Loe:
|
Sidekude kehas täidab toetavaid, troofilisi ja kaitsefunktsioone. Sidekoe keeruline struktuur on geneetiliselt määratud. Patoloogia selle süsteemis on mitmesuguste pärilike haiguste põhjus ja on teatud määral põhjustatud struktuursete valkude - kollageenide - struktuuri rikkumistest.
Enamik sidekoehaigusi on seotud luu-lihassüsteemi ja naha defektidega. Nende hulka kuuluvad Marfani sündroom, mukopolüsahharidoosid.
Marfani sündroom kuulub pärilike ainevahetushaiguste hulka ja seda iseloomustab sidekoe süsteemne kahjustus. See on päritud autosoomselt domineerival viisil, millel on kõrge penetrantsus ja erineva ekspressiivsusastmega. See on seotud olulise kliinilise ja vanusega seotud polümorfismiga. Sündroomi kirjeldas esmakordselt V. Marfan aastal 1886. Haiguse põhjuseks on sidekoe fibrilliini kiu valgu sünteesi eest vastutava geeni mutatsioon. Selle sünteesi blokeerimine suurendab sidekoe venitavust.
Marfani sündroomiga patsiente iseloomustab suur kasv, pikad sõrmed, rindkere deformatsioon (lehtrikujuline, kiiluline, lapik), lamedad jalad. Sageli esineb reieluu ja kubeme songa, lihaste hüpoplaasiat (alaarengut), lihaste hüpotensiooni, nägemiskahjustusi, läätse kuju ja suuruse muutusi, lühinägelikkust (kuni võrkkesta irdumiseni), heterokroomiat (iirise erinev värvumine); läätse subluksatsioon, katarakt, strabismus.
Lisaks ülaltoodule iseloomustavad Marfani sündroomi kaasasündinud südamerikked, aordi laienemine koos aneurüsmi tekkega. Sageli on hingamissüsteemi häired, seedetrakti ja kuseteede kahjustused.
Ravi on peamiselt sümptomaatiline. Positiivset mõju avaldavad massaaž, füsioteraapia harjutused ja mõnel juhul ka operatsioon. Haiguse varajane diagnoosimine on väga oluline. Marfani sündroomi esinemissagedus elanikkonnas on 1:10 000 (1:15 000).
USA president Abraham Lincoln, suur Itaalia viiuldaja ja helilooja Nicolo Paganini kannatasid Marfani sündroomi all.
Mukopolüsahharidoosid mida esindab terve rühm pärilikke sidekoehaigusi. Neid iseloomustab happeliste glükoosaminoglükaanide metabolismi rikkumine organismis, mis on seotud lüsosomaalsete ensüümide puudulikkusega. Selle tulemusena ladestuvad patoloogilised ainevahetusproduktid sidekoesse, maksa, põrna, sarvkesta ja kesknärvisüsteemi rakkudesse. Esimene teave mukopolüsahharidooside kohta ilmus 1900. aastal ja seejärel 1917.–1919.
Mukopolüsahharidoosid mõjutavad luu- ja lihaskonna süsteemi, siseorganeid, silmi ja närvisüsteemi. Haiguse kliinilisteks tunnusteks on: kasvupeetus, lühike kael ja torso, luude deformatsioon, intelligentsuse langus, jämedad näojooned suurte huulte ja keelega, naba- ja kubemesongid, südamerikked, normist mahajäänud vaimne areng.
Haiguse pärilikkuse tüüp on autosoomne retsessiivne. Geen on kaardistatud 4. kromosoomi lühikesel käel.
Kokku eristatakse 8 peamist mukopolüsahharidoosi tüüpi, mis sõltuvad erinevate ensüümide aktiivsuse vähenemisest ja kliiniliste tunnuste omadustest. Haiguse tüübi määramiseks uuritakse happeliste glükoosaminoglükaanide biokeemilisi parameetreid patsientide veres ja uriinis.
Ravi: dieetravi, füsioteraapia (elektroforees, magnetoteraapia, massaaž, füsioteraapia jne), hormonaalsed ja kardiovaskulaarsed ained.
Lisamise kuupäev: 2015-01-12 | Vaatamisi: 829 | autoriõiguste rikkumine
| | | | | | | | | | | | | | | | |
Kallid kolleegid!
Sidekoe struktuuri ja funktsiooni pärilike häirete (düsplaasia) diagnoosimise probleem (HHCT)
mille tunnustamises on eksperdid juba täna kokku leppinud. Lisaks võtsid autorid kokku levinumate sündroomide ja fenotüüpide diagnoosimise ja ravi kogemused. On täiesti arusaadav, et selle keerulise, interdistsiplinaarse iseloomuga probleemi kõik aspektid ei leidnud kohta väljapakutud soovituste raames. Ilmselgelt on tulevikus vaja välja töötada soovitused erinevate meditsiinierialade arstidele, mis kajastavad kaasaegseid ideid düsplastiliste sündroomide ja fenotüüpide diagnoosimise ja ravi tunnuste kohta kardioloogias, pulmonoloogias, hematoloogias, kirurgias, ortopeedias ja rohkem. muud meditsiini valdkonnad. Sellegipoolest on täna käes esimene dokument, mis viib meid selle praktilise arsti jaoks ülimalt olulise ülesande lahendamisele lähemale. Lubage mul väljendada oma veendumust, et väljatöötatud soovitused aitavad praktikul seda keerulist probleemi mõista.
VNOK president Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemik R. G. Oganov
I Sissejuhatus
II. HHST mõistete ja põhjuste määratlus
III. HHST diagnoosimise põhimõtted
1. Pärilike sidekoehaiguste diagnoosimise üldpõhimõtted
2. Pärilike sidekoehaiguste välised ja vistseraalsed tunnused
ja nendega seotud erinevate organite ja süsteemide struktuuri ja funktsioonide rikkumised
Luu
Nahaline
Lihaseline
Liigeseline
Silm
Kardiovaskulaarne süsteem
Bronhopulmonaalne süsteem
3. Väikesed arenguanomaaliad
1. Marfani sündroom
2. Ehlers-Danlo sündroom
3. Osteogenesis imperfecta
5. NNST diagnoosimise algoritm
v. Sündroomid ja fenotüübid, mis on rühmitatud välimuse ja/või vistseraalsete ilmingute sarnasuse alusel (sidekoe düsplaasia)
1. Düsplastiliste sündroomide ja fenotüüpide diagnoosimise algoritmid
Mitraalklapi prolaps
Marfanoidne välimus
Marfanilaadne fenotüüp
Ehlersi sarnane fenotüüp
Liigese hüpermobiilsuse sündroom
Segatud fenotüüp
Klassifitseerimatu fenotüüp
Mittediagnostilised leiud sidekoe kahjustuste kohta
2. Düsplastiliste sündroomide ja fenotüüpide diferentsiaaldiagnostika
3. HNST diagnoosi vanuselised aspektid
4. NNST ICD-X-is
VI. HHCT-ga patsientide juhtimise ja ravi taktika
1. Üldised lähenemisviisid HHCT ravile
2. veresoonte sündroom. Aordi dissektsioon ja rebend
Juhtimistaktika, ennetamine ja ravi
3. klapi sündroom. mitraalklapi prolaps
Diagnostika põhimõtted
Kursuse tunnused ja riskide kihistumine MVP-s
Elustiil
MVP-ga patsientide haldamise tunnused
Ravi
4. Autonoomse düsfunktsiooni sündroom
5. Arütmiline sündroom ja äkksurm
6. Flebeurüsm
VII. Järeldus
VIII. Rakendused
Lühendite loetelu
AD – autosoomne dominantne
AR - autosoomne retsessiivne
AT - ebanormaalne trabekula
EPF – hüpermobiilne Ehlersi-taoline fenotüüp
HMS - liigeste hüpermobiilsus
DST - sidekoe düsplaasia
LV - vasak vatsakese
LH – valeakord
LP - vasak aatrium
MAC - väikesed südameanomaaliad
MASS-fenotüüp (akronüüm: mitraalklapp, aort, luustik, nahk)
MD - mitraalklapi voldikute müksomatoosne degeneratsioon
MPF – Marfani-laadne fenotüüp
MR - mitraalregurgitatsioon
HHCT – pärilikud sidekoehaigused
UCTD – klassifitseerimata sidekoe düsplaasia
PDS - suurenenud düsplastiline häbimärgistamine
PDSv - suurenenud, valdavalt vistseraalne, düsplastiline häbimärgistamine
RV - parem vatsake
MVP - mitraalklapi prolaps
PTC - trikuspidaalklapi prolaps
SHMS - liigeste hüpermobiilsuse sündroom
SM - Marfani sündroom
EDS - Ehlers-Danlos sündroom
EPF – Ehlersi sarnane fenotüüp
Sissejuhatus
Sidekoe ehituse ja talitluse pärilikud häired (HHCT) on äärmiselt levinud ja nende diagnoosimise põhiprintsiipide tundmine on vajalik erinevate erialade arstidele. Selle probleemi kardioloogiliste aspektide sotsiaalne tähtsus on aga eriti suur, mis oli aluseks VNOK-i sektsiooni "Südame sidekoe düsplaasia" algatusel koostada riiklikud soovitused. Nende soovituste koostamiseks on moodustatud ekspertkomisjon ja töörühm. NNST küsimuste ekspertidele edastati soovituste kavandid. Seejärel koostas töörühm kommentaare ja ettepanekuid arvesse võttes dokumendi Venemaa riiklikul kardioloogiakongressil kinnitamiseks. Esimest korda on koostatud Venemaa soovitused NNST probleemi kohta.
1. Berliini pärilike sidekoehaiguste nosoloogia (Beighton P. et al., 1988).
(Villefranche'i kriteeriumid, Beighton P. et al., 1998)
5. Juhised südameklapihaigusega patsientide raviks//Bonow R.O. et al. ACC/AHA 2006. aasta juhis
südameklapihaigusega patsientide raviks//Tsirkulatsioon. - 1. august 2006. - Lk 148
6. Analüütiline ülevaade „Düsplastilised sündroomid ja fenotüübid. Düsplastiline süda. - E. V. Zemtsovski. - Peterburi. - 2007. - 80ndad.
Nende soovituste eesmärk ei ole tutvustada kõiki kaasaegse meditsiini ühe raskeima probleemi, milleks on sidekoe pärilik patoloogia, kõiki aspekte. Puuduvad andmed kümnete sündroomide kohta, millega tegelevad erinevate erialade arstid – ortopeedidest ja kirurgidest kuni hematoloogide ja hambaarstideni. Esimesed riiklikud soovitused on mõeldud selleks, et aidata erinevate erialade arste HHST äratundmisel, ühtlustada käsitlusi levinumate düsplastiliste sündroomide ja fenotüüpide diagnoosimisel ning muuta erinevate teadlaste saadud andmed võrreldavaks. Eeldatakse, et soovitusi täiustatakse teaduslike teadmiste ja praktiliste kogemuste kogunedes.
1. Pärilike sidekoehaiguste mõistete ja põhjuste määratlus
HHST probleemi koordineeritud uuringute läbiviimise äärmiselt oluline tingimus on patoloogia diagnoosimise protsessis kasutatava kontseptuaalse aparaadi koordineerimine. Kasutada tuleks järgmisi termineid ja määratlusi.
Pärilikud sidekoe häired (HHCT) - monogeensete haiguste heterogeenne rühm,
mis on põhjustatud rakuvälise maatriksi valkude sünteesi ja/või lagunemise geneetilistest defektidest või sidekoe morfogeneesi rikkumisest (Perekalskaja definitsioon).
Sidekoe düsplaasia (CTD) - pärilikud sidekoehaigused, mis on kombineeritud sündroomideks ja fenotüüpideks, mis põhinevad väliste ja/või vistseraalsete tunnuste ühistel ning mida iseloomustab geneetiline heterogeensus ja mitmesugused kliinilised ilmingud alates healoomulistest subkliinilistest vormidest kuni progresseeruva mitme organi ja multisüsteemse patoloogia tekkeni.
Väikesed arenguanomaaliad (MAP) - elundite pärilikud või kaasasündinud kõrvalekalded normaalsest anatoomilisest struktuurist, millega ei kaasne kliiniliselt olulisi düsfunktsiooni. Osa MAP-ist kaob vanusega, teine osa aga võib teatud tingimustel põhjustada patoloogia arengut.
Väärareng on organi kõrvalekalle normaalsest anatoomilisest struktuurist, mis põhjustab selle funktsiooni kliiniliselt olulisi häireid.
HHCT areng põhineb mutatsioonidel geenides, mis vastutavad sidekoe rakuvälise maatriksi komponentide sünteesi või lagunemise eest. Tänapäeval on suur rühm monogeenseid HHCT-sid, mis on seotud rakuvälise maatriksi valkude (erinevat tüüpi kollageenid, fibrilliin, tenaskin), kasvufaktori retseptorite geenide, eriti TGF-β (transformeeriv kasvufaktor-β) ja maatriksi geenide mutatsioonidega. metalloproteinaasid (MMP-d) on teada.
Nende geenide mutatsioonid viivad paljude HNST-de tekkeni, mille arv ületas täna 250 (Kadurina T.I., Gorbunova V.N., 2007) Enamik neist sündroomidest on väga haruldased. Me räägime Marfani sündroomist (SM), Ehlers-Danlosi sündroomist (EDS), osteogenesis imperfectast (OI) ja paljudest teistest. teised Need põhinevad tuntud
rakuvälise maatriksi monogeensed defektid, mis on päritud autosomaalse domineeriva (AD) või autosomaalse retsessiivse tüübi (AR) poolt.
Enamiku düsplastiliste sündroomide ja fenotüüpide diagnoosimine on tulvil raskusi, mis tulenevad nende sümptomite ja kliiniliste ilmingute sarnasusest (sidekoe kattumine). Näiteks on liigese hüpermobiilsuse nähud tavalised selliste erinevate klassifitseeritud pärilike haiguste puhul nagu Marfani sündroom (SM), Ehlers-Danlosi sündroom (EDS) ja osteogenesis imperfecta (Malfait F. et al., 2006). Samamoodi võib mitraalklapi prolaps (MVP) esineda kõigi loetletud pärilike sündroomide korral, kuid veelgi sagedamini on tegemist iseseisva päriliku haigusega.
Vastupidi, väliste ja/või vistseraalsete tunnuste poolest sarnasteks sündroomideks ja fenotüüpideks rühmitatud HHST-d on äärmiselt suur hulk, mida sageli pole molekulaargeneetiliste uuringute raskuste tõttu võimalik tuvastada. Just neid NNST-d võib nimetada "sidekoe düsplaasiaks" (CTD).
Enim uuritud HNST-de diagnoosimiseks kasutatakse kokkulepitud kriteeriume, mis on üks nende soovituste eesmärke tutvustada laiale hulgale Venemaa meditsiiniringkondadele. Teiseks selle ülesandeks on süstematiseerida mis tahes HNST diagnoosimise aluseks olevad tunnused (markerid) ning viia Venemaal kasutusele võetud üksikute sündroomide ja fenotüüpide diagnoosimise algoritmid üldtunnustatud omadega kooskõlla.
Kuna kõigi HHCT nähtude üksikasjalik uurimine on äärmiselt töömahukas ja nende täieliku loetelu kasutamine praktiliseks kasutamiseks ei sobi, eelistatakse neid, millel on suurim diagnostiline tähtsus ja mida kasutatakse avaldatud soovitustes diagnoosimiseks. enim uuritud HHCT.
HHST diagnoosimise põhimõtted
2.1. Pärilike sidekoehaiguste diagnoosimise üldpõhimõtted
HNST diagnoosimise üldised lähenemisviisid peaksid põhinema kliiniliste, genealoogiliste, laboratoorsete instrumentaalsete ja molekulaargeneetiliste uuringute tulemuste terviklikul analüüsil.
Kliiniline läbivaatus See peaks hõlmama patsiendi kaebuste selgitamist, päriliku ja perekonna ajaloo kogumist, fenotüübilist ja füüsilist läbivaatust. Patsiendi igakülgse läbivaatuse äärmiselt oluline osa on perekonna läbivaatus, mis võimaldab kinnitada tuvastatud patoloogia pärilikkust.
Laboratoorsed uuringud annab olulist teavet sidekoe ainevahetuse hindamiseks. Praktiliseks kasutamiseks on kõige kättesaadavam hüdroksüproliini (HOP) taseme biokeemiline hindamine bioloogilistes vedelikes (veri, uriin, maomahl, sünoviaalvedelik jne) P. N. Šarajevi modifitseeritud H. Stegmanni (1958) meetodil. (1990).
Vaba HOP tase on kollageeni hävitamisprotsesside marker ja peptiidiga seotud HOP peegeldab nii kollageeni lagunemise kui ka biosünteesi protsesse. Kollageeni biosünteesi protsesside analüüsimiseks kasutatakse koefitsienti vaba / peptiidiga seotud GOP; Glükoosaminoglükaanid (GAG) on proteoglükaanide lagunemisprotsesside markerid. On tavaks hinnata proteoglükaanide – GAG-dega seotud valkude kontsentratsiooni bioloogilistes vedelikes (P.N. Sharaev et al., 1987); Glükoproteiinide metabolismi hinnatakse fukoosi taseme järgi, mis on glükoproteiinide metabolismi marker (L.A. Muravyova, E.E. Volkova, 1989). Siiski tuleb rõhutada, et need uuringud ei ole spetsiifilised. Teatud pärilike sündroomide diagnoosimiseks on vaja kasutada spetsiaalseid meetodeid, nagu kollageeni hüdroksülaasi ja fibronektiini aktiivsuse puudulikkuse määramine EDS-is, kollageeni tootmise hindamine naha fibroblastide kultuuris OI-s, tenastsiin X kontsentratsiooni määramine veres. seerum HMS-is ja mitmed teised.
hulgas instrumentaalsed meetodid Kõige olulisem uuring on Doppleri ehhokardiograafia (ECH), mis on HNST kahtluse korral kohustuslik, kuna südame-veresoonkonna tüsistused on selliste patsientide peamine surmapõhjus. Vähem oluline pole ka kõhuõõne organite ja neerude ultraheliuuring, mis võimaldab tuvastada siseorganite ptoosi, sapipõie arengu väikseid kõrvalekaldeid,
põrn ja neerud. Kiirmeetodid |
diagnostika |
(puusaliigeste Rg-uuring, |
|||
selgroog) |
tuleb lisada kohustusliku hulka |
patsientide instrumentaalse uurimise kompleks |
|||
kahtlustatakse Marfani sündroomi. |
|||||
Kaasaegne |
immunohistokeemiline |
ja enamikus molekulaargeneetilised uuringud |
|||
on praktiseerijale kättesaadavad, seega on teadmised HHCT kliiniliste ja fenotüüpiliste tunnuste kohta eriti olulised.
Teatud välistunnuste kombinatsioonid võimaldavad suure tõenäosusega eeldada üht või teist pärilikku sündroomi või fenotüüpi. Tuleb märkida, et liigeste hüpermobiilsuse tunnused on HHST väliste tunnuste hulgas kõige vähem diagnostilise tundlikkusega. Viimaseid tuvastatakse sageli mitmesuguste düsplastiliste sündroomide ja fenotüüpide puhul.
Nimelt on fenotüübilise, kliinilise ja perekondliku uuringu tulemuste põhjal vaja patsient suunata eriarstide konsultatsioonile, teha instrumentaaluuringuid, molekulaargeneetilisi, immunohistokeemilisi või muid eriuuringuid diagnoosi selgitamiseks.
2.2 Sidekoe pärilike häirete välised ja vistseraalsed tunnused ning sellega kaasnevad erinevate organite ja süsteemide ehitus- ja funktsioonihäired
ja HNST erinevate vormidega seotud muutused erinevatest elunditest ja süsteemidest.
2.2.1 Luu
1. 1 Rindkere karinataalne deformatsioon
2. Lehtri rindkere deformatsioon
3. Dolichostenomelia diagnoositakse tüve segmentide pikkuse mõõtmise teel
1. 3.1 Keha ülemise segmendi (sümfüüsi) ja alumise segmendi suhe on väiksem kui 0,86
2. 3.2 Käeulatus/kõrgus ≥ 1,05
3. 3.3 Jala pikkuse suhe: kasv üle 15%
4. 3.4 Käe pikkuse suhe: kasv üle 11%
4. Arachnodactyly*
1. 4.1 Randme sümptom
2. 4.2 Pöidla sümptom
5. Lülisamba skoliootiline deformatsioon või spondülolistees
6. Kyphosis ja kyphoscoliosis
8. Küünarnuki pikendamise piiramine 170º või vähema
9. Mistahes astme astabuli väljaulatuvus
10. Kõrge kaarjas taevas
11. Kasvuhäired ja hammaste kokkutõmbumine
12. Murtud luud
13. Kolju deformatsioonid
14. Dolichocephaly*
o sigomaatiliste luude hüpoplaasia o retrognaatia*
2.2.2 Nahakaudne
1. Suurenenud (üle 3 cm) naha venitatavus
2. Õhuke, kergesti kahjustatav nahk
3. Sametine nahk erineva pikkusega velluskarvade rohkuse tõttu
4. Atroofilised juveniilsed striad (ei ole põhjustatud rasvumisest ega rasedusest)
5. Laiad atroofilised armid pehme paberi kujul
6. Keloidsed armid
7. Molluskoidsed pseudotuumorid ja sferoidsed massid küünarnukkides ja põlvedes
2.2.3 Lihaseline
1. 1 Lihashüpotoonia ja/või alatoitumus
2. Elundite herniad ja prolapsid ja/või lõikesongid
2.2.4 Liiges
1. Liigese hüpermobiilsus (P. Beightoni järgi) (vt tabel 3)
2. Spondüloos
3. Spondülolistees
4. Dislokatsioonid, subluksatsioonid rohkem kui 1 liigeses või korduvad, kuid ühes liigeses
5. Mediaalse malleolusi mediaalne nihkumine
6. Lamedad jalad, piki- ja/või põikisuunalised
2.2.5 Oftalmoloogiline
1. Sinine kõvakesta
2. Objektiivi subluksatsioon
3. Ebanormaalselt lame sarvkest (vastavalt keratomeetriale)
4. silmamuna pikitelje suurenemine (ultraheli järgi)
5. Lühinägelikkus
6. Hüpoplastiline iiris või hüpoplastiline ripslihas, mis põhjustab mioosi
7. Epicanthus
8. Enoftalmos
9. Viltused palpebraalsed lõhed (silmade mongoliidivastane sisselõige)
2.2.6 Kardiovaskulaarne süsteem
1. Tõusva aordi laienemine (vt 1. lisa)
2. Aordi regurgitatsioon (kahepealise aordi või trikuspidaalse aordiklapi raske asümmeetria tõttu)
3. Mitraalklapi prolaps
4. Muud väiksemad südameanomaaliad hõlmavad trikuspidaal- ja aordiklapi prolapsi, väikese kodade vaheseina aneurüsmi (SASA), trikuspidaalse aordiklapi asümmeetriat (ATAV), diagonaalset, põiki ja mitut valekoort (LVFC) ja vasaku vatsakese anomaalset trabeekulit (ATLV).
5. Kopsuarteri laienemine klapi või perifeerse kopsustenoosi või muu ilmse põhjuse puudumisel enne 40. eluaastat
6. Mitraalrõnga lupjumine enne 40. eluaastat
7. Rindkere või kõhuaordi seina laiendamine või dissektsioon enne 50. eluaastat
8. Veenilaiendid, mis tekkisid noorukieas
9. Varicocele
10. Kerged verevalumid väikeste löökidega
2.2.7. Bronhopulmonaalne süsteem
1. Trahheobronhiaalne düskineesia (hingetoru ja suurte bronhide väljahingamise kollaps)
2. Trahheobronhomalaatsia ja trahheobronhomegaalia
3. Pulmonaalne hüpertensioon
4. Polütsüstiline kops
5. Apikaalsed pullid, radiograafiliselt kinnitatud
6. Spontaanne pneumotooraks
2.2.8 Kõhu-, vaagna- ja neeruorganid
1. Kõhuõõne organite ja neerude ptoos
2. Diafragmaatiline song
3. Mao kardia rike
4. Söögitoru ja soolestiku erinevate osade divertikulaarid
5. Mao, kaksteistsõrmiksoole ja sapipõie kuju ja asukoha kõrvalekalded
6. Dolichosigma
7. Baugini siibri puudulikkus
8. Naiste suguelundite prolaps
9. Vaagnaelundite süsteemi kahekordistumine, polütsüstiline neeruhaigus
Oluline on mõista, et peaaegu kõik loetletud välis- ja vistseraalsed nähud võivad ühel juhul toimida iseseisva isoleeritud sidekoe defektina ja teisel juhul ilminguna.
Lisaks loetletud organite ja süsteemide struktuuri ja funktsioonide muutustele kaasnevad HHCT-dega sageli kesk- ja autonoomse närvisüsteemi häired (Gordon I.B. et al., 1984, Gazit Y et al., 2003), hemorraagilised ja trombootilised häired. hemostaasisüsteemi häired (Barkagan Z.S. ja Sukhanova G.A., 2004), immuunkaitsesüsteemi häired. On tõendeid sekundaarsete immuunpuudulikkuse sündroomide, autoimmuunsete ja allergiliste sündroomide avastamise kõrge sageduse kohta CTD puhul (Yakovlev V.M. et al., 2005, Eremin M.V. et al., 2008)
2.3 Väiksemad arenguanomaaliad
Väikesed arenguanomaaliad (MAD) on muutused erinevate organite ja kudede struktuuris, millega ei kaasne kliiniliselt olulisi häireid nende funktsioonides. MAP, samuti HHCT tunnused, tuleks jagada väliseks ja vistseraalseks. Välised hõlmavad kõrvalekaldeid käe- ja jalalaba kolju naha ja luude arengus (naha hüperpigmentatsioon ja depigmentatsioon, väljaulatuvad kõrvad, kõrvanibu puudumine, sündaktiilia, sandaalide vahe jne). Vistseraalseks - muutused siseorganite struktuuris (neerude PLA kahekordistumine, põrna täiendav sagara jne), samuti ülaltoodud väikesed südameanomaaliad (MAC). Keskmine MAP-ide arv HHCT-ga inimestel on oluliselt suurem kui populatsioonis, mis ainult kinnitab nende diagnostilist rolli HHCT äratundmisel.
MAP-id avastatakse sündides või varases lapsepõlves, mõned neist on vastuvõtlikud vastupidisele arengule (avatud foramen ovale-OOO), laienenud Eustachia klapp jne. Teised säilivad kogu elu, kuid vanusega võivad nad omandada iseseisva kliinilise tähtsuse, mis aitab kaasa patoloogia areng või muutumine südamepatoloogia riskiteguriks (paradoksaalne emboolia PAO-s (Onishchenko E.F., 2006), aordistenoos koos trikuspidaalse aordiklapi asümmeetriaga (Zemtsovsky E.V. et al., 2006), trombemboolia tüsistused A.V.V-s (Matti. et al., 2001).
Fenotüübiuuringu, pereuuringu tulemuste, välis- ja vistseraalsete tunnuste analüüsi põhjal peaks arst kahtlustama üht või teist HNST-d. Eelnev tingib vajaduse, et paljud arstid oleksid tuttavad praeguste soovitustega kõige levinumate monogeensete HHCT-de diagnoosimiseks.
3.1 Marfani sündroom (SM)
Marfani sündroom on autosoomne dominantne, multisüsteemne, pleiotroopne HHST, mida iseloomustab suur varieeruvus kliinilistes ilmingutes. SM-i diagnoos põhineb tänapäeval endiselt Genti kriteeriumidel (De Paepe A. et al., 1996), mis on praegu läbivaatamisel (Ades L; 2007). Vajadus SM-i diagnoosimise lähenemisviiside ülevaatamiseks on seotud molekulaargeneetika eduga, mis võimaldas uurida fibrilliini makromolekulide olemust ja tuvastada selle kolm tüüpi. Samuti sai teatavaks SM ja sellega seotud sündroomide tekkimise võimalus, mis on tingitud mutatsioonidest ühes kahest geenist (TGFBR1 ja TGFBR2), mis kodeerivad transformeeruvaid kasvufaktori β-TGF-β retseptoreid (Neptune E.R. et al., 2003).
SM diagnoosimise algoritm põhineb suurte ja väikeste kriteeriumide valikul, mis iseloomustavad sidekoe muutuste tõsidust erinevates organites ja süsteemides. Suured kriteeriumid näitavad olemasolu vastavas süsteemis patoloogiliselt olulised muutused. Väikesed kriteeriumid ja mõnel juhul - üks suur kriteerium viitavad ühe või teise süsteemi osalemisele sidekoe patoloogias. Suurte ja väikeste kriteeriumide loend on toodud tabelis. üks.
Tabel 1. Genti kriteeriumid Marfani sündroomi diagnoosimiseks (De Paepe et al., 1996)
suured märgid |
Väikesed märgid |
|||||||||||||||||
4 märgi olemasolu 8-st järgmistest: |
Mõõdukas pectus excavatum |
|||||||||||||||||
Keeled rindkere deformatsioon |
Liigese hüpermobiilsus |
|||||||||||||||||
Lehtri rindkere deformatsioon |
||||||||||||||||||
Kaarjas suulae koos tihedate hammastega |
||||||||||||||||||
vajavad operatsiooni |
||||||||||||||||||
Kolju deformatsioonid (dolichotsefaalia*, |
sigomaatiline hüpoplaasia |
|||||||||||||||||
Ülemise ja alumise keha segmentide suhe |
||||||||||||||||||
luud, enoftalmos, viltused palpebraalsed lõhed, retrognatia) |
||||||||||||||||||
<0,86 или отношение между размахом рук и |
||||||||||||||||||
kõrgus ≥ 1,05 |
||||||||||||||||||
4. Positiivne randme test ja |
||||||||||||||||||
pöial (Steinberg) |
||||||||||||||||||
5. Skolioos > 20° või spondülolistees |
||||||||||||||||||
Küünarnuki sirgendamine |
liitenurk kuni 170° |
|||||||||||||||||
Mediaalse malleolus'i mediaalne nihkumine, |
||||||||||||||||||
mis viib lamedate jalgadeni |
||||||||||||||||||
8. Mistahes astme astabuli väljaulatuvus |
||||||||||||||||||
(kinnitatud röntgeniga) |
||||||||||||||||||
Muutused luusüsteemis vastavad peamine kriteerium - patoloogiliselt oluline |
||||||||||||||||||
muutub, kui tuvastatakse vähemalt 4 ülaltoodud 8 peamisest tunnusest. |
||||||||||||||||||
Luusüsteem on kaasatud, kui: |
||||||||||||||||||
Vähemalt 2 suurt silti või üks suur ja 2 väikest silti. |
||||||||||||||||||
visuaalne süsteem |
||||||||||||||||||
Objektiivi subluksatsioon |
ebanormaalne |
sarvkest |
(vastavalt tulemustele |
|||||||||||||||
keratomeetrilised mõõtmised) |
||||||||||||||||||
Silma eesmise-tagumise telje pikenemine (vastavalt |
||||||||||||||||||
ultraheli) lühinägelikkusega |
||||||||||||||||||
Hüpoplastiline iiris ja hüpoplastiline pupilli sulgurlihas |
||||||||||||||||||
Visuaalne süsteem on kaasatud, kui tuvastatakse kaks väiksemat märki |
||||||||||||||||||
Kardiovaskulaarsüsteem |
||||||||||||||||||
Laiendus |
tõusev |
aort* koos aordiga |
Mitraalklapi prolaps |
|||||||||||||||
regurgitatsiooniga või ilma ja mõlema kaasamisega |
Kopsuarteri laienemine puudumisel |
|||||||||||||||||
Valsalva siinuste miinimum; või |
klapi või perifeerne kopsustenoos või |
|||||||||||||||||
Kasvav aordi dissektsioon |
mis tahes muu ilmselge põhjus, alla 40-aastane; |
|||||||||||||||||
* Laienemisastme hindamine toimub, võttes arvesse |
Mitraalrõnga lupjumine enne 40. eluaastat; |
|||||||||||||||||
vanus ja kehapindala |
Laienemine või kihistumine |
rindkere või kõhu seina |
||||||||||||||||
nomogrammide järgi (vt lisa 1) |
||||||||||||||||||
aort alla 50 aasta vanused |
||||||||||||||||||
Kardiovaskulaarsüsteem on kaasatud, kui on täidetud üks suur või üks väike kriteerium |
||||||||||||||||||
Kopsusüsteem |
||||||||||||||||||
Puudub |
Spontaanne pneumotooraks |
|||||||||||||||||
Röntgenpildiga kinnitatud apikaalsed pullid |
||||||||||||||||||
rind |
lokaalne mehaaniline toime |
|||||||||||||||||
Korduvad või sisselõikega herniad |
||||||||||||||||||
Nahk on haaratud, kui leitakse üks väike märk |
||||||||||||||||||
Dura mater |
||||||||||||||||||
lumbosakraalne kõva ektaasia, |
Puudub |
|||||||||||||||||
tuvastatud CT või MRI abil** |
||||||||||||||||||
Koormatud pärilikkus |
||||||||||||||||||
sugulased, |
Puudub |
|||||||||||||||||
rahuldada |
diagnostika |
|||||||||||||||||
kriteeriumid; |
||||||||||||||||||
mutatsioonid FBN1-s, |
kuulus |
nagu |
||||||||||||||||
Marfani sündroomi põhjused; või |
||||||||||||||||||
Marfani sündroomi DNA markerite olemasolu |
||||||||||||||||||
Kaasamine ühe suure märgi olemasolul |
||||||||||||||||||
Sõltuvalt päriliku ajaloo andmetest on SM-i diagnoosimise nõuded erinevad.
Uuritavale patsiendile:
Kui perekondlik või pärilik ajalugu ei ole koormatud, tuvastatakse SM suurte kriteeriumide olemasolul vähemalt kahes erinevas süsteemis ja kolmanda organsüsteemi kaasamisel.
Teadaolevalt teistes SM-i põhjustava mutatsiooni tuvastamisel piisab ühest suurest kriteeriumist ühes organsüsteemis ja teise organsüsteemi kaasamisest.
Isikutel, kes on seotud Marfani sündroomiga diagnoositud patsiendiga, piisab suure kriteeriumi olemasolust perekonna ajaloos, samuti ühe suure kriteeriumi olemasolust ühes organsüsteemis ja teise organsüsteemi kaasatusest.
Kui Genti kriteeriumid SM diagnoosimiseks on täidetud, tuleks fibrilliini kodeerivates geenides mutatsioonide otsimiseks läbi viia molekulaargeneetiline uuring.
Formaalse loogika seisukohalt ei saa SM-i diagnoosi panna juhul, kui subjektil puudub kahes süsteemis kaks peamist kriteeriumi ja märgid kolmanda süsteemi kaasamisest. Hiljutine rahvusvaheline uuring, milles osales 1009 geneetiliselt kinnitatud fibrilliini geenimutatsiooniga patsienti, näitas aga, et komplikatsioonide risk (aordi dissektsioon ja kirurgilise sekkumise vajadus) inimestel, kelle Genti kriteeriumide kogum ei ole täielik, on praktiliselt sama, mis geenide rühmas. isikud, kellel on täielik kriteerium (Faivre L et al., 2008).
Eeltoodust järeldub, et paljud patsiendid, kes ei vasta Genti kriteeriumidele, ei vaja vähem tähelepanu ja meditsiinilist järelevalvet. Ilmselgelt ei saa selliseid patsiente seostada tervete isikute rühmaga ning selle patsientide kategooria läbivaatuse käigus tuvastatud sidekoe struktuuri ja funktsiooni väljendunud kõrvalekalded tuleks tähistada kui marfanilaadne fenotüüp (MPF). Lisaks SM-ile tuvastavad Genti kriteeriumide autorid HHST-d, mis on fenotüüpilistes ilmingutes sarnased.
Marfani sündroomiga seotud kattuvate fenotüüpidega pärilikud häired
Kaasasündinud kontraktuur arahnodaktiilia (121050)
Rindkere aordi perekondlik aneurüsm (varem nimetati seda seisundit Erdheimi tsüstilise medionekroosiks). (OMIM 607086)
Aordi seina perekondlik dissektsioon (132900)
Perekondlik emakaväline lääts (129600)
Loeys-Dietzi sündroom (tüüp 2B; LDS2B) 610380
MASS – sündroom 604308
Pärilik mitraalklapi prolapsi sündroom (OMIM 157700)
Stickleri sündroom (pärilik artrooftalmopaatia) (108300)
Shprintzen-Goldbergi sündroom (182212)
Homotsüstinuuria (OMIM 236200)
Ehlers-Danlos sündroom (küfoskoliootiline tüüp) (küfoskoliootiline tüüp, OMIM 225400; hüpermobiilsuse tüüp, OMIM 130020)
Liigese hüpermobiilsuse sündroom (OMIM 147900).
Darwin J. Prokop ( Darwin J. Prockop)
Pärilikud sidekoehaigused on üks levinumaid geneetilisi sündroome. Nende hulka kuuluvad kõige sagedamini osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos ja Marfani sündroomid.
Nende sündroomide klassifikatsioon põhineb tavaliselt töö tulemustel McKusick , kes analüüsis märke, sümptomeid ja morfoloogilisi muutusi paljudel patsientidel. Klassifikatsiooni teeb aga keeruliseks nende sündroomide heterogeensus. Patsientidel, mõne pere liikmetel puudub näiteks üks või mitu kardinaalset tunnust. Teistes peredes tuvastatakse kahe või kolme erineva sündroomiga patsiente. Heterogeensust võib leida ka sama perekonna liikmete hulgas. Näiteks määratakse mõnel perekonnas patsiendil liigeste nihestus, mis on iseloomulik Ehlers-Danlos sündroomile, teistel osteogenesis imperfecta tüüpiline luude haprus ja teistel sama geenidefektiga. , sümptomeid pole üldse. Nende raskuste tõttu tuleb kliinilistel andmetel põhinev klassifikatsioon lõpuks asendada klassifikatsiooniga, mis põhineb üksikute geenide molekulaardefektide analüüsi tulemustel.
Sidekoe struktuur ja keemiline koostis. Sidekoel (või kudedel) on üsna ebamäärane määratlus: rakuvälised komponendid, mis toetavad ja seovad rakke, elundeid ja kudesid kokku. Sidekuded hõlmavad peamiselt luid, nahka, kõõluseid, sidemeid ja kõhre. Nende hulka kuuluvad sellised veresooned ja sünoviaalruumid ja vedelikud. Tegelikult on sidekude osa kõigist elunditest ja kudedest membraanide ja vaheseinte kujul.
Sidekuded sisaldavad suures koguses vedelikku verefiltraadi kujul, mis sisaldab peaaegu poole keha kogualbumiinist. Enamik sidekudesid, mis on täidetud või ümbritsetud fibrillide või kollageenikiududega, sisaldavad proteoglükaane.
Sidekudede erinevused on mingil määral tingitud kollageenfibrillide suuruse ja orientatsiooni vähesest varieeruvusest. Kõõlustes kogutakse need paksudesse paralleelsetesse kimpudesse, nahas on järjestatust vähem. Luudes paiknevad fibrillid rangelt Haversi kanalite ümber ja hüdroksüapatiit annab sellele arhitektuurile jäikuse. Kõõluste, naha ja luude peamine kollageen (kollageen I tüüp) koosneb kahest polüpeptiidahelast, mis on erinevate struktuurigeenide saadused. Loetletud kudede erinevused on suuresti seotud kollageeni struktuursete geenide erineva ekspressiooniga. I tüüpi, st erineva sünteesitud kollageeni kogustega, moodustunud fibrillide paksuse ja pikkusega ning nende asukohaga.
Mõned erinevused sidekudede vahel tulenevad koe- või elundispetsiifiliste geeniproduktide olemasolust. Luud sisaldavad valke, mis mängivad kollageeni mineralisatsioonis kriitilist rolli, aort sisaldab elastiini ja sellega seotud mikrofibrillaarset valku, mitut tüüpi kollageeni ja muid komponente. Kõigi epiteeli- ja endoteelirakkude aluseks olev basaalmembraan sisaldab IV tüüpi kollageeni ja muid koespetsiifilisi makromolekule, samas kui nahk ja mõned muud sidekoed sisaldavad väikeses koguses teatud tüüpi kollageeni.
Proteoglükaani struktuure ei mõisteta hästi. Tuvastatud on ligikaudu viis valgutuuma ja igaühe külge on kinnitatud ühte tüüpi mukopolüsahhariide või mitu. Peamised naha ja kõõluste mukopolüsahhariidid on dermataansulfaat ja kondroitiin-4-sulfaat, aordi kondroitiin-4-sulfaat ja dermataansulfaat, kõhre kondroitiin-4-sulfaat, kondroitiin-6-sulfaat ja kerataansulfaat. Basaalmembraan sisaldab heparaansulfaati.
Sidekoe biosüntees.Sidekudede süntees seisneb täpsete mõõtmete, kuju ja pinnaomadustega molekulaarsetest subühikutest koosnemises. Kollageenimolekul on pikk, õhuke varras, mis koosneb kolmest α-polüpeptiidahelast, mis on keerdunud jäigaks, köielaadseks struktuuriks. Iga a-ahel koosneb lihtsatest korduvatest aminohappejärjestustest, milles iga kolmandat jääki esindab glütsiin (Gly). Kuna igaa-ahel sisaldab umbes 1000 aminohappejääki, selle aminohappejärjestust võib tähistada kui (-Gly-X-Y-)szz, kus X ja Y - mis tahes aminohapped, välja arvatud glütsiin. Asjaolu, et iga kolmas jääk on glütsiin (väikseim aminohape), on väga oluline, kuna see peab sisenema steeriliselt piiratud ruumi, kus kolmikheeliksi kõik kolm ahelat koonduvad. Kaks aI tüüpi kollageeni ahelad on samad ja neid nimetatakse a1(1). Kolmas on veidi erineva aminohappejärjestusega ja seda nimetatakse a2(1). Mõned kollageenitüübid koosnevad kolmest identsest a-ketid. Need süžeed a-ketid, milles proliin on paigas X või paigas Y - hüdroksüproliin, jäigastab kogu kollageeni molekuli ja hoiab seda kolmikheeliksi kujul. Hüdrofoobsed ja laetud aminohapped positsioonides X ja Y olema molekuli pinnale kobarate välimus ja määravad viisi, kuidas üks kollageenimolekul seostub spontaanselt teistega, moodustades igale kollageenifibrillile iseloomulikud silindrilised kujundid.
Kui kollageeni molekuli struktuur ja funktsioon on üsna lihtsad, siis selle süntees on väga keeruline. Valk sünteesitakse prekursorina, mida nimetatakse prokollageeniks, mis on ligikaudu 1,5 korda suurem kui kollageenimolekuli mass. See erinevus on tingitud täiendavate aminohappejärjestuste olemasolust prokollageenis, nagu näiteks N - ja C-otsas. Kollageenikiudude moodustamiseks toimib spetsiifiline N - proteinaas, lõhustamine N -otsa propeptiide ja spetsiifilist C-proteinaasi, mis lõikab ära C-otsa propeptiide. Koostöö edenedes-aKollageeni ahelad ribosoomidel, need ahelad tungivad kareda endoplasmaatilise retikulumi paakidesse. Hüdrofoobsed "signaalpeptiidid" sisse lülitatud N -otsad lõigatakse ära ja algab rida täiendavaid translatsioonijärgseid reaktsioone. Proliini jäänused asendis Y spetsiifilise askorbiinhapet vajava hüdroksülaasi toimel muundatakse need hüdroksüproliiniks. Teine hüdroksülaas askorbiinhappe juuresolekul hüdroksüleerib samamoodi lüsiinijääke Y . Tõenäoliselt seletab askorbiinhappe nõue mõlema hüdroksülaasi toimeks, miks skorbuudi korral haavad ei parane. Paljud hüdroksüüllüsiinijäägid läbivad täiendavaid modifikatsioone, glükosüülides neid galaktoosi või galaktoosi ja glükoosiga. Iga ahela C-otsa propeptiidi külge on kinnitatud suur mannoosirikas oligosahhariid. C-otsa propeptiidid lähenevad üksteisele ja nende vahel moodustuvad disulfiidsidemed. Kui igas-a-ahel sisaldab ligikaudu 100 hüdroproliini jääki, valk voldib spontaanselt, omandades kolmikheeliksi konformatsiooni. Käändunud, valk tegevuse all N - ja C-proteinaas muudetakse kollageeniks.
Kollageenimolekuli iseseisvumisel moodustunud fibrillidel on kõrge tõmbetugevus ja seda tugevust suurendavad veelgi ristreaktsioonid, mille käigus moodustuvad omavahel kovalentsed sidemed. anaabermolekulide ahelad. Ristsidumise esimene etapp on lüsiini ja hüdroksülsiini jääkide aminorühmade oksüdeerimine ensüümi lüsiini oksüdaasi toimel, moodustades aldehüüde; viimased moodustavad siis omavahel tugevad kovalentsed sidemed.
Kollageenfibrillid ja -kiud kõigis kudedes, välja arvatud luus, on stabiilsed peaaegu kogu eluea jooksul ja lagunevad ainult nälgimise või kudede kurnatuse ajal. Fibroblastid, sünoviaal- ja muud rakud on aga võimelised tootma kollagenaase, mis lõhustavad kollageenimolekuli kohas, mis on eemal. N -lõpeb umbes 3/4 molekuli pikkusest ja käivitab seeläbi kollageenfibrillide ja -kiudude edasise hävitamise teiste proteinaaside poolt. Luudes toimub pidevalt kollageenfibrillide hävimine ja taassüntees, mis on luu ümberstruktureerimise vajalik tingimus. Seega nõuab kollageenfibrillide kokkupanek ja säilitamine kudedes mitmete geenide koordineeritud ekspressiooni, mille tooted on vajalikud nende fibrillide translatsioonijärgseks moodustumiseks või osalevad kollageeni metabolismis.
Kollageenfibrillide kokkupanek I sarnane kollageenfibrillide kokkupanekuga II tüüpi kõhre ja kollageeni III sisestage aort ja nahk. Mittefibrillaarsete kollageenide (nt IV tüüpi) moodustumisel alusmembraanides ei toimu molekulide otstes globulaarsete domeenide lõhenemist. Jäädes osalevad need domeenid monomeeride isekoostumisel tihedateks võrkudeks. Elastiinkiud on kokku pandud samamoodi. Elastiinmonomeer on aga üksik polüpeptiidahel, millel puudub selge kolmemõõtmeline struktuur, isemooduvad amorfsed elastsed kiud.
Proteoglükaanide süntees sarnaneb kollageeni sünteesiga, kuna see algab polüpeptiidahela kokkupanemisega, mida nimetatakse valgu tuumaks. Kareda endoplasmaatilise retikulumi tsisternides modifitseeritakse valgu südamikku suhkru- ja sulfaadijääkide lisamisega, mis moodustavad suuri mukopolüsahhariidide kõrvalahelaid. Pärast ekstratsellulaarsesse ruumi sekretsiooni seondub valgu tuum koos oma mukopolüsahhariidide kõrvalahelatega ühendava valguga ja seejärel pika ahelaga hüaluroonhappega, moodustades küpse proteoglükaani suhtelise molekulmassiga mitu miljonit.
Luu ehitus järgib samu põhimõtteid nagu teiste sidekudede kokkupanek. Esimene etapp on osteoidkoe ladestumine, mis koosneb peamiselt I tüüpi kollageenist. Lisaks „toimub osteoidkoe mineraliseerumine viisil, mida pole veel täielikult välja selgitatud; spetsiifilised valgud, nagu osteonektiin, seonduvad kollageenfibrillide spetsiifiliste saitidega ja seejärel kelaativad kaltsiumi, käivitades mineraliseerumise.
Tähendus pärilike haiguste puhul.Meie teadmised sidekudede keemiast ja biokeemiast ei ole küll täielikud, kuid võimaldavad siiski mõista mõningaid nende kudede pärilike haiguste kliinilisi tunnuseid. Näiteks on arusaadav, miks paljudel neist haigustest on süsteemsed ilmingud. Kuna kogu I tüüpi kollageen sünteesitakse samadel kahel struktuurgeenil, peavad kõik nende geenide mutatsioonid avalduma kõigis kollageeni sisaldavates kudedes. I tüüp. Haiguse koe- või elundispetsiifilisust saab seletada kahel viisil. Üks mehhanism võib olla see, et haiguse põhjuseks on mutatsioon geenis, mis avaldub ainult ühes või kahes sidekoes. Näiteks on IV tüüpi Ehlers-Danlos sündroomiga patsientidel mutatsioonid III tüüpi prokollageeni geenides ning selle ilmingud piirduvad muutustega nahas, aordis ja sooltes, st III tüüpi kollageenirikastes kudedes. Teine haiguste koespetsiifilisuse põhjus on peenem. Kollageeni molekulide erinevad osad täidavad erinevaid bioloogilisi funktsioone. Seega, kui me räägime I tüüpi kollageenist, siis lõhustumisest N -terminaalsed propeptiidid on vajalikud suurte kollageenfibrillide ja -kiudude kokkupanekuks sidemetes ja kõõlustes. Mittetäieliku lõhenemisega N -propeptiidvalk moodustab õhukesed fibrillid. Seetõttu patsientidel, kellel on sellised I tüüpi prokollageeni geenide mutatsioonid, mis takistavad tõhusat lõhustumist N -propeptiidid, peaksid kannatama peamiselt reieluu ja teiste suurte liigeste nihestuse tõttu. Nad murduvad harva, kuna paksude I tüüpi kollageenfibrillide moodustumine näib olevat normaalse luufunktsiooni jaoks vähem oluline kui liigese sidemete normaalseks funktsiooniks. Vastupidi, patsientidel, kellel on mutatsioonid, mis mõjutavad prokollageeni molekuli teiste osade struktuuri I tüüpi, võib ülekaalus olla luupatoloogia.
Kaasaegsed andmed maatriksi keemia kohta võimaldavad mõista samade geenidefektidega patsientide sümptomite heterogeensuse põhjuseid. Kollageeni või proteoglükaani geeni ekspressioon sõltub nende ühendite translatsioonijärgses modifikatsioonis osalevate ensüümide geenide koordineeritud ekspressioonist, samuti sama maatriksi teiste komponentide geenide ekspressioonist. Sellega seoses sõltub selle mutatsiooni lõplik mõju sellise keeruka struktuuri, nagu luu või suur veresoon, funktsionaalsetele omadustele erinevate indiviidide "geneetilise tausta" erinevustest, nimelt erinevustest suure veresoonkonna ekspressioonis. teiste geenide perekond, mille tooted mõjutavad sama struktuuri. Haiguse kliinilised ilmingud peaksid sõltuma ka muudest sidekudet mõjutavatest teguritest, nagu füüsiline aktiivsus, traumad, toitumine ja hormonaalsed kõrvalekalded. Seetõttu on sama defektiga patsientide kliiniliste ilmingute varieeruvusel laialdane alus.
Molekulaarsete defektide tuvastamine.Päriliku sidekoehaigusega patsiendi molekulaarse defekti tuvastamiseks on vaja suuri jõupingutusi. Selle üheks põhjuseks on see, et kahel sõltumatul patsiendil, isegi identsete kliiniliste sümptomitega, on erinevad molekulaardefektid. Teine põhjus on see, et sidekoe valgud ja proteoglükaanid on suured molekulid, mida on raske lahustada ja puhtal kujul kätte saada. Lisaks määrab defekt patsientidel ebanormaalse, kiiresti laguneva valgu sünteesi. Sellega seoses on kudede analüüsimisel raske kindlaks teha, milline konkreetne geeniprodukt on ebanormaalne. Kolmas põhjus on maatriksikomponendi geenide suur suurus. I tüüpi prokollageeni puhul on geen pro- al (1)-ahel koosneb 18 000 aluspaarist ja pro-a2 (1)-ahela geen koosneb 38 000 aluspaarist. Igal neist geenidest on ligikaudu 50 eksonit, millest enamik on struktuurilt sarnased. Kasutades praegu saadaolevat rekombinantse DNA tehnoloogiat, on ühe või mitme aluse mutatsiooni koha määramine tohutult keeruline ülesanne. Uute meetodite abil saab aga tõenäoliselt enamiku nendest probleemidest üle.
T.P. Harrison.sisehaiguste põhimõtted.Tõlge d.m.s. A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovski
Darwin J. Prokop (Darwin J. Prockop)
Pärilikud sidekoehaigused on üks levinumaid geneetilisi sündroome. Nende hulka kuuluvad kõige sagedamini osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos ja Marfani sündroomid.
Nende sündroomide klassifikatsioon põhineb tavaliselt McKusicki tööl, kes analüüsis märke, sümptomeid ja morfoloogilisi muutusi paljudel patsientidel. Klassifikatsiooni teeb aga keeruliseks nende sündroomide heterogeensus. Patsientidel, mõne pere liikmetel puudub näiteks üks või mitu kardinaalset tunnust. Teistes peredes tuvastatakse kahe või kolme erineva sündroomiga patsiente. Heterogeensust võib leida ka sama perekonna liikmete hulgas. Näiteks määratakse mõnel perekonnas patsiendil liigeste nihestus, mis on iseloomulik Ehlers-Danlos sündroomile, teistel osteogenesis imperfecta tüüpiline luude haprus ja teistel sama geenidefektiga. , sümptomeid pole üldse. Nende raskuste tõttu tuleb kliinilistel andmetel põhinev klassifikatsioon lõpuks asendada klassifikatsiooniga, mis põhineb üksikute geenide molekulaardefektide analüüsi tulemustel.
Sidekoe struktuur ja keemiline koostis. Sidekoel (või kudedel) on üsna ebamäärane määratlus: rakuvälised komponendid, mis toetavad ja seovad rakke, elundeid ja kudesid kokku. Sidekuded hõlmavad peamiselt luid, nahka, kõõluseid, sidemeid ja kõhre. Nende hulka kuuluvad sellised veresooned ja sünoviaalruumid ja vedelikud. Tegelikult on sidekude osa kõigist elunditest ja kudedest membraanide ja vaheseinte kujul.
Sidekuded sisaldavad suures koguses vedelikku verefiltraadi kujul, mis sisaldab peaaegu poole keha kogualbumiinist. Enamik sidekudesid on täidetud või ümbritsetud fibrillide või kollageenkiududega (tabel 319-1) ja sisaldavad proteoglükaane.
Sidekudede erinevused on mingil määral tingitud kollageenfibrillide suuruse ja orientatsiooni vähesest varieeruvusest. Kõõlustes kogutakse need paksudesse paralleelsetesse kimpudesse, nahas on järjestatust vähem. Luudes paiknevad fibrillid rangelt Haversi kanalite ümber ja hüdroksüapatiit annab sellele arhitektuurile jäikuse. Kõõluste, naha ja luude peamine kollageen (I tüüpi kollageen) koosneb kahest polüpeptiidahelast, mis on erinevate struktuurigeenide produktid. Loetletud kudede erinevused on suuresti seotud I tüüpi kollageeni struktuurgeenide erineva ekspressiooniga, st erineva sünteesitud kollageeni koguste, moodustunud fibrillide paksuse ja pikkusega ning nende asukohaga.
Mõned erinevused sidekudede vahel on tingitud koe- või elundispetsiifiliste geeniproduktide läbimisest. Luud sisaldavad valke, mis mängivad kollageeni mineralisatsioonis kriitilist rolli, aort sisaldab elastiini ja sellega seotud mikrofibrillaarset valku, mitut tüüpi kollageeni ja muid komponente. Kõigi epiteeli- ja endoteelirakkude aluseks olev basaalmembraan sisaldab IV tüüpi kollageeni ja muid koespetsiifilisi makromolekule, samas kui nahk ja mõned muud sidekoed sisaldavad väikeses koguses teatud tüüpi kollageeni.
Tabel 319-1. Sidekoe koostis erinevates organites
| Tuntud komponendid | Ligikaudne kogus, % kuivmassist | Omadused |
|
| Nahk (dermis), sidemed, kõõlused | I tüüpi kollageen | Kõrge tõmbetugevusega kiukimbud |
|
| III tüüpi kollageen | Õhukesed fibrillid |
||
| IV tüüpi kollageen, laminiin, entaktiin, nidogeen | Basaalmembraanis epiteeli all ja veresoontes |
||
| Kollageeni V-VII tüübid | Jaotus ja funktsioonid ebaselged |
||
| fibronektiin | Seotud kollageenkiudude ja rakupinnaga |
||
| Proteoglükaanid | Pakkuda elastsust |
||
| Hüaluronaat | Pakub elastsust |
||
| Luu (demineraliseeritud) | 1. tüüpi kollageen | Fibrillide kompleksne organiseerimine |
|
| V tüüpi kollageen | Funktsioon ebaselge |
||
| Proteoglükaanid | |||
| Sialoproteiinid | |||
| Osteonektiin | Roll luustumises |
||
| Osteokaltsiin | Võimalik roll luustumisel |
||
| 2-glükoproteiin | |||
| I tüüpi kollageen | |||
| III tüüpi kollageen | Õhukesed fibrillid |
||
| Elastiin, mikrofibrillaarne valk | Amorfne aine, elastsed fibrillid |
||
| IV tüüpi kollageen, lamy | basaalmembraanis |
||
| nin, entaktiin, nidogeen | |||
| V ja VI tüüpi kollageen | Funktsioon ebaselge |
||
| Proteoglükaanid | Mukopolüsahhariidid, peamiselt kondroitiinsulfaat ja dermataansulfaat; heparaansulfaat basaalmembraanis |
||
| II tüüpi kollageen | Õhukesed fibrillid |
||
| IX ja X tüüpi kollageen | Võimalik roll küpsemisel |
||
| Proteoglükaanid | Pakkuda elastsust |
||
| Hüaluronaat | Pakub elastsust |
Proteoglükaani struktuure ei mõisteta hästi. Loodud on ligikaudu viis valgu südamikku ja igaühega on ühendatud ühte tüüpi mukopolüsahhariide või mitu. Naha ja kõõluste peamised mukopolüsahhariidid on dermataansulfaat ja kondroitiin-4-sulfaat, aordi kondroitiin-4-sulfaat ja dermataansulfaat, kõhre kondroitiin-4-sulfaat, kondroitiin-6-sulfaat ja kerataansulfaat. Basaalmembraan sisaldab heparaansulfaati.
Sidekoe biosüntees. Sidekudede süntees seisneb täpsete mõõtmete, kuju ja pinnaomadustega molekulaarsetest subühikutest koosnemises. Kollageenimolekul on pikk, õhuke varras, mis koosneb kolmest α-polüpeptiidahelast, mis on keritud jäigaks, köielaadseks struktuuriks (319-1). Iga a-ahel koosneb lihtsatest korduvatest aminohappejärjestustest, milles iga kolmandat jääki esindab glütsiin (Gly). Kuna iga a-ahel sisaldab umbes 1000 aminohappejääki, võib selle aminohappejärjestuse tähistada kui (-Gly-X-Y-)szz, kus X ja Y on mis tahes aminohapped, välja arvatud glütsiin. Asjaolu, et iga kolmas jääk on glütsiin (väikseim aminohape), on väga oluline, kuna see peab sisenema steeriliselt piiratud ruumi, kus kolmikheeliksi kõik kolm ahelat koonduvad. I tüüpi kollageeni kaks a-ahelat on samad ja neid nimetatakse a1(1). Kolmandal on veidi erinev aminohappejärjestus ja seda nimetatakse a2(1). Teatud tüüpi kollageenid koosnevad kolmest identsest a-ahelast. Need a-ahela lõigud, milles proliin asub X-saidis või hüdroksüproliin Y-saidis, jäigastavad kogu kollageenimolekuli ja hoiavad seda kolmikheeliksi kujul. X- ja Y-asendis olevad hüdrofoobsed ja laetud aminohapped paistavad molekuli pinnal klastritena ja määravad viisi, kuidas üks kollageenimolekul seostub spontaanselt teistega, moodustades igale kollageenifibrillile iseloomulikud silindrilised kujundid (319-1).
319-1. I tüüpi kollageeni fibrillide sünteesi skemaatiline esitus fibroblastis.
Prokollageeni molekuli (a) kogunemise rakusisesed etapid: pro-a-ahelate hüdroksüülimine ja glükosüülimine algab varsti pärast seda, kui nende N-otsad tungivad kareda endoplasmaatilise retikulumi tsisternidesse ja jätkuvad pärast ahela C-propeptiidide konvergentsi. kolm ahelat ja disulfiidsidemete moodustumine nende vahel. Prokollageeni lõhustamine kollageeni moodustamiseks, kollageenimolekulide iseseisvumine lahtisteks kiududeks ja nende ristsidumine fibrillideks (b): propeptiidide lõhustumine võib toimuda fibroblastide krüptides või rakust teatud kaugusel (paljundatud ProckopandKivinkko loal).
Kuigi kollageeni molekuli struktuur ja funktsioon on üsna lihtsad, on selle süntees üsna keeruline (319-1). Valk sünteesitakse prekursorina, mida nimetatakse prokollageeniks, mis on ligikaudu 1,5 korda suurem kui kollageenimolekuli mass. See erinevus on tingitud täiendavate aminohappejärjestuste läbimisest prokollageenis nii N- kui ka C-otsas. Kollageenfilamentide moodustumine nõuab spetsiifilise N-proteinaasi, mis lõikab ära N-terminaalsed propeptiide, ja spetsiifilise C-proteinaasi, mis lõikab ära C-otsa propeptiide, toimet. Kuna kollageeni pro-a-ahelad monteeritakse ribosoomidele, tungivad need ahelad kareda endoplasmaatilise retikulumi tsisternidesse. Hüdrofoobsed "signaalpeptiidid" N-otsas lõigatakse ära ja algab rida täiendavaid translatsioonijärgseid reaktsioone. Y-asendis olevad proliinijäägid muundatakse hüdroksüproliiniks spetsiifilise hüdroksülaasi toimel, mis vajab askorbiinhapet. Teine askorbiinhappe rajas olev hüdroksülaas hüdroksüleerib samamoodi lüsiinijääke Y-asendis.Askorbiinhappe vajadus mõlema hüdroksülaasi toimeks seletab ilmselt, miks skorbuudis haavad ei parane (ptk 76). Paljud hüdroksüüllüsiinijäägid läbivad täiendavaid modifikatsioone, glükosüülides neid galaktoosi või galaktoosi ja glükoosiga. Iga ahela C-otsa propeptiidi külge on kinnitatud suur mannoosirikas oligosahhariid. C-otsa propeptiidid lähenevad üksteisele ja nende vahel moodustuvad disulfiidsidemed. Kui iga pro-a-ahel sisaldab ligikaudu 100 hüdroproliini jääki, volditakse valk spontaanselt kolmekordseks heeliksiks. Käändunud valk muutub N- ja C-proteinaaside toimel kollageeniks.
Kollageenimolekuli iseseisvumisel moodustunud fibrillidel on kõrge tõmbetugevus ja seda tugevust suurendavad veelgi ristreaktsioonid kovalentsete sidemete moodustumisega naabermolekulide a-ahelate vahel. Ristsidumise esimene etapp on lüsiini ja hüdroksülsiini jääkide aminorühmade oksüdeerimine ensüümi lüsiini oksüdaasi toimel, moodustades aldehüüde; viimased moodustavad siis omavahel tugevad kovalentsed sidemed.
Kollageeni fibrillid ja kiud kõigis kudedes, välja arvatud luus, on stabiilsed peaaegu kogu eluea jooksul ja lagunevad ainult nälgimise või kudede ammendumise ajal. Kuid fibroblastid, sünoviaal- ja muud rakud on võimelised tootma kollagenaase, mis lõikavad kollageeni molekuli N-otsast umbes 3/4 molekuli pikkusest ja vallandavad seeläbi kollageenifibrillide ja kiudude edasise hävitamise teiste proteinaaside poolt. . Luudes toimub pidevalt kollageenfibrillide hävimine ja taassüntees, mis on luu ümberstruktureerimise vajalik tingimus. Seega nõuab kollageenfibrillide kokkupanek ja säilitamine kudedes mitmete geenide koordineeritud ekspressiooni, mille tooted on vajalikud nende fibrillide translatsioonijärgseks moodustumiseks või osalevad kollageeni metabolismis.
I tüüpi kollageenfibrillide koosseis on sarnane II tüüpi kollageenfibrillide omaga kõhres ja III tüüpi kollageenfibrillidel aordis ja nahas. Mittefibrillaarsete kollageenide (nt IV tüüpi) moodustumisel alusmembraanides ei toimu molekulide otstes globulaarsete domeenide lõhenemist. Jäädes osalevad need domeenid monomeeride isekoostumisel tihedateks võrkudeks. Elastiinkiud on kokku pandud samamoodi. Elastiinmonomeer on aga üksik polüpeptiidahel, millel puudub selge kolmemõõtmeline struktuur, isemooduvad amorfsed elastsed kiud.
Proteoglükaanide süntees sarnaneb kollageeni sünteesiga, kuna see algab polüpeptiidahela kokkupanemisega, mida nimetatakse valgu tuumaks. Kareda endoplasmaatilise retikulumi tsisternades modifitseeritakse valgutuum, kombineerides suhkru- ja sulfaadijääke, mis moodustavad suuri mukopolüsahhariidide kõrvalahelaid. Pärast ekstratsellulaarsesse ruumi sekretsiooni seondub valgu tuum koos oma mukopolüsahhariidide kõrvalahelatega ühendava valguga ja seejärel pika ahelaga hüaluroonhappega, moodustades küpse proteoglükaani suhtelise molekulmassiga mitu miljonit.
Luu ehitus järgib samu põhimõtteid, mis teiste sidekudede koostamisel (ka ptk 335). Esimene etapp on osteoidkoe ladestumine, mis koosneb peamiselt I tüüpi kollageenist (319-1). Lisaks „toimub osteoidkoe mineraliseerumine viisil, mida pole veel täielikult välja selgitatud; spetsiifilised valgud, nagu osteonektiin, seonduvad kollageenfibrillide spetsiifiliste saitidega ja seejärel kelaativad kaltsiumi, käivitades mineraliseerumise.
Tähendus pärilike haiguste puhul. Meie teadmised sidekudede keemiast ja biokeemiast ei ole küll täielikud, kuid võimaldavad siiski mõista mõningaid nende kudede pärilike haiguste kliinilisi tunnuseid. Näiteks on arusaadav, miks paljudel neist haigustest on süsteemsed ilmingud. Kuna kogu I tüüpi kollageen sünteesitakse samadel kahel struktuurgeenil, peavad nende geenide kõik mutatsioonid avalduma kõigis I tüüpi kollageeni sisaldavates kudedes. Haiguse koe- või elundispetsiifilisust saab seletada kahel viisil. Üks mehhanism võib olla see, et haiguse põhjuseks on mutatsioon geenis, mis avaldub ainult ühes või kahes sidekoes. Näiteks on IV tüüpi Ehlers-Danlos sündroomiga patsientidel mutatsioonid III tüüpi prokollageeni geenides ning selle ilmingud piirduvad muutustega nahas, aordis ja sooltes, st III tüüpi kollageenirikastes kudedes. Teine haiguste koespetsiifilisuse põhjus on peenem. Kollageeni molekulide erinevad osad täidavad erinevaid bioloogilisi funktsioone. Seega, kui me räägime I tüüpi kollageenist, siis N-terminaalsete propeptiidide lõhustamine on vajalik suurte kollageenfibrillide ja -kiudude kokkupanekuks sidemetes ja kõõlustes. N-propeptiidide mittetäieliku lõhustumise korral moodustab valk õhukesed fibrillid. Seetõttu peaksid sellised I tüüpi prokollageeni geenide mutatsioonid, mis takistavad N-propeptiidide efektiivset lõhustumist, kannatama peamiselt reieluu ja teiste suurte liigeste nihestuse all. Nad murduvad harva, kuna paksude I tüüpi kollageenfibrillide moodustumine näib olevat normaalse luufunktsiooni jaoks vähem oluline kui liigese sidemete normaalseks funktsiooniks. Vastupidi, patsientidel, kellel on mutatsioonid, mis mõjutavad I tüüpi prokollageeni molekuli teiste piirkondade struktuuri, võib domineerida luu patoloogia.
Kaasaegsed andmed maatriksi keemia kohta võimaldavad mõista samade geenidefektidega patsientide sümptomite heterogeensuse põhjuseid. Kollageeni või proteoglükaani geeni ekspressioon sõltub nende ühendite translatsioonijärgses modifikatsioonis osalevate ensüümide geenide koordineeritud ekspressioonist, samuti sama maatriksi teiste komponentide geenide ekspressioonist. Sellega seoses sõltub selle mutatsiooni lõplik mõju sellise keeruka struktuuri, nagu luu või suur veresoon, funktsionaalsetele omadustele erinevate indiviidide "geneetilise tausta" erinevustest, nimelt erinevustest suure perekonna väljenduses. teistest geenidest, mille tooted mõjutavad seda sama struktuuri. Haiguse kliinilised ilmingud peaksid sõltuma ka muudest sidekudet mõjutavatest teguritest, nagu füüsiline aktiivsus, traumad, toitumine ja hormonaalsed kõrvalekalded. Seetõttu on sama defektiga patsientide kliiniliste ilmingute varieeruvusel laialdane alus.
Molekulaarsete defektide tuvastamine. Päriliku sidekoehaigusega patsiendi molekulaarse defekti tuvastamiseks on vaja suuri jõupingutusi (319-2). Selle üheks põhjuseks on see, et kahel sõltumatul patsiendil, isegi identsete kliiniliste sümptomitega, on erinevad molekulaardefektid. Teine põhjus on see, et sidekoe valgud ja proteoglükaanid on suured molekulid, mida on raske lahustada ja puhtal kujul kätte saada. Lisaks määrab defekt patsientidel ebanormaalse, kiiresti laguneva valgu sünteesi. Sellega seoses on kudede analüüsimisel raske kindlaks teha, milline konkreetne geeniprodukt on ebanormaalne. Kolmas põhjus on maatriksikomponendi geenide suur suurus. I tüüpi prokollageeni puhul on pro-al (1) ahela geen 18 000 aluspaari ja pro-a2 (1) ahela geen 38 000 aluspaari pikkune. Igal neist geenidest on ligikaudu 50 eksonit, millest enamik on struktuurilt sarnased. Kasutades praegu saadaolevat rekombinantse DNA tehnoloogiat, on ühe või mitme aluse mutatsiooni koha määramine tohutult keeruline ülesanne. Uute meetodite abil saab aga tõenäoliselt enamiku nendest probleemidest üle.
Osteogenesis imperfecta
Üldised ilmingud. Termin osteogenesis imperfecta viitab pärilikele anomaaliatele, mis põhjustavad luude haprust (319-3). suu diagnoos
319-2.I tüüpi prokollageeni struktuuri mutatsioonide ligikaudne lokaliseerimine.
Rooma numbrid näitavad tekstis käsitletud Ehlers-Danlose sündroomi (EDS) või osteogenesis imperfecta (OI) spetsiifilist tüüpi. Eksonid, milles esinevad spetsiifilised deletsioonid, on nummerdatud geeni 3. kuni 5. otsani. Teisi deletsioone näitab ligikaudne kadunud aminohapete arv; "aa 988" tähendab, et glütsiinijääk positsioonis 988 a1-ahelas on asendatud tsüsteiiniga. Nagu tekstis teatatakse, näitab pro-a 2 1 mutatsioon 38 aluspaari sisestamist täiendavasse järjestusse ja seda leidub atüüpilise Marfani sündroomiga (SM) patsientidel; pro-a2^ looaas tähendab umbes 100 aminohappe deletsiooni II tüüpi osteogenesis imperfecta a-variandis.
Pro-a^-mutatsioon, mis viib npo-al ahela lühenemiseni; pro-(^-mutatsioon, mis viib ^1po-a2 ahela lühenemiseni; pro-a!^ 5 -mutatsioon, mis viib tsüsteiinijäägi ilmumiseni; ppo-a:~ma" mutatsioon, mis viib mannoosi liigsuseni ühes või mõlemas pro-a-ahelas; pro-a2 "- tundmatu struktuurne mutatsioon, mis takistab ahela lõikamist N-proteinaasiga; pro-a2 1 - mutatsioon, mis viib pro-a2 ahela pikenemiseni; pro-c^ 0 "- mutatsioon, mis muutub pro-a2-ahelate C-terminaalse propeptiidi struktuur (modifitseeritud ja reprodutseeritud ProckopandKivirikko loal).
319-3 21-kuune III tüüpi osteogenesis imperfecta poiss. Laps kannatab mitmete käte ja jalgade luumurdude all. See on homosügootne 4 aluspaari deletsiooni suhtes pro-a2(1)-ahela geenides, mis viis nende valkude viimase 33 aminohappe järjestuse muutumiseni. Sellega seoses ei sulgunud pro-a2(1)-ahelad pro-a1(I)-ahelatega ja ainsaks I tüüpi prokollageeni vormiks olid pro-al(I)-ahelate trimeerid. mille C-otsa piirkonnad jäid keerdumata ( reprodutseerida, kõrvaldades muud osteopeeniat või osteoporoosi põhjustavad pärilikud defektid või keskkonnategurid ning tuvastades mitut tüüpi sidekoe mutatsiooni tagajärjed.Luude suurenenud haprusega kaasnevad tavaliselt sellised nähud nagu kõvakesta sinine värvus, kurtus, hammaste tuleku häired.Neid tunnuseid saab määrata eraldi või koos (tabel 319-2).Diagnoosi panemiseks varases lapsepõlves piisab, kui tuvastada kombinatsioon kõvakesta sinisest ja luumurrud.Samamoodi piisab, kui määrata kindlaks luumurdude kombinatsioon koos hammaste iseloomulike kõrvalekalletega (dentinogenesis imperfecta).Mõned eksperdid annavad diagnostilise väärtuse kombinatsioonile luude hapruse ja varajase kurtuse kombinatsiooniga patsiendil või tema liikmetel. perekond siis samas kui teised panevad diagnoosi ainult luude hapruse põhjal, mida ei saa seostada väliste teguritega (nagu madal füüsiline aktiivsus või vähenenud toitumine) ega muude pärilike sündroomidega, nagu skeleti düsplaasia (tabel 319-3). Kuna mõned pereliikmed murduvad alles pärast menopausi, võivad haiguse kerged vormid olla menopausijärgsest osteoporoosist eristamatud. Mõned osteoporoosiga isikud võivad olla heterosügootsed geenidefektide kandjad, mis põhjustavad homosügootidel osteogenesis imperfecta. Sellega seoses on soovitav lisada menopausijärgne osteoporoos samade haiguste hulka, sealhulgas osteogenesis imperfecta.
Osteogenesis imperfecta klassifitseerimiseks kasutatakse Sillence'i pakutud klassifikatsiooni (tabel 319-2). I tüüpi esineb ligikaudu 1:30 000. See on kerge kuni mõõdukas haigus, mis pärineb autosomaalse domineeriva tunnusena koos sinise kõvakestaga. II tüüpi haigus on kõige raskem. III ja IV tüüp on raskusastmelt I ja II tüübi vahel.
Skeleti anomaaliad. I tüüpi haiguse korral võib luude haprus olla väljendunud, mis piirab patsiendi füüsilist aktiivsust või nii ebaoluline, et patsient ei koge üldse ebamugavusi. II tüübi puhul on luud ja muud tüüpi sidekuded nii haprad, et surm saabub emakaperioodil, sünnituse ajal või esimestel nädalatel pärast lapse sündi. III ja IV tüüpi haiguse korral võivad mitmed luumurrud, mis tekivad isegi minimaalse füüsilise mõjuga, põhjustada kasvu pidurdumist ja luude deformatsioone. Paljudel patsientidel tekivad luumurrud eriti sageli lapsepõlves; pärast puberteediperioodi nende sagedus väheneb ning raseduse ajal ja pärast menopausi algust taas suureneb. Raske kyfoskolioos võib põhjustada hingamisprobleeme ja soodustada kopsuinfektsioone. Luutihedus väheneb, kuid konkreetsete morfoloogiliste kõrvalekallete osas on arvamused erinevad. Üldmulje on selline, et luumurrud paranevad normaalselt. Mõnel suhteliselt kergete sümptomitega patsiendil on koljul palju süvendeid, mis on ilmselt tingitud väikestest luustumiskolletest.
Tabel 319-2. Osteogenesis imperfecta klassifikatsioon kliiniliste ilmingute ja pärimisviiside alusel (Silence'i järgi)
| Haprad luud | sinine sklera | Hambaravi anomaaliad | Pärand |
||
| Kerge kraad | On kindlaks määratud | Puudub IA-s, määratud punktis 1B | Mõningatel juhtudel | ||
| Hääldatud | Mõningatel juhtudel | teadmata | L. G NLp ^- |
||
| Väljendas | Sünnil sinakas värvus | ||||
| Muutuv | ei ole defineeritud | IVA-s puudub, leiti HUBist |
Märge. AD - autosoomne dominantne; AR - autosoomne retsessiivne; C - juhuslik.
Tabel 319-3.Osteogenesis imperfecta osaline diferentsiaaldiagnostika
| Vanus sünnihetkel | Diagnoos Hüpofosfataasia | Funktsioonid Kolju luude mineralisatsiooni puudumine |
| Akondogenees | Selgroolülide mineraliseerumine puudub |
|
| Tanatoformne kääbus rindkere lämmatav düstroofia | H-kujulised selgroolülid Silindriline rind |
|
| Akondroplaasia | Suur pea, lühikesed torukujulised luud |
|
| Imikueas | Lapse verevalumite sündroom | Sagedamini kolju ja ribide luude luumurrud |
| Skorbuut Kaasasündinud süüfilis | ||
| Idiopaatiline juveniilne osteogenees | Puberteedieelne, spontaanselt pöörduv |
|
| Homotsüstinuuria | Marfanoidne välimus ja vaimne alaareng |
|
| Kõhulahtisus lapsepõlves Neerupealiste koore kasvaja Ravi kortikosteroididega | Steatorröa, aneemia |
Allikas: muudetud Smithet al., lk 126.
silma sümptomid. Kõvakesta värvus varieerub normaalsest kergelt sinakani või sinakashallist helesiniseni. Sinisus on tingitud kõvakesta kollageenkiudude hõrenemisest või läbipaistvusest, millest kumab läbi silma soonkesta. Mõnedel patsientidel on ka muid silma sümptomeid. Mõnes perekonnas võib sinine sklera olla päritud ilma luude hapruse suurenemiseta.
Ebatäiuslik dentinogenees. Kõva lamina email on suhteliselt normaalne, kuid hambad on dentiini ebanormaalse ladestumise tõttu merevaigukollased, kollakaspruunid või poolläbipaistvad sinakashallid. Piimahambad on tavaliselt väiksemad kui tavalised hambad, samas kui jäävhambad on teravatipulised ja neil näib olevat alus. Täpselt samad hambaanomaaliad võivad pärida sõltumata osteogenesis imperfectast.
Kurtus. AT kurtus tekib pärast 10. eluaastat või hiljem. Selle põhjuseks on keskkõrva vibratsiooni läbimise rikkumine jaluse aluse tasemel. Histoloogiline uuring näitab ebapiisavat luustumist, tavaliselt luustuvate kõhrepiirkondade püsimist ja kaltsiumi kogunemise triipe.
Seotud ilmingud. Paljud patsiendid ja paljude pereliikmed näitavad kõrvalekaldeid teist tüüpi sidekoes. Mõnel juhul täheldatakse muutusi nahas ja liigestes, mis ei erine Ehlers-Danlose sündroomi (edaspidi) omadest. Väikesel arvul patsientidel tuvastatakse ebanormaalne kardiovaskulaarne funktsioon, nagu aordiklapi regurgitatsioon, mitraalklapi prolaps, mitraalpuudulikkus ja suurte veresoonte seinte haprus. Võib esineda hüpermetabolism koos seerumi türoksiini taseme tõusuga, hüpertermia ja liigne higistamine. Kergete haigusvormide korral võivad esile kerkida kaasnevad sümptomid.
pärimisviis. I tüüpi haigus on päritud muutuva ekspressiooniga autosomaalse domineeriva tunnusena, nii et seda saab väljendada põlvkondade kaupa. Surmavas II tüüpi variandis võib pärand olla autosoomne retsessiivne, kuid mõnel II tüüpi väljaselgitatud geneetilise defektiga juhtumil esines uusi mutatsioone. Pärandiviis on peamine kriteerium III ja IV tüüpi eristamisel (tabel 319-2), kuid mõnikord on väga raske eristada retsessiivselt päritud vormi uuest autosoomsest dominantsest mutatsioonist.
molekulaarsed defektid. Kuna enamik osteogenesis imperfecta kudesid on rikkad I tüüpi kollageeni poolest, arvatakse, et paljud selle vormid on seotud mutatsioonidega selle valgu struktuursetes geenides, geenides, mis määravad selle translatsioonijärgse töötlemise, või geenides, mis reguleerivad selle ekspressiooni. I tüüpi prokollageeni geenide mutatsioonid on nüüdseks välja selgitatud II tüüpi osteogenesis imperfecta neljas variandis. Ühte varianti iseloomustas pro-al (I) geeni (319-4) ühe alleeli deletsioon. See ulatus üle kolme eksoni, kuid ei seganud geeni transkriptsiooni. Selle tulemusena oli pro-al (I) ahel normaalsest 84 aminohapet lühem. See mutatsioon oli surmav, kuna kärbitud pro-al (I) ahel seostub normaalsete pro-al (I) ja pro-a2 (1) ahelatega (319-4). Pro-al (I) ahela lühenemine takistas molekulide keerdumist kolmekordseks heeliksiks. Selle tulemusena jäi enamik pro-kollageeni molekule keerdumata ja lagunes kiiresti protsessis, mida nimetatakse valgu enesetapuks või negatiivseks komplementaarsuseks (319-4). II tüüpi haiguse teises surmavas variandis viis mutatsioon sellise pro-a2(1)-ahela sünteesini, mis oli umbes 20 aminohapet lühem kui tavaliselt. Teine alleel ei toiminud, nii et kõik pro-a2 ahelad lühenesid. Kolmandas II tüüpi variandis lühendas pro-a2(1) ahela alleeli mutatsiooniline deletsioon sünteesitud pro-a2 ahelat umbes 100 aminohappe võrra. II tüüpi neljandas variandis asendati üks alus, mis viis glütsiini asemel a1(1) ahelasse tsüsteiinijäägi ilmumiseni ja seeläbi valgu kolmeheeliksilise konformatsiooni katkemiseni. .
Mutatsioonid I tüüpi prokollageeni geenides on tuvastatud ka kahes III tüüpi haiguse variandis. Ühes neist määrati nelja aluspaari deletsioon, mis muutis pro-a2(1) ahela viimase 33 aminohappe järjestust. Patsient oli selle defekti suhtes homosügootne ja ükski pro-a2 (1)-ahelatest ei sisaldunud prokollageeni molekulides. Selle asemel koosnes I tüüpi prokollageen pro-al (I) ahelate trimeerist. Sellel trimeril oli kolme spiraaliga konfiguratsioon, kuid see oli ebastabiilne. Patsiendi vanemad, kes olid omavahel kolmandad nõod, olid sama mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja kannatasid juba 30-aastaselt osteoporoosi all. Teises III tüüpi variandis põhjustasid C-terminaalse propeptiidi struktuursed muutused selles sisalduva mannoosi koguse suurenemise. Patsiendil, kellel olid mõned I tüüpi haiguse sümptomid ja teised, mis on tüüpilised II tüüpi haigusele, lühenesid pro-a2(1) ahelad umbes 100 aminohappe võrra.
Nende andmete põhjal võib kollageeni geenimutatsioonide kohta teha mitmeid üldistusi. Üks neist taandub tõsiasjale, et ebanormaalse valgu sünteesini viiv mutatsioon võib olla kahjulikum kui mittetoimiv alleel. Teine on see, et mutatsioonid, mis lühendavad polüpeptiidahelaid, võivad esineda sagedamini kui teised. Kuid enamikul patsientidel ei tuvastata molekulaarseid defekte. Paljudel neist võis olla RNA splaissimine või ühe aluse mutatsioonid, mida on raske tuvastada nii suurtes geenides kui I tüüpi prokollageen. Mitmeid osteogenesis imperfecta variante võivad põhjustada mutatsioonid teistes geenides, mille ekspressioon on vajalik luude ja muud tüüpi sidekoe struktuuri moodustamiseks ja säilitamiseks.
Diagnostika. AT põhiliste haigusnähtude puudumist on raske diagnoosida ja paljud juhtumid jäävad tõenäoliselt diagnoosimata. Arvestada tuleks muude patoloogiliste seisunditega, mis on seotud luude haprusega imiku- ja lapsepõlves (tabel 319-3). 1/3 patsientidest võib I tüüpi prokollageeni (sünteesitakse naha fibroblastide poolt kultuuris) elektroforees polüakrüülamiidgeelis tuvastada ebanormaalset pro-a-ahelat. Enamikul juhtudel peegeldab liikuvuse muutus posttranslatsioonilist modifikatsiooni ega võimalda kindlaks teha mutatsiooni täpset olemust ega haiguse tüüpi.
Ravi. Veenvad andmed efektiivse ravi võimalikkuse kohta puuduvad. Kergematel juhtudel ei pruugi patsiendid pärast luumurdude sageduse vähenemist vanuses 15-20 aastat ravi vajada, kuid raseduse ajal või pärast menopausi, kui luumurdude sagedus taas suureneb, vajavad nad erilist tähelepanu. Raskemate vormide korral vajavad lapsed ulatuslikku füsioteraapia programmi, luumurdude kirurgilist ravi jne. luustiku deformatsioonid, kutseõpe ja emotsionaalne tugi nii patsiendile kui ka tema vanematele. Paljudel patsientidel on intellekt piisavalt arenenud ja nad teevad hoolimata väljendunud deformatsioonidest edukat karjääri. Soovitatav on kasutada Blecki välja töötatud kehahoiaku hooldusprogrammi. Paljude luumurdude korral on luude nihkumine minimaalne ja pehmete kudede mõningane turse, mistõttu on vaja ainult kerget tõmbet 1-2 nädala jooksul, millele järgneb kerge lahas. Väiksemate luumurdude korral tuleks varakult alustada füsioteraapiat. Jäsemete deformatsioonide korrigeerimise otstarbekuse kohta pikkadesse luudesse asetatud terasnaelaga on arvamused vastuolulised. Selle protseduuri õigustuseks võib olla asjaolu, et deformatsioonide korrigeerimine lapsepõlves võimaldab täiskasvanud patsientidel normaalselt kõndida.
319-4. II tüüpi osteogenesis imperfecta molekulaarse defekti skemaatiline kujutis. a: geenide deletsiooni skemaatiline kujutis. Nagu tekstis mainitud, on inimese pro-a1(1) geen 18 000 aluspaari pikkune ja sisaldab umbes 50 eksonit (vertikaalsed tumedad jooned). Kustutamine hõlmas kolme eksonit, mis sisaldasid 252 aluspaari kodeerivaid järjestusi, b: valgu enesetapu muster või negatiivne komplementaarsus. Sünteesitud kärbitud pro-al (1)-ahelad ühendati ja ühendati disulfiidsildadega tervete npo-a (I)-ahelatega. Prokollageeni molekulid, mis sisaldavad ühte või kahte lühendatud pro-al (I)-ahelat, ei keerdunud 37 °C juures kolmekordseks heeliksiks ja hävisid. Selle tulemusena vähenes sporaadilise homosügootse defekti korral toimiva prokollageeni kogus ligikaudu 75% (modifitseeritud ja reprodutseeritud ProckopandKivirikko loal).
Geneetiline nõustamine II, III ja IV haigustüübi korral on ebaselge pärilikkuse tõttu raskendatud. Röntgeni ja ehhograafia abil sai osteogenesis imperfecta diagnoosida lootel juba 20. rasedusnädalal. Nendes vähestes peredes, kus geenidefekt on täpselt välja selgitatud, võiks sünnieelseks diagnoosimiseks teha DNA analüüsi vastavates laborites. I tüüpi prokollageeni geenide puhul on tuvastatud restriktsioonifragmendi pikkuse polümorfismid ja seda lähenemisviisi saab kasutada sünnieelseks diagnoosimiseks. Lootevee rakukultuur sünteesib kollageeni, kuid tundub ebareaalne kasutada neid kultuure mutatsioonide tuvastamiseks.
Ehlers-Danlo sündroomÜldised ilmingud. Nimetuse "Ehlers-Danlos sündroom" all ühendatakse rühm pärilikke anomaaliaid, millel on suurenenud liigeste liikuvus ja nahailmingud (319-5). Beighton jagas selle sündroomi kõigepealt viide tüüpi (tabel 314-4). I tüüp on haiguse klassikaline raske vorm, millega kaasneb nii liigne liigeste liikuvus kui ka tüüpiline sametine ja ülevenitatud nahk. II tüüp on sarnane I tüübiga, kuid sümptomid on leebemad. III tüübi korral on liigeste liigne liikuvus rohkem väljendunud kui nahamuutused. IV tüüpi iseloomustab naha tugev hõrenemine ja sagedane äkksurm suurte veresoonte või siseorganite rebenemise tõttu. V tüüp on sarnane II tüübiga, kuid pärineb X-seotud tunnusena.
319-5 Ehlers-Danlosi sündroomi (EDS) naha ja liigeste muutuste skemaatiline esitus.
Tüdrukul (paremal üleval) on IVB tüüpi EDS mõlema puusa nihestus, mida ei saa kirurgiliselt korrigeerida [loaga reprodutseeritud alates ProckopandGuzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].
Tabel 319-4. Ehlers-Danlosi sündroomiga patsientide klassifikatsioon kliiniliste ilmingute ja pärimisviiside alusel
| Liigne liigeste liikuvus | Naha venitatavus | haprus | Kalduvus verevalumitele | Muud ilmingud | pärimise tüüp 2 |
|
| Väljendas | Väljendas | Väljendas | Väljendas | Pehme, sametine nahk; armid nagu pehme paber; hernia; veenilaiendid ^ laienenud veenid; enneaegne sünnitus membraanide purunemise tõttu | ||
| Mõõdukas | Mõõdukas | Puudub | Mõõdukas | Vähem väljendunud kui I tüübi puhul | ||
| Väljendas | Minimaalselt suurenenud | Minimaalne | Minimaalne | Liigese nihestus minimaalsete nahamuutustega | ||
| Ainult väikesed liigesed | Väljendas | Väljendas | Suurte arterite ja siseorganite rebend; õhuke nahk, millel on väljendunud venoosne võrgustik; mõnikord näojooni | BP või AR |
||
| Mõõdukas | Mõõdukas | Puudub | Mõõdukas | Sarnased II tüüpi omadega | ||
| minimaalselt väljendatud | Mõõdukas | Sarnased II tüübiga; mõnel patsiendil on intramuskulaarne hemorraagia või keratokonus | ||||
| Väljendas | Mitme liigese nihestused | AR või AD |
||||
| Mõõdukas | Väljendas | Raske periodontiit; atroofilised pigmenteerunud armid nahal | ||||
| Kergelt väljendunud | Alaealine | Puudub | Puudub | Põie divertikulid spontaanse rebendiga; hernia; luu anomaaliad; naha lõtvus |
Alternatiivsed nimetused: I tüüp – pahaloomuline, II tüüp – kerge, III tüüp – healoomuline perekondlik liigeste lõtvus, IV tüüp – verevalumid või aordid, V tüüp – X-seotud, VI tüüp – okulaarne, VII tüüp – kaasasündinud artrokaloosi multipleks, VIII tüüp – periodontaalne vorm, IX tüüp - Ehlers-Danlosi sündroom koos vase metabolismi häirega, Menkesi sündroom (mõned variandid) ja naha lõtvus (mõned variandid).
2 AD – autosoomne dominantne, AR – autosoomne retsessiivne, X – seotud X-kromosoomiga.
Seejärel eraldati täiendavad tüübid (VI, VII ja IX) biokeemiliste kõrvalekallete ja fenotüüpidega, mis ei vastanud Beightoni kirjeldatud tüüpidele. Kuid mitte kõigil nende fenotüüpidega patsientidel ei olnud klassifikatsiooni aluseks olnud molekulaarseid defekte. VII tüüpi tuvastab generaliseerunud parodontiit koos kergete liigese- ja nahamuutustega. Paljusid patsiente ja nende pereliikmeid ei saa klassifitseerida üheksast mainitud sündroomitüübist põdevateks patsientideks.
Muutused sidemetes ja liigestes. Liigeste “lõdvuse” ja hüpermobiilsuse aste võib varieeruda kergest kuni nii tõsiseni, et sellega kaasnevad puusa- ja teiste liigeste luude teravad taandumatud nihestused. Kergemate vormide korral saavad patsiendid nihestused ise korrigeerida või neid vältida, piirates füüsilist aktiivsust. Vanusega mõnedel patsientidel sümptomid suurenevad, kuid üldiselt ei vähenda liigeste väljendunud "lõtvus" eeldatavat eluiga.
Nahk. Muutused nahas varieeruvad mõnest õhenemisest, pehmusest ja sametisest kuni liigse venitavuse ja hapruseni. Teatud tüüpi sündroomiga patsiente iseloomustavad verevalumid. IV tüübi korral paistavad nahaalused veresooned läbi õhukese naha, I tüübi puhul võivad vähimagi vigastusega tekkida poolläbipaistvad armid (“koepaber”). Sarnased, kuid vähem väljendunud märgid nahavigastuste paranemise halvenemisest esinevad ka muudel vormidel, eriti V tüübi puhul. VIII tüüpi sündroomiga patsientidel on nahk rohkem habras kui venitatav ja sellel olevad haavad paranevad, jättes atroofilised pigmenteerunud armid.
Seotud muudatused. Lisaks muutustele liigestes ja nahas võib patsientidel, eriti I tüüpi sündroomiga patsientidel, südame mitraalklapi prolaps. Sageli täheldatakse lamedaid jalgu ja kerget või mõõdukat skolioosi. Liigeste tõsine "lõtvus" korduvate nihestustega võib viia varajase osteoartriidi tekkeni. I ja IX tüübi puhul moodustuvad sageli herniad, IV tüübi puhul võivad esineda spontaansed aordi ja soolte rebendid. VI tüübi korral põhjustab silmade väikseim vigastus sageli nende membraanide rebenemist ja küfoskolioos põhjustab hingamispuudulikkust. Selle tüübi korral on patsiendi kõvakesta sageli sinine värv. IX tüübi puhul on muutused liigestes ja nahas minimaalsed. Seda tüüpi tuvastatakse peamiselt vase ebanormaalse metabolismi tõttu ja see hõlmab seisundeid, mida varem nimetati cutislaxa sündroomiks, mis on päritud X-seotud tunnusena, X-seotud Ehlers-Danlosi sündroom ja Menkesi sündroom. Patsientidel tekivad sageli rebenemisele kalduvad põie divertikulid, herniad ja luustiku kõrvalekalded, sealhulgas iseloomulikud kuklasarved ja naha lõtvus. Varem cutis laxa nime all nimetatud variandi puhul on peamiseks sümptomiks naha lõtv, mis annab patsiendile enneaegselt vananenud näod. Sageli tekib neil emfüseem ja kopsustenoos.
molekulaarsed defektid. I, II ja III tüüpi sündroomi puhul on molekulaarsed defektid teadmata. Mõne patsiendi naha elektronmikroskoopiaga on näha kollageenkiudude ebatavaline struktuur, kuid mõnikord tuvastatakse sarnaseid fibrille ka terve inimese nahas.
IV tüüpi haigusega patsientidel näib olevat III tüüpi kollageeni sünteesi või struktuuri defektid. See on kooskõlas tõsiasjaga, et nad on altid aordi ja soolte, st III tüüpi kollageenirikaste kudede spontaansetele perforatsioonidele. Ühes IV tüüpi variandis seisneb defekt struktuurselt ebanormaalsete pro-a (III) ahelate sünteesis. Nad sisenevad III tüüpi prokollageeni molekuli normaalsete pro-a (III) ahelatega võrdsetes stöhhiomeetrilistes suhetes, nii et enamik III tüüpi prokollageeni molekule sisaldab ühte või mitut ebanormaalset pro-a (III) ahelat. Need molekulid läbivad "enesetapu" ehk negatiivse komplementaarsuse ja seetõttu sisaldab nahk vähe või üldse mitte III tüüpi kollageeni. Teistes IV tüüpi variantides on III tüüpi prokollageeni süntees või sekretsioon häiritud.
Ehlers-Danlos VI tüüpi sündroom tuvastati esmakordselt kahel õel selle põhjal, et nende kollageen sisaldas lüsüülhüdroksülaasi puudulikkuse tõttu normaalsest vähem hüdroksülüsiini; sama ensüümi puudulikkust leiti ka teistel patsientidel. Kuid mõnedel VI tüüpi sündroomi kliinilise pildiga patsientidel lüsüülhüdroksülaasi puudulikkust ei tuvastata.
VII tüüpi sündroom tuvastati esmakordselt prokollageeni kollageeniks muutumise defektina patsientidel, kellel oli liigeste liigne liikuvus ja nihestused. See seisund molekulaarsel tasemel on tingitud kahte tüüpi geneetilistest häiretest. Ühes neist (tüüp VIIA) on prokollageeni proteinaasi puudulikkus - ensüüm, N-terminaalse peptiidi lõikamine I tüüpi prokollageenist. See haigusvorm on päritud autosomaalse retsessiivse tunnusena. Teist vormi (VIB) iseloomustavad mitmed mutatsioonid, mis annavad I tüüpi prokollageenile resistentsuse N-proteinaasi toime suhtes. Ensüümi aktiivsus nõuab valgu substraadi natiivset konformatsiooni ja see ei mõjuta muutunud konformatsiooniga I tüüpi prokollageeni. I tüüpi prokollageeni pro-a-ahelate aminohappejärjestuse muutuse saab lokaliseerida ensüümi toimekohast kuni 90 aminohappe kaugusel. Mõlemas VII tüüpi variandis (VIIA ja VIIB) põhjustab N-propeptiidi peetus molekulis äärmiselt õhukeste fibrillide moodustumist. Nagu juba märgitud, võivad need õhukesed fibrillid osaleda luude ehituses, kuid ei anna sidemetele ja liigesekottidele vajalikku tugevust.
Enamikul uuritud IX tüüpi sündroomiga patsientidest on vase metabolism häiritud (77. ptk). Vase ja tseruloplasmiini madala tasemega seerumis kaasneb vase taseme märgatav tõus rakkudes. Mõnede patsientide molekulaarsed defektid on ilmselt seotud metallotioneiini geeni või mõne muu vase metabolismi aspekti reguleerimises osaleva difusioonifaktori sünteesiga.
Diagnostika. Diagnoos põhineb endiselt kliinilistel tunnustel. Biokeemilised uuringud teadaolevate häirete tuvastamiseks on endiselt väga töömahukad ja aeganõudvad. IV tüüpi haiguse korral peaks naha fibroblastide kultuuri inkubeerimine radioaktiivse proliini või glütsiiniga, millele järgnes äsja sünteesitud valkude geelelektroforees, tuvastama III tüüpi prokollageeni sünteesi või sekretsiooni rikkumise. Sünnieelse diagnoosi jaoks ei ole see lähenemisviis praegu rakendatav. I tüüpi prokollageeni sekretsiooni ja töötlemise kiiruse uurimine kultiveeritud nahafibroblastides annab teadlastele lihtsa võimaluse tuvastada prokollageeni N-proteinaasi puudulikkust ja struktuurseid mutatsioone, mis takistavad N-terminaalse propeptiidi lõhustumist. Seega võib see meetod olla kasulik VII tüüpi sündroomi VIIA ja VIIB variantide diagnoosimisel. Siiski saadakse positiivsed analüüsi tulemused läbivaatuse käigus ja mõned patsiendid, kellel on ebatäiuslik osteogenees. Kui kahtlustatakse IX tüüpi Ehlers-Danlose sündroomi, saab diagnoosi kinnitada vase ja tseruloplasmiini taseme määramisega seerumis ja fibroblastide kultuuris. Peagi võime oodata spetsiifilise DNA analüüsi kasutamist pereliikmete uurimisel, kellel on täpselt tuvastatud I tüüpi sündroomile iseloomulikud geenimutatsioonid. Tõenäoliselt kasutatakse sündroomi raskete vormidega peredes ka prenataalseks diagnoosimiseks restriktsioonifragmendi pikkuse polümorfismi uurimismeetodit (ka ptk 58).
Ravi. Spetsiifilist ravi pole välja töötatud. Liigessidemete kirurgiline korrigeerimine ja tugevdamine nõuavad hoolikat individuaalset lähenemist, kuna sidemed ei hoia sageli õmblusi. Kõigil patsientidel, eriti IV tüüpi kahtluse korral, on vaja kontrollida kardiovaskulaarsüsteemi seisundit. Verevalumite korral määratakse hüübimis- ja antikoagulatsioonisüsteemi seisund, kuid nende uuringute tulemused ei erine tavaliselt normist.
Marfani sündroomÜldised ilmingud. Marfani sündroomi määratlevad iseloomulikud muutused kolme tüüpi sidekoes: skeletis, silmas ja kardiovaskulaarses (319-6). Sündroom on päritud autosomaalse domineeriva tunnusena, 15-30% juhtudest esineb värskete mutatsioonidena. Suhteliselt sageli määratakse ebajärjekindla väljenduse tõttu "hüpe läbi põlvkonna". Lisaks võivad mõnes perekonnas individuaalsed tunnused (tüüpiline "marfanoidne" välimus, läätsede nihestus ja vereringehäired) pärida eraldi. Sellega seoses diagnoositakse tavaliselt alles siis, kui vähemalt ühel pereliikmel on iseloomulikud muutused vähemalt kahes kolmest sidekoesüsteemist.
319-6. 16-aastane Marfani sündroomiga poiss. Sündroomi ilminguteks on silmaläätsede nihestus, piklik õhuke nägu, pikad sõrmed (arahnodaktiilia), pikad jäsemed (dolichostenomelia) ja rinnaku depressioon (pectusexcavatum) (J. G. Halli loal).
Skeleti anomaaliad. Tavaliselt on patsientide kasv suurem kui sugulastel, nende käed ja jalad on märgatavalt piklikud. Keha ülemise poole (kroon ja pubis) ja alumise poole (kubeme ja jalalaba) suhe on tavaliselt kaks standardhälvet alla keskmise vanuse, soo ja rassi. Sõrmed ja varbad on tavaliselt pikad ja õhukesed (arahnodaktiilia või dolichostenomelia), kuid seda on raske objektiivselt tõestada. Roiete pikkuse suurenemise tõttu on rindkere sageli deformeerunud, moodustades süvendi ("kivisepa rind") või eendi ("kanarind"). Mõnikord on rindkere selgelt sümmeetriline. Tavaliselt esineb skolioos, sageli koos kyfoosiga.
Liigeste liikuvuse järgi võib patsiendid jagada kolme rühma. Enamikul neist on paljude liigeste mõõdukas hüpermobiilsus. Mõnel patsiendil on see rohkem väljendunud (nagu Ehlers-Danlose sündroomi korral), kuid vähesel osal neist on liigesed jäigad ning käte ja sõrmede kontraktuurid. Sellesse rühma kuuluvad patsiendid (kontraktaarne arahnodaktiilia) tunduvad olevat vähem altid kardiovaskulaarsetele häiretele.
Muutused südame-veresoonkonna süsteemis. Tavaliselt tekib mitraalklapi prolaps, aort on laienenud. Selle laienemine algab juurest ja edeneb dissekteerivaks aneurüsmiks ja rebendiks. Ehhokardiograafia on nende kõrvalekallete diagnoosimisel eriti kasulik.
silma sümptomid. Iseloomulik tunnus on läätsede subluksatsioon (ektoopia), tavaliselt ülespoole. Seda saab aga tuvastada ainult pilulambi uuringuga. Läätsede nihkumine silma eeskambrisse võib põhjustada glaukoomi, kuid tõenäolisemalt tekib see pärast läätse eemaldamist. Silma telje pikkus on normist suurem, mis soodustab lühinägelikkust ja võrkkesta eraldumist.
Seotud muudatused.Õla- ja tuharate nahal võivad olla nähtavad venitusarmid. Vastasel juhul jääb see muutumatuks. Mõnel patsiendil tekib spontaanne pneumotooraks. Sageli on taeva ja jalgade kõrged võlvid.
Diagnostika. Kõige lihtsam on diagnoosi panna, kui patsiendil või tema pereliikmetel on objektiivsed nähud läätsede subluksatsioonist, aordi laienemisest ja raskest küfoskolioosist või rindkere deformatsioonist. Emakaväliste läätsede ja aordi aneurüsmi korral tehakse diagnoos sageli isegi siis, kui puuduvad välised "marfanoidsed" tunnused või perekonna ajalugu. Kõiki selle sündroomi kahtlusega patsiente tuleb uurida pilulambi ja ehhokardiograafiaga. Homotsüstinuuria tuleks välistada ka (tabel 319-3) tsüaniidi nitroprussiidi testi negatiivsete tulemuste põhjal disulfiidide uriiniga läbimise kohta. Läätse ektoopia võib tekkida ka Ehlers-Danlose sündroomiga I, II ja III patsientidel, kuid neil ei ole marfanoidset välimust ja määratakse iseloomulikud nahamuutused, mis Marfani sündroomi korral puuduvad.
Ravi. Nagu ka teiste pärilike sidekoehaiguste puhul, ei ole ka Marfani sündroomi jaoks spetsiifilist ravi. Mõned eksperdid soovitavad kasutada propranolooli (Inderal) raskete aordi tüsistuste vältimiseks, kuid selle tõhusust ei ole tõestatud. Mõnel juhul tehti aordi, aordi ja mitraalklappide kirurgiline plastiline kirurgia.
Skolioos võib progresseeruda, mistõttu on vajalik luustiku mehaaniline tugevdamine ja füsioteraapia, kui see ületab 20° või kirurgiline, kui see progresseerub ja ületab 45°. Progresseeruva skolioosiga tüdrukutel on menarhe esilekutsumiseks kasutatud östrogeene, kuid kindlaid tulemusi pole on saadud.
Läätse subluksatsioon nõuab harva läätse eemaldamist, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võrkkesta eraldumise võimaluse tõttu.
Nõustamisel eeldatakse, et ebanormaalse geeni pärimise tõenäosus on 50%. Haiguse heterogeensuse tõttu võib selle raskusaste järglastel olla vanemate omast suurem või väiksem. Naisi tuleb teavitada kardiovaskulaarsete sündmuste suurest esinemissagedusest raseduse ajal.
Pärilikud sidekoehaigused (sidekoe düsplaasia - CTD) - nosoloogiliste vormide rühm, mis ühendab kollageeni sünteesi ja metabolismiga seotud struktuursete valkude ja ensüümsüsteemide rikkumisi. Neid haigusi iseloomustab suur esinemissagedus pediaatrilises praktikas, mitme elundi kahjustused, väljendunud kliiniline polümorfism ning diagnoosimise ja ravi keerukus. Mõiste "düsplaasia" tähendab elundite ja kudede moodustumise rikkumist embrüonaalsel ja postnataalsel perioodil.
Kõik pärilikud või kaasasündinud sidekoehaigused jagunevad tavaliselt diferentseerunud sidekoe düsplaasiateks, millel on teatud tüüpi pärilikkus ja piiritletud manifest kliiniline pilt (Marfani, Ehlers-Danlosi sündroomid, osteogenesis imperfecta, kondrodüsplaasia variandid) ja diferentseerumata sidekoe düsplaasiateks ( NDCT), sealhulgas paljud sündroomid ilma selgete sümptomiteta.
Kui monogeensete sidekoe defektide populatsiooni sagedus on suhteliselt madal, siis UCTD-d on äärmiselt levinud, need võivad olla mitte ainult geneetiliselt määratud, vaid ka areneda erinevate keskkonnamõjude tõttu. Lisaks rasketele, kliiniliselt olulistele on healoomulised vormid. Sidekoe rakulisi elemente esindavad fibroblastid ja nende sortid (osteoblastid, kondrotsüüdid, odontoblastid, keratoblastid), makrofaagid (histiotsüüdid) ja nuumrakud (labrotsüüdid). Rakuvälist maatriksit esindavad 3 tüüpi kiud: kollageen, retikulaarne ja elastne. Sidekude täidab viit funktsiooni: biomehaaniline (tugiraam), troofiline (metaboolne), barjäär (kaitsev), plastiline (reparatiivne) ja morfogeneetiline (struktuurne-kasvatuslik).
Kuna sidekude moodustab umbes 50% kehamassist ja seda leidub kõigis elundites ja süsteemides, on CTD looduses levinum, harvem lokaalne, mis tahes organite ja süsteemide valdav kahjustus. Erinevate geenide defektist põhjustatud pärilike sidekoehaiguste korral täheldatakse sarnast kliinilist pilti,
struktuurimuutused, mis on põhjustatud glükoosaminoglükaanide ja hüdroksüproliini kadumisest, mille tulemusena kaotab kude oma tugevuse ja elastsuse. Fenotüübilised ja organite ilmingud sõltuvad sellest, milline kude on rohkem mõjutatud - tihe või lahtine. Geneetiliselt määratud tunnuseid (võib-olla kontrollib üks geen) nimetatakse fööniks. Kõik CTD kliinilised tunnused võib jaotada 3 rühma vastavalt elundite esmasele munemisele embrüogeneesis: meso-, ekto- ja endodermaalsed anomaaliad. Mesodermaalsed anomaaliad (tihedalt moodustunud sidekoe kahjustus) avalduvad skeleti muutustes ja hõlmavad asteenilist kehaehitust, dolichostenomeeliat, arahnodaktiiliat, rindkere, selgroo ja kolju deformatsiooni, lampjalgsust, gooti suulagi, liigeste hüpermobiilsust. Valdava lahtise koe kahjustusega variante iseloomustavad muutused nahas (hõrenemine, hüperelastsus), lihaste ja rasvkoe hüpoplaasia, nägemisorganite patoloogia, närvisüsteemi, kardiovaskulaarne (südame defektid, prolapsid, naha läbimõõdu suurenemine). suured veresooned) ja hingamissüsteemid, neerud. Sidekoehaigused kaasnevad paljude kromosomaalsete ja monogeensete haigustega (Downi sündroom, Aarskog-Scotti sündroom, mukopolüsahharidoosid jne).
DST on koe struktuuri anomaalia, mis väljendub teatud tüüpi kollageeni sisalduse vähenemises või nende suhte rikkumises, mis viib paljude elundite ja süsteemide sidekoe tugevuse vähenemiseni. Kollageeni ahela pikenemine (inseratsioon), lühenemine (deletsioon) ja mitmesugused punktmutatsioonid põhjustavad kollageeni molekulis ristsidemete moodustumise häireid, selle termilise stabiilsuse vähenemist, armide moodustumise aeglustumist, postgranulatsiooni muutust. muutused ja rakusisese lagunemise suurenemine.