Antisenss-oligonukleotiidid ravimitena. Molekulaarteraapia alused. Oligonukleotiidipõhised ravimid Oligonukleotiididel põhinevad ravimid

Probleemi kiireloomulisus. Onkoloogiliste haiguste kemoterapeutilise ravi ebapiisava efektiivsuse peamisteks põhjusteks on kasvajavastaste ainete madal biosaadavus, ravimite suurte annuste kasutamise vajadus ja nende ravimite mitteselektiivsus. Ravimite piiratud tungimine bioloogiliselt heterogeensetesse kasvajatesse viib osa kasvajarakkude ellujäämiseni isegi pärast pikaajalist ravi tsütotoksiliste ainetega. Ravi suurte annustega, mis on vajalik täielikuks remissiooniks, põhjustab tõsiseid süsteemseid kõrvaltoimeid, mis sageli sunnivad patsiente ravi katkestama. Lisaks on kemoterapeutiliste ainete pikaajaline kasutamine täis multiresistentsuse teket, mis muudab kasutatavad ravimid ebaefektiivseks. Ravimiresistentsuse fenomen põhineb erineva iseloomuga intratsellulaarsetel mehhanismidel, nagu ravimite transpordi vähenemine läbi plasmamembraani, onkogeenide ekspressioonitaseme rikkumine, signaaliülekandesüsteemide kahjustused jne. Efektiivsuse suurendamiseks kasvajaravi korral on vaja suurendada ravimite toime selektiivsust. Siin võib eristada kahte suunda: uute üliselektiivsete ravimite väljatöötamine ja uute süsteemide loomine tuntud kasvajavastaste ühendite reguleeritud transportimiseks sihtrakkudesse.

Ravimi toime selektiivsust saab suurendada, kui kasutada kohaletoimetamissüsteemides sihipäraseid aineid – molekule, mis võivad seonduda spetsiifiliste determinantidega rakupinnal. Seega määrab sihtkomponendi kasutamine selektiivse manustamissüsteemi interaktsiooni rangelt määratletud rakkude ja kudedega, eriti kasvajarakkudega. Kasvufaktori retseptorite või onkofetaalsete valkude füsioloogilised ligandid võivad toimida suunatud ainete või vektoritena; kasvufaktorid ise ja onkofetaalsed valgud. Vähivastase ravimi võib siduda vektoriga kovalentselt, moodustades konjugaadi, või mittekovalentselt, et moodustada tugev kompleks. Sihtmolekuli seondumine spetsiifilise retseptoriga rakupinnal kutsub esile retseptori vahendatud endotsütoosi protsessi, mis tagab ravimi akumuleerumise kasvajarakkude poolt, mille molekulaarne sihtmärk asub raku sees.

Tuleb märkida, et mõnel juhul on selektiivsete manustamissüsteemide kasutamine ainus viis mõnede väga toksiliste kasvajavastaste antibiootikumide, näiteks enediyne seeria antibiootikumide, terapeutilise potentsiaali kasutamiseks. Näiteks on ravim Mylotarg, mis on kalikeemiatsiin Xi konjugaat CD33-vastaste humaniseeritud antikehadega. Lisaks võib ülitõhusate manustamissüsteemide kasutamine oluliselt suurendada antisenss-oligonukleotiidide terapeutilist toimet, mis kahjuks ei ole veel kliinilises praktikas rakendust leidnud.

Retseptor-vahendatud endotsütoosil põhinevate ravimite sihipärase transpordi probleemi eduka lahenduse määrab ennekõike vektormolekuli valik. Valguvektorid peavad vastama mitmetele põhinõuetele, sealhulgas vektorite kõrge afiinsus kasvaja sihtrakkude pinnal asuvate vastavate retseptorite suhtes, kõrge stabiilsus, nende keemilise modifitseerimise võimalus keemiaravi ravimitega konjugeerimise teel ilma bioloogilisi omadusi kaotamata ja valkude kättesaadavus ettevalmistavas koguses. Nendele nõuetele vastab kõige paremini onkofetaalne valk alfa-fetoproteiin. Olulised tegurid selektiivsete manustamissüsteemide kujundamisel on ka ravimi (tsütostaatiline aine, fotosensibilisaator, antisenss-oligonukleotiid) ja sihtmärk- ja tsütostaatilisi komponente ühendava linkeri valik. Loodud konstruktide sõelumine in vitro süsteemis ja nende rakusisese käitumise uurimine võimaldab välja selgitada optimaalseimad manustamissüsteemide variandid.

Selle töö eesmärgiks oli välja töötada põhimõtted süsteemide loomiseks kasvajavastaste ravimite ja terapeutiliste oligonukleotiidide selektiivseks manustamiseks kasvajarakkudesse, mis põhinevad looduslikel ja rekombinantsetel valkudel ja peptiididel, ning tuvastada nende efektiivsust määravad mustrid. Uuringu eesmärgid:

Valgu- ja peptiidvektori molekulide valik vähivastaste ravimite ja antisenss-oligonukleotiidide selektiivseks kohaletoimetamiseks;

Konstruktsioonide loomine vähivastaste ravimite selektiivseks manustamiseks sihtrakkudesse alfa-fetoproteiinil ja selle peptiidi fragmentidel,

Ravimite sisestamise ja intratsellulaarse jaotuse uuring sõltuvalt konstruktsiooni tüübist, et optimeerida manustamissüsteeme;

Lähenemisviiside väljatöötamine mitme ravimiresistentsuse ületamiseks, kasutades sihipäraseid manustamissüsteeme; Alfa-fetoproteiinil ja epidermise kasvufaktoril põhinevate konstruktide väljatöötamine antisenss-oligonukleotiidide selektiivseks kohaletoimetamiseks ja nende efektiivsuse hindamine.

Teaduslik uudsus ja praktiline tähtsus.

AFP retseptorite olemasolu on tõestatud nii inimese kasvajaliinide rakkude pinnal kui ka inimese pahaloomuliste kasvajate histoloogilistel lõikudel (munasarjad, rinnanäärmed, maks, magu, sooled). Healoomuliste kasvajate ja normaalsete kudede lõikudel, samuti tervete vabatahtlike verest eraldatud lümfotsüütide pinnal AFP retseptorit ei leitud. Seega saab AFP retseptorit kasutada kasvaja markerina paljude pahaloomuliste kasvajate puhul ning retseptori antikehi saab kasutada kasvajate diagnoosimiseks.

On välja töötatud ja välja töötatud süsteemi kontseptsioon bioloogiliselt aktiivsete ühendite sihipäraseks kohaletoimetamiseks sihtrakkudesse, kasutades sihitud motiivina AFP-d ja selle peptiidi fragmente.

Välja on töötatud meetodid, mis võimaldavad in vitro katsetes rakukultuurides ennustada selektiivse toimega ravimite efektiivsust.

Esimest korda leiti, et AFP rekombinantne C-otsa fragment (357 kuni 590 a.a.) seondub spetsiifiliselt AFP retseptoriga, on kasvajarakkude, nagu AFP poolt, endotsütoosiga ja sarnaselt AFP-ga pärsib östradiooli poolt indutseeritud hormooni kasvu. -sõltuvad kasvajarakud. Seega saab seda rekombinantset valku kasutada vektormolekulina sihitud kohaletoimetamissüsteemides.

Loodud geenikonstruktsioonid AFP C-terminaalsete fragmentide indutseeritud biosünteesiks E. coli-s. Rekombinantsete AFP fragmentide eraldamiseks on välja töötatud väga tõhusad meetodid.

Esimest korda on näidatud AFP-oktapeptiidi GIP8 (472-479 a.a.) bioloogiliselt aktiivse fragmendi võimet selektiivselt seostuda kasvajarakkude pinnaga ja olla nende poolt kõrge efektiivsusega internaliseeritud, mis avab võimaluse kasutades GIP8 vektorina sihitud kohaletoimetamissüsteemides.

AFP, AFP-ZVS ja GIP8 konjugaatide kasvajavastase toime efektiivsus ja selektiivsus in vitro paljude inimese kasvaja rakuliinide suhtes on tõestatud. Uuritud on nende intratsellulaarse translokatsiooni seaduspärasusi, demonstreeritud konjugaadi toime efektiivsuse sõltuvust valgu ja tsütostaatilise aine vahelise keemilise sideme labiilsusest.

AFP-l põhinevate sihtotstarbeliste manustamissüsteemide kasutamisel leiti võimalus ületada kasvajarakkude multiresistentsus Pgpl70 aktiivsusest.

AFP konjugaadi ja esperamütsiin Aib kõrget kasvajavastast efektiivsust demonstreeriti esimest korda in vivo.

On välja töötatud süsteemid terapeutiliste oligonukleotiidide selektiivseks kohaletoimetamiseks ning on näidatud valguvektorite (AFP ja epidermaalse kasvufaktori) kasutamise põhivõimalust ja lubadust nende sihipäraseks manustamiseks kasvajarakkudesse.

Peamised kaitsesätted:

1. AFP retseptor on ainulaadne kasvajaspetsiifiline antigeen, mis esineb kasvajarakkude pinnal ja puudub enamikus normaalsetes rakkudes.

2. Alfa-fetoproteiini retseptor võib olla selektiivse kasvajavastase ravi sihtmärk. Spetsiifiliselt oma retseptoriga seondudes sisestavad alfafetoproteiini kasvajarakud koos sellega kovalentselt seotud ravimühendite molekulidega, tagades nii ravimite selektiivse kohaletoimetamise kasvajarakkudesse.

3. Alfa-fetoproteiinil põhinevate sihtotstarbeliste manustamissüsteemide kasutamine võimaldab ületada kasvajarakkude multiravimiresistentsust, mis on põhjustatud plasmamembraani ABC transporteritest.

4. Rekombinantseid alfa-fetoproteiini fragmente, mis sisaldavad retseptorit siduvat motiivi, saab kasutada selektiivsetes manustamissüsteemides täispika loodusliku valgu asemel.

5. Valguvektorite (AFP ja epidermise kasvufaktor) kasutamine võib oluliselt suurendada antisenss-oligonukleotiidide rakusisese kohaletoimetamise efektiivsust.

Autori isiklik panus seisneb idee väljatöötamises, eksperimentaaluuringute korraldamises ja läbiviimises, saadud tulemuste analüüsis, üldistamises ja tõlgendamises. Kõik katsed rakukultuuridega viidi läbi otse autori poolt. Töö aprobeerimine.

Töö peamistest tulemustest teatati V rahvusvahelisel bioloogia ja kasvajamarkerite kliinilise kasulikkuse sümpoosionil (1995, Barcelona, ​​​​Hispaania), XVI intern.

Congress of Clinical Chemistry, (1996, London), Tuumoribioloogia ja kliinilise onkoloogia vastastikune sõltuvus (1996, Coronado, USA), lk. 121. Rahvusvahelise Oncodevelopmental Biology and Medicine Seltsi (ISOBM) koosolek (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), Euroopa vähikonverents ECCO (1997, Prantsusmaa), Venemaa rahvuskongress "Inimene ja meditsiin" (2000, 2005, Moskva), Euroopa Kliiniliste Uuringute Seltsi 37. aastakoosolek (2003, Verona, Itaalia), EUFEPSi 1. konverents ravimite tarnimise ja formuleerimise optimeerimisest: uued väljakutsed ravimite tarnimisel (2003, Versailles, Prantsusmaa), ISTC/Korea 5. biotehnoloogia seminar (2004, Chungbuk, Korea), Maagiliste kuulide maailmakonverents (2004, Nürnberg, Saksamaa), rahvusvaheline molekulaarmeditsiini ja bioohutuse konverents (2005, Moskva), III Moskva rahvusvaheline kongress "Biotehnoloogia: staatus". ja arenguperspektiivid" (2005, Moskva), Moskva rahvusvaheline konverents "Biotehnoloogia ja meditsiin" (2006, Moskva), Euroopa Vähiuuringute Ühingu (EACR) 19. kohtumine, Budapest, Ungari, 1.–4. juuli 2006, konverents "Uus tehnoloogiline platvorm biomeditsiiniliste uuringute (bioloogia, rahvatervise, farmaatsia) jaoks" (2006, Rostov Doni ääres), I rahvusvaheline teaduslik ja praktiline konverents "Post-genomic Methods of Analysis in Biology, Laboratory and Clinical Medicine" (2010) , Moskva).

Lõputöö struktuur ja maht. Töö on esitatud 256 masinakirjas leheküljel ja koosneb sissejuhatusest, kirjanduse ülevaatest, uurimismeetodite kirjeldusest, tulemuste esitlusest ja arutelust, järeldusest, järeldustest ja kasutatud kirjanduse loetelust, mis sisaldab 406 allikat. Lõputöö sisaldab 94 joonist ja 14 tabelit.

1. Välja on töötatud kontseptsioon bioloogiliselt aktiivsete ühendite sihipäraseks toimetamiseks kasvajarakkudesse, milles alfafetoproteiini (AFP) ja selle fragmente kasutatakse sihitud motiivina.

2. AFP retseptorite olemasolu on tuvastatud nii inimese kasvajaliinide rakkude pinnal kui ka inimese pahaloomuliste kasvajate (munasarja-, rinna-, maksa-, mao-, soolte) rakkudel. Healoomuliste kasvajate ja normaalsete kudede osadel, samuti tervete vabatahtlike lümfotsüütide pinnal AFP retseptorit ei leitud.

3. On näidatud, et mitte ainult AFP, vaid ka selle rekombinantsed C-terminaalsed fragmendid seonduvad spetsiifiliselt AFP retseptoriga ja on kasvajarakkude poolt endotsütoositud.

4. Leiti, et AFP bioloogiliselt aktiivne fragment, GIP8 oktapeptiid, seondub selektiivselt tundmatu retseptoriga kasvajarakkude pinnal, on suure efektiivsusega internaliseeritud ja seda saab kasutada vektorina sihtotstarbelistes manustamissüsteemides.

5. On kindlaks tehtud, et kasvajavastaste ravimite konjugaadid AFP-ga akumuleeruvad selektiivselt sihtrakkudes, neil on tugev tsütostaatiline toime kasvajarakkudele ja nende toksilisus normaalsetele inimese rakkudele on madal; konjugaatide efektiivsuse määrab valgu ja tsütotoksilise aine vahelise keemilise sideme labiilsus.

6. AFP-põhiste sihitud manustamissüsteemide kasutamine võimaldab ületada kasvajarakkude multiravimiresistentsust, mis on tingitud Pgpl70 aktiivsusest.

7. Doksorubitsiini transpordi efektiivsus kasvajarakkudesse AFP-ga konjugaatide koostises ületab oluliselt selle transpordi efektiivsust transferriini ja seerumi albumiiniga konjugaatide koostises.

8. AFP konjugaadi ja esperamütsiin Aib kõrget kasvajavastast aktiivsust in vivo näidati siirdatud hiire kasvaja mudeli abil (ravi -30%, oodatava eluea pikenemine -163%).

9. GIP8 AFP fragmendi konjugaat doksorubitsiiniga akumuleerub selektiivselt tundlikes ja resistentsetes kasvajarakuliinides, sellel on tugev tsütostaatiline toime kasvajarakkudele ja see on inimese mononukleaarsetele leukotsüütidele vähetoksiline.

On demonstreeritud AFP-l ja epidermise kasvufaktoril põhinevate valguvektorite kasutamist antisenss-oligonukleotiidide sihipäraseks kohaletoimetamiseks sihtrakkudesse.

Järeldus.

See töö on pühendatud valguvektoritel põhinevate ravimite sihtotstarbeliste manustamissüsteemide kavandamise seaduspärasuste uurimisele. Uuritud ravimite rakusisese translokatsiooni tunnuste uurimine, nende võrdlemine kasvaja- ja normaalsete rakkude vastase bioloogilise aktiivsusega in vitro aitab ennustada konkreetse strateegia edukust ja seeläbi optimeerida efektiivsete selektiivsete vähivastaste ravimite loomise protsessi.

Sihtkomponendi kasutamine määrab SBP interaktsiooni rangelt määratletud rakkude ja kudedega, tagades seega ravimi toime selektiivsuse. Retseptor-vahendatud endotsütoosi mehhanism soodustab sellise ravimi akumuleerumist, mille molekulaarne sihtmärk asub rakus.

SAD-ide, mis on (vektorvalk)-linker-(ravimi) konjugaadid, kus vektorvalguna kasutati seerumi albumiini, transferriini ja alfafetoproteiini, võrdlus näitas viimaste eelist nii kasvajarakkude akumuleerumisvõime osas. ja nende rakkude tsütotoksilise toime osas. Nendes konjugaatides kasutati linkerina 3-maleimidobensoehappe hüdrasiidi ja ravimina doksorubitsiini. Nimetatud linker on happelabiilne ja võib läbida hüdrolüüsi rakulistes osades, nagu endosoomid ja lüsosoomid, vabastades seeläbi ravimi SAD-st. Antratsükliinide rühma kuuluv antibiootikum doksorubitsiin on tõhus ja laialdaselt kasutatav raviaine. On kaks peamist mehhanismi, mille abil ravim põhjustab rakusurma: interkalatsioon DNA-s, mille tulemusena DOX sisestatakse kahe külgneva nukleotiidi vahele, tagades tugeva interaktsiooni DNA-ga ning katkestades replikatsiooni ja transkriptsiooni; topoisomeraas II seondumine ja inhibeerimine. Kinoonirühma olemasolu tõttu struktuuris osaleb DOX redoksprotsessides, mis viib vabade radikaalide moodustumiseni, mis indutseerivad DNA kahjustusi ja lipiidide peroksüdatsiooni. DOX-ravi efektiivsus sõltub selle rakusisesest akumulatsioonist.

Vaba DOX tungib oma hüdrofoobsuse tõttu kiiresti rakkudesse ja raku tuumadesse. DOX-i omastamise kiirus rakkudes konjugaadi koostises määratakse sihtrakkude pinnal olevate spetsiifiliste retseptorite arvu ja retseptori vahendatud endotsütoosi intensiivsusega.

Vektorvalkudena (sihtkomponentidena) kasutasime lisaks AFP-le hästi tuntud transportvalke HSA ja Trf, mida kasvajarakud aktiivselt endotsütoosivad ja mida kasutatakse erineva eduga kasvajasiseseks ravimite manustamiseks (vt kirjanduse ülevaade, jaotis). 1.5). Kuid AFP konjugaat DOX-iga oli märkimisväärselt parem kui sarnased DOX-konjugaatid HSA ja Trf-iga nii kasvajarakkudes akumulatsiooni efektiivsuse kui ka nende rakkude vastase tsütotoksilise aktiivsuse osas.

AFP retseptori ekspressiooni uurimine inimese kasvajaliinide ja normaalsete perifeerse vere lümfotsüütide rakupinnal, samuti vähkkasvajate, healoomuliste ja normaalsete kudede histoloogilistel lõikudel, kasutades AFPR-i monoklonaalseid antikehi, näitas selle retseptori domineerivat esinemist pahaloomulistes kasvajarakkudes. Hiljem kinnitasid meie tulemused R. Moro uuringud. Seega võib AFPR olla ainulaadne sihtmärk kasvajarakkude pinnal ja selle looduslikul ligandil AFP põhinevad manustamissüsteemid võivad tagada nendesse rakkudesse selektiivse ravimi kohaletoimetamise. Fluorestsentsmärgistatud AFP seondumise ja endotsütoosi analüüs viitab AFP akumulatsiooni kõrgele efektiivsusele ja spetsiifilisusele aktiivselt prolifereeruvates kasvajarakkudes ning selle valgu akumulatsiooni puudumisele mitteprolifereeruvates lümfotsüütides.

In vitro uuring mitmete AFP-põhiste konjugaatide kasvajavastase efektiivsuse kohta, milles erinevad tsütostaatikumid, kasvajavastased antibiootikumid, antimetaboliidid, valgustundlikkust suurendavad ained (doksorubitsiin, daunomütsiin, kalihheamütsiin, bleomütsiin, esperamütsiin, tsisplatiin, vinblastalosiin, metroksiinnaat, esperamütsiin, tsisplatiin, karboksüfosfatiin) Kasutati tsütotoksiliste komponentidena, näitasid nende suurt selektiivset kasvajavastast toimet. AFP konjugaat esperamütsiin Aib-ga näitas in vivo mudelkatsetes märkimisväärset efektiivsust eksperimentaalsete kasvajatega hiirte ravis, hoides ära kasvajate arengu ja pikendades loomade eluiga mitu korda. Tuleb märkida, et see enediinide hulka kuuluv antibiootikum on äärmiselt mürgine ühend. Enediüüni antibiootikumide keemilisel struktuuril on ühine element, mida sageli nimetatakse "lõhkepeaks", mis on 10-liikmeline enediüünitsükkel, mis sisaldab kaksiksideme või oksiraanitsükli a-asendis kahte atsetüleenset sidet. Füsioloogilistes tingimustes ja teatud aktiveerimisel toimub selline "lõhkepea" ümberkorraldamine reaktiivseks diradikaaliks. Esperamütsiini tsütotoksiline toime tuleneb ühe- ja kaheahelalise DNA katkemise esilekutsumisest. Selle ravimi kliinilised uuringud lõppesid selle kõrge süsteemse toksilisuse tõttu ebaõnnestumisega. Võib-olla on ainus viis selle antibiootikumi potentsiaali kasutamiseks suurendada selle selektiivsust vektori molekulidega keemilise sidumise teel, tagades sihipärase kohaletoimetamise kasvajasse, mida me ka tegime.

Tuleb märkida, et vektorvalgu tsütotoksilise ainega siduva linkeri valik on CAD väljatöötamisel eriti oluline. Tsütostaatikumi saab sihtrakku edukalt toimetada, kuid kui seda vektorist õigeaegselt ei eraldata, siis bioloogiline toime kas ei realiseeru või väljendub nõrgalt. AFP konjugaatide efektiivsuse analüüs DOCS-iga, milles kasutati labiilsuse poolest erinevaid linkereid, näitas, et kõige aktiivsemad olid konjugaadid, mille sünteesil kasutati glutaaraldehüüdi ja 3-maleimidobensoehappe hüdrasiidi. AFP konjugaatide tsütotoksiline aktiivsus DOX-iga korreleerus DOX-i akumuleerumisega raku tuumades: mida kiiremini see juhtus, seda aktiivsem oli konjugaat. Kasutades linkerina 3-(2-ditiopüridüül)propioonhappe N-hüdroksüsuktsiinimiidi estrit, oli lokaliseerimine DOX-rakkudes valdavalt tsütoplasmaatiline, isegi üks päev pärast konjugaadi pealekandmist. Samal ajal oli sellel konjugaadil väga madal aktiivsus (25 korda madalam kui vaba DOX). Ilmselt takistab tugev disulfiidside DOX-i kiiret lõhustumist endosoomides. Rakkudes lokaliseeritakse ensüümid, mis on võimelised taastama disulfiidsideme (tiool-valgu disulfiidreduktaas, tiool-valgu disulfiidreduktaas, tioredoksiin, glutaredoksiin, gamma-interferooniga indutseeritav lüsosomaalne tioolreduktaas - GILT), mikrostruktuurides. kompleks; tioredoksiin ja glutaredoksiin katalüüsivad disulfiidsidemete redutseerimist tuumas ja tsütoplasmas; GILT - hilistes endosoomides/lüsosoomides (optimaalne pH 4-5). Disulfiidsidemete taastamine valkudes toimub hilistes endosoomides/lüsosoomides pärast piiratud proteolüüsi katepsiinide poolt. Disulfiidsideme taastamine tiool-valgu disulfiidreduktaasi toimel aeglustub oluliselt pH langedes. DOX-i vabanemine konjugaatidest, milles antibiootikum on disulfiidsideme kaudu valgu külge kinnitatud, näib olevat üsna aeglane, mis seletab selliste konjugaatide madalat tsütotoksilist aktiivsust. Teine tegur, mis võib mõjutada arutletud konjugaadi efektiivsust, on suhkrujäägi DOX aminorühma modifitseerimine tioolrühma sisseviimisel, kasutades SPDP-d. Kuigi mitmed uuringud on näidanud aktiivsete DOX-antikehade konjugaatide tootmist seda sünteesistrateegiat kasutades, on teised uuringud näidanud, et DOX-i aminosuhkru modifitseerimine vähendab selle antibiootikumi tsütotoksilist aktiivsust ja viib antratsükliini tsütotoksilise aktiivsuse kadumiseni. konjugaat.

Sellegipoolest osutus SPDP kasutamine AFP-EsA konjugaatide sünteesil väga tõhusaks. Tõepoolest, in vitro testimisel oli konjugaadi tsütotoksilisus enamasti madalam kui vabal EsA-l. EsA toime selektiivsuse suurendamise tulemusena konjugaadi koostises oli siiski võimalik saavutada konjugaadi in vivo testimisel märkimisväärset edu.

Saadud tulemused võimaldavad valguvektori molekulide põhjal ennustada sihtravimite efektiivsuse taset. Selliste ravimite efektiivsus ei sõltu mitte ainult vektorvalgust, vaid suurel määral ka valgu ja kasvajavastase antibiootikumi vahelise keemilise sideme tüübist. See seos ei tohiks olla liiga tugev, kuna see kaotab sihipärase manustamise eelised: vaatamata antibiootikumi kõrgele intratsellulaarsele kontsentratsioonile ei pruugi viimasel olla farmakoloogilist toimet, kui see sihtmärki ei saavuta. Kuid ühendus ei tohiks olla liiga labiilne, kuna ravim peab enne sihtrakkudega suhtlemist säilitama oma terviklikkuse. Samas tuleb sihitud konstruktsiooni loomisel arvestada, et ravimi (antibiootikum, tsütostaatikum jne) lõhustumine valgu molekulist toimub suure tõenäosusega endosoomides pH väärtuste 5,5-6 juures. st linker, mis seob AFP molekuli ravimiga, peab ideaaljuhul olema näidatud pH väärtustel hüdrolüüsitud või olema endosomaalsete ensüümide substraat.

Sünteesitud AFP-põhiste konjugaatide kõige olulisem omadus oli ABC transporterite aktiivsuse tõttu nende võime muuta mitme ravimiresistentsust.

Saadud tulemused võimaldavad järeldada, et AFP-d saab tõhusalt kasutada sihtainena kasvajavastaste ravimite toimetamiseks erineva päritoluga kasvajarakkudesse.

Võib-olla on inimese loodusliku AFP ainus märkimisväärne puudus selle isoleerimise allikas: ettevalmistavas koguses saab AFP-d eraldada ainult abortiivsest materjalist. Nabaväädiveres, meie kasutatud biomaterjalis, on AFP sisaldus palju madalam ja tegelikult pole see ka parim bioloogiline allikas. Seetõttu seadsime ülesandeks saada rekombinantne valguvektor – AFP fragment, mis sisaldab retseptoriga seonduvat saiti, mis on identne loodusliku molekuli omaga. Saadud AFP rekombinantne C-terminaalne fragment (gAFP27) seondus spetsiifiliselt kasvajarakkude AFP retseptoriga ja endotsütoositi nende poolt sarnaselt täispika inimese AFP-ga. hAFP27 säilitas ka mõned muud täispika valgu bioloogilised omadused. HAFP27 kasutamine vektorina SAD-is avab võimaluse valgu potentsiaali AFPR ligandina praktiliselt kasutada.

Transformeeritud rakke iseloomustavad rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimisega seotud geenimuutused. Arvukate uuringute hulgas, mis on pühendatud kasvajarakkude uute selektiivsete ainete väljatöötamisele, on eriline koht antisenss-oligonukleotiididel. ASON-id on üks uutest ainetest, mis on võimelised inhibeerima spetsiifiliste kasvajaga seotud valkude sünteesi, seondudes neid valke kodeeriva mRNA-ga, blokeerides seeläbi valgusünteesi. Paljud modifitseeritud (eriti tiofosfaat) ASON-id in vitro näitasid sihtgeeni ekspressiooni veenvat langust ja eeldati, et need on edukad paljude kasvajate vastu. Takistuseks, mis vähendab ASONi toime selektiivsust, on praegune nende ühendite piisava ja tõhusa SAD puudumine sihtrakkudes, mis on vajalik ASONi terapeutilise potentsiaali realiseerimiseks.

Transformeeritud rakke iseloomustavad rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimisega seotud geenimuutused. Arvukate uuringute hulgas, mis on pühendatud kasvajarakkude uute selektiivsete ainete väljatöötamisele, on eriline koht antisenss-oligonukleotiididel. Antisenss-oligonukleotiidid on üks sellistest uutest ainetest, mis on võimelised inhibeerima spetsiifiliste kasvajaga seotud valkude sünteesi, seondudes neid valke kodeeriva mRNA-ga, blokeerides seeläbi valgusünteesi. Viimastel aastakümnetel on prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes välja töötatud ja testitud mitmeid antisense. Paljud neist näitasid sihtgeeni ekspressiooni veenvat vähenemist in vitro süsteemides ja eeldati, et need on edukad paljude kasvajate vastu. Kuid kasvajate geneetilise heterogeensuse tõttu ei tundu antisense kasutamine ainsa ravimina olevat haiguste ravis tõhus. Antisenss-teraapiad, mis on suunatud rakkude proliferatsiooni ja apoptoosiga seotud signaaliradadele, on eriti paljutõotavad, kui neid kombineerida tavapäraste vähivastaste ravimitega.

Tiofosfaat A8(G) toimetamine kasvajarakkudesse konjugaatidena AFP-ga osutus äärmiselt tõhusaks, kuna see võimaldas ületada tsütoplasmaatilise membraani barjääri, mis piirab ABOI tungimist rakkudesse. kas otsese tsütostaatilise toimena või sihtrakkude sensibiliseerimisena teiste vähivastaste ravimite toimele Leiti, et mõne järjestuse (G) mittespetsiifiline toksilisus ei olnud takistuseks nende kasutamisele (G) , kuna vektormolekuli kasutamine SAD-is piiras nende toksilisust kasvajarakkudele.Konjugaatide süntees osutus aga väga töömahukaks protsessiks, millega kaasnes sama oluline valgu- ja ABOB-i kadu.Alternatiivsed konstruktsioonid, mis on valkude mittekovalentsed kompleksid ABOM-iga võivad olla tehnoloogiliselt arenenumad.Ob-l, eriti nende tiofosfaadi analoogidel, on kõrge negatiivne laeng ja nad on võimelised moodustama tugevaid komplekse polükatioonsete molekulidega exes. Selliste komplekside moodustumise efektiivsuse tõstmiseks viidi rekombinantsete valkude (hAFP27 ja EurR) molekulidesse positiivselt laetud järjestus, mis tagab nende tugeva interaktsiooni LBM-iga. Saadud konstruktsioonid osutusid edukaks SAD-iks, suurendades mitte ainult oluliselt ABOB-i akumulatsiooni efektiivsust rakkudes, mida iseloomustab ülalnimetatud valkude suurenenud retseptorite sisaldus, vaid ka kaitstes looduslikku fosfodiester GO lagunemise eest. Mitogeeni, milleks on EOP, kasutamine SADi sihtkomponendina piirab aga kasutatavate ABOde ulatust, takistades mõnel juhul bioloogilise mõju realiseerumist. Võimalik, et selle probleemi lahendamisele aitab kaasa EuR molekuli retseptoriga seonduva piirkonna modifitseerimine, mille tulemusena kaob retseptori aktiveerumisvõime (autofosforüülimisvõime), kuid see ei mõjuta. retseptori võime internaliseerida pärast seondumist ligandiga.

Käesolevas artiklis esitatud eksperimentaalsete uuringute tulemused näitavad alfafetoproteiinil, selle fragmentidel ja modifitseeritud epidermise kasvufaktoril põhinevate sihipäraste manustamissüsteemide kõrget efektiivsust ja selektiivsust.

Edusammud haiguste patogeneesi molekulaarsete mehhanismide uurimisel ning uute meetodite esilekerkimine molekulaarbioloogia ja biotehnoloogia vallas avavad võimalused uute ravimite väljatöötamiseks, mis mõjutavad selektiivselt erinevaid kasvajarakkudele iseloomulikke signaaliradasid ja seega ka võimaluse. sihipärane individuaalne ravi, mis põhineb patsiendi kasvaja poolt toodetud ainulaadsel molekulaarsete sihtmärkide kompleksil. Ravimid võivad jõuda sihtmärgini iseseisvalt (nt terapeutilised antikehad) või osana manustamissüsteemidest, mis on suunatud konkreetsetele kasvaja poolt mõjutatud organitele, või otse pinnale või vähirakkudesse. Kasvaja rakubioloogia mõistmine võimaldab kasvajarakkude mikrokeskkonna uurimisel välja töötada tõhusad võimalused sihipäraste ravimite jaoks.

1 Jain R.K. Molekulaarse ja rakulise ravimi kohaletoimetamine tahketesse kasvajatesse. // Adv Drug Deliv Rev. 2001. V. 46. nr 1-3. Lk 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. Ravimi kohaletoimetamine ja transport tahketesse kasvajatesse. // Pharm Res. 2003. V. 20. nr 9. Lk 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. Ülevaade rituksimabi kliinilisest arengust: esimene monoklonaalne antikeha, mis on heaks kiidetud lümfoomi raviks. // Semin Oncol. 1999. V. 26. nr 5 Suppl 14. Lk 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C „ Wilhelm M „ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W „ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rituximab B-rakulise kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientide ravi. // Veri. 2001. V. 98. nr 5. Lk 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Alemtuzumabi taasavastamine: praegused ja esilekerkivad terapeutilised rollid. //Br J Haematol. 2009. V. 144. nr 6. Lk 818-831.

6. Ravandi F., O "Brien S. Alemtuzumab CLL-i ja teiste lümfoidsete kasvajate korral. // Cancer Invest. 2006. V. 24. Nr. 7. Lk. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Alemtuzumab (Campath-IH) kroonilise lümfotsütaarse leukeemia ravis. // Onkogeen. 2007. V. 26. nr 25. Lk 3644-3653.

8. Baselga J. EGFR-i sihtravi ülevaade. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. V. 1. nr 4. Lk 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. Rinnavähi sihipärased ravimeetodid: väljakujunenud ravimid ja hiljutised arengud. // Curr Clinic Pharmacol. 2008. V. 3. nr 2. Lk 85-98.

10. Goldenberg M.M. Trastuzumab, rekombinantne DNA-st tuletatud humaniseeritud monoklonaalne antikeha, uudne aine metastaatilise rinnavähi raviks. // Clin Ther. 1999. V. 21. nr 2. Lk 309-318.

11. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Inimese rinnavähk: retsidiivi ja ellujäämise korrelatsioon HER-2 / neu onkogeeni amplifikatsiooniga. // Teadus. 1987. V. 235. nr 4785. Lk 177-182.

12. Azim H., Azim H.A., Jr. Her-2/neu sihtimine rinnavähi korral: nii lihtne kui see! // Onkoloogia. 2008. V. 74. Nr 3-4. Lk 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado B., Gascon P. Anti-HER2 monoklonaalsete antikehade toimemehhanism: teaduslik värskendus trastuzumabi ja 2C4 kohta. // Adv Exp Med Biol. 2003. V. 532. Lk 253-268.

14. Stern M., Herrmann R. Ülevaade monoklonaalsetest antikehadest vähiravis: olevik ja lubadus. // Crit Rev Oncol Hematol. 2005. V. 54. Nr 1. Lk 11-29.

15. Gutheil J. Monoklonaalsete antikehade lubadus vähi raviks. // Crit Rev Oncol Hematol. 2001. V. 38. nr 1. P. 1-2.

16. Moiseenko B.M. Monoklonaalsed antikehad pahaloomuliste kasvajate ravis. // Praktiline onkoloogia. 2003. V. 4. nr 3. R. 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi H. Eelravimite kemoteraapiad mööduvad p-glükoproteiiniresistentsusest ja tapavad kasvajaid in vivo kõrge efektiivsuse ja sihtmärgist sõltuva selektiivsusega. // Onkogeen. 2004. V. 23. nr 20. Lk 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. Tehnoloogia ülevaade: tsütotoksiliste ravimite immunokonjugaadid vähiraviks. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. V. 4. Nr 4. Lk 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) ägenevate CD30-positiivsete lümfoomide korral. // New England Journal of Medicine. V. 363. nr 19. Lk 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. Trastuzumabi I faasi uuring

21. DM1, HER2 antikeha-ravimi konjugaat, mida manustatakse iga 3 nädala järel HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga patsientidele. // Journal of Clinical Oncology. V. 28. nr 16. Lk 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab osogamicin: anti-CD33 immunokonjugaat ägeda müeloidse leukeemia raviks. // Ekspertarvamus Biol Ther. 2008. V. 8. Nr 4. Lk 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O "Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. Gemtusumabosogamitsiini roll ägeda leukeemia ravis. // Br J Haematol. 2006. V. 132. Nr 4. 398-409.

24. Gao Z., McAlister V.C., Williams G.M. Maksa endoteeli taasasustamine luuüdist pärinevate rakkude poolt. // Lantsett. 2001. V. 357. nr 9260. Lk 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Kaliheamütsiin gamma II: kasvajavastane antibiootikum, mis lõikab spetsiifiliselt kaheahelalise DNA saidi. // Teadus. 1988. V. 240. nr 4856. Lk 1198-1201.

26. Reiter Y. Rekombinantsed immunotoksiinid suunatud vähirakkude ravis. // Adv Cancer Res. 2001. V. 81. Lk 93-124.

27. Goyal A., Batra J.K. Furiinitundliku speisseri lisamine suurendab rekombinantseid üheahelalisi immunotoksiine sisaldava ribotoksiini restriktsiini tsütotoksilisust. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. Lk 247-254.

28. Kreitman R.J. Kärbitud bakteriaalseid toksiine sisaldavad rekombinantsed immunotoksiinid pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate raviks. // BioDrugs. 2009. V. 23. nr 1. Lk 1-13.

29. Jain R.K., Baxter L.T. Monoklonaalsete antikehade ja teiste makromolekulide heterogeense jaotumise mehhanismid kasvajates: kõrgenenud interstitsiaalse rõhu tähtsus. // Cancer Res. 1988. V. 48. nr 24 Pt 1. Lk 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N. Monoklonaalsete antikehade ravi tahkete kasvajate korral. // Cancer Treat Rev. 2000. V. 26. nr 4. Lk 269-286.

31. Brada M. BCL2 geen: praegune tähtsus kliinilise onkoloogia jaoks. // Eur J Vähk. 1992. V. 28. nr 1. Lk 270-272.

32. Yip K.W., Reed J.C. Bcl-2 perekonna valgud ja vähk. // Onkogeen. 2008. V. 27. nr 50. Lk 6398-6406.

33 Reed J.C. Bcl-2 perekonna valgud: strateegiad vähi kemoresistentsuse ületamiseks. //Adv Pharmacol. 1997. V. 41. Lk 501-532.

34 Reed J.C. Bel-2 perekonna valgud: vähi kemoresistentsuse regulaatorid. // Toxicol Lett. 1995. V. 82-83. Lk 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. Oblimersen metastaatilise melanoomi ravis. // Tuleviku Oncol. 2007. V. 3. Nr 3. Lk 263-271.

36. Oblimersen: Augmerosen, BCL-2 antisenss-oligonukleotiid Genta, G 3139, GC 3139, oblimersennaatrium. // Narkootikumide R D. 2007. V. 8. Nr 5. Lk 321-334.

37. Manoharan M. Oligonukleotiidkonjugaadid kui potentsiaalsed antisenss-ravimid, millel on parem omastamine, biojaotumine, sihipärane kohaletoimetamine ja toimemehhanism. /"/ Antisense Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. Nr 2. Lk 103-128.

38. Abels C. Soliidtuumorite vaskulaarsüsteemi sihtimine fotodünaamilise ravi (PDT) abil. // Photochem Photobiol Sci. 2004. V. 3. nr 8. Lk 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. Fotodünaamilise ravi otsesed kasvajakahjustuse mehhanismid. // Acta Biochim Pol. 2005. V. 52. nr 2. Lk 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Fotodünaamiline teraapia (PDT): lühike ülevaade PDT rakumehhanismidest ja vähiuuringute rakendustest. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. Nr 1. Lk 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. Eksklusiivsed rakkude fotosensibiliseerimise vabade radikaalide mehhanismid. // Fotokeemia ja fotobioloogia. 1998. V. 68. nr 3. Lk 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. Kuidas fotodünaamiline teraapia töötab? // Photochem Photobiol. 1992. V. 55. nr 1. Lk 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. Kõrvaltoime, mida iseloomustavad valu rinnus, õhupuudus ja verteporfiini (visudüüniga) seotud minestus. // Am J Ophthalmol. 2002. V. 134. nr 2. Lk 281-282.

44. Cheng Y., A C.S., Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei B., Burda C. Väga tõhus ravimite kohaletoimetamine kulla nanoosakeste vektoritega vähi in vivo fotodünaamilises ravis. // J Am Chem Soc. 2008. V. 130. nr 32. Lk 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. Sihtotstarbeline fotodünaamiline teraapia retseptori vahendatud kohaletoimetamissüsteemide kaudu. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. V. 56. nr 1. Lk 53-76.

46. ​​Oleinick N.L., Evans H.H. Fotodünaamilise teraapia fotobioloogia: rakulised sihtmärgid ja mehhanismid. // Radiat Res. 1998. V. 150. nr 5 Lisand. Lk S146-156.

47. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. Fotosensibilisaatorite sihipärane intratsellulaarne kohaletoimetamine fotodünaamilise efektiivsuse suurendamiseks. // Immunol Cell Biol. 2000. V. 78. nr 4. Lk 452-464.

48. Rozanova Torshina N., Zhang J.Z., Heck D.E. Vähi katalüütiline ravi porfüriinide ja askorbaadiga. // Cancer Lett. 2007. V. 252. nr 2. Lk 216-224.

49. Khorosheva E.V., Gerasimova G.K., Kaliya O.J1. Teraftaalide kasvajarakkudesse transpordi mehhanismi uurimine

50. Russian Biotherapeutic Journal 2007. V. 6. Nr 1. R. 8.

51. Kulbachevskaya N.Yu., Manzyuk L.V., Mihhailova JI.M. Kasvajavastase katalüütilise süsteemi "teraftaal + askorbiinhape" ("TF + AA") toksilisuse kliiniline ja eksperimentaalne uuring. // Vene bioteraapia ajakiri. 2004. V. 3. nr 2. R. 70.

52. Ravi Kumar M.N. Nano- ja mikroosakesed kontrollitud ravimi kohaletoimetamise seadmetena. // J Pharm Pharm Sci. 2000. V. 3. nr 2. Lk 234-258.

53. Brannon-Peppas L., Blanchette J.O. Nanoosakesed ja suunatud süsteemid vähiraviks. // Adv Drug Deliv Rev. 2012.V.P.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Nanoosakestega albumiiniga seotud (nab) tehnoloogia on paljulubav meetod vähivastaste ravimite tarnimiseks. // Hiljutine vähivastane drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju V.R., Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. Targeting of albumin-embedded paclitaxel nanopartticles to tumors. //Nanomeditsiin. 2009. V, 5. nr 1. Lk 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paklitakseel rinnavähi jaoks: uus ravimvorm, millel on täiustatud ohutusprofiil ja suurem efektiivsus. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. nr 7. Lk 919-943.

57. Moreno-Aspitia A., Perez E.A. Nanoosakestega albumiiniga seotud paklitakseel (ABI-007): uuem taksaani alternatiiv rinnavähi korral. // Tuleviku Oncol. 2005. V. 1. nr 6. Lk 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. Endotsüütilised mehhanismid ravimite sihipäraseks kohaletoimetamiseks. // Täiustatud ravimite kohaletoimetamise ülevaated. 2007. V. 59. nr 8. Lk 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Klatriinisõltuv endotsütoos. // Biochem J. 2004. V. 377. Nr Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C., Haucke V. Clathrin/AP-2-sõltuv endotsütoos: uudne mänguväljak farmakoloogilise tööriistakasti jaoks? // Handb Exp Pharmacol. 2008. V. nr 186. Lk 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Klatriinisõltuv endotsütoos. // Biokeemiline ajakiri. 2004. V. 377. Nr Pt 1. Lk 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Klatriinist sõltuva sünaptiliste vesiikulite endotsütoosi lisafaktorid. //Nat Rev Neurosci. 2000. V. 1. nr 3. Lk 161-172.

63. Marsh M., McMahon H.T. Endotsütoosi struktuurne ajastu. // Teadus. 1999. V. 285. nr 5425. Lk 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. Endotsüütilised mehhanismid ravimite sihipäraseks kohaletoimetamiseks. // Adv Drug Deliv Rev. 2007. V. 59. nr 8. Lk 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. Dynamin koguneb ise rõngasteks, mis viitab kaetud vesiikulite tekke mehhanismile. // Loodus. 1995. V. 374. nr 6518. Lk 190-192.

66. Ferguson S. M., De Camilli P. Dynamin, a membraani ümberehitav GTPaas. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. V. 13. nr 2. Lk 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. Tsütoplasmaatiline düneiinist sõltuv vesikulaarne transport varasest kuni hilise endosoomini. // Rakubioloogia ajakiri. 1993. V. 123. nr 6 Pt 1. Lk 1373-1387.

68. Stahl P.D., Barbieri M.A. Multivesikulaarsed kehad ja multivesikulaarsed endosoomid: endosomaalse liikluse "sisse ja lõhki". // Teadus "s STKE: signaaliülekande teadmiste keskkond. 2002. V. 2002. Nr 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. Hilised endosoomid: sorteerimine ja jaotamine multivesikulaarsetes kehades. // Liiklus. 2001. V. 2. nr 9. Lk 612-621.

70. Pillay C.S., Elliott E., Dennison C. Endolüsosomaalne proteolüüs ja selle reguleerimine. // Biokeemiline ajakiri. 2002. V. 363. Nr Pt 3. Lk 417-429.

71. Eskelinen E.-L. LAMP-1 ja LAMP-2 rollid lüsosoomi biogeneesis ja autofagias. // Meditsiini molekulaarsed aspektid. 2006. V. 27. nr 5-6. Lk 495-502.

72. Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Caveoliinid, vedeliku järjestusega domeenid ja signaaliülekanne. // Mol Cell Biol. 1999. V. 19. nr 11. Lk 7289-7304.

73. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​Omastamisteed ja sellele järgnev rakusisene kaubitsemine mitteviiruse geenide kohaletoimetamisel. // Pharmacol Rev. 2006. V. 58. nr 1. Lk 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. 3. peatükk Lipiidiparved, koopad ja nende endotsütoos. In: Kwang WJ, toimetaja. Rahvusvaheline raku- ja molekulaarbioloogia ülevaade: Academic Press; 2010.lk. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Klatriinist ja kaveoliin-1-sõltumatu endotsütoos: ahviviiruse 40 sisenemine rakkudesse, kus puuduvad koobad. // J Cell Biol. 2005. V. 168. nr 3. Lk 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. Terapeutiliste ravimite sihipärane intratsellulaarne kohaletoimetamine: ülevaade. // Die Pharmazie. 2007. V. 62. nr 9. Lk 643-658.

77. Fenton C., Perry C.M. Gemtuzumabi osogamitsiin: ülevaade selle kasutamisest ägeda müeloidse leukeemia korral. //Narkootikumid. 2005. V. 65. nr 16. Lk 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Uued CD20 monoklonaalsed antikehad lümfoomiteraapiaks. // Journal of Hematology & Oncology. 2012. V. 5. nr 1. Lk 64.

79. Chari R.V.J. Sihtotstarbeline vähiravi: tsütotoksilistele ravimitele spetsiifilisuse andmine. // Keemiauuringute arvestus. 2007. V. 41. nr 1. Lk 98-107.

80. Casi G., Neri D. Antikeha-ravimi konjugaadid: põhikontseptsioonid, näited ja tulevikuperspektiivid. // Kontrollitud vabastamise ajakiri: kontrollitud vabastamise ühingu ametlik ajakiri. 2012. V. 161. nr 2. Lk 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Rostostev A., Myers D.E. Epidermise kasvufaktori-genisteiini tsütotoksiline aktiivsus rinnavähirakkude vastu. // Clin Cancer Res. 1998. V. 4. nr 4. Lk 901-912.

82. Rihova B. Ravimite suunamine rakupinna retseptoritele. // Biotehnoloogia kriitilised ülevaated. 1997. V. 17. nr 2. Lk 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. Hiljutised edusammud kasvajale suunatud vähivastaste ravimite konjugaatide vallas. // Bioorgaaniline ja meditsiiniline keemia. 2005. V. 13. .№17. P. 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. Vähivastaste ainete eelravimipõhine intratsellulaarne manustamine. // Täiustatud ravimite kohaletoimetamise ülevaated. 2011. V. 63. nr 1-2. Lk 3-23.

85. Singh Y., Palombo M., Sinko P.J. Vähivastaste sihtravimite ja konjugaatide disaini hiljutised suundumused. // Praegune meditsiiniline keemia. 2008. V. 15. nr 18. Lk 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M.A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. Anti-CD30 dipeptiidiga seotud auristatiini immunokonjugaadi in vivo ravimilinkeri stabiilsus. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. nr 2 Pt 1. Lk 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Retseptor-vahendatud endotsütoosist tulenevate terapeutiliste valkude mittelineaarne farmakokineetika. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009. V. 36. nr 3. Lk 239-260.

88. Malyankar U.M. Kasvajaga seotud antigeenid ja biomarkerid vähis ja immuunteraapias. // Int Rev Immunol. 2007. V. 26. nr 3-4. Lk 223-247.

89. Tyuryaeva I.I. kasvaja antigeenid. // Tsütoloogia. 2008. V. 50. nr 3. R. 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen, P. HLA-A2 poolt esitatud MAGE-A4 peptiidi tunnevad ära tsütolüütilised T-lümfotsüüdid. // Eur J Immunol. 1999. V. 29. nr 10. Lk 3329-3337.

91. Houghton A.N. Vähi antigeenid: enese ja muutunud mina immuuntuvastus. // J Exp Med. 1994. V. 180. nr 1. Lk 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Inimese normaalsete ja neoplastiliste melanotsüütide gangliosiidid. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 120. nr 2. Lk 500-504.

93. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. MUC1 immunoteraapias kasutatavad strateegiad: kliinilised uuringud inimesega. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. nr 7. Lk 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. HER retseptorite perekonna roll arengus ja diferentseerumises. //J Cell Physiol. 2004. V. 200. nr 3. Lk 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. ErbB signaalivõrk: retseptorite heterodimerisatsioon arengus ja vähis. // EMBO J. 2000. V. 19. Nr 13. Lk 3159-3167.

96. Barõšnikov A.Yu. Kasvaja ja organismi immuunsüsteemi vaheline seos. // Praktiline onkoloogia. 2003. V. 4. nr 3. R. 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. Kartsinoembrüonaalne antigeen vaktsiini sihtmärgina. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. nr 7. Lk 987-993.

98. Singer J. W., De Vries P., Bhatt R, Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis R. A., Wallace S. Conjugation of Camptothecins to poly-(L-glutamic acid). // Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 922. Lk 136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. Adriamütsiini ja mitokondrite interaktsioonide tsütofluorestsentstuvastus isoleeritud perfuseeritud roti südames. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. nr 1. Lk 35-41.

100. Evdokimova V.N., Butterfield L.H. Alfa-fetoproteiin ja muud kasvajaga seotud antigeenid hepatotsellulaarse vähi immunoteraapias. // Ekspertarvamus Biol Ther. 2008. V. 8. nr 3. P. 325336.

101. Abelev G.I., Kustutuskumm T.L. Alfa-fetoproteiini reekspressiooni rakulised aspektid kasvajates. // Semin Cancer Biol. 1999. V. 9. nr 2. Lk 95-107.

102. Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteiini struktuur ja funktsioon: tähtsus isovormide, epitoopide ja konformatsiooniliste variantide suhtes. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. V. 226. nr 5. Lk 377-408.

103. Castelli C., Rivoltini L., Andreola G., Carrabba M., Renkvist N., Parmiani G. Melanoomiga seotud antigeenide T-rakkude äratundmine. // J Cell Physiol. 2000. V. 182. nr 3. Lk 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. Uus geenide perekond, mis kodeerib inimese melanoomi autoloogsete tsütolüütiliste T-lümfotsüütide poolt äratuntavat antigeeni. // J Exp Med. 1995. V. 182. nr 3. Lk 689-698.

105. Lewis J. J., Houghton A.N. Vaktsiini valmistamiseks sobivate kasvajaantigeenide määratlus. // Semin Cancer Biol. 1995. V. 6. nr 6. Lk 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. Narkootikumide sihtimine vähiravis: aktiivsed daunorubitsiini-valgu konjugaadid. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pt A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. Kasvaja veresoonte läbilaskvus ja EPR-efekt makromolekulaarses teraapias: ülevaade. // J Control Release. 2000. V. 65. nr 1-2. Lk 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. Makromolekulide varajases faasis kasvaja akumuleerumine: suur erinevus kasvaja ja normaalsete kudede kliirensis. // Jpn J Cancer Res. 1998. V. 89. nr 3. Lk 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. Seerumivalgud vähivastaste ainete ravimikandjatena: ülevaade. // Drug Deliv. 1998. V. 5. nr 4. Lk 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. Doksorubitsiini albumiini konjugaatide valmistamine, iseloomustamine ja in vitro efektiivsus. // Biol Pharm Bull. 1998. V. 21. nr 1. Lk 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. Vähivastase ravimi kloorambutsiili albumiini konjugaadid: süntees, iseloomustus ja in vitro efektiivsus. // Arch Pharm (Weinheim). 1998. V. 331. nr 2. Lk 47-53.

112. Saksa Vähiliidu Meditsiinilise Onkoloogia Ühing. // Clin Cancer Res. 1999. V. 5. nr 4. Lk 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. Plasmiini ja katepsiin B poolt lõhustatud metotreksaadi albumiini siduva eelravimi süntees, lõhustamisprofiil ja kasvajavastane efektiivsus. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. V. 340. nr 8. Lk 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. Uute MMP2 ja MMP9 spetsiifiliste doksorubitsiini albumiini konjugaatide väljatöötamine ja in vitro efektiivsus. // Bioorg Med Chem Lett. 2001. V. 11. nr 15. Lk 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. Ravim-polümeer konjugaadid, mis sisaldavad happega lõhustuvaid sidemeid. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. V. 16. nr 3. Lk 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung D.E., Gitzel M. Antratsükliinide eelravimid vähi kemoteraapias. // Curr Med Chem. 2006. V. 13. nr 5. Lk 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. Doksorubitsiini (6-maleimidokaproüül)hüdrasooni derivaadi I faasi ja farmakokineetiline uuring. // Clin Cancer Res. 2007. V. 13. nr 16. Lk 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. Albumiini siduvate doksorubitsiini eelravimite väljatöötamine, mida lõhustab eesnäärmespetsiifiline antigeen. // Arch Pharm (Weinheim). 2005. V. 338. nr 10. Lk 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. Katepsiin B poolt lõhustatud doksorubitsiini albumiini siduva eelravimi in vitro ja in vivo uuring. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. V. 64. nr 2. Lk 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. Valku siduvate bifunktsionaalsete linkerite väljatöötamine kahekordse toimega eelravimite uue põlvkonna jaoks. // Bioconjug Chem. 2009. V. 20. nr 2. Lk 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. Kahetoimeliste eelravimite väljatöötamine mitme ravimiresistentsuse vältimiseks. // Bioorg Med Chem Lett. 2009. V. 19. nr 3. Lk 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. Retseptor-vahendatud endotsütoos: transferriini ja selle retseptori rakusisene teekond. // Biokeemia. 1986. V. 68. nr 3. Lk 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A., Helguera G., Penichet M.L. Transferriini retseptori I osa: bioloogia ja sihtimine tsütotoksiliste antikehadega vähi raviks. // Clin Immunol. 2006. V. 121. nr 2. Lk 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferriin: struktuur, funktsioon ja võimalikud ravitoimed. // Narkodiscov täna. 2005. V. 10. nr 4. Lk 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Transferriini poolt suunatud adriamütsiini kohaletoimetamine inimese rakkudesse. // Anticancer Res. 1998. V. 18. nr 3A. Lk 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. Inimese transferriini adriamütsiini konjugaadid seovad transferriini retseptoreid ja tapavad K562 ja HL60 rakke. // Arch Biochem Biophys. 1993. V. 300. nr 1. Lk 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. Transplasmamembraani elektronide transpordi pärssimine transferriin-adriamütsiini konjugaatide poolt. // Biochim Biophys Acta. 1992. V. 1105. nr 1. Lk 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. Doksorubitsiini ja transferriini konjugatsiooni mõju raua omastamisele K562 rakkude poolt retseptor-vahendatud endotsütoosi kaudu. // Eur J Biochem. 1993. V. 213. nr 1. Lk 427-436.

129 Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. Doksorubitsiini-transferriini konjugaadi suhtes tundlike rakuliinide toimemehhanism ja spekter. // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. V. 41. nr 2. Lk 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. Transferriini retseptor II osa: terapeutiliste ainete sihipärane kohaletoimetamine vähirakkudesse. // Clin Immunol. 2006. V. 121. nr 2. Lk 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. Transferriin-plaatina (II) kompleksi in vitro tsütotoksilisus ja in vivo jaotus. // J Pharm Sci. 1995. V. 84. nr 2. Lk 216-221.

132. Elliott R.L., Stjernholm R., Elliott M.C. Plaatina transferriini (MPTC-63) esialgne hindamine rinnavähi potentsiaalse mittetoksilise ravivahendina. // Cancer Detect Prev. 1988. V. 12. nr 1-6. Lk 469-480.

133. Juht J.F., Wang F., Elliott R.L. Antineoplastilised ravimid Tai häirivad raua metabolismi vähirakkudes. //Adv Enzyme Regul. 1997. V. 37. Lk 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. Vähivastase ravimi kloorambutsiili transferriinkonjugaatide süntees ja in vitro efektiivsus. // J Med Chem. 1998. V. 41. nr 15. Lk 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. Kasvaja sihtimine, mis põhineb tõhustatud läbilaskvuse ja retentsiooni (EPR) mõjul ning retseptor-vahendatud endotsütoosi (RME) mehhanismil. // Int J Pharm. 2004. V. 277. nr 1-2. Lk 39-61.

136. Frankel A.E. Immunotoksiinide suurenenud keerukus. // Clin Cancer Res. 2002. V. 8. nr 4. Lk 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. Hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate immunotoksiinravi. // Semin Oncol. 2003. V. 30. nr 4. Lk 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. Transferriini retseptorile suunatud immunotoksiinide efektiivsus ajukasvaja rakuliinides ja laste ajukasvajates. // Cancer Res. 1993. V. 53. nr 6. Lk 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. Transferriini retseptori ligandile suunatud toksiini konjugaat (Tf-CRM107) pahaloomuliste glioomide raviks. // J Neuroncol. 2003. V. 65. nr 1. Lk 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. C-FLIP-i alareguleerimine sensibiliseerib DU145 eesnäärmevähi rakud Fas-vahendatud apoptoosi suhtes. // Cancer Biol Ther. 2002. V. 1. nr 4. Lk 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. Kloori e6 epidermise kasvufaktori poolt vahendatud sihtimine võimendab selektiivselt selle fotodünaamilist aktiivsust. // Cancer Res. 2000. V. 60. nr 8. Lk 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. EGF-ritsiini A konjugaadid: tsütotoksiliste mõjude ja resistentsete rakuvariantide kineetilised profiilid. // Lahtri struktuuri funktsioon. 1984. V. 9. nr 3. Lk 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. PAntp peptiidi raku sissevõtmise füüsikalis-keemilised nõuded. Lipiidide sidumise afiinsuse roll. // Eur J Biochem. 2001. V. 268. nr 5. Lk 1304-1314.

144. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. TAT-peptiidide sisestamine: sisenemismehhanismi otsimine. // Curr Protein Pept Sci. 2003. V. 4. nr 2. Lk 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. Uued daunorubitsiini kandja peptiidi konjugaadid, mis on saadud inimese kaltsitoniini segmentidest. // J Mol Tunnus. 2003. V. 16. nr 5. Lk 280-287.

146. Rezler E.M., Bearss D.J., Hurley L.H. Telomeeride inhibeerimine ja telomeeride katkestamine ravimite sihtimise protsessidena. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. V. 43. Lk 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. Üheastmeline RNA eraldamise meetod happelise guanidiiniumtiotsüanaadi-fenool-kloroformi ekstraheerimisega. // Analüütiline biokeemia. 1987. V. 162. nr 1. Lk 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. Adenokartsinoomi rakud on suunatud uue GnRH-PE66 kimäärse toksiini poolt spetsiifiliste gonadotropiini vabastava hormooni sidumissaitide kaudu. // J Biol Chem. 1997. V. 272. nr 17. Lk 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. Difteeriatoksiini-epidermaalse kasvufaktori liitvalk on inimese multiformse glioblastoomi rakkudele tsütotoksiline. // Cancer Res. 2003. V. 63. nr 8. Lk 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. Epideraalse kasvufaktori retseptori sihtimine rinnavähi rakuliinides rekombinantse ligandi liittoksiiniga (DAB389EGF). // Cancer J Sci Am. 1996. V. 2. nr 3. Lk 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: bioterapeutiline paradigma muutus lümfoidsete häirete ravis. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. nr 1. Lk 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. Denileukiini diftitoks kui uudne suunatud ravi lümfoidsete pahaloomuliste kasvajate jaoks. // Cancer Invest. 2007. V. 25. nr 6. Lk 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. Denileukiini diftitoksi (Ontak) ravi optimeerimine. // Tuleviku Oncol. 2008. V. 4. Nr 4. Lk 457-469.

154. Foss F. Denileukiini diftitoksi (ONTAK) kliiniline kogemus. // Semin Oncol. 2006. V. 33. nr 1 Lisa 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia uudsed ravimeetodid. // Blood Rev. 2004. V. 18. nr 2. Lk 137-148.

156. Walker P.L., Dang N.H. Denileukiini diftitoks kui uudne suunatud ravi mitte-Hodgkini lümfoomi korral. // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. Nr 2. Lk 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukiini diftitox: lühike kliiniline ülevaade. // Expert Rev Anticancer Ther. 2005. V. 5. nr 1. Lk 33-38.

158. Black J.H., McCubrey J.A., Willingham M.C., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. Difteeriatoksiini-interleukiin-3 liitvalk (DT(388)IL3) pikendab leukeemiliste immuunpuudulikkusega hiirte haigusvaba elulemust. // Leukeemia. 2003. V. 17. nr 1. Lk 155-159.

159. Frankel A., Liu J.S., Rizzieri D., Hogge D. Difteeriatoksiini-interleukiin 3 valgu I faasi kliiniline uuring ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplaasiaga patsientidel. // Leuki lümfoom. 2008. V. 49. nr 3. Lk 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. IL-4 ja IL-13 pseudomonase eksotoksiinid: uus lootus ajukasvaja ravile. // Neurokirurgia fookus. 2006. V. 20. nr 4. P. El 1.

161. Ravi temosolomiidiga ja ilma äsja diagnoositud pahaloomuliste glioomide korral: 1. faasi uuring lõplike ohutustulemuste kohta. //Neurokirurgia. 2008.V.P.

162. Jarboe J.S., Johnson K.R., Choi Y., Lonser R.R., Park J.K. Interleukiin-13 retseptori alfa2 ekspressioon multiformses glioblastoomis: mõju sihipärasele ravile. // Cancer Res. 2007. V. 67. nr 17. Lk 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: inimese kimäärsete valkude uudne prototüüp sihipäraseks raviks. // FEBS Lett. 1999. V. 457. nr 2. Lk 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. Interleukiin-2 (IL-2)-Baxi, apoptoosi indutseeriva kimäärse valgu toimemehhanism, mis on suunatud IL-2 ekspresseerivate rakkude vastu retseptor. // Biochem J. 2003. V. 370. Nr Pt 1. Lk 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. Inimese loote seerumis uue valgufraktsiooni demonstreerimine. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. V. 8. nr 2. lk 174.

166. Abelev G.I., Perova S.D., Khramkova N.I., Postnikova Z.A., S.I.I. Embrüonaalse seerumi a-globuliin ja selle süntees siirdatud hiire hepatoomide abil. // Biokeemia. 1963. V. 28. nr 4. R. 625-634.

167. Tatarinov Yu.S. Embrüospetsiifilise a-globuliini tuvastamine primaarse maksavähiga patsiendi vereseerumis. // Küsimus. kallis. keemia. 1964. V. 10. R. 90-91.

168. Abelev G.I., Elgort D.A. Alfa-fetoproteiin kui hepatotsellulaarse vähi ning munandite ja munasarjade teratokartsinoomi immunoloogiline marker. // Onkoloogia. 1978. V. 10. R. 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. Anentsefaalia sünnieelne diagnoosimine ema seerumi alfafetoproteiini mõõtmise teel. // Lantsett. 1973. V. 2. nr 7835. Lk 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. Neuraaltoru defektid / alfa-fetoproteiin / Downi sündroomi sõeluuring. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. Nr 2. Lk 113-120.

171. Deutsch H.F. Alfa-fetoproteiini keemia ja bioloogia. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t "t i ng. zjj-j1z.

172 Luft A.J., Lorscheider F.L. Inimese ja veise alfa-fetoproteiini struktuurianalüüs elektronmikroskoopia, pilditöötluse ja ringdikroismi abil. // Biokeemia. 1983. V. 22. nr 25. Lk 5978-5981.

173 Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake C., Ho S.K. Haigusspetsiifiliste seerumi alfa-fetoproteiini isovormide struktuurid. // Br J Vähk. 2000. V. 83. Nr 10. Lk 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. Rasvhapete olemasolu inimese alfa-fetoproteiinis. // J Biol Chem. 1978. V. 253. nr 7. Lk 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. Albumiini ja alfa-fetoproteiini geenide tandemkorraldus inimese genoomis. // Geen. 1984. V. 32. nr 3. Lk 255-261.

176. Lazarevitš N.L. Alfa-fetoproteiini geeniekspressiooni reguleerimise molekulaarsed mehhanismid. // Biokeemia. 2000. V. 65. nr 1. R. 139-158.

177. Jose-Estanyol M., Danan J.L. Maksaspetsiifiline faktor ja tuumafaktor I seonduvad roti alfa-fetoproteiini promootoriga. // J Biol Chem. 1988. V. 263. nr 22. Lk 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. Hepatotsüütide tuumafaktor 3 leevendab kromatiini poolt vahendatud alfa-fetoproteiini geeni represseerimist. // J Biol Chem. 1999. V. 274. nr 35. Lk 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. Alfa 1-fetoproteiini lookust aktiveerib Drosophila FTZ- tuumaretseptor F1 perekond. // Mol. kamber. Biol. 1996. V. 16. nr 7. Lk 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. ZHX2 on a-fetoproteiini ekspressiooni repressor inimese hepatoomi rakuliinides. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2008. V. 12. nr 6b. Lk 2772-2780.

181 Van Reeth T, Gabant P, Szpirer C, Szpirer J. Alfafeioproieiini promootori stimuleerimine ligandita kilpnäärmehormooni retseptoriga seoses valgu deatsetüülimisega. // Molekulaar- ja rakuendokrinoloogia. 2002. V. 188. nr 1-2. Lk 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze P.L., Dieu M., Dierick J.F., Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Alfa-fetoproteiini promootori regulatsioon: Ku sidumine ja DNA ruumiline konformatsioon. // Biokeemia. 2006. V. 88. nr 10. Lk 1409-1417.

183. Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteiini bioloogiline roll raseduse ja perinataalse arengu ajal. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. V. 229. nr 6. Lk 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. Inimese alfa-fetoproteiini rasvhapete sidumissait. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. V. 196. nr 3. Lk 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Alfa-fetoproteiini ja albumiini mõju polüküllastumata rasvhapete omastamisele roti hepatoomirakkude ja loote roti hepatotsüütide poolt. // Biochim Biophys Acta. 1991. V. 1086. nr 1. Lk 81-88.

186. Mizejewski G.J., Pass K.A. Rasvhapped, alfa-fetoproteiin ja tsüstiline fibroos. // Pediaatria. 2001. V. 108. nr 6. Lk 1370-1373.

187. Mizejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. Raskmetallide mõju alfa-fetoproteiinile tiinete hiirte emaseerumis ja amnionivedelikus. // Toksikoloogia. 1990. V. 64. nr 1. Lk 19-32.

188. Keel B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. Puhastatud inimese alfa-fetoproteiin pärsib folliikuleid stimuleeriva hormooni poolt stimuleeritud östradiooli tootmist sea granuloosrakkude poolt kultuuris. // Mol Cell Endokrinool. 1993. V. 94. nr 1. Lk 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Östradiooliga aktiveeritud alfa-fetoproteiin pärsib uterotroopset vastust östrogeenidele. // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. V. 80. nr 9. Lk 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. Östrogeenist sõltuva rinnavähi kasvu pärssimine alfa-fetoproteiini ja östradiooli reaktsiooniproduktiga. // Cancer Res. 1990. V. 50. nr 2. Lk 415-420.

191. Mizejewski G.J., Warner A.S. Alfa-fetoproteiin võib reguleerida kasvu ebaküpse ja täiskasvanud hiire emakas, kellel on munasarjade eemaldamine. // J Reprod Fertil. 1989. V. 85. nr 1. Lk 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Hiire alfa-fetoproteiini sisemise antiuterotroopse aktiivsuse uuringud. // Kasvajabioloogia. 1986. V. 7. nr 1. Lk 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., .Agarwal A., Bennett J.A., Andersen T.T. Rasedushormoonid, alfa-feto valk ja rinnavähi riski vähendamine. // Adv Exp Med Biol. 2008. V. 617. Lk 477-484.

194. Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteiini bioloogiline roll vähis: vähivastase ravi väljavaated. // Expert Rev Anticancer Ther. 2002. V. 2. nr 6. Lk 709-735.

195 Li M.S., Li P.F., He S.P., Du G.G., Li G. Alfa-fetoproteiini soodustav molekulaarne mehhanism inimese hepatoomi Bel7402 rakuliini kasvul. // World J Gastroenterol. 2002. V. 8. nr 3. Lk 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. Alfa-fetoproteiini intratsellulaarne mehhanism, mis soodustab NIH 3T3 rakkude proliferatsiooni. // Cell Res. 2002. V. 12. nr 2. Lk 151156.

197. Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. HeLa rakkude proliferatsiooni suurendamine alfa-fetoproteiini poolt. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai). 2002. V. 34. nr 6. Lk 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Alfa-fetoproteiin: rakusisese signaali uus liige molekulid PI3K / AKT signaaliülekande reguleerimisel inimese hepatoomi rakuliinides. // Int J Vähk. V.P.

199. Chakraborty M., Mandal C. Inimese alfafetoproteiini immuunsupressiivne toime: liikidevaheline uuring. // Immunol Invest. 1993. V. 22. nr 5. Lk 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives A.R., Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (alfa)-fetoproteiin kahjustab APC funktsiooni ja kutsub esile nende apoptoosi. // J Immunol. 2004. V. 173. nr 3. Lk 1772-1778.

201 Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Autoimmuunse neuroinflammatsiooni leevendamine inimese rekombinantse alfa-fetoproteiiniga. // Exp Neurol. 2006. V. 198. nr 1. Lk 136-144.

202. Chereshnev B.A., Rodionov S.Yu. Tšerkassov V. A., Maljutina N. N., Orlov O. A. Alfa-fetoproteiin. Jekaterinburg: Venemaa Teaduste Akadeemia Uurali filiaal; 2004.

203 Dudich E. MM-093, inimese rekombinantne alfa-fetoproteiin reumatoidartriidi ja teiste autoimmuunhaiguste potentsiaalseks raviks. // Curr Opin Mol Ther. 2007. V. 9. nr 6. Lk 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Apoptoosi pärssimine alfa-fetoproteiini (AFP) poolt ja AFP retseptorite roll rakuvastases vananemises. // Anticancer Res. 1994. V. 14. nr 6B. Lk 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. Valgu-doksorubitsiini konjugaatide kemoterapeutiline efektiivsus multiresistentsel roti hepatoomi rakuliinis in vitro. // Br J Vähk. 1993. V. 67. nr 2. Lk 274-278.

206. Lubgan D., Jozwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. Doksorubitsiini-transferriini konjugaat ületab leukeemiarakkudes selektiivselt mitme ravimiresistentsuse. // Cell Mol Biol Lett. 2009. V. 14. nr 1. Lk 113-127.

207. Sarti D.A., Crandall B.F., Winter J., Robertson R.D., Kaback N.M., Karp L.E. Biparietaalse ja loote keha läbimõõtude korrelatsioon: 12-26 rasedusnädalat. // AJR. Ameerika roentgenoloogia ajakiri. 1981. V. 137. nr 1. lk 87-91.

208 Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus P.E., Giaccone G. Topoisomerase Ilalpha ja muud ravimiresistentsuse markerid kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi korral. // Kopsuvähk. 2001. V. 32. nr 2. Lk 117-128.

209 Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. Kaasasündinud kontraktuurne arahnodaktüülia, keratokonus ja tõenäoline Marfani sündroom samas sugupuus. // Pediaatria ajakiri. 1981. V. 98. nr 4. Lk 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. Hilise replikatsiooni uuringud inimese X/13 translokatsioonis: korrelatsioon autosomaalse geeniekspressiooniga. // Tsütogeneetika ja rakugeneetika. 1981. V. 29. nr 4. Lk 215-220.

211 Uriel J., Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Radioaktiivselt märgistatud alfa-fetoproteiini sissevõtmine hiire rinnanäärme kartsinoomide poolt ja selle kasulikkus kasvaja stsintigraafias. // Cancer Res. 1984. V. 44. nr 11. Lk 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. Dünamiini roll klatriiniga kaetud vesiikulite moodustumisel. // Cold Spring Harbori sümpoosion kvantitatiivse bioloogia teemal. 1995. V. 60. Lk 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Alfafoetoproteiini omastamine niklist indutseeritud roti rabdomüosarkoomist pärinevate kloonitud rakuliinide poolt. // Br J Vähk. 1983. V. 48. nr 2. Lk 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. Alfa-fetoproteiini omastamine C-1300 hiire neuroblastoomirakkude poolt. // Br J Vähk. 1985. V. 51. nr 6. Lk 791-797.

215. Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Alfa-fetoproteiini retseptorid inimese rinnavähi rakuliinis. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 122. nr 3. Lk 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Alfa-fetoproteiini rakutüübispetsiifilised retseptorid hiire T-lümfoomi rakuliinis. // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. V. 82. nr 10. Lk 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Inimese monotsüütide spetsiifilise alfa-fetoproteiini retseptori eraldamine ja osaline iseloomustamine. // J Clin Invest. 1992. V. 90. nr 4. Lk 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Alfa-fetoproteiini (AFP)/retseptori autokriinse ahela aktiveerimine inimese käärsoole kartsinoomi HT-29 rakkudes. // Int J Vähk. 1991. V. 49. nr 3. P. 425430.

219. Torres J. M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Alfa-fetoproteiini retseptorite ekspressioon inimese T-lümfotsüütide poolt blastilise transformatsiooni ajal. // Mol Immunol. 1989. V. 26. nr 9. Lk 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. Spetsiifiline tsütoplasmaatiline alfa-fetoproteiini siduv valk inimese MCF-7 rinnavähirakkudes ja primaarses rinnavähi koes. // Breast Cancer Res Treat. 1987. V. 10. nr 3. Lk 279-286.

221. Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteiini siduvad valgud: mõju transmembraansele läbipääsule ja subtsellulaarsele lokaliseerimisele. // Life Sci. 1995. V. 56. nr 1. Lk 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Monoklonaalsed antikehad, mis on suunatud laialt levinud onkofetaalse antigeeni: alfa-fetoproteiini retseptori vastu. // Tumor Biol. 1993. V. 14. nr 2. Lk 116-130.

223. Kanevski V., Pozdnjakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V., Severin E.S. AFP-d siduvate valkude eraldamine ja iseloomustamine kasvaja ja loote inimese kudedest. // Biochem Mol Biol Int. 1997. V. 41. nr 6. Lk 1143-1151.

224 Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Alfa-fetoproteiini ja albumiini spetsiifiline omastamine roti Morris 7777 hepatoomirakkude poolt. // Tumor Biol. 1999. V. 20. nr 1. Lk 52-64.

225. Mizejewski G.J., MacColl R. Alfa-fetoproteiini kasvu inhibeerivad peptiidid: potentsiaalsed juhised vähiravimite jaoks. // Mol Cancer Ther. 2003. V. 2. nr 11. Lk 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy J. Alfa-fetoproteiinist pärinevad sünteetilised peptiidid: östrogeeni modifitseeriva regulatoorse segmendi analüüs. // Mol Cell Endokrinool. 1996. V. 118. nr 1-2. Lk 15-23.

227 Butterstein G.M., Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteiin inhibeerib konna metamorfoosi: mõju valgu motiivide säilitamisele. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. V. 124. nr 1. Lk 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteiini ja tuletatud peptiidide mõju insuliini ja östrogeeni poolt põhjustatud fetotoksilisusele. // Lootediagnoos. 2003. V. 18. nr 5. Lk 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. Uuringud alfa-fetoproteiinist ja mõnest analoogist saadud kasvu inhibeeriva peptiidi kohta. // J Pept Res. 2001. V. 57. nr 1. Lk 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. Uuringud alfafetoproteiinist saadud peptiidi analoogide kohta, millel on kasvuvastased omadused. // J Pept Res. 2001. V. 57. nr 6. Lk 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. Alfa-fetoproteiinist pärinevate kasvu inhibeerivate peptiidide funktsionaalsete aktiivsuste uuring: ülevaade ja väljavaated. // Curr Protein Pept Sci. 2006. V. 7. nr 1. Lk 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. Kasvu inhibeeriva peptiidi kui kasvaja kasvu, adhesiooni ja metastaaside bioterapeutilise aine ülevaade. // Cancer Metastasis Rev. 2005. V. 24. nr 3. Lk 441-467.

233. Vakharia D., Mizejewski G.J. Inimese alfa-fetoproteiini peptiidid seovad östrogeeniretseptorit ja östradiooli ning pärsivad rinnavähki. // Breast Cancer Res Treat. 2000. V. 63. nr 1. Lk 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. Inimese alfa-fetoproteiini modifitseeritud fragmendi (P149-QY) 99mTc-märgistamise uuringud. // Radioanalytical and Nuclear Chemistry Journal. 2008. V. 275. nr 1. Lk 101-107.

235. Linton K.J., Higgins C.F. Escherichia coli ATP-siduva kasseti (ABC) valgud. // Mol Microbiol. 1998. V. 28. nr 1. Lk 5-13.

236. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. // Genome Res. 2001. V. 11. nr 7. Lk 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. ATP-siduva kasseti (ABC) transporteri superperekonna evolutsioon selgroogsetel. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. V. 6. Lk 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. P-glükoproteiini puhastamine vähenenud kolhitsiini läbilaskvusega hiina hamstri munasarjarakkude mutantide plasmamembraani vesiikulitest. // J Biol Chem. 1979. V. 254. nr 24. Lk 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC transporterid: muutuste jõud. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. V. 10. nr 3. Lk 218-227.

240. Choi C.H. ABC transporterid kui mitme ravimiresistentsuse mehhanismid ja kemosensibilisaatorite väljatöötamine nende ümberpööramiseks. // Cancer Cell Int. 2005. V. 5. Lk 30.

241. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Endo- ja ksenobiootikumide transmembraanne transport imetajate ATP-d siduva kasseti mitme ravimiresistentsuse valkude abil. // Physiol Rev. 2006. V. 86. nr 3. Lk 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, keemiaravi ja kromatiini ümberkujundamine. // Cancer Biol Ther. 2004. V. 3. nr 9. Lk 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthinet E., Rigal D., Baggetto L.G. Inimese multiresistentsuse 1 geeni transkriptsiooni regulaatorid: hiljutised vaated. // Biochem Pharmacol. 2002. V. 64. nr 5-6. Lk 943-948.

244. Breier A., ​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-glükoproteiin – neoplastiliste rakkude metabolismi ja vähiravi mõju. // Curr Cancer Drug Targets. 2005. V. 5. nr 6. Lk 457-468.

245. Doz F., Roosen N., Rosenblum M.L. Metallotioneiin ja vähivastased ained: metallotioneiini roll vähi kemoteraapias. // J Neuroncol. 1993. V. 17. nr 2. Lk 123-129.

246. Lazo J.S., Basu A. Metallotioneiini ekspressioon ja mööduv resistentsus elektrofiilsete antineoplastiliste ravimite suhtes. // Semin Cancer Biol. 1991. V. 2. nr 4. Lk 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. DNA topoisomeraasid: olulised ensüümid ja surmavad sihtmärgid. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. V. 34. Lk 191-218.

248. Makin G. Apoptoosi sihtimine vähi kemoteraapias. // Expert Opin Ther Targets. 2002. V. 6. nr 1. Lk 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2., Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^VJ l/l WU1Jl1 WU14. X*A/1/WHO IU WlOUllUlill WlUlUlill pentoksifülliin // Cancer Res. 1995. V. 55. Nr 8. Lk 1649-1654.

251. Sarkar R., Jain R.K., Puri P. Melasma India meestel. // Dermatol Surg. 2003. V. 29. nr 2. lk 204.

252. Smith D.J., Ng H., Kluck R.M., Nagley P. Mitokondriaalne värav rakusurma. // IUBMB elu. 2008. V. 60. nr 6. Lk 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. Mitokondriaalsed kandjad ja poorid: mitokondriaalse apoptootilise programmi peamised regulaatorid? // Apoptoos. 2007. V. 12. Nr 5. Lk 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. Molekulaarsete markerite kirjanduse ülevaade, mis ennustavad kliinilist vastust tsütotoksilisele kemoteraapiale rinnavähiga patsientidel. // Int J Clin Oncol. 2009. V. 14. nr 2. Lk 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. Bcl-2 pereliikmete roll tuumorigeneesis. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. Nr 2-3. Lk 229-249.

256 Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. Bcl-2 kliinilised uuringud ja ravi kasulikkus rinnavähiga patsientidel. // Endocr Relat Cancer. 1999. V. 6. nr 1. Lk 61-68.

257. Adams J.M., Cory S. Bcl-2-reguleeritud apoptoos: mehhanism ja terapeutiline potentsiaal. // Curr Opin Immunol. 2007. V. 19. nr 5. Lk 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. Otsene vaatlus tsütosiini analoogist, mis moodustab guanosiiniga viis vesiniksidet: guanidino G-klamber. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. V. 41. nr 1. Lk 115-117.

259 Cowling V.H., Cole M.D. Myc onkoproteiinide transkriptsioonilise aktiveerimise mehhanism. // Semin Cancer Biol. 2006. V. 16. nr 4. Lk 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. Vähiravi: suunatud Myci varjuküljele. // Eur J Vähk. 2005. V. 41. nr 16. Lk 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. DNA replikatsiooni mittetranskriptsiooniline kontroll autor c-myc. // Loodus. 2007. V. 448. nr 7152. Lk 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. C-myc regulatsiooni kontroll normaalsetes ja neoplastilistes rakkudes. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56. Lk 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. MYC onkogeenid ja inimese neoplastiline haigus. //Onkogeen. 1999. V. 18. nr 19. Lk 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. Angiogeneesi ja adipotsüütide diferentseerumise parakriinne regulatsioon in vivo adipogeneesi ajal. // Circ Res. 2003. V. 93. nr 9. P.e88-97.

265. Sears R.C. C-myc elutsükkel: sünteesist lagunemiseni. // Lahtritsükkel. 2004. V. 3. nr 9. Lk 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. Vastused spontaansete autohtoonsete kasvajate ja nende isotransplantaatide angiogeneesivastasele ravile. // Cancer Res. 2003. V. 63. nr 4. Lk 747-751.

267 Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc Is a Metastasis Gene for Non-Small-Cell Lung Cancer. //PLOS Üks. 2009. V. 4. nr 6. P.e6029.

268. Ahmed F.E. Molekulaarsed markerid, mis ennustavad vastust käärsoolevähi ravile. // Expert Rev Mol Diagn. 2005. V. 5. nr 3. Lk 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Kasvufaktori ja östrogeeni signaaliülekande ning endokriinresistentsuse allavoolu sihtmärgid: c-Myc, tsükliin Dl ja tsükliin E potentsiaalsed rollid. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12 Suppl 1. P. S47-59.

270. Blackburn E.H. Telomeerid: struktuur ja süntees. // J Biol Chem. 1990. V. 265. nr 11. Lk 5919-5921.

271. Olovnikov A.M. Margotoomia teooria. Matriitsi marginaali mittetäielik kopeerimine polünukleotiidide ensümaatilises sünteesis ja nähtuse bioloogiline tähtsus. // J Theor Biol. 1973. V. 41. nr 1. Lk 181-190.

272. Wright W.E., Shay J.W. Kaheastmeline mehhanism, mis kontrollib raku vananemist ja immortaliseerumist. // Exp Gerontol. 1992. V. 27. nr 4. Lk 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Telomere arhitektuur. // EMBO Rep. 2002. V. 3. nr 12. Lk 1139-1145.

274. Liu J.P. Telomeraasi aktiivsuse reguleerimise molekulaarsete mehhanismide uuringud. // FASEB J. 1999. V. 13. Nr 15. Lk 2091-2104.

275. Wu K. J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. TERT transkriptsiooni otsene aktiveerimine c-MYC abil. // Nat Genet. 1999. V. 21. nr 2. Lk 220224.

276. Tian X., Chen B., Liu X. Telomeer ja telomeraas vähiravi sihtmärkidena. // Appl Biochem Biotechnol. V. 160. nr 5. Lk 1460-1472.

277 Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. Liposoomi koostis on oluline liposomaalse rodamiini säilitamiseks P-glükoproteiini üleekspresseerivates vähirakkudes. // Drug Deliv. 2009. V. 16. nr 5. Lk 261-267.

278 Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccarani M. Liposoomiga kapseldatud daunorubitsiin PGP-ga seotud multiravimiresistentsuse jaoks. // Br J Haematol. 1999. V. 106. nr 1. Lk 92-99.

279 Morinaga T., Sakai M., Wegmann T. G., Tamaoki T. Inimese alfa-fetoproteiini ja selle mRNA primaarstruktuurid. // Ameerika Ühendriikide riikliku teaduste akadeemia toimetised. 1983. V. 80. nr 15. Lk 4604-4608.

280. Bogush T., Robert J. Idarubitsiini ja daunorubitsiini intratsellulaarse akumulatsiooni ja DNA-ga seondumise võrdlev hindamine tundlikes ja multiresistentsetes inimese leukeemia K562 rakkudes. // Anticancer Res. 1996. V. 16. nr 1. Lk 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. Tuuma lokaliseerimise signaale sisaldavate sünteetiliste peptiidide kasutamine mitteviiruslike geeniülekandesüsteemide jaoks. // Gene Ther. 2002. V. 9. nr 3. Lk 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. Tuumade lokaliseerimise signaalid: plasmiidse DNA tuumatranspordi liikumapanev jõud sebrakalades. // Biochem Cell Biol. 1997. V. 75. nr 5. Lk 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Loe M.L. Tegurid, mis mõjutavad tuuma lokaliseerimise järjestuse peptiidide võimet suurendada mitteviiruse geenide kohaletoimetamist. // Biokonjugaadi keemia. 2003. V. 15. nr 1. Lk 152-161.

284. Prakash T.P., Kawasaki A.M., Fraser A.S., Vasquez G., Manoharan M. 2'-0-2-[(N,N-dimetüülamino)oksüetüül] modifitseeritud nukleosiidide ja oligonukleotiidide süntees. // J Org Chem. 2002. V. 67. nr 2. Lk 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. Doksorubitsiin-transferriini konjugaadi tsütotoksilised toimed multiresistentsetes KB rakkudes. // Biochem Pharmacol. 1996. V. 51. nr 4. Lk 489-493.

286. Lemieux P., Page M. Multiresistentsete MCF-7 rakkude tundlikkus transferriin-doksorubitsiini konjugaadi suhtes. // Anticancer Res. 1994. V. 14. nr 2A. Lk 397-403.

287 Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. Makromolekulaarsete plaatinakomplekside rakkude akumuleerumine ja tsütotoksilisus tsisplatiiniresistentsetes kasvajarakkudes. // J Control Release. 2008. V. 131. nr 2. Lk 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Multiravimiresistentsete KB-C1 rakkude tundlikkus antikeha-dekstraani-adriamütsiini konjugaadi suhtes. // Anticancer Res. 1989. V. 9. nr 3. Lk 637-641.

289. Chitambar C.R. Galliumi ühendid kasvajavastaste ainetena. // Curr Opin Oncol. 2004. V. 16. nr 6. Lk 547-552.

290. Ehrlich P. Rakkude osafunktsioon. (Nobeli preemia kõne 11. detsembril 1908 Stockholmis).. // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. V. 5. nr 2. lk 67-86.

291 Lihunik E.C., Weissman I.L. Rakkude otsene fluorestseeruv märgistamine fluorestseiini või rodamiini isotiotsüanaadiga. I. Tehnilised aspektid. // J Immunol Methods. 1980. V. 37. nr 2. P. 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. HLA I klassi molekulide kvantifitseerimine voolutsütofluoromeetriaga kloonitud HLA geenidega transformeeritud hiirerakkude pinnal. // J Immunol Methods. 1983. V. 61. nr 3. Lk 301-315.

293. Fenton C., Perry C.M. Gemtusumabi osogamitsiini tähelepanu keskpunktis ägeda müeloidse leukeemia korral. // BioDrugs: kliiniline immunoteraapia, biofarmatseutilised ravimid ja geeniteraapia. 2006. V. 20. nr 2. Lk 137-139.

294 Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. Retseptor-vahendatud endotsütoos ja alfa-fetoproteiini ringlussevõtt inimese B-lümfoomi ja T-leukeemia rakkudes. // Int J Vähk. 1991. V. 47. nr 1. Lk 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. Alfa-fetoproteiini/retseptori raja aktiveerimine inimese normaalsetes ja pahaloomulistes perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. // Leukeemia. 1993. V. 7. nr 11. Lk 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. Tioredoksiini reduktaasi / tioredoksiini süsteem: uudsed redokssihtmärgid vähiravis. // Cancer Biol Ther. 2005. V. 4. nr 1. Lk 6-13.

297. Arunachalam B., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. Disulfiidsidemete ensümaatiline redutseerimine lüsosoomides: gamma-interferooniga indutseeritava lüsosomaalse tioolreduktaasi (GILT) iseloomustus. // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. nr 2. Lk 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. Tioolide roll valkude lagundamisel katepsiinide poolt. // Biochem J. 1982. V. 204. nr 2. Lk 471-477.

299 Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. Disulfiidsidemete lõhustamine endotsütoositud makromolekulides. Töötlemine, mis ei ole seotud lüsosoomide ega endosoomidega. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/. t ^ ■ v<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. Loodusliku ja rekombinantse inimese alfa-fetoproteiini sarnasus östrogeenist sõltuva rinnavähi kasvu inhibiitoritena. // Breast Cancer Res Treat. 1997. V. 45. nr 2. Lk 169-179.

301. DiMarco A. Adriamütsiin (NSC-123127): toimeviis ja -mehhanism. // Vähi keemiaravi. Rep. 1975. V. 6. Lk 91-106.

302. Hamza A., Sarma M.H., Sarma R.H. Alfa-fetoproteiini tsüklopeptiidi usutav interaktsioon G-valguga seotud retseptori mudeliga GPR30: dokkimisuuring molekulaarse dünaamika simuleeritud anniilimisega. // J Biomol Struct Dyn. 2003. V. 20. nr 6. Lk 751-758.

303 Tan W., Loke Y. H., Stein C. A., Miller P., Colombini M. Fosforotioaadi oligonukleotiidid blokeerivad VDAC kanali. // Biophys J. 2007. V. 93. Nr 4. Lk 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaja L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. G3139 farmakoloogiline sihtmärk melanoomirakkudes võib olla mitokondriaalne VDAC. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. Nr 19. Lk 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein C.A., Colombini M. Fosforotioaadi oligonukleotiidid vähendavad mitokondriaalse välismembraani läbilaskvust ADP suhtes. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. V. 292. nr 4. Lk C1388-1397.

306. Carpenter G., Cohen S. Epidermaalne kasvufaktor. // Annu Rev Biochem. 1979. V. 48. Lk 193-216.

307 Saeki T, Takashima S, Tachibana M, Koga M, Hiyama E, Salomon D.S., Holland J.F., Ohnuma T. Telomeeri jäljendavate fosforotioaatoligodeoksünukleotiidide (S-ODNS) inhibeeriv toime inimese kasvaja rakuliinidele. // Onkoloogia. 1999. V. 57 Suppl 2. Lk 27-36.

308. Lk T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. Üheahelaliste telomeeride tsütotoksilised mõjud OMA-BL1 rakkudele. // Exp Cell Res. 1999. V. 252. nr 1. Lk 41-49.

309. Berkers J.A., van Bergen ja Henegouwen P.M., Boonstra J. Kolm klassi epidermaalse kasvufaktori retseptoreid HeLa rakkudel. // J Biol Chem. 1991. V. 266. nr 2. Lk 922-927.

310. Kroning R., Jones J.A., Horn D.K., Chuang C.C., Sanga R., Los G., Howell S.B., Christen R.D. Inimese pahaloomuliste kasvajate ravimitundlikkuse suurendamine epidermise kasvufaktori abil. // Br J Vähk. 1995. V. 72. nr 3. Lk 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Telomeeride piiramise molekulaarsed ilmingud ja molekulaarsed determinandid. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2000. V. 65. Lk 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. Tuumade lokaliseerimise signaalid suurendavad sebrakala transgeeni idutee ülekannet. // Transgenic Res. 1998. V. 7. nr 4. Lk 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. Uus peptiidvektor oligonukleotiidide tõhusaks kohaletoimetamiseks imetajarakkudesse. // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. nr 14. Lk 2730-2736.

314 Sinha B.K., Politi P.M. Antratsükliinid. // Cancer Chemother Biol Response Modif. 1990. V. 11. Lk 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial S.T., Brookshire K.W., Doyle T.W. Esperamütsiinid, tugevate kasvajavastaste antibiootikumide klass: toimemehhanism. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. V. 86. nr 1. Lk 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. Monoklonaalse antikeha MSN-1 adriamütsiini immunokonjugaadi selektiivne tsütotoksilisus endomeetriumi adenokartsinoomile in vitro ja in vivo. // Oncol Rep. 2000. V. 7. nr 5. Lk 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. Effectiveness of an adriamycin immunoconjugate that discoveries the C-erbB-2 product on rinnavähi rakuliinidel. // SurgToday. 1996. V. 26. nr 7. Lk 501-507.

318. Yamamoto K., Acton E.M., Henry D.W. Mõnede daunorubitsiini derivaatide kasvajavastane toime amino- ja metüülketooni funktsioonides. // Meditsiinikeemia ajakiri. 2002. V. 15. nr 8. Lk 872-875.

319. Arnon R., Sela M. Daunomütsiini ja kasvajavastaste antikehade konjugaatide in vitro ja in vivo efektiivsus. // Immunol Rev. 1982. V. 62. Lk 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. Daunomütsiini ja adriamütsiini kovalentne seondumine antikehadega, nii ravimi kui ka antikeha aktiivsuse säilimine. // Cancer Res. 1975. V. 35. nr 5. Lk 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. Antisenss-teraapia tulevik: kombinatsioon vähivastaste ravimitega. // Onkogeen. 2003. V. 22. nr 42. Lk 6579-6588.