РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Острый миелоидный лейкоз (C92.0), Хронический миелоидный лейкоз (C92.1)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Определение:
Острый миелобластный лейкоз (миелоидный) - гетерогенное опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся клональной экспансией миелобластов в костном мозге, периферической крови и других тканях и органах.

Название протокола: Острый миелобластный лейкоз у взрослых

Код протокола:

Код(ы) МКБ-10:
С92.0 - острый миелобластный лейкоз
С92.1 - хронический миелолейкоз (фаза бластного криза)

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
6-МП - 6-мекаптопурин
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
аллоТКМ - аллогенная трансплантация костного мозга
АЛТ - аланинаминотрансфераза
Анти-Ха - антитромботическая активность
АСТ - аспартатаминотрансфераза
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
г - грамм
ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза
ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
Гр - грей
ЕД - единица действия
ИФА - иммуноферментный анализ
КТ - компьютерная томография
л - литр
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МЕ - международная единица
мг - миллиграмм
МНО - международное нормализованное отношение
МПО - миелопероксидаза
мл - милилтр
НЭ - нафтилэстераза
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
ОМЛ - острый миелобластный лейкоз
ПХТ - полихимиотерапия
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПЭТ/КТ - позитронно-эммисионная томография/компьютерная томография
СЗП - свежезамороженная плазма
ТКМ - трансплантация костного мозга стволовых клеток
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия
ЦФ - циклофосфамид
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография
6-МП - 6-Меркаптопурин
Ara-C - цитарабин
ATRA - полностью транс-ретиноевая кислота
DNR - даунорубицин
Ida - идарубицин
CALGB - Cаncer and Leukemia Group B
EBMT - European Group for blood and Marrow Transplantation
ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group
FAB классификация - франко-американско-британская классификационная система
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека
Mito - митоксантрон
PICC - peripherally inserted central catheter

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательности Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. D Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация:

Классификация Всемирной организации здравоохранения [цит. по 2]
Острый миелоидный лейкоз со стабильно выявляемыми транслокациями
ОМЛ с транслокациейt(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1;
ОМЛ с транслокацией inv(16)(p13.1q22) ort(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11;
ОМЛ с транслокацией t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL, а также
ОМЛ с транслокацией t(6;11)(q27;q23); MLLT4-MLL;
ОМЛ с транслокацией t(11;19)(q23;p13.3); MLL-MLLT1;
ОМЛ с транслокацией t(11;19)(q23;p13.1); MLL-ELL;
ОМЛ с транслокацией t(10;11)(p12;q23); MLLT10-MLL;
ОМЛ с транслокацией t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 ;
ОМЛ с транслокацией inv(3)(q21q26.2) ort(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1;
ОМЛ (мегакариобластный) с транслокацией t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1;
Временно включены:
ОМЛ с мутацией NPM1;
ОМЛ с мутацией CEBPA.
Острый миелоидный лейкоз после предшествующей химиотерапии;
(алкилирующие препараты, ингибиторы топоизомеразы II, ионизирующая радиация);
Острый миелоидный лейкоз, не соответствующие вышеперечисленным критериям:
ОМЛ с минимальной дифференцировкой;
ОМЛ с признаками дифференцировки;
Острый миеломоноцитарный лейкоз;
Острый монобластный или моноцитарный лейкоз;
Острый эритроидный лейкоз;
Острый мегакариобластный лейкоз;
Острый базофильный лейкоз;
Острый панмиелоз с миелофиброзом;
Миелоидная саркома;
Миелоидные опухоли, ассоциированные с синдромом Дауна;
Острый лейкоз с неопределенной линейностью;
Острый недифференцированный лейкоз;
Острый лейкоз со смешанным фенотипом и t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1;
Острый лейкоз со смешанным фенотипом и t(v;11q23); MLL перестройкой;
Острый лейкоз со смешанным фенотипом, B/myeloid;
Острый лейкоз со смешанным фенотипом, T/myeloid.

FAB (French-American-British) классификация
Вариант М0: недифференцируемый острый миелоидный лейкоз. Характерные морфологические особенности бластных клеток отсутствуют отсутствуют.
Вариант М1: острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток. Некоторые бластные клетки содержат азурофильные гранулы, палочки Ауэра или и то, и другое.
Вариант М2: острый миелобластный лейкоз с признаками созревания. Многие бластные клетки содержат азурофильные гранулы и палочки Ауэра. Вариант M2Baso (острый миелобластный лейкоз с базофилией): бластные клетки с базофильными гранулами.
Вариант М3: острый промиелоцитарный лейкоз. Гипергранулированные промиелоциты с множественными палочками Ауэра. Вариант M3v: грануляция выражена слабо.
Вариант М4: острый миеломоиобластный лейкоз. Бластные клетки несут признаки, характерные для клеток моноцитарного и гранулоцитарного рядов. Вариант М4Ео: (острый миеломонобластный лейкоз с эозинофилией): повышенное содержание в костном мозге клеток эозинофильного ряда.
Вариант М5: острый монобластный лейкоз. Вариант М5а: бластные клетки без признаков созревания. Вариант М5b: бластные клетки с признаками созревания.
Вариант М6: острый эритромиелоз (острый эритробластный лейкоз, болезнь Ди Гульельмо). Эритробласты составляют более 50% всех ядро-содержащих клеток костного мозга, миелобласты — более 30% клеток неэритроидных ростков.
Вариант М7: острый мегакариобластный лейкоз. Мегакариобласты составляют более 30% всех ядросодержащих клеток костного мозга.

Фенотипическая характеристика FAB подтипов ОМЛ

Подтип ОМЛ	Наиболее распространенный фенотип	Особенности
М 0	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD117+,CD7-/+, TdT-/+	Бласты - 90%, бластная популяция с низким значением SS и FS, возможна экспрессия лимфоидных маркеров: CD2, CD4, CD7, CD10
М 1	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+ (слабее, чем при М0), CD117+,CD7-/+, TdT-/+, CD15-/+	Бласты - 90%
М 2	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117+, CD34+, TdT-/+, CD15+, CD65+/-, CD11b+/-	Бласты - 90%, возможна слабая экспрессия CD19
М 3	MPO+, HLA-DR-, CD13+, CD33+, CD34-/+, CD117-/+, CD15+, CD2-/+	Для бластов характерны высокие значения бокового светорассеяния (кроме формы CD2+HLA-DR-)
М 4	СD34-/+, CD38+, CD4-/+, CD11b+/-,CD64+	Экспрессия CD2 коррелирует с вариантом M4E0
М 5	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117-/+, CD15+, CD14-/+, CD36+, CD11b+/-, CD11c, CD4-/+	Крупные бласты, возможна экспрессия CD56
М 6	CD71+, CD235+ (гликофорин А)	Не редко встречается экспрессия CD7
М 7	MPO+, HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD117-/+, СD34-/+, CD38+, CD61+, HLA-DR+/-, CD41+, CD42b+	Прилипание тромбоцитов к бластам может исказить результаты исследования

Цитохимическая характеристика FAB подтипов ОМЛ

Вариант ОМЛ	Миелопироксидаза	Судан чёрный	Неспецифическая Эстераза
М 0	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная
М 1	Положительная в ≥3% случаев	Положительная	Отрицательная
М 2	Положительная	Положительная	Отрицательная
М 3	Положительная	Положительная	Отрицательная
М 4	Положительная	Положительная	Положительная
М 5	Отрицательная	Отрицательная	Положительная
М 6	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная
М 7	Отрицательная	Отрицательная	Отрицательная

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

· миелограмма.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:




· общий анализ мочи;
· коагулограмма;

· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);

· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· УЗИ органов брюшной полости, селезенки, лимфатических узлов;
· УЗИ органов малого таза - для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;
· цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-НЭ, судан черный);
· иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;
· стандартное цитогенетическое исследование;
· исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
· HLA - типирование;
· общий анализ мочи;
· группа крови и резус фактор;
· коагулограмма;
· определение антитромбина III в плазмекрови;
· количественное определение уровня D-димеров в плазме крови;
· биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТП, креатинин, мочевина, мочевая кислота, электролиты, ЛДГ, глюкоза, С-реактивный белок, иммуноглобулин G, A, M);
· проба Реберга;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры на ВИЧ;
· рентгенография органов грудной клетки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· исследование спинномозговой жидкости;
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· эхокардиография;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), лимфатических узлов, у женщин - малого таза;
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени, селезенки, периферических лимфатических узлов).

Диагностические критерии:
Основным критерием ОМЛ является наличие ≥20% бластов в костном мозге, определяемых по иммунологическим и цитохимическим характеристикам как миелобласты. При наличии t(8;21), inv(16), t(16;16) и в случае острого эритробластного лейкоза диагноз может быть установлен при меньшем количестве бластов.
Хронический миелолейкоз в фазе бластного криза, миелоидный вариант по клиническим и лабраторным признакам не отличим от ОМЛ, но диагностируется при более высоком (≥30) количестве бластов в костном мозге или периферической кровиили наличии экстрамедуллярных миелоидных сарком.

Жалобы на:
Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с изменениями в ОАК - цитопенией:
Нейтропения - бактериальные инфекции, проявляющиеся как правило лихорадкой;
Анемия - слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов и может наблюдаться за несколько месяцев до установления диагноза;
Тромбоцитопения - геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, гиперполименорреи.
В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, В-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость).

Анамнез:
В ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость.
При остром миеломонобластном лейкозе и остром миелобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут превоначально обращаться к стоматологу.

Физикальное обследование:
При физическом обследовании у части пациентов (в основном с острым миеломонобластным лейкозом,острым монобластным лейкозом, бластным кризом хронического миелолейкоза) выявляются признаки пролиферативного синдрома - спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляются в 13% случаев и имеют вид узлов cизмененным цветом кожи над ними.
В остальном проявления малоспецифичены и включают симптомы, связаные с анемией и тромбоцитопенией.

Лабораторные исследования:
ОАК: как правило, выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено. Примерно у 75% пациентов имеется тромбоцитопения. Средний уровень лейкоцитов на этапе установления диагноза около 15х10 9 /л. 20% пациентов имеют лейкоцитоз более 100х10 9 /л. У 25-40% пациентов уровень лейкоцитов не превышает 5х10 9 /л. В 95% случаев при цитологическом исследовании периферической крови выявляют циркулирующие бласты.
ОАМ: при выраженом геморрагическом синдроме может наблюдаться гематурия
Исследование костного мозга. Костный мозг является основным материалом для верификации диагноза. Миелоидная направленность бластов подветждается на основании следующих признаков:
. палочки Ауэра по данным световой микроскопии;
. по данным цитохимического исследования позитивная реакция на Судан черный В, миелопероксидазу, хлорацетатэстеразу или неспецифическую эстеразу;
. по данным проточной цитометрии идентифицируется эксрессия миелоидных антигенов на бластных клетках. В 20% случаев ОМЛ имеется коэкспрессия лимфоидных маркеров (например, CD7, CD19, CD2). «Истинный» лейкоз со смешанным фенотипом (бифенотипический, билинейный) встречается редко (в 2-5% случаев) и диагностируется на основе оценки балов по шкале Европейской группы по иммунологической характеристике лейкемий (EGIL).

Персмотренная шкала EGIL для бифенотипических острых лейкозов.

Баллы	В-линейные	Т-линейные	Миелоидная линия
2	СD79a	CD3 (cyt/m)	Anti-MPO
	cytIgM	Anti-TCR α/β	Anti-Lysocyme
	cytCD22	Anti-TCR γ/δ
1	CD19	CD2	CD13
	CD10	CD5	CD33
	CD20	CD8	CDw65
		CD10	CD117
0,5	TdT	TdT	CD14
	CD24	CD7	CD15
		CD1a	CD64
Для установления диагноза бифенотипического лейкоза необходимо не менее 2 баллов по двум линиям

. стандартное цитогенетическое исследование и исследование методом FISH позволяет выявить маркеры благоприятного прогноза (t(8;21)/RUNX1/AML1; inv(16)/CBFB/MYH11) и прогностически неблагоприятные маркеры (моносомальный кариотип, t(9;11)/MLL, комплексные хромосомные абберации и др.) в связи с чем, должно проводиться всем пациентам до начала химиотерапии. Около 50% пациентов имеют те или иные цитогенетические аномалии.
. молекулярно-генетическое исследование выявляет генетические аномалии, такие как FLT3, NMP1, KIT, CEBPA, MLL имеющие прогностическое значение и позволяющие проводить мониторинг минимальной остаточной болезни.

Инструментальные исследования: Проводятся для исключения синдромосходных заболеваний и диагностики осложнений.
· УЗИ органов брюшной полости - выявление увеличения размеров печени, селезенки;
· КТ грудного сегмента - выявление инфильтративных изменений легочной ткани;
· ЭКГ - выявление нарушения проводимости импульсов в сердечной мышце;
· ЭхоКГ - оценка функционального состояния сердечной мыщцы;
· ФГДС - оценка состояния слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, обнаружение источника кровотечения;
· бронхоскопия - оценка состояния слизистой оболочки трахеи, бронхов, обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог - диагностика кожновенерологических заболеваний;
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - для коррекции стойкой АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности;
· невропатолог - для определения диагностики и лечения острого нарушения мозгового кровообращения;
· нейрохирург - определение показаний для нейрохирургических вмешательств;
· нефролог (эфферентолог) - определение показаний к терапии почечной недостаточности;
· онколог - диагностика солидных опухолей;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· психиатр - лечение психических расстройств;
· психолог - для диагностики и коррекции психологических расстройств
(депрессия, анорексия и т.п.); проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· торакальный хирург - для определения показаний и проведения плевральной пункции и биопсия легкого;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
· ревматолог - подозрение на диффузное заболевание соединительной ткани;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - диагностика туберкулеза;
· хирург - определение показаний для хирургических вмешательств;
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз.
Ведущим критерием диагностики ОМЛ является повышение количества бластов более 20% и данные цитохимического исследования, проточной цитометрии, которые позволяют определить принадлженость бластов к миелоидной линии.
Заболеваний, при которых имеется повышение количества миелобластов в костном мозге не много - миелодиспластический синдром с избытком бластов, хронический миелолейкоз и другие хронические миелопролиферативные заболевания.
Количество бластов при миелодиспластическом синдроме не превышает 20%. При хроническом миелолейкозе в фазе акселерации/бластного криза и других миелопролиферативных заболеваниях важное значение для дифференциальной диагностики с ОМЛ имеет цитогенетическое/молекулярно генетическое исследования (в 100% случаев выявляется t(9;22) и/или химерный ген BCR/ABL), анамнестические данные и наличие спленомегалии.

Медицинский туризм

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за границей

Как удобнее связаться с вами?

Медицинский туризм

Получить консультацию по медтуризму

Лечение за границей

Как удобнее связаться с вами?

Отправить заявку на медтуризм

Лечение

Цели лечения:
Достижение и удержание ремиссии.

Тактика лечения :
Немедикаментозное лечение:
Режим:
Общеохранительный.
Диета:
Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету. В настоящее время данных, которые подтверждают эффективность так называемой «нейтропенической диеты» нет (уровень доказательности В). .

Медикаментозное лечение:
Основными этапами химиотерапии при ОМЛ являются индукция ремиссии, консолидация ремиссии, при определенных условиях в качестве послеремиссионной терапии проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Индукция ремиссии.
Стандартным режимом индукции ремиссии у пациентов в возрасте 18-60 лет является схема 7+3: антрациклины (даунорубицин не менее 60 мг/ или идарубицин 10-12 мг/м 2 или митоксантрон 10-12 мг/м 2 в течение 3-х дней) и цитарабин в течение 7 дней в дозе 100-200 мг/м 2 в виде продленной внутривенной инфузии. Данный режим позволяет добиваться ремиссий у 60-80% молодых взрослых и 40-60% пожилых. (Уровень доказательности B )
У пациентов моложе 50 лет повышение дозы даунорубицина привело к увеличению частоты ремиссий (59% vs 74%) и медианы общей выживаемости (19 месяцев vs 34 месяца) без увеличения токсичности и летальности . В группе с неблагоприятными цитогенетическими аномалиями различия в общей выживаемости были статистически незначимы. У пациентов старше 50 лет существенного увеличения частоты ремиссий и выживаемости не наблюдалось. У пациентов в возрасте 60-65 лет повышение дозы даунорубицина до 90 мг/м 2 сопровождалось повышением вероятности достижения ремиссии после первого курса, но не повлияло на общую выживаемость.
В исследовании AML-10 было проведено сравнение эффективности различных антрациклинов в индукции и консолидации и сделан вывод о большей безрецидивной выживаемости при терапии идарубицином и митоксантроном, однако в исследовании использовался даунорубицин в дозе 50 мг/м 2 . Кроме того, в исследовании не получено различий в частоте достижения ремиссии ни в одной группе.
Антрациклины и антрациклиноиды играют важную роль в терапии ОМЛ, их оптимальные дозы еще нуждаются в уточнении, но эти препараты являются достаточно токсичными. В протоколе Гематологического научного центра (г.Москва) ОМЛ-01.10 была использована высокая суммарная доза антрациклиновых антибиотиков (720 мг/м 2), что сопровождалось продолжительными периодами миелосупрессии и требовало увеличения межкурсовых интервалов и модификации протокола у 28% пациентов . Известно, что в отдаленном периоде повышение суммарной дозы доксорубицина с 450 до 600 мг/м 2 приводит к увеличению частоты сердечной недостаточности с 3,3% до 8,7%.
Никакие другие изменения схемы (увеличение дозы цитарабина, добавление этопозида, флударабина и др.) не привели к повышению её эффективности .
Как американские, так и европейские исследовательские группы применяют для индукции ремиссии у пожилых пациентов схему 7+3, причем в некоторых трайлах с эскалацией дозы даунорубицина до 90 мг/м 2 у пациентов в возрасте до 65 лет . Альтернативными режимами, особенно при плохом соматическом статусе являются малые дозы цитозара и гипометилирующие агенты. При использовании Ara-C в дозе 10 мг/м 2 2 раза в сутки подкожно в течение 10 дней 1 раз в месяц ремиссия достигается в 18% случаев и однолетняя выживаемость составляет 25%. (Уровень доказательности C )
У пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и пациентов с ОМЛ в исходе миелодиспластического синдрома индукционная терапия может проводится гипометилирующими препаратами - децитабином или азацитидином*.
Децитабин в дозе 20 мг/м 2 /сут в виде одночасовой инфузии в течение 5 последовательных дней каждые 4 недели оказывает сопоставимый с малыми дозами цитозара эффект на общую выживаемость. (Уровень доказательности B )
Азацитидин. Рандомизированное исследование применения азацитидина в дозе 75 мг/м 2 /сут у пациентов старше 45 лет, с относительно небольшим процентом бластов (20-30%), показало увеличение медианы выживаемости с 16 до 24 месяцев и частоты достижения полной ремиссии - с 16 до 18% (Уровень доказательности В) .

Консолидация ремиссии.
В настоящее время используется две основные стратегии постремиссионной терапии - химиотерапия и сочетание химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, причем преимущество имеет аллогенная трансплантация.
Крупное исследование CALGB продемонстрировало преимущество 4 курсов HiDAC (3 г/м 2 каждые 12 часов в 1, 3, 5 дни) в сравнении с промежуточными (400 мг/м 2 1-5 дни в виде продленной инфузии) и стандартных (100 мг/м 2 в/в 1-5 дни) у пациентов с аномалиями CBF гена и, в меньшей степени, у пациентов с нормальным кариотипом. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов, имеющих аномалии CBF (inv(16); t(8;21) при проведении высокодозной консолидации составила 78% в сравнении с 16% при стандартном лечении. При нормальном кариотипе различия соответственно 40% и 20%. Этой же группой было продемонстрировано преимущество 3-х курсов HiDAC в сравнении с одним курсом у пациентов с аномалиями CBF (от англ. Corebindingfactor). В этой группе пациентов никакие другие вмешательства в виде пролонгирования интенсивной консолидации с 3х до 8ми курсов, добавление других химиотерапевтических агентов и проведение аутологичной или аллогенной трансплантации ГСК не превосходят монотерапию высокими дозами цитозара . Однако, группа CBF неоднородна и при наличии других генетических аномалий, например, мутаций с-kit или EVI1 имеется риск рецидива.
У пациентов без аномалий CBF при наличии совместимого донора оптимальным методом постремиссионной терапии является аллогенная трансплантация ГСК , которая обычно выполняется после первого курса консолидации. При отсутствии донора пациентам проводится химиотерапия, направленная на консолидацию ремиссии. В настоящее время нет единого мнения о том какой режим и какое количество курсов является оптимальным для консолидации у пациентов моложе 45 лет.
Исследование AML 8B доказало, что у пациентов в возрасте 46-60 лет высокодозная консолидация не привела к увеличению 4-х летней выживаемости, составившей 32% в интенсивной группе и 34% в стандартной (р=0,29). В интенсивной группе частота рецидивов была меньше, в сравнении со стандартной (75% vs 55%), но выше летальность, связанная с лечением (22% vs 3%). Именно поэтому снижение частоты рецидивов не привело к увеличению общей выживаемости в группе, где проводилась интенсивная консолидация.
У пациентов молодого возраста, особенно с нормальным кариотипом и без неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров, высокодозная консолидация, особенно с применением высоких доз цитозара применяется большинством кооперативных групп, но её результаты остаются неудовлетворительными и высокий риск рецидивов сохраняется.
Результаты протоколов, которые не используют высокие дозы цитарабина, достаточно сопоставимы с исследованиями, где они применяется. По данным японского исследования после четырех курсов стандартной консолидации без поддерживающей терапии 5-летняя общая выживаемость составила 52,4%. В немецком исследовании, где применялась высокодозная консолидация, 5-летняя общая выживаемость составила 44,3% . На результаты исследований влияют не столько дозы и препараты, используемые в консолидации, количество курсов, сколько трансплантационная активность.
В исследовании Финской группы показано, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость после проведения двух или шести курсов интенсивной консолидации была сопоставима .
Таким образом, у пациентов из группы высокого и промежуточного риска при отсутствии возможности аллогенной трансплантации ГСК выполняется консолидация не менее, чем двумя курсами. В большинстве случаев, за исключением пациентов молодого возраста с нормальным кариотипом и без дополнительных молекулярных маркеров плохого прогноза могут использоваться режимы со стандартными дозами.
Аутологичная трансплантация ГСК может использоваться как элемент консолидации у пациентов из группы промежуточного цитогенетического риска при отсутствии совместимого донора или как «мост к аллогенной трансплантации». При низкой химиочувствительности опухоли (отсутствие ремиссии после завершения индукции) и наличии неблагоприятных цитогенетических аномалий результаты аутологичной трансплантации ГКС не отличаются от стандартной химиотерапии .
Интересные данные получены в исследовании AML96. Выживаемость у пациентов из группы промежуточного риска (post-remission treatment score groups) после аутологичной трансплантации составила 62% и значимо превышала не только группу химиотерапии (41%), но и группу пациентов с аллогенной трансплантацией ГСК (44%) .
У пожилых пациентов по данным рандомизированного исследования Cancer and Leukemia Group B повышение дозы цитозара не улучшает ответ и повышает частоту побочных эффектов, в особенности нейротоксических. В настоящее время отсутствует конценсус по вопросу постремиссионной терапии у пожилых пациентов. Вопрос решается в основном индивидуально в зависимости от общего состояния и коморбидного статуса и выбор может варьировать от аллогенной транспланатации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности до проведения паллиативной терапии или адекватного ухода без специфического лечения.

Поддерживающая терапия.
В отличие от острого лимфобластного и острого промиелоцитарного лейкозов, роль поддерживающей терапии при ОМЛ остается спорной. Во многих центрах у молодых взрослых поддерживающая терапия не используется. Поддерживающая терапия может увеличить выживаемость, свободную от болезни, но не оказывает влияния на общую выживаемость . При этом эффективность поддерживающей терапии имеет большее значение при отсутствии или минимальной интенсивности консолидации. В случае применения высокодозной консолидации поддерживающая терапия не приводит к статистически значимому увеличению безрецидивной выживаемости.

Терапевтическая тактика в ходе проведения индукционного лечения.

Выбор курса индукции ремиссии для всех пациентов определяется согласно возрасту:
· 18-45 лет;
· 46-55 лет;
· >55 лет.
Всем пациентам первой возрастной группы (18-45 лет) проводится курс индукции ремиссии по схеме: 7+3 (DNR 60 мг/м 2). Если после первой индукции на 14 или 21 день констатирована ремиссия, то пациент переводиться на этап консолидации-I. Если ремиссии нет, то пациент ведется по программе «двойной индукции».
Пациентам второй возрастной группы (46-55лет) рекомендовано проводить 2 курса по схеме: 7+3 (DNR 45 мг/м 2). Если после первой индукции на 14 или 21 день констатирована ремиссия, то пациент переводиться на этап консолидации-I. Если ремиссии нет, то пациент также ведется по программе «двойной индукции».
Пациентам >55 лет рекомендуется проведение 2 курсов индукции ремиссии малыми дозами Цитарабин (AraC) - в течение 14-28 дней. Исключение: пациентам в возрасте 55-60 лет - при удовлетворительном соматическом статусе и отсутствиитяжелой сопутствующей патологии возможно проведение курса ПХТ по схеме: 7+3 (DNR 45 мг/м 2).
Всем пациентам до начала ПХТ необходимо проведение иммунофенотипирования, стандартного цитогенетического исследования костного мозга и молекулярно-цитогенетического исследования методом FISH.
Расчет доз цитостатических препаратов - цитозин-арабинозида Цитарабин, даунорубицина - проводится в соответствии с площадью поверхности тела больного. Дозы цитостатических препаратов пересчитываются после каждого курса индукции и консолидации, так как многие больные худеют во время лечения. Снижение доз препаратов во время курса недопустимо ни в одном случае, за исключением ниже оговоренных ситуаций.

Снижение доз препаратов производят:
· при почечной недостаточности;
· при печеночной недостаточности.



После завершения первого курса химиотерапии необходимо выполнение программы сопроводительной терапии.
Первая контрольная пункция костного мозга выполняется на 14 или 21 день после окончания первого индукционного курса (но не позже 21 дня).
Ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга 5% и менее бластных клеток (при подсчете не менее чем на 200 клеток) при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,5 х10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100х10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.
Больным, у которых достигнута полная ремиссия после 7+3, проводят второй курс консолидации 7+3.
Если у больных в контрольном пунктате костного мозга, выполненного на 14 или 21 день после курса 7+3 - ремиссия не достигнута (более 5% бластных клеток), то второй курс индукции рекомендуется начинать сразу по стратегии «двойной индукции», независимо от показателей перефирической крови и не ожидая полного их восстановления. Исключение: начало курса откладывается при некупирующихся инфекционных осложнениях (пневмонии, инвазивного аспергиллеза, диссеминированного кандидоза, сепсиса и т.д.), вопрос о пролонгировании перерыва после первой индукции решается индивидуально. В остальных случаях второй индукционный курс продолжается по схеме 7+3 (максимальная продолжительность перерыва между курсами 28-35 дней).
Если стратегия «двойная индукция» не применяется, то пункция повторяется через 7 дней и если в первом пунктате препарат малоклеточный, то цитологическое исследование повторяется еще через 7 дней (на 28 день перерыва).
У некоторых больных период глубокой цитопении (менее 1-1,5х10 9 /л лейкоцитов) после индукционного курса может быть длительным (более 4 недель). Контрольная пункция костного мозга все равно проводится не позже, чем на 21 день после курса независимо от показателей периферической крови.
Если в этом пунктате, произведенном в период сохраняющейся цитопениина 21 день перерыва, определяется менее 5% бластных клеток, то можно отложить начало следующего курса до 28-35 дня и обязательно выполнить повторную пункцию. Максимальный срок удлинения курсового интервала после 7+3 в отсутствии бластоза составляет 35 дней. Обязательно выполняется вторая контрольная пункция уже восстановления показателей.
Если цитопения после первого индукционного курса очень глубокая - число лейкоцитов 1,0х10 9 /л и менее сохраняется к 35 дню после курса, - то рекомендуется выполнить повторную пункцию костного мозга с подсчетом миелограммы, оценить вероятность инфицирования вирусами (периферическая кровь и костный мозг на маркеры вирусов гепатитов, группы герпеса), выполнить трепанобиопсию (при возможности, следует выполнить и иммуногистохимическое исследование антигенов вирусов семейства герпеса и вирусов гепатитов в трепанобиоптате).
Если в трепанобиоптате на фоне глубокой цитопении продолжительностью более 35 дней выявляется нормоклеточный или гиперклеточный костный мозг независимо от процента бластных клеток в пунктате, то больным может быть начат второй курс индукции.
До начала второго курса индукции производят перерасчет доз цитостатических препаратов, поскольку высока вероятность того, что после первого курса вес больного уменьшился, и общая поверхность тела изменилась.
Этот курс требует такого же выполнения алгоритмов сопроводительной терапии, что и первый индукционный (антиэметическая терапия, заместительная терапия компонентами крови, антибиотическая терапия при развитии инфекционных осложнений).
Если у больного после второго курса индукции на 14 или 21 день в контрольном пунктате костного мозга определяется более 5% бластных клеток то констатируется резистентная форма острого лейкоза, и больной переводиться на протоколы лечения рефрактерных ОМЛ:
18-45 лет:
· При наличие донора проведение курса FLAG;
· При отсутствии донора проведение курса HAI.
46-55 лет:
· Проведениекурсапосхеме: 7+3 Ida.
> 55 лет:
· При ECOG<3 баллов, пациенту проводиться 5+2 Ida;
· При ECOG>3 баллов, пациенту проводиться терапия «малыми доза цитозара» или 6-МП (также возможно применение исследовательских протоколов лечения).
При установлении диагноза ОМЛ всем пациентов и сибсам обязательно провести HLA-типирование (среднее разрешение).

Терапевтическая тактика в ходе проведения консолидирующего лечения.

Программы консолидации ремиссии определяются исходя не только из возраста пациентов (как в индукционном курсе), но также имеет немаловажное значение группа риска пациента:
18-45 лет:
Группа высокого риска: 1-2 курса по схеме 7+3 Mito
Группа низкого риска: 3 курса по схеме НА (доза Ara-С 2-3 г/м 2).
46-55 лет:
Группа высокого риска: 1-2 курса по схеме 7+3 (DNR 45 мг/м 2).
Группа низкого риска: 3 курса НА (доза Ara-С 2 г/м 2).
>55 лет:
При ECOG> 3 баллов и при наличии тяжелой сопутствующей патологии проводят 2 курса «малые дозы» Цитарабин - Ara-C, в течение 14-28 дней.
При ECOG< 3 баллов и при отсутствии тяжелых сопутствующих патологий, рекомендовано проведение 2х курсов консолидации ремиссии по схеме 5+2.
Обычный срок начала первого курса консолидации - 21-28 день (3-4 недели) перерыва после второго курса индукции, максимальный - 35 день (5 недель). Максимальный срок определяется лишь наличием тяжелых инфекционных осложнений, не купированных в течение послекурсового периода.
Если в пунктате костного мозга у больных с продолжительным цитопеническим синдромом (число лейкоцитов 1,0х10 9 /л и менее в течение 35 дней после курса и более) определяется увеличенное содержание бластных клеток, а в трепанобиоптате выявляется значительная гипоплазия костного мозга (жир более 80%) рекомендуется проведение терапии малыми дозами цитарабина. Если в трепанобиоптате определяется значительная аплазия при отсутствии увеличенного процента бластных клеток в пунктате, то рекомендуется еще на неделю (+42 день после курса) отложить начало курса консолидации.
Всем больным независимо от возраста целесообразно исследовать функциональное состояние сердечной мышцы (перед курсами консолидации и ТКМ обязательно). При обнаружении значительного снижения сократительной способности миокарда (фракция выброса менее 40%) или повышения концентрации предсердного натрий уретического пептида более 100 нг/мл целесообразна консультация кардиолога и выбор курсов без антрациклинов.
Дозы цитостатических препаратов в курсах консолидации назначают соответственно площади поверхности тела больного, определенной перед каждым курсом.
Инфузия цитарабина в высоких дозах должна осуществляться в течение 3 часов. При избыточно коротком введении (до 1 часа) и очень длительном (круглосуточно) возможно развитие легочного дистресс-синдрома, связанного цитарабиновой эндотелиопатией.Премедикация перед введением цитарабина в высоких дозах проводиться дексаметазоном 4-8 мг в/в или метилпреднизолоном в перерасчете на дексаметазон. За 12 часов до начала курса НА пациенту назначаются глазные капли с кортикостеридами и проводится все 5 дней курса + первый день перерыва. Сопроводительная терапия осуществляется по тем же принципам, как и в период индукционного лечения.
Контрольную пункцию костного мозга после каждого курса консолидации производят:
1. После «высоких доз Цитарабина» - на 28 день;
2. После других программ ПХТ - на 21 день.
Если после программ консолидации показатели периферической крови не восстанавливаются к 35 дню, то необходимо выполнить тот же алгоритм обследования больного с цитопенией, который описан для индукционного курса.

Критерии низкого риска
1) Наличие изолированной t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
2) Наличие inv(16)(p13.1q22) ИЛИ t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
3) Мутация NPM1 без FLT3-ITD (нормальный кариотип)
4) Мутация CEBPA (нормальный кариотип)
При выявлении только одной из имеющихся генетических аномалий в дебюте заболевания пациента относят к группе низкого риска. В противном случае (наличие двух и более генетических аномалий) пациента относят к группе высокого риска, в т.ч. с нормальным кариотипом.
Если пациент был отнесен к группе низкого риска, но после первого курса индукции, проведенного в полных дозах ремиссии не достигнуто, то пациента относят к группе высокого риска.

Дальнейшее ведение.
Пациентам из группы стандартного риска и пациентам из группы высокого риска проводят 2 курса консолидации ремиссии и далее в течение 2х лет поддерживающую терапию. Перерывы в терапии допустимы только в случаях инфекционных осложнений, в т.ч. фебрильной нейтропении, в случае отсутствия эффекта от стартовой антибактериальной терапии. Лейкопения (агранулоцитоз) и/или тромбоцитопения сами по себе не являются достаточным основанием для прерывания химиотерапии в периоде индукции. Если число лейкоцитов менее 1,0х10 9 /л, но отсутствуют инфекционные осложнения - терапия не прекращается.
При установлении инвазивного аспергиллеза глюкокортикостероидная терапия прекращается сразу.
Химиотерапия возобновляется при отсутствии лихорадки в течение 3-х дней (при сохраняющемся агранулоцитозе - 5 дней) с того момента, когда была прервана (за исключением инвазивного аспергиллеза и септического шока).

Терапевтическая тактика в ходе поддерживающего лечения .

Начало поддерживающей терапии возможно при соблюдении следующих условий:
Ø сохранение ремиссии заболевания;
Ø отсутствие инфекционных осложнений;
Ø лейкоциты более 2,5х10 9 /л;
Ø гранулоциты более 750/мкл;
Ø тромбоциты более 100х109/л.
Поддерживающее лечение проводится пациентам из группы «высокого риска» в ремиссии после завершения 2-х курсов консолидирующей терапии, не имеющих HLA идентичного донора.
Всем больным от 18 до 55 лет, которым было проведено 3-4 курса индукции/консолидации, осуществляют терапию поддержания по «ротирующей» программе - 5+5 с 6-МП, 5+Циклофосфамид.
Пациентам старше 55 лет проводиться поддерживающая терапия с 6-Меркаптопурином из расчета 50 мг/м 2 в непрерывном режиме с коррекцией дозы препарата в зависимости от изменений показателей периферической крови:


Курсы поддерживающей терапии начинают после последнего курса консолидации на фоне полностью восстановленных показателей периферической крови и проводят их с интервалом в 35 дней.
Снижение доз всех цитостатических препаратов при проведении поддерживающей терапии производится на 1/3, если уже после первого курса поддерживания ремиссии развивается миелотоксический агранулоцитоз (лейкоциты менее 1х10 9 /л, гранулоциты менее 0,5х10 9 /л) и тромбоцитопения (20х10 9 /л).
Каждый последующий курс, проводимый через 35 дней от первого дня предыдущего курса, должен начинаться при числе тромбоцитов более 100х10 9 /л и лейкоцитов более 2х10 9 /л. Если показатели не восстановлены, курс проводят в сниженных уже на 50% дозах цитостатических препаратов.
Поддерживающая терапия проводится до 2-х лет от дня констатации ремиссии.
Пункции костного мозга производятся 1 раз в 3 месяца , или при необходимости, в частности, при подозрении на развитие рецидива болезни.

Программы индукции, консолидации и поддерживающего лечения

Индукция
7+3	Цитарабин Даунорубицин	100 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов в/в 30-минутная инфузия ИЛИ 100-200 мг/м 2 непрерывная круглосуточная инфузия в 1-7 дни курса
«Двойная индукция »	Цитарабин Даунорубицин	Два курса 7+3 , проводимых по принципу двойной индукции (второй курс начинается на 22 или 29 день от начала первого, то есть, на 14 или 21 день перерыва). 100 мг/м2 в день в виде постоянной инфузии, 1-7 день 45 или 60 мг/м 2 в/в инфузия в течение 10 минут на 50 мл физ.р-ра в 1-3 дни курса, через 2 часа после введения цитарабина.
«Малые дозы цитозара »	Цитарабин	10 мг/м 2 (не более 20 мг) 2 раза в сутки п/к в течение 14-28 дней
Консолидация
7+3 Mito	Цитарабин Митоксантрон	100 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов 30-минутная в/в инфузия в 1-7 дни курса 10 мг/м 2 в/в инфузия в течение 30 минут на 50 мл физ. раствора в 1-3 день курса, через 2 часа после введения цитарабина
5+2	Цитарабин Даунорубицин	100 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов п/к или в/в1-5 дни курса 45 мг/м 2 в день в/в инфузия в течение 10 минут на 50 мл физ.р-ра в 1-2 дни курса
HA	Цитарабин	2000 или 3000 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов 3-х часовая в/в инфузия в 1,3,5 дни курса
Поддерживающая терапия
5+ЦФ	Цитарабин Циклофосфамид	650 мг/м 2 в день в/в инфузия в течение 1 часа на 400 мл физ.раствора в 1-й день курса
5+6-МП	Цитарабин 6-меркаптопурин	100 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов п/к или в/в 1-5 дни курса 60 мг/м 2 в день внутрь в 1-5 дни
6-меркаптопурин	6-меркаптопурин	50 мг/м 2 в день, принимать внутрь под контролем ОАК, до двух лет
Программы интенсивных курсов ПХТ для больных с рефрактерными формами ОМЛ
FLAG(±Ida)	Флударабин Цитарабин G-CSF Филграстим Идарубицин	30 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 1-5 дни курса 2000 мг/м 2 в/в в течение 3х часов в 1-5 дни курса через 3,5 часа после флударабина 300 мкг п/к 1 раз в сутки за 12 часов до первого введения цитостатиков 10 мг/м 2 в/в в течение 10 минут 1,3,5 дни курса
HAM	Цитарабин Митоксантрон	3000 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов в/в капельно в течение 3х часов в 1-3 дни курса 10 мг/м 2 в/в короткая инфузия (не более 30 минут) на 50 мл физ. раствора в 3-5 день курса.
HAI	Цитарабин Идарубицин	3000 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов в/в капельно в течение 3х часов в 1,3,5 дни курса
7+3 Ida	Цитарабин Идарубицин	100 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов п/к или в/в 1-7 дни курса 12 мг/м 2 в/в в течение 10 минут 1-3 дни курса
5+2 Ida	Цитарабин Идарубицин	100 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 часов п/к или в/в 1-5 дни курса 12 мг/м 2 в/в в течение 10 минут 1-2 дни курса
Индукция, консолидация с использованием гипометилирующих препаратов у пациентов старше 60 лет
Децитабин	Децитабин	20 мг/м 2 /сут в/в в течение 1 часа 1-5 день курса. Курсы повторяются каждые 4 недель. Ответ оценивается после не менее, чем после 4х курсов.
Азацитидин	Азацитидин	75 мг/м 2 /сут подкожно 1-5 день курса. Курсы повторяются каждые 4 недели. Доза может быть увеличена до 100 мг/м 2 при отсутствии эффекта после 2х курсов. Ответ оценивается после 4х курсов.

Трансфузионная поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D ):
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях - симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (уровень доказательности D ):
· При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10 9 /л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
· Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне - 20 х10 9 /л;
· При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательности D ):
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:

· децитабин, 50 мг, флакон;

· идарубцин*, 5 мг, флакон;


· циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 200 мг, 500 мг, 1000 мг;

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;



· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;


· фамцикловир, таблетки, 500мг.

· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера);

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;


· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
· азацитидин*, 100 мг, флакон;
· даунорубицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 20мг;
· дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
· децитабин, 50 мг, флакон;
· доксорубицин, для инфузий, 10мг;
· идарубцин*, 5 мг, флакон;
· меркаптопурин*, таблетка 50 мг;
· митоксантрон, 10 мг, флакон;
· циклофосфамид, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций200 мг, 500 мг, 1000 мг;
· цитарабин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг, 1000 мг.

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства:
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм,концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
· альбумин, раствор для инфузий 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;
· нутрикомп* 500 мл в контейнерах.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной терапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол,таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон - йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл; капсулы 50 мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Лучевая терапия.
Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов, то больным рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток от родственного донора показана всем больным в первой полной ремиссии острого лимфобластного лейкоза после завершения им программы индукции/консолидации, у кого есть HLA-идентичные сиблинги, за исключением группы низкого риска.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применимо.

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не применимо.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: при развитии инфекционных осложнений пациентам могут также проводиться вмешательства, направленные на дренирование/устранение инфекционного очага.

Дальнейшее ведение: Контроль ОАК - каждые 7-14 дней, биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, электролиты), контроль концентрации циклоспорина.
После завершения лечения согласно протоколу, пациенты в течение 2х лет получают поддерживающую терапию. При условии сохранения ремиссии заболевнаия, после окончания поддерживающей терапии, пациенты находятся на «Д» учёте и наблюдаются у гематолога по месту жительства в течение 5 лет.

Индикаторы эффективности лечения :

Критерии ремиссии:

Периферическая кровь
· отсутствуют бласты с палочками Ауэра;
· отсутствуют экстрамедуллярные очаги;
· абсолютное количество нейтрофилов более 1х109/л;
· тромбоциты более 100х109/л.

Костный мозг
· в костном мозге менее 5% бластов. Подсчет должен быть произведен не менее, чем на 200 клеток. Если результат неоднозначный, то исследование должно быть повторено с интервалом в 5-7 дней. В случае «сухого» прокола (dry tap) должно быть выполнено гистологическое исследование костного мозга.

Нет зависимости от трансфузий эритроцит содержащих сред.
Отсутствие экстрамедуллярных очагов.

Нейролейкоз - в ыявление бластов в спино-мозговой жидкости при цитологическом исследовании. Может наблюдаться цитоз более 5 кл/мкл, но данный признак не является обязательным.

Резистентность - отсутствие ремиссии на 21 сутки после второго индукционного курса.

Рецидив:
· Костно-мозговой рецидив - выявление при очередном исследовании в костном мозге более 5% бластов у пациента с ранее подтвержденной костно-мозговой ремиссией;
· Нейрорецидив - выявление бластов в спинномозговой жидкости вне зависимости от цитоза или объемного внутричерепного образования с гистологическим подтверждением. При отсутствии возможности проведения биопсии образования может быть выполнена ПЭТ/КТ.
· Другие экстрамедуллярные рецидивы - поражение кожи, орбиты, средостения, лимфоузлов, миндалин и др. верифицируется гистологически и иммуногистохимически.

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

14.5. Патология системы гемостаза. Геморрагические диатезы и синдромы. Тромбофилии

14.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

14.5.1.1. Функции эндотелия

14.5.1.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

14.5.1.3. Механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

14.5.2. Коагуляционный гемостаз

14.5.2.1. Механизм коагуляционного гемостаза

14.5.3. Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза

14.5.4. Геморрагические диатезы и синдромы

14.5.4.1. Типы кровоточивости

14.5.4.2. Типы геморрагических диатезов и синдромов

14.5.5. Двс-синдром

14.5.6. Тромбофилические состояния

Глава 15 патофизиология сердечно- сосудистой системы

15.1. Основные факторы, приводящие к нарушению функции сердечно-сосудистой системы

15.2. Сосудистые нарушения

15.2.1. Артериальные гипертензии

15.2.3. Сосудистая недостаточность

15.2.4. Атеросклероз

15.3. Патофизиология сердечной деятельности

15.3.1. Патология коронарной перфузии

15.3.2. Нарушения сократимости и насосной функции сердца

15.3.3. Некоронарогенная патология сердца

15.3.4. Нарушения ритма сердца

Глава 16 патофизиология дыхания

16.1. Патофизиология внешнего дыхания

16.1.1. Нарушение вентиляции легких

16.1.2. Нарушение диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану

16.1.3. Нарушение легочного кровотока

16.1.4. Нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений

16.1.5. Нарушение регуляции дыхания

16.1.6. Недостаточность внешнего дыхания

16.1.7. Клинические проявления недостаточности внешнего дыхания

16.1.8. Механизмы развития гипоксемии при дыхательной недостаточности

16.1.9. Отек легких

16.1.10. Нарушение недыхательных функций легких

16.1.11. Респираторный дистресс-синдром взрослых (рдсв)

16.2. Патофизиология внутреннего дыхания

16.2.1. Транспорт кислорода и его нарушения

16.2.2. Транспорт углекислого газа и его нарушения

16.2.3. Гипоксия

Глава 17 патофизиология пищеварения

17.1. Основные причины нарушения пищеварения

17.2. Основные патогенетические факторы недостаточности пищеварения

17.2.1. Нарушения аппетита

17.2.2. Нарушения обработки пищи в полости рта и ее прохождения по пищеводу

17.2.2.1. Нарушение жевания

17.2.2.2. Нарушение слюноотделения

17.2.2.3. Нарушение глотания

17.2.2.4. Нарушение двигательной функции пищевода

17.2.3. Нарушения пищеварения в желудке

17.2.3.1. Нарушение секреторной функции желудка

17.2.3.2. Нарушение резервуарной и эвакуаторной функций желудка

17.2.3.3. Нарушение двигательной функции желудка

17.2.3.4. Нарушение всасывательной функции желудка

17.2.3.5. Нарушение выделительной функции желудка

17.2.3.6. Язвенная болезнь

17.2.4. Нарушения пищеварения в кишечнике

17.2.4.1. Нарушение желчеотделения

17.2.4.2. Нарушение внешней секреции поджелудочной железы

17.2.4.3. Нарушение секреторной функции тонкой кишки

17.2.4.4. Нарушение пристеночного (мембранного) пищеварения в кишечнике

17.2.4.5. Нарушение всасывания в кишечнике

17.2.4.6. Нарушение двигательной функции кишечника

17.2.4.7. Нарушение выделительной функции кишечника

17.2.4.8. Кишечная аутоинтоксикация

17.3. Последствия удаления различных отделов желудочно-кишечного тракта

Глава 18 патофизиология печени

18.1. Недостаточность печени

18.1.1. Общая этиология и патогенез нарушений функций печени

3. Индукция апоптоза гепатоцитов:

18.1.2. Гепатиты

18.1.3. Цирроз печени

18.1.4. Печеночно-клеточная недостаточность

18.1.5. Нарушение обезвреживающей и клиренсной функций печени

18.1.6. Роль печени в нарушении обмена веществ

18.2. Нарушение желчеобразовательной и желчевыделительной (экскреторной) функции печени

18.2.1. Этиология и патогенез желтухи

18.2.2. Желчекаменная болезнь

18.2.3. Экспериментальное моделирование патологии печени

Глава 19 патофизиология почек

19.1. Характеристика процессов, лежащих в основе работы почек

19.2. Показатели экскреторной функции почек в норме

19.3. Неэкскреторные функции почек

19.4. Определение размеров почечного кровотока

19.5. Нарушение клубочковой фильтрации

19.6. Нарушение функции канальцев

19.7. Роль почек в регуляции обмена электролитов и его нарушениях

19.8. Роль почек в обмене воды и его нарушениях

19.9. Роль почек в поддержании кислотноосновного равновесия и его нарушениях

19.10. Ренальные и экстраренальные нарушения при заболеваниях почек

19.10.1. Ренальные нарушения

19.10.2. Экстраренальные нарушения при заболеваниях почек

19.11. Основные синдромы, связанные с заболеваниями почек

19.11.1. Нефротический синдром

19.11.2. Острая почечная недостаточность

19.11.3. Хроническая почечная недостаточность

19.12. Уремия

19.12.1. Клинические проявления уремии

19.12.2. Патогенез уремии

19.13. Почечнокаменная болезнь (нефролитиаз)

Глава 20 патофизиология эндокринной системы

20.1. Общая патофизиология эндокринной системы

20.1.1. Нарушение центральных механизмов регуляции

20.1.2. Патологические процессы в самой железе

20.1.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов

20.1.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений

20.2. Патофизиология отдельных

20.2.1. Патофизиология гипофиза Недостаточность функции гипофиза

20.2.2. Патофизиология надпочечников

20.2.3. Патофизиология щитовидной железы

20.2.4. Патофизиология половых желез Нарушение функций мужских половых желез

Глава 21 патофизиология нервной системы

21.1. Этиология и патогенез нервных расстройств

21.1.1. Причины и условия возникновения нарушений деятельности нервной системы

21.1.2. Поступление патогенных агентов в нервную систему

21.1.3. Механизмы защиты нервной системы

21.1.4. Выпадение функций нервной системы

21.1.5. Исходы патологических процессов в нервной системе

21.2. Типовые патологические процессы в нервной системе 21.2.1. Дефицит торможения. Растормаживание

21.2.2. Денервационный синдром

21.2.3. Деафферентация

21.2.4. Спинальный шок

21.2.5. Нарушение нервной трофики. Нейродистрофический процесс

21.3. Патология нейрона

21.3.1. Нарушение проведения возбуждения

21.3.2. Нарушение аксонального транспорта и дендритов

21.3.3. Патология структурных элементов нейронов

21.3.4. Энергетический дефицит

21.3.5. Эффекты ишемии и гипоксии

21.3.6. Синаптическая стимуляция и повреждение нейронов

21.3.7. Нарушение деятельности нейрона при изменении процессов внутриклеточной сигнализации

21.3.8. Гиперактивность нейрона

21.4. Генераторы патологически усиленного возбуждения (гпув) 21.4.1. Понятие и общая характеристика

21.4.2. Образование и деятельность генераторов патологически усиленного возбуждения

21.5. Патологическая детерминанта

21.5.1. Понятие и общая характеристика

21.5.2. Возникновение и деятельность патологической детерминанты

21.6. Патологическая система

21.6.1. Понятие и общая характеристика

21.6.2. Структурно-функциональная организация и особенности деятельности патологической системы

21.6.3. Патогенетическое значение патологической системы

21.6.4. Ликвидация и восстановление патологической системы

21.7. Нарушения доминантных отношений

21.7.1. Понятие и общая характеристика доминанты

21.7.2. Виды нарушений доминантных отношений и их патогенетическое значение

21.8. Болезни нервной регуляции

21.8.1. Понятие и общая характеристика

21.8.2. Принципы лечения болезней нервной регуляции

21.9. Патофизиология боли

21.9.1. Понятие и общая характеристика

21.9.2. Патологическая боль периферического происхождения

21.9.3. Патологическая боль центрального происхождения

21.9.4. Патологическая алгическая система

21.9.5. Антиноцицептивная система

21.9.6. Нейрохимические механизмы боли

21.9.7. Принципы лечения патологической боли

Глава 22 патофизиология высшей нервной деятельности

22.1. Причины возникновения функциональной патологии высшей нервной деятельности

22.2. Проявления функциональной патологии высшей нервной деятельности

22.3. Механизмы возникновения патологии высшей нервной деятельности

22.4. Типы высшей нервной деятельности

22.5. Информационная патология

22.6. Саморегуляция поведения

22.7. Посттравматическая патология

22.7.1. Патология пищевого поведения

22.7.2. Патология оборонительного поведения

22.7.3. Патология полового поведения

22.7.4. Патология памяти

22.7.5. Патология эмоций

22.7.6. Патология цикла «сон - бодрствование»

22.8. Компенсация патологии высшей нервной деятельности

22.9. Психогенный стресс

22.9.1. Определение и классификация

22.9.2. Причины, вызывающие психогенный стресс

22.9.3. Виды психогенного стресса

22.9.4. Проявления и патогенез психогенного стресса

Литература

Цветная вклейка

1. Острые миелоидные лейкозы (омл)

М0 - острый миелобластный лейкоз с минимальными признаками дифференцировки

М1 - острый миелобластный лейкоз без признаков вызревания М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания М3 - гипергранулярный острый промиелоцитарный лейкоз М3v - микрогранулярный острый промиелоцитарный лейкоз М4 - острый миеломонобластный лейкоз М5а - острый монобластный лейкоз без признаков вызревания М5b - острый монобластный лейкоз с признаками вызревания М6 - острый эритробластный лейкоз (эритролейкоз) М7 - острый мегакариобластный лейкоз

2. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) L1 - микролимфобластный ОЛЛ

L2 - ОЛЛ с типичными бластами L3 - макролимфобластный ОЛЛ

Таблица 14-13. Цитохимические особенности бластных клеток при острых лейкозах различного происхождения

Примечание. МПО - миелопероксидаза; -НАЭ--нафтилацетатэстераза; ХАЭ - хлорацетатэстераза; КСМ – кислые сульфатированные мукополисахариды; «-» - отрицательная реакция; «+» - положительная реакция в единичных клетках; «+» - слабая реакция; «++» - умеренная реакция; «+++» - интенсивная реакция.

Выделенные нозологические формы острых лейкозов различаются по клиническим признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую медикаментозную терапию. У взрослых больных чаще встречаются миелобластный и лимфобластный, у детей - лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза.

Острый недифференцированный лейкоз, вариант М0. Морфологический субстрат опухоли представлен клетками II-III классов по современной схеме кроветворения, которые морфологически напоминают лимфобласты, но отличаются цитохимической интактностью (см. табл. 14-13). Из хромосомных аномалий для МО типичны моносомия 7, трисомия 4, 8, 13.

Острый миелобластный лейкоз. Представляет собой опухоль, исходящую из клетки-предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток гранулоцитарного ряда - миелобластов. Выделяют 2 варианта ОМЛ - М1 и М2, для которых свойственны транслокации хромосом соответственно t(9;22) и t(8;21). В костном мозгу и крови у больных ОМЛ обнаруживаются многочисленные миелобласты средних размеров с узким ободком незернистой цитоплазмы и крупные миелобласты с обширной (иногда вакуолизированной) цитоплазмой с азурофильными гранулами и 1-2 палочками Ауэра (они могут определяться в более зрелых клетках гранулоцитарного ряда). Для зрелых нейтрофилов характерна гиперили гипосегментация ядер, «истощение» цитоплазматической зернистости.

Острый промиелоцитарный лейкоз. Для лейкозных клеток при этой форме острого лейкоза характерны транслокации хромосом: t(15;17), t(5;17), t(11;17). Атипичные промиелоциты содержат большое количество крупных (при гипергранулярном варианте - М3) или мелких (при микрогранулярном варианте - M3v) гранул и палочки Ауэра (нередко их 1О-2О и более). При слиянии палочек Ауэра образуются «faggot cells» - клетки с «пучком прутьев». Ядра атипичных промиелоцитов имеют рыхлую структуру хроматина, неправильную форму со смазанными контурами (иногда их форма неразличима из-за обилия гранул в цитоплазме).

Острый монобластный лейкоз. Существует два его варианта - без признаков вызревания клеток (М5а) и с признаками вызревания клеток (М5Ь), при которых обнаруживаются транслокационные перестройки хромосом t(9;11) и t(4;11). При М5а субстрат опухоли составляют монобласты крупных размеров с обширной

серо-голубой цитоплазмой, скудной азурофильной зернистостью и вакуолизацией. При М5b преобладающим типом клеток в костном мозгу и крови являются промоноциты (количество монобластов не превышает 10-15%).

Острый миеломонобластный лейкоз или вариант М4 острого лейкоза. В его основе лежат перестройки хромосомы 16: inv (16), t(16;16), t (8;16). Для М4 характерно присутствие в костном мозгу одновременно двух типов атипичных бластов - миелобластов и монобластов. В крови могут обнаруживаться также промоноциты.

Острый эритробластный лейкоз или М6. Наиболее частой цитогенетической аномалией при М6 является делеция длинного плеча хромосомы 5 или 7. Субстрат опухоли составляют клетки эритроидного ряда: эритронормобласты, гигантские, многоядерные эритрокариоциты с мегалобластическим оттенком, мегалобласты, аномальные эритроидные клетки с вакуолизированной и отростчатой цитоплазмой, с кариорексисом. В крови отмечаются выраженный анизо- и пойкилоцитоз, гиперхромия эритроцитов, появление в кровотоке эритроцитов с базофильной зернистостью, кольцами Кабо, эритробластов, полихроматофильных и оксифильных эритронормобластов.

Острый мегакариобластный лейкоз, вариант М7. Характерными цитогенетическими признаками М7 являются inv (3), t(3;3), t(1;22). В костном мозгу и крови выявляются мегакариобласты и их осколки. В крови обнаруживается тромбоцитоз (более 1000-10 9 /л). Тромбоциты имеют гигантские размеры, могут склеиваться в «кучки», имеется качественный дефект клеток - «серые» тромбоциты (в результате дефекта α-гранул).

Острый лимфобластный лейкоз. Это опухоль, возникающая из клетки-предшественницы лимфопоэза. В костном мозгу при ОЛЛ выявляется тотальная лимфобластная метаплазия. Картина периферической крови при ОЛЛ характеризуется присутствием бластных клеток. Согласно ФАБ-классификации, в зависимости от цитоморфологических признаков лимфоидных клеток выделяют три цитологических варианта ОЛЛ: L1 (микролимфобластный), представленный однородной популяцией клеток малых размеров; L2 (с типичными бластами), характеризующийся неоднородностью клеток, среди которых преобладают крупные клетки, реже выявляются клетки средних и малых размеров; L3 (макролимфобластный), при котором обнаруживаются клетки только крупных размеров.

В 1995 г. Европейской группой по иммунологической характеристике лейкозов (European Group for the immunological characterization of leukemias, EGIL) была предложена классификация острых лимфобластных лейкозов по иммунологическому принципу. В соответствии с EGIL-классификацией их подразделяют на Т- и В-линейные лейкозы (табл. 14-14).

Таблица 14-14. EGIL-классификация острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ)

Хронические лейкозы. Несколько упрощенно классификацию хронических лейкозов можно представить в следующем виде. 1. Хронические миелопролиферативные лейкозы: Хронический миелолейкоз

Ph-позитивный (типичный, взрослый тип)

Ph-негативный (атипичный, ювенильный тип) Хронический миеломоноцитарный лейкоз Хронический нейтрофильный лейкоз Хронический эозинофильный лейкоз Хронический базофильный лейкоз

Хронический тучноклеточный лейкоз Истинная полицитемия (эритремия) Тромбоцитемия

Хронический идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз)

2. Хронические лимфопролиферативные лейкозы:

В-клеточные хронические лимфолейкозы Хронический лимфолейкоз Волосатоклеточный лейкоз Парапротеинемические гемобластозы

Множественная миелома (миеломная болезнь)

Макроглобулинемия Вальденстрема

Болезни тяжелых цепей

Т- и ЕК-клеточные (из ЕК-клеток - естественных киллеров) хронические лимфолейкозы

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи)

Лейкоз из больших гранулосодержащих лимфоцитов (ЕКклеток)

В отличие от острых лейкозов моноклоновая («доброкачественная») стадия хронических лейкозов является более продолжительной (годы, десятилетия). В развитии хронических лейкозов выделяют хроническую фазу, которая характеризуется длительным компенсированным течением, и фазу бластной трансформации, проявляющуюся бластным кризом с резким увеличением количества бластных клеток в костном мозгу и периферической крови (более 30%), прогрессированием анемии, тромбоцитопении и формированием внекостно-мозговых лейкемических инфильтратов.

Клинико-лабораторная картина хронических лейкозов характеризуются разнообразием признаков, строго специфичных для определенной формы заболевания. Наиболее распространенными вариантами хронических лейкозов являются хронический миелолейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, эритремия, сублейкемический миелоз, хронический лимфолейкоз, парапротеинемические гемобластозы и лимфоматоз кожи.

Хронический миелолейкоз. Одно из самых частых заболеваний в группе лейкозов. Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза (ХМЛ) являются зрелые и созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения (лейкоэритробластическое отношение в костном мозгу увеличивается до 20:1 при 2:1-4:1 в норме). По современным представлениям ХМЛ возникает в результате соматической мутации в стволовой клетке-предшественнице миелопоэза, что в 85-95% случаев приводит к образованию хромосомного маркера - Ph"-хромосомы (см. рис. 14-12), являющейся продуктом делеции хромосомы 22 или транслокации дистальной части длинного плеча хромосомы 22 на хромосому 9. У детей ХМЛ встречается в двух вариантах - с филадельфийской хромосомой в кариотипе лейкозных клеток (взрослый тип заболевания) и без нее (ювенильный тип).

Течение хронического миелолейкоза как у взрослых, так и у детей разделяют на стадии или фазы заболевания в зависимости от степени зрелости клеточного состава крови. В хронической фазе типичного ХМЛ общее количество лейкоцитов в периферической крови колеблется от 50-10 9 /л и более (у 25% больных - более 350-10 9 /л). Отмечается нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным ядерным сдвигом влево: обнаруживаются единичные миелобласты (2-3%), промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочко- и сегментно-ядерные формы гранулоцитов. Количество промиелоцитов и миелоцитов увеличивается по мере прогрессирования болезни при одновременном уменьшении числа палочкоядерных и сегментно-ядерных форм гранулоцитов. Отмечаются выраженная эозинофилия и базофилия (эозинофильно-базофильная ассоциация). В гранулоцитах обнаруживаются признаки дегенерации - псевдопельгеризация, низкая активность щелочной фосфатазы. У детей ювенильная (Ph-негативная) форма ХМЛ характеризуется высоким моноцитозом и тромбоцитопенией. В период бластной трансформации происходит резкое «омоложение» лейкоцитарной формулы за счет увеличения числа промиелоцитов и миелобластов (не менее 30%), прогрессирует цитопения (анемия, лейко-и тромбоцитопения), возникают лейкемические инфильтраты в коже, лимфоузлах, миокарде и других органах. При кариологическом исследовании выявляется поликлоновость патологических клеток (анэуплоидия), которая является основным признаком терминальной стадии - новым этапом опухолевой прогрессии.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз характеризуется гиперклеточностью костного мозга за счет увеличения количества незрелых и зрелых клеток гранулоцитарного и моноцитарного ряда (промоноцитов, моноцитов). Миелобласты и монобласты составляют не более 5% от общего числа миелокариоцитов. В периферической крови обнаруживаются незрелые клетки нейтрофильного ряда (не более 10% от общего количества лейкоцитов), промоноциты, реже - бласты. В гранулоцитах - псевдопельгеризация, «истощение» зернистости в цитоплазме, отрицательная реакция на миелопероксидазу, низкая активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы. В сыворотке крови и моче устанавливается высокое содержание лизоцима.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой природы, характеризующееся относительно доброкачественным течением. Источником роста опухоли является клетка-предшественница миелопоэза, основной субстрат опухоли - эритроциты. Наиболее характерны изменения со стороны периферической крови: количество эритроцитов достигает (6-12)-10 12 /л, уровень гемоглобина - 180-220 г/л, показатель гематокрита увеличивается до 60-80%. Уровень эритропоэтина в крови и моче в отличие от симптоматических эритроцитозов остается нормальным. Имеются лейко- и тромбоцитоз, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость крови. Важным диагностическим признаком является увеличение массы циркулирующих эритроцитов, опосредующее гиперемию кожи и слизистых, окклюзию микрососудов и связанные с ней головные боли, боли в суставах, позвоночнике, эпигастрии и др.

Сублейкемический миелоз характеризуется гиперклеточностью костного мозга за счет гиперплазии гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков, а также миелофиброзом и миелосклерозом, при прогрессировании которых клеточность костного мозга постепенно снижается. В крови обнаруживаются незрелые клетки гранулоцитарного ряда, гипо- и гиперсегментированные нейтрофилы, миелобласты (1-5%). Количество тромбоцитов варьирует. Нередко выявляются крупные гипогранулярные тромбоциты:, аномальные мегакариоциты и их фрагменты. Гематологическими признаками сублейкемического миелоза, позволяющими дифференцировать его с ХМЛ, наряду с выраженным фиброзом и склерозом костного мозга, являются: увеличение общего количества лейкоцитов в крови не более 50-10 9 /л (при ХМЛ более 50-10 9 /л), умеренная базофилия при нормальном содержании эозинофилов (при ХМЛ сочетанное увеличение количества базофилов и эозинофилов - эозинофильно-базофильная ассоциация) и высокая активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах (при ХМЛ активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы низкая).

Хронический лимфолейкоз. Это опухоль иммунокомпетентной ткани, состоящая преимущественно из зрелых лимфоцитов, представленных в большинстве случаев В-клетками. Характерен лейкоцитоз; в мазках крови преобладают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может доходить до 80% и более. Важным признаком служит появление дегенеративных форм лимфоцитов - теней Гумпрехта (результат раздавливания качественно неполноценных лимфоцитов при приготовлении гематологических мазков), голых ядер лимфоцитов и форм Ридера. Количество лимфоцитов в костном мозгу составляет не менее 30% всех миелокариоцитов. Разрастание лимфоидной ткани имеет место в лимфатических узлах, селезенке и печени, что сопровождается увеличением указанных органов.

Функциональная неполноценность образующих опухоль лимфоцитов приводит к нарушению иммунологического гомеостаза у больных, что, в свою очередь, становится причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные гемолитические анемии и тромбоцитопении); инфекционных осложнений (вследствие нарушения антителообразования) и т.д.

В отличие от хронического миелолейкоза бластные кризы наблюдаются крайне редко, не развивается также вторичной резистентности к цитостатическим препаратам.

Парапротеинемичские гемобластозы. К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома), макроглобулинемия Вальденстрема и болезни тяжелых цепей - опухоли В-клеточного происхождения. Главной особенностью данных лейкозов является сохранение способности В-клеток к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток. При этом секретируемые ими иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональные парапротеины), что объясняется их происхождением из одного клона опухолевых клеток. Парапротеины соответствуют разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (чаще IgG или IgM), отличаясь от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют собой структурно аномальные молекулы иммуноглобулинов (изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи).

При множественной миеломе имеет место диссеминированная злокачественная пролиферация клона В-лимфоцитов на уровне плазматических клеток. Множественная миелома составляет около 1% всех злокачественных новообразований, частота встречаемости миеломной болезни колеблется в разных этнических группах

от 1 до 10 на 100 000 населения. Плазматические клетки наиболее часто пролиферируют диффузно по костному мозгу, но иногда формируют солитарную опухоль, называемую плазмоцитомой. Из-за остеолитических повреждений, обусловленных продукцией опухолевыми клетками остеокластактивирующих факторов (IL-1, TNF-α, TNF-β), развивается гиперкальциемия и связанные с ней поражения нервной, сердечно-сосудистой системы, почек, желудочно-кишечного тракта, формируются тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Одновременно подавляется формирование нормальных плазматических клеток, что приводит к нарушению образования других иммуноглобулинов, развивается синдром возвратных инфекций.

В случае выявления парапротеинов при электрофорезе сыворотки крови обязательным является электрофоретическое исследование мочи. В 20% случаев миеломной болезни опухоль продуцирует только легкие цепи иммуноглобулинов, которые из-за низкой молекулярной массы быстро фильтруются в почках и могут не обнаруживаться в сыворотке, но выявляются в моче (протеинурия Бенс-Джонса). В связи с этим для подтверждения диагноза методом электрофореза определяют белок Бенс-Джонса в моче, который располагается недалеко от старта соответственно М-градиенту в сыворотке, между γ- и β-глобулинами.

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется тем, что опухолевые В-лимфоциты продуцируют макромолекулярные моноклональные парапротеины класса IgМ. Из-за накопления высокомолекулярных белков характерны повышение вязкости крови, нарушение микроциркуляции, сладж-синдром, предрасположенность к тромбозам, геморрагический синдром. Болеют преимущественно мужчины после 60 лет. Картина крови характеризуется анемией, в патогенезе которой играют роль опухолевое подавление эритропоэза, кровопотери, нередко развивается лейкопения с нейтропенией, моноцитоз, тромбоцитопения присоединяется по мере прогрессирования заболевания. СОЭ всегда резко увеличена, в сыворотке гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент за счет IgМ. В моче белок Бенс-Джонса встречается примерно в 80% случаев, но количество его значительно меньше, чем при множественной миеломе. В отличие от миеломной болезни при макроглобулинемии Вальденстрема обычно обнаруживаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, но лимфоидная инфильтрация прогрессирует, как правило, относительно медленно.

При этом поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко. Проявления болезни исчезают при замещающей гемотрансфузии.

Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с разнообразной клинической и морфологической картиной и секрецией фрагментов тяжелых цепей различных классов иммуноглобулинов. Это обычно α-цепи, но могут быть также γ- или μ-цепи. Выделяют две формы течения болезни: абдоминальную и легочную. Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого эпителия и развитию синдрома мальабсорбции. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией. Протеинурия отсутствует. Диагностика основана на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов.

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи) проявляется генерализованной эритродермией, алопецией, поражением век, дистрофией ногтей, интенсивным зудом кожи. У 30% больных отмечается спленомегалия, у 60% - лимфаденопатия смешанной природы (одни лимфатические узлы увеличиваются реактивно вследствие присоединения кожных инфекций, другие - в связи с их лейкемической инфильтрацией). При исследовании трепанобиоптатов костного мозга обнаруживаются очаги лимфоидной инфильтрации из малых лимфоцитов и клеток Сезари - атипичных Т-лимфоцитов со светлой цитоплазмой и складчатыми (конволютными) ядрами. Содержание гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов в крови обычно сохраняется в пределах нормы. Характерен лимфоцитоз (до 70-10 9 /л), наличие клеток Сезари в мазках крови.

Острый мегакариоцитарный лейкоз (острый мегакариобластный лейкоз, ОМкЛ, ОМЛ М7) – вариант острого миелоидного лейкоза , при котором бластные клетки , составляющие основу болезни, в основном представлены мегакариобластами (это клетки-предшественники мегакариоцитов , из которых, в свою очередь, образуются тромбоциты).

Частота встречаемости и факторы риска

ОМкЛ – редкий вариант острого миелоидного лейкоза. Точная доля его среди всех случаев острого миелоидного лейкоза, по разным оценкам, составляет 3-10% у детей (чаще всего младшего возраста) и 1-2% у взрослых. Однако среди детей раннего возраста с синдромом Дауна он, напротив, является самой распространенной разновидностью острого миелоидного лейкоза.

Возрастное распределение ОМкЛ имеет два пика: один – среди детей младшего возраста (до 3 лет), другой – среди немолодых взрослых.

Иногда ОМкЛ развивается из предшествующего миелодиспластического синдрома .

Признаки и симптомы

Как и остальные виды острого лейкоза, ОМкЛ обычно характеризуется проявлениями анемии (утомляемость, слабость, бледность, одышка) и тромбоцитопении , то есть недостатка тромбоцитов (повышенная кровоточивость, появление синяков и кровоподтеков). Снижена сопротивляемость инфекциям.

При ОМкЛ часто встречается миелофиброз (миелосклероз) – процесс замещения костного мозга соединительной тканью. Он также ведет к анемии и тромбоцитопении и играет роль в появлении других симптомов: увеличения селезенки (чаще у детей) и печени, болей в костях и др. Кроме того, миелофиброз затрудняет взятие образца костного мозга для диагностики – так, костномозговая пункция может оказаться неэффективной.

Диагностика

Диагноз ОМкЛ обычно ставится на основе морфологического анализа образца костного мозга (обнаружение достаточного количества мегакариобластов – клеток-предшественников мегакариоцитов). Диагноз подтверждается иммунофенотипированием и цитохимическим анализом. Для определения хромосомных транслокаций используется цитогенетический анализ ; например, при ОМкЛ нередко встречается транслокация t(1;22).

Лечение

В терапии ОМкЛ, как и большинства других видов острого миелоидного лейкоза , используются цитарабин и химиопрепараты группы антрациклинов (даунорубицин, идарубицин, митоксантрон). Применяются также и другие препараты.

В силу высокой вероятности рецидива при ОМкЛ многим больным (кроме пациентов с синдромом Дауна) после достижения первой ремиссии рекомендуется аллогенная трансплантация костного мозга , хотя и она не является гарантией от рецидива.

Прогноз

ОМкЛ является одним из самых злокачественных вариантов острого миелоидного лейкоза . Более половины пациентов детского возраста и 30-50% взрослых удается вывести в ремиссию, но затем у большинства этих больных наблюдается рецидив. Даже если по достижении первой ремиссии проводится трансплантация костного мозга, пятилетней выживаемости удается достичь у сравнительно немногих пациентов, обычно молодых. Остальные больные в определенный момент переводятся на паллиативную терапию . Конкретные данные различаются в разных публикациях, но все же цифры выживаемости для ОМкЛ существенно ниже, чем средние результаты для острого миелоидного лейкоза.

Однако у пациентов с ОМкЛ, развившимся на фоне синдрома Дауна, прогноз обычно благоприятный. Большинство из них (до 80%) удается вылечить.

Мегакариобластный лейкоз (М7) – это редкий вариант лейкоза, который сочетается с фиброзом костного мозга (острый миелосклероз). Для острого мегакариобластного лейкоза свойственно наличие в крови и костном мозге мегакариобластов - клеток с гиперхромным (излишне окрашиваемым) ядром, узкая цитоплазма с нитевидными выростами, а также недифференцированные бласты. Часто в крови и костном мозге наблюдаются уродливые мегакариоциты, а также осколки их ядер. Острый мегакариобластный лейкоз – это самый часто встречающийся вид острого лейкоза у детей с синдромом Дауна. Нередко мегакариобластный лейкоз совмещается с фиброзом костного мозга (к примеру, острый миелосклероз). Скверно поддаётся терапии потому прогноз, обычно, неблагоприятный. Мегакариобластная суть клеток определяется не лишь при помощи электронной микроскопии в совмещении с цитохимическим обследованием на пероксидазу, но также при помощи антипластиночных антисывороток, раскрывающих на клетках этого ряда специфические маркеры.

лечение

Миелофиброз и низкое содержание редко делящихся бластов мешают цитостатической терапии, необходимой из-за глубокой цитопении. Преимущественно цитостатическая терапия не приносит должного эффекта и даже усложняет цитопению. Самым эффективным способом лечения острого мегакариобластного лейкоза с проявленным миелофиброзом считается пересадка костного мозга.

симптоматика

Клинические признаки одинаковы для всех типов острых лейкозов и могут быть достаточно полиморфными. Начало заболевания бывает внезапным или постепенным. Для них нет характерного начала, специфических клинических примет. Лишь тщательный анализ клинической картины дает возможность распознать прячущееся под обликом «банального» заболевания более серьезное. Типична комбинация симптомов недостаточности костного мозга и симптомов специфического поражения. Из-за с лейкозной инфильтрации слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин возникают некротический гингивит, некротическая ангина. Иногда добавляется вторичная инфекция и формируется сепсис, который может привести к смерти. Симптоматика острого мегакариобластного лейкоза преимущественно лишена специфических особенностей. В итоге болезни отмечаются подавление нормальных ростков миелопоэза и прочие приметы терминальной стадии. В некоторых случаях острый мегакариобластный лейкоз способен обладать клинико-гематологической картиной острого малопроцентного лейкоза, а по гистологии костного мозга напоминает картину миелофиброза. Такая форма мегакариобластного лейкоза отличается невысоким содержанием бластных клеток в крови и костном мозге, полиморфно-клеточной структурой костного мозга, часто проявленным мегакариоцитозом в костном мозге и диффузным миелофиброзом, изредка и остеомиелосклерозом. Миелофиброз, обычно, не дает возможности в течении всей болезни сделать пункцию костного мозга. Цитохимический и цитологический анализ бластных клеток, который выходит в кровь, большей частью не определяет в них специфических примет принадлежности к какому-нибудь ростку кроветворения.

– злокачественное заболевание системы крови, сопровождающееся неконтролируемым размножением измененных лейкоцитов, снижением количества эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. Проявляется повышенной склонностью к развитию инфекций, лихорадкой, быстрой утомляемостью, потерей веса, анемией, кровоточивостью, образованием петехий и гематом, болями в костях и суставах. Иногда выявляются изменения кожи и припухлость десен. Диагноз устанавливается на основании клинических симптомов и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, трансплантация костного мозга.

МКБ-10

C92.0

Общие сведения

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – злокачественное поражение миелоидного ростка крови. Неконтролируемая пролиферация лейкозных клеток в костном мозге влечет за собой подавление остальных ростков крови. В результате количество нормальных клеток в периферической крови уменьшается, возникают анемия и тромбоцитопения . Острый миелоидный лейкоз является самым распространенным острым лейкозом у взрослых. Вероятность развития болезни резко увеличивается после 50 лет. Средний возраст пациентов составляет 63 года. Мужчины и женщины молодого и среднего возраста страдают одинаково часто. В старшей возрастной группе наблюдается преобладание лиц мужского пола. Прогноз зависит от вида острого миелоидного лейкоза, пятилетняя выживаемость колеблется от 15 до 70%. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Причины острого миелоидного лейкоза

Непосредственной причиной развития ОМЛ являются различные хромосомные нарушения. В числе факторов риска, способствующих развитию таких нарушений, указывают неблагоприятную наследственность, ионизирующее излучение, контакт с некоторыми токсическими веществами, прием ряда лекарственных препаратов, курение и болезни крови . Вероятность возникновения острого миелоидного лейкоза увеличивается при синдроме Блума (низкий рост, высокий голос, характерные черты лица и разнообразные кожные проявления, в том числе гипо- или гиперпигментация , кожная сыпь, ихтиоз , гипертрихоз) и анемии Фанкони (низкий рост, дефекты пигментации, неврологические расстройства, аномалии скелета, сердца, почек и половых органов).

Острый миелоидный лейкоз достаточно часто развивается у больных с синдромом Дауна . Прослеживается также наследственная предрасположенность при отсутствии генетических заболеваний. При ОМЛ у близких родственников вероятность возникновения болезни повышается в 5 раз по сравнению со средними показателями по популяции. Самый высокий уровень корреляции выявляется у однояйцевых близнецов. Если острый миелоидный лейкоз диагностируется у одного близнеца, риск у второго составляет 25%. Одним из важнейших факторов, провоцирующих ОМЛ, являются заболевания крови. Хронический миелоидный лейкоз в 80% случаев трансформируется в острую форму болезни. Кроме того, ОМЛ нередко становится исходом миелодиспластического синдрома .

Ионизирующее излучение вызывает острые миелоидные лейкозы при превышении дозы 1 Гр. Заболеваемость увеличивается пропорционально дозе облучения. На практике имеет значение пребывание в зонах атомных взрывов и аварий на атомных электростанциях, работа с источниками излучения без соответствующих защитных средств и радиотерапия, применяемая при лечении некоторых онкологических заболеваний. Причиной развития острого миелоидного лейкоза при контакте с токсическими веществами является аплазия костного мозга в результате мутаций и поражения стволовых клеток. Доказано негативное влияние толуола и бензола. Обычно ОМЛ и другие острые лейкозы диагностируются спустя 1-5 лет после контакта с мутагеном.

В числе лекарственных средств, способных провоцировать острые миелоидные лейкозы, специалисты называют некоторые препараты для химиотерапии, в том числе ингибиторы ДНК-топоизомеразы II (тенипозид, этопозид, доксорубицин и другие антрациклины) и алкилирующие средства (тиофосфамид, эмбихин, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, бусульфан). ОМЛ также может возникать после приема хлорамфеникола, фенилбутазона и препаратов мышьяка. Доля лекарственных острых миелоидных лейкозов составляет 10-20% от общего количества случаев заболевания. Курение не только повышает вероятность развития ОМЛ, но и ухудшает прогноз. Средняя пятилетняя выживаемость и продолжительность полных ремиссий у курильщиков ниже, чем у некурящих.

Классификация острого миелоидного лейкоза

Классификация острого миелоидного лейкоза по версии ВОЗ очень сложна и включает в себя несколько десятков разновидностей заболевания, разделенных на следующие группы:

• ОМЛ с типичными генетическими изменениями.
• ОМЛ с изменениями, обусловленными дисплазией.
• Вторичные острые миелоидные лейкозы, возникшие в результате лечения других заболеваний.
• Болезни с пролиферацией миелоидного ростка при синдроме Дауна.
• Миелоидная саркома.
• Бластная плазмацитоидная дендритноклеточная опухоль.
• Другие виды острого миелоидного лейкоза.

Тактика лечения, прогноз и продолжительность ремиссий при разных видах ОМЛ могут существенно различаться.

Симптомы острого миелоидного лейкоза

Клиническая картина включает в себя токсический, геморрагический, анемический синдромы и синдром инфекционных осложнений. На ранних стадиях проявления острого миелоидного лейкоза неспецифичны. Отмечается повышение температуры без признаков катарального воспаления, слабость, утомляемость, потеря веса и аппетита. При анемии присоединяются головокружения, обморочные состояния и бледность кожных покровов. При тромбоцитопении наблюдаются повышенная кровоточивость и петехиальные кровоизлияния. Возможно образование гематом при незначительных ушибах. При лейкопении возникают инфекционные осложнения: частые нагноения ран и царапин, упорные повторные воспаления носоглотки и т. д.

Программы индукции позволяет добиться ремиссии у 50-70% пациентов с острым миелоидным лейкозом. Однако без дальнейшей консолидации у большинства больных наступает рецидив, поэтому второй этап лечения рассматривается, как обязательная часть терапии. План консолидационного лечения острого миелоидного лейкоза составляется индивидуально и включает в себя 3-5 курсов химиотерапии. При высоком риске рецидивирования и уже развившихся рецидивах показана трансплантация костного мозга . Другие методы лечения рецидивных ОМЛ пока находятся в стадии клинических испытаний.

Прогноз острого миелоидного лейкоза

Прогноз определятся разновидностью острого миелоидного лейкоза, возрастом больного, наличием или отсутствием миелодиспластического синдрома в анамнезе. Средняя пятилетняя выживаемость при разных формах ОМЛ колеблется от 15 до 70%, вероятность развития рецидивов – от 33 до 78%. У пожилых людей прогноз хуже, чем у молодых, что объясняется наличием сопутствующих соматических заболеваний, являющихся противопоказанием для проведения интенсивной химиотерапии. При миелодиспластическом синдроме прогноз хуже, чем при первичном остром миелоидном лейкозе и ОМЛ, возникшем на фоне фармакотерапии по поводу других онкологических заболеваний.

Код МКБ-10