Современная химиотерапия рака легких. Химиотерапия при раке: как проводится процедура и сколько длится курс лечения. Принципы лечения мелкоклеточного рака легких по стадиям

На данный момент химиотерапия при раке легких – это метод лечения, приносящий наибольшие результаты. Она предполагает использование цитотоксических (антираковых) препаратов для уничтожения и нарушения роста больных раковых клеток.

Химиотерапия назначается врачом-онкологом и проводится циклами обычно по три-четыре недели.

Когда и как назначают химиотерапевтическое лечение

Химиотерапия при раке легкого назначается, учитывая стадию и степень протекания болезни, как самостоятельное лечение, а также в комплексе с рентгенотерапией (лучевой терапией).

«Химия» является основным средством для избавления от мелкоклеточного рака легких, так как он очень хорошо поддается лечению химиотерапией. Также особенность мелкоклеточного рака заключается в том, что он часто распространяется за пределы больного легкого. А лекарства, используемые при химиотерапии, циркулируют в крови по всему телу. И поэтому они могут лечить клетки, которые оторвались от опухоли легких и разнеслись по остальным органам.

В случае мелкоклеточного рака легких химиотерапию применяют самостоятельно или в комплексе с рентгенотерапией. Когда рак операбельный, процедура может быть проведена перед операцией, чтобы уменьшить размеры злокачественного образования. После выполнения операции (порой вместе с рентгенотерапией) врач назначает «химию», чтобы попытаться убить пораженные клетки, которые могли остаться в организме.

Химиотерапия также применяется при лечении немелкоклеточного рака легких. Ее могут назначить до или после хирургического вмешательства. Она поможет уменьшить рак, и опухоль будет легче удалить.

На начальной стадии немелкоклеточного рака химиотерапия поможет снизить риск появления рецидива после операции. При таком типе заболевания «химия» может применяется в сочетании с рентгенотерапией. Особенно, когда больному по ряду причин не рекомендуется операция.

При распространенном раке применение химиотерапии имеет больше поддерживающий характер. Она может помочь пациенту прожить дольше, если болезнь уже не может быть излечена.

Химиотерапия часто запрещена пациентам с плохим здоровьем. Но получение «химии» людям преклонного возраста не возбраняется.

Препараты для химиолечения и процедура его проведения

Для проведения химиотерапии наиболее часто используют следующие лекарственные препараты:

• «Цисплатин»;
• «Таксол» (Паклитаксел);
• «Доцетаксел»;
• «Navelbine» (Винорелбин);
• «Гемзар» (Гемцитабин);
• «Камптосар»;
• «Пеметрексед».

Зачастую для лечения используют комбинацию 2 препаратов. Опыт показывает, что добавление 3-го химиопрепарата не дает значительной пользы и чаще вызывает много побочных эффектов. А «Химия» одним лекарственным средством иногда используется для людей, которые не могут переносить комбинированную химиотерапию из-за плохого состояния здоровья в целом или пожилого возраста.

Для справки: врачи проводят химиотерапию, как правило, 1-3 дня. Затем следует небольшой отдых, чтобы дать организму время для восстановления. Циклы химии обычно длятся от 3 до 4 недель.

Для продвинутых стадий развития болезни химиотерапия часто проводится в течение четырех-шести циклов. Наблюдения выявили, что подобное продолжительное лечение, так называемая поддерживающая терапия, сдерживает развитие рака и может помочь людям жить дольше.

Возможные побочные последствия и негативные эффекты

Химиопрепараты воздействуют на клетки, которые быстро размножаются. В связи с этим они и применяются против раковых клеток. Но остальные (здоровые) клетки в организме, такие, как клетки спинного мозга, слизистой кишечника и ротовой полости, а также волосяных луковиц, также имеют способность к быстрому делению. К сожалению, в эти клетки тоже могут проникнуть лекарства, что приводит к определенным нежелательным последствиям.

Негативные эффекты химиотерапии зависят от дозы и вида лекарственных препаратов, а также от продолжительности их приема.

Основные побочные эффекты это:

• появление язв во рту и на языке;
• значительное сокращение волосяного покрова и облысение;
• отсутствие аппетита;
• рвота и тошнота;
• расстройства желудочно-кишечного тракта – диарея, запор;
• повышена вероятность инфекций (от того, что снижается количество лейкоцитов в крови);
• кровотечения (от того, что снижается число красных кровяных клеток);
• общая утомляемость и усталость.

Эти побочные последствия почти всегда прекращаются по завершении лечения. А современная медицина располагает множеством способов, чтобы снизить негативный эффект от химиотерапии. Например, есть препараты, которые способствуют предотвращению рвоты и тошноты, снижают выпадение волос.

Применение некоторых препаратов, таких, как «Цисплатин», «Доцетаксел», «Паклитаксел», могут вызвать периферическую нейропатию – повреждение нервов. Иногда это может привести к проявлению таких симптомов (в основном, в конечностях), как жжение, боль, покалывания, чувствительное восприятие к теплу или холоду, слабость. У большинства людей эти симптомы уходят, как только лечение прекращается.

Пациентам необходимо обязательно сообщать лечащему врачу о любых замеченных побочных эффектах. В некоторых случаях дозы химиотерапевтических препаратов могут быть уменьшены. А иногда требуется приостановка лечения на некоторое время.

Питание во время «химии»

Люди, проходящие «химию», должны хорошо и правильно питаться. Это поможет им чувствовать себя лучше и оставаться сильными, предотвратить потерю костной ткани и мышечной массы. Хорошее питание способствует борьбе с инфекциями и имеет огромное значение в лечении рака и улучшении качества жизни. Пища должна быть обогащена витаминами и полезными микроэлементами.

Так как во время проведения химиотерапии организм пребывает в состоянии стресса, необходимо потреблять много белка для заживления и возобновления работы иммунной системы. Красное мясо, курица, рыба являются отличными источниками белка и железа. Много белка в таких продуктах как сыр, фасоль, орехи, яйца, молоко, творог, йогурт.

Из- за появившихся во время химиотерапии язв во рту больному может быть трудно пить цитрусовые соки или есть цитрусовые, которые относятся к наиболее распространенным источникам витамина С. Их можно заменить на альтернативные способы получения данного витамина – персики, груши, яблоки, а также соки и нектары из этих фруктов.

Важно! Все овощи и фрукты необходимо очень хорошо мыть, потому что иммунная система становится более восприимчивой к загрязняющим веществам в продуктах питания.

Химиотерапия и облучение также могут привести к обезвоживанию. А некоторые лекарства – вызвать почечную недостаточность, если они не выводятся из организма. Поэтому во время лечения рака крайне необходимо получать достаточное количество жидкости.

Химиотерапия на данный момент показывает хорошие результаты при лечении рака легких. Однако многие химиопрепараты вызывают побочные эффекты. Поэтому необходимо постоянно держать связь со своим лечащим врачом, который поможет выбрать правильный уход, чтобы улучшить качество жизни пациента.

В структуре онкозаболеваний, рак легких, является одной из самых распространенных патологий. В основе лежит злокачественное перерождение эпителия легочной ткани, нарушение воздухообмена. Заболевание характеризуется высокой летальностью. Основную группу риска составляют курящие мужчины в возрасте 50-80 лет. Особенность современного патогенеза – снижение возраста первичной диагностики, повышение вероятности рака легких у женщин.

Мелкоклеточный рак - злокачественная опухоль, которая имеет наиболее агрессивный характер течения и распространенное метастазирование. На долю этой формы, приходится порядка 20-25 % от всех типов . Многими научными специалистами расценивается данный вид опухоли, как системная болезнь, на ранних стадиях которой, почти всегда имеются в регионарных лимфатических узлах. , болеют этим видом опухоли наиболее чаще, но процент заболевших существенно растет. Практически все пациенты носят достаточно тяжелую форму рака, связано это с быстрым ростом опухоли и широким метастазированием.

Мелкоклеточный рак легких

Причины развития мелкоклеточного рака легких

В природе, существует масса причин развития злокачественного новообразования в легких, но есть основные, с которыми мы сталкиваемся практически каждый день:

• табакокурение;
• воздействие радона;
• асбестоз легких;
• вирусное поражение;
• пылевое воздействие.

Клинические проявления мелкоклеточного рака легких

Симптомы мелкоклеточного рака легких:

• кашель длительного характера, либо вновь появившийся кашель с изменениями обычного для пациента;
• отсутствие аппетита;
• потеря в весе;
• общее недомогание, усталость;
• одышка, боли в области грудной клетки и легких;
• изменение голоса, хрипота (дисфония);
• боли в позвоночнике с костях (происходит при метастазах в кости);
• приступы эпилепсии;
• рак легких, 4 стадия - происходит нарушение речи и появляются сильные головные боли.

Степени мелкоклеточного рака легких

• 1 стадия - размер опухоли в диаметре до 3 см., опухоль поразила одно легкое. Метастазирования нет.
• 2 стадия – размер опухоли в легком составляет от 3 до 6 см., блокирует бронх и прорастает в плевру, вызывает ателектаз;
• 3 стадия - опухоль стремительно переходит в соседние органы, ее размер увеличился от 6 до 7 см., происходит ателектаз всего легкого. Метастазы в соседних лимфатических узлах.
• 4 стадия мелкоклеточного рака легкого характеризуется распространением злокачественных клеток в отдаленные органы человеческого организма и вызывает такие симптомы как:

1. головные боли;
2. охриплость либо вообще потерю голоса;
3. общее недомогание;
4. потерю аппетита и резкое снижение в весе;
5. боли в спине и пр.

Диагностика мелкоклеточного рака легких

Несмотря на все клинические осмотры, сбор анамнеза и прослушивание легких, также необходима качественная , которая проводится с помощью таких методов как:

• сцинтиграфия скелета;
• рентгенография грудной клетки;
• развернутый, клинический анализ крови;
• компьютерная томография (КТ);
• анализы функционирования печени;
• магнитно-резонансная томография (МРТ)
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ);
• анализ мокроты (цитологическое исследование с целью обнаружения раковых клеток);
• плевроцентез (забор жидкости из полости грудной клетки вокруг легких);
• – наиболее частый метод диагностирования злокачественного новообразования. Проводится в виде изъятия частицы фрагмента пораженной ткани для дальнейшего исследования его под микроскопом.

Проводить биопсию возможно несколькими способами:

• бронхоскопия в сочетании с биопсией;
• проводится с помощью КТ;
• эндоскопическое ультразвуковое исследование с биопсией;
• медиастиноскопия в сочетании с биопсией;
• открытая биопсия легких;
• плевральная биопсия;
• видеоторакоскопия.

Лечение мелкоклеточного рака легких

Наиболее важное место в лечении мелкоклеточного занимает химиотерапия. При отсутствии соответствующего лечения рака легких пациент умирает через 5-18 недель после установления диагноза. Увеличить показатель смертности до 45 – 70 недель, помогает полихимиотерапия. Используют ее, как в качестве самостоятельного метода терапии, так и в сочетании с хирургическим вмешательством либо лучевой терапией.

Целью данного лечения, является полная ремиссия, которую обязательно необходимо подтвердить бронхоскопическими методами, биопсией и бронхоальвеолярным лаважем. Как правило, эффективность лечения оценивают через 6-12 недель, после начала терапии, так же, по этим результатам, можно оценивать вероятность излечения и продолжительность жизни больного. Наиболее благоприятный прогноз у тех пациентов, которые достигли полной ремиссии. К этой группе относятся все больные, продолжительность жизни которых превышает 3 года. Если же опухоль уменьшилась на 50%, при этом нет метастазирования, возможно, говорить о частичной ремиссии. Продолжительность жизни соответственно меньше, нежели в первой группе. При опухоли, не поддающейся лечению и активном прогрессировании прогноз неблагоприятный.

После проведения статистического исследования выявлена эффективность химиотерапии и составляет она около 70%, при этом в 20% случаев достигается полная ремиссия, которая дает показатели выживаемости близкие к больным с локализованной формой.

Ограниченная стадия

На этой стадии опухоль расположена в пределах одного лёгкого, возможно также вовлечение близлежащих лимфатических узлов.

Применяемые методы лечения:

• комбинированный: химио+лучевая терапия с последующим профилактическим краниальным облучением (ПКО) при ремиссии;
• химиотерапия с либо без ПКО, для пациентов, у которых имеются ухудшения дыхательной функции;
• хирургическая резекция с адъювантной терапией для пациентов с 1 стадией;
• комбинированное применение химиотерапии и торакальной лучевой терапии – стандартный подход для пациентов с ограниченной стадией, мелкоклеточного РЛ.

По статистике клинических исследований, комбинированное лечение в сравнении с химиотерапией без лучевой терапии увеличивает 3 летний прогноз выживаемости на 5%. Используемые препараты: платин и этопозид. Прогностические показатели по продолжительности жизни – 20-26 месяцев и прогноз 2 летней выживаемости 50%.

Неэффективные способы увеличить прогноз:

• увеличение дозы препаратов;
• действие дополнительными типами химиотерапевтических препаратов.

Продолжительность курса химиотерапии не определена, но, тем не менее, длительность курса не должна превышать 6 месяцев.

Вопрос о лучевой терапии: многие исследования свидетельствуют о ее преимуществах в период 1-2 цикла химиотерапии. Продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать 30-40 дней.

Возможно применение стандартных курсов облучения:

• 1 раз в день на протяжении 5 недель;
• от 2 и более раз в день на протяжении 3 недель.

Гиперфракцированная торакальная лучевая терапия считается предпочтительной и способствует лучшему прогнозу.

Значительно хуже переносят лечение пациенты более старшего возраста (65-70 лет), прогноз лечения значительно хуже, так как достаточно плохо реагируют на радиохимиотерапию, что в свою очередь проявляется в малой эффективности и больших осложнениях. В настоящее время оптимальный терапевтический подход к пожилым пациентам с мелкоклеточным раком не выработан.

Пациенты достигшие ремиссии опухолевого процесса, являются кандидатами для прохождения профилактического краниального облучения (ПКО). Результаты исследований говорят о значительном снижении риска возникновения метастаз в головном мозге, который без применения ПКО составляет 60%. ПКО позволяет улучшить прогноз 3-летней выживаемости с 15% до 21%. Зачастую, у пациентов, переживших, наблюдаются нарушения в нейрофизиологической функции, однако эти нарушения не связаны с прохождением ПКО.

Обширная стадия

Распространение опухоли происходит за пределы легкого, в котором она изначально появилась.

Стандартные методы терапии:

• комбинированная химиотерапия с, либо без профилактического краниального облучения;
• +

  Примечание! Применения повышенных доз химиотерапевтических препаратов остается открытым вопросом.

  Для ограниченной стадии, в случае положительного ответа на химиотерапию, обширной стадии мелкоклеточного рака лёгких показано профилактическое краниальное облучение. Риск образования метастаз в ЦНС в течение 1 года снижается с 40% до 15%. Существенного ухудшения здоровья после ПКО не выявлено.

  Комбинированная радиохимиотерапия не улучшает прогноз в сравнении с химиотерапией, однако торакальное облучение целесообразно для паллиативной терапии удаленных метастаз.

  Пациенты, диагностируемые с обширной стадией имеют ухудшенное состояние здоровья, которое осложняет проведение агрессивной терапии. Проведенные клинические исследования не выявили улучшения прогноза выживаемости при снижении доз препаратов или при переходе на монотерапию, но, тем не менее, интенсивность в этом случае следует рассчитывать из индивидуальной оценки состояния здоровья больного.

  Прогноз заболевания

  Как упоминалось ранее, мелкоклеточный рак легких относится к наиболее агрессивным формам всех . Какой прогноз болезни и сколько живут пациенты, зависит напрямую от лечения онкологии в легких. Очень многое зависит от стадии заболевания, и к какому типу она относится. Выделяют два основных типа рака легких - мелкоклеточный и немелкоклеточный.

  Мелкоклеточному раку легких подвержены курильщики, он встречается реже, но распространяется очень быстро, образуя метастазы и захватывая другие органы. Является более чувствителен к химической и лучевой терапии.

  Продолжительность жизни при отсутствии соответствующего лечения, составляет от 6 до 18 недель, ну а выживаемость достигает 50%. При применении соответствующей терапии продолжительность жизни увеличивается от 5 до 6 месяцев. Наиболее худший прогноз у больных с 5-летним сроком болезни. В живых остаются приблизительно 5-10% больных.

  Информативное видео

  
  Для цитирования: Горбунова В.А. Химиотерапия рака легкого // РМЖ. 2001. №5. С. 186

  Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН

  П роблема химиотерапии рака легкого - одна из первостепенных в онкологии. Рак легкого занимает первое место в заболеваемости среди всех злокачественных опухолей у мужчин во всех странах мира и имеет неуклонную тенденцию к росту заболеваемости у женщин, составляя 32% и 24% смертности от рака, соответственно . В США ежегодно регистрируется 170 000 вновь заболевших и 160 000 больных умирает от рака легкого.

  Принципиально важным является деление рака легкого по морфологическому признаку на 2 категории: немелкоклеточный рак (НМРЛ) и мелкоклеточный рак (МРЛ) . НМРЛ, объединяя плоскоклеточный, аденокарциному, крупноклеточный и некоторые редкие формы (бронхиолоальвеолярный и др.), составляет приблизительно 75-80%. На долю МРЛ относится 20-25%. К моменту диагноза большинство больных имеет местнораспространенный (44%) или метастатический (32%) процесс.

  Если учесть, что большинство случаев диагностируют в неоперабельной или условно операбельной стадии опухолевого процесса, когда имеются метастазы в лимфоузлы средостения, то становится ясным, какое важное значение имеет химиотерапия (ХТ) в лечении этой категории больных.У больных с диссеминированным процессом успехи ХТ в течение 25 лет вплоть до 1990 года позволили продлить медиану выживаемости на 0,8-3 месяца при МРЛ и на 0,7-2,7 мес. - при НМРЛ. Анализируя многочисленные рандомизированные исследования по лечению 5746 больных МРЛ в 1972-1990 гг. и 8436 больных НМРЛ в 1973-1994 гг.,. B.E.Johnson (2000) приходит в выводу о продлении медианы выживаемости і 2 мес лишь в отдельных исследованиях. Однако оно ассоциируется с 22% улучшением; для статистического подтверждения этого необходимы большие группы (около 840 больных), в связи с чем предлагаются новые методики оценки результатов I и II фазы клинических исследований.

  Мелкоклеточный рак легкого

  Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - опухоль, высокочувствительная к ХТ. Схемы лечения менялись, и на сегодня выделены в качестве основных несколько режимов и определены принципы комбинированного лечения. В то же время появляется большое количество новых лекарств, которые постепенно приобретают первостепенное значение при МРЛ. МРЛ имеет тенденцию к быстрому росту, прогрессированию и метастазированию. Как правило, так же быстро реализуется и эффективность лекарственного лечения. Достаточно 2-х курсов ХТ, чтобы определить чувствительность опухоли у конкретного больного. Максимальный эффект достигается обычно после 4 курсов. Всего при эффективном лечении проводят 6 курсов.

  Многочисленные литературные данные о времени и месте лучевой терапии (ЛТ) противоречивы. Большинство авторов считает, что лучевая терапия должна быть максимально приближена к ХТ и может проводиться либо в сочетании одновременно, либо после 2-3 курсов ХТ.

  По данным мета-анализа, выживаемость больных локализованным МРЛ (ЛМРЛ) увеличивается при добавлении лучевой терапии к ХТ . Но это улучшение достоверно, если лучевая терапия начинается одновременно с 1-м циклом ХТ. В этом случае 2-летняя выживаемость увеличивается на 20% (с 35% до 55%, р=0,057) в противоположность тому, когда ЛТ проводится последовательно после 4-го цикла ХТ . Большое внимание уделяется методике облучения: гиперфракционирование с использованием 1,5 Гр дважды в день 30 фракций (до 45 Гр за 3 нед) одновременно с 1-м циклом комбинации ЕР (этопозид, цисплатин) позволила достигнуть 47% 2-летней выживаемости и 26% 5-летней выживаемости .

  Больные, имеющие перспективы на удлинение выживаемости, т.е. имеющие ПР, нуждаются в профилактическом облучении головного мозга с целью уменьшения вероятности метастазирования в головной мозг и улучшения выживаемости.

  Вновь увеличилось участие хирургов в лечении МРЛ. Ранние стадии болезни подвергаются хирургическому лечению с последующей адъювантной химиотерапией. 5-летняя выживаемость при этом достигает 69% при I стадии, 38% при II стадии и 40% при IIIA стадии болезни (адъювантно использовали этопозид + цисплатин) .

  1) этопозид + цисплатин (или карбоплатин); или

  2) этопозид + цисплатин + таксол,

  а во 2-й линии лечения, т.е. после возникновения резистентности к препаратам 1-й линии, могут быть использованы комбинации, включающие доксорубицин.

  При лечении распространенного МРЛ в исследованиях, проведенных в России , было показано, что комбинация нового производного нитрозомочевины препарата нидран (AСNU) (3 мг/кг в 1-й день для 1-го курса лечения и 2 мг/кг - для последующих в случаях гематологической токсичности), этопозида (100 мг/м2 в 4, 5, 6 дни) и цисплатина (40 мг/м2 во 2 и 8 дни) с повторением курсов каждые 6 нед высоко эффективна в отношении метастатического процесса. Отмечена следующая чувствительность: метастазы в печени - 72% (у 8 из 11 больных, полный эффект (ПР) - у 3 из 11); в головном мозге - 73% (11/15 больных, ПР - 8/15); надпочечники - 50% (5/10 больных, ПР - 1/10); кости - 50% (4/8 больных, ПР - 1/8). Общий объективный эффект составил 60% (ПР - 5%). Эта комбинация превосходит по эффективности другие и по отдаленным результатам: медиана выживаемости (МВ) составила 12,7 мес по сравнению с 8,8 мес при использовании комбинаций с доксорубицином. В отделении химиотерапии РОНЦ эта комбинация используется в качестве 1-й линии ХТ при распространенном процессе как наиболее эффективная.

  Murray N. (1997) предлагает при распространенном процессе комбинацию СОДЕ (цисплатин + винкристин + доксорубицин + этопозид) по схеме введения препаратов 1 раз в нед, которая вызвала длительные ремиссии с МВ 61 нед и 2-летней выживаемостью 30%.

  У больных с ЛМРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ в прошлом использовали комбинацию САМ: циклофосфан 1,5 г/м2, доксорубицин 60 мг/м2 и метотрексат 30 мг/м2 внутривенно в 1-й день с интервалом 3 нед между курсами. Ее эффективность в сочетании с последующей лучевой терапией составила 84% с ПР у 44% больных; МВ 16,2 мес и 2,5-летней выживаемостью 12%.

  В последние годы интенсивно изучаются новые препараты: таксол, таксотер, гемзар, кампто, топотекан, навельбин и другие. Таксол в дозах 175-250 мг/м2 оказался эффективен у 53-58% больных, в качестве 2-й линии - у 35% больных. Особо впечатляющие результаты достигнуты при использовании комбинации таксола с карбоплатином - 67-82%, ПР - 10-18% и с этопозидом и цис- или карбоплатином: эффективность 68-100%, ПР до 56%.

  При МРЛ в монотерапии эффективность таксотера составила 26%, в комбинации с цисплатином - 55%.

  В отделении химиотерапии РОНЦ с 1999 г. изучается комбинированная химиотерапия таксотером 75 мг/м2 и цисплатином 75 мг/м2 у 16 больных МРЛ (распространенный процесс). Эффективность комбинации составила 50% с ПР у 2 больных; медиана продолжительности эффекта составила 14 недель; медиана длительности жизни - у больных с эффектом 10 месяцев, у больных без эффекта - 6 месяцев. Важно отметить, что достигнуты ПР метастазов в печени (33%), надпочечниках у 1 из 4 больных, забрюшинных лимфоузлах - у 2 из 5 больных, при поражении плевры - у 2 из 3 больных.

  Эффективность навельбина достигает 27%. Препарат довольно перспективен для использования в различных лекарственных комбинациях. Ингибитор топоизомеразы I - кампто (иринотекан ) был изучен в США по II фазе. Его эффективность составила 35,3% у больных с чувствительными к ХТ опухолями и 3,7% - с рефрактерными. Комбинации с кампто эффективны у 49-77% больных. Эффективность топотекана при МРЛ составляет 38%.

  В среднем эффективность новых препаратов в качестве 1-й линии лечения составляет 30-50% (табл. 1) и они продолжают интенсивно изучаться в комбинированных режимах, поэтому не исключается возможность изменения подходов к выбору 1-й линии ХТ в ближайшее время.

  Немелкоклеточный рак легкого

  В противоположность МРЛ, немелкоклеточный рак легкого до последнего времени относился к разряду опухолей, невысоко чувствительных к ХТ. Однако ХТ прочно внедрена в методы лечения этой болезни буквально в последнее 10-летие. Это произошло благодаря опубликованным работам о преимуществе в выживаемости у больных, получавших ХТ, по сравнению с больными, получавшими наилучшее симптоматическое лечение (преимущество по МВ - в 1,7 мес., по 1-летней выживаемости - 10%), и вследствие появления одномоментно 6 новых эффективных противоопухолевых лекарств.

  Наряду с улучшением результатов лечения с введением в практику платино-содержащих режимов улучшилось и качество жизни пациентов, получавших ХТ .

  Многоцентровое рандомизированное исследование ECOG при IIIB и IV стадиях также продемонстрировало улучшение выживаемости (МВ - 6,8 мес и 4,8 мес) и качества жизни у 79 больных в группе таксол + наилучшая симптоматическая терапия по сравнению с 78 больными, которым проведено лишь симптоматическое лечение .

  В качестве стандартного режима в лечении больных НМРЛ на смену режиму ЕР (этопозид + цисплатин) приходят комбинации таксола с цис- или карбоплатином и навельбина с цисплатином .

  Эффективность новых противоопухолевых препаратов варьирует от 11 до 36% при использовании их в качестве 1-й линии лечения и от 6 до 17% - 2-й линии (табл. 2).

  

  Основное внимание в настоящее время уделяется изучению режимов комбинированной ХТ с новыми препаратами. Рандомизированные исследования, сравнивающие новый агент (навельбин, паклитаксел или гемцитабин) в комбинации с цисплатином по сравнению с одним цисплатином показали преимущество в выживаемости для комбинаций . Рандомизированные исследования новых комбинаций и стандартной (ЕР) продемонстрировали улучшение в выживаемости для группы с паклитакселом и цисплатином в одном из них и преимущества качества жизни у больных, лечившихся с таксолом .

  Таким образом, перспективным для лечения распространенных стадий НМРЛ являются комбинации нового препарата с цисплатином или карбоплатином. Сравнение навельбина с цисплатином и паклитаксела с карбоплатином продемонстрировало одинаковые результаты (эффективность 28% и 25%; МВ 8 мес в обеих группах; 1-летняя выживаемость 36% и 38% соответственно).

  Большое внимание уделяется изучению 3-компонентных режимов , включающих навельбин, таксол, гемзар с производными платины в различных сочетаниях. Эффективность этих комбинаций составляет от 21 до 68%, медиана выживаемости - от 7,5 до 14 мес., 1-летняя выживаемость - 32-55% . Наилучшие результаты получены от комбинации навельбин 20-25 мг/м2, гемзар 800-1000 мг/м2 в 1 и 8 дни и цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день. При этом режиме лимитирующей токсичностью оказалась нейтропения (III ст. - 35-50%).

  Не-платиновые комбинации также оказались довольно эффективны - до 88% при использовании доцетаксела и навельбина. 6 исследований этой комбинации демонстрируют различия в дозовых режимах (доцетаксел 60-100 мг/м2 и навельбин 15-45 мг/м2) и эффективности - 20-88%. В 4 из них профилактически использовали гематопоэтические факторы роста. МВ по результатам 2 исследований составила 5 и 9 мес, 1-летняя выживаемость - 24% и 35%. Сводные результаты комбинаций новых препаратов без платиновых производных проанализированы K. Kelly (2000 г.) (табл. 2).

  

  К вновь изучаемым агентам при НМРЛ относится тирапазамин - уникальное соединение, повреждающее клетки в состоянии гипоксии, фракция которых в опухолях составляет 12-35%, и которые трудно поддаются воздействию традиционных цитостатиков. Изучение тирапазамина по 390 мг/м2 и цисплатина 75 мг/м2 каждые 3 недели у 132 больных показало хорошую переносимость, 25% эффективность и 1-летнюю выживаемость 38% . Начато изучение оксалиплатина одного и в комбинированных режимах, а также препарата UFT (тегафур + урацил) и мультиповреждающего антифолата (МТА).

  Возрастает значение химиотерапии и при операбельных стадиях НМРЛ. При операбельных стадиях, и, особенно при IIIA-IIIB стадиях болезни, изучаются режимы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. Несмотря на недавно проведенный мета-анализ всех рандомизированных исследований 1965-1991 гг., показавший уменьшение абсолютного риска смерти на 3% к 2-м годам наблюдения и на 5% к 5 годам для больных, получавших послеоперационные цисплатин-содержащие курсы ХТ, по сравнению с только операцией, эти данные не послужили основой считать этот метод стандартным .

  Мета-анализ значения послеоперационной лучевой терапии по сравнению с только операцией не выявил преимуществ в выживаемости . Однако имеется тенденция анализировать отдельно разные группы больных. При IIIB стадии сочетание цисплатин-содержащих режимов и ЛТ имеет преимущества по сравнению с одной ЛТ. Одновременное сочетание этих видов лечения лучше последовательного. Учитывая радиосенсибилизирующие свойства новых противоопухолевых агентов, создаются предпосылки для безопасной эффективной комбинированной терапии. Активным режимом является таксол с карбоплатином. Эффективность его составила 69% при IIIA стадии . Перспективно использование еженедельного режима: таксол 45-50 мг/м2 и карбоплатин 100 мг/м2 или AUC-2 в комбинации с лучевой терапией . Разрабатываются новые методики лучевой терапии: гиперфракционирование или продолженное ускорение и гиперфракционирование. Для уменьшения токсичности (в частности, эзофагитов) изучают новые липосомальные защитные факторы.

  Более тщательное внимание уделяется отбору больных для каждого вида и этапа лечения. Так, показано, что только больные с N2 (наличие подтвержденных морфологически метастазов в лимфоузлы средостения) имели улучшение результатов от послеоперационной ЛТ, а для больных с N0-1 это не было подтверждено.

  Неоадъювантная ХТ таксолом (225 мг/м2)и карбоплатином - AUC-6 в 1 и 22 дни с последующей операцией у больных с IB-II и T3N1 НМРЛ вызвало объективный эффект у 59% с 1-летней выживаемостью 85%.

  Изучается различная длительность послеоперационных режимов. Неоадъювантная химиотерапия цисплатином 50 мг/м2 + ифосфамидом 3 г/м2 + митомицином 6 мг/м2 каждые 3 нед - 3 цикла в сравнении с операцией у 60 больных с IIIA стадией, 44 из которых имели поражение лимфоузлов средостения, показало значительное преимущество в выживаемости в группе больных с химиотерапией (МВ - 26 мес и 8 мес соответственно). Обе группы получали и послеоперационную лучевую терапию.

  Комбинация циклофосфана 500 мг/м2 в 1-й день с этопозидом 100 мг/м2 в 1, 2, 3 дни и цисплатином 100 мг/м2 в 1-й день каждые 4 нед - 3 цикла до операции оказалось лучше, чем только операция (МВ 64 мес и 11 мес соответственно). Больные с эффектом получали 3 дополнительных курса после операции .

  Параллельно и самостоятельно изучают молекулярные механизмы резистентности, тубулиновые и генные мутации в зависимости от чувствительности к химиотерапии, рецидивирования и выживаемости.

  Успехи в биотехнологии привели к созданию агентов, действующих на уровне специфических клеточных изменений и контролирующих рост и пролиферацию клеток. В настоящее время исследуются: ZD 1839, который блокирует сигнальную трансдукцию через рецепторы эпидермального фактора роста; моноклональные антитела - трастузумаб (херцептин), который тормозит рост опухоли, воздействуя на продукт гена HER 2/neu, оверэкспрессия которого имеется у 20-25% больных раком легкого, блокаторы эпидермоидных факторов роста и тирозин-киназной активности и т.д. . Все это вселяет надежду на скорый будущий прорыв в лечении рака легкого.

  Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.сайт

  Литература:
  

  1. Орел Н.Ф. Возможности улучшения консервативного лечения мелкоклеточного рака легкого. Автореферат докторской диссертации. Москва. 1997.

  2. Belani C., Natale R., Lee J., et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin / etoposide versus carboplatin / paclitaxel in advance and metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. ASCO, 1998, 455a (abstr.1751).

  3. Belani Ch.P. Integration of Taxol with Radiotherapy in the management of locally advance NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - A New Era in the Management of Lung Cancer.. Cannes. France. 2000. Abstract book. 21-22.

  4. Bonner J.A., Sloan J.A., Shanahan T.G., et al. Phase III comparison of twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for patients with limited stage small-cell lung carcinoma. J. Clin. Oncol., 1999, 17: 2681-2691.

  5. Bonomi P., Kim K., Chang A., et al. Phase III trial comparing etoposide, cisplatin versus taxol with cisplatin - G-CSF versus taxol - cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial. Proc. ASCO, 1996, 15:382 (abstr.1145).

  6. Cullen M.H., Billingham L.J., Woodroffe C.M., et al. Mitomycin, ifosfamide and cisplatin in unresectable non-small-cell lung cancer: Effects on survival and quality of life. J. Clin. Oncol., 1999, 17:3188-3194.

  7. Giaccone G. Neoadjuvant Chemotherapy in locally advanced NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - A New Era in the Management of Lung Cancer. Cannes. France. 2000. Abstract book. 19-20.

  8. Giaccone G., Postmus P., Debruyne C., et al. Final results of an EORTC phase III study of paclitaxel vs teniposide, in combination with cisplatin in advanced NSCLC. Proc. ASCO, 1997, 16;460a (abstr.1653).

  9. Goto K., Nishiwaski Y., Takada M., et al. Final results of a phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited small cell lung cancer. The Japan Clinical Oncology Group Study. Proc. ASCO, 1999, 18:468a (abstr.1805).

  10. Johnson B.E. Integration of New Agents into the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. ASCO 2000. Educational Book, 354-356.

  11. Kelly K. Future Directions for new cytotoxic agents in the treatment of advanced stage non-small-cell lung cancer. ASCO 2000. Educational Book. 357-367.

  12. Kris M.G., Laurie S.A., Miller V.A. Integrating New Agents and Approaches into Chemotherapy Regimens for Non-Small-cell lung Cancer. ASCO 2000. Educational Book, 368-374.

  13. Landis S.H., Murray T., Bolden S., et al. Cancer statistics, 1998, Cancer J. Сlin. 1998, 48:6-29.

  14. Le Chevalier Th. Induction Treatment in Operable NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - A New Era in the Management of Lung Cancer. Cannes. France. 2000. Abstract book. 15-16.

  15. Murray N. Treatment of SCLC: the study of the art. Lung cancer, 1997, 17, 75-89.

  16. Pignon J.P., Arrigada R., Ihde D.C., et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 1992, 327: 1618-1624.

  17. Sandler A., Nemunaitis J., Deham C., et al. Phase III study of cisplatin with or without gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. ASCO, 1998, 14:454a (abstr.1747).

  18. Suzuki R., Tsuchiya Y., Ichinose Y., et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin/etoposide (PE) in patients with completely resected stage I-IIIA small cell lung cancer (SCLC): the Japan Clinical Oncology Lung cancer Study Group Trial (JCOG9101). Proc. ASCO, 2000, vol.19, 492a (abstr1925).

  19. Thatcher N., Ranson M., Burt P., et al. Phase III Trial of Taxol plus best supportive care versus best supportive care alone in inoperable NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - A New Era in the Management of Lung Cancer. Cannes. France. 2000. Abstract book. 9-10.

  20. Tonato M. Postoperative Treatment in Resected NSCLC. 4th Pan-European Cancer-Symposium - A New Era in the Management of Lung Cancer.. Cannes. France. 2000. Abstract book. 11-12.

  21. Treat J., Rodriguez G., Miller R., et al. An integrated phase I/II analysis of Tirazone (tirapazamine) + cisplatin: safety and efficacy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Proc. ASCO, 1998, 17:472a (abstr.1815).

  22. Turrisi A.T., Kynugmann K., Blum R., et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N. Engl. J. Med., 1999, 340:265-271.

  23. Warde P., Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J. Clin. Oncol., 1992, 10, 890-895.

  24. Wozniak A.J., Crowley J.J., Balcerzak S.P., et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: A Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol., 1998, 16;2459-2465.

  
  

  Онкологический процесс в легких можно остановить с помощью химиотерапии. Процедура довольно востребована, поскольку рак легких является самой частой причиной смертности среди людей по злокачественным опухолям.

  Важно сопоставить пользу и вред от подобного метода лечения.

  Рак легкого представляет собой наличие злокачественного образования в эпителиальных тканях бронха. Болезнь часто путают с метастазами органа.

  Классифицируется рак по его местоположению:

  • центральный – проявляется рано, поражает слизистую часть бронха, вызывает болевой синдром, характеризуется кашлем, одышкой, повышением температуры тела;
  • периферический – протекает безболезненно пока опухоль не прорастает в бронхи, приводит к внутренним кровотечениям;
  • массивный – объединяет в себе центральный и периферический рак.

  

  О процедуре

  Метод химиотерапии заключается в уничтожении клеток злокачественных опухолей с помощью определенных ядов и токсинов. Впервые он был описан в 1946 году. В то время в качестве токсина использовали эмбихин. Препарат создали на основе иприта – отравляющего летучего вещества Первой мировой. Так появились цитостатики.

  При химиотерапии токсины вводятся капельным путем или в виде таблеток. Необходимо учитывать, что раковые клетки постоянно делятся. Поэтому процедуры терапии повторяются исходя из клеточного цикла.

  Показания

  При злокачественном новообразовании в легком, химиотерапию проводят до и после оперативного вмешательства.

  Специалист подбирает терапию по следующим факторам:

  • размер новообразования;
  • скорость роста;
  • распространение метастаз;
  • вовлечение соседних лимфатических узлов;
  • возраст пациента;
  • стадия патологии;
  • сопутствующие заболевания.

  Врачу необходимо учесть риск с осложнениями, которые сопутствуют терапии. На основании перечисленных факторов, специалист решает вопрос о проведении химиотерапии. При неоперабельном раке легких химиотерапия становится единственным шансом на выживание.

  Виды

  Специалисты разделяют виды химиотерапевтического лечения, ориентируясь на препараты и их сочетание. Схемы лечения обозначаются латинскими буквами.

  Пациентам легче подразделять лечение по цвету:

  • Красная – наиболее токсичный курс. Название связано с применением антациклинов, которые окрашены в красный цвет. Лечение приводит к снижению защитных свойств организма против инфекций. Связано это с уменьшением количества нейтрофилов.
  • Белая – включает применение Таксотела и Таксола.
  • Желтая – используемые вещества окрашены желтым цветом. Организм их переносит немного легче, чем красные антациклины.
  • Синяя – включает препараты под названием Митомицин, Митоксантрон.

  

  Для полного воздействия на все раковые частицы, применяются разные виды химиотерапии. Специалист может комбинировать их до тех пор, пока не увидит положительного эффекта от лечения.

  Особенности

  Проведение химиотерапии для прекращения злокачественного процесса в легком имеет свои отличия. Прежде всего, они зависят от типа онкологии бронхо-легочной системы.

  При плоскоклеточном раке

  Патология возникает из метаплазированных клеток плоского эпителия бронхов, которых по умолчанию не существует в тканях. Развивается процесс перерождения мерцательного эпителия в плоский. Чаще всего патология встречается у мужчин после 40 лет.

  Лечение подразумевает системную терапию:

  • препараты Цисплатин, Блеомецин и прочие;
  • лучевое облучение;
  • Таксол;
  • гамма-терапия.

  Комплекс процедур способен полностью излечить недуг. Эффективность зависит от стадии злокачественного процесса.

  При аденокарциноме

  Наиболее распространенным видом немелкоклеточного рака дыхательных путей является аденокарцинома. Поэтому лечение патологии химиотерапией проводится часто. Болезнь зарождается из частиц железистого эпителия, не выказывает себя на ранних стадиях, отличается медленным развитием.

  Основной формой лечения является оперативное вмешательство, которое дополняется химиотерапией с целью избежать рецидива.

  Препараты

  Лечение рака легких противоопухолевыми препаратами может состоять из двух вариантов:

  1. разрушение раковых частиц производится с помощью одного препарата;
  2. применяется несколько медикаментозных средств.

  Каждый из предложенных на рынке медикаментов обладает индивидуальным механизмом воздействия на злокачественные частицы. Эффективность медикаментов зависит и от фазы заболевания.

  

  Алкилирующие агенты

  Препараты, воздействующие на злокачественные частицы на уровне молекул:

  • Нитрозомочевины – производные мочевины, обладающие противоопухолевым воздействием, например Нитруллин;
  • Циклофосфан – применяется вместе с другими противоопухолевыми веществами при лечении онкологии легких;
  • Эмбихин – вызывает нарушение стабильности ДНК, препятствует росту клеток.

  Антиметаболиты

  Лекарственные вещества, способные заблокировать жизненные процессы в мутировавших частицах, что приводит к их уничтожению.

  Наиболее эффективные препараты:

  • 5-флюороурацил – изменяет структуру РНК, подавляет деление злокачественных частиц;
  • Цитарабин – обладает противолейкозной активностью;
  • Метотрексат – подавляет деление клеток, тормозит разрастание злокачественных образований.

  Антрациклины

  Медикаменты, в состав которых входят компоненты, способные оказывать негативное влияние на злокачественные частицы:

  • Рубомицин – обладает антибактериальной и противоопухолевой активностью;
  • Адрибластин – относится к антибиотикам противоопухолевого действия.

  Винкалкалоиды

  Медикаменты созданы на основе растений, которые препятствуют делению патогенных клеток и разрушают их:

  • Виндезин – полусинтетическое производное Винбластина;
  • Винбластин – создан на основе барвинка розового, блокирует тубулин и останавливает клеточное деление;
  • Винкристин – аналог Винбластина.

  Эпиподофиллотоксины

  Медикаменты, которые синтезируются аналогично действующему веществу из вытяжки мандрагоры:

  • Тенипозид – противоопухолевое средство, полусинтетическое производное подофиллотоксина, который выделяется из корней подофилла щитовидного;
  • Этопозид – полусинтетический аналог подофиллотоксина.

  Проведение

  Введение химиопрепаратов проводят внутривенно-капельным путем. Дозировка и режим зависит от выбранной схемы лечения. Они составляются индивидуально для отдельного пациента.

  

  После каждого терапевтического курса организму пациента дают возможность восстановиться. Перерыв может продолжаться 1-5 недель. Далее курс повторяют. Одновременно с химиотерапией проводят сопроводительное поддерживающее лечение. Оно улучшает качество жизни больного.

  Перед каждым курсом лечения проводится обследование пациента. По результатам крови и другим показателям, возможна корректировка дальнейшей схемы лечения. Например, возможно уменьшение дозы, отложение проведения очередного курса до восстановления организма.

  Дополнительные способы введения препаратов:

  • в артерию, ведущую к опухоли;
  • через рот;
  • подкожно;
  • в опухоль;
  • внутримышечно.

  Вредное воздействие на организм

  Противоопухолевое лечение в 99% случаев сопровождается токсическими реакциями. Они не служат поводом для прекращения терапии. Если жизнь подвергается опасности, возможно снижение дозы препарата.

  Связано появление токсических реакций с тем, что химиотерапевтические медикаменты убивают активные клетки . К ним относятся не только раковые частицы, но и здоровые клетки человека.

  Побочные эффекты:

  • Тошнота с рвотой – лекарство влияет на чувствительные рецепторы в кишечнике, который в ответ на это выделяет серотонин. Вещество способно возбуждать нервные окончания, когда информация доходит до головного мозга, запускается рвотный процесс. Повлиять на рецепторы можно при помощи противорвотных препаратов. Проходит тошнота после завершения курса.

  Стоматит – медикаменты убивают эпителиальные клетки слизистой в ротовой полости. У пациента пересыхает во рту, начинают образовываться трещинки и ранки. Они переносятся болезненно.

  Ротовую полость можно полоскать содовым раствором, специальными салфетками убирать налет с языка и зубов. Проходит стоматит, как только в крови повышается уровень лейкоцитов после завершения химиотерапии.

  Диарея – влияние токсинов на эпителиальные клетки толстой и тонкой кишки. Диарея, вызванная приемом противоопухолевых препаратов, опасна для жизни пациента, поэтому врач может уменьшить дозировку или вовсе его отменить.

  Это ухудшает прогноз при раке легких. После проведения необходимых анализов приступают к лечению диареи. Можно использовать травы, Смекту, Аттапульгит.

  При запущенной диарее назначается вливание глюкозы, растворов электролитов, прием витаминов, антибиотиков. После лечения пациенту необходимо придерживаться диеты.

  • Интоксикация организма – проявляется головной болью, слабостью, тошнотой. Происходит из-за гибели большого количества злокачественных частиц, которые попадают в кровь. Необходимо обильное питье, прием различных отваров, активированного угля. Проходит после завершения курса.
  • Выпадение волос – замедляется рост фолликул. Постигает не всех пациентов. Рекомендуется не пересушивать волосы, использовать мягкий шампунь и укрепляющие отвары. Восстановление бровей и ресниц можно ожидать через 2 недели после завершения химиотерапии. На голове фолликулам нужно больше времени – 3-6 месяцев. При этом они могут поменять свою структуру и оттенок.

  

  Необратимые последствия

  Последствия химиотерапии при лечении рака легких могут проявляться спустя некоторое время. Для их устранения понадобится время и дополнительные расходы.

  Основные последствия:

  • Фертильность – препараты вызывают снижение уровня сперматозоидов у мужчин, влияют на овуляцию у женщин. Это может привести к бесплодию. Единственным решением для молодых людей является замораживание клеток до проведения лечения.
  • Остеопороз – может возникнуть через год после лечения рака. Вызвано заболевание потерей кальция. Это приводит к потере костной ткани. Проявляется болью в суставах, ломкостью ногтей, судорогами в ногах, учащенным сердцебиением. Приводит к ломке костей.
  • Падение иммунитета – возникает из-за дефицита лейкоцитов. Опасность для жизни могут представлять любые инфекции. Необходимо проводить профилактические меры в виде ношения марлевой повязки, обработки продуктов питания. Можно пройти недельный курс «Дерината». Времени на восстановление организма потребуется много.
  • Упадок сил – уменьшение количества эритроцитов. Может потребоваться переливание крови либо введение в организм эритропоэтинов.
  • Появление синяков, шишек – дефицит тромбоцитов приводит к ухудшению свертываемости крови. Проблема требует длительного лечения.
  • Влияние на печень – в крови повышается уровень билирубина. Улучшить состояние печени можно с помощью диеты, медикаментозных препаратов.

  Сколько стоит

  Ряд препаратов невозможно приобрести самостоятельно. Они выдаются только по рецепту. Часть медикаментов можно найти в обычных аптеках.

  Больные раком легких могут получить лекарства бесплатно. Для этого необходимо обратится к онкологу. Специалист должен выписать рецепт. Список бесплатных препаратов опубликован на портале департамента здравоохранения.

  Пациент с рецептом получает в аптеке лекарство, а использованные ампулы и упаковку приносит онкологу для отчетности. Если врач не желает выписывать рецепт на определенный препарат, который входит в список бесплатных, следует написать заявление на имя главврача.

  Бесплатное лечение и уход за больными проводится в хосписах, большая часть которых сосредоточена в Москве и области.

  

  Прогноз

  Без лечения смертность при раке легкого в первые 2 года составляет 90%.

  При лечении выживаемость зависит от стадии развития патологии, ее формы. Пятилетняя выживаемость после комбинированного лечения составляет:

  • первая стадия – 70%;
  • вторая – 40%;
  • третья – 20%;
  • четвертая – прогноз негативный, терапия способна облегчить боль и ненадолго оттянуть смерть.

  Химиотерапия повышает прогноз выживаемости после хирургического вмешательства на 5-10%. А при последней стадии является единственным шансом продлить жизнь.

  В этом видео-отзыве пациент рассказывает о самочувствии после химиотерапии при раке легкого:

  Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

  (Москва, 2003)

  Н. И. Переводчикова, М. Б. Бычков.

  Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) -своеобразная форма рака легкого, существенно отличающаяся по своим биологическим характеристикам от прочих форм, объединяемых термином немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

  Существуют убедительные доказательства того, что возникновение МРЛ связано с курением. Это подтверждает меняющаяся частота данной формы рака.

  Анализ данных SEER за 20 лет (1978-1998) показал, что, несмотря на ежегодное увеличение числа больных раком легкого, процент больных МРЛ снизился с 17,4% в 1981 г. до 13,8% в 1998 г., что, по-видимому, связано с интенсивной борьбой с курением в США. Обращает на себя внимание относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от МРЛ, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от МРЛ соответствовал 0, 92 (95% Cl 0,89 - 0,95, <0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу. Эти достаточно скромные, но стойкие результаты отражают реальное улучшение результатов лечения больных МРЛ -крайне злокачественной, быстро растущей опухоли, без лечения приводящей к смерти в течение 2-4 месяцев с момента установления диагноза.

  Биологические особенности МРЛ определяют быстрый рост и раннюю генерализацию опухоли, обладающей в то же время высокой по сравнению с НМРЛ чувствительностью к цитостатикам и лучевой терапии.

  В результате интенсивной разработки методов лечения МРЛ выживаемость больных, получающих современную терапию, увеличилась в 4-5 раз по сравнению с нелеченными больными, около 10% всей популяции больных не имеют признаков заболевания в течение 2 лет после окончания лечения, 5-10% живут более 5 лет без признаков рецидива заболевания, т. е. могут считаться излеченными, хотя и они не гарантированы от возможности возобновления роста опухоли (или возникновения НМРЛ) .

  Диагноз МРЛ окончательно устанавливается при морфологическом исследовании и строится клинически на основании рентгенологических данных, при которых чаще всего обнаруживается центральное расположение опухоли, нередко с явлениями ателектаза и пневмонии и ранним поражением лимфатических узлов корня и средостения. Нередко у больных возникает медиастинальный синдром - признаки сдавления верхней полой вены, а также метастатическое поражение надключичных и реже других периферических лимфатических узлов и симптомы, связанные с генерализацией процесса (метастатическое поражение печени, надпочечников, костей, костного мозга, центральной нервной системы).

  Около двух третей больных, страдающих МРЛ, уже при первом обращении имеют признаки метастазирования, у 10% обнаруживаются метастазы в головной мозг.

  Чаще, чем при других формах рака легкого при МРЛ встречаются нейроэндокринные паранеопластические синдромы. Исследования последних лет позволили уточнить ряд нейроэндокринных характеристик МРЛ и выделить маркеры, которые могут быть использованы для слежения за течением процесса, но не для ранней диагностики Наибольшее практическое значение при мониторинге больных МРЛ имеют маркеры CYFRA 21-1 и нейронспецифическая энолаза (NSE) меньшее значение имеет раковоэмбриональный антиген (СЕА).

  Показано значение "антионкогенов" (генов супрессоров опухоли) в развитии МРЛ и идентифицированы генетические факторы, играющие роль в его возникновении .

  Выделен ряд моноклональных антител к поверхностным антигенам клеток мелкоклеточного рака лёгкого, однако до настоящего времени возможности их практического применения ограничиваются в основном идентификацией микрометастазов МРЛ в костный мозг .

  Стадирование и факторы прогноза.

  При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится КТ грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или МРТ головного мозга с контрастированием и скенирование костей.

  В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (PET) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса .

  С развитием новых диагностических методик в значительной мере потеряла свое диагностическое значение пункция костного мозга, которая остается актуальной лишь в случае клинических признаков вовлечения в процесс костного мозга .

  При МРЛ как и при других формах рака легкого используется стадирование по международной системе TNM , однако большинство больных МРЛ в момент установления диагноза уже имеет III-IV стадии заболевания, почему до настоящего времени не потеряла своего значения классификация Veterans Administration Lung Cancer Study Group, согласно которой различают больных с локализованными МРЛ (Limited Disease) и распространенным МРЛ (Extensive Disease).

  При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс региональных и контрлатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля.

  Распространенным МРЛ считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатератеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ.

  Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, является основным прогностическим фактором при МРЛ.

  Хирургическое лечение возможно только в ранних стадиях МРЛ - при первичной опухоли T1-2 без регионарных метастазов либо с поражением бронхопульмональных лимфатических узлов (N1-2).

  Однако одно хирургическое лечение или сочетание операции с облучением не обеспечивают удовлетворительных отдаленных результатов. Статистически достоверное увеличение продолжительности жизни достигается при использовании послеоперационной адъювантной комбинированной химиотерапии (4 курса) .

  По сводным данным современной литературы пятилетняя выживаемость операбельных больных МРЛ, которым в послеоперационном периоде проводилась комбинированная химиотерапия, либо комбинированная химиолучевая терапия, составляет около 39% .

  Рандомизированное исследование показало преимущество операции перед лучевой терапией в качестве первого этапа комплексного лечения технически операбельных больных МРЛ; пятилетняя выживаемость при I-II стадии в случае операции с послеоперационной химиотерапией составила 32,8% .

  Целесообразность использования неоадъювантной химиотерапии при локализованном МРЛ, когда после достижения эффекта от индукционной терапии больные подвергались оперативному лечению, продолжает изучаться. Несмотря на привлекательность идеи, проведенные рандомизированные исследования пока не позволили дать однозначного заключения о преимуществах такого подхода .

  Даже при ранних стадиях МРЛ химиотерапия является обязательным компонентом комплексного лечения.

  В более поздних стадиях заболевания основой терапевтической тактики является использование комбинированной химиотерапии, причем в случае локализованного МРЛ доказана целесообразность сочетания химиотерапии с лучевой терапией, а при распространенном МРЛ применение лучевой терапии возможно только по показаниям.

  Больные с локализованным МРЛ имеют достоверно лучший прогноз по сравнению с больными с распространенным МРЛ.

  Медиана выживаемости больных с локализованным МРЛ при использовании комбинаций химиотерапии и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 16-24 месяца при 40-50 % двухлетней выживаемости и пятилетней выживаемости 5-10%. У группы больных с локализованным МРЛ, начавших лечение в хорошем общем состоянии, возможна пятилетняя выживаемость до 25%. У больных с распространенным МРЛ медиана выживаемости может составлять 8-12 месяцев, но длительная безрецидивная выживаемость достигается исключительно редко.

  Благоприятным прогностическим признаком при МРЛ, кроме локализованного процесса, является хорошее общее состояние (Perfomance Status) и, по некоторым данным, женский пол.

  Другие прогностические признаки - возраст, гистологический подтип опухоли и ее генетическая характеристика, уровень ЛДГ сыворотки крови неоднозначно расцениваются различными авторами.

  Ответ на индукционную терапию также позволяет прогнозировать результаты лечения: только достижение полного клинического эффекта, т. е. полной регрессии опухоли, позволяет рассчитывать на длительный безрецидивный период вплоть до излечения. Имеются данные о том, что больные МРЛ, которые в процессе лечения продолжают курить, имеют худшую выживаемость по сравнению с больными, отказавшимися от курения .

  В случае рецидива заболевания, даже после успешного лечения МРЛ, достичь излечения, как правило, не удается.

  Химиотерапия МРЛ.

  Химиотерапия является основой лечения больных МРЛ.

  Классические цитостатики 70-80 годов, такие как циклофосфан, ифосфамид, нитрозопроизводные CCNU и ACNU, метотрексат, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, винкристин, цисплатин и карбоплатин, обладают противоопухолевой активностью при МРЛ порядка 20-50%. Однако монохимиотерапия обычно недостаточно эффективна, полученные ремиссии нестойки, а выживаемость больных, получавших химиотерапию перечисленными выше препаратами, не превышает 3-5 месяцев.

  Соответственно, монохимиотерапия сохранила свое значение лишь для ограниченного контингента больных МРЛ, по общему состоянию не подлежащих более интенсивному лечению.

  На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной химиотерапии, которые получили широкое применение при МРЛ.

  В течение последнего десятилетия стандартом для лечения больных МРЛ стала комбинация ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин либо карбоплатин), вытеснившая популярные раньше комбинации CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин), АСЕ (доксорубицин + циклофосфан + этопозид), САМ (циклофосфан + доксорубицин + метотрексат) и другие комбинации.

  Доказано, что комбинации ЕР (этопозид + цисплатин) и ЕС (этопозид + карбоплатин) обладают противоопухолевой активностью при распространенном МРЛ порядка 61-78% (полный эффект у 10-32% больных). Медиана выживаемости составляет от 7,3 до 11,1 месяцев .

  Рандомизированное исследование по сравнению комбинации циклофосфана, доксорубицина и винкристина (CAV), этопозида с цисплатином (ЕР) и альтернирующего применения CAV и ЕР показало одинаковую общую эффективность всех трех режимов (ОЭ -61%, 51%, 60%) без существенной разницы времени до прогрессирования (4,3, 4 и 5,2 мес.) и выживаемости (медиана 8,6, 8,3 и 8,1 мес.) соответственно. Угнетение миелопоэза было меньше выражено при использовании ЕР .

  В связи с тем, что цисплатин и карбоплатин одинаково эффективны при МРЛ при лучшей переносимости карбоплатина, комбинации этопозида с карбоплатином (ЕС) и этопозида с цисплатином (ЕР) используются как взаимозаменяемые терапевтические режимы при МРЛ.

  Основной причиной популярности комбинации ЕР является то, что, обладая равной противоопухолевой активностью с комбинацией CAV, она в меньшей степени, по сравнению с другими комбинациями, угнетает миелопоэз, меньше ограничивая возможности использования лучевой терапии - по современным представлениям обязательного компонента терапии локализованного МРЛ.

  Большинство новых режимов современной химиотерапии строится на основе либо добавления нового препарата к комбинации ЕР (или ЕС), либо на основе замены этопозида на новый препарат. Аналогичный подход используется и в отношении известных препаратов.

  Так, выраженная противоопухолевая активность ифосфамида при МРЛ послужила основанием к разработке комбинации ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид). Эта комбинация оказалась высоко эффективной, однако, несмотря на выраженный противоопухолевый эффект, тяжелые гематологические осложнения послужили препятствиями к ее широкому использованию в клинической практике .

  В РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН разработана комбинация AVP (ACNU+ этопозид+ цисплатин), обладающая выраженной противоопухолевой активностью при МРЛ и, что особенно важно, эффективная при метастазах в головной мозг и висцеральных метастазах.

  Комбинация AVP (ACNU 3-2 мг/м 2 в 1 день, этопозид 100 мг/м 2 4, 5, 6 дни, цисплатин 40 мг/м 2 2 и 8 дни с повторением цикла каждые 6 недель) была применена для лечения 68 больных (15с локализованным и 53 с распространенным МРЛ). Эффективность комбинации составила 64,7% с полными регрессиями опухоли у 11,8% больных и медианой выживаемости 10,6 мес. При метастазах МРЛ в головной мозг (29 оцененных больных) полная регрессия в результате применения комбинации AVP достигнута у 15 (52% больных), частичная у трех (10,3%) с медианой времени до прогрессирования 5,5 мес. Побочные эффекты комбинации AVP носили характер миелосупрессии (лейкопения III-IV ст -54,5%, тромбоцитопения III-IV ст -74%) и были обратимыми .

  Новые противоопухолевые препараты.

  В девяностые годы XX века в практику вошел ряд новых цитостатиков, обладающих противоопухолевой активностью при МРЛ. К их числу относятся таксаны (Таксол или паклитаксел, Таксотер или доцетаксел), гемцитабин (Гемзар), ингибиторы топоизомеразы I топотекан (Гикамтин) и иринотекан (Кампто), и винкаалкалоид Навельбин (винорельбин). В Японии при МРЛ изучается новый антрациклин Амрубицин.

  В связи с доказанной возможностью излечения больных локализованным МРЛ с помощью современной химиолучевой терапии, по этическим соображениям, клинические испытания новых противоопухолевых препаратов проводятся на больных с распространенным МРЛ, либо у больных с локализованным МРЛ в случае рецидива заболевания.

  Таблица 1
  Новые препараты при распространенном МРЛ (I линия терапии) / по Ettinger, 2001.

  Препарат		Число б-ных (оцениваемые)	Общий эффект (%)	Медиана выживаемости (мес.)
  Таксотер
  Топотекан
  Иринотекан
  Иринотекан
  Винорельбин
  Гемцитабин
  Амрубицин

  Сводные данные по противоопухолевой активности новых противоопухолевых препаратов при МРЛ представлены Ettinger в обзоре 2001г. .

  Включены сведения о результатах применения новых противоопухолевых препаратов у ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ (I линия химиотерапии). На основе этих новых препаратов разработаны комбинации, проходящие II-III фазы клинического изучения.

  Таксол (паклитаксел).

  В исследовании ECOG 36 ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ получали Таксол в дозе 250 мг/м 2 в виде суточных внутривенных инфузий 1 раз в 3 недели. У 34% отмечен частичный эффект, вычисленная медиана выживаемости составила 9,9 месяцев. У 56% больных лечение осложнилось лейкопенией IV ст., 1 больной умер от сепсиса .

  В исследовании NCTG 43 больных МРЛ получали аналогичную терапию под защитой Г-КСФ. Оценены 37 больных. Общая эффективность химиотерапии составила 68%. Полных эффектов зарегистрировано не было. Медиана выживаемости равнялась 6,6 месяцам. Нейтропения IV степени осложнила 19% всех курсов химиотерапии .

  При резистентности к стандартной химиотерапии Таксол в дозе 175 мг/м 2 оказался эффективным в 29%, медиана времени до прогрессирования составила 3,3 мес. .

  Выраженная противоопухолевая активность Таксола при МРЛ послужила основанием к разработке режимов комбинированной химиотерапии с включением этого препарата.

  Изучалась и продолжает изучаться возможность сочетанного применения при МРЛ комбинаций Таксола и доксорубицина, Таксола и производных платины, Таксола с топотеканом, гемцитабином и другими препаратами.

  Наиболее активно исследуется целесообразность использования Таксола в сочетании с производными платины и этопозидом.

  В табл. 2 представлены полученные им результаты. Все больные с локализованным МРЛ получали дополнительно лучевую терапию первичного очага и средостения одновременно с третьим и четвертым циклом химиотерапии. Отмечена эффективность изученных комбинаций при выраженной токсичности комбинации Таксола, карбоплатина и топотекана.

  Таблица 2
  Результаты применения трех терапевтических режимов, включающих Таксол при МРЛ. (Hainsworth, 2001) (30)

  Терапевтический режим	Число больных II р/л		Общая эффективность	Медиана выживаемости (мес)	Выживаемость		Гематологические осложнения
  							Лейкопения III-IV ст.	Тромбоцито-пения	Смерть от сепсиса
  Таксол 135 мг/м 2 Карбоплатин AUC-5
  Таксол 200 мг/м 2 Карбоплатин AUC-6 Этопозид 50/100мг х10 дн. каждые 3 нед.
  Таксол 100 мг/м 2 Карбоплатин AUC-5 Топотекан 0,75* мг/м 2 Здн. каждые 3 нед.

  р-распространенный МРЛ
  л-локализованный МРЛ

  В мультицентровом рандомизированном исследовании CALGB9732 сравнивалась эффективность и переносимость комбинаций -этопозида 80 мг/м 2 1-3 дни и цисплатина 80 мг/м 2 1 день с повторением цикла каждые 3 недели (группа А) и этой же комбинации дополненной Таксолом 175 мг/м 2 - 1 день и Г-КСФ5 мкг/кг 8-18 дни каждого цикла (гр. В).

  На опыте лечения 587 ранее не получавших химиотерапию больных распространенным МРЛ показано, что выживаемость больных в сравниваемых группах существенно не отличалась:

  В группе А медиана выживаемости была 9, 84 мес. (95% CI 8, 69 - 11,2) в группе В 10, 33 мес. (95% CI 9, 64-11,1); более года жили 35,7% (95% CI 29, 2-43,7) больных группы А и 36, 2% (95 CI 30-44, 3) больных группы В. Токсичность, включая токсичность V ст. (лекарственная смерть) была выше в группе В, что позволило авторам сделать вывод о том, что добавление Таксола к комбинациям этопозида и цисплатина в I линии химиотерапии распространенного МРЛ увеличивает токсичность, не улучшая существенно результаты лечения (Табл. 3).

  Таблица З
  Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности дополнительного включения Таксола в комбинацию этопозида с цисплатином в 1 линию химиотерапии при распространенном МРЛ (иссл. CALGB9732)

  	Кол-во больных	Выживаемость		Токсичность > III ст.
  		Медиана (мес)		нейтропения	тромбоцито-пения			нейро-токсичность	Лек. смерть
  Этопозид 80 мг/м 2 1 -3 д., цисплатин 80 мг/м 2 - 1 д. каждые 3 недели х6		9,84 (8,69- 11,2)	35,7% (29,2-43,7)
  Этопозид 80 мг/м 2 1 -3 д., цисплатин 80 мг/м 2 - 1 д., Таксол 175 мг/м 2 1 д., Г КСФ 5 мкг/кг 4-18д., каждые 3 недели х6		10,33 (9,64-11,1)

  Из анализа сводных данных по текущим клиническим испытаниям II-III фазы очевидно, что включение Таксола может повышать эффективность комбинированной химиотерапии,

  увеличивая, однако, токсичность некоторых комбинаций . Соответственно целесообразность включения Таксола в режимы комбинированной химиотерапии МРЛ продолжает интенсивно изучаться.

  Таксотер (доиетаксел).

  Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже Таксола и, соответственно, позже начал изучаться при МРЛ.

  В процессе II фазы клинического изучения у 47 ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ показана эффективность Таксотера -26% при медиане выживаемости 9 месяцев. Нейтропения IV степени осложнила лечение 5% больных. Зарегистрирована фебрильная нейтропения, один больной погиб от пневмонии .

  Комбинация Таксотера и цисплатина изучалась в качестве I линии химиотерапии у больных с распространенным МРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

  Таксотер в дозе 75 мг/м 2 и цисплатин 75 мг/м 2 вводились внутривенно 1 раз в 3 недели. Лечение проводилось до прогрессирования либо непереносимой токсичности. В случае полного эффекта дополнительно проводилось 2 цикла консолидирующей терапии.

  Из 22 больных, подлежащих оценке, полный эффект зарегистрирован у 2 больных (9%) и частичный эффект у 11 (50%). Общая эффективность составила 59% (95% CI 48, 3-69,7%).

  Медиана продолжительности ответа составила 5,5 мес., медиана выживаемости -10, 25 мес. (95% Сl 9,2-10,3). 41% больных пережили 1 год (95% Cl 30,3-51,7%).

  Основным проявлением токсичности были нейтропения (18,4% -III и 3,4% - IV стадии), фебрильная нейтропения имела место в 3,4%, лекарственных смертей не было. Негематологическая токсичность была умеренной и обратимой .

  Ингибиторы топоизомеразы I.

  Среди препаратов из группы ингибиторов топомеразы I при МРЛ применяются топотекан и иринотекан.

  Топотекан (Гикамтин).

  В исследовании ECOG топотекан (Гикамтин) в дозе 2 мг/м 2 вводился ежедневно 5 дней подряд каждые 3 недели. У 19 из 48 больных достигнут частичный эффект (эффективность 39%), медиана выживаемости больных составила 10,0 мес., один год пережили 39% больных. 92% больных, не получавших КСФ, имели нейтропению III-IV ст., тромбоцитопения III-IV ст. зарегистрирована у 38% больных. Трое больных погибли от осложнений .

  В качестве второй линии химиотерапии топотекан оказался эффективным у 24% больных, ранее отвечавших на лечение, и у 5% рефракторных больных.

  Соответственно было организовано сравнительное изучение топотекана и комбинации CAV у 211 больных МРЛ, ранее отвечавших на I линию химиотерапии ("чувствительный" рецидив) . В этом рандомизированном исследовании топотекан в дозе 1,5 мг/м 2 вводился внутривенно ежедневно, пять дней подряд, каждые 3 недели.

  Результаты применения топотекана существенно не отличались от результатов химиотерапии комбинацией CAV. Общая эффективность топотекана была 24,3%, CAV - 18,3%, время до прогрессирования 13,3 и 12,3 недели, медиана выживаемости 25 и 24,7 недель, соответственно.

  Нейтропения IV стадии осложнила терапию топотеканом у 70,2% больных, терапию CAV у 71% (фебрильная нейтропения у 28% и 26%, соответственно). Преимуществом топотекана был значительно более выраженный симптоматический эффект, почему FDA США рекомендовала этот препарат в качестве второй линии химиотерапии при МРЛ.

  Иринотекан (Кампто, СРТ-II).

  Иринотекан (Кампто, СРТ-II) оказался обладающим довольно выраженной противоопухолевой активностью при МРЛ.

  На небольшой группе ранее нелеченных больных распространенным МРЛ он в режиме 100 мг/м 2 еженедельно был эффективен в 47-50%, хотя медиана выживаемости этих больных составила всего 6,8 мес. .

  В нескольких исследованиях иринотекан применялся у больных с рецидивами заболевания после стандартной химиотерапии, причем эффективность его колебалась от 16 до 47%.

  Комбинация иринотекана с цисплатином (цисплатин 60 мг/м 2 в 1 день, иринотекан 60 мг/м 2 - 1, 8, 15 дни с повторением цикла каждые 4 недели, всего 4 цикла) сравнивалась в рандомизированном исследовании со стандартной комбинацией ЕР (цисплатин 80 мг/м 2 -1 день, этопозид 100 мг/м 2 1-3 дни) у больных с ранее нелеченным распространенным МРЛ. Комбинация с иринотеканом (СР) оказалась эффективнее комбинации ЕР (общая эффективность 84% по сравнению с 68%, медиана выживаемости 12, 8 мес. по сравнению с 9,4 мес., двухлетняя выживаемость 19% и 5%, соответственно).

  Токсичность сравниваемых комбинаций была сопоставимой: нейтропения чаще осложняла ЕР (92%) по сравнению с режимом СР (65%), диарея III-IV ст. возникала у 16% больных, получавших СР.

  Обращает на себя внимание также сообщение об эффективности комбинации иринотекана с этопозидом у больных с рецидивом МРЛ (общая эффективность 71%, время до прогрессирования 5 мес.) .

  Гемцитабин.

  Гемцитабин (Гемзар) в дозе 1000 мг/м 2 эскалацией до 1250 мг/м 2 еженедельно в течение Зх недель с повторением цикла каждые 4 недели был применен у 29 больных с распространенным МРЛ в качестве 1 линии химиотерапии. Общая эффективность составила 27% с медианой выживаемости 10 мес. отмечена хорошая переносимость гемцитабина .

  Комбинация цисплатина и гемцитабина, примененная у 82 больных распространенным МРЛ, оказалась эффективной у 56% больных при медиане выживаемости 9 мес. .

  Хорошая переносимость и сопоставимые со стандартными режимами результаты применения гемцитабина в комбинации с карбоплатином при МРЛ послужили основанием к организации мультицентрового рандомизированного исследования по сравнению результатов применения комбинации гемцитабина с карбоплатином (GC) и комбинации ЕР (этопозид с цисплатином) у больных МРЛ с плохим прогнозом . Включались больные с распространенным МРЛ и больные с локализованным МРЛ, имеющие неблагоприятные факторы прогноза - всего 241 больной. Комбинации GP (гемцитабин 1200 мг/м 2 1 и 8 дни + карбоплатин AUC 5 в 1 день -каждые 3 недели, до 6 курсов) сравнивалась с комбинацией ЕР (цисплатин 60 мг/м 2 1 день + этопозид 100 мг/м 2 per os 2 раза в день 2 и 3 дни каждые 3 недели). Больным с локализованным МРЛ, ответившим на химиотерапию, проводились дополнительно лучевая терапия и профилактическое облучение головного мозга.

  Эффективность комбинации GC была 58%, комбинации ЕР - 63%, медианы выживаемости 8,1 и 8,2 месяца соответственно, при удовлетворительной переносимости химиотерапии.

  В другом рандомизированном исследовании, включавшем 122 больных МРЛ, сравнивались результаты применения 2х комбинаций, содержащих гемцитабин. Комбинация PEG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, этопозид 50 мг/м 2 1-3 дни, гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни. Цикл повторялся каждые 3 недели. Комбинация PG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, гемцитабин 1200 мг/м 2 1 и 8 дни каждые 3 недели. Комбинация PEG была эффективна у 69% больных (полный эффект у 24%, частичный у 45%), комбинация PG у 70% (полный эффект у 4% и частичный у 66% .

  Изучение возможности улучшить результаты лечения МРЛ путем использования новых цитостатиков продолжается.

  Пока трудно однозначно определить, какие из них изменят современные возможности лечения этой опухоли, но то обстоятельство, что доказана противоопухолевая активность таксанов, ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина позволяют надеяться на дальнейшее усовершенствование современных терапевтических режимов для МРЛ.

  Молекулярнонацеленная "таргетная" терапия МРЛ.

  Принципиально новой группой противоопухолевых препаратов являются молекулярнонацеленные, так называемые таргетные (target -мишень, цель), препараты, обладающие истинной избирательностью действия. Результаты молекулярно-биологических исследований убедительно доказывают, что 2 основных подтипа рака легкого (МРЛ и НМРЛ) имеют как общие, так и существенно различные генетические характеристики. В связи с тем, что клетки МРЛ в отличие от клеток НМРЛ не экспрессируют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и циклоксигеназу 2 (СОХ2), нет оснований рассчитывать на возможную эффективность таких препаратов как Иресса (ZD1839), Тарцева (OS1774) или Целекоксиб, которые интенсивно изучаются при НМРЛ.

  В то же время до 70% клеток МРЛ экспрессируют протоонкоген Kit, кодирующий рецептор тирозинкиназы CD117.

  Ингибитор тирозинкиназы Kit Гливек (ST1571) проходит клинические испытания при МРЛ.

  Первые результаты применения Гливека в дозе 600 мг/м 2 перорально ежедневно в качестве единственного лекарственного препарата у ранее нелеченных больных распространенным МРЛ показали его хорошую переносимость и необходимость отбора больных в зависимости от наличия в клетках опухоли больного молекулярной мишени (CD117) .

  Из препаратов этого ряда изучаются также Тирапазамин - гипоксический цитоксин и Эксизулинд, влияющий на апоптоз. Оценивается целесообразность использования этих препаратов в сочетании со стандартными терапевтическими режимами в расчете на улучшение выживаемости больных.

  Терапевтическая тактика при МРЛ

  Терапевтическая тактика при МРЛ определяется в первую очередь распространенностью процесса и соответственно мы специально останавливаемся на вопроса лечения больных с локализованным, распространенным и рецидивным МРЛ.

  Предварительно рассматриваются некоторые проблемы общего характера: интенсификация доз противоопухолевых препаратов, целесообразность поддерживающей терапии, лечение больных пожилого возраста и больных в тяжелом общем состоянии.

  Интенсификация доз при химиотерапии МРЛ.

  Активно изучался вопрос о целесообразности интенсификации доз химиотерапии при МРЛ. В 80-х годах существовало представление о прямой зависимости эффекта от интенсивности химиотерапии. Однако ряд рандомизированных исследований не выявил четкой корреляции между выживаемостью больных МРЛ и интенсивностью химиотерапии, что подтвердил и метаанализ материалов 60 исследований, посвященных этой проблеме .

  Arrigada с сотр. использовали умеренную начальную интенсификацию терапевтического режима, сравнивая в рандомизированном исследовании циклофосфан в курсовой дозе 1200 мг/м 2 + цисплатин 100 мг/м 2 и циклофосфан 900 мг/м 2 + цисплатин 80 мг/м 2 в качестве 1 цикла лечения (в дальнейшем терапевтические режимы были одинаковыми). Среди 55 больных, получавших повышенные дозы цитостатиков, двухлетняя выживаемость оказалась 43% по сравнению с 26% для 50 больных, получавших более низкие дозы. По-видимому, благоприятным моментом оказалось именно умеренная интенсификация индукционной терапии, позволившая получить выраженный эффект без существенного повышения токсичности .

  Попытка повысить эффективность химиотерапии с помощью интенсификации терапевтических режимов с использованием аутотрансплантации костного мозга, стволовых клеток периферической крови и применения колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ и Г-КСФ) показали, что несмотря на то, что такие подходы принципиально возможны и можно увеличить процент ремиссий, выживаемость больных существенно повысить не удается .

  В отделении химиотерапии ОНЦ РАМН 19 больных с локализованной формой МРЛ получали терапию по схеме САМ в виде 3-х циклов с интервалом в 14 дней вместо 21 дня. ГМ-КСФ (лейкомакс) в дозе 5 мкг/кг применялся подкожно ежедневно в течение 2-11 дней каждого цикла. При сравнении с группой исторического контроля (25 больных с локализованным МРЛ, получавших САМ без ГМ-КСФ) оказалось, что несмотря на интенсификацию режима на 33% (доза циклофосфана повышена с 500 мг/м 2 /неделю до 750 мг/м 2 /неделю, Адриамицина с 20 мг/м 2 /неделю до 30 мг/м 2 /неделю и Метотрексата с 10 мг/м 2 /неделю до 15 мг/м 2 /неделю) результаты лечения в обеих группах идентичны .

  В рандомизированном исследовании показано, что использование ГКСФ (ленограстима) в дозе 5 мкг/кг в сутки в интервалах между циклами VICE (винкристин+ ифосфамид+ карбоплатин+ этопозид) позволяет повысить интенсивность химиотерапии и увеличить двухлетнюю выживаемость, но при этом существенно повышается токсичность интенсифицированного режима (из 34 больных 6 погибли от токсикоза).

  Таким образом, несмотря на продолжающиеся исследования по ранней интенсификации терапевтических режимов, убедительных доказательств преимущества этого подхода не получено. То же относится и к так называемой поздней интенсификации терапии, когда больным, достигшим ремиссии после обычной индукционной химиотерапии, вводят высокие дозы цитостатиков под защитой аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток.

  В исследовании Elias с соавт больные с локализованным МРЛ, у которых после стандартной химиотерапии была достигнута полная или выраженная частичная ремиссия, подвергались высокодозной консолидирующей химиотерапии с аутотранстплантацией костного мозга и облучению. После такой интенсивной терапии 15 из 19 больных имели полную регрессию опухоли, а двухлетняя выживаемость достигла 53%. Метод поздней интенсификации составляет предмет клинических исследований и не вышел пока за пределы клинического эксперимента.

  Поддерживающая терапия.

  Представление о том, что длительная поддерживающая химиотерапия может улучшить отдаленные результаты лечения больных МРЛ было опровергнуто рядом рандомизированных исследований. Достоверной разницы в выживаемости больных, получавших длительную поддерживающую терапию, и не получавших ее, не зарегистрировано. В некоторых исследованиях было показано увеличение времени до прогрессирования, что однако достигалось за счет снижения качества жизни больных .

  Современная терапия МРЛ не предусматривает использование поддерживающей терапии, как цитостатиками, так и с помощью цитокинов и иммуномодуляторов.

  Лечение пожилых больных МРЛ.

  Возможность лечения пожилых больных МРЛ нередко подвергается сомнению. Однако возраст даже более 75 лет не может служить основанием к отказу от лечения больных МРЛ. В случае тяжелого общего состояния и невозможности использовать химиолучевую терапию, лечение таких больных может начинаться с применения перорального этопозида либо циклофосфана с последующим, в случае улучшения состояния, переходом на стандартную химиотерапию ЕС (этопозид + карбоплатин) или CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин).

  Современные возможности терапии больных локализованным МРЛ.

  Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на пятилетнюю безрецидивную выживаемость.

  Сочетанное применение комбинированной химиотерапии и лучевой терапии при локализованных формах мелкоклеточного рака легкого получило всеобщее признание, а преимущество такого подхода доказано в ряде рандомизированных исследований.

  Метаанализ данных 13 рандомизированных исследований по оценке роли облучения грудной клетки в сочетании с комбинированной химиотерапией при локализованном МРЛ (2140 больных) показал, что риск смерти у больных, получивших химиотерапию в сочетании с облучением, составил 0,86 (95% доверительный интервал 0,78 - 0,94) по отношению к больным, получавшим только химиотерапию, что соответствует 14% снижения риска смерти. Трехлетняя общая выживаемость при использовании лучевой терапии оказалась лучше на 5,4+ 1,4%, что позволило подтвердить вывод о том, что включение облучения достоверно улучшает результаты лечения больных локализованным МРЛ .

  N. Murray с соавт. изучили вопрос об оптимальном времени включения лучевой терапии у больных локализованным МРЛ, получающих альтернирующие курсы комбинированной химиотерапии CAV и ЕР. Рандомизированы 308 больных на группу, получавших 40 Гр в течение 15 фракций начиная с третьей недели, одновременно с первым циклом ЕР, и группу, получавших ту же дозу облучения во время последнего цикла ЕР, т. е. с 15 недели лечения. Оказалось, что хотя процент полных ремиссий существенно не отличался, безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе получавших лучевую терапию в более ранние сроки.

  Оптимальная последовательность применения химиотерапии и облучения, а также конкретные терапевтические режимы составляют предмет дальнейших исследований. В частности, ряд ведущих американских и японских специалистов предпочитают использование комбинации цисплатина с этопозидом начиная облучение одновременно с первым-вторым циклом химиотерапии, в то время как в ОНЦ РАМН лучевая терапия в общей дозе 45-55 Gy чаще проводится последовательно.

  Изучение отдаленных результатов печения 595 больных неоперабельным МРЛ, закончивших терапию в ОНЦ более 10 лет назад, показало, что сочетание комбинированной химиотерапии с облучением первичной опухоли, средостения и надключичных лимфоузлов позволило увеличить число клинических полных ремиссий у больных с локализованным процессом до 64%. Медиана выживаемости этих больных достигла 16,8 месяцев (у больных с полной регрессией опухоли медиана выживаемости составляет 21 месяц). 9% живы без признаков заболевания более 5 лет, то есть могут считаться излеченными .

  Вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапии при локализованном МРЛ не вполне ясен, однако нет доказательств улучшения выживаемости больных, получавших лечение в течение сроков более 6 месяцев.

  Апробированы и получили широкое распространение следующие режимы комбинированной химиотерапии:
  ЕР - этопозид + цисплатин
  ЕС - этопозид + карбоплатин
  CAV - циклофосфан + доксорубицин + винкристин

  Как уже упоминалось выше, эффективность режимов ЕР и CAV при МРЛ практически одинакова, однако комбинация этопозида с цисплатином, меньше угнетая кроветворение, легче сочетается с лучевой терапией.

  Нет доказательств преимуществ альтернирующих курсов СР и CAV.

  Целесообразность включения в режимы комбинированной химиотерапии таксанов, гемцитабина, ингибиторов топоизомеразы I и таргетных препаратов продолжает изучаться.

  Больные локализованным МРЛ, у которых достигнута полная клиническая ремиссия, имеют 60% актуариальный риск возникновения метастазов в мозг в течение 2-3 лет с момента начала лечения. Риск развития метастазов в мозг может быть снижен более чем на 50% при использовании профилактического облучения головного мозга (ПОМ) в суммарной дозе 24 Gy. Метаанализ 7 рандомизированных исследований по оценке ПОМ у больных в полной ремиссии показал снижение риска поражения мозга, улучшение безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных МРЛ. Трехлетняя выживаемость возросла с 15 до 21% при использовании профилактического облучения головного мозга .

  Принципы терапии больных с распространенным МРЛ.

  У больных с распространенным МРЛ, у которых основным методом лечения является комбинированная химиотерапия, а облучение проводится только по специальным показаниям, общая эффективность химиотерапии составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь у 20% больных. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у больных, лечившихся с частичным эффектом, и приближается к выживаемости больных с локализованным МРЛ.

  При метастазах МРЛ в костный мозг, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленные лимфоузлы методом выбора является комбинированная химиотерапия. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (химиотерапию в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора является лучевая терапия. При метастазах в головной мозг лучевая терапия в СОД 30 Gy позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у половины из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ. В последнее время появились данные о возможности использования системной химиотерапии при метастазах МРЛ в головной мозг.

  Опыт РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН по лечению 86 больных с поражением ЦНС показал, что использование комбинированной химиотерапии может вести к полной регрессии метастазов МРЛ в головной мозг у 28,2% и частичной регрессии у 23%, а в сочетании с облучением головного мозга эффект достигается у 77,8% больных с полной регрессией опухоли у 48,2%. Проблемы комплексного лечения метастазов МРЛ в головной мозг посвящена статья З. П. Михиной с соавторами в настоящей книге.

  Терапевтическая тактика при рецидивном МРЛ.

  Несмотря на высокую чувствительность к химио и лучевой терапии, МРЛ большей частью рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (химиотерапия 2ой линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени прошедшего после ее окончания и от характера распространения опухоли (локализация метастазов).

  Принято различать больных с чувствительным рецидивом МРЛ, имевших полный или частичный эффект от первой линии химиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 месяцев после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 месяца после ее окончания .

  Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефракторном рецидиве МРЛ, когда медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 месяцев.

  При чувствительном рецидиве возможна попытка повторного применения терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

  Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии.

  Ответ на химиотерапию при рецидивном МРЛ зависит от того чувствительный это рецидив или рефрактерный.

  Топотекан был эффективен у 24% при чувствительном и у 5% больных при резистентном рецидиве .

  Эффективность иринотекана при чувствительном рецидивном МРЛ была равна 35,3% (время до прогрессирования 3,4 мес., медиана выживаемости 5,9 мес.), при рефрактерном рецидиве эффективность иринотекана составляла 3,7% (время до прогрессирования 1,3 мес., медиана выживаемости 2,8 мес.) .

  Таксол в дозе 175 мг/м 2 при рефрактерном рецидиве МРЛ был эффективен у 29% больных с медианой времени до прогрессирования 2 мес. и медианой выживаемости 3,3 мес. .

  Исследование Таксотера при рецидива) МРЛ (без разделения на чувствительный и рефрактерный) показало его противоопухолевую активность 25-30% .

  Гемцитабин при рефракторном рецидивном МРЛ был эффективен в 13% (медиана выживаемости 4,25 мес.) .

  Общие принципы современной тактики лечения больных МРЛ могут быть формулированы следующим образом:

  При операбельных опухолях (T1-2 N1 Mo) возможна операция с последующей послеоперационной комбинированной химиотерапией (4 курса).

  Целесообразность использования индукционной химио- и химиолучевой терапии с последующей операцией продолжает изучаться, однако убедительных доказательств преимуществ такого подхода пока не получено.

  При неоперабельных опухолях (локализованная форма) показана комбинированная химиотерапия (4-6 циклов) в сочетании с облучением области опухоли легкого и средостения. Поддерживающая химиотерапия нецелесообразна. В случае достижения полной клинической ремиссии - профилактическое облучение головного мозга.

  При наличии отдаленных метастазов (распространенная форма МРЛ) - применяется комбинированная химиотерапия, лучевая терапия проводится по специальным показаниям (метастазы в головной мозг, в кости, в надпочечники).

  В настоящее время убедительно доказана возможность излечения около 30% больных МРЛ в ранних стадиях заболевания и 5-10% больных с неоперабельными опухолями.

  То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов и соответственно улучшение результатов лечения.

  Список литературы к данной статье предоставляется .
  Пожалуйста, представьтесь.