Современные аспекты антикоагулянтной терапии в остром периоде ишемического инсульта. Показания к применению гепарина Какие есть синдромы проявления гепатита

Лечение геморрагического васкулита у детей является сложной терапевтической проблемой. Лечение должно быть комплексным, активным, ранним с соблюдением общих принципов терапии этого заболевания.
К основным принципам относятся: соблюдение постельного режима, гипоаллергенная диета, антибактериальная терапия (по показаниям), антикоагулянтная терапия, подавление иммунокомплексного воспаления, инфузионная терапия, дезагрегантная терапия, энтеросорбция, “альтернативная” терапия.

Постельный режим (строгий) назначается на весь период геморрагического синдрома. Через неделю после последних высыпаний постельный режим становится менее строгим (в основном он длиться 3-4 недели). При нарушении двигательной активности могут быть повторные высыпания – «ортостатическая пурпура».

Диетотерапия при геморрагическом васкулите должна быть гипоаллергенной. Исключаются: жаренные и экстрактивные блюда, шоколад, цитрусовые, сдобы, кофе, клубника, чипсы, яйца, яблоки, какао, консервированные продукты, продукты содержащие красители, ароматизаторы а также продукты, которые вызывают аллергию у больного.

Нежелательно употребление продуктов усиливающих перистальтику. Показаны кисломолочные продукты, обильное питье (отвары черной смородины, шиповника, овощные соки).

При почечной форме назначается диета №7, которая направленная на уменьшение отеков и . Это преимущественно растительная диета с исключением мяса и поваренной соли. Если отсутствуют отеки — количество жидкости не ограничивается. При отеках объем водимой жидкости зависит от количества мочи выделенной за предыдущие сутки.

Исключаются продуты содержащие щавелевую кислоту, эфирные и экстрактивные вещества. После достижения ремиссии допускается включение в рацион соли. Через 2 недели от начала ремиссии разрешается 0,5 г в сутки соли, через 1,5-2 недели от начала ремиссии – 3-4 г в сутки соли. Через 1 месяц от начала ремиссии в рацион водят вареное мясо, через 3 месяца мясной бульон.

При абдоминальной форме, при наличии болей назначается диета № 1а. Она направлена на щажение желудочно кишечного тракта (механическое, химическое, термическое). Исключаются продукты раздражающие слизистую оболочку ЖКТ и возбуждающие секрецию желудка: сырые фрукты и овощи, мясные бульоны, хлеб, тугоплавкие жиры, приправы, острые продукты, сухие продукты, хлебобулочные изделия. Пища должна быть в протертом виде, отваренная на воде или пару. Также исключаются холодные и горячие блюда.

При отсутствии болей в животе больного переводят на диету№ 1. Пищу дают в вареном виде, но уже не протертую. Можно давать сухари. По-прежнему исключаются фрукты и овощи, острые и жирные блюда. При достижении ремиссии больной переводится на гипоаллергенную диету (в течение года).

Этиотропная терапия заключается в устранении аллергена, борьбу с инфекцией, санацией имеющихся очагов инфекции.
Доказано, что вирусные и бактериальные инфекции занимают ведущее место среди факторов предшествующих развитию геморрагического васкулита. Нередко лечение сопутствующих инфекционных проявлений влияет на положительный исход заболевания. Вследствие этого проводят лечение хронических заболеваний носоглотки, лечение гельминтозов, герпетической инфекции, дисбактериоза кишечника, вирусного гепатита и др.

Так как в детском возрасте ведущее место занимает патология органов дыхания, то приходится прибегать к .
Также антибактериальную терапию назначают при развитии нефрита, упорном волнообразном течении заболевания, наличии хронических очагов инфекции.

Предпочтение отдается антибиотикам пенициллинового ряда (пенициллин, ампициллин, ампиокс), макролидам (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин), цефалоспоринам.
При наличии глистной инвазии проводится дегильминтизация. Дегильминтизация также показана при упорном рецидивировании кожного синдрома.

Патогенетическая терапия

Учитывая патогенез заболевания, терапия проводятся в таких направлениях:

  • Блокада образования иммунных комплексов (глюкокортикоиды, цитостатики);
  • Выведение иммунных комплексов (инфузионная терапия, плазмаферез);
  • Коррекции гемостаза (антиагреганты, антикоагулянты, активаторы фибринолиза);
  • Подавление иммунокомплексного воспаления (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики).

Лечение геморрагического васкулита должно быть индивидуальным, в зависимости от клинических проявлений заболевания. Но обязательным является использование антиагрегантов или антикоагулянтов.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия показана при среднетяжелом и тяжелом течении геморрагического васкулита. При легком течении можно использовать антиагреганты в виде монотерапи. Но все же в большинстве случаев приходится прибегать к гепаринотерапии. Гепаринотерапия является базисным методом лечения геморрагического васкулита. Для ее проведения применяют гепарин натрия или низкомолекулярные гепарины.

Антикоагулянтная активность гепарина натрия связана с действием на (активированных антитромбином III), активацией 1-го компонента комплемента, действием на тромбин и активацией протромбина Xа.

Гепарин оказывает антикоагулянтное, антиаллергическое, противовоспалительное, липолитическое, фибринолитическое действие.

Гепаринотерапия эффективна при соблюдении определенных правил:

  • Необходимо правильно подобрать дозу препарата .
    — при простой форме гепарин назначают в дозе 100-150 ЕД/кг в сутки;
    — при смешанной форме — 200-400 ЕД/кг в сутки;
    — при нефрите — 200-250 ЕД/кг/сутки;
    — при абдоминальной форме до 500 ЕД/кг/сутки.
    При правильно подобранной дозе время свертывания крови должно удлиниться в 2 раза от исходного уровня. При отсутствии клинического или лабораторного эффекта дозу гепарина увеличивают по 50-100 ЕД/кг/сутки. Нужно также знать, что отсутствие эффекта от высоких доз гепарина может быть связано с дефицитом антитромбина III или с высоким содержанием белков острой фазы воспаления. Длительность применения гепарина может составлять от 7 дней до 2-3 месяцев. Длительность зависит от формы и тяжести заболевания. При среднетяжелой форме обычно 25-30 дней, при тяжелой форме 45-60 дней, при нефрите – 2-3 месяца;
  • Обеспечить равномерное действие гепарина на протяжении суток .
    Это можно добиться путем постоянного внутривенного введения препарата, что практически трудно сделать. Также внутривенное введение гепарина каждые 4 часа не приводит к нужной гипокоагуляции, так как уже через 2,5-3 часа действие гепарина не регистрируется. Предпочтение отдается подкожному введению гепарин натрия каждые 6 часов в переднюю брюшную стенку в равных дозах. Такое введение препарата создает депо и более равномерное и продолжительное гипокоагуляционное действие (в связи с особенностями кровоснабжения этой области);
  • Проводить лабораторный контроль за гипокоагуляционным эффектом гепарина
    Необходимо проверять свертываемость крови перед очередным введением гепарина. При недостаточной гипокоагуляции дозу препарата увеличивают. При увеличении времени свертывания крови больше чем в 2 раза от исходного уровня дозу гепарина уменьшают. Ошибкой считается уменьшение кратности введения (количество инъекций). Необходимо вначале уменьшать разовую дозу препарата, а затем кратность введения;
  • При необходимости дополнительно вводить антитромбин III.
    Для действия гепарина необходим его плазменный кофактор антитромбин III (главный ингибитор тромбина). АТ III является главным потенциалом противосвертывающей системы и при его истощении гепаринотерапия не эффективна.
    Главным источником АТ III является свежезамороженная плазма. Кроме АТ III в плазме присутствуют и другие антитромботические компоненты (плазминоген, фибронектин, протеин С, физиологические антиагреганты), которые нормализуют процесс свертывания и антипротеазную активность плазмы.
    Свежезамороженная плазма вводится 10-15 мл/кг в сутки в один или два приема. Вместе с ней вводится гепарин 500 ЕД гепарина на 50 мл плазмы. Противопоказанием для введения плазмы является капилляротоксический нефрит Шенлейна – Геноха. При введении АТ III действие гепарина возрастает, что нужно учитывать для дальнейшего расчета гепарина.
    В настоящее время введение плазмы при геморрагическом васкулите пересматривается. Это связано с тем, что в плазме содержатся и другие белковые вещества, которые являются источником антигенной стимуляции и могут усугубить иммунопатологический процесс. Конечно, лучше введение готовых препаратов АТ III, таких как Кибернин, Антитромбин III человеческий (Antithrombin III human). Но пока эти препараты не разрешены для использования у детей.

Отменяется введение гепарина через 7 дней после появления последних высыпаний. Сначала снижается доза препарата по 100 ЕД/кг/сутки каждые 2-3 дня, а затем кратность введения. Критериями отмены гепарина является удлинение свертываемости крови в 2,5- 3 раза или наличие кровоизлияний в местах инъекций.

Для проведения антикоагулянтной терапии можно использовать как нефракционированный гепарин, так и фракционированный (мелкодисперсный, низкомолекулярный) гепарин.

В последние годы чаще начали использовать мелкодисперсные гепарины (фраксипарин, фрагмин, кливарин, клексан, флуксум, кальципарин).
Введение этих препаратов менее травматично (водятся 1-2 раза в сутки). Так фраксипарин вводится 1 раз в сутки подкожно в переднюю брюшную стенку 150-200 МЕ/кг (курс лечения 5-7 дней).

Низкомолекулярные гепарины имеют более выраженный антитромботический эффект и менее выраженную антикоагулянтную активность по сравнению с гепарином. Им присуще быстрое и длительное антитромботическое действие за счет ингибирования Ха фактора (в 4 раза более выраженное чем у гепарина). Также они ингибируют образование тромбина, что обеспечивает их антикоагуляционный эффект.

Кроме этого для мелкодисперсных гепаринов характерно:

  • редкая частота кровотечений;
  • более высокая биодоступность при подкожном введении;
  • меньшая потребность в контроле свертываемости крови (так как они незначительно влияют на свертываемость крови).

Гормональная терапия

Основная цель гормональной терапии – купировать иммунный процесс.

Глюкокортикоиды показаны при:

  • наличие двух или более синдромов;
  • волнообразном течении кожных высыпаний;
  • распространенных высыпаниях на коже с выраженным тромбогеморрагическим компонентом и некрозами;
  • значительным экссудативным компонентом высыпаний;
  • абдоминальном синдроме (выраженном);
  • нефрите с нефротическим синдромом или с макрогематурией.

Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты. При применении глюкокортикоидов значительно снижается циркуляция иммунных комплексов и нормализуется повышенный уровень протеаз.

При раннем назначении глюкокортикоидов быстрее купируются клинические симптомы заболевания, сокращается длительность терапии, предотвращается дальнейшее поражение почек.
Назначается преднизолон в дозе 0,5-1,0 мг/кг в сутки на протяжении 3-4 недель.
При развитии нефрита доза преднизолона увеличивается до 2 мг/кг в сутки в течение 1-2 месяцев, затем доза снижается по 2,5 мг 1 раз в 5-7 дней до полной отмены.

Однако следует помнить о гиперкоагуляционном эффекте глюкокортикоидов, которые угнетают систему фибринолиза, активизируют свертывающую систему и тромбоциты. Поэтому их рекомендуется применять совместно с антиагрегантами и антикоагулянтами. Также применяя преднизолон нужно назначать препараты калия.

В тяжелых случаях заболевания применяют пульс-терапию. При пульс- терапии одновременно вводят 1000 мг метилпреднизолона (во флаконе 250 мг) разведенного в 200 мл физиологического раствора со скоростью 60 капель в минуту. При нефротическом синдроме пульс-терапия проводится 3 дня подряд, или через день. При необходимости ее можно повторять 1 раз в месяц, до 10-12 раз. Применение пульс-терапии оказывает меньше побочных явлений и дает лучший эффект, чем пероральный прием глюкокортикоидов в обычных дозировках.

Плазмафорез

Плазмафорез применяется при рефрактерных к лечению формах геморрагического васкулита. Лечебный эффект плазмафореза заключается в элиминации иммунных комплексов, продуктов распада, медиаторов воспаления, факторов агрегации тромбоцитов. Вследствие этого деблокируется клеточный иммунитет, восстанавливаются свойства крови.

Показания к проведению плазмафореза:

  • Высокое содержание иммунных комплексов;
  • Выраженный абдоминальный синдром;
  • Нефрит с нефротическим синдромом;
  • Острая почечная недостаточность.

Курс лечения составляет 3-8 сеансов. Вначале проводятся 3 сеанса ежедневно, затем 1 раз в 3 дня.
Проведение плазмафореза способствует улучшению микроциркуляции, повышению активности иммунных клеток, повышению чувствительности к препаратам. Однако следует знать, что плазмафорез выводит из крови только крупные циркулирующие комплексы.
Наилучший эффект от плазмафореза наблюдается при его проведении в первые 3 недели заболевания.

Дезагрегантная терапия

Дезагрегантная терапия способствует улучшению микроциркуляции за счет блокады агрегации тромбоцитов. Она показана при всех формах заболевания.
Для проведения дезагрегантной терапии используют следующие препараты:

  • Дипиридамол (курантил) — 3-8 мг/кг в сутки в 4 приема;
  • Пентоксифиллин (трентал) — 5-10 мг/кг в сутки в 3 приема;
  • Тиклопидин (ипатон) — 10-15 мг/кг/сутки 3 раза в день

При тяжелом течении заболевания используют два препарата с различными механизмами действия. Можно назначать курантил с тренталом или с индометацином, который также обладает дезагрегационным эффектом.

Дезагреганты должны применятся длительно:

  • При легкой степени — 2-3 мес.;
  • При среднетяжелой степени – 4-6 мес.;
  • При тяжелом рецидивирующем течении и нефрите до 12 мес.;
  • При хроническом течении – курсами в течение 3-6 мес.

Активаторы фибринолиза.

При геморрагическом васкулите выявлена депрессия фибринолиза, поэтому имеются показания к назначению активаторов фибринолиза. Назначаются не ферментные активаторы — никотиновая кислота и ксантинола никотинат. Они являются вазоактивными веществами и способствуют выделению в кровоток сосудистых активаторов плазминогена. Но следует помнить, что их действие кратковременное (не более 20 минут после внутривенного введения). Они назначаются в дозе 3-5 мг/кг/сутки, учитывая индивидуальную чувствительность. С этой же целью можно использовать никошпан – 0,1 г 2 раза/сут.

Инфузионная терапия

Инфузионная терапия при геморрагическом васкулите используется для улучшения периферической микроциркуляции.

Показаниями к инфузионной терапии являются:

  • Выраженные геморрагические высыпания;
  • Гиперкоагуляция;
  • Абдоминальный синдром;
  • Выраженный тромбоцитоз;
  • Гематокрит выше 40%.

Для проведения инфузионной терапии используют низкомолекулярные плазмозаменяющие растворы в дозе 20 мл/кг/сутки. Они улучшают реологические свойства крови, предотвращают агрегацию эритроцитов, тромбоцитов, сорбируют и выводят токсины из организма.

При абдоминальной форме применяют глюкозо-новокаиновую смесь (глюкоза 5% и новокаин 0,25% в соотношении 3:1). Доза смеси 10 мл/кг массы, но не более 100 мл. Кроме анальгезирующего действия новокаин улучшает периферическое кровообращение и блокирует действие холинэстеразы, которая при геморрагическом васкулите повышена.

Спазмолитики

Спазмолитики назначают при абдоменальной форме. Используют ношпу 2%-2 мл, эуфиллин 5 мг на кг в сутки в 200 мл физ. раствора.

Антигистаминные препараты

Назначение антигистаминных препаратов патогенетически обосновано в период начальных проявлений геморрагического васкулита, когда имеет место выброс гистамина и других подобных веществ. Применяются тавегил, супрастин, терфенадин, цетиризин и др. В первые дни болезни возможно их парентеральное применение. Курс применения антигистаминных средств не более 7 дней.
Но существует другая точка зрения – что применение антигистаминных средств, как и сосудоукрепляющих средств не обосновано, так как они усугубляют гемокоагуляционные сдвиги.

Энтеросорбция

Энтеросорбенты применяются, когда провоцирующим фактором заболевания являются пищевые агенты. Они связывают токсины и активные вещества в кишечнике, что препятствует их проникновению в кровоток. Длительность терапии энтеросорбентами при остром течении от 2 до 4 недель. При волнообразном течении до 1-3 мес. Применяют: карболен, энтеросгель, смекту, литовит, энтеродез, нутриклинз, полифепан. Препараты этой группы нужно с осторожностью применять при абдоминальной форме, так как возможно усиление кровотечения, или усиление боли.

Альтернативная терапия

Эта терапия применяется при волнообразном или рецидивирующем течении кожных высыпаний. К ней относится применение противовоспалительной терапии, цитостатиков, мембраностабилизаторов.

Противовоспалительные препараты применяются при:

  • Упорном, волнообразном течении геморрагической пурпуры;
  • При высоком лейкоцитозе, значительном повышении ШОЕ;
  • При гиперфибриногенемии, повышении серомукоидов;
  • При суставной форме, когда не назначаются глюкокортикоиды;
  • Когда есть противопоказания к назначению глюкокортикоидов.

Используются препараты: ибупрофен (15-20 мг/кг в сутки), диклофенак натрия (1-2 мг/кг в сутки), индометацин (3-4 мг/кг) и др.
Действие этих препаратов связано с ограничением развития различных фаз воспаления. Также они обладают дезагрегирующим действием, что благоприятно влияет на лечение. С осторожностью их применяют при заболевании почек, в связи с возможностью усиления гематурии. Длительность лечения от 4 до 8 недель.

4-аминохинолиновые производные

Эти препараты назначаются при стихании активности тяжелых форм болезни на фоне отмены преднизолона или снижения его дозы. Применяются препараты: плаквенил, делагил. Они оказывают противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиагрегантное действие.
Плаквенил назначается в дозе 4-6 мг/кг однократно на ночь, курсом 4 — 12 мес. Он применяется при нефротической и смешанной форме нефрита, при макрогематурии на фоне снижения дозы преднизолона. Применение плаквинила при нефрите в большинстве случаев позволяет достичь ремиссии.

Следует отметить, что эффект от применения 4-аминохинолиновых производных развивается через 6-12 недель от начала терапии. Обязательно контролировать общий анализ крови (возможна лейкопения) и проводить осмотр окулиста (может быть отложение пигмента на роговице, снижение зрения).

Цитостатики

Цитостатики нужно применять с осторожностью, так как они угнетают костный мозг, иммунитет и вызывают различные осложнения.

Показаниями к их назначению являются:

  • Быстро прогрессирующее течение нефрита;
  • Неэффективность глюкокортикоидов;
  • Противопоказания к лечению глюкокортикоидами;
  • Рецидив нефрита с макрогематурией;
  • Тяжелый кожный синдром с участками некроза кожи.

У детей используют: циклофосфамид (2-3 мг/кг/сутки) и азатиоприн (2 мг/кг). Курс лечения составляет не менее 6 месяцев. Лечение проводят под контролем общего анализа крови. При лейкопении цитостатики отменяют.

Мембраностабилизаторы

Мембраностабилизаторы являются естественными катализаторами синтеза урокиназы, вследствие чего снижается воспалительный процесс.

Показания к их назначению:

  • Выраженные кожные высыпания;
  • Волнообразное течение кожных высыпаний;
  • Наличие нефрита.

Терапия этими препаратами уменьшает проницаемость сосудистой стенки, оказывает иммуномодулирующее действие, улучшает трофические процессы, усиливает действие противовоспалительных препаратов.

Применяют: эссенциале форте – 2 мг/кг/сутки, ретинол – 1,5-2 мг/кг, липостабил, димефосфон – 50-75 мг/кг. Курс лечения не менее 1 мес. Лечение проводят повторными курсами.

Иммуномодуляторы.

Иммуномодуляторы используют при волнообразном течении кожной пурпуры и капилляротоксическом нефрите.
Применяются: дибазол (1-2 мг/кг в 2 приема в течение 4-5 недель), левамизол (2 мг/кг в сутки в течение 3 дней с перерывами между курсами 5 дней), иммунал (10-20 капель 3 раза в сутки 8 недель), тонзилгон (15 капель 3 раза в сутки 6 недель). С целью иммуномодуляции используют также антиоксиданты.

В заключение хочется отметить, что основным принципом медикаментозной терапии геморрагического васкулита является сведение количества медицинских препаратов до необходимого минимума и быстрая отмена препарата при возникновении на него аллергической реакции.

Михаил Любко

Литература: Современные подходы к лечению пурпуры Шенлейна – Геноха и его перспективы. О.С. Третьякова. Симферополь.

1 Июнь 2011

Кровотечения и кровоизлияния в различные органы являются нередким осложнением при лечении антикоагулянтами. В терапевтических отделениях кровотечения наблюдаются в 5-10% случаев, а в хирургических и гинекологических - значительно реже (Э. Перлик, 1965). Описаны всевозможные локализации геморрагических реакций при лечении антикоагулянтами : смертельные кровоизлияния в область перикарда (М. И. Теодори с соавт., 1953), интрамуральны, легочные геморрагии, интракраниальные гематомы, желудочно-кишечные кровотечения (Г. А. Раевская, 1958) и др. В. П. Ромашов (1970) из 400 больных инфарктом миокарда, стенокардией, гипертонической болезнью, тромботическим церебральным инсультом, эмболиями легочных и периферических сосудов, леченных гепарином, пелентаном, синкумаром, неодикумарином, фенилином и фибринолизином, у 53 человек наблюдал микрогеморрагии, проявляющиеся микрогематурией, наличием скрытой крови в кале, эритроцитов и прожилок крови в мокроте, кровоизлияниями в склеру, кратковременными носовыми кровотечениями. У 14 больных обнаружены более тяжелые осложнения: кровотечения из легких, почек, желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния в кожу и мышцы.

В основе этих осложнений лежит гипокоагуляция и повышение ломкости капилляров. Большое значение имеют сопутствующие заболевания, которые выявляются у больных в период применения антикоагулянтов. Например, при артериальной гипертонии снижена резистентность капилляров и повышена их ломкость. Кроме того, в зависимости от уровня артериального давления изменяются концентрации свертывающих факторов крови и соответственно толерантность к антикоагулянтам. Это требует тщательной коррекции доз применяемых препаратов. Опухоли и язвы желудочно-кишечного тракта, ущемленные грыжи и другие заболевания способствуют возникновению интраперитонеальных кровотечений. По Э. Перлику (1965), при хронических воспалительных и аллергических процессах толерантность к эндогенному гепарину резко уменьшается, а при острых воспалениях, рецидивах тромбоэмболий - не увеличивается. Заболевания печени, сопровождающиеся нарушением синтеза свертывающих факторов, также приводят к изменениям коагуляционного статуса крови. Совершенно доказанной является опасность применения антикоагулянтов на фоне геморрагического диатеза.

Геморрагические осложнения могут возникать и вследствие дополнительного назначения других медикаментов, которые оказывают синергическое или антагонистическое влияние на свертываемость крови, изменяют проницаемость и резистентность капилляров. Противосвертывающий эффект антикоагулянтов может быть усилен действием салицилатов, некоторых антибиотиков широкого спектра действия и производных фенотиазина. гак как они проявляют синергизм по отношению к кумаринам и индандионам.

Все же основная причина геморрагических осложнений при лечении антикоагулянтами -- их передозировка и недостаточный контроль за коагуляционным статусом крови.

Клинически геморрагические осложнения часто проявляются почечным синдромом - гематурией, сопровождающейся почечной коликой вследствие закупорки мочеточников сгустками крови. У женщин нередко наблюдаются маточные кровотечения. При наличии язвенного процесса в желудочно-кишечном тракте может возникнуть соответствующей локализации кровотечение с кровавой рвотой и дегтеобразным стулом. Субсерозные кровотечения и кровоизлияния иногда симулируют острый живот и приводят к неоправданным оперативным вмешательствам. Сле-довательно, в зависимости от локализации и выраженности кровоизлияний или кровотечения геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии могут проявляться различными клиническими синдромами.

Неаллергические осложнения фармакотерапии, обусловленные собственно побочным действием лекарств.

Собственно побочное действие лекарственных веществ, не связанное с их фармакологическим (терапевтическим) эффектом может наблюдаться сразу (от нескольких минут до нескольких часов) после первого введения препарата в организм - ближайшие проявления, и через длительное время (недели, месяцы, годы) после неоднократных введений лекарства - отдаленные проявления.

К первой группе относится острая интоксикация, патологические рефлекторные реакции (остановка сердца, дыхания), раздражающее действие препаратов на месте их введения и др. Отдаленные проявления собственно побочного действия лекарств выражаются в хронической интоксикации, тератогенности, опухолевом росте, большинстве осложнений гормонотерапии, возникновении тромбоэмболий при лечении антикоагулянтами, аспириновых язв (хотя в редких случаях они могут развиваться и как ближайшее осложнение), поражений VIII пары черепно-мозговых нервов некоторыми антибиотиками и др.

Клиника, диагностика и лечение острых медикаментозных отравлений подробно описаны в руководствах по клинической токсикологии и отдельных пособиях перечисление ближайших побочных реакций многих препаратов приводится в фармакологических справочниках и аннотациях к лекарствам, поэтому мы не останавливаемся на них. Отдаленные проявления собственно побочного действия основных применяющихся в клинике групп препаратов заслуживают более подробного рассмотрения.

На ту же тему

2011-06-01

Медицина – это отдельная и очень важная сфера деятельности человека, которая направлена на изучение различных процессов в организме человека, лечение и предотвращение различных заболеваний. Медицина исследует как старые, так и новые заболевания, разрабатывает все новые еметоды лечения, лекарства и процедуры.

Она всегда занимала наивысшее место в жизни человека, еще с давних времен. С той лишь разницей, что древние медики основывались или на личных небольших знаниях или на собственной интуиции при лечении болезней, а современные медики основываются на достижениях и новых изобретениях.

Хотя за многовековую историю медицины уже было сделано немало открытий, найдены методы лечения болезней, которые ранее считались неизлечимыми, развивается все – находятся новые методы лечения, болезни прогрессируют и так до бесконечности. Сколько бы человечество не открыло новых лекарств, сколько бы ни придумало способов по лечению одной и той же болезни, никто не может дать гарантию, что через несколько лет мы не увидим эту же болезнь, но в совершенно другой, новой форме. Поэтому у человечества всегда будет к чему стремиться и деятельность, которую можно все больше усовершенствовать.

Медицина помогает людям излечиваться от повседневных болезней, помогает в профилактике с различными инфекциями, но она так же не может быть всесильной. Остается еще довольно много различных неизведанных болезней, неточных диагнозов, неправильных подходов к излечению болезни. Медицина не может на 100 % обеспечить надежную защиту и помощь людям. Но дело не только в недостаточно изведанных болезнях. В последнее время появляется множество альтернативных методов оздоровления, термины коррекция чакр, восстановление энергетического баланса, уже не вызывают удивления. Такая человеческая способность как ясновидение, также может быть использована для диагностики, предсказания хода развития тех или иных болезней, осложнений.

Из 5000 первичных или повторных инсультов, диагностируемых в Республике Беларусь ежегодно, 80% составляют инфаркты мозга . Подбор адекватного лечения при ишемических цереброваскулярных заболеваниях зависит от точности определения причин инсульта. Гетерогенная структура инфаркта мозга в настоящее время подразумевает следующие варианты заболевания:

  • инсульты вследствие стеноза или окклюзии крупных артериальных сосудов каротидного или вертебрального бассейна;
  • закупорка мелких церебральных артерий;
  • кардиогенные эмболии;
  • инфаркты зон смежного кровоснабжения (так называемые гемодинамические);
  • васкулопатии неатеросклеротического генеза (диссекции артерий, церебральный васкулит, фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя и др.);
  • инсульты вследствие гиперкоагулянтных состояний;
  • ишемические инсульты неизвестной этиологии.

В международных научных исследованиях распределение подтипов ишемического инсульта проводят согласно критериям TOAST: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и смешанный/неуточненный.

У большинства больных инфарктом мозга имеют место атеросклероз магистральных и внутримозговых артерий и артериальная гипертензия . Локальная ишемия мозговой ткани развивается вследствие атеротромботической закупорки сосудов, артерио-артериальной эмболии оторвавшимися атеросклеротическими бляшками или гипоперфузионных гемодинамических нарушений.

Помимо клинического неврологического осмотра и тщательного сбора анамнеза, основными методами подтверждения диагноза ишемического инсульта служит компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, так как внутримозговые кровоизлияния в ряде случаев могут давать клиническую симптоматику, схожую с симптомами инфаркта мозга. Для выявления патологии экстра- и интракраниальных артерий, уточнения состояния сердца выполняют ультразвуковое исследование сердца и сосудов.

Больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, проводят базисную терапию инсульта . После исключения внутричерепных геморрагий начинают дифференцированную медикаментозную терапию, основным направлением которой является использование антитромботических средств следующих групп: антикоагулянтов, фибринолитических средств и антиагрегантов.

Необходимо подчеркнуть, что, по данным современной научной литературы, общепринятых схем антикоагулянтной терапии в остром периоде инфаркта мозга нет . Антикоагулянты инактивируют тромбин, предотвращают образование нитей фибрина внутрисосудистого тромба.

Наибольшее распространение как в нашей стране, так и в зарубежных неврологических клиниках получила антикоагулянтная терапия гепарином .

Гепарин является основным представителем антикоагулянтов прямого действия. Это эндогенное вещество синтезируется в организме человека в печени, легких, слизистой оболочке кишечника, мышцах; является смесью гетерогенных фракций гликозаминогликанов, состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, с разной длиной полимерной цепи и молекулярной массой от 2000 до 50 000 дальтон. Для клинического применения препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней, а также из легких крупного рогатого скота.

В ангионеврологи используют ведущее действие гепарина, проявляющееся в ингибировании тромбина - основного фермента свертывания крови. Для осуществления антикоагулянтного действия гепарина необходим его кофермент - антитромбин III . Гепарин, изменяя конформацию молекулы антитромбина III, значительно ускоряет связывание кофермента с активными центрами ряда факторов свертывающей системы крови. Торможение тромбообразования развивается в результате инактивации IXa, XIa, XIIa факторов свертывания крови, калликреина, тромбина и фактора Xa. Препарат подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, тем самым улучшает коллатеральное кровообращение, угнетает липопротеид-липазу, что сопровождается умеренным снижением уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови.

Основными осложнениями медикаментозной терапии гепарином являются кровотечения, тромбоцитопения, а также остеопороз, алопеция и гиперкалиемия при длительном применении. Полагают, что высокие цифры АД существенно увеличивают риск возникновения геморрагий у больных с инсультом. В исследованиях TAIST по лечению гепарином больных с инфарктом мозга показано, что частота развития внутримозговых кровоизлияний достигает 1-7%. При этом риск геморрагических осложнений коррелирует с величиной инфарктного очага.

Вторым опасным осложнением гепаринотерапии у 1-2% больных является гепарининдуцированная тромбоцитопения вследствие повышенной агрегации тромбоцитов. В связи с этим в инсультных отделениях введение гепарина пациентам должно проводиться на фоне систематического (каждые 2 дня) контроля числа тромбоцитов в общем анализе крови . Это связано с тем обстоятельством, что в ряде случаев на 6-8-е сутки антикоагулянтной терапии гепарином может развиться тромбоцитопения иммунного генеза , вызванная иммуноглобулинами IgG и IgM.

Противопоказаниями к введению гепарина служат кровотечения любой локализации, гемофилия, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, кровоточащие язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, подострый бактериальный эндокардит, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические лейкозы, острая аневризма сердца, венозная гангрена, аллергические реакции.

Требует осторожности проведение гепаринотерапии, назначаемой по жизненным показаниям, при высоком артериальном давлении (200/120 мм рт. ст.), беременности, варикозном расширении вен пищевода, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде.

Растворы гепарина вводят внутривенно или под кожу (в околопупочную жировую клетчатку живота). Дозы и способы применения гепарина подбирают индивидуально в зависимости от патогенетического варианта инфаркта мозга, клинических и лабораторных показателей, результатов нейровизуализации, наличия сопутствующих заболеваний.

При внутривенном способе гепаринотерапии вводят внутривенно струйно 5000 ЕД препарата, после чего переходят к внутривенному струйному введению со скоростью 800-1000 ЕД/ч. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтное действие развивается сразу и длится 4-5 ч. При подкожной инъекции гепарина антикоагулянтный эффект начинается через 4060 мин и длится до 8 ч.

Активность гепарина выражается в единицах действия и определяется спектрофотометрически или по способности удлинять частичное тромбопластиновое время свертывания крови (АЧТВ). Для достижения терапевтического эффекта АЧТВ поддерживают на уровне, в 1,5-2 раза превышающем нормальные значения показателя. При титровании дозы гепарина забор крови для определения АЧТВ проводят каждые 6 ч, в последующем - ежедневно в течение всего периода гепаринотерапии.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат . При развитии кровоизлияний на фоне гепаринотерапии 5 мл 1%-ного протамина разводят в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия и медленно вводят внутривенно. Максимальная доза протамина не должна превышать 50 мг в течение 10-минутного времени введения или 200 мг в течение 2 ч.

В 1980-е гг. разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ) - специальные лекарственные средства, отличающиеся от нефракционированного гепарина (НФГ) постоянством молекулярной массы (4000-5000 дальтон) и обладающие высокой антитромботической активностью. НМГ в большей степени, чем нефракционированный гепарин, инактивируют фактор Ха, в то же время НМГ в меньшей степени, чем НФГ, инактивируют тромбин, поэтому риск геморрагических осложнений при их применении снижается . Кроме того, не наблюдаются тромбоцитопения и остеопороз. Период полувыведения НМГ составляет 1,5-4,5 ч, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.

Одним из основных представителей НМГ является фраксипарин (надропарин кальция). Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон и характеризуется высокой анти-Ха-факторной активностью, сохраняющейся около суток после введения препарата. Фраксипарин отличают высокая биодоступность (98%), быстрое развитие антикоагулянтного действия и его пролонгированный эффект, комплексный механизм действия, меньшая связь с белками крови, эндотелием и макрофагами.

В настоящее время опубликованы результаты международных исследований TAIST, HAEST, TOPAS, убедительно свидетельствующих об эффективном применении фраксипарина в остром периоде ишемического инсульта . Препарат можно назначать уже в первые 24 ч заболевания. В мультицентровом рандомизированном триале FISS (Fraxiparine in Ischemic Stroke Study) установлено, что в группе лиц, леченных фраксипарином по поводу инфаркта мозга, доля лиц с летальным исходом или тяжелым неврологическим дефицитом была на 20% меньше, чем в группе больных, получавших плацебо.

Значительным преимуществом фраксипарина и других препаратов из группы НМГ (клексан, фрагмин и др.) является их более избирательное влияние на процесс образования сгустка крови . По сравнению с НФГ они в меньшей степени влияют на содержание тромбоцитов и тромбина и, соответственно, реже провоцируют тромбоцитопению и кровотечения. Поэтому фраксипарин в настоящее время рекомендован к применению у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией, которые должны получать терапию прямыми антикоагулянтами по поводу инфаркта мозга. Высокая биодоступность и длинный период полувыведения НМГ по сравнению с НФГ были подтверждены при профилактике и лечении венозного тромбоза у больных с инсультом.

К настоящему времени опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению фраксипарина при остром инфаркте мозга. В качестве первой точки был определен неблагоприятный исход - общая летальность и неспособность к самообслуживанию в течение 6 месяцев после рандомизации. В качестве второй точки был установлен неблагоприятный исход в течение последующих 3 месяцев. Через 6 месяцев отмечено значительное дозозависимое уменьшение частоты неблагоприятных исходов ишемического инсульта у больных, леченных фраксипарином.

В январе 2006 г. широкой медицинской общественности доложены результаты испытания PROTECT, в котором больным с ишемическим инсультом для профилактики тромботических и эмболических осложнений назначали новый низкомолекулярный гепарин - Certoparin.

При анализе летальных случаев, обусловленных инфарктом мозга, показано, что 20% больных погибают в течение первых 30 дней . При этом у половины умерших причиной смерти являются потенциально курабельные медицинские причины. Частота развития пневмонии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии составляет соответственно 30%, 10 и 5%. В исследованиях зарубежных неврологов установлено, что при лечении больных с инсультом фраксипарин существенно лучше, чем НФГ, предупреждает развитие тромбоза глубоких вен и эмболии легких.

Проводится многоцентровое испытание гепариноида органон 10 172 при инфаркте мозга. Опубликованы результаты I и II фаз исследований. В процессе лечения у нескольких пациентов наблюдались геморрагические осложнения, но в целом лекарственный препарат признан безопасным, в течение 3 месяцев у пациентов наблюдалась положительная динамика клинических симптомов инсульта.

Крупные рандомизированные исследования позволили сократить показания к лечению ишемического инсульта НФГ. Полагают, что сразу после диагностики ишемического инсульта больному должна быть назначена ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 50-325 мг один раз в день.

При малом или среднем размере инфаркта мозга антитромботическую терапию начинают с немедленного внутривенного введения гепарина или фраксипарина, если есть угроза существенного нарастания первичного неврологического дефицита. В 2004 г. опубликованы рекомендации VII Международной конференции по антитромботической и тромболитической терапии по лечению пациентов с острым инфарктом мозга. Всех пациентов предлагают стратифицировать по степени риска тромбоэмболических осложнений. С профилактической целью при высоком риске эмболии (Grade 1A) показано подкожное введение НФГ, НМГ или гепариноида.

О. Д. Виберс и др. (2005) основными показаниями к назначению прямых антикоагулянтов считают:

  • состояние после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
  • учащение ТИА, увеличение продолжительности и степени тяжести;
  • прогрессирующий инсульт при стенозе крупных артерий;
  • наличие тромба в просвете магистральной или внутримозговой артерий;
  • при операциях на артериях головы и шеи;
  • церебральный венозный синус-тромбоз;
  • инсульты вследствие гиперкоагуляции.

При кардиоэмболическом ишемическом инсульте эффективность применения гепарина еще не доказана. Более того, в 1994 г. Совет по инсульту Американской кардиологической ассоциации рекомендовал избегать использования гепарина при кардиоэмболическом инсульте. В то же время есть данные об относительной безопасности применения гепарина у больных с небольшими и средними по величине эмболическими инфарктами мозга, главным условием которой должен быть тщательный контроль АЧТВ. В случае обширного кардиоэмболического инфаркта мозга (который захватывает всю зону кровоснабжения средней мозговой или внутренней сонной артерий), в первые дни инсульта внутривенное лечение гепарином не используют. Через несколько дней проводят повторное компьютерно-томографическое сканирование головного мозга. При отсутствии геморрагической трансформации инфаркта начинают внутривенное введение гепарина в дозе 1000 мг/ч, обеспечивая тщательное мониторирование АЧТВ.

В отечественной неврологии наряду с инфузионным капельным введением гепарина применяют подкожные инъекции гепарина в дозе 5000 ЕД 2-4 раза в день или фраксипарин подкожно 1 раз в сутки в дозе 0,3-0,6 мл в течение 10 дней, что соответствует 2850-5700 МЕ анти-Ха-фактора.

С 10-14 дня после кардиоэмболического инсульта при отсутствии противопоказаний назначают лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином). Целесообразность предварительного назначения НМГ в течение 5-7 дней до назначения варфарина в настоящее время является предметом клинических исследований. Первичная и вторичная профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов, с ревматическим поражением клапанного аппарата или протезированными клапанами сердца подразумевает собой прием прямых и непрямых антикоагулянтов. При приеме пероральных антикоагулянтов у взрослого пациента средняя доза варфарина составляет 5,0-7,5 мг в первые 2 суток, затем - по 2,5-5,0 мг в день. Ежедневно контролируют международное нормализованное отношение (МНО). Рекомендуемый уровень МНО для первичной или повторной профилактики инфаркта мозга составляет от 2,0 до 3,0 единиц. При высоком риске повторного кардиоэмболического инсульта у больных с искусственными клапанами сердца, повторными кардиогенными эмболиями - от 3,0 до 4,5 единиц МНО. Введение гепарина продолжают 5-7 дней на фоне приема варфарина до достижения терапевтических значений МНО. В течение первой недели варфаринотерапии контроль показателей свертываемости осуществляют ежедневно или через день, при стабилизации показателя МНО - 1 раз в месяц. В случае длительного лечения антикоагулянтами риск развития геморрагических осложнений равен 0,5-1,5% в год. Превышение рекомендуемых уровней гипокоагуляции, преклонный возраст больных и высокие значения АД повышают риск возникновения кровоизлияний на фоне варфарина.

В исследовании European Atrial Fibrillation Trial (1994) было продемонстрировано, что у пациентов с малыми инсультами или ТИА на фоне мерцательной аритмии антикоагулянты на 62% эффективнее снижают риск повторного инфаркта мозга , чем аспирин.

К экспериментальным методам нормализации кровотока в окклюзированных церебральных сосудах при ишемическом инсульте относится тромболизис с помощью урокиназы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, применение фибринолитических препаратов (анкрод), ингибиторов миграции/адгезии нейтрофилов (анти-ММА антитела), ингибиторов тромбина (ксимегалатран). В мультицентровых испытаниях изучают эффективность этих препаратов при инфаркте мозга.

Таким образом, вопрос о целесообразности назначения гепарина в остром периоде инфаркта мозга до сих пор является спорным. В то же время признано, что антикоагулянтная терапия - один из немногих реальных способов профилактики и лечения тромбоэмболического инсульта . Установленными показаниями к терапии прямыми антикоагулянтами являются случаи инфаркта мозга, когда существует угроза нарастания неврологического дефицита. Исследования последних лет характеризуются применением при инфаркте мозга НМГ (фраксипарина и др.) в связи с их более избирательным действием на механизм гемокоагуляционного каскада и низким количеством геморрагических осложнений. Особые перспективы применения фраксипарина могут быть связаны с профилактикой и лечением кардиоэмболических ишемических инсультов у больных с нарушением сердечного ритма, острым коронарным синдромом и застойной сердечной недостаточностью.

Гончар И. А., Лихачев С. А., Недзьведь Г. К. РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.

Гепарин используется для профилактики и лечения венозных тромбозов и ТЭЛА. Он также применяется при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, для предотвращения острой реокклюзии после пластики сосудов или стентирования, для предупреждения тромбоза во время операций на сосудах, а в больших дозах - для проведения гемодиализа или экстракорпорального кровообращения. У больных с ДВС-синдромом гепарин может использоваться для уменьшения активации гемостаза.

Гепарин используется для антикоагулянтной терапии при беременности. В данной ситуации он является антикоагулянтом выбора, так как варфарин противопоказан во время беременности из-за его тератогенного действия. Гепарин не проникает через плаценту и не вызывает никакого антикоагулянтного эффекта у плода. Однако, он может увеличить риск возникновения кровотечения в родах, поэтому его введение прекращают незадолго до начала родов или планового оперативного родоразрешения.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений гепарин применяется подкожно в дозе 5000 ед. каждые 8-12 часов; у больных с более высоким риском более адекватен 8-часовой режим введения. Для лечения венозной тромбоэмболии гепарин применяется по следующей схеме (уровень доказательств – I): 5000 ед. в\в болюсно с последующей в\в инфузией 1680 ед\час. При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без проведения тромболитической терапии гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 32000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I) . Если при инфаркте миокарда проводится тромболитическая терапия, то гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 24000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I) .

Осложнения гепаринотерапии

Основные осложнения гепаринотерапии представлены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Осложнения гепаринотерапии

Гепарин-ассоцированные кровотечения. В среднем развиваются у 5% пациентов, получающих терапевтические дозы гепарина. Развитие кровотечений зависит в большей степени от общей суточной дозы, а не от метода введения гепарина. Риск геморрагий увеличивается при одновременном назначении антитромбоцитарных препаратов, тромболитиков и других препаратов, потенцирующих антикоагулянтный эффект гепарина. Риск геморрагических осложнений повышается при почечной недостаточности, пептической язве, открытой раневой поверхности (после операции), пожилом возрасте или сопутствующем гемостатическом дефекте.

Гепарин - индуцированный остеопороз. Уменьшение плотности костной ткани наблюдается у 30% пациентов, получающих гепарин в течение 1 месяца и более. Гепарин приводит к остеопорозу, уменьшая остеогенез и увеличивая резорбцию костей. Вызванный гепарином остеопороз разрешается долго (возможно потому, что гепарин связывается с костной тканью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Развивается при терапии гепарином у 1-5 % пациентов. I тип ГИТ вызван прямым проагрегационным эффектом гепарина. Характеризуется умеренной тромбоцитопенией (количество тромбоцитов > 100 тыс/мкл) и не требует специфической терапии.

II тип ГИТ развивается спустя 4-14 дней после начала введения гепарина и имеет иммунный патогенез - развитие аутоантител против комплекса фактора 4 тромбоцитов и гепарина. Антитела активируют тромбоциты, систему комплемента, вызывают повреждение эндотелиоцитов с экспозицией тканевого фактора и коллагена, тем самым способствуя развитию тромбозов. Тромбоцитопения в этом случае существенная (часто < 100 тыс/мкл). Необходима немедленная отмена гепарина и продолжение антикоагулянтной терапии рекомбинантным гирудином, данапароидом или фондапарином.

Низкомолекулярные гепарины

Наличие клинических проблем при терапии гепарином (непредсказуемые абсорбция и биодоступность при подкожном введении, осложнения) стало причиной разработки и внедрения в практику низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Низкомолекулярные гепарины получают путем химической или ферментативной переработки гепарина с целью уменьшения размера полисахаридных цепей, в результате чего образуются вещества с низкой молекулярной массой (в среднем приблизительно 4000–5000 кДa) (таблица 3.3).

Таблица 3.3. Препараты группы НМГ

Подобно нефракционированному гепарину (НФГ), антикоагулянтный эффект НМГ проявляется через их взаимодействие с антитромбином III. В присутствие НМГ антитромбин III инактивирует фактор Xa, как и нефракционированный гепарин, но меньше способен инактивировать тромбин вследствие более короткой длины полисахарида. Сравнение важных клинических свойств гепарина и НМГ показано в таблице 3.4.

Таблица 3.4. Сравнительная характеристика НМГ и НФГ

НФГ НМГ
Молекулярная масса 15-20 тыс. кДа В среднем 5000 кДа
Биодоступность 30% 100%
Период полураспада 1-2 ч 3-5 ч
Элиминация из организма Клеточная сатурация В основном почки
Дозозависимый клиренс + -
Способность связываться с эндотелиальными клетками + -
Противотромботический эффект обусловлен В основном антитромбиновой активостью 30% анти-Xа-активность, 70% - через высвобождение ИТФ
Удлинение АЧТВ выраженное минимальное
Рикошетные тромбозы вызывает не вызывают
Аутоиммунная тромбоцитопения + не значительная
Необходимость лабораторного контроля + -
Трансплацентарный переход + -
Повышение проницаемости сосудистой стенки + -
Осложнения применения: геморрагии, аллопеция, остеопороз + -

Препараты НМГ могут применяться внутривенно, но обычно их вводят подкожно из-за их почти полной абсорбции и очевидного удобства такого пути введения. Кроме того, в отличие от гепарина, НМГ намного меньше связываются с белками плазмы и клетками крови. Следовательно, их концентрация в плазме и эффекты более предсказуемы. Также у НМГ более длительный период полураспада, чем у нефракционированного гепарина. На основании этого, возможно подкожное введение НМГ один – два раза в сутки. НМГ выводятся преимущественно через почки, поэтому у больных с нарушением функции почек необходим контроль уровня анти-Xa активности и коррекция дозы. Больные, страдающие ожирением, также представляют определенные трудности при подборе необходимой дозы.

Частота применения НМГ нарастает, охватывая все больше областей, в которых раньше традиционно использовался НФГ. Проведено множество клинических исследований по применению НМГ с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Режимы дозирования препаратов НМГ, одобренных для использования в России, представлены в таблице 3.5.

Общая хирургия - средний риск венозных тромбоэмболий (ВТЭ)
Дальтепарин (фрагмин) 2500 ед п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан) 20 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)
Общая хирургия - высокий риск ВТЭ
Дальтепарин (фрагмин) 5000 ед п/к за 8-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан) 40 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин) 2850 ед п/к за 2-4 ч до операции и 1 раз в день после операции
Травматология и ортопедия
Дальтепарин (фрагмин) 5000 ед п/к за 8-12 ч до операции, через 12-24 ч после операции и далее 1 раз в день
Эноксипарин (клексан) 40 мг п/к за 10-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин) 54 ед/кг п/к за 12 ч до операции и 1 раз в день после операции

Фармакокинетические свойства препаратов НМГ позволяют вводить их подкожно для лечения острого венозного тромбоза и ТЭЛА; клинически были установлены эффективность и безопасность этого способа введения (уровень доказательств – I) :

Эноксапарин – 1 мг\кг (100 ед\кг) через 12 часов подкожно;

Надропарин –90 ед\кг через 12 часов подкожно;

Дальтепарин – 100 ед\кг через 12 часов подкожно.

Аналогичные дозы используются при лечении острых коронарных синдромов; клиническими исследованиями получена более высокая эффективность НМГ по сравнению с НФГ у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

Основным осложнением при применении НМГ является кровотечение. Выраженное кровотечение встречается приблизительно с той же самой частотой, что и при лечении НФГ в сходных группах пациентов. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения встречается намного реже при лечении НМГ (примерно на 10%-15%), чем при лечении гепарином, однако, из-за наличия перекрестной реактивности к антителам, НМГ не являются оптимальными препаратами для проведения длительной антикоагулянтной терапии у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Остеопороз при применении НМГ наблюдается намного реже, чем при использовании НФГ, однако клинических данных относительно этого еще не достаточно.

Список литературы

1. Anand S.S., Brimble S., Ginsberg J.S. Management of iliofemoral thrombosis in a pregnant patient with heparin resistance. Arch Intern Med 1997; 157:815-816.

2. Becker R.G., Corrao J.M., Bovill E.G. et al. Intravenous nitroglycerin-induced heparin resistance: a qualitative antithrombin III abnormality. Am Heart J 1990; 119:1254-1261.

3. Bhandari M., Hirsh J., Weitz J. et al. The effects of standard and low molecular weight heparin on hone nodule formation in vitro.Thromb Haemost 1998; 80:413-417.

4. Bjornsson T.O., Wolfram B.S., Kitchell B.B. Heparin kinetics determined by three assay methods. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:104-113.

5. Blajchman M.A., Young E., Ofosu F.A. Effects of unfractionated heparin, dermatan sulfate and low molecular weight heparin on vessel wall permeability in rabbits. Ann NY Acad Sci 1989; 556:245-254.

6. Clowes A.W., Karnovsky M.J. Suppression by heparin of smooth muscle cell proliferation in injured arteries. Nature 1977; 265:625-626.

7. Cruickshank M.K., Levine M.N., Hirsh J. et al. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991; 51:333-337.

8. Dahlman T., Lindvall N., Helgren M. Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: a radiological study post-partum. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:221-228.

9. de Swart C.A.M., Nijmeyer B., Roelofs J.M.M. el al. Kinetics of intravenously administered heparin in normal humans. Blood 1982; 60:1251-1258.

10. Doyle D.J., Turpie A.G.C., Hirsh J. el al. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1987; 107:441-445.

11. Edson J.R., Krivit W., White J.G. Kaolin partial thromboplastin time: high levels of procoagulants producing short clotting times or masking deficiencies of other procoagulants or low concentrations of anticoagulants. J Lab Clin Med 1967; 70:463-470.

12. Eika C. Inhibition of thrombin-induced aggregation of human platelets in heparin. Scand J Hematol 1971; 8:216-222.

13. Fisher A.R., Bailey C.R., Shannon C.N. et al. Heparin resis­tance after aprotinin. Lancet 1992; 340:1230-1231.

14. Francis C.W., Berkowitz S.D. Antitrombotic and thrombolytic agents. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 375-393.

15. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 82:620-625.

16. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D. et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 1999; 130:789-700.

17. Hirsh J., Salzman E.W., Murder V.J. Treatment of venous thromboembolism. In: Colman B.W., Hirsh J., Murder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia, PA: Lippincott; 1994. 1346-1366.

18. Hirsh J., Warkentin Т.Е., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119(suppl):64-94.

19. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. el al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114.

20. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D. et al. Heparin for five days as compared with ten days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.

21. Kaplan K.L., Francis C.W. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood Rev 1999; 13:1-7.

22. Kelton J.G., Hirsh J. Bleeding associated with antithrombotic therapy. Semin Hematol 1980; 17:259-291.

23. Koopman M.M.W., Prandoni P., Piovella F. et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin ad­ministered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996; 334:682-687.

24. Lane D.A. Heparin binding and neutralizing protein. In: Lane D.A., Lindahl U. (eds.). Heparin, chemical and biological properties, clinical applications. London, UK: Edward Arnold; 1989. 363-374.

25. Levine M.N., Hirsh J., Cent M. et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994; 154:49-56.

26. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfraction­ated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:677-681.

27. Levine S.P., Sorenson R.R., Harris M.A. et al. The effect of platelet factor 4 on assays of plasma heparin. Br J Hematol 1984; 57:585-596.

28. Lijnen H.R., Hoylaerts M., Collen D. Heparin binding properties of human histidine-rich glycoprotein: mechanism and role in the neutralisation of heparin in plasma. J Biol Chem 1983; 258:3803-3808.

29. Lindahl U., Backstrom G., Hook M. et al. Structure of the antithrombin-binding site of heparin. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:3198-3202.

30. Marci C.D., Prager D. A review of the clinical indications for the plasma heparin assay. Am J Clin Pathol 1993; 99:546-550.

31. McLean J. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol 1916; 41:250-257.

32. Olson J.D., Arkin C.A., Brandt J.T. et al. College of American Pathologists Conference XXXI on Laboratory Monitoring of Anticoagulant Therapy: laboratory monitoring of unfractionated heparin therapy. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:782-798.

33. Olsson P., Lagergren H., Ek S. The elimination from plasma of intravenous heparin: an experimental study on dogs and humans. Acta Med Scand 1963; 173:619-630.

34. Pini M., Pattacini C., Quintavalla R. et al. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous throm­bosis: a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990; 64:222-226.

35. Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.R. et al. Comparison of subcutaneous low molecular weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep vein thrombosis. Lancet 1992; 339:441-445.

36. Raschke R.A., Reilly B.M., Guidry J.R. et al. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" no­mogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119:874-881.

37. Rosenberg R.D., Bauer K.A. The heparin-antithrombin system: a natural anticoagulant mechanism. In: Column R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott; 1994. 837-860.

38. Shaughnessy S.G., Young E., Deschamps P. el al. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from the fetal rat calvaria. Blood 1995; 86:1368-1373.

39. Visentin G.P., Ford S.E., Scott J.P. et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/ thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994; 93:81-88.

40. Warkentin T.E. Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 355-372.

41. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-689.

42. Whitfield L.H., Lele A.S., Levy G. Effect of pregnancy on the relationship between concentration and anticoagulant action of heparin. Clin Pharmacol Ther 1983; 34:23-28.

43. Young E., Prins M.H., Levine M.N. et al. Heparin binding to plasma proteins, an important mechanism for heparin resis­tance. Thromb Haemost 1992; 67:639-643.

44. Young E., Wells P., Holloway S. et al. Ex-vivo and in-vitroevidence that low molecular weight heparins exhibit less binding to plasma proteins than unfractionated heparin. Thromb Haemost 1994; 71:300-304.

Гепарин при неправильном и недостаточно контролируемом применении может стать причиной как геморрагических, так и тромботических осложнений.

Кровотечения, вызываемые гепарином, можно подразделить на локальные, возникающие в местах введения препарата, и генерализованные, связанные с его действием на всю систему гемостаза.

Локальные кровоизлияния образуются лишь при подкожном или внутримышечном введении препарата, а при внутривенном они не формируются (за исключением случаев сквозного прокалывания вены).

При внутримышечных введениях препарата образующиеся кровоизлияния из-за большего кровоснабжения (васкуляризации) ткани бывают значительно большими (хотя и менее заметными), чем при подкожных.

Поглощение гепарина из мышцы происходит в 2 раза быстрее, чем из подкожной клетчатки, но при образовании гематомы в области инъекции оно резко замедляется. Дозировать препарат и создать управляемую гипокоагуляцию при внутримышечном введении очень трудно.

Подкожные введения гепарина довольно распространены при лечении тромбозов, а также при терапии синдромов диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Бывает индивидуальная непереносимость гепарина: подкожное введение препарата сопровождается острой болью, развитием кровоизлияний и даже омертвением кожи над ними.

Генерализованное геморрагическое действие гепарина обусловлено либо его передозировкой, либо нераспознанными фоновыми нарушениями гемостаза, при которых введения гепарина противопоказаны.

Дозирование гепарина в единицах на килограмм массы тела - сугубо ориентировочное, пригодное только для расчета начальной пробной дозы.

В ряде случаев полезно дополнительное введение в организм гемопрепаратов, содержащих антитромбин III (например, замороженной плазмы), либо удаление из крови больного белков острой фазы и парапротеинов (плазмаферез). Эти воздействия восстанавливают чувствительность системы гемостаза к гепарину, при них уже нельзя увеличивать дозу препарата.

При длительном внутривенном введении гепарина легче контролировать его гипокоагуляционный эффект. При хорошем мониторном наблюдении этот способ введения дает наименьшее число геморрагических осложнений. Значительно менее эффективны и более опасны внутривенные введения гепарина через каждые 4 ч, когда происходят большие перепады в гемокоагуляции - от почти полной несвертываемости крови до гиперкоагуляции (период полувыведения гепарина из циркуляции составляет 70-100 мин, и к концу 3-4-го ч его в крови почти совсем нет). Геморрагические и тромботические осложнения при таком прерывистом введении бывают в 7 раз чаще, чем при длительном введении. Чтобы смягчить эти перепады, используют комбинированные способы введения препарата (подкожное и внутривенное).

Решающее значение имеет адекватность контроля за действием гепарина глобальными (время свертывания цельной крови, тромбоэластография, активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест) и парциальными методами.

Геморрагический синдром при лечении гепарином возникает гораздо реже и бывает, как правило, значительно легче, чем при лечении антикоагулянтами непрямого действия. Это объясняется тем, что гепарин не нарушает синтез факторов свертывания, а лишь блокирует их активированные формы, действует кратковременно и быстро выводится из кровотока.

Серьезную опасность этот препарат представляет у больных с имеющимся, хотя, может быть, и невыявленным, кровотечением или при других процессах (сосудистых, деструктивных), легко осложняющихся кровотечениями. Например, он может спровоцировать обильное кровотечение при язвенной болезни, эрозивном гастрите, острых эрозиях и язвах.

Достаточно часто применение гепарина провоцирует легочные кровотечения у больных с бронхоэктазами, в случае застоя в малом круге кровообращения, кровотечения из вен пищевода при циррозе печени, кровоизлияния в мозг у больных гипертонической болезнью.

Обширные и множественные кровоизлияния наблюдаются в основном при очень значительной передозировке гепарина либо при вторичном снижении у больного количества тромбоцитов в крови (у некоторых больных развивается так называемая гепариновая тромбоцитопения).

Снижение дозы гепарина или его отмена быстро нормализует гемостаз; дополнительно можно ввести небольшую дозу протаминсульфата - препарата, ингибирующего гепарин. На каждые 100 ЕД введенного за последние 4 ч гепарина вводят внутривенно 0,5-1 мг протаминсульфата в 1%-ном растворе. Если эффект оказался недостаточным, то

дополнительно вводят еще 0,25 мг препарата. Следует избегать передозировки протаминсульфата, так как при избыточном введении он сам вызывает гипокоагуляцию, которую врачи нередко ошибочно трактуют как гепариновую.