקלינית והעלייה ביכולתם ליישם ידע זה בפועל. חשוב עוד יותר לאופטימיזציה של PT מודרנית יכול להיות ארגון וביצוע מחקרים קליניים ופרמקוקינטיים בחולים ספציפיים ביישום טיפול תרופתי. מחקרים כאלה מתקיימים בדרך כלל בהצטלבות של מספר דיסציפלינות ולכן הם דורשים השתתפות של מומחים מסוגים שונים: קלינאים, עוזרי מעבדה, פרמקולוגים קליניים ורוקחים, ביוכימאים, כימאים אנליטיים, מיקרוביולוגים, ביו-פיזיקאים, מתכנתים ומתמטיקאים.
דיון משותף של מומחים כאמור בתוצאות של מחקרים קליניים ופרמקוקינטיים יאפשר להעריך נכון הן מהבחינה הקלינית והן מהבחינה הפרמקוקינטית, ולפתח שיטות לרישום תרופות מיטבי ואינדיבידואלי על בסיסן.
שירות בית החולים של פרמקוקינטיקה קלינית צריך להיות מצויד בציוד חדיש לניתוח פרמקוקינטי ועיבוד סטטיסטי של הנתונים המתקבלים, שיאפשרו לבצע את הפרשנות הקלינית שלהם ברמת אובייקטיביות גבוהה.
ניתן לבצע מחקרים פרמקוקינטיים קליניים בכמה כיוונים. אחד החשובים שבהם הוא חקר הפרמקוקינטיקה של תרופות חדשות, השפעת גורמים שונים על התנהגות התרופות בגוף וחקר הזמינות הביולוגית של צורות מינון חדשות.
תחום הפעילות השני של שירות הפרמקוקינטיקה הקלינית יכול להיות חקר המאפיינים האישיים של הפרמקוקינטיקה של תרופות בחולה על מנת לקבוע את משטר המינון האופטימלי, ללמוד את הדינמיקה של רמת התרופה בהשוואה לדינמיקה של ההשפעה, וכן ניטור טיפולי של רמת התרופה במהלך הטיפול על מנת לשלוט ולשמור על רמת תרופה יעילה ובטוחה.
כמו כן, שירות פרמקוקינטיקה קלינית יכול לפתור בהצלחה בעיות בעלות אופי טוקסיקולוגי משפטי וקליני, לרבות אבחון הרעלת תרופה, ביסוס מבנה התרופה - רעלן, קביעת רמת הרעלים לפרוגנוזה ובחירת טקטיקות טיפול ובקרה על מהלך צעדי הגמילה.
הרצאה מס' 2
נושא: "פרמקולוגיה קלינית של תרופות אנטי-סימפונות חסימות".
הרעיון, הגורמים העיקריים והתסמינים של תסמונת חסימת הסימפונות.
תסמונת חסימת סימפונות (BOS) היא מצב פתולוגי המאופיין בהפרה של סבלנות הסימפונות כתוצאה מפתולוגיה תפקודית או אורגנית. BOS מתבטא בדרך כלל בשיעול התקפי, קוצר נשימה והתקפי אסטמה.
הסיבות העיקריות ל-BOS הן:
א) עווית סימפונות - היצרות של לומן הסמפונות על ידי הגברת הטונוס של השרירים החלקים של הקירות שלהם; במקור, עווית הסימפונות יכולה להיות רפלקסית, אלרגית ומתווכת, אלרגית ומקורה בתרופות;
ב) בצקת דלקתית (חדירה תאית) של רירית הסימפונות ממקור זיהומיות, אלרגיות או דימומיות (קיפאון דם במחזור הריאתי);
ג) הפרה של תחבורה רירית (MCT), המובילה להצטברות של הפרשה צמיגה בלומן של הסמפונות (עוד על MCT יידונו להלן).
באטיולוגיה של BOS, בנוסף, יתכנו שינויים היפרפלסטיים בדפנות הסמפונות (עיבוי מהסוג הסיבי), דיסקינזיה טרכאוברונכיאלית וקריסה (עם הפקיעה) של הסמפונות הקטנים עקב ירידה בגמישותם כנגד רקע של אנפיזמה, כמו גם תהליכים ומצבים רבים אחרים (כ-100 בסך הכל!).
BOS שכיח ביותר באסתמה של הסימפונות (BA), ברונכיטיס כרונית, אמפיזמה ודלקת ריאות.
עקרונות הטיפול התרופתי ב-BOS.
נבדלים העקרונות הבאים של טיפול רפואי בביופידבק:
א). השפעה על הגורם הסיבתי. במקרה זה, קיימות שתי אפשרויות בסיסיות כאשר:
האפשרויות מוגבלות: למשל, באסתמה אטונית, ביטול מגע עם האלרגן או hyposensitization;
האפשרויות הן אמיתיות: למשל ביטול חסימה מכנית של הסימפונות (גידול, גוף זר וכו'), ביטול גודש בריאות על רקע אי ספיקת לב או טיפול אנטיבקטריאלי ב-COB.
ב). השפעה על הפתוגנזה של ביופידבק: זהו הבסיס לטיפול בחולים עם ביופידבק, שמטרתו מנגנון הפיתוח של ביופידבק, שיכול לשפר באופן משמעותי את סבלנות הסימפונות.
תרופות המשמשות ב-BOS.
הם מחולקים על תנאי לקבוצות הבאות:
א) הכנות בסיסיות:
מרחיבי סימפונות;
מכיחים;
תרופות נגד שיעול;
גלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS);
מייצבי קרום תאי מאסט;
אנטיהיסטמינים;
ב) תרופות עזר:
סוכנים אנטיבקטריאליים;
מרחיבים כלי דם היקפיים;
משתנים;
קרדיוטוני.
תרופות עזר משפרות את סבלנות הסימפונות בעקיפין.
פרמקולוגיה קלינית של מרחיבי סימפונות.
מרחיבי סימפונות הם קבוצה של תרופות, שיישום מנגנון הפעולה האינטגרלי (ככלל!) שלו מלווה בירידה בטון של תאי השריר החלקים של דפנות הסימפונות ובעלייה בלומן של האחרונים.
מרחיבי סימפונות מחולקים לקבוצות הבאות:
א). אמצעים בסיסיים (החלוקה תלויה בסוג מערכת הקולטנים המושפעת מהתרופות):
אדרנוסטימולטורים (מערכת אדרנרגית);
תרופות אנטיכולינרגיות (מערכת כולינרגית);
מתילקסנטולי (מערכת פורנרגית);
ב). אמצעי עזר:
אלפא - אדרנוליטים;
חוסמי גנגליו;
אנטגוניסטים לסידן.
ב). קרנות משולבות. (ראה למטה)
פרמקולוגיה קלינית של אדרנוסטימולנטים.
ישנן הקבוצות הבאות של מרחיבי סימפונות - אדרנוסטימולנטים:
א). , - אדרנוסטימולטורים (לעורר 1, 2, 1, 2 - אדרנורצפטורים (AR):
פעולה ישירה: אדרנלין הידרוכלוריד;
פעולה עקיפה (עקיפה): אפדרין הידרוכלוריד;
ב). 1, 2- אדרנוסטימולטורים: איזופרוטרנול (איזדרין);
ב). 2 - אדרנוסטימולטורים:
עם סלקטיביות מלאה: קצר (4-6 שעות) - סלבוטמול, טרבוטלין, הקספרנלין ולטווח ארוך (10-34 שעות) פורמוטרול, במבוטרול, סלמטרול, אלבוטרול - פעולה;
עם סלקטיביות חלקית (סלקטיבית למחצה): orciprenaline, fenoterol.
מנגנון ההשפעה של מרחיב הסימפונות של תרופות בקבוצה זו קשור להשפעתן על ערימת הסמפונות 2 - AR ויצירת קומפלקס ממברנה המורכב מ- 2 - AR, ממיר (חלבון G) וזרז ( אפילאט ציקלאז). קומפלקס הממברנה ממריץ את ההמרה של ATP ל-cAMP, אשר בתורו מפעיל את הזרחון של שרשראות קלות של מיוזין באמצעות מנגנון חלבון קינאז: נצפית הרפיית שרירים. במקביל, רמת Ca+2 התוך תאי יורדת הן עקב ירידה בכניסתו לתא והן עקב שקיעתו המוגזמת ברטיקולום הסרקופלזמי.
השימוש ב--אדרנוסטימולטורים (אדרנלין, אפדרין) מוגבל על ידי מספר תגובות שליליות ומאפיינים של הפרמקוקינטיקה (PK) והפרמקודינמיקה שלהם (PD). אז, אדרנלין מאופיין בחילוף חומרים מהיר (משך ההשפעה הוא בין 40 ל-120 דקות), זה יכול להגביר את הלחץ בכלי הריאות (גירוי של -AR), מה שמפחית את חילופי הגזים ויכול להגביר ברונכוספזם באסתמה קשה,
אפדרין מאופיין בשלב סמוי ארוך (40-60 דקות) ותופעות לוואי (נדודי שינה, עצירות, לחץ דם מוגבר, טכיקרדיה, רעד, תלות בתרופה, טכיפילקסיס).
Isoproterenol (izadrin) - 1, 2 - אדרנוסטימולטור - בנוסף להרחבת הסימפונות (עירור 2 - AR) יכול להפחית את שחרור מתווכי האלרגיה מתאי הפיטום, להפחית את צבירת הטסיות ולשפר את המיקרו-סירקולציה. זה יכול גם לגרום לטכיקרדיה, הפרעות קצב לב, להגביר את הדרישה של שריר הלב ל-O 2 ( 1 - אפקט). משך השפעת התרופה אינו עולה על 3 שעות, אם כי תחילת הפעולה מהירה - לאחר 30-60 שניות. זה הכי יעיל באירוסולים, עם זאת, ההשפעה על הלב בשיטת יישום זו היא מקסימלית.
לרוב בפרקטיקה הקלינית, 2 - אדרנוסטימולטורים משמשים:
א). Orciprenaline (אלופנט, אסטמפנט). התרופה פועלת עד 3-5 שעות. לגבי 2 - AR סלקטיבי חלקית. תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות טכיקרדיה ורעד.
ב). פנוטרול (ברוטן). חצי סלקטיבי 2- אדרנוסטימולטור. משך ההשפעה הוא עד 7-8 שעות. תופעות לוואי נדירות.
ב). טרבוטלין (בריקניל). סלקטיבי 2- אדרנוסטימולטור. הוא נמצא בשימוש בתרגול קליני מאז 1974. משך ההשפעה הוא עד 7 שעות. עשוי לעורר MCT.
ד) סלבוטמול (ונטולין). האדרנוסטימולטור הסלקטיבי והבטוח ביותר 2. ההשפעה לאחר יישום בודד נמשכת עד 5 שעות.
נכון להיום, נעשה שימוש בהצלחה ב-β 2-אגוניסטים ארוכי טווח לטיפול בביופידבק. תדירות השימוש בהם במהלך היום היא 1-2 פעמים, ובחלקם (סלמטרול) ניתן להשתמש בתדירות נמוכה יותר. משך ההשפעה קשור למבנה שלהן: השרשרת הצדדית הליפופילית הארוכה של התרופות מאפשרת להם להישאר במגע עם 2 - AR למשך זמן רב יותר.
קבוצה זו כוללת את התרופות הבאות:
א) פורמוטרול - הכי טוב מונע את מה שנקרא תגובה אסתמטית מאוחרת הנגרמת על ידי התהליך הדלקתי, וסמפונות הנגרמת על ידי היפרונטילציה (אסטמה במאמץ); ההשפעה נמשכת עד 10 שעות;
ב) אלבוטרול - מסוגל לדכא הפרעות הנגרמות מאלרגנים בתפקוד הנשימה החיצונית ועלייה ברמת ההיסטמין במחזור וגורם הכימוסטקסי של נויטרופילים;
ג) במבוטרול (במבק) - יעיל למניעת התקפי אסטמה ליליים, פועל תוך 24 שעות;
ד) סלמטרול (סרוונט, סוונטול) - מסוגל לדכא שחרור של מתווכים דלקתיים ועוויתיים מהריאות, פועל עד 34 שעות.
לסיכום האמור לעיל, אנו יכולים לומר שההשפעה המטופלת של 2 - אדרנוסטימולנטים ב-BOS היא כדלקמן:
א) ירידה בטונוס הסימפונות עקב עירור של 2 - AR (עליית לומן הסימפונות);
ב) עלייה ברמת cAMP בתאי פיטום, המובילה לייצוב הקרומים שלהם ולירידה בשחרור מתווכים של אלרגיה ודלקת;
ג) השפעה אנטי דלקתית, המלווה בירידה בחומרת התגובה האסתמטית המאוחרת (האופיינית ביותר לתרופות ארוכות טווח);
ד) שיפור ה-MTC.
לרוב, 2 - אדרנוסטימולנטים משמשים בשאיפה, שעבורם התרופות מיוצרות בפחיות אירוסול מדודות. שיטת מתן זו מספקת התחלה מהירה של השפעה, ממזערת השפעות מערכתיות, יוצרת נוחות (ניידות) ומאפשרת מינון תרופות. יש גם אנטרלי (טבליות), אופייניות במיוחד לתרופות ארוכות טווח, ושיטות הזרקה (i/m, s/c,/in) למתן 2 - אדרנוסטימולנטים. שיטת היישום נקבעת על פי המצב הקליני.
בעת שימוש ב- 2 - אדרנוסטימולטורים, מתרחשות גם תופעות לא רצויות. הם האופייניים ביותר לתרופות לא סלקטיביות וחצי סלקטיביות. ניתן לחלק אותם לקבוצות:
א) מצד מערכת הלב וכלי הדם: טכיקרדיה, דרישה מוגברת לחמצן שריר הלב, אפקט אריתמוגני, לחץ דם מוגבר;
ב) ממערכת הסימפונות-ריאה:
סוֹבלָנוּת
תסמונת נעילה - אופיינית לסוכנים סלקטיביים וקשורה להרחבת כלי הדם של השכבה התת-רירית של הסמפונות, מתפתחת בצקת, המלווה בירידה בלומן שלהם על רקע הרפיה מרבית של שרירי דפנות הסימפונות;
תסמונת ריבאונד - קשורה לעלייה בטונוס של מרכיבי השריר החלק של דפנות הסימפונות עקב "חסימה" של 2 - AR על ידי מטבוליטים פעילים פרמקולוגית עם שימוש תכוף באופן בלתי סביר בתרופות (תרופות עשויות להשפיע גם על - AR).
כדי לשפר את הבטיחות של טיפול בביופידבק באמצעות 2 - אדרנוסטימולנטים מסוג משאף, ישנם כללים לשימוש רציונלי בהם:
א) לפני השימוש, יש לנער את המשאף ולאחר מכן להחזיק עם הבלון למעלה;
ב) המשאף מוחזק מול הפה הפעור לרווחה ולחץ מופעל בתחילת השאיפה (המינון של התרופה הוא כ-10-20% נישא לתוך הסמפונות על ידי זרם האוויר), מה שמפחית את הספיגה של תרופה מחלל הפה;
ג) לאחר שאיפת התרופה למשך 4-5 שניות. לעצור את נשימתם;
ד) הנשימה השנייה נלקחת לאחר 1-1.5 דקות. אם אין השפעה, ואם כן - לאחר 10-15 דקות (זמן זה הכרחי להופעת ההשפעה המקסימלית מהמנה "הראשונה");
ה) בהיעדר השפעה של שתי שאיפות, יש להשתמש במרחיבי סימפונות אחרים (למשל, מתילקסנטינים);
ה) יש להשתמש בתרופות בתחילת החנק;
ז) יישום חוזר צריך להיעשות לאחר 6-8 שעות, כלומר. 1-2 שעות מאוחר יותר ממשך הפעולה של תרופות קצרות טווח (4-6 שעות) - זה הכרחי להסרה מלאה של FAM מהגוף;
ח) הזרקת תרופות מאפשרת לך השפעה בולטת יותר על הסמפונות הקטנים; i) בקשישים, יש להשתמש בחומרים אלו בזהירות (במידת הצורך, הבחירה נעצרת בתרופות סלקטיביות).
כמו כן, ניתן לבצע רציונליזציה של טיפול תרופתי עם מרחיבי סימפונות - אדרנוסטימולנטים בעזרת מרווחים. מרווח הוא כלי פלסטיק בצורת אגס או גלילי הפועל כזרבובית על בלון משאף. שאיפת התרופה מתבצעת דרך המרווח (מקצהו השני). הם עושים זאת: תחילה "מוזרקות" 1-2 מנות של התרופה לתוך המרווח, ולאחר מכן הם שואפים ממנו. זה מאפשר:
א) למזער את שקיעת הסוכן על רירית הפה ומיתרי הקול;
ב) לשפר את תיאום השאיפה והשאיפה;
ג) לבטל את ההשפעה הקרה של פריאון;
ד) להבטיח פיזור אחיד יותר של התרופה בשאיפה בדרכי הנשימה.
הבחירה האופטימלית של 2 - אדרנוסטימולטור יכולה להיעשות בדרכים הבאות:
בעזרת בדיקות תרופתיות על רקע בקרה פנאומוטכימטרית (קצב השראה ונשיפה) וספירוגרפית. עלייה ב-FEV 1 (נפח נשיפה מאולץ תוך שנייה אחת) ביותר מ-15% מהמקור מצביעה על הפיכות החסימה ועל יעילות התרופה.
באנשים הנוטים להפרעות קצב, האמצעים הנ"ל מבוצעים על רקע ניטור א.ק.ג יומי.
כדי לקבוע את העיתוי של מתן התרופה, הפרופיל היומי של חסימת הסימפונות נחקר באמצעות מדי זרימה שיא (pneumotachymetry expiratory).
פרמקולוגיה קלינית של תרופות אנטיכולינרגיות.
אטרופין וחומרים דמויי אטרופין (פלטיפילין, בלדונה, מטאצין וכו') שימשו זה מכבר לטיפול באסטמה ומחלות אחרות הקשורות לביופידבק. תמצית בלדונה שימשה כאחד המרכיבים של תערובות עישון בהודו העתיקה. מהודו הבריטים פיתחו שיטה לחקר הימור כדי לשפר את הפרשת כיח ולהפחית שיעול בפתולוגיה ריאתית.
לאחר הופעתם של 2 - אדרנוסטימולנטים, הכספים הללו דעכו ברקע, ומבחינת יעילותם הם נחותים בהרבה מ-methylxanthines. במידה מסוימת, זה נובע מהיעדר יכולתן של תרופות אלו להפעיל אפקט חסימה סלקטיבי על M-CRS של הסימפונות. בין החסרונות האופייניים לתרופות אנטי-כולינרגיות לא סלקטיביות, יש להדגיש את הדברים הבאים:
א) הופעת מספר מוגזם של השפעות סימפטומימטיות על רקע מנת יתר (לחץ דם מוגבר, טכיקרדיה, אטוניה של המעיים, שלפוחית השתן, לחץ תוך עיני מוגבר, שיתוק לינה);
ב) ירידה חדה בהפרשת הבלוטה, במיוחד הסימפונות, מה שמוביל לייבוש הסמפונות, עיבוי כיח;
ג) גירוי של מערכת העצבים המרכזית: חרדה, פרכוסים, הזיות, פסיכוזות.
כיום, משתמשים בדרך כלל בחוסמי M-כולינו סלקטיביים, בעלי יכולת סלקטיבית לחסום את M-XRS של הסמפונות. הנפוץ שבהם הוא איפרטרוניזם ברומיד (אטרוונט). פעם אחת שוחרר בברית המועצות הטרובנטול הסלקטיבי M-אנטיכולינרגי. הוא שונה מ-atproven בנוכחות של אטום יוד במבנה שלו (במקום ברום) והיעדר שתי קבוצות מתיל.
מנגנון פעולת מרחיב הסימפונות של תרופות אנטיכולינרגיות טמון ביכולתם, כתוצאה מהחסימה של M-XRS, להפחית את רמת ה-GMF ולכידת Ca+2 מהחלל החוץ-תאי לתוך התא (השרירים נרגעים).
Atrovent משמש בשאיפה באמצעות משאף טורבו (אבקה בקפסולות) או אירוסול (פחיות). פעילות מרחיב סימפונות נמוכה. ההשפעה מתחילה לאחר 30 דקות, ההשפעה המקסימלית לאחר 1-1.5 שעות, משך 6-7 שעות. הקצה 2 נשימות 4 פעמים ביום. מותר למנוע התקפי אסטמה בחולי גלאוקומה.
Atrovent היא האופטימלית ביותר עבור:
א) חסימה של סימפונות גדולים (ברונכיטיס חסימתית כרונית);
ב) עם BOS הנגרם על ידי גירוי (רפלקסים עם n.vagus);
ג) עם חסימה לילית;
ד) בחולים מבוגרים.
בין תופעות הלוואי בחלק מהחולים הוא הופעת פה חם. תופעות לוואי מערכתיות נדירות.
Atrovent, יחד עם fenoterol, הוא חלק מהתרופה המשולבת Berodual, המיוצרת בפחיות אירוסול. השילוב של מרחיבי סימפונות עם מנגנוני פעולה שונים מאפשר להשתמש בברודול לא רק למניעה, אלא גם לעצירת התקפי אסטמה, והפחתת המינון של כל אחד מהמשתתפים בשילוב יוצרת תנאים להגברת בטיחות השימוש בו.
פרמקולוגיה קלינית של מתילקסנטינים.
קבוצה זו של מרחיבי סימפונות, הקשורים כימית לנגזרות פורין, חוותה בשנות ה-70 של המאה שלנו סוג של רנסנס (תחייה), שהתאפשרה עקב מחקר מעמיק של תכונות הפרמקודינמיקה שלהם דרך הפריזמה של הפרמקוקינטיקה.
מנגנון פעולת מרחיב הסימפונות של מתילקסנטינים ידוע כיום. הוא מורכב ממספר מרכיבים:
חסימה של A 1 ו-A 2 - קולטני אדרנוזין (קולטנים P 1 class). יש לומר שגירוי של קולטני A 1 - על ידי אדנוזין מלווה בעיכוב של אדנילגציקלאז וירידה ברמת cAMP בתאים, והעירור של A 2 - מתכונים, להיפך, מוביל להפעלה של אנזים זה ועלייה ברמת התוך תאית של cAMP. מכיוון שיש יותר קולטני A 1 - בסימפונות, החסימה הנובעת של השפעות אדנוזין על סוג זה של קולטן מלווה בהרפיית שרירי הסימפונות הקשורה להצטברות של cAMP בתאי שריר חלק;
חסימה של פוספודיאסטראז (PDE), אנזים המעורב בתהליכי קטבוליזם cAMP: גם רמת ה-cAMP בתאי שריר חלק עולה;
ירידה ברמת Ca +2 התוך תאי עקב עלייה בספיגתו על ידי הרשת הסרקופלזמית והמיטוכונדריה;
רגישות מוגברת ל- 2 - AR וקטכולאמינים אנדוגניים ושחרור מוגבר של נוראדרנלין מהשלפוחיות;
הפחתת שחרור היסטמין מתאי פיטום על ידי ייצוב הממברנות שלהם;
ירידה בהיווצרות של מעצבי פרוסטגלנדינים (קבוצה F 2 ).
בנוסף, מתילקסנטינים מסוגלים:
א) להפחית את הלחץ במחזור הדם הריאתי עקב הרחבת כלי הדם;
ב) להגביר את הרגישות של מרכז הנשימה ל-H 2 CO 3 (ממריץ טבעי של מרכז הנשימה);
ג) טונוס את שרירי הנשימה (הסרעפת והשרירים הבין צלעיים);
ד) לשפר את ה-MTC.
מתילקסנטינים מיועדים בעיקר להקלה בהתקפי חנק חריפים בפתולוגיית ריאות (BA, COB), בליווי BOS ובמצבים אסתמטיים (זריקות ורידים), וכן למניעת התקפים (במיוחד כלייתיים) מחנק (אנטרלי). מתן צורות ממושכות).
בתרגול רפואי, תיאופילין ומלחיו המסיסים במים (אופילין, אמינופילין) משמשים למטרות אלו. האחרונים מורכבים מתיאופילין ואתילנדיאמין, המבטיחים את מסיסות המים של התרופה. בשימוש הנפוץ ביותר:
א) אופילין - תמיסה 2.4% באמפולות לעירוי תוך ורידי (תמיסת 24% בעלת יעילות טיפולית נמוכה מאוד) ובטבליות (0.15) למתן אנטרלי.
ב) תיאופילינים ארוכי טווח - מיועדים למתן דרך הפה על מנת למנוע התקפי אסטמה. ישנם תכשירים של דורות I (retafil, teodur, durofillin) ו-II (teopek, conophyllin, eufilong). ההופעה וההפצה בפרקטיקה הקלינית של צורות ממושכות של מתילקסנטינים נובעות מנוכחותם של מספר יתרונות בהם. קודם כל, בעזרת תרופות אלה, ניתן להפחית את תדירות המתן (תכשירים של דור I - 2 פעמים ביום, II - 1 פעם ביום), להגביר את דיוק המינון, לייצב את ההשפעה הטיפולית, למנוע התקפי אסטמה בתגובה לפעילות גופנית, וגם למנוע התקפי חנק בלילה ובבוקר.
למרות היתרונות של מתילקסנטינים, ישנם חסרונות מסוימים:
א) רוחב מוגבל של פעולה טיפולית וריכוזי פלזמה (8-20 מיקרוגרם/מ"ל);
ב) הופעת תופעות לא רצויות: חרדה, עצבנות, סינוס טכיקרדיה, הורדת לחץ דם, עלייה ברמות הגלוקוז וירידה ברמות K + דם, רעד בידיים, נמנום, בחילות, הקאות, רפלקס - דלקת בוושט;
ג) במקרה של מנת יתר, יתכן דום נשימה ודום לב שעלול להוביל למוות;
ד) כדי לייעל את הטיפול התרופתי עם methylxanthics, יש צורך לעקוב אחר ריכוז התרופות בפלסמת הדם, אם כי תגובות שליליות אפשריות ב-5-10% מהאנשים אפילו בנוכחות רמת פלזמה תקינה;
ה) חילוף החומרים של תרופות נקבע גנטית (קצב מהיר ואיטי של אצטילציה, T 50 נע בין 3 ל-12 שעות) וניתן לקבוע אותו לפי: מין (יותר אינטנסיבי אצל גברים), עישון (מופעל 1.5-2 פעמים), מזון (תה, קפה, שוקולד - מכיל פורינים), צירקדיאן (ספיגה של תרופות ממערכת העיכול מקסימלית בבוקר), פתולוגיה של הכבד, גיל (מופחת בקשישים) והשפעת תרופות אחרות. זה האחרון קשור לבעיה של אינדוקציה או עיכוב של אנזימים מיקרוזומליים. לפיכך, ידוע שניתן להעלות את ריכוז התיאופילינים על ידי חוסמי , סימטידין, אריתרומיצין, אנטגוניסטים לסידן, אמצעי מניעה פומיים ולהפחית על ידי ברביטורטים, קרבמוזפין, ריפמפיצין וכו'.
עם זאת, בפרקטיקה הקלינית, מרחיבי סימפונות - מתילקסנטינים תופסים מקום חזק ותהליך הטיפול התרופתי בפתולוגיה ריאתית מלווה בביופידבק אינו מתקבל על הדעת ללא תרופות מקבוצת היבשה.
פרמקולוגיה קלינית של גלוקוקורטיקוסטרואידים.
מאז הגילוי והמחקר של קורטיזון ב-1951 (פרס נובל), סונתזו מספר רב מהאנלוגים הסינתטיים שלו (הידרוקורטיזון, פרדניזולון, טריאמצינולון, מתילפרדניזולון וכו'). בהשוואה לקורטיזול, הם נטולי פעילות מינרלוקורטיקואידית ולעיתים רחוקות גורמים לתופעות לוואי.
לטיפול במחלות ריאות חסימתיות, ניתנים גלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS) במקרים בהם 2 - חומרים ממריצים אינם יעילים, עם הטרואקטיביות חמורה של הסימפונות ולרוב, עם אסטמה עונתית, עם התקפי (עצירה) של אסטמה ומצב אסטמטי.
מנגנון הפעולה הטיפולית של GCS ב-BOS הוא כדלקמן:
א) חסימה של פוספוליפאז A 2 באמצעות היווצרות ליפוקורטין (חלבון תאים דלקתי), מה שמוביל לירידה בשחרור של מתווכים דלקתיים (גורם מפעיל טסיות דם (PAF), פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים) - השפעה אנטי דלקתית;
ב) דיכוי (במינונים גבוהים) של ייצור נוגדנים;
ג) ייצוב של ממברנות תאי פיטום, ליזוזומים (שחרור הידרולאזים חומציים, היסטמין וכו' מופחת);
ד) הגנה על תאים מהרס על ידי חומרים הנוצרים בתגובת AG-AT;
ה) היצרות של כלי הקרום הרירי של דרכי הנשימה, המלווה בירידה בבצקת.
בעת שימוש ב-GCS, קיים סיכון גבוה למדי לתופעות לוואי, במיוחד בשיטות הפה וההזרקה של מתןן. הנפוצים והמסוכנים ביותר הם הבאים:
א) עלייה בלחץ הדם;
ב) סוכרת;
ג) השמנת יתר;
ד) cushingoid;
ה) אוסטאופורוזיס;
ה) כיב קיבה;
ז) קטרקט;
ח) מיופתיה;
i) הפרה של המחזור החודשי;
י) התמכרות לסטרואידים.
לטיפול (במיוחד לטווח ארוך) בביופידבק, קורטיקוסטרואידים נרשמים כיום בדרך כלל בשאיפה. הסיכון לתופעות לוואי מערכתיות מופחת באופן משמעותי.
למטרות אלו משתמשים בקורטיקוסטרואידים המסיסים בחיים: הם נספגים גרוע יותר ממשטחים ריריים ויש להם השפעה מקומית בעיקר.
על פי המבנה הכימי שלהם, הם שייכים או לקבוצת האסטרים (betamethasone, beclomethasone propionate) או לקבוצת האצטונידים (flunisolide, budesonide). במדינות חבר העמים משתמשים לרוב ב-beclomethasone dipropionate (beketide, beclomat), ובמדינות מערביות - budesonide ו- fluticasone dipropionate.
הזמינות הביולוגית של תרופות אלו בנטילה פומית היא כ-10-15%, מה שמפחית את הסיכון לתופעות לוואי מערכתיות. הסיכון לפתח תופעות לוואי מערכתיות תלוי גם במינון, בתדירות השאיפות ובסוג המשאף.
בשימוש בשאיפה ב-GCS, כ-30% מהמינון חודר למערכת העיכול, אך לאור הזמינות הביולוגית הנמוכה בתנאים אלו, לא נוצרים ריכוזים גבוהים של תרופות בדם. תופעות הלוואי החשובות ביותר המתפתחות עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה הן:
ב) קנדידה של חלל הפה והלוע;
ג) תסמינים קלים של cushingoid (בשימוש ממושך).
למניעת תופעות אלו משתמשים במרווחים (ראו לעיל) ומומלץ לשטוף את הפה לאחר השימוש בתרופה.
GCS נשאף בדרך כלל לפני הארוחות ועדיף לאחר מרחיב סימפונות. במקביל, ניתן להעלות את האחוז (יותר מ-25%) ממינון הקורטיקוסטרואידים אליו מגיעים דרכי הנשימה (סמפונות). Budesonide, למשל, נשאף 1 (פחות פעמים 2) פעמים ביום, beclomethasone - 2 פעמים ביום.
כאשר רושמים GCS על בסיס פעולה מערכתית (טבליות, זריקות), יש לזכור כי השפעת התפתחות הנזק לאדרנל תלויה בעיקר במינון, ואף יותר במשך השימוש. לכן, קורסים קצרים הם אופטימליים יותר: 5-7 ימים. נעשה שימוש גם בפולטותרפיה, כלומר. לרשום מינון של יומיים ליום אחד (יום הפסקה) או מחזור מתן לסירוגין (3-4 ימים של קורטיקוסטרואידים, ולאחר מכן הפסקה של 3-4 ימים). כדי לעצור התקף אסטמה או סטטוס אסטמטיקוס, משתמשים בקורטיקוסטרואידים במינונים גדולים - 80-100 מ"ג פעם אחת. כאשר הם נלקחים דרך הפה, הם מנסים להסתגל לקצב הפרשת ההורמונים שלהם. בהקשר זה, מנות הבוקר מוגדלות, מינוני הערב מופחתים. במעבר מהזרקה למתן פומי של GCS, המינון היומי מופחת פי 5-6, בשל יכולתו הנמוכה יותר של GCS להיקשר לחלבוני הדם כאשר תרופות חודרות למחזור הדם המערכתי מהמעי.
פרמקולוגיה קלינית של מייצבי ממברנת תאי פיטום.
קבוצת תרופות זו מסוגלת לעכב את כניסת Ca+2 לתא הפיטום ובכך למנוע את התכווצות המיאופילמנטים ושחרור תכולתו לסביבה החוץ-תאית (היסטמין, חומר בעל תגובה איטית (MRS), לויקוטריאנים ואלרגיה אחרת מתווכים) ולחסום התפתחות של תהליך אלרגי ברמת השלבים הפתוכימיים.
אלה כוללים: disodium chromoglycate (intal, lamuzol וכו'), נתרן nedocromil (tyled) ו-ketotifen (zaditen, positan, ketasma). תרופות אלו משמשות בעיקר למניעת אסטמה (בעיקר אטופית) של מהלך קל ובינוני בקרב צעירים, עם חוסר היעילות של 2 - אדרנומטיקה, למניעת אסטמה של מאמץ גופני.
Intal משמש לרוב בפרקטיקה קלינית. הטיפול בתרופה הוא בדרך כלל ארוך טווח (4-8 שבועות), הוא נקבע 4-5 פעמים ביום בשאיפה. למטרות אלה מייצרים פחיות אירוסול או אבקה בקפסולות. במקרה האחרון, השאיפות מתבצעות באמצעות משאף טורבו (ספינלר). הפרקטיקה הקלינית טוענת כי היעילות של incapsulated intal גבוהה יותר, אם כי בשיטת יישום זו ישנם גם סיבוכים: שיעול, עווית סימפונות, קושי ביישום הטכני של ההליך עקב חורים רותחים בקפסולה (לחות). שתי אי הנוחות הראשונות בוטלות או על ידי שינוי צורת המינון, או על ידי שימוש ב- 2 - אדרנוסטימולנטים, או על ידי שתיית מים.
לאינטאל גם לא מפתח סובלנות, תלות; על רקע אינטל, ניתן להפחית את מינון הקורטיקוסטרואידים.
נתרן Nedocromil דומה בתכונות הפרמקולוגיות לאינטאל.
יעיל יותר הוא השימוש באמצעים לעיל עם 2 - אדרנוסטימולטורים. לאחרונה, גם צורות משולבות כמו דיטק (פנוטרול + אינטל) ואינטל פלוס (סלבוטמול + אינטל) הפכו נפוצות, מה שיכול להפחית את הסבירות ל"עווית סמפונות תרופתית" ולהגדיל את אזור המחשוף של מייצבי קרום תאי התורן ב את דרכי הנשימה.
חלופה לאינטאל היא התרופה ketotifen, המתאפיינת בדברים הבאים:
א) מנגנון הפעולה דומה לאנטל, ובנוסף, התכשיר מסוגל לחסום קולטני היסטמין ולהגביר את הרגישות של 2 -AR לקטכולאמינים;
ב) בשימוש דרך הפה (טבליות או סירופים) לילדים;
ג) למנות 2 פעמים ביום (2 מ"ג ליום);
ד) משך הטיפול הוא לפחות חודש (בהפוגה - 8-12 שבועות);
ה) תופעות לוואי: ישנוניות, חולשה, יובש בפה.
פרמקולוגיה קלינית של מכיחים.
תכשירים של קבוצה זו תורמים לדלקת ולהסרה של הפרשות פתולוגיות בלומן של הסמפונות. מנגנון הפעולה שלהם קשור להשפעה על ה-MCT.
MCT היא מערכת ניקוי הסימפונות, המורכבת מהרכיבים הבאים:
א) אפיתל ריסי;
ב) בלוטות פריברונכיאליות וגביעיות המפרישות ריר;
ג) הפרשה סרוסית של ברונכיולים - גולש;
ד) פעילות קינטית של trachens וסמפונות.
בדרך כלל, 10 עד 100 מ"ל של הפרשה נוצרת ביום, אשר בדרך כלל נבלע. על רקע BA או COB, תפקוד ה-MCT יורד ולרוב עקב ניוון האפיתל הריסי (cilia).
למטרות תיקון תפקוד ה-MCT, נעשה שימוש במספר קבוצות של תרופות:
ממריצים מכייח לכיח:
רפלקס אקשן:
א) תכשירים של תרמופסיס, איסטוזה, מרשמלו, ליקוריץ וכו';
ב) נתרן בנזואט, טרפינהידראט;
ג) שמנים אתריים (אקליפטוס).
מנגנון פעולתם קשור לרפלקס (מדפנות הקיבה) הפרשה מוגברת של בלוטות הרוק והסימפונות, עם עלייה באקסטראוסציה של פלזמה (התחדשות רירית), עם עלייה במדדים של הסימפונות וגירוי של הריסים של הסימפונות. אפיתל הריצות.
בין החסרונות של קבוצת תרופות זו, יש לציין את משך הפעולה הקצר (יש להשתמש בו לעתים קרובות) ואת האפשרות של הקאות, במיוחד עם מנת יתר.
פעולת ספיגה:
א) אשלגן ונתרן יודיד (תמיסת 3%);
ב) נתרן ביקרבונט;
ג) אמוניום כלורי.
מנגנון הפעולה קשור ליכולתם להיות מופרשים על ידי הסמפונות, לדלל את הסוד, להגביר את ההפרשה ולפרק חלבוני ליחה. הפתרון הנפוץ ביותר הוא אשלגן יודיד. המינון האופטימלי הוא 5-6 כפות ליום. לעתים קרובות, בעת השימוש בתרופה, מתרחשים תסמינים של יודיזם (נזלת, פריחה בעור, עקבות) וכאב באזור האפיגסטרי.
Mucolytics (Secretolitics).
קבוצה זו של תרופות כוללת:
אנזימים פרוטאוליטיים - טריפסין, כימוטריפסין וכו'. נכון להיום, הם משמשים לעתים רחוקות מאוד בשל האפשרות של עלייה חדה בכמות הפרשות הסימפונות (ליחה) ופרוטוליזה של הרקמות הסובבות (המופטיזיס).
מוקוגולטורים - נגזרות של האלקלואיד ויזיצין - ברומהקסין ואמברקסול. מנגנון הפעולה שלהם הוא לעורר את הסינתזה והחסימה של פירוק פעילי שטח, פוספוליפידים, אשר בדרך כלל מבצע את הפונקציות הבאות:
א) שומר על מתח הפנים של הריאות והארכותן;
ב) מקל על החלפת גזים לא קוטביים;
ג) יש השפעה מונעת גודש על ממברנות המכתשית;
ד) משתתף בהובלה של חלקיקים זרים מהאלוואולי לסמפונות, כלומר. למקום בו מתחילה "החזקה" של ה-ITC.
ברומהקסין (ביסולבון) מסוגל גם לעורר שחרור של אנזימים ליזוזומליים המפרקים את המוקופוליסכרידים של גרגירי הפרשה. Ambroxol (lesolvan) הוא המטבוליט הפעיל פרמקולוגית של ברומהקסין.
לרשום תרופות דרך הפה, nihalatorno, הזרקה (in / m) ואפילו ב / וריד. משמש לרוב בטאבלטים.
תרופות המשפרות בעקיפין את MCT: 2 - אדרנוסטימולנטים, מתילקסנטולי.
ההשפעה הקלינית של חומרים מכייחים נצפית לאחר 2-4 ימים ומתייצבת ביום ה-6-8 לאחר תחילת הטיפול.
משקאות חמים עוזרים גם להוצאת ליחה.
פרמקולוגיה קלינית של תרופות נגד שיעול.
תרופות עם פעילות נגד שיעול, בתרגול קליני, נרשמות לרוב לשיעול כואב ולא פרודוקטיבי (לילי, מעצבן, חמור), שעלול להיות מלווה בסיבוכים הבאים:
א) לחץ תוך חזה מוגבר;
ב) לחץ מוגבר במחזור הדם הריאתי;
ג) אמפיזמה ריאתית;
ד) היווצרות של cor pulmonale;
ה) עלייה במעגל זרימת הדם שעל רקע ניתן להבחין בשטפי דם בסקלרה, בריאות, כאבי ראש;
ה) התעלפות, אובדן הכרה;
ז) הפרעות קצב;
ח) התקפים אפילפטיים;
i) hemoptysis.
נעשה שימוש בתרופות נוגדות שיעול הבאות:
פעולה מרכזית:
א) סדרות נרקוטיות: קודאין;
ב) סדרות לא נרקוטיות: גלוצין, אוקסלאדין (טוסופרקס) ופקסלדין;
2. פעולה היקפית: ליבסקין.
מנגנון הפעולה נגד שיעול של תרופות מהקבוצה הראשונה קשור ליכולתן לעכב את מרכז השיעול של המדולה אובלונגטה. למרבה הצער, חלק מהם, במיוחד קודאין, עלולים להשפיע על מרכז הנשימה ולהיות ממכר וממכר. עבור תרופות מסדרה שאינה נרקוטית, תופעות לא רצויות אלו אינן אופייניות.
לתרופות היקפיות יש השפעה הרדמתית על הקרום הרירי של דרכי הנשימה, אינן מדכאות את הנשימה, אינן מעכבות את תנועתיות מערכת העיכול, אינן גורמות לתלות ולהתמכרות, בעלות השפעת יתר לחץ דם ואנטי עווית.
הרצאה מס' 3
נושא: "פרמקולוגיה קלינית של תרופות לתיקון הומאוסטזיס".
פרמקולוגיה קלינית של מתקנים לחילוף החומרים באנרגיה.
להבנה טובה יותר של הפעולה הפרמקולוגית של תרופות המשפיעות על תהליכי אספקת האנרגיה של התא, יש צורך להתעכב בקצרה על הבעיות של פרשנות ביוכימית של תהליכי ניוון ואיסכמיה באמצעות הדוגמה של שריר הלב:
הַפרָעַת הַתְזוּנָה.
ירידה חדה בתכולת החלבון המיופיברירי ועלייה בחלבונים סטרומליים.
ירידה בריכוז של ATP ו-CF.
ירידה בכמות המיוזין.
כמות מוגברת של תוצרי פירוק פוספוליפידים היא lysophosphatidylcholine (גורם פרו-אריתמי רב עוצמה).
הפרה של חילוף החומרים של קריאטינין ועלייה בהפרשתו בשתן.
תהליך הקיבוע של קריאטינין והשימוש בו להיווצרות CP מופרעים.
ירידה ברמות cAMP והגברת פעילות PDE.
היכולת של אדנילט ציקלאז להיות מופעל על ידי אדרנלין פוחתת.
הפעלת phospholipases מובילה לפירוק של ממברנות PL, מה שמוביל להצטברות מוגברת של lysophosphatidylcholine.
עלייה ברמת TXA 2, המובילה להצטברות טסיות דם.
עלייה ברמת הלקטט והפירובט (ליקוליזה אנאירובית), המובילה לעירור קולטני כאב.
רמות מופחתות של IF ו-ATP. ADP ו-AMP מתפרקים בקלות לאדנוזין ואינוזין, שעוזבים בקלות את התא.
תאים מועמסים עם Na + ו Ca +2 כתוצאה מעיכוב של K-Na-ATP-sy.
תהליכי SROL מופעלים.
ב-N, 2 ספקים משמשים לספק לתאים אנרגיה: ATP ו-CP. יתרה מכך, ATP נותן אנרגיה, ו-CF מפקח על הצטברות והוצאה שלה. מכיל ATP בתאים ב-4 r. פחות מ-IF (5 ו-20 מ"מ).
IF נוצר כתוצאה מזרחון של קריאטין. הוא אוגר קבוצות פוספט, הנחוצות כאשר רמת ה-ATP בתאים יורדת (ADP עולה), ונותן אותן ל-ADP ליצירת ATP.
ידוע כי התכווצות השרירים נעצרת כאשר ה-ATP יורד ל-80%, וה-CF ל-0.
לפיכך, סינתזה מחדש של ATP בתאי שריר הלב תומכת בתהליכים הבאים:
א) מסלול קרוס-קינאז:
CP + ADP תאים + ATP.
ב) מסלול מחזור אדנילט:
2ADP ATP + AMP
ג) ייצור ATP בתגובות של גליקוליזה (אירובית ואנאירובית) ורקמות נשימתיות (מחזור קרבס).
בהתבסס על האמור לעיל, אנו יכולים להסיק כי עבור אספקה רגילה של שריר הלב עם אנרגיה, במיוחד עם patol. במצב, חשוב לבצע את הפעולות הבאות:
שחזר את שלמות קרומי התא (תאיים ואורגניים: MK, LZ).
שחזר את רמת ה-N של מאקרו-אירגי. חיבורים על ידי:
א) נורמליזציה ב/תא. תהליכים מטבוליים (בעקיפין)
ב) אספקת מצעים אקסוגניים (ישיר)
מנקודת המבט של הפרמקולוגיה, כדי ליישם זאת, נעשה שימוש בדברים הבאים:
תכשירים מייצבי ממברנה ופעולת חמצון: טוקופרול אצטט וכו'.
נוגדי היפוקס: גליוסיז, טרימטאזידין, ציטוכרום C, mildronate, זית.
מבשרי ATP: פוספאדן, MAP, ריבוקסין.
קו-אנזימים: קונרבוקסילאז, פירידוקסל-5-פוספט.
חציית אנלוגים לפוספט: פוספוקלטין.
מגיני אנגלו: פרודקטין.
הכנות:
טוקופרול אצטט (amp. 1 מ"ל 5.10 ו-30% תמיסות שמן, מכסים. 0.1 ו-0.2 מ"ל 50%)
יציב קרומי
הוא חלק מ- / oks. רכיבים: ויט. E, A ו-C
perOs - 50-100 מ"ג ליום.
גליוסיז - פירידוקסיניל - גליאוקסילט (מכסים 100 מ"ג, אמ. 100-200 מ"ג).
פרודוקטיביות מוגברת (מבחינת אנרגיה) של תהליכים אנאירוביים
יציב קרומי פעילות
100 מ"ג x 3 ר. ביום.
טרימטאזידין (קדם-דוקטלי)
מונע ירידה ב-ATP בשריר הלב במצבים של איסכמיה.
מזהיר ב/תא. חמצת ותביעה משפטית. Ca +2 ו- Na + .
הנזק לתאים מופחת מ-SR.
הסבילות טובה. ד"ר. 20 מ"ג x 3 ר. ביום.
ציטוכרום C (ציטונק) הוא תכשיר אנזים מרקמת לב של בעלי חיים.
מגבר 1 מ"ל (2.5 מ"ג של התרופה), לשונית. 10 מ"ג. מסיס במעי. אנזים זה מעורב ב נְשִׁימָה. התכשיר מכיל Fe, שעובר הפחתה, המגביר את פעילות תהליך החמצון. ב / m / in (לאט) - טוב יותר לטפטף 4-8 מ"ל 1-2 p., טבלה. - 2 - 4 עמ'. ביום.
Mildronate הוא אנלוגי מבני של קרניטין, מוסדר. קרנינתין ירד. חילוף חומרים של חומצות שומן מוביל למסלול חלופי לייצור שומן. מגבר 5 מ"ל 10% ומכסים. 250 מ"ג - 1 x 3 ר. ב-/ב-5 ו-10 מ"ל ב-10 מ"ל של NaCl.
אוליפן - SW. ניצול של O 2 על ידי מיטוכונדריה ומגביר את הצימוד של oxidite-phosphorylation. ב/ב-2 מ"ל של תמיסה 7% ב-200 מ"ל של 5% גלוקוז. זה מוביל לירידה בביקוש שריר הלב ל-O 2.
פוספדן הוא אדנאז-5-מונופוספט. בעל / יחידה. מרחיב כלי דם פעולה, אשר מובילה לשיפור במטבוליזם שריר הלב. כרטיסייה. 25 ו-50 מ"ג ובאמפר. 2% - 1 מ"ל. V / m 2 מ"ל x 3 r. PerOs - 4 עמ'. ביום.
ריבוקסין (אינוזין). נגזרת של פורין או מבשר של ATP. הפעילות של מספר אנזימים של מחזור קרבס עולה, מגרה את הסינתזה של נוקלאוטידים. חודר לתוך תאים, אבל אז אנרגיה מושקעת על סינתזת ATP. T 200 מ"ג 1-2 x 3 ר. ליום, א. 2% - 10 מ"ל (in/in).
Cocarboxylase - קואנזים (וויט. B 1) - מרכיב פעיל. משתתף בוויסות חילוף החומרים של פחמימות. 50 מ"ג לאמפר. בישול לשעבר. V / m, n / c, in / in. 50-100 מ"ג ליום.
פרידוקסל-5-פוספט הוא קואנזים. צורה של ויט. ב -6 . יש לו אפקט טיפולי מהיר. משפיע על לבן. חֶשְׁבּוֹן. ומטבוליזם של שומן. מגבר 5 ו-10 מ"ג של חומר יבש. אקסטמפורה. T. 10 ו-20 מ"ג x 3-5 ר.
Phosphocreatine (ניאוטון). ניאוטון פלבו. (1 גרם מהתרופה + 50 מ"ל תמיסה) - טפטוף IV. Neoton-500 (הזרקת IM 500 מ"ג + 4 מ"ל תמיסה).
מחקרים אחרונים הראו ש-CP שולט ומתקשר בין בריכות ATP בתאים: לא כל מאגר ה-ATP נצרך לייצור אנרגיה, אלא רק זה שנמצא ליד K-Na-ATP-zy.
נבחרות FC. מִצטַבֵּר ברקמות המוח, הלב, שרירי השלד (במידה פחותה בכבד, בכליות, בריאות), כלומר. שבו FC ממלא תפקיד פונקציונלי.
הוא חודר היטב לתוך התא (בניגוד ל-ATP).
בלוק 5-נוקלאוטידאז - כלומר. מפחית את הפירוק של AMP .
מפחית את רמת ADP - F, כלומר. יש השפעה אגרגטיבית.
מגביר את הפלסטיות של ממברנות אריתרוציטים ומגביר את עמידותם להמוליזה.
מפחית את הצטברות של lysophosphatidylcholine - אפקט אריתמי.
A/OK. אפקט - דרך membranostab. פעולה.
עם ניאוטון איסכמיה שריר הלב:
התרופה מפחיתה את תפקודי ההתכווצות של Cor;
מפחית את תדירות הפרעות הקצב;
משפר את המיקרו-סירקולציה;
מקטין את אזור האוטם.
פרודקטין (פרמידין). משחזר הפרעות מיקרו-סירקולציה, הקשורות לירידה בפעילות של ברדיקינין. מפחית את הצטברות הטסיות, מפחית באופן מתון את רמות הכולסטרול. T. 250 מ"ג x 3-4 עמ'. ביום.
פרמקולוגיה קלינית של תמיסות מחליפי פלזמה
רעיונות כלליים על טיפול בעירוי עירוי
בפרקטיקה הרפואית, טיפול בעירוי עירוי (ITT) נמצא בשימוש נרחב או בצורה של עירוי דם או עירוי (תרופות, תחליפי דם, נוזלים מחליפי פלזמה), או שתי השיטות משמשות בשילוב זה עם זה.
ITT היא שיטת טיפול בה ניתנות באופן פרנטרלי תמיסות מחליפות פלזמה שונות, תרופות תזונה פרנטרלית, דם או מוצרי דם.
המטרה העיקרית של ITT היא תיקון הפרעות הומאוסטזיס, שמטרתה:
חידוש נפח מחזור הדם (BCC) וביטול היפובולמיה.
שחזור מאזן מים-אלקטרוליטים (VEB) ומצב חומצה-בסיס (KOS).
חיסול הפרות של תכונות ריאולוגיות וקרישיות של דם.
חיסול הפרעות של מיקרו-סירקולציה ומטבוליזם.
הבטחת הובלה יעילה של חמצן.
ניקוי רעלים.
גירוי מערכות ההגנה של הגוף.
ועכשיו בואו נסתכל מקרוב על הפרמקולוגיה הקלינית של חומרים מחליפי פלזמה.
לעתים קרובות מאוד עולה השאלה: באיזה מונח נכון יותר להשתמש - תחליפי פלזמה או תחליפי דם? מונחים אלה נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית.
תחליפי דם מובנים כנוזלים שבמתן תוך ורידי למטופל יכולים להחליף חלקית את תפקודי הדם.
עם זאת, הם אינם מסוגלים לשאת O 2 ולכן, במידה רבה יותר, הם לא מחליפים דם, אלא פלזמה. עם זאת, במקרים מסוימים, לתרופות אלו יש השפעה טיפולית הדומה לזו של דם.
בנוסף, אם התרופה מחליפה לא אחת, אלא מספר פונקציות דם, היא נחשבת לתרופה בעלת סוג פעולה לא כיווני, אלא סוכן מורכב (רב תפקודי).
צריך גם לזכור שעירוי של תחליפי דם לגוף הוא לרוב לא הליך אדיש, ואם אין עילה מספקת לביצועו, אז זה יכול להפוך לא רק לנטל נוסף, אלא גם לנטל מזיק מאוד לגוף. .
סיווג של תרופות מחליפות פלזמה
הסיווג מבוסס על המאפיינים הפונקציונליים והתכונות של פעולתם של סוכנים מחליפי פלזמה.
בהתחשב בעובדה שתרופות אלו מתקנות שינויים פתולוגיים בדמו של החולה המתרחשים בגוף בתנאים פתולוגיים, הן נקראות גם המותקנות.
תחליפי דם עם תפקוד העברת O2 עדיין בפיתוח: תמיסות המוגלובין, תחליבים פלואורו-פחמן.
ישנן הקבוצות העיקריות הבאות של תחליפי דם:
תרופות המודינמיות.
1.תכשירים על בסיס דקסטרן:
א) מקרומולקולרי:
פוליגלוקין.
זוהי תמיסה של 6% מהחלק המולקולרי הבינוני של דקסטרן שעבר הידרוליזה חלקית, אשר בהשפעתו ההמודינמית, אנטי הלם, עולה לא רק על כל תחליפי הדם הזמינים, אלא גם על דם התורם.
Mv - 60 000 10.000 - נוזל חסר צבע או מעט צהבהב.
מיוצר בבקבוקים של 400 מ"ל.
מַנגָנוֹן:
במתן תוך ורידי, הוא מוביל במהירות לעלייה בלחץ הדם ושומר עליו ביציבות ברמה גבוהה.
במחזור הדם ארוך (עד 3-4 ימים) - T 50 - בערך יום.
זאת בשל משקלו המולקולרי הגדול - הוא אינו חודר דרך ממברנות כלי הדם.
בשל הלחץ האוסמוטי הגבוה (פי 2.5 מזה של חלבוני הפלזמה), הוא מושך נוזל רקמה לזרם הדם ושומר אותו: BCC עולה בערך במעט מנפח התרופה המוזרקת.
פוליגלוצין תורם לשיפור תהליכי החמצון, מה שמוביל לעלייה בספיגת O 2 ברקמות.
אינדיקציות לשימוש:
א) כתרופה נגד הלם, כאשר יש צורך בהגברת ה-BCC (הלם טראומטי ומבצעי, איבוד דם חריף, אי ספיקה חריפה של כלי דם).
מאפיינים: עם דרגות קלות של הלם, המינון הוא לא יותר מ 400-1500 מ"ל. במצבים חמורים - עד 2-4 ליטר (טראומטי, הלם כוויה).
תופעות לוואי:נדירים מאוד. לאחר 3-10 המ"ל הראשונים עלולים להתרחש: לחץ בחזה, קוצר נשימה, טכיקרדיה. מניעה: לאחר 1 דקה. לאחר עירוי של polyglucin, קח הפסקה למשך 2-3 דקות. אם אין תגובה, המשך בחליטה.
אם יש תגובה מבטלים את הפוליגלוצין, ומזריקים למטופל תמיסה של 10% CaCl 2 לווריד + 20 מ"ל של 40% גלוקוז + אנטיהיסטמין.
אין להשתמש בפוליגלוצין בהיעדר דימום סופי בטיפול בחולים עם דימום מהריאות, מערכת העיכול, הכליות: פוליגלוקין יכול לעורר דימום מוגבר!
מיוצרים תכשירים הדומים לפוליגלוצין: מקרודקס, דקסטרן, פלסמודקס וכו'.
ב) משקל מולקולרי בינוני:
ריאופוליגליוקין.
זוהי תמיסה של 10% של דקסטרן במשקל מולקולרי נמוך עם צמיגות מופחתת ומשקל מולקולרי ממוצע של 35,000.
בחו"ל, הפתרונות שלה נקראים rheomacrodex.
הוא מיוצר ב-2 צורות מינון - בתוספת תמיסת 0.9% NaCl או תמיסה של 5% גלוקוז.
ספקטרום של פעולה פרמקולוגית:
יש לו אפקט אנטי הלם בולט - מגביר BCC.
יש לו תכונות נוגדות טסיות (טסיות ואריתרוציטים), המלווה בשיפור במיקרו-סירקולציה.
F.W.: בקבוקון של 400 מ"ל.
מַנגָנוֹן:
א) היפרונקוטי, כלומר. כל 10 מ"ל של התרופה מושכים עוד 10-15 מ"ל של נוזל רקמה לתוך מיטת כלי הדם, מה שמוביל לעלייה ב-BCC עם עלייה שלאחר מכן בלחץ הדם; ב) ברמה המיקרווסקולרית - פעולה נוגדת טסיות דם - מלווה בהפקדה מחדש של דם מרשת הנימים.
פרמקוקינטיקה. הכמות העיקרית של התרופה מופרשת מהגוף ביום הראשון לאחר עירוי בשתן. שאר התרופה מופרשת לאחר 2-3 ימים.
אינדיקציות לשימוש: זעזועים טראומטיים, כירורגיים, כוויות (איתם יש קיפאון דם ברשת הנימים ונטייה להצטברות אריתרוציטים).
Reopoliglyukin עוזב את מיטת כלי הדם מהר יותר מפוליגלוקין - הוא מכיל פחות שברים גבוהים מולקולריים של דקסטרן. לכן, בהלם דרגה III-IV, חולים מקבלים תחילה פוליגלוצין, לאחר מכן אלבומין, ולאחר העלייה בלחץ הסיסטולי, ריאופליגוצין.
Reopoliglyukin יעיל בניתוח לב פתוח באמצעות מכונת לב-ריאה (AIC) (מפחית את הסיכון לאוליגוריה לאחר ניתוח (אנוריה) - מפחית את ההרס של תאי דם אדומים וטסיות דם).
Reopoliglyukin משמש גם בניתוחי כלי דם בשל תכונותיו נוגדות הטסיות.
התוויות נגד: מחלת כליות כרונית.
ריאוגלומן.
זוהי תמיסה של 10% של דקסטרן עם משקל מולקולרי של 40,000 בתוספת של 5% מניטול ו-0.9% NaCl. נוזל שקוף וחסר צבע. F.W.: fl. 400 מ"ל.
מַנגָנוֹן:
משפר את ריאולוגיית הדם: מפחית את צמיגותו, מגביר את זרימת הדם הנימים, מפחית את הצטברות אריתרוציטים.
בעל אפקט ניקוי רעלים.
זה גורם לאפקט משתן ובעל תכונות המודינמיות, מקדם את המעבר של נוזל רקמות לזרם הדם.
פרמקוקינטיקה. ביום הראשון, 70% מהתרופה מופרשת מהגוף.
אינדיקציות לשימוש: לשיפור זרימת הדם הנימים, למניעה וטיפול במחלות עם פגיעה במיקרו-סירקולציה, במיוחד בשילוב עם אגירת נוזלים.
Reogluman מסומן עבור טראומטיים, כירורגיים, כוויות, זעזועים קרדיוגניים (יש הפרעות מיקרו-סירקולציה), תוך הפרה של מחזור הדם העורקי והורידי (פקקת, thrombophlebitis, endarteritis, מחלת Raynaud).
יישום: במתן תוך ורידי לטפטף לאט (!!!) ב-5-10 טיפות/דקה למשך 10-15 דקות, לקחת הפסקה לדגימה ביולוגית, ולאחר מכן, בהיעדר תגובה, להיכנס בקצב של 30-40 טיפות / דקות
תכשירי ג'לטין:
ג'לטינול- מייצג תמיסה של 8% של ג'לטין שעבר הידרוליזה חלקית. זהו נוזל ענברי שקוף עם משקל מולקולרי של 20,000 שמקציף בקלות בעת ניעור. מכיל מספר חומצות אמינו - גליצין, פרולין, מתיונין וכו'.
ג'לטינול אינו רעיל, אינו פירוגני, אין לו תכונות אנטיגניות, אינו מוביל לאגלוטינציה של אריתרוציטים.
מַנגָנוֹן:
מסוגל להוביל לעלייה בלחץ הדם ולשמור אותו ברמה זו.
1-2 שעות לאחר העירוי, לחץ הדם יורד ב-20%.
BCC לאחר שעתיים תמיד עולה על הרמה ההתחלתית ויורד ב-80% ביום.
לפיכך, לחץ הדם בהשפעת Zh עולה עקב עלייה ב-BCC.
אינדיקציות לשימוש:
הלם טראומטי וכוויה
מניעת הלם מבצעי
איבוד דם חמור
למילוי AIC במהלך ניתוח לב פתוח
יישום: פנימה / ורידי (טפטוף או סילון). זה אפשרי ובפנים / עורקי. המינון הכולל הוא עד 2 ליטר.
תופעות לוואי בדרך כלל אינן מתרחשות.
ג'לטינול אינו מיועד למחלת כליות.
פוליפר.זהו שינוי של פוליגלוצין. הרכב: דקסטרן במשקל מולקולרי של 60,000 + ברזל בצורת קומפלקס דקסטרן ברזל. נוזל חום בהיר שקוף. התרופה מובילה לעלייה ב-BCC ומשפרת את ההמטופואזה.
אינדיקציות לשימוש: טראומטיים, כירורגיים, כוויות, זעזועים דימומיים, במיוחד כאשר למטופל יש היסטוריה של אנמיה.
יישום: סילון פנימה/ורידי או טפטוף. בהלם עם איבוד דם - עד 1200 מ"ל. עם איבוד דם של יותר מ-1 ליטר - פוליפר מנוהל יחד עם מוצרי דם + מסת אריתרוציטים. F.v. - פל. 100, 200 ו-400 מ"ל.
תופעות לוואי:לפעמים מתרחשות תגובות אלרגיות בחולים עם רגישות יתר (CaCl 2 + אנטי-היסטמינים משמשים לתיקון).
התוויות נגד לתרופות של פעולה המודינמית:
פגיעה מוחית טראומטית (TBI) עם לחץ תוך גולגולתי מוגבר.
בצקת ריאות.
תסמונת בצקת-אסציטית.
כל מצב פתולוגי שבו מתן מינונים גדולים של נוזלים אסור.
תרופות לניקוי רעלים.
תכשירים המבוססים על פוליווינילפירולידון במשקל מולקולרי נמוך (PVP).
המודז.זוהי תמיסה של 6% של PVP במשקל מולקולרי נמוך. המשקל המולקולרי הממוצע הוא 12000-15000. ההרכב כולל גם NaCl, KCl, CaCl 2, MgCl 2, NaHCO 3.
המודז הוא נוזל צהבהב שקוף. יש לו אפקט ניקוי רעלים אינטנסיבי. F.W.: fl. 100, 200 ו-400 מ"ל.
מַנגָנוֹן:
1. קושר רעלים בדם ומוציא אותם מהגוף דרך הכליות. 2. מפחית את הקיפאון של אריתרוציטים במיקרו-וסקולטורה. 3. ממלא את BCC
אינדיקציות לשימוש:שיכרון ממקורות שונים: מחלת קרינה חריפה, אלח דם, לוקמיה, מחלת כוויות, דיזנטריה חריפה וכו'.
יישום: hemodez ניתנת בקצב של 40-50 טיפות/דקה. מנה בודדת למבוגרים - 400 מ"ל.
תופעות לוואי: עלול להתרחש (לעיתים קרובות יותר במהלך מתן סילון): אדמומיות בפנים, חוסר אוויר, ירידה בלחץ הדם, עלייה בטמפרטורת הגוף ל-38.5 - 39 0 C. תגובות אלרגיות.
אין התוויות נגד מוחלטות לשימוש בהמודז.
ניאוהמודים.גם תמיסה של PVP במשקל מולקולרי נמוך. בניגוד להמודז, יש לו משקל מולקולרי ממוצע נמוך יותר והוא מופרש מהר יותר מהגוף. יותר יעיל.
תכשירים המבוססים על אלכוהול פוליוויניל.
פולידז.זוהי תמיסה של 3% של אלכוהול פוליוויניל עם משקל מולקולרי של 8-12,000 בתמיסת 0.9% NaCl. קרוב לגמודזו על אופי הפעולה. יש לו יכולת גבוהה לקשור רעלים. F.W.: בקבוקונים של 250 ו-500 מ"ל. ניתן בטפטוף ורידי ב-50-60 טיפות/דקה. עירוי אחד לוקח 250-500 מ"ל. תופעות לוואי אפשריות עם נפח טפטוף של יותר מ-50-60 טיפות/דקה.
אין התוויות נגד.
פרמקולוגיה קלינית של מוצרי תזונה פרנטרלית.
תזונה פרנטרלית (PN) היא צורה מיוחדת של תזונה טיפולית המספקת תיקון של חילוף חומרים לקוי (במקרה של פתולוגיה) בעזרת פתרונות עירוי מיוחדים הניתנים לשילוב בתהליכים מטבוליים ואשר ניתנים עוקף מערכת העיכול (תת עורית, תוך שרירית). , תוך עורקי, תוך אוספי ותוך ורידי).
PN מבוצע בדרך כלל כאשר החולה אינו מסוגל לאכול באופן טבעי ואם אין אפשרות להחדרת חומרים מזינים דרך בדיקה.
PP יכול להיות לְהַשְׁלִים(תיקון של כל סוגי התהליכים המטבוליים) ו חלקי- תוספת טבעית או בדיקה.
רכיבי PP עיקריים:
חלבונים, תכשירי חלבון ותערובות חומצות אמינו.
בדרך כלל, הגוף שומר על איזון חלבון. חלבונים בדרך כלל נכנסים לגוף עם מזון, לכן, אם הם לא מסופקים או נצרך מספיק, מתפתח בהכרח מאזן חנקן שלילי.
סיבות אפשריות:
הפסדים עם נוזלים:
א) איבוד דם
ב) אובדן מיצי עיכול
ג) הפרשה מרובה במהלך כוויות
ד) תהליכים ספורטיביים (מורסה, ברונכיאקטזיס וכו')
ה) שלשול
הפסדים כתוצאה מקטבוליזם מוגבר:
א) היפרתרמיה
ב) שיכרון חושים
ג) מתח ו
ד) מצבים שלאחר לחץ (לאחר ניתוח)
כדי לתקן מחסור בחלבון, השימוש בתכשירי חלבון לא מפוצלים (פלזמה, חלבון, אלבומין) אינו יעיל בגלל ה-T 50 הגדול של חלבון אקסוגני.
מוצדק יותר הוא השימוש בתערובות חומצות אמינו, שהן הבסיס לסינתזה של חלבון איברים.
דרישות לתערובות:
חייב להיות מספק מבחינה ביולוגית, כלומר. הגוף חייב להפוך אותם לחלבונים שלו.
לא אמור לגרום לתופעות לוואי במיטה כלי הדם.
הכנות:
ו. פתרונות של חומצות אמינו גבישיות.
פוליאמין- תמיסה של חומצות אמינו גבישיות, אשר, עם הכניסה למיטה כלי הדם, נכנסות מיד לתהליכי סינתזה.
תרופה דומה היא: ואמין, אמינוסטריל וכו' (להרכבם מוסיפים גם אלקטרוליטים). יש להם השפעה על חילוף החומרים של חלבונים, מספקים סינתזת חלבון, איזון חנקן, מייצבים את משקל הגוף, יש להם אפקט ניקוי רעלים (מפחיתים את תכולת האמוניה עקב היווצרות מטבוליטים לא רעילים - גלוטמין, אוריאה).
ב. הידרוליזטים של חלבון.
אלו הן תמיסות של חומצות אמינו ופפטידים פשוטים המתקבלים על ידי הידרוליזה של חלבונים זרים ממקור חי או צמחי.
הכנות:
תמיסת הידרוליזיןוהאנלוגי שלו אמינוסול(שבדיה).
תרופות ביתיות נמצאות בשימוש גרוע יותר על ידי הגוף עקב נוכחותם של חלקים מולקולריים גבוהים של פפטידים (עלויות טכנולוגיית ייצור) מובילות לתופעות לוואי (זיהומים), והריכוז הנמוך של רכיבים חנקן (5%) מחייב להזריק כמויות מוגברות של נוזלים לגוף, דבר שאינו רצוי בחולים במצב קשה.
התוויות נגד:
תפקוד לקוי של הכליות והכבד
התייבשות
היפוקסמיה
הפרעות המודינמיות חריפות
סיבוכים תרומבואמבוליים
אי ספיקת לב חמורה
תחליב שומן.
א) הם תכשירי אנרגיה עתירי קלוריות. זה מאפשר לחדש את הגירעון האנרגטי של הגוף בנפחים קטנים.
ב) הרכב התכשירים כולל חומצות שומן רב בלתי רוויות (PUFAs) - לינולאית, לינולנית, ארכידונית (זה בעל ערך מיוחד).
ג) המינון האופטימלי של שומנים במרפאה הוא 1-2 גרם/ק"ג/יום.
ד) לא כדאי להכניס תחליב שומן (FE) בצורה מבודדת, משום זה יכול להוביל לקטואצידוזיס. לכן, הם משמשים בצורה של פתרונות ליפידים-גלוקוז ביחס של 1:1.
תכשירים: תוך-ליפיד וליפופונדין.
אינטרליפיד- תמיסה של 10%, 20% ו-30%. זהו PVC סטרילי ללא פירוגן למתן תוך ורידי - מקור אנרגיה ופוספוליפידים חיוניים (EPL). מתקבל משמן סויה. הוא מוסר מהגוף בעזרת טרנספורמציות מטבוליות האופייניות לכילומיקרונים.
התוויות נגד:
שלב חריף של הלם
היפרליפידמיה פתולוגית
אי ספיקת כליות
סוכרת
דלקת הלבלב
סיבוכים בכבד
תת פעילות של בלוטת התריס
אלרגיה לחלבון סויה
יש לזכור כי ריכוז של 20% מהתרופה הוא איזוטוני לפלסמה וניתן להינתן אפילו לוורידים היקפיים.
פתרונות של פחמימות.
אלו הם מקורות האנרגיה הנגישים ביותר לגוף המטופל. ערך אנרגטי - 4 קק"ל / גרם. לא כדאי לתת תמיסות איזוטוניות של פחמימות כדי לחדש את הגירעון האנרגטי - יש צורך לפחות ב-7-10 ליטר (1500-2000 קק"ל ליום - דרישת אנרגיה).
לכן, נעשה שימוש בתמיסות מרוכזות גדולות, אך הדבר כרוך בהתרחשות של:
היפראוסמולריות בפלזמה
גירוי של אינטימה של הוורידים, מה שמוביל לפלביטיס ו-thrombophlebitis.
נפח ההזרקות לא יעלה על 0.4-0.5 גרם לק"ג לשעה (500 מ"ל של 5% גלוקוז לכל 70 ק"ג משקל גוף).
עבור 3-4 גרם של חומר יבש של גלוקוז, מוסיפים יחידה אחת של אינסולין כדי למנוע סיבוכים הקשורים לפגיעה בסבילות לגלוקוז. אינסולין מסייע גם לספיגת חומצות אמינו.
משמש לרוב: גלוקוז, פרוקטוז, סורביטול, גליצרול, דקסטרן.
מים.
דרישת המים עבור PP מחושבת על סמך:
א) כמות ההפרשה
ב) הפסדים חסרי רגישות
ג) הידרציה לרקמות
מבחינה קלינית זה מוערך על ידי:
כמות השתן וצפיפותו היחסית
גמישות העור, לחות הלשון
נוכחות או היעדרו של צמא
שינוי במשקל הגוף
בדרך כלל, דרישות המים עולות על משתן ב-1 ליטר. (היווצרות אנדוגנית של H 2 O אינה נלקחת בחשבון).
אובדן חלבונים, אלקטרוליטים וגלוקוזיריום מגביר באופן משמעותי את הצורך של הגוף למים אקסוגניים (יש צורך לנהל תיעוד של אובדן מים עם הקאות, צואה, דרך פיסטולות מעיים, ניקוז וכו').
אלקטרוליטים.
זה חלק בלתי נפרד מה-PP.
K, Mg ו-P - שומרים חנקן בגוף והכרחיים ליצירת רקמות.
Na ו-Cl- שומרים על אוסמולאליות ו-CBS.
Ca - מונע דה-מינרליזציה של העצם.
הכנות: תמיסת NaCl 0.9%, תמיסות מאוזנות (לקטוסול, אצסול, טריסול וכו'), תמיסת KCl (0.3%), תמיסות של כלוריד, סידן גלוקונאט ולקטאט, לקטט ו-Mg סולפט.
בעת חישוב נפח העירויים של תמיסות אלקטרוליטים, נעשה שימוש בטבלאות של הדרישה היומית הממוצעת למינרלים ואלקטרוליטים.
|
דרישה יומית |
||
|
בממול/ק"ג ליום |
||
|
0,00001 - 0,00002 | ||
ויטמינים.
יש להוסיף ויטמינים בדרישה היומית לתמיסה העיקרית ל-PP.
השימוש בויטמינים עם PP מלא מוצדק במיוחד: אחרת הם פשוט לא נספגים, אלא מופרשים בעיקר דרך הכליות.
יש לזכור: אין לתת כמויות מוגזמות של ויטמינים A ו-D (מסיסי שומן) - הסיכון להיפרקלצמיה והשפעות רעילות אחרות.
דרישה יומית:
Vit.C - 100 מ"ג
ויט. A - 1000 מ"ג (3300 מגה-בייט)
ויט. E - 10 מ"ג
ויט. D - 5 מק"ג (200 IU)
תיאמין (B 1) - 3 מ"ג
ריבופלבין (B 2) - 3.6 מ"ג
פירידוקסין (B 6) - 4 מ"ג
ניאצין (B3) 40 מ"ג
חומצה פנטותנית (B 5) - 15 מ"ג
ציאנוקובלמין - 5 מק"ג
חומצה פולית - 400 מק"ג.
חלק 1. שאלות כלליות של פרמקוקיינטיקה קלינית פרק 1 פרמטרים פרמקוקיינטיים עיקריים והמשמעות הקלינית שלהם
חלק 1. שאלות כלליות של פרמקוקיינטיקה קלינית פרק 1 פרמטרים פרמקוקיינטיים עיקריים והמשמעות הקלינית שלהם
G.V. רמנסקאיה
מטרת הטיפול התרופתי היא להשיג את האפקט הטיפולי הרצוי במינימום תופעות לוואי. המושג "שימוש רציונלי בסמים" כולל הן את בחירת התרופה הדרושה והן את קביעת המינון שלה. הגישה הרציונלית היא לשלב את עקרונות הפרמקודינמיקה והפרמקודינמיקה.
מקוקינטיקה, ואם הפרמקודינמיקה מאפיינת את הקשר "ריכוז-אפקט", אז הפרמקוקינטיקה חוקרת את הקשר בין מינון וריכוז.
המינון ה"סטנדרטי" של תרופה, שנקבע במחקרים קליניים, הוא ערך ממוצע כלשהו שלא תמיד מתאים לכל המטופלים בשל גורמים פיזיולוגיים, פתולוגיים ואחרים, לכן ידע בפרמקוקינטיקה ופרמטרים פרמקוקינטיים בסיסיים נחוץ לגישה אינדיבידואלית בעת בחירת תרופה ומינון שלה.
פרמקוקינטיקה קלינית היא קטע של פרמקולוגיה קלינית החוקר את מסלולי כניסת התרופה לגוף האדם, הפצה, טרנספורמציה ביולוגית והפרשה.
אחד הגורמים העיקריים הקובעים את ההשפעה של תרופה הוא הריכוז שלה באזור הקולטן. קביעת ריכוז זה היא די קשה, ולכן, בפועל, לתאר את התהליכים המתרחשים עם תרופות בגוף, משתמשים בערכי ריכוז התרופה בפלסמת הדם. תנועת התרופה בגוף מתוארת בדרך כלל כעקומה פרמקוקינטית, שהיא התלות של ריכוז התרופה (או המטבוליט שלה) בפלסמת הדם בזמן לאחר מתן התרופה (איור 1-1). .
אורז. 1-1.עקומה פרמקוקינטית: 1 - לצורת מינון עם ספיגה; 2 - לצורת מינון המיועדת למתן תוך ורידי
על מנת לכמת את תהליכי הפצת התרופות בגוף, נעשה שימוש בתיאור מתמטי של פרמקוקינטיקה, המאפשר לייצג את הגוף בצורה של חלק אחד או יותר (חדר) המבודד על ידי קרום חדיר, שבו התרופה מופץ ועובר מחדר אחד למשנהו. המושג "קאמרי" הוא מותנה, שכן אין מאחוריו מקום מוגבל מבחינה אנטומית. דוגמנות כזו נקראת קאמרית. החדר המרכזי נלקח בדרך כלל כפלזמת דם, המרכיבים המרכיבים אותו ואיברים מפוזרים היטב (לב, ריאות, כבד, כליות, בלוטות אנדוקריניות); עבור הפריפריה - איברים ורקמות עם זלוף גרוע (שרירים, עור, רקמת שומן). בחדרים אלה, התרופות מופצות בקצבים שונים: מהר יותר במרכז ואיטי יותר בפריפריה. הפשוט ביותר הוא דגם חדר אחד. במקרה זה, ההנחה היא כי לאחר מתן התרופה, הריכוז שלה יורד על פי חוק חד-אקספוננציאלי. בהתאם לחוקי הקינטיקה הליניארית, קצב השינוי בכמות התרופה בתא הוא פרופורציונלי לכמותה בתא זה.
פרמטרים פרמקוקינטיים עיקריים רלוונטיים מבחינה קלינית
הפרמטרים הפרמקוקינטיים החשובים ביותר בעת בחירת משטר מינון הם פינוי (מדד ליכולת הגוף לסלק תרופה) ונפח הפצה (מדד של החלל הנראה בגוף שיכול להכיל תרופה).
נפח הפצה Vd(l, l/kg) - הנפח ההיפותטי של נוזל הגוף הנדרש לפיזור אחיד של כמות התרופות הכוללת (מנה ניתנת) בריכוז דומה לזה שבפלזמת הדם. במתן תוך ורידי:
כאשר C 0 הוא הריכוז הראשוני של התרופה בדם.
ערכים גבוהים של נפח ההפצה מצביעים על כך שהתרופה חודרת באופן פעיל לתוך נוזלים ורקמות ביולוגיות. אם התרופה קשורה באופן פעיל, למשל, על ידי רקמת שומן, הריכוז שלה בדם יכול להיות גבוה מאוד כמעט מיד.
נמוך, ונפח ההפצה יגיע לכמה מאות ליטרים, העולה על נפח נוזלי הגוף בפועל. בהקשר זה, הוא נקרא גם "נפח ההפצה לכאורה". נפח ההפצה תלוי בגורמים שונים: התכונות הפיזיקליות-כימיות של התרופה (משקל מולקולרי, רמת יינון וקוטביות, מסיסות במים ושומנים), גורמים פיזיולוגיים (גיל, מין, שומן גוף כולל). לדוגמה, בקשישים ובילודים, נפח ההפצה מצטמצם. נפח ההפצה משתנה במצבים פתולוגיים מסוימים, במיוחד במחלות כבד, כליות, מערכת הלב וכלי הדם וכו'.
נפח ההפצה משמש בעת בחירת משטר מינון לחישוב ה-ND (מינון הטעינה) הנדרש להשגת הריכוז הנדרש של התרופה בדם:
איפה עם- ריכוז יעיל של תרופות בדם.
מרווח כולל Cl(מ"ל / דקה, l / h) - נפח הפלזמה או הדם, אשר מתנקה לחלוטין מהתרופה ליחידת זמן. בתוך המודל הליניארי:
בשל העובדה שדרכי החיסול העיקריות הן הכליות והכבד, הפינוי הכולל הוא סכום הפינוי הכלייתי והכבד. פינוי כבד מתייחס לפינוי המטבולי בכבד והפרשת התרופה במרה. לדוגמה, הפינוי הכלייתי של סימטידין הוא כ-600 מ"ל לדקה, הפינוי המטבולי הוא 200 מ"ל לדקה והפינוי המרה הוא 10 מ"ל לדקה, ומכאן שהפינוי הכולל הוא 810 מ"ל לדקה. מסלולים אחרים של חיסול או חילוף חומרים מחוץ לכבד אינם בעלי חשיבות מעשית משמעותית ולרוב אינם נלקחים בחשבון בעת חישוב הפינוי הכולל.
הגורמים הפיזיולוגיים העיקריים הקובעים את הפינוי הם המצב התפקודי של המערכות הפיזיולוגיות העיקריות של הגוף, נפח זרימת הדם וקצב זרימת הדם באיבר. לאפייה
גם הפינוי לא נקבע על פי קצב זרימת הדם בכבד או היכולת התפקודית של אנזימים המטבולים. לדוגמה, הפינוי של לידוקאין, אשר עובר חילוף חומרים נרחב על ידי אנזימי כבד, תלוי בעיקר בקצב האספקה שלו לכבד, כלומר. על נפח הדם הנכנס, מהירות זרימת הדם. לכן, עם ירידה בזרימת הדם בכבד כתוצאה מאי ספיקת לב, פינוי לידוקאין מופחת. יחד עם זאת, הפינוי של phenothiazines תלוי בעיקר במצב התפקודי של אנזימים המטבולים, ולכן, כאשר הפטוציטים נפגעים, פינוי התרופות יורד בחדות, ריכוזם בדם עולה באופן משמעותי.
קבוע קצב חיסול קל(h -1) - אחוז הירידה בריכוז החומר ליחידת זמן (משקף את שיעור התרופה המופרשת מהגוף ליחידת זמן).
פינוי כולל, נפח הפצה וקבוע חיסול קשורים במשוואה:
זמן מחצית חיים T l / 2(ח) - הזמן הנדרש להפחתת הריכוז בפלסמת הדם ב-50%:
למעשה בתקופת מחצית חיים אחת, 50% מהתרופות מופרשות מהגוף, בשתי תקופות - 75%, בשלוש תקופות - כ-87% וכו'.
הקשר בין זמן מחצית החיים של הביטול לקבוע קצב הביטול חשוב לבחירת המרווח בין המנות, כמו גם לקביעת משך הזמן הנדרש להגיע לריכוז שיווי משקל (בדרך כלל 5-7 Tl/2) עם מתן תרופות חוזרות.
אם התרופה ניתנת במינון קבוע במרווחים קבועים קצרים מזמן החיסול של התרופה, אזי הריכוז שלה בדם עולה, ואז מגיעה תקופה שבה בכל מרווח בין נטילת מנות קבועות של התרופה, הכמות של התרופה שנספגה שווה לכמות שחוסלה. מצב זה נקרא "נייח", או מצב יציב,והריכוז שהגיע
בו זמנית, - "נייח" (לעתים קרובות פחות - "שיווי משקל"), - css.כתוצאה מכך, ריכוז התרופות משתנה בתוך הערך הממוצע עם מקסימום מסוים (Cssmax)וערכי מינימום (cssmin)ריכוז התרופה.
כאשר נקבע ריכוז נייח, ההשפעה הקלינית של התרופה באה לידי ביטוי במלואה. ככל שזמן מחצית החיים של התרכובת קצר יותר, כך יגיע ריכוז שיווי המשקל מוקדם יותר והתנודות שלה יהיו בולטות יותר. לדוגמה, לפרוקאינאמיד יש זמן מחצית חיים של כ-2-3 שעות וריכוז שיווי המשקל שלו מאופיין בפיזור גדול של ערכים כאשר הוא ניתן כל 6 שעות, לכן, כדי למנוע ולהפחית תנודות אלו בריכוז שיווי המשקל ב בדם, תרופות עם שחרור איטי נמצאות לאחרונה יותר ויותר בשימוש.
בפועל, ניתן לחשב את ריכוז שיווי המשקל של תרופה מתוך הריכוז של תרופה נתונה לאחר הזרקה בודדת:
כאשר τ הוא מרווח הזמן בין מנות.
בעת חישוב המינון הנדרש לשמירה על הריכוז הרצוי של תרופות בדם, מה שנקרא מינון תחזוקה, נעשה שימוש בערך הפינוי:
עם מתן חוץ-וסקולרי של התרופה מסיבות טבעיות, לא כל הכמות שלה מגיעה למחזור הדם המערכתי.
זמינות ביולוגית ו(%) - חלק מהמינון של התרופה שהגיע למחזור הדם לאחר מתן חוץ-וסקולרי.
הזמינות הביולוגית היא מוחלטת ויחסית, והיא מוגדרת כיחס בין ערכי "השטח מתחת לעקומה" (AUC). כאשר נתונים על מתן חוץ-וסקולרי של תרופה מושווים לנתונים על מתן תוך ורידי של אותה תרופה, מתקבלת הזמינות הביולוגית המוחלטת:
כאשר משווים שני נתיבי מתן חוץ-וסקולריים, הם מדברים על זמינות ביולוגית יחסית (לפרטים נוספים, ראה סעיף "מחקרי שקילות ביולוגית").
יצוין כי, בפועל, הרופא, ככלל, אינו צריך לחשב את ערכי הפרמטרים הפרמקוקינטיים העיקריים, שכן הם ניתנים בהוראות השימוש לתרופות (כמו גם בהתייחסויות שונות לתרופות ספרים). עם זאת, הרופא אמור להיות מסוגל להשתמש בהם כדי לבחור נכון את משטר המינון עבור מטופל מסוים על מנת להגביר את היעילות והבטיחות של הטיפול התרופתי (טבלה 1).
שולחן 1.משמעות קלינית של הפרמטרים הפרמקוקינטיים העיקריים
להלן מקרה אפשרי אחד של שימוש בידע של פרמטרים פרמקוקינטיים כדי לחשב את משטר המינון.
לדוגמה, הרופא צריך לבחור את קצב עירוי התיאופילין, כמו גם מינון נוסף כדי לשמור על ריכוז יעיל בעת נטילת התרופה לאחר 12 שעות, 8 שעות, פעם אחת ביום. ידוע שפינוי תיאופילין הוא 2.8 ליטר לשעה ל-70 ק"ג, ריכוז היעד (היעיל) הוא 10 מ"ג לליטר, הזמינות הביולוגית של התרופה היא 0.96.
באמצעות הנוסחאות לעיל, אנו מקבלים:
לפיכך, ניתן לרשום טבליה (קפסולה) המכילה מינון של כ-350 מ"ג לנטילת 12 שעות לאחר מכן. אם נעשה שימוש במרווח של שמונה שעות, אזי המינון צריך להיות כ-233 מ"ג, ואם הוא מרווח של 24 שעות. בשימוש, 700 מ"ג.
פרמקוקינטיקה פרמקוקינטיקה
פרמקוקינטיקה (מיוונית אחרת φάρμακον - רפואה
ו-κίνησις - תנועה) - ענף של פרמקולוגיה החוקר
חוקים קינטיים של כימיקלים וביולוגיים
תהליכים המתרחשים עם התרופה ב
גוף יונק.
אין לבלבל פרמקוקינטיקה עם פרמקודינמיקה;
אומרים שהפרמקוקינטיקה היא מדע הכימיקלים
טרנספורמציות סמים בגוף, תוך
פרמקודינמיקה היא המדע של מנגנון הפעולה
סמים על הגוף.
ספיגה והפצה של התרופה
חומרים.
יְנִיקָה
פְּרִיסָה
חיסול
הַפרָשָׁה
הפצה
חילוף חומרים מסלולי הפצת תרופות
מקום ההזרקה
קולטנים
דָם
לְהַפְקִיד
ברקמות
סנאים
פְּלַסמָה
הַפרָשָׁה
תגובה ביולוגית
חילוף חומרים למה אתה צריך לדעת פרמטרים פרמקוקינטיים
ולוח הזמנים של מינון?
פרמטרים פרמקוקינטיים ו
משטר המינון נקבע על ידי:
רמת התרופה בגוף
בכל נקודת זמן
כמה זמן לוקח להגיע
רמה קבועה של התרופה ב
גוף עם זריקות חוזרות.
כמה זמן לוקח להשלים
הסרת התרופה מ
אורגניזם
פרמטרים פרמקוקינטיים עיקריים רלוונטיים מבחינה קלינית
עיקרי משמעותי מבחינה קליניתפרמטרים פרמקוקיינטיים
הפרמטרים הפרמקוקינטיים החשובים ביותר
בעת בחירת משטר מינון
פינוי (מדד ליכולת הגוף לעשות
לחסל תרופות)
נפח הפצה (מדד של שטח לכאורה ב
אורגניזם המסוגל להכיל תרופות). נפח הפצה Vd (l, l/kg) - נפח היפותטי של נוזל
אורגניזם, הכרחי לפיזור אחיד של כולם
כמות התרופות (המנה הניתנת) בריכוז דומה ל
ריכוזי פלזמה.
כאשר C0 הוא הריכוז הראשוני של התרופה בדם.
במתן תוך ורידי: ערכי נפח גבוהים
הפצות מצביעות על כך שהתרופה פעילה
חודר לתוך נוזלים ורקמות ביולוגיות. אם התרופה
נקשר באופן פעיל, למשל, לרקמת השומן, הריכוז שלה ב
דם יכול כמעט מיד להיות מאוד
נמוך, ונפח ההפצה מגיע לכמה מאות ליטרים,
חורג מנפח נוזלי הגוף בפועל. בהקשר זה, שלו
נקרא גם נפח ההפצה לכאורה. נפח ההפצה משמש בבחירת המצב
מינון לחישוב ה-ND (מינון טעינה) הנדרש עבורו
הגעה לריכוז הנדרש של התרופה בדם:
כאשר C הוא הריכוז היעיל של תרופות בדם. פינוי כולל Cl (ml / min, l / h) - נפח פלזמה או
דם, אשר מנוקה לחלוטין מהתרופה עבור
יחידת זמן. בתוך המודל הליניארי:
בשל העובדה שדרכי ההפרשה העיקריות הן הכליות ו
כבד, הפינוי הכולל הוא הסכום
פינוי כליות וכבד. מתחת לכבד
פינוי פירושו פינוי מטבולי פנימה
כבד והפרשת התרופה עם מרה קבוע קצב אלימינציה קל (h-1) - אחוז הפחתה
ריכוז של חומר ליחידת זמן (משקף את הפרופורציה
תרופה המופרשת מהגוף ליחידת זמן).
מרווח כולל, נפח פיזור וקבוע חיסול
מקושר על ידי המשוואה:
זמן מחצית חיים Tl / 2 (h) - הזמן הנדרש להפחתה
ריכוזי פלזמה ב-50%:
כמעט תוך זמן מחצית חיים אחד, הוא מופרש מהגוף
50% מהתרופות, לשתי תקופות - 75%, לשלוש תקופות - כ-87% וכו'. קשר בין תקופה
חצי חיסול וקבוע קצב
חיסול חשוב לבחירת מרווח
בין מנות, כמו גם לקבוע
פרק הזמן הנדרש עבור
להגיע לריכוז שיווי משקל
(בדרך כלל 5-7 Tl / 2) עם מתן חוזר
LS.
אם תרופות ניתנות במינון קבוע דרך
מרווחי זמן קבועים
פחות מזמן סילוק התרופה,
ריכוזו בדם עולה, ו
ואז מגיעה תקופה שבה בכל אחד
מרווח בין מנות
LS כמות התרופה שנספגה
שווה לכמות שחוסלה. מצב זה נקרא "נייח", או מצב יציב, ו
הריכוז שהושג במקרה זה הוא "נייח" (לעתים קרובות פחות "שיווי משקל"), - Css. כתוצאה מכך, ריכוז התרופה משתנה
בתוך הערך הממוצע עם מסוים
מקסימום (Cssmax) ומינימום
ערכים (Cssmin) של ריכוז התרופה. בפועל, ריכוז שיווי המשקל של תרופות יכול להיות
לחשב את הריכוז של תרופה זו לאחר
זריקה בודדת:
כאשר τ הוא מרווח הזמן בין מנות.
בעת חישוב המינון הנדרש לשמירה על הרצוי
ריכוז תרופות בדם, מה שנקרא מינון תחזוקה,
השתמש בערך הסילוק:
עם מתן חוץ-וסקולרי של התרופה מסיבות טבעיות, לא
כל הכמות שלו מגיעה למחזור הדם המערכתי. זמינות ביולוגית F (%) - חלק מהמינון של התרופה שהגיע למערכתית
זרימת דם לאחר מתן חוץ-וסקולרי.
זמינות ביולוגית היא מוחלטת ויחסית, וקובעת
כיחס בין ערכי השטח מתחת לעקומה (AUC). מתי
נתונים על מתן חוץ-וסקולרי של התרופה מושווים לנתונים
של אותה תרופה כאשר ניתנת לוריד, ואז לקבל
זמינות ביולוגית מוחלטת:
כאשר משווים שני נתיבי מתן חוץ-וסקולריים, אחד מדבר על
זמינות ביולוגית יחסית (לפרטים, עיין בסעיף "מחקר
ביו-שוויון). באמצעות הנוסחאות לעיל, אנו מקבלים:
לפיכך, טבליה (קפסולה) המכילה מנה
ניתן לרשום כ-350 מ"ג ליטול
לאחר 12 שעות. אם משתמשים במרווח של שמונה שעות, אז המינון
צריך להיות בערך 233 מ"ג, ובמרווח של 24 שעות - 700]
דפוסים פרמקוגנטיים רבים מוצאים את ההסבר שלהם מנקודת המבט של פרמקוקינטיקה - תחום חשוב במחקר תרופתי המתאר את תהליכי הספיגה, ההפצה, חילוף החומרים והסילוק (הפרשה) של תרופה המוכנסת לגוף. הפרמטרים הפרמקוקינטיים העיקריים המשמשים לפיתוח תרופות ורציונליזציה של השימוש בהן מפורטים להלן.
חולים במחלות כרוניות כמו סוכרת ואפילפסיה חייבים ליטול תרופות כל יום למשך שארית חייהם. עם זאת, יש אנשים שצריכים רק מנה אחת של התרופה כדי להקל על כאבי ראש.
הדרך שבה אדם נוהג לקחת תרופה נקראת משטר מינון. גם משך הטיפול התרופתי וגם משטר המינון תלויים במטרות הטיפול (טיפול, הקלה על מהלך המחלה, מניעת המחלה, ובתרגול אימוני ספורט - עליה בביצועי ספורט כלליים ומיוחדים, האצה. של תהליכי התאוששות הגוף לאחר מתח פיזי ופסיכו-רגשי כבד). מכיוון שכמעט לכל התרופות יש תופעות לוואי, הרציונליזציה של הטיפול התרופתי מושגת על ידי בחירת היחס האופטימלי בין תופעות הלוואי והטיפוליות של התרופה.
עם זאת, קודם כל, יש צורך לבחור את התרופה הנכונה. ההחלטה מתקבלת על בסיס אבחון מדויק של המחלה, הכרת מצבו הקליני של החולה והבנה מעמיקה הן של המנגנונים הפתוגנטיים והן של מנגנוני הפעולה של התרופה. לאחר מכן, עליך לקבוע את המינון, משטר המינון ומשך הניהול. זה חייב לקחת בחשבון את הרוחב הטיפולי, או את ההבדלים בין מינונים יעילים לרעילים. תדירות המתן נקבעת לפי הזמן שבו חלה ירידה משמעותית בהשפעה לאחר מנה בודדת של התרופה. משך הטיפול נקבע לפי הזמן שלוקח להשיג אפקט טיפולי ללא תופעות לוואי משמעותיות, במקרים מסוימים מתעוררות גם בעיות פרמקו-כלכליות. עבור כל מטופל, יש לשקול נושאים אלה בשילוב.
קשר בין שלבים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים של פעולת התרופה
בעבר הלא רחוק, בסיס החלטתם היה שיטת הניסוי והטעייה, שבה המינון, משטר המינון ודרך המתן נבחרו באופן אמפירי על סמך השינוי במצבו של המטופל. עם זאת, במקרים מסוימים, המשטרים שנבחרו הובילו לביטויים רעילים או לא היו יעילים. לא היה ברור, למשל, מדוע יש לתת טטרציקלין כל 6-8 שעות, ודיגוקסין - פעם ביום; מדוע מורפיום יעיל יותר במתן תוך שרירי מאשר דרך הפה וכו'.
כדי להתגבר על מגבלות הגישה האמפירית ולענות על השאלות שעלו, יש צורך להבין את האירועים הבאים לאחר נטילת התרופה. מחקרים חוץ-גופיים ו-in vivo מראים שיעילות ורעילות הן פונקציה של ריכוז התרופה בנוזל הביולוגי באתר הפעולה. מכאן נובע שניתן להשיג את מטרת הטיפול התרופתי על ידי שמירה על ריכוז נאות של התרופה במקום הפעולה לאורך כל תקופת הטיפול. עם זאת, נדיר ביותר שהתרופה נמצאת מיד באזור המטרה. לדוגמא, למתן דרך הפה, נרשמות תרופות הפועלות על המוח, הלב, הצומת העצבי-שרירי וכו', מה שמחייב את הובלתן למקום הפעולה. במקרה זה, החומר הרפואי מופץ בכל הרקמות האחרות, כולל אותם איברים, במיוחד הכבד והכליות, שמוציאים אותו מהגוף.
האיור מציג את התופעות המתרחשות לאחר נטילת התרופה פנימה. בתחילה, קצב כניסתו לגוף עולה על קצב האלימינציה, בעוד הריכוזים בדם וברקמות אחרות עולים, לרוב עולים על הרמה הדרושה לביטוי של השפעה טיפולית, ולעיתים גורמים להשפעות רעילות. אז קצב סילוק התרופה הופך גבוה מקצב הספיגה, ולכן ריכוז התרופה בדם וברקמות יורד, וביטויי פעולתה פוחתים. לפיכך, על מנת לייעל את השימוש בתרופה, יש צורך לקבל מושג על הקינטיקה של תהליכי הספיגה, ההפצה והסילוק, כלומר פרמקוקינטיקה. היישום של פרמטרים פרמקוקינטיים לניהול התהליך התרופתי הוא נושא הפרמקוקינטיקה הקלינית.
ניתן לחלק את מצבו של המטופל לאחר נטילת התרופה לשני שלבים: פרמקוקינטית, שבו המינון, צורת המינון, תדירות הנטילה ודרך המתן קשורים לתלות של ריכוז התרופה - זמן, וכן שלב פרמקודינמי, כאשר ריכוז התרופה באתר הפעולה קשור למשרעת של האפקט המושרה.
הבידוד של שני השלבים הללו תורם לפיתוח משטר המינון. ראשית, ניתן להבחין בין גורמים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים לתגובה חריגה של תרופה. שנית, הפרמטרים הפרמקוקינטיים העיקריים משמשים עבור כל חומרי התרופה; מידע המתקבל על הפרמקוקינטיקה של תרופה אחת עשוי להיות מנבא את הפרמקוקינטיקה של תרופה אחרת עם מסלול ביולוגי דומה. שלישית, הבנת הפרמקוקינטיקה של תרופה מאפשרת לך לבחור את שיטת השימוש בה, לתכנן משטר מינון אישי עם השלכות צפויות.
לפיכך, העיקרון הבסיסי של פרמקוקינטיקה קלינית הוא שגודל ההשפעות הרצויות והרעילות הן פונקציות של ריכוז התרופה באתר(י) הפעולה. בהתאם לכך, כישלון טיפולי מתרחש כאשר ריכוז התרופה נמוך מדי, מה שלא מאפשר להשפעה לבוא לידי ביטוי, או גבוה מדי, הגורם לסיבוכים רעילים. בין גבולות הריכוז הללו נמצא השטח הקובע את הצלחת הטיפול. אזור זה יכול להיחשב כ"חלון טיפולי". לעתים רחוקות מאוד, ניתן למדוד ישירות את ריכוז התרופה במקום הפעולה שלה, בדרך כלל תכולת החומר הניתנת ו/או המטבוליטים שלו נמדדת בביו-סובסטרטים זמינים - בפלזמה, בסרום דם. משטר המינון האופטימלי יכול להיחשב כמשטר המבטיח את ריכוז החומר התרופתי בפלסמת הדם בתוך "החלון הטיפולי". לכן, תרופות ניתנות לרוב במרווחי זמן נפרדים כדי לשמור על איזון עם תהליך האלימינציה.
עקומת השינויים בריכוז התרופה בפלסמת הדם לאחר מנה פומית אחת
התפתחות המחקר הפרמקוקינטי במחצית השנייה של המאה העשרים. חשוב לתעשיית התרופות. לדוגמה, אם נמצא שהתרופה הפעילה אינה נספגת מספיק, למרות שהיא מיועדת למתן דרך הפה, אז ניתן לבחור בתרכובת בעלת פחות פעילות, אך חדירה יותר לגוף. החלטה כזו יכולה להתקבל בשלב של מחקרים פרה-קליניים, שכן התהליכים הפרמקוקינטיים העיקריים של יונקים דומים וניתנים לאקסטרפולציה מבעלי חיים לבני אדם. ניתן להגיע לאותה מסקנה ביחס לניסויים פרמקוקינטיים בבעלי חיים שמטרתם לבחור את המינונים של התרופה המומלצת לבני אדם.
פרמקוקינטיקה של שתי תרופות המכילות את אותו חומר תרופתי במנה אחת: MTK - ריכוז רעיל מינימלי; MEC - ריכוז אפקטיבי מינימלי
מחקרים פרמקוקינטיים במהלך השלב הראשון של הניסויים הקליניים, המבוצעים בדרך כלל על מתנדבים בריאים, מספקים הזדמנות להעריך צורות מינון ומשטרי מינון שונים. בקרה פרמקוקינטית בשלב השני של הניסויים הקליניים מספקת הערכה אובייקטיבית של יעילות ובטיחות במדגם קטן של חולים, ומאפשרת לתת המלצות על שימוש רציונלי בתרופה בשלב השלישי של הניסויים הקליניים. במידת הצורך, נמשכים מחקרים פרמקוקינטיים לאחר אישור שימוש רפואי על מנת לשפר את הפרופיל התרופתי. רצף הפעילויות לפיתוח תרופה והערכתה מוצג בתרשים.
נדרשים גם מחקרים פרמקוקינטיים כדי לפתור את הבעיה הבסיסית של הטיפול התרופתי – רגישות הפרט. הסיבות להבדלים בהשפעות התרופות כוללות גיל, מגדר, משקל הגוף של החולה, סוג וחומרת המחלה, תרופות נוספות שנטל החולה, הרגלים רעים וגורמים סביבתיים נוספים המשפיעים על המנגנונים הפרמקוקינטיים, שבתורם. נשלטים על ידי קבוצה בודדת של גנים.
כתוצאה מכך, בחלק מהחולים, משטר המינון הסטנדרטי יהיה אופטימלי, באחרים - לא יעיל, באחרים - רעיל.
גם רישום של מספר תרופות לחולה בו זמנית יכול להוביל לבעיות, שכן האינטראקציה ביניהן בגוף עלולה לגרום לשינויים בפרמקוקינטיקה של תרופות בודדות.
לפיכך, הצורך בשימוש בפרמטרים פרמקוקינטיים בפיתוח ושימוש בתרופות הוא מעבר לכל ספק.
כדי לתאר את הפרופיל הפרמקוקינטי של חומר רפואי, נעשה שימוש במספר פרמטרים הדרושים לבחירת משטר מינון.
כידוע, קינטיקה (מיוונית kinētikus - תנועה) היא מדע התנועה, בהתאמה, פרמקוקינטיקה היא מדע ה"תנועה" של תרופות בגוף לאחר מתןן בדרכים שונות.
פרמקוקינטיקה קלינית היא קטע של פרמקולוגיה קלינית החוקר את מסלולי כניסת התרופות לגוף האדם, ספיגה, הפצה, ביולוגית והפרשה של תרופות מהגוף.
כדי להיות מסוגל להתחקות אחר תנועת התרופה בגוף, ריכוזה בפלסמת הדם נקבע לאחר מתן במשך זמן רב, תוך שימוש בשיטות ניתוח פיזיקו-כימיות מודרניות (כרומטוגרפיות, חיסוניות וכו'). על בסיס הנתונים שהתקבלו, נבנה גרף של התלות של ריכוז התרופה (או המטבוליט שלה) בזמן לאחר מתן התרופה. גרף כזה נקרא עקומה פרמקוקינטית (איור 2-1).
לפי איור. 2-1 ניתן לראות שהחומר הפעיל, המשתחרר מצורת המינון, נספג בהדרגה במחזור הדם המערכתי (גרף 1), מופץ על פני איברים ורקמות, מגיע לערך מקסימלי מסוים, עובר שלבים שונים של ביולוגית ו מופרש מהגוף. נבדלים התהליכים הפרמקוקינטיים העיקריים הבאים: ספיגה (ספיגה), הפצה, קשר עם חלבוני פלזמה, ביוטרנספורמציה (מטבוליזם), הפרשה (חיסול).
אורז. 2-1. עקומה פרמקוקינטית (1 - לצורת מינון עם ספיגה, למשל, בנטילה דרך הפה; 2 - לצורת מינון המיועדת למתן תוך וסקולרי, למשל תוך ורידי).
יש לציין כי תהליכים אלו בגוף אינם מתרחשים ברצף, אלא בו זמנית, כלומר. חלק מהתרופה נספג וכבר עובר חילוף חומרים, חלק עדיין קשור לחלבון, והשני רק נספג. בהקשר זה, קשה ביותר לתאר את כל הפרטים של תפוצת התרופה בגוף, בכל האיברים והרקמות. התיאור המתמטי של הפרמקוקינטיקה מאפשר לנו לייצג את הגוף כחלק אחד או יותר מבודדים של קרום חדיר (חדרים), שבהם התרופה מופצת ועוברת מחדר אחד למשנהו. הרעיון של מצלמות הוא שרירותי, שכן אין מאחוריו מקום מוגבל מבחינה אנטומית. דוגמנות כזו נקראת קאמרית. החדר המרכזי נלקח בדרך כלל כפלזמת דם, המרכיבים המרכיבים אותו ואיברים מפוזרים היטב (לב, ריאות, כבד, כליות, בלוטות אנדוקריניות); לפריפריה - איברים ורקמות עם זרימת דם גרועה יחסית (שרירים, עור, רקמת שומן). בחדרים אלה, תרופות מופצות במהירויות שונות: מהר יותר - במרכז ואיטי יותר - בהיקפי. הדגם הפשוט ביותר הוא חד קאמרי. במקרה זה, לאחר כניסת התרופה, ריכוזה יורד על פי חוק חד-אקספוננציאלי. בהתאם לחוקי הקינטיקה הליניארית, קצב השינוי בכמות התרופה בתא הוא פרופורציונלי לכמותה בתא זה.