Iga juukserakk tal on 50–70 väikest ripsmekat, mida nimetatakse stereotsiiliaks, ja üks suur ripsmik nimega kinocilia. Kinotsilium paikneb alati raku ühel küljel ja stereotsiiliad muutuvad raku teise poole suunas järk-järgult lühemaks. Väiksemad filamentsed lülid, mis on peaaegu nähtamatud isegi elektronmikroskoobiga, ühendavad iga stereotsiili otsa külgneva pikema stereotsiiliga ja lõpuks kinotsiiliumiga. Nende sidemete tõttu, kui stereotsilium ja kinotsilium kalduvad kinotsiili poole, tõmbavad filamentsed sidemed stereotsiiliat ükshaaval, tõmmates neid raku kehast väljapoole.
See avab mitusada vedelikuga täidetud kanalid närvirakkude membraanis stereotsiilia aluste ümber. Selle tulemusena võib läbi membraani läbida suur hulk positiivseid ioone, mis voolavad ümbritsevast endolümfivedelikust rakku, põhjustades retseptori membraani depolarisatsiooni. Seevastu stereotsiiliumi kimbu kõrvalekaldumine vastupidises suunas (kinociliumist eemale) vähendab sidurite pinget; see sulgeb ioonikanalid, mis viib retseptori hüperpolarisatsioonini.
Puhkeseisundis mööda närvi kiudaineid, mis tulevad karvarakkudest, antakse pidevalt impulsse sagedusega umbes 100 impulssi sekundis. Kui stereotsiilia kaldub kinotsiili poole, suureneb impulsi voog mitmesajani sekundis; vastupidi, ripsmete kõrvalekaldumine kinotsiiliumist vähendab impulsside voolu, lülitades selle sageli täielikult välja. Seetõttu, kui pea orientatsioon ruumis muutub ja statokonuse kaal ripsmed kõrvale kaldub, saadetakse ajju tasakaalu reguleerimiseks vastavad signaalid.
Igas makulas iga karvarakk on orienteeritud kindlas suunas, mistõttu osa neist rakkudest stimuleeritakse siis, kui pea on kallutatud ette, teised - kui pea on kallutatud tahapoole, kolmandad - kui pea on kallutatud ühele küljele jne. Järelikult ilmneb iga pea orientatsiooni korral gravitatsiooniväljas maakulast tulevates närvikiududes erinev ergastusmuster. Just see "joonis" annab ajule teada pea orientatsioonist ruumis.
Poolringikujulised kanalid. Igas vestibulaarses aparaadis olevad kolm poolringikujulist kanalit, mida tuntakse eesmise, tagumise ja külgmise (horisontaalse) poolringikujulise kanalina, on üksteise suhtes täisnurga all, nii et need esindavad kõiki kolme ruumitasandit. Kui pea on umbes 30° ettepoole kallutatud, asetsevad külgmised poolringikujulised kanalid Maa pinna suhtes ligikaudu horisontaalselt, eesmised kanalid vertikaaltasanditel, mis ulatuvad ettepoole ja 45° väljapoole, samas kui tagumised kanalid asetsevad vertikaaltasanditel, mis ulatuvad taha- ja väljapoole. 45° väljas.
Iga poolringikujuline kanal selle ühes otsas on pikendus, mida nimetatakse ampullaks; nii kanalid kui ka ampull on täidetud vedelikuga, mida nimetatakse endolümfiks. Selle vedeliku vool läbi ühe kanali ja selle ampulli ergastab ampulli meeleelundi järgmiselt. Joonisel on kujutatud väikest kammkarpi, mis on igas ampullis ja mida nimetatakse ampullaarseks kammkarbiks. Ülevalt on see kammkarp kaetud lahtise želatiinse koemassiga, mida nimetatakse kupliks (kupulaks).
Millal inimese pea hakkab pöörlema suvalises suunas, vedelik ühes või mitmes poolringikujulises kanalis inertsi mõjul jääb paigale, poolringikujulised kanalid ise aga pöörduvad koos peaga. Sel juhul voolab vedelik kanalist ja läbi ampulli, painutades kupli ühes suunas. Pea pööramine vastupidises suunas põhjustab kupli kallutamist teisele küljele.
sees kuplid sajad karvarakud, mis paiknevad ampullkammil, on sukeldatud. Kõikide kupli karvarakkude kinotsiilid on orienteeritud samas suunas ning kupli kõrvalekalle selles suunas põhjustab karvarakkude depolarisatsiooni, vastupidises suunas kaldumine aga hüperpolariseerib rakke. Juukserakkudest saadetakse vastavad signaalid mööda vestibulaarnärvi alla, teavitades kesknärvisüsteemi pea pöörlemise muutustest ja muutuste kiirusest ruumi kõigil kolmel tasapinnal.
Tagasi jaotise "" sisukorda
Sisekõrvas on kahe analüsaatori retseptor: vestibulaarne (vestibulaarne ja poolringikujulised kanalid) ja kuulmisaparaat, mis hõlmab sisekõrva koos Corti organiga.
Sisekõrva luuõõnsus, mis sisaldab suurt hulka kambreid ja nende vahelisi läbipääsu, nimetatakse labürint . See koosneb kahest osast: luulabürindist ja kilelisest labürindist. Luu labürint- see on rida õõnsusi, mis asuvad luu tihedas osas; selles eristatakse kolme komponenti: poolringikujulised kanalid - üks närviimpulsside allikatest, mis peegeldavad keha asendit ruumis; vestibüül; ja tigu - orel.
membraanne labürint suletud kondise labürindi sisse. See on täidetud vedelikuga, endolümfiga, ja ümbritsetud teise vedelikuga, perilümfiga, mis eraldab seda luulisest labürindist. Kilejas labürint, nagu ka luuline, koosneb kolmest põhiosast. Esimene vastab konfiguratsioonilt kolmele poolringikujulisele kanalile. Teine jagab luust vestibüüli kaheks osaks: emakas ja kott. Piklik kolmas osa moodustab keskmise (kohleaarse) trepi (spiraalkanali), mis kordab kohlea kõverusi.
Poolringikujulised kanalid. Neid on ainult kuus - kolm kummaski kõrvas. Neil on kaarjas kuju ning need algavad ja lõpevad emakas. Mõlema kõrva kolm poolringikujulist kanalit on üksteise suhtes täisnurga all, üks horisontaalne ja kaks vertikaalset. Igal kanalil on ühes otsas pikendus – ampull. Kuus kanalit paiknevad nii, et igaühe jaoks on samas tasapinnas, kuid teises kõrvas vastandkanal, kuid nende ampullid paiknevad vastastikku vastastikku vastasotstes.
Tigu ja Corti orel. Teo nime määrab tema spiraalselt keerdunud kuju. See on luuline kanal, mis moodustab kaks ja pool keerdu spiraali ja on täidetud vedelikuga. Lokid käivad ümber horisontaalselt lamava varda – spindli, mille ümber on keerdunud nagu kruvina luuspiraalplaat, mille läbistavad õhukesed torukesed, kust läbivad vestibulokokleaarse närvi kohleaarse osa kiud – kraniaalnärvide VIII paar. Seespool spiraalkanali ühel seinal on kogu pikkuses luu eend. Sellest eendist vastasseinani jooksevad kaks lamedat membraani, nii et kõrv jaguneb kogu pikkuses kolmeks paralleelseks kanaliks. Neid kahte välimist nimetatakse scala vestibuli ja scala tympani; nad suhtlevad üksteisega sisekõrva ülaosas. Keskne, nn. spiraal, kohleaarne kanal, lõpeb pimesi ja selle algus suhtleb kotiga. Spiraalkanal on täidetud endolümfiga, scala vestibuli ja scala tympani on täidetud perilümfiga. Perilümfis on kõrge naatriumiioonide kontsentratsioon, samas kui endolümfis on kõrge kaaliumiioonide kontsentratsioon. Perilümfi suhtes positiivselt laetud endolümfi kõige olulisem ülesanne on neid eraldavale membraanile elektrilise potentsiaali tekitamine, mis annab energiat sissetulevate helisignaalide võimendamiseks.
Vestibüüli trepp algab sfäärilisest õõnsusest - vestibüülist, mis asetseb kõrvakalli põhjas. Redeli üks ots läbi ovaalse akna (vestibüüli aken) puutub kokku keskkõrva õhuga täidetud õõnsuse siseseinaga. Scala tympani suhtleb keskkõrvaga läbi ümmarguse akna (cochlea window). Vedelik
ei pääse nendest akendest läbi, kuna ovaalne aken on suletud jaluse põhjaga ja ümmargune õhuke membraan, mis eraldab seda keskkõrvast. Kõrva spiraalkanalit eraldab scala tympani’st nn. peamine (basilar) membraan, mis meenutab miniatuurset keelpilli. See sisaldab mitmeid erineva pikkuse ja paksusega paralleelseid kiude, mis on venitatud üle spiraalkanali ning spiraalkanali põhjas olevad kiud on lühikesed ja õhukesed. Need pikenevad ja paksenevad järk-järgult kõri otsa poole, nagu harfi keeled. Membraan on kaetud tundlike karvaste rakkude ridadega, mis moodustavad nn. Corti organ, mis täidab väga spetsiifilist funktsiooni - muundab põhimembraani vibratsioonid närviimpulssideks. Juukserakud on ühendatud närvikiudude otstega, mis Corti organist lahkudes moodustavad kuulmisnärvi (vestibulokokleaarse närvi kohleaarne haru).
membraanne kohleaarne labürint või kanal on pimeda vestibulaarse eendi välimus, mis paikneb luusises sisekõrvas ja lõpeb pimesi selle tipus. See on täidetud endolümfiga ja on umbes 35 mm pikkune sidekoekott. Sisekõrvakanal jagab luuspiraalkanali kolmeks osaks, hõivates nende keskosa – keskmise trepi (scala media) ehk kohleaarjuha ehk kohleaarkanali. Ülemine osa on vestibulaartrepp (scala vestibuli) ehk vestibulaartrepp, alumine osa on trummel- ehk trummeltrepp (scala tympani). Need sisaldavad peri-lümfi. Sisekõrva kupli piirkonnas suhtlevad mõlemad redelid üksteisega läbi sisekõrva avause (helikotrema). Scala tympani ulatub kõrvuti põhjani, kus see lõpeb sekundaarse trummikilega suletud kõri ümarakna juures. Scala vestibüül suhtleb vestibüüli perilümfaatilise ruumiga. Tuleb märkida, et perilümfi koostis sarnaneb vereplasma ja tserebrospinaalvedelikuga; see sisaldab naatriumi. Endolümf erineb perilümfist suurema (100 korda) kaaliumiioonide ja madalama (10 korda) naatriumiioonide kontsentratsiooni poolest; oma keemilise koostise poolest sarnaneb see rakusisese vedelikuga. Perilümfi suhtes on see positiivselt laetud.
Sisekõrvakanal on ristlõikega kolmnurkne. Vestibüüli kanali ülemine - vestibulaarne sein, mis on suunatud vestibüüli trepi poole, on moodustatud õhukesest vestibulaarsest (Reissneri) membraanist (membrana vestibularis), mis on seestpoolt kaetud ühekihilise lameepiteeliga ja väljastpoolt. - endoteeli kaudu. Nende vahel on õhuke fibrillaarne sidekude. Välissein sulandub luukoe välisseina periostiga ja seda esindab spiraalne side, mis esineb kõigis kõrbemespiraalides. Sidesel on vaskulaarne riba (stria vascularis), mis on rikas kapillaaridega ja kaetud kuuprakkudega, mis toodavad endolümfi. Kõige keerulisem on alumine, trumli sein, mis on suunatud scala tympani poole. Seda esindab basilarmembraan ehk plaat (lamina basilaris), millel paikneb spiraal ehk Corti orel, mis teeb helisid. Tihe ja elastne basilaarplaat ehk põhimembraan on ühest otsast kinnitatud spiraalse luuplaadi külge ja teisest otsast spiraalse sideme külge. Membraan moodustub õhukestest, kergelt venitatud radiaalsetest kollageenkiududest (umbes 24 tuhat), mille pikkus pikeneb sisekõrva alusest tipuni - ovaalse akna lähedal on basilaarmembraani laius 0,04 mm ja seejärel sisekõrva ülaosa suunas, järk-järgult laienedes, ulatub see lõpuni 0,5 mm (s.t basilaarmembraan laieneb seal, kus kõrv aheneb). Kiud koosnevad õhukestest fibrillidest, mis anastooseerivad üksteisega. Basilaarmembraani kiudude nõrk pinge loob tingimused nende võnkuvateks liikumisteks.
Tegelik kuulmiselund – Corti organ – asub kohleas. Corti organ on retseptor, mis paikneb osaliselt membraanilabürindi sees. Evolutsiooni käigus tekib see külgorganite struktuuride alusel. Ta tajub sisekõrva kanalis paiknevate kiudude vibratsiooni ja edastab selle kuulmiskooresse, kus tekivad helisignaalid. Corti organis algab helisignaalide analüüsi esmane kujunemine.
Asukoht. Corti elund asub sisekõrva spiraalselt keerdunud luukanalis - sisekõrva kanalis, mis on täidetud endolümfi ja perilümfiga. Läbipääsu ülemine sein külgneb nn. vestibüüli trepp ja seda nimetatakse Reisneri membraaniks; alumine sein, mis piirneb nn. scala tympani, mille moodustab põhimembraan, kinnitub spiraalse luuplaadi külge. Corti organit esindavad tugi- või tugirakud ja retseptorrakud või fonoretseptorid. On kahte tüüpi tugi- ja kahte tüüpi retseptorrakke – väliseid ja sisemisi.
Välimised tugipuurid asetsevad spiraalse luuplaadi servast kaugemal ja sisemine- talle lähemale. Mõlemat tüüpi tugirakud koonduvad üksteise suhtes terava nurga all ja moodustavad kolmnurkse kanali - sisemise (Corti) tunneli, mis on täidetud endo-lümfiga, mis kulgeb spiraalselt mööda kogu Corti organit. Tunnel sisaldab müeliniseerimata närvikiude, mis pärinevad spiraalse ganglioni neuronitest.
Fonoretseptorid lamavad tugirakkudel. Need on sekundaarsed sensorid (mehhanoretseptorid), mis muudavad mehaanilised vibratsioonid elektrilisteks potentsiaalideks. Fonoretseptorid (lähtuvalt nende suhetest Corti tunneliga) jagunevad sisemisteks (kolvikujulisteks) ja välisteks (silindrilisteks), mis on üksteisest eraldatud Corti kaarega. Sisemised juukserakud on paigutatud ühte ritta; nende koguarv kogu membraanikanali pikkuses ulatub 3500-ni. Välised karvarakud on paigutatud 3-4 rida; nende koguarv ulatub 12000-20000ni. Iga juukserakk on pikliku kujuga; selle üks poolus on peamembraani lähedal, teine on kõrvakalli membraanikanali õõnsuses. Selle pooluse otsas on karvad ehk stereotsiiliad (kuni 100 raku kohta). Retseptorrakkude karvu peseb endolümf ja need puutuvad kokku kogu membraanikanali kulgemise ulatuses karvarakkude kohal paikneva sise- ehk tektoriaalse membraaniga (membrana tectoria). Sellel membraanil on tarretisesarnane konsistents, mille üks serv on kinnitatud luuspiraalplaadi külge ja teine lõpeb vabalt kohleaarjuha õõnsuses välistest retseptorrakkudest veidi kaugemal.
Kõik fonoretseptorid, olenemata asukohast, on sünaptiliselt ühendatud 32 000 bipolaarse sensoorse raku dendriidiga, mis paiknevad sisekõrva spiraalnärvis. Need on esimesed kuulmisteed, mis moodustavad VIII kraniaalnärvide paari kohleaarse (kohleaarse) osa; nad edastavad signaale kohleaarsetesse tuumadesse. Sellisel juhul edastatakse signaalid igast sisemisest karvarakust bipolaarsetesse rakkudesse samaaegselt mitme kiu kaudu (tõenäoliselt suurendab see teabe edastamise usaldusväärsust), samal ajal kui mitme välise karva raku signaalid koonduvad ühele kiule. Seetõttu kannab umbes 95% kuulmisnärvi kiududest teavet sisemistest karvarakkudest (kuigi nende arv ei ületa 3500) ja 5% kiududest edastab teavet välistest karvarakkudest, mille arv ulatub 12 000-ni. 20 000. Need andmed rõhutavad sisemiste karvarakkude tohutut füsioloogilist tähtsust helide vastuvõtmisel.
juukserakkudele sobivad ka eferentsed kiud - ülemise oliivi neuronite aksonid. Sisemistesse karvarakkudesse tulevad kiud ei lõpe neil rakkudel endil, vaid aferentsetel kiududel. Eeldatakse, et neil on kuulmissignaali edastust pärssiv toime, aidates kaasa sageduseraldusvõime teravnemisele. Välistesse karvarakkudesse tulevad kiud mõjutavad neid otseselt ja muudavad nende pikkust muutes nende fonotundlikkust. Seega reguleerivad kõrgemad akustilised keskused eferentsete olivo-kohleaarsete kiudude (Rasmusseni kimbukiudude) abil fonoretseptorite tundlikkust ja aferentsete impulsside voolu nendest ajukeskustesse.
Helivõngete juhtimine kõrvakõrvas . Heli tajumine toimub fonoretseptorite osalusel. Helilaine mõjul toovad nad kaasa retseptori potentsiaali tekke, mis põhjustab bipolaarse spiraalse ganglioni dendriitide ergutamist. Kuidas aga kodeeritakse heli sagedust ja tugevust? See on kuulmisanalüsaatori füsioloogia üks raskemaid küsimusi.
Heli sageduse ja tugevuse kodeerimise kaasaegne idee on järgmine. Keskkõrva kuulmisluude süsteemile mõjuv helilaine paneb vestibüüli ovaalse akna membraani võnkuma, mis painutades põhjustab ülemise ja alumise kanali perilümfi lainelisi liigutusi, mis järk-järgult tuhmuvad. sisekõrva tipu poole. Kuna kõik vedelikud on kokkusurumatud, oleks need võnkumised võimatud, kui poleks ümmarguse akna membraani, mis ulatub välja, kui stangede alus surutakse vastu ovaalset akent ja võtab rõhu peatudes oma algse asendi. Perilümfi võnkumised kanduvad edasi vestibulaarsesse membraani, aga ka keskmise kanali õõnsusse, pannes liikuma endolümfi ja basilaarmembraani (vestibulaarmembraan on väga õhuke, nii et vedelik ülemises ja keskmises kanalis kõigub, nagu mõlemad kanalid on üks). Kui kõrv puutub kokku madala sagedusega helidega (kuni 1000 Hz), nihkub basilaarmembraan kogu selle pikkuses põhjakõrva ülaosast. Helisignaali sageduse suurenemisega liigub võnkuva vedelikusammas piki võnkuvat vedelikusammast ovaalsele aknale lähemale, basilaarmembraani kõige jäigemale ja elastsemale osale. Deformeerumisel nihutab basilaarmembraan karvarakkude karvad tektoriaalmembraani suhtes. Selle nihke tagajärjel tekib juukserakkude elektrilahendus. Põhimembraani nihke amplituudi ja ergastusprotsessis osalevate kuulmiskoore neuronite arvu vahel on otsene korrelatsioon.
|
Helivõngete juhtimise mehhanism kõrvakaldas Helilained korjatakse üles aurikliga ja saadetakse kuulmekäigu kaudu kuulmekile. Trummi membraani vibratsioonid kanduvad kuulmisluude süsteemi kaudu läbi jaluse ovaalse akna membraanile ja selle kaudu lümfivedelikku. Vedeliku vibratsioonid reageerivad (resoneerivad), sõltuvalt vibratsiooni sagedusest, ainult teatud põhimembraani kiud. Corti elundi karvarakud erutuvad neid puudutades põhimembraani kiududega ja kanduvad mööda kuulmisnärvi impulssideks, kus tekib lõplik heliaisting. |
Alloleval joonisel skemaatiliselt kujutatud teol on pikkus 35 mm enamikul inimestel ja teeb kaks ja pool lokki. Keskmises trepis (cochlear staircase) asub Corti organ, peamine helitaju organ, mis vastutab perilümfi vibratsioonide muutmise eest närvisignaaliks. Corti elund on keeruline struktuur, mis sisaldab välimisi ja sisemisi juukserakke, aga ka tugirakke.
sisemised karvarakud moodustavad sünapsid kuulmisnärvi aferentsete kiududega ja välimised karvarakud - eferentsega. Corti elund on piklik ja kulgeb mööda kogu sisekõrva kanalit. Ioonse koostise iseärasuste tõttu on endolümf perilümfi suhtes positiivselt laetud. Kuna elektrolüüdi koostis on erinev ka sisemise ja välimise karvarakkude vahelises ruumis (Corti tunnel), tekib sellesse teine funktsionaalne ruum.
Peal sisemised ja välimised juukserakud paiknevad stereotsiiliad, mis tõusevad üle sisemembraani. Põhimembraani võnkumised põhjustavad stereotsiilide nihkumist esmalt ühes ja seejärel teises suunas, mille tulemusena muutub karvarakkude impulsside genereerimise sagedus.
tundlik teave juukserakkudest siis järgneb see mediaalses suunas, mööda luu spiraalplaati kuni keskkõrva kohleavarreni, keskkõrva närvikeskuseni. Kuulmisnärvi primaarseid sensoorseid aferentseid neuroneid esindavad 1. ja 2. tüüpi spiraalsed ganglionrakud.
Corti elundi funktsioon võib häirida paljude patoloogiliste protsesside mõjul. Corti elundis on mitmeid kaasasündinud väärarenguid ja talitlushäireid. Alloleval joonisel on kujutatud kõrvakapsli kaasasündinud deformatsioonide variandid, mis on kombineeritud membraanse labürindi düsgeneesi ja Corti organi talitlushäiretega. Enamikku neist väärarengutest saab kompuutertomograafia abil õhukeste lõikudena visualiseerida.
Enamikul juhtudel siiski kaasasündinud kuulmislangus oimuluude tomograafia häireid ei tuvasta, seetõttu on viimastel aastatel diagnoosimisel põhirõhk pandud geenitestidele. Kaasasündinud kurtuse peamine klassifikatsioon tänapäeval on dfna/dfnb/dfnx ja mitosüsteem.
Tigu paisutatud toru kujul.Ovaalse akna vibratsioon põhjustab scala vestibüüli perilümfi vibratsiooni,
mille tõttu helilaine kandub edasi helikotrema ja ümaraknasse.
Sisekõrva labürindi kohleaarse kanali neuroepiteelil on tonotoopiline organisatsioon,
tänu millele on kõrged sagedused ovaalses aknas paremini tajutavad,
ja madalamad sagedused on helikotrema piirkonnas.
Scala tympani perilümfi kõikumisest tingitud kohleaarjuha basaalmembraani nihkumine on tonotoopse iseloomuga. Basaalmembraani võnkumiste tagajärjel muutub Corti elundi karvarakkude närviimpulsside edastamise sagedus.
Aferentsed signaalid edastatakse mööda spiraalsete ganglionrakkude närvikiude.
Selles dfn süsteem tähistab mittesündroomset pärilikku; A - autosomaalse domineeriva päranditüübiga, B - autosoomse retsessiivse päranditüübiga, X-X-seotud päranditüübiga, mito-mitokondriaalse päranditüübiga. Mittesündroomse sensorineuraalse kuulmiskaotuse kõige levinum vorm on konneksiini geenide struktuuri rikkumine, mis kodeerivad lünkühenduste moodustamisel osalevate valkude sünteesi. On näidatud, et nende olemasolu on vajalik naatriumi ja kaaliumi tasakaalu säilitamiseks ja neuroepiteelirakkude normaalseks toimimiseks.
Lisaks sellele on olemas mitmed sensoneuraalse kuulmiskaotuse vormid seotud teiste kaasasündinud sündroomide ja haigustega. Näiteks võib vestibüüli suurenenud akvedukt ja suurenenud endolümfikott olla seotud Pendredi sündroomiga (nodulaarne struuma, hüpotüreoidism, kahepoolne kaasasündinud sensorineuraalne kuulmislangus). Paljusid kaasasündinud kraniofatsiaalseid sündroome on lihtne diagnoosida kohe pärast sündi: Aperti sündroom (akrotsefalosündaktüülia), Crouzoni sündroom (kraniosünostoos, madala asetusega kõrvad, alalõua hüpoplaasia, sageli seotud aordi ja avatud ductus botalise koarktatsiooniga), Wardenburgi pigmentatsioon (ebanormaalne pigmentatsioon). iiris, valged juuksed peas või kogu kehas, hüpertelorism).
Kõik lapsed kaasasündinud sensorineuraalse kuulmislangusega vaja on uurida kilpnäärme ja neerude talitlust, samuti välistada Usheri sündroom (võrkkesta pigmentide degeneratsioon), mille puhul tuleb patsient näidata silmaarstile võrkkesta uurimiseks ja võimalusel ka elektroretinogrammi tegemiseks. . Kardioauditoorse sündroomi välistamiseks tehakse elektrokardiogramm, mille puhul naatriumikanalite sünteesi eest vastutavate geenide mutatsioon põhjustab sensorineuraalset kuulmislangust ja QT-intervalli pikenemist. Siiani on täpselt ebaselge, kuidas sellised kaasasündinud väärarengud ja geenidefektid kahjustavad juukserakkude funktsiooni raku tasandil. Hetkel on taastumine rakutasandil võimatu.
Kõige sagedamini diagnoos vastsündinud paigutatakse pärast seda, kui nad ei ole läbinud esmast kuulmisuuringut. Vanemate laste puhul võite oodata kuni 12 kuud. Kui laps ei ütle selleks ajaks "ema" või "isa", hakkab diagnoosi ja prognoosi puudumine vanemaid tugevalt painama. Kuulmisfunktsiooni saab skriinida otoakustilise emissiooni abil, mis hindab kohleaarset funktsiooni, või ajutüvest kuulmise esilekutsutud potentsiaalide abil, mis võimaldavad hinnata nii perifeerset kui ka tsentraalset kuulmissüsteemi.
Kuna need potentsiaalid on varajased, peaksid need ilmnema mõne millisekundi jooksul pärast stiimuli esitamist. Enamasti saadetakse laps seejärel audioloogi juurde hindamisele, mis peaks sisaldama rasedus- ja perekonnaanamneesi, läbivaatust, eakohast audiomeetrilist uuringut, geeniuuringut, radioloogilist uuringut ja laboratoorset uuringut. Oluline on mitte teha diagnoosi või ravi osas otsuseid kohe esimesel kohtumisel. Isegi kui kahtlustatakse tõsiseid kuulmislanguse vorme, võib vanematel olla väga raske leppida tõsiasjaga, et see võib juhtuda nende lapsega.
To vanemad probleemist teadlikuna võite proovida määrata lühikeseks ajaks kuuldeaparaadi ja seejärel korrata audiomeetrilisi uuringuid. Arst peab olema empaatiline ja suuremat sekkumist soovitades (nt sisekõrvaimplantaat) veenduma, et kõik uuringud on tehtud veatult.
Kell täiskasvanud omandatud kuulmislangus esineb üsna sageli. Kõige tavalisem kuulmislanguse vorm on presbükuus, mida iseloomustab kõrgete sageduste tajumise järkjärguline vähenemine keha vananedes (langev kõver audiogrammil). Arengumehhanism ja selle seisundi ennetamise meetodid pole teada. Ammu on teada, et sensoneuraalse kuulmislanguse põhjuseks võib olla kokkupuude valjude helidega või ototoksiliste ravimite kasutamine.
Tigu teeb 2,5 järjestikust pööret, iga järgnev on eelmisest väiksem. Joonisel on kohleaarjuha (sisekõrva labürindi kohleaarkanal) koos Corti organiga, scala vestibüül,
scala tympani, luuline spiraalplaat, veresoonte vööt, spiraalsete ganglionrakkudega modiolus, kuulmisnärv.
Corti organ. Näidatud on välimised ja sisemised juukserakud, Corti tunnel ja tugirakud.
Juukserakkude stereotsiiliate vibratsioon määrab närviimpulsside tekke kiiruse.
Kell otoskleroos kuulmislangus on juhtiv või segatud. Autoimmuunse kuulmislanguse ehk sisekõrva autoimmuunhaiguse korral tekib pöördumatu kuulmislangus ja seda mitte järk-järgult, vaid järjestikuste "hüpetega". Enamasti on haigus kahepoolne, kuid mõnel juhul võib kuulmine langeda esmalt ühes ja seejärel, tavaliselt 6-12 kuu pärast, teises. Kuulmiskaotuse ajalised omadused on diagnoosi tegemisel kriitilised. Nagu iga reumatoloogilise haiguse puhul, näidatakse patsiendile mitmeid laboriuuringuid, mis võivad kinnitada või ümber lükata sisekõrva autoimmuunhaiguse diagnoosi.
Teada saama kuulmiskaotuse tegelik põhjus täiskasvanutel on sageli võimatu. Audiogramm näitab ainult kuulmislanguse olemust, kuid mitte selle põhjust. Otoakustiline emissioon, mis peegeldab välimiste karvarakkude funktsiooni, tavaliselt puudub. Temporaalsete luude CT-s enamasti muutusi ei tuvastata. Aju MRT-l kontrastainega tuleb kõigepealt pöörata tähelepanu sisemise kuulmiskanali seisundile. Kuid see uurimismeetod ei näita sageli mingeid muutusi. Kõige sagedamini jäetakse patsiendile sensoneuraalse kuulmislanguse diagnoos, mille põhjust pole selgitatud. Patsiendid tunnevad tavaliselt leevendust, kui üksikasjalik läbivaatus võib välistada kuulmislanguse põhjuse retrokochleaarse massi.
Üks raskemaid patsiendi kuulmiskaotuse vormid on "äkiline kurtus" ehk äge idiopaatiline neurosensoorne kuulmislangus, mille puhul mõne tunni või minuti jooksul on ühe kõrva kuulmine järsult vähenenud (kuulmislangus terve kõrvaga võrreldes 30 dB või rohkem; kolmel või enamal kõrvutisel sagedusel mitte kauemaks kui kolmeks päevaks). Tegelik etioloogia on teadmata. Arvatakse, et patoloogiline protsess on lokaliseeritud sisekõrvas. Kuna keegi sellesse seisundisse ei sure, ei ole histopatoloogiline uuring võimalik.
Peamine ravimeetod on suukaudsete kortikosteroidide määramine (kortikosteroide võib süstida ka trummikile). Kui ravi määratakse varakult ja piisavalt suurtes annustes, on võimalik kuulmine paraneda. Viirusevastaste ravimite määramine on mõttetu.
AINE: leiutiste rühm on seotud meditsiiniga ja seda saab kasutada otolarüngoloogias erinevas staadiumis sensoneuraalse kuulmiskaotuse (kuulmiskaotus ja kurtus) raviks. Selleks on pakutud välja ravivõimalused, mis sisaldavad komponenti, mis aktiveerib Sonic hedgehog raku signaaliraja. Vitronektiini kasutatakse sellise komponendina aine esimeses versioonis. Lisaks sisaldab see lisaks vähemalt ühte kasvajavastast ainet. Agensi teises variandis kasutatakse sellise komponendina vitronektiini ja vähemalt ühe glükokortikoidi segu. Erinevalt esimesest ainest sisaldab see lisaks vähemalt ühte ainet, mis on valitud rühmast: vinpotsetiin, pentoksüfülliin ja piratsetaam. MÕJU: sisekõrva kahjustatud karvarakkude taastumise tagamine, sealhulgas nende vohamine, ilma et tekiks vähiriski organismis, eriti retinoblastoomiks, samuti laiendatakse sensoneuraalse kuulmislanguse ravis kasutatava vahendi kasutamise meetodeid. 2 n. ja 5 z.p. f-ly, 6 ill., 2 pr.
AINE: leiutiste rühm on seotud biokeemiaga, nimelt geeniekspressiooni kontrolli valdkonnaga ja seda saab kasutada otolarüngoloogias preparaatidena sensoneuraalse kuulmislanguse (erineva staadiumi kurtus ja kuulmiskaotus) raviks.
Sensoneuraalse kuulmislanguse raviks on tuntud neurotroopsete komplekside milgamma ja milgamma compositum kasutamine, mis sisaldavad sünergistlikult toimivate neurotroopsete vitamiinide B1, B6 ja B12 kombinatsiooni ("Effective Pharmacotherapy. Pulmonology and otorinolaringology", 2011, nr 4, pp. 2-6).
Kuulmise paranemine nende ravimitega ravi ajal on seletatav närvikudede, eriti spiraalse ganglioni taastamise loomuliku mehhanismi stimuleerimisega, kuid need ravimid ei taga kohlea karvarakkude taastamist.
On teada, et gliaalrakuliini neurotroofset faktorit (GDNF) kasutatakse ravimkoostise osana sisekõrva haiguste ennetamiseks ja/või karvarakkude ja spiraalganglionrakkude raviks. Seda GDNF-i valguprodukti saab sisekõrva manustada operatsiooni või sisekõrvaimplantaadi kaudu. Lisaks võivad see toode olla ka kõrvatilgad, hõõrumisõli või suukaudsed ravimid, näiteks tabletid või suspensioon (IL 121790 A, A61K 38/18, 08/14/2002).
Kirjeldatud leiutise olemus seisneb selles, et sisekõrva ja kuulmisneuronite karvarakud suudavad GDNF-i juuresolekul vastu seista selliste ototoksiliste ainete nagu tsisplatiin ja neomütsiin toimele, kuid jääb teadmata, kas nende taastamine ja proliferatsioon. selle juuresolekul on võimalikud ka kahjustatud juukserakud. Lisaks viidi patendis kirjeldatud katsed läbi otse tapetud katseloomade ekstraheeritud rakkudega ja seetõttu puuduvad materiaalsed tõendid selle kohta, et see ravim sise- või välispidiseks kasutamiseks mõeldud ravimina võib olla efektiivne.
Tuntud meetod sensoneuraalse kuulmislanguse raviks glükokortikosteroididega vaskulaarteraapia taustal, mille puhul neurosensoorsete häirete äkilise esinemise korral määratakse glükokortikosteroide, näiteks prednisolooni, lühendatud kuurina 6-8 päeva, alustades järk-järgulise vähenemisega küllastusdoosiga (EN 2188642 C1, A61K 31/573, 09/10/2002).
Kirjeldatud raviskeemi võib pidada patogeneetiliseks teraapiaks, millel on tugev põletikuvastane toime, samas ei suuda see ei kõrvaldada haiguse põhjuseid ega taastada kahjustatud juukserakke. Karvarakkude tegeliku taastamise kerget mõju, mitte kuulmislanguse sümptomi eemaldamist, saab täheldada ainult kirurgilise sekkumise ja glükokortikosteroidide sisestamisega otse sise- või vähemalt keskkõrva.
Tuntud on vinpotsetiini (Cavinton), pentoksifülliini, tserebrolüsiini, piratsetaami (nootropiil) kasutamine sensorineuraalse kuulmislanguse kompleksravis (http://otolaryngologist.ru/530, 29.05.2014).
Nende ravimitega ravi positiivne mõju on aga sisekõrva verevarustuse parandamine, kõrvaldades samal ajal ainult haiguse sümptomid.
Tuntud on meetod diferentseeritud sisekõrva karvarakkude genereerimiseks, mis hõlmab nende rakkude kasvuks piisava Rb geeni ekspressiooni inaktiveerimist või vähenemist. Sel eesmärgil on tehtud ettepanek kasutada Rb-siduvaid molekule, nagu antisenss-oligonukleotiidid, RNAi miRNA-d (kaheahelalised RNA viirused), rakusisesed antikehad, E1A adenoviirused või SV40 T antigeen. Sel eesmärgil tehti ka ettepanek kasutada tsükliinist sõltuvate kinaaside aktivaatoreid, mis fosforüülivad pRb valku, või tsükliinist sõltuvate kinaaside inhibiitorite, näiteks histooni atsetüültransferaasi (HAT) inhibiitoreid. MiRNA molekul võib põhineda plasmiidi matriitsil (US 2006024278 A1, A61K 48/00, 02.02.2006).
See meetod hõlmab retinoblastoomi valgu otsest inaktiveerimist raskesti ligipääsetavate ühendite abil. Mõned neist võivad tuua kehale korvamatut kahju. Näiteks on teada, et adenoviiruse E1A valk stimuleerib apoptoosi. Koos retinoblastoomi valgu inaktiveerimisega, mis takistab vähi teket, on suur tõenäosus, et nendes tingimustes kiirendatud apoptoos võib viia võrkkesta pahaloomulise kasvaja – retinoblastoomi kiirele kasvule ja sellisel määral, et kõik vähivastased ravimid võivad olla kasutud. DNA transkriptsiooni aktiveerimises osaleva histooni atsetüültransferaasi (HAT) kasutamine võib viia mõnede geenide üleekspressioonini.
Lähim analoog on sensorineuraalse kuulmislanguse raviks mõeldud aine, mis on Shh-valk, mis on segatud Shh-tsüklopamiini inhibiitoriga. Seda ainet kasutati Rb1 inaktiveerimismeetodis, mida on kirjeldatud artiklis /Na Lu, Yan Chen "Sonic hedgehog algatab kohleaarse karvarakkude regenereerimise retinoblastoomi valgu alareguleerimise kaudu", Biochemical and Biophysical Research Communications, köide 430, 2. väljaanne, 11. jaanuar 2013: veerg 1 , lõige 3 leheküljel 701/, viies selle karvarakkude kolooniasse. Katse hõlmas järgmisi etappe. Esiteks avati anesteesia all 2. postnataalsel päeval rottide sisekõrva neuroepiteel, vaskulaarne riba, neuroepiteel ja osa närvikiust viidi toitainekeskkonnaga taldrikule ning lisati neomütsiini. 24 tundi juukserakkude hävitamiseks. Seejärel lisati järgmise 5 päeva jooksul vaheldumisi ainet, mis aktiveerib Sonic hedgehog cell signalisatsioonirada – Shh valk (5 nmol, tootja "R&D Systems") ja tsüklopamiin (2,5 μmol, tootja "Sigma-Aldrich"). Proliferatsiooni astme määramiseks lisati söötmele bromodeoksüuridiini (BrdU) lõppkontsentratsioonini 10 µg/ml. Kogemused on näidanud, et see meetod kutsub esile karvarakkude vohamise.
Kogemuste põhjal võib eeldada, et ravi Shh valgu (5 nmol, R&D Systems) ja tsüklopamiiniga (2,5 µmol, Sigma-Aldrich) on võimalik ainult operatiivsel meetodil, kuna selle ravimi mõju juukserakkudele, näiteks suukaudsel manustamisel. Lisaks viiakse Rb1 inaktiveerimine prototüübis läbi R&D Systemsi Shh valgu lisamisega, mida on raske saada. Tsüklopamiini kasutamine võib põhjustada tõsiseid rikkumisi. See ühend häirib loote embrüonaalset arengut ja põhjustab tsükloopiat. Lisaks võib see pärssida nii basaalrakulise kartsinoomi kasvu nahas kui ka medullablastoomi kasvu ajus. Praegune suutmatus neid puudusi kõrvaldada ei võimalda prototüüptööriista kasutada sensoneuraalse kuulmislanguse raviks.
Seega võime pärast tehnika taseme analüüsimist järeldada, et vaatamata juukserakkude kahjustuse või surmaga seotud neurosensoorse kuulmislanguse probleemi asjakohasusele, ei ole praegu selle haiguse raviks tõhusat vahendit.
Kavandatava leiutiste rühma ülesandeks on töötada välja sensoneuraalse kuulmislanguse ravimiseks mõeldud ained, mis ei sisaldaks tervisele ohtlikku tsüklopamiiniühendit ja koosneksid paremini ligipääsetavatest komponentidest kui need, mis sisalduvad ainetes, mis inaktiveerivad otseselt Rb-d (mitte kuulmiskahjustuse aktiveerimise kaudu). Sonic hedgehog raku signaalirada).
Kavandatava leiutiste rühma tehniline tulemus on tagada sisekõrva kahjustatud juukserakkude taastumine, sealhulgas nende vohamine, ilma et tekiks kehas vähi, eriti retinoblastoomi, tekke oht, samuti laiendada selle kasutamise meetodeid. aine sensorineuraalse kuulmiskaotuse raviks.
Tehnilise tulemuse saavutamiseks on välja pakutud sensoneuraalse kuulmislanguse raviks mõeldud aine, mis sisaldab ainet, mis aktiveerib Sonic hedgehog raku signaalirada, samas sisaldab lisaks vähemalt ühte kasvajavastast ainet ja ainet, mis aktiveerib Sonic hedgehog raku signaaliülekande. rada on vitronektiin.
Ülaltoodud aine võib lisaks sisaldada vähemalt ühte ainet, mis on valitud rühmast: vinpotsetiin, pentoksüfülliin ja piratsetaam.
Tehnilise tulemuse saavutamiseks on välja pakutud ka vahend sensoneuraalse kuulmislanguse raviks, sealhulgas aine, mis aktiveerib Sonic hedgehog raku signaaliraja, kuid sisaldab lisaks vähemalt ühte kasvajavastast ainet, vähemalt ühte ainet, mis on valitud rühmast: vinpotsetiin, pentoksifülliin ja piratsetaam ning aine, mis aktiveerib Sonic hedgehog raku signaalirada, on vitronektiini ja vähemalt ühe glükokortikoidi segu.
Ülaltoodud tööriist võib lisaks sisaldada palmitiinhapet.
Ülaltoodud tööriist võib lisaks sisaldada laminiini.
Enamik kuulmisprobleeme on tingitud sisekõrva struktuuride kahjustusest. Seega hõlmab sensorineuraalne kuulmislangus 90% kõigist kuulmislanguse ja kurtuse juhtudest.
Selle tüüpilised põhjused on: liigne kokkupuude müraga, ravimite mürgisus, allergilised reaktsioonid, loomulik vananemine ja peatrauma. Kahjustused tekivad õhukestele karvarakkudele, mis täidavad mehaanilise energia elektrienergiaks muutmise ja kuulmisnärvi signaalide edastamise funktsiooni. Seni arvati, et enamikul juhtudel on sellised häired imetajate karvrakkude parandamise funktsiooni puudumise tõttu pöördumatud ning ainsaks võimaluseks sensorineuraalset kurtust kompenseerida oli kuuldeaparaatide kasutamine.
Sensorineuraalne kuulmiskahjustus tekib sisekõrva sisekõrva spiraalse organi tundlikkuse kaotuse või kuulmisnärvide talitlushäirete tõttu. Sellised häired võivad kaasa tuua igasuguse kuulmislanguse – kergest kuni raskeni ja isegi täieliku kurtuseni.
Enamikul juhtudel on sensoneuraalne kuulmiskaotus inimestel põhjustatud karvarakkude kõrvalekalletest sisekõrva Corti organis. Mõnikord esineb sensorineuraalne kuulmislangus, mis on põhjustatud VIII kraniaalnärvi (vestibulokohleaarse) või kuulmise eest vastutavate ajuosade häiretest. Seda tüüpi kuulmiskahjustuse puhul on äärmiselt harvadel juhtudel mõjutatud ainult aju kuulmiskeskused (keskne kuulmislangus), mille puhul patsient kuuleb helisid normaalsel helitugevusel, kuid nende kvaliteet on nii halb, et ta ei suuda välja kõne.
Juukserakkude anomaaliad võivad olla kaasasündinud või omandatud inimese enda poolt elu jooksul. Need võivad ulatuda geneetilistest kõrvalekalletest intensiivse müra ja nakkushaigustest põhjustatud vigastusteni.
On teada tõsiasi, et kui sensoneuraalne kuulmislangus on imetajatel ravimatu haigus, siis kalade, lindude ja roomajate sisekõrva rakud suudavad end ise parandada. See viitas teatud geeni olemasolule imetajatel, mis on molekulaarne lüliti, mis blokeerib nende rakkude taastumise ja täidab tänu sellele samaaegselt mõnda muud keha normaalseks toimimiseks vajalikku funktsiooni.
Massachusettsi ülikooli teadlased on avastanud selle funktsiooni eest vastutava geeni. Sellele anti nimi Rbl (Charles Q. Choi "Lootus geenidefektide parandamiseks", SCIENTIFIC AMERICAN, 293. köide, number 6, detsember 2005, lk 65). Rb1 geen ekspresseerib retinoblastoomi valku (pRb), mis takistab rakkude ülekasvu, inhibeerides rakutsüklit, kuni rakud on valmis jagunema. Kui rakk on jagunemiseks valmis, pRb fosforüülitakse, muutub passiivseks ja võimaldab rakutsüklil edeneda.
Eelneva põhjal võib järeldada, et Rb1 geeni õigeaegne inaktiveerimine võib tagada kohleaarsete karvarakkude taastumise.
Organismis leiduv retinoblastoomi valk fosforüülitakse teatud tsükliinist sõltuvate kinaaside poolt ja muutub seega passiivseks. Rb allasurumine on võimalik tänu Sonic hedgehog (Shh) signaaliraja aktiveerimisele, mille käigus fosforüülitakse ise retinoblastoomi valk ja väheneb vastava geeni transkriptsioon (Na Lu, Yan Chen "Sonic hedgehog initsieerib kohleaarset karvarakku regenereerimine retinoblastoomi valgu alareguleerimise kaudu", Biochemical and Biophysical Research Communications, 430. köide, 2. väljaanne, 11. jaanuar 2013: 6–7 rida kokkuvõtet leheküljel 700; veeru 1, lõik 2 leheküljel 701).
Imetajatel on Shh geen siili (Hh) geenirühma liige – Sonic hedgehog (Shh), India hedgehog (Ihh) ja Desert hedgehog (Dhh). Sekreteeritud Hedgehogi glükoproteiinid toimivad läbi transmembraansete valkude Patched 1 (Ptc1) ja Smoothened (Smo), et aktiveerida rakusisest signaalirada.
Hispaania neurobioloogia uurimiskeskuse – Neurobioloogia Instituudi – teadlased. Santiago Ramon y Cajal (Institute de Neurobiologia Ramon y Cajal) oli esimene, kes avastas seose Shh signaaliraja aktiivsuse ja vitronektiini vahel.
Artiklis /Martinez-Morales JR, Barbas JA, Marti E, Bovolenta P, Edgar D, Rodriguez-Tebar A. "Vitronektiin ekspresseerub närvitoru ventraalses piirkonnas ja soodustab motoorsete neuronite diferentseerumist". Areng. detsember 1997; 124(24): lk 5139-5147/ kirjeldatakse vitronektiini võimet stimuleerida motoorsete neuronite diferentseerumist in vitro ja in vivo, jõuti järeldusele, et vitronektiin võib toimida kas allavoolu efektorina Shh-indutseeritud signaaliülekandekaskaadis või sünergeetilisena. tegur, mis suurendab Shh-indutseeritud motoorsete neuronite diferentseerumist.
Raamatus /Pons S, Marti E. "Sonic hedgehog sünergiseerub ekstratsellulaarse maatriksi valguga vitronektiiniga, et kutsuda esile seljaaju motoorsete neuronite diferentseerumist." Areng. 2000 jaanuar; 127(2): lk 333-342/ on näidatud, et N-Shh ja vitronektiini sünergistlik toime suurendab motoorsete neuronite diferentseerumist ning et vitronektiini võib vaja minna N-Shh morfogeeni sihtrakkudesse viimiseks – diferentseerumine motoorsed neuronid.
Artiklis /Pons S, Trejo JL, Martinez-Morales JR, Marti E. "Vitronectin reguleerib Sonic hedgehog aktiivsust väikeaju arengu ajal CREB fosforüülimise kaudu." Areng. 2001 mai; 128(9): lk 1481-1492/ esitas uuringu tulemused väikeaju arengu kohta transkriptsioonifaktori CREB fosforüülimise kaudu. Samal ajal, nagu motoorsete neuronite diferentseerumise uuringutes, ilmnes interaktsioon Shh ja ekstratsellulaarse maatriksi komponentide - glükoproteiinide (peamiselt vitronektiini) vahel, mis reguleerib graanulirakkude - granulaarses kihis leiduvate väikeste neuronite - järgnevaid arenguetappe. väikeaju. Seega leiti, et graanulirakkude diferentseerumist reguleerib CREB vitronektiin-indutseeritud fosforüülimine, mille kriitiline sündmus lõpeb nende rakkude Shh-vahendatud proliferatsiooniga ja võimaldab rakendada seda tüüpi rakkude diferentseerumise programmi.
Vanderbilti ülikooli (USA) rakubioloogia osakonna teadlased näitasid motoorsete neuronite indutseerimise uuringute käigus, muutes Shh signaaliraja aktiivsust, samuti Shh aktiivsuse suurenemist vitronektiini mõjul, mis hõlbustas Shh transportimist sihtrakkudesse. (artikkel Litingtung Y, Chiang C. "Shh aktiivsuse ja signaalimise juhtimine närvitorus." Arengu dünaamika. 2000 oktoober; 219(2): lk 143-154).
Seoses Shh signaaliraja aktiveerimismehhanismiga on teada, et selle võib käivitada Gli (Gli2 ja Gli3) tuumakontsentratsiooni suurenemine. Sekreteeritud Hh glükoproteiinid (Shh, Ihh ja Dhh) toimivad läbi transmembraansete valkude Patched 1 (Ptc1) ja Smoothened (Smo), et aktiveerida keerukat rakusisest signaalirada. Hh seob Ptcl valku 12 transmembraanse domeeniga, mis määrab põhilise repressiooni, mida Ptcl avaldab 7 transmembraanse domeeniga Smo valgule, mis on G-valguga seotud retseptorite homoloog. Raku sees reageerib multimolekulaarne kompleks, sealhulgas Costal2 (Cos2), Fused (Fu) ja Fusedi supressor (Su (Fu)), Smo aktiveerimisele viisil, mis muudab Gli valkude (Stecca B, Ruiz i) aktiivsust. Altaba A. "Hedgehog-Gli signaaliraja modulaatorite terapeutiline potentsiaal". J Biol. 2002, 6. november; 1(2): lk 9).
Seega võib eeldada, et vitronektiin aktiveerib Shh signaaliülekanderaja, suurendades selle juuresolekul Gli transkriptsioonifaktorite hulka.
Fibronolüüsi käigus on vitronektiin võimeline reguleerima plasminogeeni aktivatsiooni. Sellel on kaks seondumiskohta plasminogeeni aktivaatori inhibiitori-1 (PAI-1) jaoks. Peamine neist asub N-otsas - somatomediin B-laadne domeen. Sellega seob ja stabiliseerib vitronektiin PAI-1 molekuli (Zhou A, Huntington JA, Pannu NS, Carrell RW, Read RJ "Kuidas vitronektiin seob PAI-1 fibrinolüüsi ja rakkude migratsiooni moduleerimiseks". Nat Struct Biol. 2003 juuli; 10 (7): lk 541-544).
Tõenäoliselt seob vitronektiin mõningaid homöoproteiine, mis represseerivad Gli-d sarnasel viisil.
Tuginedes ülalkirjeldatud teadaolevatele uuringutele, mis käsitlevad vitronektiini mõju Shh signaaliraja aktiveerimisele motoorsetes neuronites ja graanulirakkudes, on oletatud, et sarnane toime võib ilmneda ka juukserakkude puhul.
On üldteada tõsiasi, et hoolimata asjaolust, et igal keharakul on sama genoom, on need kõik erinevat tüüpi rakud ja neil on individuaalsed omadused, mis väljenduvad eelkõige ühes või teises reaktsioonis samadele tingimustele. ained.
Et uurida sisekõrva karvarakkude reaktsiooni vitronektiinile, uurida tegureid, mis võivad põhjustada nende käitumist vitronektiini mõjul, mitte motoorsete neuronite ja graanulirakkude käitumist, morfoloogilisi muutusi konkreetselt karvarakkudes. selle mõju uuriti. Seega näitas skaneeriv elektron- ja konfokaalne mikroskoopia selle rakutüübi taastumist, eriti proliferatsiooni.
Viidi läbi geeniekspressiooni kvantitatiivne analüüs suure läbilaskevõimega paralleelse RNA sekveneerimise (RNA-Seq) abil, kasutades Pühakirja programmi, mis näitas, et vitronektiin võimendab Shh geeni aktiivsust hallroti kohleaarsete karvarakkude kultuuris. Rb1 kiiret inaktiveerimist sel juhul seletatakse vitronektiini omadusega hajutada Shh-valku ja toimetada see sihtrakkudesse, mis on märkimisväärne eelis võrreldes aine kasutamisega Shh-valgu ja Shh-valgu segu kujul. Shh inhibiitorit tsüklopamiini (prototüüp), mille puhul seda omadust kasutatakse inaktiveeriva Rb1 ainena., ei leitud.
Ülalkirjeldatud uuringud viitavad sellele, et Shh geeni aktiivsus suureneb vitronektiini juuresolekul mitte ainult motoorsetes neuronites ja graanulirakkudes, vaid ka sisekõrva karvarakkudes.
Seega, võttes arvesse Massachusettsi Tehnoloogiainstituudi ja Shanghai Kuulmisuuringute Instituudi varem kirjeldatud teaduslikke väljaandeid, mis käsitlevad kohleaarsete karvarakkude taastamise võimalust Sonic hedgehog (Shh) signaaliraja aktiveerimise kaudu, võib järeldada, et pakutud ained pakuvad kõrva karvarakkude regenereerimine, selle signaalirada aktiveerides.
Vitronektiini farmakoloogiliselt efektiivsed annused sõltuvad sensorineuraalse kuulmislanguse astmest, patsiendi individuaalsetest omadustest (tüüp, vanus, kaal jne), ravimi annustamisvormist (tilgad, kreem, õli, palsam, tabletid, lahus, suspensioon, pulber) ja selle kasutusviis. Nii et näiteks väikelooma kirurgilisel ravimisel võivad vajalikud doosid olla alla 0,001 g/ml rakusöötme kohta ja kui ravimit manustatakse suukaudselt eakale inimesele, peaksid need olema mitu suurusjärku suuremad. .
Vitronektiin on glükoproteiin, mida leidub suurtes kogustes loomaseerumis ja verehüüvetes. See on ka osa paljude kudede rakuvälisest maatriksist.
Vitronektiini lahust saab isoleerida inimese seerumist, kasutades monoklonaalseid antikehi.
Tuntud on lihtne meetod vitronektiini saamiseks inimese plasmast afiinsuskromatograafia abil hepariiniga. Seerum saadakse plasmast kaltsiumi lisamise ja seejärel tsentrifuugimise teel. Hepariini, mis seob aktiivset vitronektiini, saab aktiveerida inimese seerumis koos uureaga. Aktiveeritud vitronektiin seondub karbamiidis spetsiifiliselt hepariin-sefaroosiga ja elueerub 0,5 mol/l NaCl lahuses, mis sisaldab 8 mol/l uureat. Selle protseduuri tulemusena on võimalik saada 2 päeva jooksul 3-6 mg puhast vitronektiini 100 ml inimese plasmast (Takemi Yatohgo, Masako Izumi et al. "Uudne Vitronectin Purification of Human Plasma by Heparin Affinity Chromatography" , Rakkude struktuur ja funktsioon, 13. köide, lk 281–292, 1988).
Sarnaselt on võimalik saada vitronektiini veise seerumist (I.G. Shvykova, T.A. Muranova "Plasiini proteolüütiline spetsiifilisus adhesiivsete valkude suhtes", Bioorganic Chemistry, köide 26, nr 5, lk 353, veerg 1, lõik 3, 2000) .
Shh valgu aktiivsuse võimendamiseks on vaja aktiveerida selle N-ots. Seda on võimalik saavutada palmitiinhappega, mis N-otsa modifitseerides võimendab Shh valgu funktsiooni, piirates samas selle difusiooni.
Kuid Shh-valgu difusiooni piiramist palmitiinhappega kompenseerib vitronektiini olemasolu, mis vastupidiselt võib seda valku hajutada.
Kuna palmitiinhape võib inimkehasse siseneda koos mõnede toiduainetega (koor, hapukoor, või, juust jne), ei ole selle esinemine kavandatava aine suukaudseks kasutamiseks mõeldud versioonides vajalik.
Samas tuleb märkida, et vitronektiini puudumisel ei ole palmitiinhape võimeline toimima sisekõrva karvarakkudele, kuna muutes Shh valgu N-otsa, piirab ta selle toimet. difusiooni ja seega ei jõua valk sihtrakkudeni (juukserakkudeni). Lisaks on vitronektiini olemasolu kohustuslik, nagu eespool mainitud, tänu võimele potentseerida Shh geeni aktiivsust ja provotseerida Shh signaaliraja aktivatsiooni.
Samuti väärib märkimist, et koos sellega ei piisa veres olevast vitronektiinist Shh signaaliraja käivitamiseks ja suure tõenäosusega ei saa seda silmas pidades juukserakke taastada ainult veres leiduva vitronektiini toimel. verd ja toiduga organismi sattudes palmitiinhape.
D3-vitamiini tuumahormooni retseptori (VDR) puudulikkusega hiirte ja hiirte nahaeksplantaatide uuringud on näidanud, et VDR geeni nõrk ekspressioon põhjustab mitmete Hh raja komponentide, nagu Shh, Smo, Gli1, Gli2 ja Ptch1, ekspressiooni suurenemist.
Ajakirjast /Medical immunology, köide 16, nr 6, lk 504, 1. veerg, 2. lõik, 2014/ on teada, et seotud VDR pärsib VDR geeni transkriptsiooni negatiivse tagasiside mehhanismi abil.
VDR-i ekspressiooni kõigis kudedes võivad vähendada glükokortikoidid, mille peamised esindajad on ained nagu flutikasoonfuroaat, mometasoon, mometasoonfuroaat, metüülprednisoloonatseponaat, triamtsinoloon, hüdrokortisoon, beetametasoon, budesoniid, alkometasoon, metüüldpresooloon, beklometasoon, beklometasoon, beklometasoon. atseponaat, flutanisoliid, hüdrokortisoon, kortisoon, flumetasoon, prednisoloon, fluotsinoloonatsetoniid.
Seega võivad vitronektiiniga segatud glükokortikoidid moodustada aine, mis aktiveerib Sonic hedgehog raku signaalirada suuremal määral kui vitronektiin üksi, mis suurendab toimeaine efektiivsust. Glükokortikoidide kasutamine üksi ei anna aga karvarakkude suhtes nähtavat ravitulemust ja on pigem patogeneetiline teraapia, millel on tugev põletikuvastane toime. Selle põhjuseks võivad olla ebapiisavad teadmised tingimuste kohta glükokortikoidide poolt Rb1 inaktiveerimise astme suurendamiseks VDR-mehhanismi kaudu, nende difusiooni puudumine kahjustatud juukserakkudesse ja Shh valgu ebapiisav difusioon sihtrakkudesse. Samal ajal täheldatakse karvarakkude tegeliku taastumise, mitte ainult kuulmislanguse sümptomi eemaldamise, kerget mõju ainult kirurgilise sekkumise ja glükokortikoidide sisestamise korral otse sise- või vähemalt keskkõrva. . Need asjaolud ei võimalda praegu kasutada glükokortikoide iseseisva tõhusa ravivahendina sensoneuraalse kuulmiskaotuse korral.
Kavandatava tööriista tõhusus suurendab ka palmitiinhappe olemasolu.
Selle efektiivsuse edasiseks suurendamiseks, stimuleerides Shh signaaliraja aktiveerimist juukserakkudes, on vaja parandada sisekõrva mikrotsirkulatsiooni, mida saab tagada selliste saadaolevate ja tõhusate komponentide olemasolu ravimis nagu vinpotsetiin, pentoksifülliin, ja piratsetaam.
Kavandatava tööriistaga läbi signaaliraja aktiveerimise, Rb inaktiveerimine Shh, mis takistab vähi teket, loob pahaloomulise kasvaja, eriti retinoblastoomi tõenäosuse. Selle vältimiseks tuleb aine koostisesse lisada vähemalt üks kasvajavastane aine (alküülivad antineoplastilised ravimid, antimetaboliidid, taimsed alkaloidid, kasvajavastased antibiootikumid, plaatinaühendid - tsisplatiin, oksoplatiin, karboplatiin, oksaliplatiin, tsükloplataam, kasvajavastased hormonaalsed ravimid). Võite sisestada selliseid ühendeid nagu melfalaan, kloorambutsiil, bendamustiin, prospidiin, spirobromiin, mannomustiin, prednimustiin, estramustiin, novembihin, pafentsiil, lofenaal, tsüklofosfamiid, ifosfamiid, mafosfamiid, trofosfamiid, asatsitidiin, karmofuroksiin, tabotsüdiin, karmofuroksiin, kapi5 fluorouratsiil.
Tuleb märkida, et Rb inaktiveerimine ei põhjusta kõigil juhtudel retinoblastoomi. Loomulikult peaks enamik kavandatavate ravimite ravimvorme, sealhulgas kõik suukaudseks manustamiseks mõeldud ravimvormid sisaldama kasvajavastast ainet, mis takistab retinoblastoomi teket, kuid ravimvormid, näiteks kirurgiliseks raviks, kui ainel puudub toime. silma võrkkestale, kasvajavastase ainena võib sisaldada selliseid aineid nagu looduslikku päritolu alkaloide (eliptsiin, vinblastiin, vinkristiin) või kasvajavastaseid antibiootikume ja palju väiksemas kontsentratsioonis. Samal ajal on siiski eelistatav kasvajavastase aine olemasolu, mis takistab retinoblastoomi arengut, kuna igal juhul seostatakse Shh signaaliraja aktiveerimisel mis tahes vähi tekkimist Rb1 geeni inaktiveerimisega. Sõltuvalt ravimeetodist ja patsiendi individuaalsetest omadustest (vähi eelsoodumus) võib aga kasvajavastase vahendina kasutada täiesti erinevaid aineid.
Mõõdukate vitronektiini annuste ja lühikeste ravikuuride korral on kasvajavastaste ainetena soovitatav kasutada kahjutuid taimseid alkaloide, näiteks eliptsitsiini.
Tootele võib lisada ka laminiini, mis soodustab rakkude vohamist.
Kavandatud tööriista saab sisestada sisekõrva operatsiooni või sisekõrva implantaadi kaudu. See võib olla ka kõrvatilgad, kreem, õli või palsam hõõrumiseks või suukaudne ravim (tabletid, lahus, suspensioon, pulber).
Sensoneuraalse kuulmiskaotuse rasketes staadiumides, olenemata manustamisviisist (suukaudne, välispidine, kirurgiliselt), peab toode sisaldama vitronektiini ja vähemalt ühe glükokortikoidi, kasvajavastase aine(te) ja vähemalt ühe aine, mis on valitud rühm: vinpotsetiin, pentoksüfülliin ja piratsetaam.
Palmitiinhappe lisamise vajadus tootele sõltub patsiendi toitumisest, kuna ühelt poolt on ebasoovitav lasta organismis seda hapet liialdada ja teisest küljest on selle olemasolu soovitav happe aktiveerimiseks. Shh signaalirada.
Soovitud tulemuse saavutamine pakutud vahendite abil on näidatud joonisel fig. 1-6.
Joonisel fig. 1 on toodud automaatse audiomeetriga AA-02 tehtud arvutiaudiogrammide võrdlus, koera kuulmissüsteem enne ravikuuri ja 3 päeva pärast ravikuuri lõppu.
Kõver 1-AD on sensoneuraalse kuulmislangusega koera parema kõrva audiogramm, mis on tehtud enne ravi.
Curve 1-AS on sensoneuraalse kuulmislangusega koera vasaku kõrva audiogramm, mis on tehtud enne ravi.
2-AD kõver on koera parema kõrva audiogramm, mis on võetud pärast näite 1 ravi.
Kõver 2-AS on koera vasaku kõrva audiogramm, mis on võetud pärast näite 1 ravi.
Joonisel fig. Joonisel 2 võrreldakse inimese kuulmissüsteemi automatiseeritud audiomeetriga AA-02 tehtud arvutiaudiogramme enne ravikuuri ja 3 päeva pärast ravikuuri lõppu.
Kõver 3-AD on sensoneuraalse kurtuse all kannatava inimese parema kõrva audiogramm, mis on tehtud enne ravi.
Kõver 3-AS on sensoneuraalse kurtuse all kannatava inimese vasaku kõrva audiogramm, mis on tehtud enne ravi.
Kõver 4-AD on inimese parema kõrva audiogramm, mis on tehtud pärast ravikuuri vastavalt näitele 2.
Curve 4-AS on inimese vasaku kõrva audiogramm, mis on tehtud pärast ravikuuri vastavalt näitele 2.
Joonisel fig. Joonisel 3 on kujutatud skaneeriva elektronmikroskoobiga tehtud fotot halli roti sisekõrva neuroepiteelist, kellel on väljendunud sensorineuraalne kuulmiskaotus.
Joonisel fig. 4 on skaneeriva elektronmikroskoobi abil tehtud foto hallroti sisekõrva neuroepiteelist pärast 5-päevast kokkupuudet vitronektiini sisaldava ainega.
Joonisel fig. Joonisel fig 5 on kujutatud väljendunud sensorineuraalse kuulmislangusega halli roti sisekõrva neuroepiteeli foto, mis on tehtud konfokaalse mikroskoopia abil pärast immunohistokeemilise markeri bromodeoksüuridiini lisamist.
Joonisel 6 on kujutatud halli roti sisekõrva neuroepiteeli foto pärast 5-päevast kokkupuudet vitronektiini sisaldava ainega, mis on tehtud konfokaalse mikroskoopia abil pärast immunohistokeemilise markeri bromodeoksüuridiini lisamist.
Rakendusnäited
Vitronektiin eraldati seerumist, mis saadi ülessulatatud veise vereplasmast afiinsuskromatograafia abil hepariin-sefaraasiga.
420 ml pakutud aine vesilahust valmistati komponentide segamisel järgmises vahekorras, mg/100 ml lahust:
Valmistatud lahust testiti koeral (kaal 43 kg, vanus 9 aastat), kes kannatas mõõduka sensorineuraalse kuulmislanguse all.
Kolm korda päevas anti talle väike lihatükk, mis oli leotatud 10 ml pakutava aine lahuses.
Ravikuuri kestus oli 14 päeva.
Joonisel fig. Joonisel 1 on toodud koera kuulmissüsteemi automatiseeritud audiomeetriga AA-02 tehtud arvutiaudiogrammide võrdlus enne ravi (kõver 1-AD – parem kõrv, kõver 1-AS – vasak kõrv) ja 3 päeva pärast lõppu. ravi (kõver 2- AD - parem kõrv, kõver 2-AS - vasak kõrv).
1-AD ja 1-AS kõverate mittesirgesus, samuti nende kuvatav madal kuulmislävi viitavad tõsisele sensoneuraalsele kuulmislangusele.
Koos sellega on kõverad 2-AD ja 2-AS peaaegu sirgjoonelised ja peegeldavad normaalset kuulmisläve.
Need andmed võimaldavad järeldada, et kuulmine taastub tänu sensoneuraalse kuulmiskaotuse ravile.
Magnetresonantstomograafia ja ultraheli, mis viidi läbi 1 ja 3 kuud pärast ravikuuri lõppu, ei näidanud retinoblastoomi ega ka muud tüüpi vähi tunnuseid.
Kuna näitele 1 vastav katse hõlmab ainult karvarakkude regenereerimist pakutud ravimi toimel, viidi läbi kliiniline uuring eaka inimesega (kaal 71 kg, vanus 64 aastat), kes kannatas. sensoneuraalsest kurtusest.
Patsient oli juba mõnda aega kandnud kohleaarset implantaati, mis edastas heliinformatsiooni elektriliste signaalide kujul otse kuulmisnärvi, minnes mööda kahjustatud/surnud kohleaarsetest karvarakkudest, kuid see tõi hiljem kaasa põletikulised protsessid implantaadi läbimise kohtades. . Kuna selle kandmine võimaldas patsiendil kuulda, võib järeldada, et sensoneuraalne kuulmislangus oli seotud just kohleaarsete karvrakkude surmaga ning nende surm viitab omakorda kuulmise taastamise võimatusele üksnes kahjustatud, kuid siiski. mitte surnud rakud.
Haiguse raviks valmistati pärast vitronektiini eraldamist veise sulatatud vereplasmast saadud seerumist afiinsuskromatograafia abil hepariin-sefaraasiga kavandatud aine komponentide pulbriline segu farmatseutiliselt vastuvõetava kandjaga. Pulbrisegust valmistati 84 tabletti, igaüks kaaluga 1,5 g.
Üks tablett sisaldas, mg:
Patsient võttis ühe tableti kolm korda päevas. Ravikuuri kestus oli 28 päeva.
Joonisel fig. Joonisel 2 on näidatud automaatse audiomeetriga AA-02 tehtud arvutiaudiogrammide võrdlus, patsiendi kuulmissüsteem enne ravi (kõver 3-AD – parem kõrv, kõver 3-AS – vasak kõrv) ja 3 päeva pärast lõppu. ravi (kõver 4- AD - parem kõrv, kõver 4-AS - vasak kõrv).
3-AD ja 3-AS kõverate mittesirgesus, samuti madal kuulmislävi helisageduste vahemikus 125-4000 Hz ja peaaegu täielik kurtus vahemikus 4000-8000 Hz viitavad väljendunud sensoneuraalsele. patsiendi kurtus juukserakkude kahjustuse tõttu.
Lisaks on 4-AD ja 4-AS kõverad peaaegu sirgjoonelised ja peegeldavad tavalist kuulmisläve.
Need andmed võimaldavad järeldada, et kuulmine taastub tänu sensoneuraalse kurtuse ravile.
Kui sensorineuraalne kurtus seisnes patsiendi sisekõrva karvarakkude kahjustuses, mida tõendab patsiendi sisekõrvaimplantaadi kandmise positiivne mõju, siis kinnitab see ka nende vohamist, kuna vastasel juhul on pärast täielikku sensorineuraalset kurtust võimatu kuulmist taastada. .
Magnetresonantstomograafia ja ultraheli, mis viidi läbi 1 ja 3 kuud pärast ravikuuri lõppu, ei näidanud retinoblastoomi ega ka muud tüüpi vähi tunnuseid. Patsiendi seisund oli normaalne.
Kuna vitronektiini taastav toime juukserakkudele oli varem tõestatud ning patsientide audiogrammide olemus enne ja pärast näidetes 1 ja 2 kirjeldatud ravi viitab täpselt sensorineuraalse kuulmiskaotuse ravile, järeldub, et pakutud abinõud ravivad kõige tõenäolisemalt. kuulmissüsteemis just karvarakud. Seda tõendab ka kohleaarse implantaadi kandmise positiivne mõju patsiendile, keda ravitakse vastavalt näitele 2. Lisaks on enamikul juhtudel sensorineuraalne kuulmislangus seotud selle konkreetse rakutüübi kahjustusega. Samal ajal, et seda usaldusväärselt kontrollida ja samal ajal mõista kuulmise paranemise tegelikku põhjust, oli vaja uurida nende morfoloogilisi muutusi.
Sel eesmärgil uuriti surnud halli roti sisekõrva karvarakke, kes oli varem elanud ehitusplatsil kohtades, kus remonditöödest tulenev müra oli pikk ja ületas sageli 120 dB.
Kõigepealt avati sisekõrv. Corti elundist eemaldati veresoonte riba (kapillaaride võrk) koos sellel paikneva neuroepiteeliga ja asetati toitainekeskkonda.
Pärast tektoriaalse membraani eemaldamist uuriti skaneeriva elektronmikroskoobi abil karvrakkude koloonia struktuuri. Joonisel fig. 3 näitab, et enamik neist suri või olid kriitilises seisundis, nende stereotsiiliad olid tõsiselt kahjustatud. Selle haiguse etioloogia oli selge: pikaajaline viibimine kohtades, kus müra ületab lubatud normi, põhjustab väga sageli sensoneuraalset kuulmislangust.
Rakukolooniate proliferatsiooni testimiseks lisati nende söötmele bromodeoksüuridiini kontsentratsioonini 0,00002 g/ml rakusöötme ruumalaühiku kohta, misjärel neid uuriti Nikon A1+/A1R+ konfokaalse mikroskoobiga. Karvrakkude proliferatsiooni märke ei täheldatud (joonis fig 5).
Sensoneuraalse kuulmislanguse raviks valmistati vesisuspensioon, mis sisaldas g/ml:
Seda suspensiooni lisati rakukolooniale 5 päeva jooksul iga 12 tunni järel koguses 0,001-0,0015 g/ml rakusöötme kohta.
Joonisel fig. 4 näitab, et pärast seda perioodi taastusid paljud rakud, tekkisid uued, nende stereotsiiliad olid täis.
Pärast 0,00002 g/ml bromodeoksüuridiini lisamist rakusöötmele uuriti kolooniat Nikon A1+/A1R+ konfokaalse mikroskoobiga. Neuroepiteeli üksikute osade immunohistokeemiline värvimine, mis on näidatud joonisel fig. 6 näitab selgelt prolifereeruvate rakkude olemasolu.
Tuleb märkida, et kahekümnepäevane vaatlus ei näidanud neuroepiteelis kantserogeneesi märke, mida tõendab rakulise atüüpia puudumine ja sellest tulenevalt raku düsplaasia. Kogu koekompleksi normaalsest struktuurist kõrvalekaldeid määratud perioodil ei täheldatud.
Seega leiti esimest korda, et vitronektiin või selle segu ühe või mitme glükokortikoidiga võimaldab aktiveerida Shh signaalirada spetsiifiliselt sisekõrva karvarakkudes ja seeläbi neid regenereerida, aktiveerides eelkõige nende proliferatsiooniprotsessi. , samas kui selle hõlbustatud difusiooni tõttu mitte ainult kirurgilise sekkumise ja neile otsese mõjuga, nagu prototüübis, vaid ka muudel (mitteoperatiivsetel) viisidel, mis laiendab oluliselt pakutud tööriistade kasutamise meetodeid. Vitronektiini võime hajutada ka Shh-valku ja toimetada see sihtrakkudesse annab märgatava efekti juukserakkude taastamisel, erinevalt glükokortikoidide kasutamisest, mille puhul seda võimet ei leitud. Need faktid võimaldavad järeldada, et kavandatavad leiutised vastavad patenditavuse tingimusele "leiutusaste".
Kavandatavad abinõud on esimene ja praegu ainus tõhus ravimeetod sensoneuraalse kuulmiskaotuse korral, mis on seotud juukserakkude kahjustusega. Enne nende väljatöötamist meditsiinis oli laialt teada tõsiasi, et “inimese karvarakke ei saa mingil moel taastada” (artikkel / C. Lieberman “Latentne kuulmislangus”. Teadusmaailmas. 2015 oktoober; nr 10: lk. 59, veerg 2, lõik 3 /; artikkel /Edge AS, Chen ZY (2008), "Juukserakkude regenereerimine", Current Opinion in Neurobiology 18 (4): lk 377-382/; , 04/05/2009).
Kavandatud fondide erinevate variantide valmistamise komponendid on hõlpsasti kättesaadavad ning raskesti ligipääsetava vitronektiini jaoks, nagu eespool mainitud, on mitu tuntud ja lihtsat saamise meetodit.
Geeniekspressiooni kontrolli valdkonna edasiarendamine avab uusi võimalusi organismi taastamiseks. Lisaks Rbl geenile on ka palju teisi geene, mis mängivad kahetist rolli: nii nende ekspressioon kui ka nende allasurumine teatud kehaosade ja funktsioonide jaoks mängib positiivset rolli ja samal ajal teiste osade ja funktsioonide jaoks - negatiivset. üks. Analoogiliselt sellega, kuidas Rb1 geeni pädev allasurumine võib kaasa aidata karvarakkude taastumisele ja samal ajal mitte provotseerida pahaloomuliste kasvajate teket, samamoodi saab elusorganismis taastada kõike muud, sealhulgas nägemist, tundlikkust, liikumine, seedesüsteem, aju, hambad. Lisaks on geenide aktiivsust kontrollides võimalik isegi taastada kaotatud jäsemeid ja elundeid, kuid seda piirkonda praktiliselt ei uurita. Selle küsimuse selgitamiseks uuritakse roomajate, lindude ja kalade genofondi, milles lisaks sisekõrva karvarakkudele saab taastada ka jäsemeid, hambaid ja nägemist ning seetõttu on eeldus, et need tegurid andsid teatud tüüpi dinosaurustele väga pika eluea.
Selle valdkonna üks olulisemaid aspekte on ka konkreetse geeni ja selle poolt ekspresseeritud valkude kõigi funktsioonide põhjalik uurimine, kuna, nagu eespool märgitud, teatud geeni aktiveerimine või supressioon ühe geeni funktsiooni taastamiseks. keha võib põhjustada pöördumatuid ja hävitavaid tagajärgi, mis on seotud muude kehafunktsioonide muutumise või väljalülitamisega.
1. Vahend sensorineuraalse kuulmiskaotuse raviks, mis sisaldab Sonic hedgehog raku signaalirada aktiveerivat ainet, mida iseloomustab see, et see sisaldab lisaks vähemalt ühte kasvajavastast ainet ja aine, mis aktiveerib Sonic hedgehog rakkude signaaliülekanderaja, on vitronektiin.
2. Vahend vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et see sisaldab lisaks vähemalt ühte ainet, mis on valitud rühmast: vinpotsetiin, pentoksüfülliin ja piratsetaam.
3. Vahend vastavalt nõudluspunktile 1 või 2, mida iseloomustab see, et see sisaldab lisaks laminiini.
4. Vahend vastavalt nõudluspunktile 1, mida iseloomustab see, et see sisaldab lisaks palmitiinhapet.
5. Vahend sensorineuraalse kuulmislanguse raviks, kaasa arvatud aine, mis aktiveerib Sonic hedgehog rakkude signaaliülekanderaja, mis erineb selle poolest, et see sisaldab lisaks vähemalt ühte kasvajavastast ainet, vähemalt ühte ainet, mis on valitud rühmast: vinpotsetiin, pentoksifülliin ja piratsetaam. , ja aine, mis aktiveerib raku signaaliülekande rada Sonic hedgehog on vitronektiini ja vähemalt ühe glükokortikoidi segu.
6. Vahend vastavalt nõudluspunktile 5, mida iseloomustab see, et see sisaldab lisaks palmitiinhapet.
7. Vahend vastavalt nõudluspunktile 5 või 6, mida iseloomustab see, et see sisaldab lisaks laminiini.
Leiutiste rühm käsitleb vestibulaarsete häirete ravi ja/või ennetamist. Pakutakse kasutada selektiivset H4-histamiini retseptori antagonisti, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 1-[(5-kloro-1H-bensimidasool-2-üül)karbonüül]-4-metüülpiperasiin, 1-[(5-kloro-1H) -indool-2-üül)karbonüül]-4-metüülpiperasiin, 4-((3R-)-3-aminopürrolidiin-1-üül)-6,7-dihüdro-5H-bensotsükloheptapürimidiin-2-üülamiin või cis-4-( piperasiin-1-üül)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-oktahüdrobensofurokinasoliin-2-amiin vestibulaarsete häirete raviks ja/või ennetamiseks ja kompositsioon samal eesmärgil, sealhulgas need ühendid.
Leiutis käsitleb meditsiini, nimelt otorinolarüngoloogiat ja seda saab kasutada eksudatiivse keskkõrvapõletiku raviks. Selleks viiakse läbi farmakopunktuuriefekt kehapunktidele: IG4 (wang-gu), IG17 (tian-rong), VB2 (tin-hui), VB8 (shuai-gu), VB10 (fu-bai), VB11 ( tou-qiao-yin), VB12 (wan-gu), T14 (da-zhui), T20 (bai-hui), T22 (xin-hui), GI4 (he-gu), E36 (zu-san-li) , TR20 (jiao -päike), TR21 (er-mehed).
Leiutis käsitleb meditsiini, nimelt sünnitusabi ja günekoloogiat, ning seda saab kasutada endomeetriumi implantatsioonieelse ettevalmistuse osana IVF-programmi jaoks.
Leiutis käsitleb biotehnoloogia valdkonda, täpsemalt meetodit kasvaja kordumiseni kuluva perioodi pikendamiseks, ja seda saab kasutada meditsiinis. Neureguliini antagonistid, mis on NRG1-vastane antikeha, siRNA või shRNA, mis on suunatud NRG1-le või immunoadhesiin NRG1-le, valmistatakse ette manustamiseks eelnevalt vähiravi saanud patsiendile kombinatsioonis raviainega, mis on valitud paklitakseeli, tsisplatiini või nende kombinatsioon, et viivitada kasvaja kordumiseni või ennetada vähirakkude resistentsuse teket ravile raviainega.
Leiutis käsitleb meditsiini, nimelt pulmonoloogiat, ja seda saab kasutada aneemiaga komplitseeritud kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientide ravimiseks.
Leiutis käsitleb biokeemia, biotehnoloogia ja geenitehnoloogia valdkonda, eriti ravimit maksafibroosi raviks, mis põhineb kahe mitteviirusliku plasmiidi konstrukti segul. Esimene mitteviiruslik plasmiidikonstrukt on pC4W-HGFopt ja sisaldab inimese hepatotsüütide kasvufaktorit kodeerivat geeni. Teine on pVax1-UPAopt ja sisaldab inimese urokinaasi kodeerivat geeni. Nimetatud ravimis sisalduvad plasmiidikonstruktid järgmistes kontsentratsioonides: pC4W-HGFopt - 0,5 kuni 0,7 mg/ml; pVax1-UPAopt - 0,3 kuni 0,5 mg/ml, kogu DNA kontsentratsiooniga 1±0,01 mg/ml. Käesolev leiutis avalikustab meetodi nimetatud ravimi valmistamiseks ja meetodi maksafibroosi raviks, kasutades nimetatud ravimit farmatseutiliselt vastuvõetavas koguses. Käesolev leiutis pakub ravimit maksafibroosi raviks, millel on parem efektiivsus, ohutu ja lihtsam saada. 3 n. ja 9 z.p. f-ly, 28 ill., 4 tab., 9 pr.
AINE: leiutiste rühm on seotud meditsiiniga ja seda saab kasutada otolarüngoloogias erinevate staadiumite sensorineuraalse kuulmiskaotuse raviks. Selleks on pakutud välja ravivõimalused, mis sisaldavad komponenti, mis aktiveerib Sonic hedgehog raku signaaliraja. Vitronektiini kasutatakse sellise komponendina aine esimeses versioonis. Lisaks sisaldab see lisaks vähemalt ühte kasvajavastast ainet. Agensi teises variandis kasutatakse sellise komponendina vitronektiini ja vähemalt ühe glükokortikoidi segu. Erinevalt esimesest ainest sisaldab see lisaks vähemalt ühte ainet, mis on valitud rühmast: vinpotsetiin, pentoksüfülliin ja piratsetaam. MÕJU: sisekõrva kahjustatud karvarakkude taastumise tagamine, sealhulgas nende vohamine, ilma et tekiks vähiriski organismis, eriti retinoblastoomiks, samuti laiendatakse sensoneuraalse kuulmislanguse ravis kasutatava vahendi kasutamise meetodeid. 2 n. ja 5 z.p. f-ly, 6 ill., 2 pr.
Kõrvas registreeritakse kaks sensoorset modaalsust – kuulmine ja tasakaal. Mõlemad organid (kuulmine ja tasakaal) moodustavad oimuluu paksuses vestibüüli (vestibulum) ja tigu (košlea)- vestibulokohleaarne organ. Kuulmisorgani retseptor- (juukse-)rakud (joonis 11-1) paiknevad sisekõrva (Corti elund) membraanikanalis ja tasakaaluelund (vestibulaaraparaat) vestibüüli struktuurides - poolringikujulised kanalid. , emakas (utriculus) ja kott (sacculus).
Riis. 11-1. Vestibulokohleaarsed organid ja retseptorid(üleval paremal, varjutatud) kuulmis- ja tasakaaluorganid. Perilümfi liikumine ovaalsest ümmarguse aknani on näidatud nooltega.
KUULEMINE
KUULMISorgan anatoomiliselt koosneb välis-, kesk- ja sisekõrvast.
väliskõrv mida esindavad auricle ja välimine kuulmekäik.
Keskkõrv. Selle õõnsus suhtleb ninaneeluga Eustachia (kuulmis) toru abil ning on väliskuulmekäigust eraldatud 9 mm läbimõõduga trummikilega ning vestibüülist ja scala tympani'st vastavalt ovaalsete ja ümarate akendega. Kuulmekile edastab helivibratsiooni kolmele väikesele omavahel ühendatud kuulmisluud: malleus on kinnitatud trummikile ja jalus on kinnitatud ovaalse akna külge. Need luud vibreerivad üheskoos ja võimendavad heli kakskümmend korda. Kuulmistoru hoiab õhurõhku keskkõrvaõõnes atmosfääri tasemel.
Sisekõrv. Vestibüüli õõnsus, kõrvakõrva trummiks ja vestibulaarsõlm (joon. 11-2) on täidetud perilümfiga ning poolringikujulised kanalid, mis paiknevad perilümfis, emakas, kott ja kohleaarjuha (sisekõrva membraankanal) cochlea) on täidetud endolümfiga. Endolümfi ja perilümfi vahel on elektriline potentsiaal - umbes + 80 mV (intrakohleaarne või endokohleaarne potentsiaal).
❖ Endolümf- viskoosne vedelik, mis täidab sisekõrva membraanse kanali ja ühendub spetsiaalse kanali kaudu (ductus reuniens) vestibulaarse aparatuuri endolümfiga. K+ kontsentratsioon endolümfis on 100 korda suurem kui tserebrospinaalvedelikus (CSF) ja perilümfis; Na+ kontsentratsioon endolümfis on 10 korda väiksem kui perilümfis.
❖ Perilümf keemilise koostise poolest on see lähedane vereplasmale ja tserebrospinaalvedelikule ning on valgusisalduse poolest nende vahel vahepealsel positsioonil.
❖ Endokokleaarne potentsiaal. Kõrva membraanne kanal on kahe ülejäänud redeli suhtes positiivselt laetud (+60-+80 mV). Selle (endokohleaarse) potentsiaali allikaks on veresoonte stria. Juukserakud polariseeritakse endokohleaarse potentsiaaliga kriitilise tasemeni, mis suurendab nende tundlikkust mehaanilise stressi suhtes.
Uligka ja Corti orel
Tigu- spiraalselt keerdunud luukanal - moodustab 2,5 umbes 35 mm pikkust lokki. Basilaarne (peamine) ja vestibulaarne membraan, mis asuvad kohleaarse kanali sees, jagunevad
Riis. 11-2. membraanne kanal ja spiraalne (korti) organ. Sisekõrvakanal jaguneb trummiks ja vestibulaarseks skaalaks ning membraanikanaliks (keskmine skala), milles asub Corti organ. Kilekanal on scala tympani’st eraldatud basilaarmembraaniga. See sisaldab spiraalse ganglioni neuronite perifeerseid protsesse, mis moodustavad välise ja sisemise karvarakkudega sünaptilisi kontakte.
Kanali õõnsus kolmeks osaks: scala tympani (scala tympani), vestibulaarne skalala (scala vestibuli) ja sisekõrva membraanne kanal (scala meedia, keskmine trepp, kohleaarkäik). Endolümf täidab sisekõrva membraanset kanalit ja perilümf täidab vestibulaarset ja trummikilet. Sisekõrva membraanikanalis basilaarmembraanil on sigu retseptori aparaat - Corti (spiraal)organ. Corti organ(joonis 11-2 ja 11-3) sisaldab mitut rida tugirakke ja karvarakke. Kõik rakud on kinnitunud basilaarmembraanile, karvarakud on oma vaba pinnaga ühendatud sisemembraaniga.
Riis. 11-3. Juukseretseptori rakud Corti organis
juukserakud- Corti organi retseptorrakud. Need moodustavad sünaptilisi kontakte spiraalse ganglioni sensoorsete neuronite perifeersete protsessidega. Seal on sisemised ja välimised karvarakud, mida eraldab rakuvaba ruum (tunnel).
❖ sisemised karvarakud moodustavad ühe rea. Nende vabal pinnal on 30-60 liikumatut mikroprotsessi - stereotsiiliat, mis läbivad sisemembraani. Stereocilia asuvad poolringis (või V-tähe kujul), mis on avatud Corti elundi välisstruktuuride suunas. Rakkude koguarv on umbes 3500, nad moodustavad ligikaudu 95% sünapsidest spiraalganglioni tundlike neuronite protsessidega.
❖ välimised karvarakud paigutatud 3-5 rida ja neil on ka stereotsiilia. Nende arv ulatub 12 tuhandeni, kuid koos moodustavad nad mitte rohkem kui 5% aferentsete kiududega sünapsidest. Kui aga välimised rakud on kahjustatud ja sisemised rakud on terved, tekib siiski märgatav kuulmislangus. Võib-olla kontrollivad välimised karvarakud kuidagi sisemiste karvarakkude tundlikkust erinevatele helitasemetele.
basilaarmembraan, eraldades keskmist ja trummikile redelit, sisaldab kuni 30 tuhat basilaarkiudu, mis pärinevad kõrvakõrva luuvarrest (modiolus) selle välisseina poole. Basilarkiud – tihedad, elastsed, pilliroogu meenutavad – kinnituvad ainult ühest otsast kõrivarrele. Selle tulemusena saavad basilarkiud harmooniliselt vibreerida. Basilaarsete kiudude pikkus suureneb aluskõrva tipuni – helicotreme. Ovaalsete ja ümarate akende piirkonnas on nende pikkus umbes 0,04 mm, helikotrema piirkonnas 12 korda pikemad. Basilarkiu läbimõõt väheneb sisekõrva alusest tipuni umbes 100 korda. Selle tulemusena vibreerivad foramen ovale lähedal asuvad lühikesed basilaarkiud paremini kõrgetel sagedustel, pikad kiud helikotrema lähedal aga madalatel sagedustel (joonis 11-4). Seetõttu tekib basilaarmembraani kõrgsageduslik resonants aluse lähedal, kus helilained sisenevad sisekõrva läbi foramen ovale'i ja madalsageduslik resonants helikotrema lähedal.
Heli juhtimine sisekõrvale
Helirõhu ülekandeahel näeb välja järgmine: trummikile - vasar - incus - jalus - ovaalne aknamembraan - perilümf - basiil- ja tektoriaalne membraan - ümarakna membraan (vt joon. 11-1). Kui jalus on nihkunud, liigub perilümf piki vestibulaarset skalaati ja seejärel läbi helikotrema mööda scala tympani ümara aknani. Ovaalse akna membraani nihkega nihutatud vedelik tekitab vestibulaarses kanalis ülerõhu. Selle rõhu toimel nihkub basilaarmembraan scala tympani suunas. Lainekujuline võnkereaktsioon levib basilaarmembraanilt helicotremasse. Tektorimembraani nihkumine karvarakkude suhtes heli toimel põhjustab nende ergutamise. Saadud elektriline reaktsioon (mikrofoni efekt) kordab helisignaali kuju.
Helilainete liikumine sisekõrvas
Kui jalus liigub sissepoole vastu ovaalset akent, kõverdub ümmargune aken väljapoole, kuna kõrvits on igast küljest ümbritsetud luukoega. Foramen ovale'i siseneva helilaine esialgne mõju avaldub kõrvakalli põhjas asuva basilaarmembraani kõrvalekaldumises ringi suunas.
Riis. 11-4. Lainete olemus piki basilaarmembraani. A, B ja C näitavad vestibulaarset (ülaosa) ja trummikilet (all) suunas ovaalist (vasakul ülaosas) läbi helicotrema (paremal) ümara (vasakul all) aknani; basilaarmembraan A-D-l on horisontaalne joon, mis eraldab nimetatud redelid. Mudelis ei ole arvesse võetud keskmist treppi. Vasak: kõrge laine liikumine (AGA), keskmine (B) ja madala sagedusega (AT) kõlab piki basilaarmembraani. Paremal: korrelatsioon helisageduse ja basilaarmembraani võnkumiste amplituudi vahel olenevalt kaugusest kõrvakõrva alusest
aken. Basilaarsete kiudude elastne pinge tekitab aga vedeliku laine, mis kulgeb piki basilaarmembraani helikotrema suunas (joon. 11-4).
Iga laine on alguses suhteliselt nõrk, kuid muutub tugevamaks, kui see jõuab basilaarmembraani sellesse ossa, kus membraani enda resonants muutub võrdseks helilaine sagedusega. Sel hetkel saab basilaarmembraan vabalt edasi-tagasi vibreerida, st. helilaine energia hajub, laine selles punktis katkeb ja kaotab võime liikuda piki basilaarmembraani. Seega läbib kõrgsageduslik helilaine väikese vahemaa piki basilaarmembraani, enne kui see jõuab oma resonantspunkti ja kaob; keskmise sagedusega helilained läbivad umbes poole tee ja siis peatuvad; lõpuks läbivad väga madala sagedusega helilained piki membraani peaaegu helikotremani.
Juukserakkude aktiveerimine
Fikseeritud ja elastsed stereotsiilid on suunatud karvarakkude tipupinnalt ülespoole ja tungivad sisemembraani (joon. 11-3). Samal ajal on juukseretseptori rakkude basaalosa fikseeritud basilaarkiude sisaldavate rakkude külge.
membraan. Karvarakud erutuvad kohe, kui basilaarmembraan hakkab vibreerima koos selle külge kinnitatud rakkude ja sisemembraaniga. Ja see karvarakkude erutus (retseptoripotentsiaali genereerimine) algab stereotsiiliast.
retseptori potentsiaal. Sellest tulenev stereotsiilia pinge põhjustab mehaanilisi transformatsioone, mis avanevad 200 kuni 300 katioonikanalilt. Endolümfi K+ ioonid sisenevad stereotsiiliumi, põhjustades karvarakkude membraani depolarisatsiooni. Retseptorraku ja aferentse närvilõpme vahelises sünapsis vabaneb kiiresti toimiv neurotransmitter glutamaat, mis interakteerub glutamaadi retseptoritega, depolariseerib postsünaptilise membraani ja tekitab AP.
Suunatundlikkus. Kui basilaarkiud painduvad scala vestibularis'e suunas, depolariseeruvad karvarakud; aga kui basilaarmembraan liigub vastassuunas, siis nad hüperpolariseeruvad (sama suunatundlikkus, mis määrab retseptorraku elektrilise reaktsiooni, on omane ka tasakaaluorgani karvarakkudele, vt joon. 11-7A).
Heli omaduste tuvastamine
Sagedus helilaine on jäigalt "seotud" basilaarmembraani kindla piirkonnaga (vt joonis 11-4). Peale selle on närvikiudude ruumiline korraldus kogu kuulmisrajal - alates kõrvitsast kuni ajukooreni. Signaalide registreerimine ajutüve kuulmiskanalis ja ajukoore kuulmisväljas näitab, et on olemas spetsiaalsed ajuneuronid, mida erutavad kindlad helisagedused. Seetõttu on peamine meetod, mida närvisüsteem helisageduste määramiseks kasutab, et teha kindlaks, milline basilaarmembraani osa on kõige rohkem stimuleeritud – nn "kohaprintsiip".
Helitugevus. Kuulmissüsteem kasutab helitugevuse määramiseks mitmeid mehhanisme.
❖ Valju heli suurendab basilaarmembraani võnkumiste amplituudi, mis suurendab ergastatud karvarakkude arvu ning see toob kaasa impulsside ruumilise summeerimise ja ergastuse edasikandumise mööda paljusid närvikiude.
❖ Välimised karvarakud ei erutu enne, kui basilaarmembraani vibratsioon saavutab kõrge intensiivsuse
tõsidus. Nende rakkude stimuleerimist võib närvisüsteem hinnata tõeliselt valju heli näitajaks. ❖ Helitugevuse reiting. Heli füüsilise tugevuse ja näilise valjuse vahel puudub otsene proportsionaalne seos, s.t. helitugevuse suurenemise tunne ei järgne rangelt paralleelselt heli intensiivsuse (helivõimsuse taseme) suurenemisega. Helivõimsuse taseme hindamiseks kasutatakse tegeliku helivõimsuse logaritmilist indikaatorit: helienergia 10-kordne tõus - 1 valge(B). 0,1 B kutsutakse detsibell(dB) 1 dB - helienergia suurenemine 1,26 korda - heli intensiivsus läve suhtes (2x10 -5 dynes / cm 2) (1 dyne \u003d 10 -5 N). Tavapärase helitajuga suhtlemise ajal suudab inimene eristada helitugevuse muutusi 1 dB.
Kuulmisrajad ja -keskused
Joonisel fig. 11-5A on kujutatud peamiste kuulmisradade lihtsustatud diagrammi. Aferentsed närvikiud sisekõrvast sisenevad spiraalganglioni ja sealt edasi dorsaalsesse (tagumisse) ja ventraalsesse (eesmisse) sisekõrva tuumadesse, mis paiknevad medulla pikliku ülaosas. Siin moodustavad tõusvad närvikiud sünapsid teist järku neuronitega, mille aksonid
Riis. 11-5. A. Peamised kuulmisrajad(ajutüve, väikeaju ja ajukoore tagantvaade eemaldatud). B. Kuulmisajukoor
osaliselt lähevad nad ülemise oliivi tuumade vastasküljele ja osaliselt lõpevad sama külje ülemise oliivi tuumade külge. Ülemise oliivi tuumadest tõusevad kuulmisteed läbi lateraalse lemniskaalse raja ülespoole; osa kiududest lõpeb lateraalsetes lemniskaaltuumades ja enamik aksonitest möödub neist tuumadest ja järgneb inferior colliculus'ile, kus kõik või peaaegu kõik kuulmiskiud moodustavad sünapsid. Siit liigub kuulmisrada mediaalsetesse genikulaarkehadesse, kus kõik kiud lõpevad sünapsidega. Lõplik kuulmisrada lõpeb kuulmisajukoores, mis paikneb peamiselt oimusagara ülemises gyruses (joonis 11-5B). Sisekõrva basilaarmembraan kõikidel kuulmisraja tasanditel on esitatud teatud erinevate sagedustega projektsioonikaartide kujul. Juba keskaju tasandil ilmuvad neuronid, mis tuvastavad mitmeid heli märke lateraalse ja korduva inhibeerimise põhimõtetel.
kuulmiskoor
Kuulmisajukoore projektsioonipiirkonnad (joonis 11-5B) ei paikne mitte ainult ülemise ajalise gyruse ülemises osas, vaid ulatuvad ka oimusagara välisküljele, haarates osa saarekoorest ja parietaalsest tegmentumist.
esmane kuulmiskoor saab otse signaale sisemisest (mediaal) geniculate kehast, samas kuulmisassotsiatsiooni piirkond sekundaarselt erutatud impulssidest, mis pärinevad esmasest kuulmiskoorest ja talamuse piirkondadest, mis piirnevad mediaalse geniculate kehaga.
tonotoopilised kaardid. Kõigil kuuel tonotoopilisel kaardil erutavad kõrgsageduslikud helid kaardi tagaküljel olevaid neuroneid, madala sagedusega helid aga kaardi esiosas olevaid neuroneid. Eeldatakse, et iga eraldiseisev piirkond tajub oma heli eripärasid. Näiteks üks suur kaart esmases kuulmiskoores eristab peaaegu täielikult helisid, mis subjektile tunduvad kõrged. Heli suuna määramiseks kasutatakse teist kaarti. Mõned kuulmiskoore piirkonnad kutsuvad esile helisignaalide erilisi omadusi (nt helide äkiline tekkimine või helide modulatsioon).
heli sagedusvahemik, millele kuulmiskoore neuronid reageerivad kitsamalt kui spiraalganglioni ja ajutüve neuronid. Seda seletatakse ühelt poolt kortikaalsete neuronite kõrge spetsialiseerumisastmega ja teiselt poolt külgmise ja korduva inhibeerimise nähtusega, mis suurendab
neuronite otsustav võime tajuda vajalikku helisagedust.
Heli suuna määramine
Heliallika suund. Kaks koos töötavat kõrva suudavad tuvastada heli allika helitugevuse erinevuse ja aja järgi, mis kulub selle jõudmiseks mõlemale poole pead. Inimene määrab talle tuleva heli kahel viisil. Viivitusaeg heli saabumise vahel ühte kõrva ja teise kõrva. Heli jõuab esmalt heliallikale kõige lähemal asuvasse kõrva. Madala sagedusega helid liiguvad oma märkimisväärse pikkuse tõttu ümber pea. Kui heliallikas asub keskjoonel ees või taga, siis tajub inimene isegi minimaalset nihet keskjoonelt. Sellist heli saabumisaja minimaalse erinevuse peent võrdlust teostab kesknärvisüsteem kohtades, kus kuulmissignaalid koonduvad. Need lähenemispunktid on ülemised oliivid, alumine kolliikul ja esmane kuulmiskoor. Erinevus kahe kõrva helide intensiivsuse vahel. Kõrgetel helisagedustel ületab pea suurus märgatavalt helilaine lainepikkust ja laine peegeldub peast. Selle tulemuseks on paremasse ja vasakusse kõrva tulevate helide intensiivsuse erinevus.
kuulmisaistingud
sagedusvahemik, mida inimene tajub, sisaldab umbes 10 oktaavi muusikalist skaalat (16 Hz kuni 20 kHz). See vahemik väheneb vanusega järk-järgult kõrgete sageduste tajumise vähenemise tõttu. Helisageduse eristamine mida iseloomustab kahe lähedase heli minimaalne sageduse erinevus, mille inimene siiski tabab.
Absoluutne kuulmislävi- minimaalne helitugevus, mida inimene kuuleb 50% selle esitamise juhtudest. Kuulmislävi sõltub helilainete sagedusest. Inimese kuulmise maksimaalne tundlikkus on vahemikus 500 kuni 4000 Hz. Nendes piirides tajutakse heli, millel on äärmiselt madal energia. Nende sageduste vahemikus asub inimkõne helitaju ala.
Tundlikkushelisagedustele alla 500 Hz väheneb järk-järgult. See kaitseb inimest võimaliku pideva madalsagedusliku vibratsiooni ja tema enda keha tekitatud müra tundmise eest.
RUUMILINE ORIENTATSIOON
Keha ruumilise orientatsiooni puhkeolekus ja liikumises tagab suures osas sisekõrva vestibulaaraparaadist lähtuv refleksiaktiivsus.
vestibulaarne aparaat
Vestibulaarne (ukseeelne) aparaat ehk tasakaaluelund (joon. 11-1) asub oimuluu kivises osas ning koosneb luust ja kilelistest labürintidest. Luu labürint - poolringikujuliste kanalite süsteem (Canales semicirculares) ja nendega suhtlev õõnsus - vestibüül (vestibulum). membraanne labürint- luulabürindi sees paiknev õhukeseseinaliste torude ja kotikeste süsteem. Luu ampullides laienevad membraansed kanalid. Iga poolringikujulise kanali ampullaarne dilatatsioon sisaldab kammkarbid(crista ampullaris). Kilelabürindi eelõhtul moodustuvad kaks omavahel ühendatud õõnsust: matochka, millesse avanevad kilejad poolringikujulised kanalid ja kott. Nende õõnsuste tundlikud alad on laigud. Kilejad poolringikujulised kanalid, emakas ja kott täituvad endolümfiga ning suhtlevad kõri, aga ka koljuõõnes paikneva endolümfikotiga. Kammkarbid ja laigud - vestibulaarse organi tajumispiirkonnad - sisaldavad retseptor-karvarakke. Poolringikujulistes kanalites registreeritakse pöörlevad liikumised (nurkkiirendus), emakas ja kotis - lineaarne kiirendus.
Tundlikud laigud ja kammkarbid(Joon. 11-6). Laigude ja kammkarpide epiteelis on tundlikud karvad ja tugirakud. Laigude epiteel on kaetud želatiinse otoliitmembraaniga, mis sisaldab otoliite - kaltsiumkarbonaadi kristalle. Kammkarbi epiteeli ümbritseb tarretisesarnane läbipaistev kuppel (joonis 11-6A ja 11-6B), mida endolümfi liigutused kergesti nihutavad.
juukserakud(joon. 11-6 ja 11-6B) leidub poolringikujuliste kanalite iga ampulli kammkarpides ja vestibüüli kottide täppides. Karva retseptori rakud apikaalses osas sisaldavad 40-110 liikumatut karva (stereocilia) ja üks liikuv ripsme (kinocilia), asub stereotsiilia kimbu perifeerias. Pikimad stereotsiilid asuvad kinotsiiliumi lähedal, ülejäänud pikkus väheneb kinotsiiliumi kauguse suurenedes. Juukserakud on tundlikud stiimuli suuna suhtes (suuna tundlikkus, vaata joon. 11-7A). Kui ärritava toime suund stereotsiiliast kuni
Riis. 11-6. Tasakaaluorgani retseptori piirkond. Vertikaalsed lõigud läbi kammkarbi (A) ja laigud (B, C). OM - otoliitmembraan; O - otoliidid; PC - tugirakk; RK - retseptorrakk
kinociliumi karvarakk on erutatud (toimub depolarisatsioon). Stiimulile vastupidise suuna korral reaktsioon surutakse alla (hüperpolarisatsioon).
Poolringikujuliste kanalite stimuleerimine
Poolringikujuliste kanalite retseptorid tajuvad pöörlemise kiirenemist, s.o. nurkkiirendus (joon. 11-7). Puhkeseisundis on mõlema peapoole ampullide närviimpulsside sagedus tasakaal. Kupli liigutamiseks ja ripsmete painutamiseks piisab nurkkiirendusest suurusjärgus 0,5° sekundis. Nurkkiirendus registreeritakse endolümfi inertsi tõttu. Pea pööramisel jääb endolümf samasse asendisse ja kupli vaba ots kaldub pöördele vastupidises suunas. Kupli liikumine painutab kupli tarretises struktuuris sisalduvat kinotsiiliumi ja sterotsiiliat. Stereocilia kaldumine kinotsiili poole põhjustab depolarisatsiooni ja ergastuse; vastupidine kaldesuund viib hüperpolarisatsiooni ja inhibeerimiseni. Ergutamisel tekib karvarakkudes retseptori potentsiaal ja vabaneb atsetüülkoliin, mis aktiveerib vestibulaarnärvi aferentsed otsad.
Riis. 11-7. Füsioloogia nurkkiirenduse registreerimine. AGA- karvarakkude erinev reaktsioon vasaku ja parema horisontaalse poolringikujulise kanali ampullide harjades pea pööramisel. B- Järjestikku suurendatud kujutised kammkarpidele vastuvõtlikest struktuuridest
Poolringikujuliste kanalite stimulatsioonist põhjustatud kehareaktsioonid.
Poolringikujuliste kanalite stimuleerimine põhjustab subjektiivseid aistinguid pearingluse, iivelduse ja muude autonoomse närvisüsteemi ergastamisega seotud reaktsioonide kujul. Sellele lisanduvad objektiivsed ilmingud silmalihaste toonuse muutumise (nüstagm) ja gravitatsioonivastaste lihaste toonuse (kukkumisreaktsioon) näol. Pearinglus on pöörlemise tunne ja võib põhjustada tasakaalutust ja kukkumist. Pöörlemistunde suund sõltub sellest, millist poolringikujulist kanalit stimuleeriti. Igal juhul on vertiigo suunatud endolümfi nihkele vastupidises suunas. Pöörlemise ajal on peapööritustunne suunatud pöörlemise suunas. Pärast pöörlemise peatumist kogetud tunne on suunatud tegelikule pöörlemisele vastupidises suunas. Pearingluse tagajärjel tekivad vegetatiivsed reaktsioonid - iiveldus, oksendamine, kahvatus, higistamine, ja poolringikujuliste kanalite intensiivse stimulatsiooni korral on võimalik vererõhu järsk langus (kokkuvarisemine).
Nüstagm ja lihastoonuse häired. Poolringikujuliste kanalite stimuleerimine põhjustab lihastoonuse muutusi, mis väljenduvad nüstagmis, koordinatsioonitestide halvenemises ja kukkumisreaktsioonis.
❖ nüstagm- silma rütmiline tõmblemine, mis koosneb aeglastest ja kiiretest liigutustest. Aeglased liigutused on alati suunatud endolümfi liikumisele ja on refleksreaktsioon. Refleks tekib poolringikujuliste kanalite harjades, impulsid jõuavad ajutüve vestibulaarsetesse tuumadesse ja lülituvad sealt edasi silmalihastesse. Kiired käigud määratakse nüstagmi suuna järgi; need tulenevad kesknärvisüsteemi aktiivsusest (osa vestibulaarsest refleksist retikulaarsest moodustisest ajutüvesse). Pöörlemine horisontaaltasapinnal põhjustab horisontaalset nüstagmi, pöörlemine sagitaaltasandil vertikaalset nüstagmi ja pöörlemine frontaaltasandil põhjustab rotatsiooni nüstagmi.
❖ korrigeeriv refleks. Osutustesti rikkumine ja kukkumisreaktsioon on antigravitatsiooni lihaste toonuse muutuste tagajärg. Sirutajalihaste toonus tõuseb sellel kehapoolel, kuhu on suunatud endolümfi nihkumine, ja väheneb vastaspoolel. Niisiis, kui gravitatsioonijõud on suunatud paremale jalale, kaldub inimese pea ja keha paremale, nihutades endolümfi vasakule. Saadud refleks põhjustab kohe parema jala ja käe sirutamist ning vasaku käe ja jala paindumist, millega kaasneb silmade kõrvalekaldumine vasakule. Need liigutused on kaitsev alaldusrefleks.
Emaka ja koti stimuleerimine
staatiline tasakaal. Emaka koht, mis asub horisontaalselt selle alumisel pinnal, reageerib lineaarsele kiirendusele horisontaalsuunas (näiteks lamavas asendis); koti külgpinnal vertikaalselt paiknev kotitäpp (joonis 11-7B) määrab lineaarse kiirenduse vertikaalsuunas (näiteks seisvas asendis). Pea kalle nihutab kotti ja emakat horisontaalse ja vertikaalse asendi vahel teatud nurga all. Otoliitide gravitatsioonijõud liigutab otoliitmembraani sensoorse epiteeli pinna suhtes. Otoliitmembraani sisseehitatud ripsmed painduvad mööda neid libiseva otoliitmembraani mõjul. Kui ripsmed painduvad kinotsütide poole,
Lii, siis on impulsi aktiivsuse tõus, kui kinotsiiliumist teises suunas, siis impulsi aktiivsus väheneb. Seega on koti ja emaka ülesanne säilitada staatiline tasakaal ja pea orientatsioon gravitatsiooni suuna suhtes. Tasakaal lineaarkiirenduse ajal. Lineaarse kiirenduse määramisel osalevad ka emaka- ja kotitäpid. Kui inimene saab ootamatult edasitõuke (kiirenduse), nihkub otoliitmembraan, millel on palju suurem inerts kui ümbritseval vedelikul, karvaraku ripsmetele tagasi. See annab närvisüsteemile signaali keha tasakaalustamatusest ja inimene tunneb, et ta kukub tahapoole. Automaatselt kaldub inimene ettepoole, kuni see liigutus tekitab samaväärse ettekukkumise tunde, sest otoliitmembraan naaseb kiirenduse mõjul oma kohale. Sel hetkel määrab närvisüsteem sobiva tasakaaluseisundi ja peatab keha ettepoole kallutamise. Seetõttu reguleerivad laigud tasakaalu säilitamist lineaarse kiirenduse ajal.
Vestibulaarse aparatuuri projektsioonirajad
VIII kraniaalnärvi vestibulaarse haru moodustavad umbes 19 tuhande bipolaarse neuroni protsessid, mis moodustavad sensoorse ganglioni. Nende neuronite perifeersed protsessid lähenevad iga poolringikujulise kanali, emaka ja kotikese karvarakkudele ning tsentraalsed protsessid lähevad medulla oblongata vestibulaarsetesse tuumadesse (joonis 11-8A). Teist järku närvirakkude aksonid on ühenduses seljaajuga (ukseeelne-seljaajutrakt, olivo-spinaaltrakt) ja tõusevad mediaalsete pikisuunaliste kimpude osana silmade liikumist kontrollivate kraniaalnärvide motoorsete tuumadeni. Samuti on olemas rada, mis juhib impulsse vestibulaarsetest retseptoritest läbi taalamuse ajukooresse.
Vestibulaarne aparaat on osa multimodaalsest süsteemist(joonis 11-8B), mis hõlmab visuaalseid ja somaatilisi retseptoreid, mis saadavad signaale vestibulaarsetesse tuumadesse kas otse või läbi väikeaju vestibulaarsete tuumade või retikulaarse moodustise. Sisendsignaalid on integreeritud vestibulaarsetesse tuumadesse ja väljundkäsud toimivad silma- ja seljaaju motoorsete juhtimissüsteemidele. Joonisel fig. 11-8B
Riis. 11-8. Vestibulaarse aparatuuri tõusvad rajad(tagavaade, väikeaju ja ajukoor eemaldatud). B. Keha ruumilise orientatsiooni multimodaalne süsteem.
näidatakse vestibulaarsete tuumade keskset ja koordineerivat rolli, mis on otse- ja tagasisideühenduste kaudu ühendatud ruumilise koordinatsiooni peamise retseptori ja kesksete süsteemidega.