Kantserogeneesi MEHHANISME SELGITAVAD TEOORIAD
1. Mutatsiooniteooria (G. Boveri), mille kohaselt normaalse raku muundumine kasvajarakuks põhineb mutatsioonil.
2. Epigenoomiline teooria (K. Heidelberg et al.). Selle teooria kohaselt ei ole normaalse raku muundumine kasvajarakuks seotud geenimutatsioonidega; nende struktuuri muutused või kahjustused, kuid see on tingitud rakkude jagunemist pärssivate geenide samaaegsest repressioonist ja rakkude jagunemist stimuleerivate geenide derepressioonist. See viib rakkude kontrollimatu jagunemiseni ja nende epigenoomiliste muutuste edasikandumiseni pärilikkuse teel.
Lisaks struktuurigeenidele on olemas ka regulatsioonigeenid: aktivaatorgeenid suurendavad genokoopiate arvu, repressorgeenid vähendavad genokoopiate arvu.
Selle hüpoteesi kohaselt siseneb aktiveeriv geen DNA piirkonda, mis vastutab teatud geeni ekspressiooni eest, näiteks plasmatsütoomi korral, see väljendub immunoglobuliinide suurenenud sünteesis. Samal ajal võib aktiveeriv geen olla geeni kõrval, mis kontrollib normaalse raku proliferatsiooni ja diferentseerumist. Siis võivad mõlemad protsessid kontrolli alt väljuda. Tulemuseks on kasvaja moodustumine. Tavaliselt toimub selline aktiveerimine, kui on vaja taastada kadunud rakupopulatsioon, kuid seda kontrollitakse.
Geenidest on leitud ka kasvajat supresseerivaid geene. nad pärsivad onkogeenide ekspressiooni. näiteks retinoblastoomi - võrkkesta kasvaja - puhul leiti onkogeenide ekspressiooni pärssivate geenide puudumine; seda pärilikku kasvajat leitakse lastel kõige sagedamini kaheaastaselt. retinoblastoomi geen edastatakse 90% juhtudest isa kaudu.
3. Viiruslik – geneetiline teooria (L.A. Zilber et al.), mille kohaselt on kasvaja transformatsioon seotud viiruse DNA (või viiruse RNA DNA koopiate) viimisega raku genoomi. Kasvaja transformatsiooni mehhanismi võib kujutada järgmiselt: viiruse DNA tükk muutub peremeesraku genoomi osaks. DNA geen muutub onkogeeniks. RNA-viirused, kasutades RNA matriitsil pöördtranskriptaasi, sünteesivad DNA-d, mis sisestatakse ka peremeesraku genoomi.
4. Endogeensete viiruste teooria (R. Huebner, G. Todaro). Selle teooria kohaselt jäävad viirusgeenid ehk onkogeenid inimeste ja loomade rakugenoomi allasurutud olekusse kogu organismi eluea jooksul ning päranduvad nagu tavalised rakugeenid. Viiruse onkogeenid võivad aktiveeruda kokkupuutel mis tahes kantserogeeniga, mille tulemusena võib normaalne rakk muutuda kasvajarakuks. Arvatakse, et need endogeensed viirused on endised onkornaviirused, mis tutvustasid end evolutsiooni varases staadiumis kõigi mitmerakuliste organismide raku genoomi. Pärast rakkude nakatamist sünteesis viiruse RNA DNA läbi omaenda transkriptaasi – koopiad, mis sattusid genoomi ja jäid siia igaveseks varjatud olekusse.
5. Tuumorigeensete geenide – protoviiruste tekketeooria (N. Temin, D. Baltimore). Selle hüpoteesi kohaselt kasutatakse RNA mallidel normaalsetes normaalsetes tingimustes raku revertaasi normaalsete geenide funktsioonide parandamiseks vajalike DNA koopiate sünteesimiseks. Kokkupuude kantserogeenidega põhjustab RNA mallide häireid ja muutusi struktuuris, mis viib mutatsiooniliste DNA koopiate sünteesini. Need mutantsed DNA koopiad võivad potentsiaalselt saada matriitsiks endogeense RNA viiruse moodustamisel, viimane sisaldub raku genoomi ja põhjustab raku kasvaja transformatsiooni.
6. DNA parandamise puudulikkuse teooria (MM Vilenchik). Selle teooria kohaselt puutub raku DNA isegi normaalsetes tingimustes pidevalt kokku eksogeensete ja endogeensete mutageenide agressiivsete mõjudega, sh. tuumorigeensed, geenid. Enamikul juhtudel ei toimu kasvajarakkude transformatsiooni DNA parandussüsteemi toimimise tõttu, mis kõrvaldab kahjustatud nukleotiidsaidid. DNA parandussüsteemi aktiivsust vähendavad tegurid soodustavad indutseeritud või spontaansete mutatsioonide teket, sh. ja kasvaja, mis soodustab rakkude kasvaja transformatsiooni.
7. Keha sisekeskkonna normaalse antigeense koostise ebapiisava immunoloogilise järelevalve teooria (F. Burnet). Selle teooria kohaselt toimuvad organismis pidevalt spontaansed mutatsioonid, mille tulemusena tekivad mutantsed rakud, sealhulgas kasvajarakud, mis sisaldavad geneetiliselt võõra informatsiooni märke kandvaid antigeene. Selliste antigeenidega rakud hävivad immuunsüsteemi efektormehhanismide poolt. Immunosupressiooni tingimustes sellised spontaanselt moodustunud kasvajarakud ei hävine ja jätkavad paljunemist koos kasvaja moodustumisega. Immunosupressiooni võivad põhjustada mitmesugused tegurid, sh. ja kantserogeenid.
8. Kaheastmelise kantserogeneesi teooria (I. Berenblum). Selle teooria kohaselt on kaks etappi:
1) induktsioon (initsiatsioon) - seisund, mis on kõige tõenäolisemalt seotud ühe rakkude paljunemist reguleeriva geeni mutatsiooniga, mis viib latentse, uinunud kasvajaraku moodustumiseni. Kasvajarakkude pöördtransformatsioon terveteks on ebatõenäoline. Kuid see kõik ei tähenda, et pärast kasvajarakkude ilmumist kehasse tekib kohe kasvajaprotsess. Sellele eelneb varjatud periood, mis kestab kuid, aastaid, mõnikord aastakümneid. Need. selles etapis muutub rakk initsiatiiviks, st. potentsiaalselt võimeline piiramatult jagunema, kuid nõuab selle võime avaldumiseks mitmeid lisatingimusi.
2) tutvustusi - varem varjatud kasvajaraku aktiveerimine ja paljundamine, mille tulemuseks on kasvaja moodustumine. Need. täiendavate promootorfaktorite mõju indutseerib kasvajarakud jagunema, mille tulemusena tekib kriitiline mass initsieeritud rakke. See omakorda aitab kaasa:
a) esiteks initsieeritud rakkude vabastamine koekontrollist,
b) teiseks mutatsiooniprotsess
Loomade ühekordne kokkupuude keemiliste kantserogeenidega võib katses muuta normaalse raku kasvajarakuks, kuid promootorite edasine tegevus on vajalik. Inimkehas sünteesitakse promootori toime: steroidhormoonid, mõned põletiku vahendajad, kasvufaktorid. Paljud neist vabanevad põletiku (eriti kroonilise) ajal, pakkudes asendusrakkude proliferatsiooni.
Initsiatsioonistaadiumis mängib olulist rolli kantserogeeni farmakokineetika, selle metabolism, DNA-ga seondumine ning DNA replikatsiooni- ja parandusprotsesside aktiivsus. Edasine areng – kasvajarakkude progresseerumist määravad modifitseerivad tegurid. Enamasti on neil promootorefekt. Modifitseerivate tegurite hulka kuuluvad sugu, vanus, hormonaalsed ja immuunsed tegurid, elustiil, inimese toitumine.
9. Viiruste ja teiste onkogeenide teooria (D. Baltimore, M. Bardacid). Seitsmekümnendatel leiti, et retroviiruse (näiteks Rousi viiruse) genoom koosneb 4 geenist (inimese raku genoom sisaldab 50-100 tuhat geeni). Iga geen kodeerib teatud valkude sünteesi. Üks neist neljast viiruse geenist osutus onkogeeniks, mis kodeerib "sarkoomi" onkoproteiini sünteesi, mis põhjustab normaalse raku transformatsiooni kasvajarakuks (src-onkogeen). Kui Rousi viirusest eemaldatakse src-onkogeen, kaotab viirus oma võime indutseerida kasvaja kasvu. Praeguseks on 20 uuritud onkornaviirusest leitud umbes 30 onkogeeni. Kõik viiruse onkogeenid on tavaliselt tähistatud kolme tähega: näiteks V-src (V-viirus, src- Rousi sarkoom).
On kindlaks tehtud, et imetajate somaatiliste rakkude DNA sisaldab piirkondi, mis on nukleotiidide koostiselt homoloogsed Rousi sarkoomiviiruse-src onkogeeniga. Normaalsetes rakkudes on viiruse onkogeeni analoog inaktiivne. Seda nimetati proto-onkogeeniks, erinevalt kasvajarakust, kus see on aktiivne – raku onkogeeniks. Lisaks on kasvajates avastatud mitmeid rakulisi onkogeene, mida viirustes ei leidu.
Rakuliste onkogeenide allikad on rakulised protoonkogeenid – onkogeenide eelkäijad. Arvatakse, et raku onkogeenid ja nende prekursorid ei pärine viiruslikest onkogeenidest, vaid viiruslikud onkogeenid pärinevad raku onkogeenidest.
Seega ei ole onkornaviiruse onkogeenid viirustele algselt omased, vaid nende poolt "varastatud" nende rakkude genoomist, milles nad on olnud. On alust arvata, et rakulised protoonkogeenid, millest raku onkogeenid otseselt moodustuvad, on normaalsed geenid, mis programmeerivad rakkude jagunemist ja küpsemist inimloote embrüonaalse arengu perioodil. Kui nende struktuur või aktiivsus muutub kantserogeenide mõjul, muutuvad nad aktiivseteks raku onkogeenideks, mis põhjustavad rakkude kasvaja transformatsiooni.
Kaasaegne kantserogeneesi mudel (onkogeen-antikogeenne teooria) on lahutamatu, ühendades ülalkirjeldatud etioloogilisi tegureid ja mehhanisme, st pahaloomulisi kasvajaid peetakse praegu polüetioloogilisteks. Kuid samal ajal arenevad kõik neoplasmid vastavalt üldistele seadustele.
kantserogeneesi etapid
Sõltumata raku kasvaja transformatsiooni konkreetsest põhjusest, neoplasmi histoloogilisest struktuurist ja lokaliseerimisest, eristatakse onkogeneesi protsessis kolme etappi - algatused, edutamised ja edasiminekud(Joonis 2). Kantserogeensed tegurid, olenevalt sellest, kas nad toimivad algatamise või edendamise etapis, jagunevad initsiaatoriteks, promootoriteks ja ka täiskantserogeenideks (toimivad mõlemas etapis).
Riis. 2 kantserogeneesi etappi
Algatamise etapp
Algstaadiumis interakteerub lõplik kantserogeen DNA lookustega, mis sisaldavad geene, mis kontrollivad rakkude jagunemist ja küpsemist. Onkogeenid aktiveeritakse ja antionkogeenid on alla surutud. Onkoproteiinid mõistavad oma mõju. Käivitusprotsess toimub minutite või tundide jooksul. Ja kuigi initsieeritud rakul ei ole veel kasvaja fenotüüpi, on selle genotüüp juba kasvajaks muudetud. Algusprotsess on pöördumatu. Kuid transformeeritud rakud jäävad passiivseks ilma täiendava stiimulita.
Edutamise etapp
Mitmete promootorfaktorite toimel omandab transformeeritud rakk kasvaja fenotüübi, muutub surematuks (immortal, inglise keelest immortality eternity, immortality). See kaotab nn Hayflicki piiri: rangelt piiratud arvu jagunemisi (tavaliselt umbes 50 imetajate rakukultuuris). Moodustub primaarne kasvaja sõlm. Kuid selles etapis ei ole kasvaja veel võimeline kasvu ja metastaase infiltreerima. Edutamise etapp on pöörduv.
Etapi progresseerumine
Progressioon seisneb genoomi struktuuri täiendavates muutustes, mis toimuvad pidevalt omandatud geneetilise ebastabiilsuse tõttu. Selle tulemusena moodustuvad subkloonid, mis on kõige paremini kohanenud muutuvate eksistentsitingimustega ja on peremeesorganismi suhtes agressiivsed. Nende valiku tulemusena suureneb kasvaja pahaloomulisus, mis omandab võime invasiivseks kasvuks ja metastaaside tekkeks.Progressioonistaadium on pöördumatu.
Vähk- vähk (siin - vähkkasvaja), genees päritolu, päritolu. Kantserogenees- teadus, mis esindab kaasaegseid seisukohti kasvajate päritolu kohta, mitte ainult vähkkasvajate kohta. Vene onkoloogia protsessi laiem ja etümoloogiliselt õige nimetus on blastogenees. Väliskirjanduses peetakse mõlemat mõistet sageli identseks.
Igas mitmerakulises organismis uueneb kudede rakuline koostis kogu eluprotsessi vältel, samas kui konkreetse koe või elundi maht on suhteliselt konstantne. Rakkude loomulikku surma, mis toimub apoptoosi tõttu, kontrollib keha. Kaotatud rakkude täiendamine toimub tänu tüvirakkude paljunemisele ja diferentseerumisele, mis on range kontrolli all. Seda protsessi kontrollivad kasvufaktorid. Kontrolli teostatakse mitme mehhanismi kaudu, millest osa on dešifreeritud, kuid paljud protsessid jäävad ebaselgeks. Tüvirakud võivad kuni teatud hetkeni olla diferentseerumata olekus või omada algselt minimaalseid diferentseerumise märke ning teatud signaali vastuvõtmisel muunduvad nad vastava koe rakuks. Paljunemisprotsessis võivad nad koguneda geneetilisi muutusi, mis suurendavad järk-järgult rakkude degeneratsiooni ja selle kasvajaks muutumise ohtu. Rakkude apoptoosi kontrollivate geenide vahel kasvab funktsionaalne tasakaalustamatus.
Eksperimentaalse onkoloogia sektsioonis uuritakse kasvajate etioloogiat ja patogeneesi. Selleks kasutatakse erinevaid loomade kasvajapatoloogia mudeleid: spontaanseid ja kantserogeenidega kokkupuutest põhjustatud, samuti siirdatud kasvajaid ja kasvajakoekultuure. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et kantserogeensete mõjude kasutamisel võib loomal paljuneda mis tahes kasvaja, sealhulgas düsembriogeneetiline. Kaasaegsed biokeemia ja immunoloogia, tsütoloogia, elektronmikroskoopia meetodid võimaldavad molekulaarsel tasemel
uurida muutusi raku geneetilises aparaadis pahaloomulise kasvaja protsessis.
Vaatamata kasvajate etioloogia ja patogeneesi aktiivsele uurimisele on tänapäevastes ideedes nende probleemide kohta palju lahendamata küsimusi. Seega kaasnevad raku atüüpia nähud rakkude paljunemisega füsioloogiliste protsesside käigus, kuid teatud hetkeni ei ole rakud kasvajalised. Seega tuleks lähtepunktiks pidada teatud faktori mutageenset mõju raku kromosoomiaparaadile.
Kasvajad- eriline patoloogia, mis on eluslooduses üsna laialt levinud. Kasvajaid tuntakse nii taimedes kui ka kõigis loomaliikides. Neid iseloomustab rakkude autonoomne kasv ja paljunemine haigusekoldes, kusjuures algul toimub kasvaja kasv algsest idust, kaasamata sellesse protsessi ümbritsevaid muutumatuid rakke.
Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt ilmnevad kasvajad paljunemisprotsesside reguleerimise mis tahes kohas rikkumise tagajärjel. Kui seda kontrolli rikutakse, võib tekkida vastava diferentseerumisega koe liig (hüperplaasia). Kliiniliste vaatluste kohaselt juhtub see kõige sagedamini kesk- ja vanemas eas, sellega seoses avaldub vähk enamasti eakate haigusena. Aja jooksul kogunevad selle tsooni rakkudesse mutatsioonid, ilmnevad healoomulise ja seejärel pahaloomulise kasvaja tunnused.
pahaloomuline kasvaja, kasvaja - koe kasvu erivorm, millel on teatud spetsiifilised omadused. Pahaloomulise kasvaja tunnused praegu tunnustatakse järgmisi.
1. Piiramatu, peremeesorganismi poolt kontrollimatu, rakkude paljunemisprotsess. Igal normaalse koe rakul on apoptoosi omadus. apoptoos- geneetiliselt programmeeritud rakusurm teatud aja möödudes. Ilma välismõjuta kasvajarakk ei sure või sureb ainult koos kandjaga.
2. Metastaaside tekkevõime.Metastaasid- nähtus, mille puhul kasvajarakud eralduvad põhifookusest, kanduvad lümfi või verega kogu kehasse. Mõned rakud, mis on eraldunud primaarsest kasvaja massist ja liikunud koos lümfi- või verevooluga teistesse kehapiirkondadesse, põhjustavad kasvu
sekundaarsed kasvajad - metastaasid. Kasvajarakud on omavahel nõrgalt seotud, eralduvad kergesti tekkivast konglomeraadist ja sisenevad veresoonte sängi, kuid see, et rakk siseneb veresoonte sängi, ei tähenda metastaaside teket. On teada, et vaatamata kasvaja emboolia esinemisele tekivad metastaasid mõnes elundis (põrn, müokard, skeletilihased) harva. Seega ei saa metastaaside ilmnemist taandada ainult kapillaaride mehaanilisele blokeerimisele kasvaja embooliaga. Rakk peab sisenema ekstratsellulaarsesse ruumi, mis juhtub kasvajaraku omaduste tõttu veresoonte endoteeli hävitamiseks. Vähi metastaasid oma arengus läbivad samuti faasi tutvustusi. Toimub kasvajaprotsessi levik kogu kehas.
3. Invasiivne, infiltratiivne, lokaalselt hävitav kasv.Infiltratiivne kasvaja kasv- kasvajarakkude tungimine ümbritsevatesse muutumatutesse kudedesse. Peamine omadus pahaloomuline kasvaja on selle väljumine selle koe jaoks mõeldud territooriumilt. Kui kasvaja kasvab aluskoesse, tekib kasvajarakkude invasioon – see on esimene pahaloomulise kasvaja tunnus.
Kõigil järgnevatel pahaloomuliste kasvajarakkude põlvkondadel, nagu ka esialgsetel, on kõik loetletud omadused: võime pidevaks paljunemisprotsessiks, infiltratiivne kasv ja metastaasid.
Kaks viimast märki ei ole absoluutselt konkreetsed. Näiteks võivad teatud sõeluuringud (metastaasid) anda mädase fookuse (septikopeemia), endometrioosi (endomeetriumi kasv erinevates organites). Invasiivne kasv on iseloomulik närvielementidele ja melanoblastidele embrüonaalsel arenguperioodil, trofoblastidele raseduse ajal. Nende protsesside mehhanism on erinev, kuid oluline on see, et sellised omadused ei ole iseloomulikud ainult kasvajatele.
kasvaja, blastoom (kreeka keelest. blastos- idu, embrüo) kasvaja- patoloogiline protsess, millega kaasneb kudede ülemäärane reguleerimata vohamine, mis koosnevad kvalitatiivselt muutunud keharakkudest, mis on kaotanud oma diferentseerumise. Kantserogenees, blastogenees, neogenees, onkogenees - (neos- uus, oncos- kasvaja genees- päritolu, esinemine) - terminid, mis tähistavad normaalse raku kasvajarakuks muutumise protsessi. Kasvaja transformatsioon (blasttransformatsioon) -
onkogeneesi kriitiline staadium, s.o. normaalse raku lõpliku kasvajarakuks muutumise hetk. Seda on katses raske fikseerida ja kliinilistes tingimustes on see peaaegu tabamatu. Teine pahaloomulise kasvaja tunnus on kasvajarakkude levik ümbritsevatesse kudedesse, kus selles koes ei tohiks rakke olla. See kasvaja teine tunnus, invasiivne kasv, on iseloomulik ainult pahaloomulistele kasvajatele.
Kasvajate üks olulisemaid omadusi on morfoloogiline. See ütleb, millisest koest kasvaja on arenenud. Tänapäeval teadaolevate kasvajatüüpide arv on umbes kakssada. Vähk on üks pahaloomuliste kasvajate sortidest, nimelt pahaloomuline kasvaja, mis pärineb epiteelkoe rakkudest (limaskestad, nahk, näärmete epiteel). Vähi ehitusel on mitu varianti: lamerakk, basaalrakuline, adenokartsinoom jne, mis arenevad erinevatest epiteeli kihtidest ja tüüpidest. Kõige tavalisem on näärmevähk - adenokartsinoom. Limaskesta leidub enamikus siseorganites, nii et vähk võib tekkida kõigis neist.
Mesenhümaalset päritolu koerakkudest (lihased, kõhred, luud, rasvkude jne) pärinevaid pahaloomulisi kasvajaid nimetatakse nn. sarkoomid. Sarkoomid on sagedamini noortel inimestel. Vähktõbe esineb 10-15 korda sagedamini kui sarkoomi, vanemad inimesed haigestuvad sagedamini. Lisaks vähile ja sarkoomile on palju teisi pahaloomulisi kasvajaid: melanoomid, mitmesugused vereloomekoe kasvajad.
3.1. KASVAJATE ALGTUTE TEOORIAD
Kudede mahu suurenemine patoloogilise fookuse (turse) piirkonnas kaasneb mõne muu mittekasvajaliku patoloogilise protsessiga - trauma, põletik jne. Selle põhjuseks on kahjustatud piirkonna turse ja lümfotsüütide infiltratsioon. Rakkude intensiivne vohamine toimub ka erinevates füsioloogilistes ja patoloogilistes protsessides: haavade paranemine, produktiivne põletik, regeneratsioon, hematoomide organiseerumine ja võõrkehade kapseldumine, hüperplaasia jne. Kõigil neil juhtudel on see kohanemisvõimeline ja kaitsev iseloom. Tõelised kasvajad kasvavad transformeeritud rakkude arvu suurendamise teel.
Teoreetilisi oletusi kasvajate olemuse kohta on väljendatud pikka aega, kuid hüpoteesid, mille alusel saaks teaduslikke uuringuid läbi viia, tekkisid alles 18.-19. koos mikroskoopia ja histoloogia tulekuga. Tõsiseks tõukeks onkoloogia arengule olid ka ideed kudede ehitusest ja nende süvakihtide uurimise võimalusest röntgenikiirte abil.
Onkoloogiliste haiguste olemust puudutavate ideede varajane staadium on seotud Virchowi, Conheimi, Fischer-Wazelsi jt nimedega.Mahukale kliinilisele materjalile tuginedes pakkus R. Virchow (1867) välja korduvate mehaaniliste ja keemiliste kahjustuste etioloogilise tähtsuse. vähkkasvajate tekkeks. Kongeym (1877) pakkus kasvajate tekke põhjuseks idundite düstoopiat. Fischer-Wazelsi (1929) teooria kohaselt omistati onkogeneesi protsessis erilist tähtsust regeneratsioonile, mis võib provotseerida rakkude muutumist kasvajarakkudeks. Keemilise kantserogeneesi teooriat kinnitasid kliinilised vaatlused. Juba 18. sajandi lõpus kirjeldas P. Pott korstnapühkijate munandikoti vähki. 1916. aastal avaldati Yamagiva ja Ichikawa klassikalised uuringud, mis näitasid kivisöetõrvast põhjustatud kasvajate tekkimise võimalust loomadel.
Praegu on onkogeneesi – päriliku, keemilise, viirusliku, kromosomaalse jne – teooriaid ja hüpoteese, millest ühtki ei saa veel pidada üheks üldtunnustatud. Kõik teooriad kajastavad vaid ühe protsessi erinevaid aspekte – rakugenoomi kahjustusi.
Praeguseks on tõestatud, et iga elusrakk sisaldab DNA struktuuris protoonkogeene. Need on raku genoomi lõigud, mõned polüpeptiidühendid, mis teatud tingimustel muutuvad aktiivseks vormiks - onkogeenideks. Viimased põhjustavad omakorda raku blasttransformatsiooni (pahaloomuline degeneratsioon, kantserogenees), mis põhjustab kasvaja kasvu. Proto-onkogeeni üleminekut aktiivseks vormiks soodustavad väga paljud tegurid - kemikaalid, kiirgus, insolatsioon, viirused jne.
Kasvaja transformatsiooni ajal täheldatakse protsesse, mille tähistamiseks kasutatakse järgmist: eritingimused. Kasvajakoes toimuvate protsesside mõistmiseks on vaja eristada nende sisu.
Hüperplaasia- rakkude arvu suurenemine ilma nende kvalitatiivsete muutusteta. Levitamine- paljunemine. Düsplaasia- protsess, mille käigus tuvastatakse ebatüüpiline proliferatsioon, rakukihtide struktureerimise ja organiseerimise vormi rikkumine, seda nähtust mainitakse kõige sagedamini koe kui terviku kasvaja transformatsiooni astme hindamiseks. Sõltuvalt tuuma- ja rakulise atüüpia raskusastmest eristatakse madala, keskmise ja kõrge astme düsplaasiat, samas kui rakkude struktuur ja kuju muutuvad, neil on erinev suurus ja kuju. Düsplaasiaga kaasnevad tavaliselt nähtused düstoopiad rakukihtide (kihistamine, sukeldamine). Kusjuures iga üksiku raku puhul aste atüüpia teel selle muutumiseni kasvajaks.
Kasvajarakus muutuvad selle ultrastruktuursed omadused reeglina dramaatiliselt. Kasvajarakkude uurimine elektronmikroskoopiaga võimaldab jälgida palju suurema arvu olemasolu mitokondrid, varustades rakku energiaga ja suurendades ainevahetusprotsesside intensiivsust. Ilmuvad ebanormaalsed mitokondrid, nende kuju, suurus ja asukoht muutuvad. Rakku ilmuvad täiendavad tuumad. Sageli on kasvajarakud mitmetuumalised ning tsütoplasma ja tuuma suhe muutub tavaliselt tuuma suurenemise suunas. Jälgitakse kõigi rakuorganellide ultrastruktuuri teravat atüpismi, mis väljendub ka nende arvu ja kuju suurenemises. Kasvajarakk sisaldab märkimisväärses koguses lüsosoomid ja nende funktsionaalse aktiivsuse suurendamine, mille eesmärk on tagada kasvajaraku elutähtis aktiivsus valkude, rasvade, süsivesikute hüdrolüüsi ja algproduktide moodustumise tõttu, mida rakk ei suuda sünteesida.
Märkimisväärselt väljendunud atüüpia astet, mis on määratud valguse ja ultrastruktuurse mikroskoopia abil, tähistatakse terminiga "anaplaasia". kudede anaplaasia- rakkude diferentseerumise puudumine, rakkude normaalsete koestruktuuride moodustamise võime kadumine ja nende spetsiifilise funktsiooni kadumine, naasmine primitiivsemasse tüüpi.
Need morfoloogilised detailid toovad teatud määral kokku anaplastilised ja embrüonaalsed kasvajarakud ning osutavad nende suuremale metaboolsele aktiivsusele. Kasvajate puhul ei ole see termin täpne, kuna rakud ei naase varem läbitud evolutsiooni etappidesse. Onkogeneesi käigus rakud omandavad
erinev kui tavaline diferentseerumine regeneratsiooni või embrüogeneesi ajal, seetõttu on õigem kasutada terminit "kataplaasia". kataplaasia rakud (kata- ülalt alla liikumist tähistav eesliide) - lähenemine primitiivsemale struktuurile, ebaküpsele koele. Lisaks võib kasvajaid täheldada nähtusi metaplaasia, mis on ühte tüüpi küpse koe asendamine teisega, mis areneb välja samast idukihist, on rakkude diferentseerumise patoloogia. apoptoos- programmeeritud rakusurma protsess on peamine loomulik kaitsevahend kasvaja liigse leviku ja progresseerumise eest. autonoomia- kontrollimatu kasv.
Onkogeneesi protsessil on oma mustrid ja etapid. Peamised etapid on järgmised: muutunud raku initsiatsioon, edendamine, jagunemine ja lõpuks kasvaja tegelik kasv. Faas algatus tekivad pöördumatud raku genotüübi rikkumised: mutatsioonid, kromosoomide ümberkorraldused, rakk muutub eelsoodumuseks transformatsiooniks. Sellel varjatud perioodil on erinev kestus ja erinev tulemus. Selline rakk võib jääda ja eksisteerida mõnda aega muutumatute rakkude seas või surra ilma kasvajaks muutumata.
Seejärel, samas prekliinilises etapis, pärast initsiatsioonifaasi lõppemist faas tutvustusi. Proto-onkogeenid muutuvad onkogeenideks tõhustatud. Teist faasi iseloomustab asjaolu, et rakk omandab muutunud genotüübile vastava fenotüübi. Transformeerunud raku fenotüüp realiseerub tema elutegevuse käigus atüüpia, erineva raskusastmega väliste muutuste näol. See etapp on ka pöörduv, rakk võib naasta normaalsele fenotüübile. Muutunud fenotüübi stabiilseks muutumiseks on vajalik pikaajaline kokkupuude kantserogeenidega.
Algatamine ja edendamine on tingitud välis- või sisekeskkonna kantserogeenide toimest. Prekliinilise vähi teine faas lõpeb sellise transformeerunud raku jagunemisega. See on kasvaja enda kasvu algus, mis peaaegu kohe omandab autonoomse iseloomu. Järgmine etapp on häiritud genotüübi fikseerimine tütarrakkudes – kloonimine. Seejärel hakkab moodustuma transformeeritud rakkude koloonia. Ilmunud kasvajarakkude koloonia ei ületa veel 1-2 mm läbimõõduga moodustise suurust. Sellisel kujul võib see koloonia eksisteerida lõputult. Selle kestus
sõltub otseselt apoptoosimehhanismide kadumise astmest ja immuunvastuse astmest. Selles etapis on oluline roll angiogeneesil, mis tagab kasvaja arengukoha toitainetega varustatuse. See protsess sõltub sobiva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori tootmisest. Ensüümide, mida nimetatakse metalloproteinaasideks, tootmine hävitab rakkudevahelise aine. Sel hetkel toimub veresoonte kasv ja muutunud rakkude suurenenud paljunemine ning algab kasvaja enda kasvufaas. Kasvajarakkude koloonia saab tingimused edasiseks kasvuks ja levikuks ning esmasest fookusest väljumiseks. Kasvaja massi kuhjumine ei toimu mitte ainult rakkude intensiivse paljunemise tõttu, vaid ka pikema eluea tõttu, samuti kasvaja suurenenud varustamise tõttu plastiga, mis tekib neoangiogeneesi protsesside tõttu.
Selles onkogeneesi etapis erineb rakkude jagunemise olemus kõigist füsioloogiliselt määratud paljunemistüüpidest. Onkogeen kodeerib messenger RNA-d ja algab hormooni, spetsiifilise valgu, näiteks epidermise kasvufaktori süntees. Samal ajal ilmub raku pinnale selle valgu retseptorite liig. Seega stimuleerib rakk oma jagunemist, kuid apoptoosiprogrammilt teisele programmile ülemineku mehhanismid jäävad lõpuni ebaselgeks.
Retseptorid saavad sünteesitud valgu signaali, seejärel edastatakse see signaal rakutuuma ja jõuab sama onkogeenini. Viimane rikub toodetava valgu hulga loomuliku reguleerimise protsesse ning selle sünteesi piiramise asemel tekib ületootmise nõiaring, mida tavaliselt nimetatakse raku apokriinseks stimulatsiooniks. Teatud etapis muudetakse ühe raku apokriinse stimulatsiooni mõju stimuleerivate kasvufaktorite pideva tootmise tõttu naaberrakkude parakriinseks stimulatsiooniks. Esiteks suureneb retseptorite arv nende pinnal, seejärel edastatakse signaal raku tuuma, stimuleerides seal samade tegurite tootmise eest vastutavaid geene. On rikutud DNA parandamist, rakkude diferentseerumist ja apoptoosi, mis viib vähieelsete ja vähi tekkeni kantserogeneesi hilises staadiumis.
Normaalse diferentseerumise kaotanud rakkude biokeemilised omadused muutuvad. Ekspresseeritakse kasvajate biokeemilist anaplaasiat
on kokku surutud mitmete metaboolsete tunnuste tõttu, mis eristavad neid normaalsetest kudedest. Kasvaja kude on rikas kolesterooli, glükogeeni ja nukleiinhapete poolest. Kasvajakoes domineerivad glükolüütilised protsessid oksüdatiivsete üle, aeroobseid katalüütilisi süsteeme on vähe; tsütokroom oksüdaas ja katalaas. Väljendunud glükolüütiliste protsessidega kaasneb piimhappe kogunemine koesse. See kasvaja metabolismi eripära suurendab ka selle sarnasust embrüonaalse koega, milles domineerivad anaeroobse glükolüüsi nähtused. Kasvajarakkude pinnal võib muutuda hormonaalsete ja muude spetsiifiliste retseptorite komplekt.
Kasvaja progresseerumine - muutused kasvaja omadustes selle kasvades. Tavaliselt seostatakse seda ühe või mitme loetletud omaduse suurenemisega suurema agressiivsuse suunas, näiteks väheneb kasvaja tundlikkus ravile hormoonide ja muude ravimitega. Need nähtused on seotud kasvajarakkudes esinevate geneetiliste häirete kuhjumise ja süvenemisega. Kasvaja progresseerumine läheb pahaloomulise kasvaja tunnuste tugevdamise suunas.
3.2. kantserogeneesi etapid. EXOGEENSED JA ENDOGEENSED KANTSERINOGEENID
Kaasaegne teadus on ühemõtteliselt tõestanud, et iga elusrakk Maal sisaldab protoonkogeene (spetsiaalseid polüpeptiidaineid), mis teatud tingimustel muutuvad aktiivseks vormiks - onkogeenideks. Kuid onkogeenid loovad juba raku pahaloomulist versiooni, mis põhjustab kasvaja kasvu. Proto-onkogeeni üleminekut aktiivseks vormiks soodustavad väga paljud tegurid - kemikaalid, kiirgus, insolatsioon, viirused jne. Kõik need tegurid on oma olemuselt kantserogeenid.
Kaasaegsete ideede järgi kantserogenees - mitmeetapiline geneetiliste mutatsioonide ja muude DNA häirete kuhjumise protsess, mis põhjustab rakutsükli katkemist, diferentseerumist, apoptoosi, samuti rakulise immuunsuse ebaefektiivset toimimist. Kantserogenees läbib mitu erineva kestusega geneetiliste muutuste kuhjumise etappi ja aega, mis kulub lõplikuks trans-
raku moodustumine kasvajaks erineb mitte ainult erinevate kasvajate, vaid ka üksikisikute puhul. See on suuresti tingitud kantserogeeniga kokkupuute kestusest, selle annusest, aga ka organismi vastupanuvõimest.
Kokkupuude kantserogeeniga võib olla pikenenud väikestes annustes või ühekordselt, kuid suure intensiivsusega (päikesekiirgus, kiirgus). Tegureid, mis soodustavad protoonkogeeni üleminekut aktiivseks vormiks, nimetatakse kantserogeenseteks.
WHO ekspertide sõnul (1979) "kantserogeen on aine, mis oma füüsikaliste või keemiliste omaduste tõttu võib põhjustada pöördumatuid muutusi ja kahjustusi nendes geneetilise aparaadi osades, mis kontrollivad somaatiliste rakkude üle. Nende hulgas eristatakse endogeenseid ja eksogeenseid kantserogeene. eksogeenne kantserogeensed tegurid jagunevad tavaliselt mehaanilisteks, füüsikalisteks, keemilisteks, kiirgus-, viiruslikeks. Paljudest põhjustest, mis suurendavad pahaloomulise kasvaja tekke riski organismis, on nende tähtsus võimaliku juhtiva tegurina ebavõrdne. Hinnanguliselt on toiteväärtused vähi arengus juhtivad ja jäävad vahemikku 30–35%. Suitsetamine määrab vähi tekke 30%, viirustekitajad - 17%, alkohol - 4%, keskkonnareostus - 2%, koormatud pärilikkus - 1-2%.
Vähieelse ja seega ka kasvaja patoloogia kujunemisel on kõige olulisemad mehaaniliste tegurite mõju. (krooniline vigastus) ja mitmesugused kemikaalid, toiduga organismi sattumine, samuti suitsetamine. Seega on 80–90% kõigist inimeste vähivormidest tingitud keskkonnateguritest: kemikaalid, viirused, füüsikalised tegurid (röntgen-, raadium- ja ultraviolettkiired). Kiirguskiirguse puhul on kasutusele võetud kantserogeneesi mittelävipõhine kontseptsioon. Isegi minimaalsed kiirgusdoosid võivad esile kutsuda plahvatusliku transformatsiooni. Kiirituse mõjul võivad erinevates organites tekkida kasvajad. Kõige suuremaks peetakse hemoblastooside riski nahal, luudel, kopsudel, piima- ja kilpnäärmel jne.
Kantserogeensete ainete hulka kuuluvad erinevate keemiliste ühendite klasside esindajad: polütsüklilised süsivesinikud, asovärvid, aromaatsed amiinid, nitrosamiinid jne.
tren, 9,10-dimetüül-1,2-bensantratseen jne), millel on lokaalne tuumorigeenne toime, aminolämmastikuühenditele (ortoamino-asotolueen jne), millel on selektiivne organotroopne toime, ja mõnedele teistele klassidele. ühenditest. Need on peamiselt polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, mis tekivad kivisöe, nafta, bensiini ja tubaka põlemisel. Kantserogeenid satuvad inimkehasse sissehingamisel, samuti toidu ja veega. Õhusaaste indikaatorina kasutatakse kõige levinumat kantserogeeni - 3,4-benspüreeni, mis tekkis linnastumise ja inimeste tööstustegevuse tulemusena.
Geenide mutatsioon ja nende funktsiooni muutumine võib toimuda erinevate põhjuste mõjul, kodustes tingimustes on vähktõve tekke peamisteks riskiteguriteks alatoitumus ja suitsetamine. Arvesse võetakse kõige olulisemat, laialt levinud ja potentsiaalselt kõrvaldatud kantserogeenset tegurit suitsetamine. WHO hinnangul on ligikaudu 80–85% kopsuvähi, 80% huulevähi, 75% söögitoruvähi, 40% põievähi ja 85% kõrivähi juhtudest seotud tubaka suitsetamisega. Silmatorkav näitaja suitsetamise olulisusest erinevate kasvajate tekkes on USA-s võitlus tubakasuitsetamisega, mille tulemusena väheneb onkoloogiliste haiguste arv aastas ca 0,5%. Suitsetamise levimuse poolest on Venemaa maailmas üks esimesi kohti. Ligikaudu 50-60% meestest on aktiivsed suitsetajad, naiste suitsetajate arv on väga suur.
Veelgi võimsam kantserogeen, mida inimesed tarbivad, on etanool. Iga üksik tegur võib põhjustada riski 2-3-kordse tõusu ja kombineerituna suurendavad need riski rohkem kui 15 korda. Leiti, et üle 100 ml puhta alkoholi tarbimine päevas aitab kaasa seedesüsteemi, piimanäärme kasvajate ja mitmete muude haiguste tekkele. Alkoholitarbimise seos suuõõne-, neelu-, söögitoru-, kõri-, maksa-, rinna-, kopsu- ja käärsoole kasvajate suurenenud riskiga on tõestatud arvukate epidemioloogiliste uuringutega. Päris pikka aega ei mõistetud väidet suitsetamise ohtlikkuse kohta isegi onkoloogide seas. Lihtsaim uuring (intervjueeriti patsiente, keda uuriti kasvajakahtluse suhtes ja seejärel võrdles neid lõplike diagnoosidega) leidis tugeva seose kopsuvähi suitsetamisega.
järgnevad ja suuõõne, neelu ja kõri, eesnäärme, neeru jne organid.
Eksogeensete tegurite hulka kuuluvad mitmesugused ained, mis satuvad organismi koos toiduga, mõnel juhul ka joogiveega. Nendega satuvad inimorganismi mõlemad kantserogeneesi soodustavad ja seda pärssivad ained. Köögi- ja puuviljades leiduvate kiudainete, pektiinide ja fetaatide tarbimise suurendamine aitab siduda kantserogeene.
Kantserogeenide neutraliseerimise ja DNA parandamise süsteemi stabiilseks toimimiseks on vajalik vitamiinide ja mikroelementide normaalne sissevõtmine organismi. Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et A-vitamiinil ja karoteenil on epiteeli neoplasmide tekkes oluline ennetav roll. Ennetusmeetmetes tagatakse karoteenipuuduse täitmine sobivate toidulisanditega. Nõrgestab organismi vastupanuvõimet kantserogeensetele mõjudele, aga ka teiste vitamiinide, eriti C, E, B 2 ja PP ebapiisava kasutamise ja omastamise korral, mis reguleerivad keratiniseerumisprotsesse ja määravad üldise immuunsuse elujõulisuse. Nende ainete puudus on tõsine riskitegur ülemiste hingamisteede, seedetrakti ja kopsude lamerakk-kartsinoomi tekkeks.
Eksogeenseteks tuleks nimetada ka mitmesuguseid ebasoodsaid keskkonnaolukordi, individuaalseid ja elutingimusi, harjumusi ja toitumisharjumusi. 30-70% käärsoolevähi juhtudest on seotud rasvade, soola, nitritite ja nitraatide, suitsuliha ja säilitusainete liigse tarbimisega, kiudainete ja vitamiinide puudusega, toidu liigse energiasisaldusega. Rasvade, eriti küllastunud rasvade roll rinna-, eesnäärme-, käär- ja pärasoole- ning kopsuvähi etioloogias ja patogeneesis on tõestatud.
Genotoksiliste kantserogeenide, aktivaatorite ja kokantserogeenide hulka kuuluvad tooted, mis on saastunud nitritid, nitraadid, raskmetallide soolad, arseen, berüllium, kaadmium, plii, nikkel Selliste ainete uurimine on oluline mitte ainult kasvajate etioloogia väljaselgitamise seisukohalt, vaid sellel on ka muud ülesanded – nende eemaldamine inimkeskkonnast, et vältida kasvajate teket.
Viroloogiaalased uuringud on viinud mitmete loomadel kasvajaid põhjustavate viiruste avastamiseni. Praegu
On tõestatud, et mõned inimese kasvajad on viirusliku iseloomuga. See on Epstein-Barri viirus, mis põhjustab ninaneeluvähki ja Burkitti lümfoomi. B- ja C-hepatiidi viirust seostatakse praegu hepatotsellulaarse vähiga. Need viirused on suitsetamise järel maailmas tähtsuselt teine kantserogeenne tegur. Kuni 80% kõigist primaarsetest pahaloomulistest maksakasvajatest on seotud nende ainetega. Praktikas on näidatud hepatotsellulaarse vähi ennetamise tähtsust. Spetsiifilise vaktsineerimise laialdane rakendamine vähendab märkimisväärselt hepatotsellulaarse vähi tekke riski kõrge nakkustasemega populatsioonide seas.
Neli perekonda viirused tuvastatud inimese pahaloomuliste kasvajate etioloogiliste teguritena. Emakakaela-, kõri-, peenise-, häbeme-, päraku-, nahavähk on seotud inimese papilloomiviirusega (HPV-16, HPV-18, HPV-33). Pealegi on teada, et onkogeensetel viirustel puudub liigispetsiifilisus (Zilber L.A., 1967, Svet-Moldavsky G.Ya., 1967). On kindlaks tehtud, et herpese rühma viirused on sünergistid inimese papilloomiviirustega suguelundite neoplasmide etioloogias. See asjaolu võimaldab meil selgitada paljude riskitegurite rakendamise mehhanismi. Täheldatud on selliste tegurite olulisust suguelundite kasvajate tekkes nagu sotsiaalmajanduslik staatus ja seksuaalne lootus. Suhteline risk on selgelt sõltuv seksuaalpartnerite arvust ja seksuaalse ajaloo küllastumisest. See määrab ja võimaldab välja töötada meetmed selliste haiguste ennetamiseks ja varaseks diagnoosimiseks. Näiteks inimese papilloomiviirusega nakatumine ja sellega seotud muutused emakakaela epiteelis on riskirühmade kujunemise aluseks.
Teatud tüüpi lümfoomid on seotud DNA-d sisaldavate viirustega ja T-rakulise leukeemia teke on seotud RNA-d sisaldavate retroviirustega. Praeguseks on kogunenud üsna tugevaid tõendeid mõne teise kasvaja viirusliku päritolu kohta: meningioomid, glioblastoomid, melanoomid, LGM, Kaposi sarkoom. Arvatakse, et inimese papilloomiviirusega nakatumise faktist ei piisa kasvaja tekkeks. Viiruse kantserogeneesi aktiveerimiseks on vaja mõjutada mõningaid eksogeense või endogeense iseloomuga kofaktoreid. On tõestatud, et sellised eksogeensed kofaktorid võivad olla suitsetamine, aga ka täiendavad viirusnakkused, näiteks herpes simplex. (herpes simplex).
Mõnel juhul provotseerib kokkupuude teatud ainega teatud tüüpi vähi arengut. Seega on kõige levinum arengut provotseeriv tegur pleura mesotelioom- haruldane kasvaja, mis areneb pleura, südamepauna või kõhukelme õõnes - on kokkupuutel asbest. Sellise kontakti ja kasvaja arengu vaheline aeg võib olla 20 aastat või rohkem. Puudus selge seos asbestiga kokkupuute intensiivsuse ja kestuse ning kasvaja arengu lokaliseerimise vahel. Enamik autoreid kaldub uskuma, et kõhukelme kasvajad arenevad pärast pikemat kokkupuudet. Sageli diagnoositakse need kasvajad hilja, kuigi need erinevad suhteliselt aeglase arengu poolest.
Võtke ühendust berüllium(melhiori tootmine) provotseerib krooniliste põletikuliste muutuste teket kopsudes, mille vastu areneb professionaalne kopsuvähk, harvem teiste organite vähk. Berüllioosi iseloomustab granuloomide moodustumine kopsude distaalsetes osades, mille lokaliseerimine domineerib alumises ja keskmises osas. Tegelikult on see süsteemne haigus, kuna sellega on seotud lümfisõlmed, maks, põrn, neerud, nahk, müokard jne.
Onkogeenne toime röntgenikiirgus ja mitmesugused radioaktiivsed allikad märganud ja aktiivselt uurinud nende kasutamist meditsiinis algusest peale. Radioaktiivne jood põhjustab kilpnäärmevähi teket jne. Protsess madalast atüüpia astmest kõrge astmeni võib kesta mitu kuud kuni mitu aastat. Vähi areng on mitmeetapiline ja sageli üsna pikk protsess. Sagedamini eelneb kasvaja ilmnemisele vähieelsete moodustiste ilmnemine. Vähieelse patoloogia progresseerumine on tingitud kantserogeensete tegurite jätkuvast toimest. Selle tegevuse lõpetamine võib ära hoida pahaloomulist kasvajat isegi siis, kui vähieelne haigus on teel vähile.
sünnitus jäetakse läbi tegema kerge transformatsiooni. Tervete ja ebatüüpiliste kasvajarakkude erinevust saab jälgida ka subtsellulaarsel tasemel. Standardne 46 kromosoomi komplekt võib olla rohkem või vähem. Kromosoomides muutub lookuste asukoht ja pikkus, protoonkogeenid muutuvad onkogeenideks, mis viib kasvaja tekkeni. Düsplaasia astme hindamisel on nüüdseks tunnistatud piisavalt usaldusväärseks objektiivseks kriteeriumiks DNA sisaldus raku tuumas (raku ploidsus). Kromosoomide diploidne komplekt viitab rakkude kõrgemale diferentseerumisastmele. Nii primaarsete kui ka metastaatiliste kasvajate "loomuliku" arenguga on kalduvus kuhjuda ja süvendada pahaloomulise kasvaja tunnuseid.
Primaarse kasvaja ja metastaaside korral on pahaloomulisuse aste erinev. Tavaliselt on metastaatiliste kasvajate puhul rakkude diferentseerumise kahjustuse aste olulisem kui primaarsel kasvajal, s.t. metastaaside rakud on vähem küpsed kui primaarses kasvajas ja see väljendub metastaaside kiiremas kasvus kui primaarsel kasvajal. Metastaaside ilmnemise aeg pärast primaarse kasvaja tuvastamist võib olla erinev. Mõnikord arenevad metastaasid väga kiiresti ja diagnoositakse enne primaarse kasvaja avastamist, kuigi sagedamini tekivad need 1-2 aasta pärast. Mõnel juhul tekivad 7-10 aastat pärast primaarse kasvaja eemaldamist nn hilised, varjatud, uinunud metastaasid.
Seega on kasvaja raku geneetilise aparaadi kahjustusest põhjustatud patoloogia, mis põhjustab rakulise koostise jagunemise, diferentseerumise ja uuenemise protsesside häireid. Praegu eristatakse järgmisi kantserogeneesi etappe. Varases staadiumis on need muutused antud koe eellasraku ehk tüviraku tasemel, millele järgneb DNA kahjustus, mutatsioon somaatilise raku genoomis, mis viib proto-onkogeenide aktiveerumiseni, ja raku inaktiveerimine. apoptoosi ja supressorgeenid. Selles protsessis on eriti oluline kasvufaktorite valkude sünteesi kodeerivate geenide ja neid tegureid blokeerivate valkude, samuti apoptoosi protsessi reguleerivate valkude mutatsioon, mis vastutavad defektsete rakkude supressiooni ja hävitamise eest. On rikutud DNA parandamist, proliferatsiooni, diferentseerumist ja rakkude apoptoosi, mis viib vähieelsete ja vähi tekkeni kantserogeneesi hilises staadiumis.
Enamiku kasvajate rakkudes on geneetilisi defekte mitu. Rakkude diferentseerumise varases staadiumis toimuvatel mutatsioonidel on suurem kantserogeenne toime. Pahaloomulise kasvaja protsess on mitmeastmeline, millega kaasneb geenide kompleksne kahjustus. Huvitav kaheetapiline kantserogeneesi teooria, mille on välja töötanud A.G. Knudson (1971). Selle teooria kohaselt võib esimene mutatsioon geneetilises aparaadis tekkida suguraku staadiumis. Kuna tekkiv mutatsioon on päritav, põhjustab see rakkude klooni moodustumist, millel on suur kasvaja transformatsiooni oht. Hilisem geneetiline kahjustus tekib vastavas sihtkoes palju hiljem. Selle põhjuseks on perekondlikud, pärilikud vähivormid. Sellega seoses on vähi sporaadilisi vorme, kui mõlemad kahjustuse etapid tekkisid elu jooksul, ja pärilikke vorme, kui teine "tabamus" langes juba sünnist saadik ettevalmistatud geneetilisele rakuaparaadile.
Kehas toimub pidevalt plahvatuse transformatsiooni protsess. Päeva jooksul võib organismis tekkida umbes miljon muteerunud rakku, mille maht on umbes 0,1 cm3.Immuunpinge adekvaatse tõusuga surevad organismile ohtlikud rakud, kasvajat ei teki. Mõned neist muudetakse normaalseteks ja enamik neist hävitatakse keha poolt, kuna need tunnistatakse võõraks. Miks tekib immuunsüsteemis rike ja järgmine potentsiaalselt kasvajarakk ei hävi, jääb ebaselgeks. Mida vanem on keha, seda rohkem on põhjust oodata erinevate organite immuunsusprotsesside rikkumisi. Seetõttu jäävad kasvajad endiselt eakate haiguseks.
Pahaloomulise kasvaja areng võib kesta mitu aastat. Kasvajate keskmised kasvukiirused on teada. Esimese vähiraku moodustumisest 2 cm läbimõõduga kasvajani kulub rinnavähi puhul umbes 3 aastat (Denox, 1970). Teistel andmetel on rinnavähi puhul keskmine rakkude kahekordistumise aeg 272 päeva. See tähendab, et ühe kuupsentimeetri suuruse kasvaja arenemiseks kulub umbes 10 aastat. Maovähk kasvab keskmiselt mõnevõrra kiiremini. Arvatakse, et maovähi algusest kuni selle kliinilise avaldumiseni möödub ligikaudu 2-3 aastat. Kuni 1,0-1,5 cm läbimõõduga kopsuvähk areneb 6-8 aasta jooksul ja maovähk -
5-7 aasta jooksul. Emakakaelavähi esialgne ja prekliiniline staadium, vastavalt V.K. Vinnitskaja (1979), kestis 12-15 aastat. Mõnikord esineb välkkiire kasvu - mõne kuu jooksul.
endogeensed tegurid. Kasvajate esinemine on võimalik ka organismi sisekeskkonna muutuste taustal, eelkõige hormonaalse tasakaalutuse tõttu. Hormonaalsed tegurid on kõige olulisemad. Östrogeenide roll rinnavähi tekkes on üldtunnustatud. Östrogeeni asendusravi, mida viiakse läbi mitmete patoloogiliste seisundite korral, suurendab endomeetriumi vähi tekkeriski. Pikaajalised kroonilised immuunsust vähendavad haigused, embrüogeneesi väärarengud jne. on endogeensed riskitegurid vähi arenguks. Mõnedel endogeensetel ainevahetusproduktidel on ka kantserogeenide omadused: steroidhormoonid, trüptofaani metaboliidid jne, nende liigse kuhjumise või kvalitatiivse muutuse korral. On teada rasvumise onkogeneesi stimuleerimise fakt, millega kaasneb alati östrogeenide liig.
Pahaloomulise kasvaja ilmnemist võivad soodustada sellised endogeensed tegurid nagu pärilik eelsoodumus vähi tekkeks, varasemad haigused ja immunoloogilise seisundi langus. On kindlaks tehtud, et kasvaja kasvuga kaasneb T- ja B-lümfotsüütide kahjustus ning organismi üldise immunoloogilise reaktiivsuse vähenemine. Üsna sageli kliinilises praktikas täheldatakse pikaajalisi põletikulisi protsesse, millega kaasnevad väljendunud proliferatsiooniprotsessid. Sageli areneb kasvaja healoomulise kasvaja taustal.
3.3. KAASAEGSED kantserogeneesi teooriad
Levinumad ideed kasvajahaiguste põhjuste kohta on nn polüetioloogiline teooria, mis viitab kasvaja arengu võimalusele erinevate ülalloetletud tuumorigeensete tegurite mõjul.
Lisaks polüetioloogilisele on iseseisev tähendus viiruslik teooria, kuna on olemas idee, et viirused mängivad rolli kõigi kasvajate esinemises ning erinevatel kantserogeensetel ainetel on vaid oma osa. Mõnede arvates
viroloogid (Ždanov V.M.), onkogeense toimega võivad olla saprofüütviirused või nakkushaigusi põhjustavad viirused (herpesviirused, adenoviirused jne).
Selle teooria kohaselt on rakus mitmesuguseid viirusi, mis on raku ja kogu organismiga bioloogilises tasakaalus. Patoloogilised protsessid ei toimu seni, kuni see tasakaal ei ole häiritud. Rakk ja viirus puutuvad pidevalt kokku erinevate välis- ja sisekeskkonna teguritega (füüsikalised ja keemilised) ning teatud tingimustel omandab viirus võime tungida raku genoomi. See põhjustab rakus mitmeid patoloogilisi muutusi, sagedamini selle surma, kuid võimalik on ka onkogeenne toime. Apoptoosi mehhanism on häiritud, raku elutsükkel ei lõpe õigel ajal. Kõik see näitab suuri raskusi kasvajate viirusevastase profülaktika otsimisel.
Ainus konkreetne vähiennetuse suund on välis- ja sisekeskkonna arvukate füüsikaliste ja keemiliste tegurite mõju vältimine kehale, mis provotseerivad viiruste onkogeenset toimet rakule. See on pahaloomuliste kasvajate kaasaegse ennetamise põhisuundade aluseks.
Suhteliselt uus on teooria pabertaskurätik kantserogeneesi mehhanism. See põhineb kudede homöostaasi rikkumisel pikaajalise kroonilise proliferatsiooni tagajärjel, mis põhjustab rakkude diferentseerumise rikkumist. Kantserogeneesi koeteooria on alternatiiv praegu domineerivale vähi mutatsioonilisele (klonaalsele selektsioonile) kontseptsioonile, mille kohaselt kasvajarakud on mutatsioonide ning järgnevate rakkude selektsiooni ja kloonimise tulemus, millel on põhimõttelised erinevused mitte ainult prekursorrakust, vaid ka sellesse koesse sisenevast tüvirakust. On palju tõendeid selle kohta, et tüvirakkudel ja eellasrakkudel ("pühendunud" rakud) on teatav "pahaloomuline kasvaja" isegi siis, kui neil puudub koele kantserogeenne toime.
Kokkuvõttes on kantserogeneesi kudede teooria peamised sätted järgmised. Kantserogeenne (kahjustav) mõju koele põhjustab ühelt poolt teatud arvu rakkude surma ja teisest küljest stimuleerib kompenseerivat kroonilist proliferatsiooni. Kudes on kon-
kasvufaktorite kontsentratsioon ja tüvirakkude jagunemist kontrollivate chalonide kontsentratsiooni vähenemine. Tüvi- ja sidusrakkude arv koes suureneb. Toimub koe nn embrüonisatsioon, rakud kaotavad transmembraansed retseptorid ja adhesioonimolekulid ning tüvi- ja rakkude pahaloomulisus avaldub täiel määral, kui puudub koe kontroll mitootilise tsükli üle. Tekib pahaloomuline kasvaja, areneb metastaaside protsess.
Kantserogeneesi koeteooria põhjendab loogiliselt kasvajate päritolu mõningate vähieelsete seisundite taustal, kuid vaevalt saab seda täielikult kasutada viiruse kantserogeneesi ja kasvajarakkude transformatsioonide selgitamiseks usaldusväärsete DNA mutatsioonide tagajärjel, näiteks kiirguse mõjul. tegurid. Vähi koeteoorias omistatakse määravat tähtsust rakkudevaheliste ja kudedevaheliste suhete muutumisele, mida polüetioloogiline teooria ei eita, kuid viimases ei omistata neile teguritele nii määravat tähtsust. Nagu sageli juhtub, jääb tõde ilmselgelt keskele: kantserogeneesi mutatsiooni- ja koeteooria täiendavad üksteist ning nende põhjal saab luua ühtse pahaloomuliste kasvajate tekketeooria.
Kasvaja kasv ja areng sõltuvad vaieldamatult organismi reaktiivsuse seisundist. Vastupidavus kantserogeenide mõjule on individuaalne, sõltub üldiselt immuunsüsteemist ja korreleerub organismi üldise resistentsusega. Tõestatud on organismi võime neutraliseerida kantserogeene teatud piirideni, mis määrab nende annuste ja kokkupuute aja erinevuse, mis lõpuks põhjustab kasvaja arengut. See sai täiesti ilmseks, kui kasvajarakkudes avastati spetsiifilised kasvajaantigeenid, mis on erinevates kasvajates erinevad. Organismile võõraid antigeene sisaldavad kasvajarakud põhjustavad selles humoraalsete kasvajavastaste antikehade teket, kuid nende roll kaitsva kasvajavastase immuunsuse kujunemisel on ebaoluline.
Palju olulisem on rakuline immuunsus, mis kujuneb vastavalt siirdamisimmuunsuse tüübile. Morfoloogiliselt väljendub see protsess immunokompetentsete rakkude kuhjumises kasvaja stroomas ja eriti kasvajaga piirnevas koes: T- ja B-lümfotsüüdid, plasmarakud, makrofaagid. Clinico-mor-
Foloogilised vaatlused näitavad, et juhtudel, kui kasvaja stroomas on palju immunokompetentseid rakke, areneb kasvaja aeglaselt. Sellise infiltratsiooni puudumisel kasvavad kasvajad kiiresti ja metastaasid tekivad varakult. Lisaks märgiti, et kasvaja arengu varases staadiumis, isegi enne metastaaside ilmnemist, on piirkondlikes lümfisõlmedes antigeense stimulatsiooni tunnused lümfisüsteemi folliikulite hüperplaasia kujul koos nende paljunemiskeskuste suuruse suurenemisega. . Samuti on kindlaks tehtud, et kasvajaprotsessiga patsientide vere lümfotsüüdid avaldavad kasvajarakkudele otsest tsütotoksilist toimet, hävitades need koekultuuris.
Kantserogenees on pikk geneetiliste kahjustuste kuhjumise protsess. Varjatud periood (aeg raku esialgsetest muutustest kuni esimeste kliiniliste ilminguteni) võib kesta kuni 10-20 aastat. Kasvaja tekkimine on mitmeetapiline protsess, mis hõlmab 3 etappi (etapp):
I etapp - algatus (transformatsioon) - algse normaalse raku poolt lõputu paljunemisvõime omandamine. Kõik teooriad, mis ajalooliselt valmistasid aluse kantserogeneesi molekulaarsete mehhanismide avastamiseks, lähtusid üldisest eeldusest, et normaalse raku muundumine kasvajarakuks (transformatsioon ehk initsiatsioon) on raku genoomi püsivate muutuste tulemus – a. ühe rakkude paljunemist reguleeriva geeni mutatsioon. Selle tulemusena muutub rakk initsiatiiviks (potentsiaalselt võimeline piiramatult paljunema), kuid nõuab selle võime avaldumiseks mitmeid lisatingimusi. Algatavad tegurid on erinevad kantserogeenid, mis põhjustavad DNA kahjustusi.
Millised on praegused ideed kantserogeneesi molekulaarsete mehhanismide kohta? Praeguseks on kindlaks tehtud, et normaalsetes rakkudes DNA-s on piirkond, mis on nukleotiidide koostiselt homoloogne viiruste onkogeeniga või õigemini iga 20 teadaoleva retroviiruse onkogeeniga erinevate normaalsete ja kasvajarakkude genoomis. loomaliik, seal on oma rakuline analoog. Normaalsetes rakkudes on viiruse onkogeeni rakuline analoog inaktiivne ja seda nimetatakse proto-onkogeen. See on aktiivne kasvajarakkudes ja seda nimetatakse rakuline onkogeen.
Inaktiivse raku onkogeeni (proto-onkogeeni) üleminek aktiivseks raku onkogeeniks toimub keemiliste, füüsikaliste ja bioloogiliste kantserogeenide mõjul. Proto-onkogeenide aktiveerimiseks on 4 peamist mehhanismi:
1. Promootori kaasamine (sisestamine). Promootor on DNA piirkond, millega RNA polümeraas seondub, käivitades onkogeeni transkriptsiooni. Promootori aktiveeriva toime avaldumist hõlbustab selle asukoht protoonkogeeni kõrval ("vahetus läheduses"). Promootorite roll proto-onkogeenide jaoks võib olla nii onkornaviiruste teatud lõikude DNA koopiad kui ka "hüppavad geenid", mis on liikuvad DNA segmendid, mis võivad liikuda ja integreeruda raku genoomi erinevatesse osadesse.
2. Võimendust, st. protoonkogeenide arvu (koopiate) suurenemine, mis on tavaliselt vähem aktiivsed. Selle tulemusena suureneb protoonkogeenide üldine aktiivsus märkimisväärselt, mis võib lõppkokkuvõttes viia raku kasvaja transformatsioonini.
3. Proto-onkogeenide translokatsioon. On kindlaks tehtud, et protoonkogeeni liikumine toimiva promootoriga lookusesse muudab selle raku onkogeeniks.
4. Mutatsioonid proto-onkogeenides. Vähemalt ühe raku onkogeeni koopia (mutatsiooni) viimisega raku genoomi kaasneb protoonkogeenide aktiveerimine.
Pärast protoonkogeenide muundumist aktiivseteks raku onkogeenideks algab aktiivsete raku onkogeenide ekspressioon. See väljendub onkoproteiinide sünteesi suurenemises või struktuurselt muutunud onkoproteiinide sünteesis. Seejärel algab normaalse raku transformatsioon (transformatsioon) kasvajarakuks järgmiste mehhanismide tõttu:
a) onkoproteiinid seonduvad kasvufaktorite retseptoritega ja moodustavad komplekse, mis genereerivad pidevalt signaale rakkude jagunemiseks;
b) onkoproteiinid suurendavad retseptorite tundlikkust kasvufaktorite suhtes või vähendavad tundlikkust kasvu inhibiitorite suhtes;
c) onkoproteiinid ise võivad toimida kasvufaktoritena.
Rääkides mittekasvajarakkude muutumisest kasvajarakkudeks, tuleks peatuda Hughesi hüpotees, mis teatud määral vastab küsimusele, kuidas saab kasvajarakk "surematuks", s.t. kaotab Hayflicki piiri ja omandab pideva jagunemise võime. Selle hüpoteesi kohaselt reguleerib iga raku jagunemist süsteem, mis koosneb kolmest regulatoorsest geenist:
1. Valgusünteesi kodeeriv raku jagunemise initsiaatorgeen – raku jagunemise initsiaator.
2. Repressorgeen I, mis kodeerib valgu sünteesi - repressor I. Repressor I lülitab välja raku jagunemise initsiaatorgeeni talitluse.
3. Geen-repressor II, mis kodeerib valgu sünteesi - repressor II. Repressor II lülitab välja geeni-repressori I toimimise.
Repressorgeeni I aktiveerumisel sünteesitakse repressor I, mis lülitab raku jagunemise initsiaatorgeeni välja, mille tulemusena raku jagunemise initsiaatorvalgu süntees peatub ja rakkude jagunemine peatub. Repressor geen I on omakorda repressor geeni II kontrolli all, mis kodeerib repressor II sünteesi ja see pärsib geeni repressorit I. Ja edasi on raku jagunemise initsiaatorvalgu komponendid võimelised välja lülituma ( repress) geenirepressor II.
Seega töötab rakkude jagunemise reguleerimise süsteem tagasiside põhimõttel, mis tagab talle autonoomia ja teatud rakkude jagunemise intensiivsuse. "Tagasiside" raku jagunemist reguleerivate geenide süsteemi töös seisneb repressorgeeni II represseerimises raku jagunemise initsiaatori komponentide poolt.
Kui repressorgeen I on kahjustatud (kiirguse või keemiliste kantserogeenide mõjul), siis repressorvalk I ei sünteesita, mis tähendab, et raku jagunemise initsiaator toodab kogu aeg raku jagunemise initsiaatorit – selle tulemusena tekib kasvajarakkude pidev lõputu jagunemine. See nn mutatsiooniline kantserogenees .
Mõned kantserogeensed tegurid, nagu viirused, võivad põhjustada peremeesraku genoomi püsiva düsregulatsiooni, integreerudes selle raku repressor II geeniga. Selle tulemusena saab raku jagunemise initsiaator välja lülitada ainult peremeesorganismi repressorgeeni II ja repressorgeeni II kõrvale peremeesrakku integreeritud viiruse geenil jätkub repressor II süntees – selle tulemusena toimub kontrollimatu rakkude jagunemine (kasvaja). Seda tüüpi kantserogeneesi nimetatakse epigenoomiline (peremeesraku genoom ei muutu mutatsiooniks!).
II etapp - edutamine, või kasvajarakkude aktiveerimine. Transformeerunud rakud võivad jääda koesse pikka aega passiivsel kujul ning täiendav kokkupuude kaaskantserogeensete teguritega vallandab onkogeenide amplifikatsiooni, aktiveerib uusi protoonkogeene, põhjustab täiendavaid geeni- ja kromosoomaberratsioone ning promootori sisselülitumist. . promootorid - paljud kemikaalid, mis ise ei põhjusta DNA kahjustusi ega ole kantserogeenid, kuid nende pidev kokkupuude initsieeritud rakkudega viib kasvaja tekkeni. Selle tulemusena hakkavad kasvajarakud, mis olid varem varjatud olekus, intensiivselt paljunema, moodustades primaarse kasvaja sõlme. Promotsioonis on peamine rakkude jagunemise stimuleerimine, mille tulemusena tekib kriitiline mass initsieeritud rakke, mis põhjustab initsieeritud rakkude vabanemise koekontrollist ja aitab kaasa mutatsiooniprotsessile.
III etapp - kasvaja progresseerumine, või püsivad kvalitatiivsed muutused kasvaja omadustes pahaloomulisuse suunas, mis ilmnevad selle kasvades. Kasvaja progresseerumine ei ole pelgalt kasvaja suuruse suurenemine, see on osaliselt kvalitatiivne muutus sisuliselt uue kasvaja tekkega, millel varem puudusid omadused, mida võib seostada nii rakukloonide valiku kui ka raku mutatsiooniga. kasvajarakud. Kasvaja progresseerumine toimub rakupopulatsioonide selekteerimise teel nende pideva arenguga suurema autonoomia, hävitava kasvu, invasiivsuse, võime moodustada metastaase ja hämmastava kohanemisvõime muutuvate elutingimustega.
Kasvaja progresseerumine toimub erinevalt normaalsete kudede diferentseerumisest sõltumatult ja konjugeerimata (V.S. Shabad, 1980) ja seetõttu ei saa kasvaja arengut kunagi lugeda täielikuks. Progresseerumine puudutab nii esmaseid kui ka sekundaarseid märke. Kasvaja esmane või “loomulik” tunnus on reguleerimata kasv ja ülejäänud omadused: kasvukiirus, kasvaja invasiivsus, metastaasid jne on “sekundaarsed” omadused või märgid, mis lihtsalt muutuvad progresseerumise käigus.
Normaalsete rakkude muundumist kasvajarakkudeks, soodustamist ja kasvaja progresseerumist soodustavad mitmed tegurid: blastoomivastase resistentsuse ja kasvajavastase immuunsuse vähenemine (immunosupressioon, immuunpuudulikkus), kasvaja "keyloni jälgimise" nõrgenemine, endokriinne tasakaalutus, hormonaalsed häired. ja ainevahetushäired jne.
Kasvaja atüüpism
Kasvajaid iseloomustatakse atüüpia - erinevused kasvajarakkude ja normaalsete rakkude vahel. See väljendub kasvu suhtelises autonoomias, paljunemisomadustes, diferentseerumises, ainevahetuses, kasvajarakkude struktuuris, funktsioonis ja antigeenses komplektis.
1. Üks põhjus sugulane autonoomia kasvu kasvaja, selle massi suurenemine on mitmete kantserogeenide suurenenud ekspressioon proto-onkogeenid(retroviiruse onkogeenide homoloogid), mis kodeerivad kasvajaproduktide sünteesi kasvajarakkude poolt, mis on sageli homoloogsed kasvufaktorite, nende retseptorite ja valkudega, mis osalevad mitogeense signaali retseptorijärgses ülekandes. Kasvajarakkudel on nn autokriinse sekretsiooni kaudu võime toota oma kasvufaktoreid. Need on α- ja β-transformeerivad faktorid, epidermise kasvufaktor, insuliinitaolised kasvufaktorid I ja II.
Need kasvajaraku enda poolt toodetud faktorid ehk regulatoorsed peptiidid tagavad keskkonnast saadava energia ja plastilise substraatide ärakasutamise ning lülitavad sisse kasvajarakkude jagunemise mehhanismid. Kasvaja poolt toodetud kasvufaktorid stimuleerivad järgnevat kasvaja massi kasvu ja vähendavad vajadust neoplasmi järele eksogeensetes kasvufaktorites. Arvatakse, et kasvufaktorite autokriinne sekretsioon on kasvaja suhtelise autonoomia, selle sõltumatuse reguleerivatest välisteguritest aluseks.
2. Metaboolne ja energia atüüpia. Seni ei ole õnnestunud tuvastada kasvajarakkude ainevahetuses kvalitatiivseid muutusi, mis eristaksid neid normaalsetest. Kõik kasvajarakkudes tuvastatud muutused on kvantitatiivne ja on seotud muutustega ühendite kontsentratsioonis, ensüümi aktiivsuses, metaboliitide transpordi suuruses ja muudes kogustes. Need muutused kasvajarakkude metabolismis tulenevad neis toimuvate regulatsiooniprotsesside rikkumisest ja metaboolsete muutuste ulatus on otseselt seotud kasvaja kasvu kiirusega.
Süsivesikute ainevahetuse omadused. Tüüpiline kasvajarakkudele on anaeroobne glükolüüs – glükoosi lagunemine laktaadiks hapniku juuresolekul. Anaeroobse glükolüüsi aktiveerumise põhjuseks peetakse koensüümide, eriti NAD, CoA-SH ja tiamiinpürofosfaadi puudust, mis takistab glükoosi aeroobset lagunemist kasvajarakus. On väga iseloomulik, et süsivesikute lagunemine püruvaadiks ja laktaadiks muundumine toimub hapniku juuresolekul (seda nähtust nimetatakse negatiivseks Pasteuri efektiks). Kui puudub glükoosi (kasvajarakkude peamine energiasubstraat) puudus, mida tõendab hüpoglükeemia, leiduvad mitmesugustes kasvajates, on nad võimelised oksüdeerima teisi substraate.
Kõige sagedamini on hüpoglükeemia põhjuseks insuliinitaoliste kasvufaktorite (IGF-1 ja IGF-II) tootmine kasvaja enda poolt. Insuliini geenid kodeerivad proinsuliini (insuliini inaktiivne prekursor) tootmist, mille struktuur sarnaneb kahe insuliinitaolise kasvufaktoriga, mida toodetakse maksas. Suurim IGF-1 kontsentratsioon leiti maksas, närvisüsteemis, silmas, kopsudes, südames, skeletilihastes, munandites, harknääres, lümfisõlmedes, rasvkoes ja kõhunäärmes.
Lisaks võivad paraneoplastilise hüpoglükeemia põhjused olla: somatostatiini ja insulinaasi inhibiitorite suurenenud tootmine, glükogenolüüsi pärssimine maksas, glükoneogeneesi blokeerimine ja kasvaja suurenenud glükoositarbimine.
Kasvajarakke iseloomustab madal mitokondrite sisaldus, mis vähendab kudede hingamise intensiivsust ja muudab ATP resünteesi režiimi, nimelt: glükolüüsi käigus moodustuva ATP osakaal suureneb ja kudede hingamisel sünteesitava ATP osakaal väheneb. ATP koguproduktsioon kasvajarakus on normaalsega võrreldes vähenenud.
Suurenenud glükolüüs kasvajarakkudes määrab nende kõrge elulemuse hüpoksilistes tingimustes.
Kasvaja suuruse suurenemisega süveneb selle vaskularisatsioon järk-järgult, mis suurendab ka anaeroobset glükolüüsi. Kasvajarakkudes aktiveeritakse glükoosi metabolism piki pentoosfosfaadi šunti läbi selle protsessi aeroobse (koos glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasiga) ja anaeroobse (transaldolaasi ja transketolaasi osalusel) harude, mis tagab riboosi suurenenud tootmise. -5-fosfaat kui põhiprodukt nukleotiidide ja nukleiinhapete sünteesiks.happed.
Kasvajarakkudes suureneb glükolüütiliste ensüümide heksokinaasi, fosfofruktokinaasi ja püruvaatkinaasi, glükolüütiliste ensüümide aktiivsus mitu korda (selle tulemusena akumuleeruvad alaoksüdeeritud tooted) ja glükoneogeneesi ensüümide (glükoos-6-fosfataas, fruktoos-1,6-difosfataas) aktiivsus. , fosfoenolniruvaatkarboksülaas ja püruvaatkarboksülaas) on mõnevõrra vähenenud. Sellest hoolimata kulgeb glükoneogenees kasvajarakkudes kiiremini kui tavalistes rakkudes. Selle protsessi substraadiks on aminohapped. Tuleb märkida, et glükoneogeneesi ensüümid neil on kõrge afiinsus substraatide suhtes ja vähem vastuvõtlikud hormonaalsele regulatsioonile.
Pahaloomulise kasvu tüüpiline on vähenenud glükeemiline reaktsioon insuliinile ja vastavalt vähenenud glükoositaluvus. Arvestades, et insuliini süntees ja vabanemine pankrease rakkudest kasvaja kasvu ajal ei muutu, tuleks rikkumist otsida rakumembraani retseptorite tasemel.
Valkude metabolismi tunnused. Valkude metabolism on häiritud mitte ainult kasvajarakkudes, vaid ka pahaloomulisest kasvust mõjutatud organismis. Kasvajarakkude tasemel süntees intensiivistub onkoproteiinid(“kasvaja” või “kasvaja” valgud), mis põhjustavad kasvajarakkudes iseloomulike bioloogiliste omaduste ilmnemist: kontrollimatu jagunemine, Hayflicki piiri kadumine, immortaliseerimine (surematus) jne.
Onkoproteiinide sünteesi programmeerivad raku aktiivsed onkogeenid ja väga väikestes kogustes nende inaktiivsed prekursorid nn. proto-onkogeenid. Aktiivseid onkogeene leidub ainult kasvajarakkudes, proto-onkogeene aga kõigis normaalsetes rakkudes. Kasvajarakkudes väheneb histoonide - DNA sünteesi supressorite - valkude süntees ja sisaldus.
Valgu sünteesi kiiruse suurenemist kasvajarakkudes mõjutab tsütoplasmaatiliste membraanide suurenenud läbilaskvus selle protsessi mõnede põhisubstraatide puhul. Ilmuvad kasvajarakud "Oravatele avatud suu." Nad eemaldavad verest vajalikud asendamatud aminohapped ilma seda protsessi reguleerimata, mõjutades seeläbi tervete rakkude seisundit. Selle tagajärjeks pole mitte ainult kasvajarakkude kiire kasv, vaid ka keha negatiivne lämmastiku tasakaal, millega reeglina kaasneb kiire kehakaalu langus ja kahheksia teke. Lisaks pärsitakse deaminatsiooni ja transamiinimise protsesse.
Muudatused vere valgu koostis kasvajaprotsessiga isikutel võib jagada 2 rühmad:
1. Looduslike valkude kvantitatiivse suhte muutus vereplasmas.
2. Uut tüüpi valkude tekkimine, mis on seotud kasvaja kasvu alguse või kulgemisega.
Seerumi albumiini süntees ja kontsentratsioon väheneb ning α 1 , α 2 ja β-globuliinide süntees suureneb. Esiteks puudutab see α 1 - glükoproteiini, α 1 -antitrüpsiini, tseruloplasmiini ja transferriini, mille sisalduse suurenemises vereseerumis mängivad olulist rolli rakusisesed hüdrolaasid, mis vabanevad kasvaja lagunemise käigus ja mitte. kasvajarakud.
Pahaloomulise kasvu arenguga mõnes elundis kaasneb valkude ilmumine, mille süntees toimus ainult embrüonaalsel perioodil: alfa-fetoproteiin, kartsinoembrüonaalne antigeen ja kooriongonadotropiin. Alfa-fetoproteiin sünteesitakse embrüonaalsete hepatotsüütide poolt ja seda leidub embrüo seerumis. Täiskasvanu vereseerumis leidub seda valku hepatotsellulaarse maksavähi, munandite ja munasarjade teratoblastoomi korral. See on võimeline spetsiifiliselt siduma steroidhormoone ja üht leeliselise fosfataasi isoensüümi.
Raseduse ajal täheldatakse kooriongonadotropiini sisalduse suurenemist, kuid kui selle sisaldus suureneb ilma raseduseta, tuleb otsida trofoblastilisi kasvajaid.
Kõige rohkem uuriti kantserogeneesi ja kasvajate arengut nukleotiidide ja nukleiinhapete metabolism. On kindlaks tehtud, et üks esimesi pahaloomulise transformatsiooni ilminguid on geenide ekspressioon, mis vastutavad anaboolsete ja kataboolsete protsesside võtmeensüümide kodeerimise eest. Samal ajal suureneb alguses märkimisväärselt anaboolsetes protsessides osalevate ensüümide aktiivsus, mistõttu kasvajarakkudes suureneb nukleiinhapete süntees, täheldatakse nende liigset akumuleerumist, mis on iseloomulik pahaloomulisele kasvule. Kataboolsetes protsessides osalevate ensüümide aktiivsus väheneb kasvaja kasvu alguses (ja suureneb organismis ning kataboolsed protsessid intensiivistuvad), seejärel suureneb.
Lipiidide metabolismi tunnused. Pahaloomulisest kasvust mõjutatud organismis toimivad lipiidid energiaallikana ja substraatidena komplekssete lipiidide moodustamiseks, mis osalevad tsütoplasmaatiliste membraanide fosfolipiidide ehituses ja metabolismis. Esimesel juhul ei esine ainevahetuses kõrvalekaldeid: lipolüüs toimub tavapärastel viisidel ja seda reguleerivad hormoonid, kuid järk-järgult kuivavad neutraalse rasva varud. Kuna reeglina ketoonkehade veres ei suurene, võib eeldada, et nende lagunemisprotsess on aeroobne.
Struktuursed lipiidid, fosfolipiidid, mis moodustavad kasvajarakkudes tsütoplasmamembraane, ei erine oma kvalitatiivse koostise poolest põhimõtteliselt normaalsetes rakkudes leiduvatest. Märgitakse vaid mõningast nende polüsahhariidkomponendi lihtsustust. Erinevate kasvajarakkude membraanides sisalduvate teatud tüüpi fosfolipiidide esituses on ka kvantitatiivseid erinevusi.
Kasvajarakkudes suureneb fosfolipiidide üldsisaldus, kiireneb nende metaboolne käive. Selle põhjuseks on rakkude kiire süntees ja jagunemine, mille jaoks vajalik tingimus on membraanide lipiidkomponentide kiire süntees. Sellest ka lipiidide kiirenenud metabolism mikrosomaalses fraktsioonis, kus moodustuvad nende molekulid. Samamoodi muutub kolesterooli süntees.
Nähtus on kasvajatele väga iseloomulik. "substraadilõksud". See seisneb substraatide suuremas püüdmises ja kasutamises energia tootmiseks (glükoosi), rakumembraanide tsütoplasma (aminohapped – seega lämmastikulõks) ehitamiseks (kolesterool), kaitseks vabade radikaalide eest ja membraanide stabiliseerimiseks ( antioksüdant α-tokoferool). See omadus suurendab kasvajarakkude ellujäämist kokkupuutel normaalsete rakkudega invasiivse kasvu ja metastaaside tingimustes.
3. Füüsikalis-keemiline atüüpism mis väljendub vee ja mõningate elektrolüütide sisalduse suurenemises kasvajarakkudes. Veesisalduse suurenemine hõlbustab metaboolsete substraatide difusiooni rakku ja selle saadusi väljapoole. Lisaks suureneb kasvajate puhul kuivmassi või valgulise lämmastiku osas naatriumi- ja kaltsiumioonide sisaldus (kasvajarakus), vähemal määral kaaliumisisaldus ning magneesiumi kontsentratsioon väheneb oluliselt.
Kasvajaraku kaaliumisisalduse suurenemine takistab teatud määral rakusisese atsidoosi teket, mis on tingitud suurenenud glükolüüsist ja piimhappe kuhjumisest. Vesinikuioonide kontsentratsioon suureneb kasvaja perifeerses, kasvutsoonis intensiivse glükolüüsi tõttu ja väheneb nekrotiseerivas tsoonis, mis paikneb tavaliselt tsentraalselt, kuna kasvajarakkude lagunevatest struktuuridest vabaneb suures koguses kaaliumi ja valku.
Kasvaja kandja kehas on kalduvus tekkida alkaloosiks. Arvatakse, et selle arengu mehhanism on seotud leeliseliste katioonide kudedest verre kompenseeriva ümberjaotumisega (vastusena laktaadi resorptsioonile kasvajast verre).
Nekrootiliselt muudetud kasvajas eralduvad rasvhapped, mis seonduvad kaltsiumiioonidega, moodustades soolasid (seepe) ja aitavad seeläbi kaasa kaltsiumiioonide suurenemisele kasvajakoes. Kaaliumiioonide vähenemine on iseloomulik kasvajatele, mida iseloomustab kaaliumioone siduvate mutsiinide kõrge tootmine (näiteks munasarjade adenokartsinoom). Kiire kehakaalu languse ja kahheksia tekkega, mis on tingitud suure hulga rakustruktuuride hävimisest, eritub kaalium uriiniga.
Muutused kaltsiumi kontsentratsioonis on tavaliselt sekundaarsed ja kaasnevad endokriinsete näärmete kasvajate või luumetastaasidega. Sageli täheldatakse rauapuudust, mis mängib olulist rolli rauavaegusaneemia tekkes.
Kasvajarakkude pinna negatiivse laengu suurus suureneb neuramiinhappe anioonide kogunemise tõttu sellele, mis aitab suurendada nende vastastikust tõrjumist ja tungimist läbi rakkudevaheliste pragude normaalsetesse kudedesse. Samuti suureneb elektrijuhtivus ja rakuliste kolloidide viskoossus väheneb.
Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et kasvajarakud kiirgavad mitogeneetilised kiired- ultraviolettkiired lainepikkusega 190-325 nm. Neid genereerivad kõik rakud, kuid kõige intensiivsemalt jagunevad. Need kiired on võimelised stimuleerima naaberrakkude jagunemist. Need avastas A.G. Gurvichi ja neid kutsuti Gurvichi mitogeneetilisteks kiirteks. Kasvajate käes kannatavate loomade verest leitakse aineid, mis pärsivad kasvajarakkude mitogeneetilist kiirgust. Neid nimetati mitogeneetiliste kiirte kustutiteks.
4. Morfoloogiline ebatüüpsus jaguneb koeks ja rakuks. Kudede atüüpsus iseenesest, ilma rakulise atüüpiata, on see iseloomulik ainult healoomulistele kasvajatele ja seisneb koestruktuuride normaalse suhte rikkumises, kiuliste või lihaskimpude ebaühtluses, ebakorrapäraste ja ebaühtlaste näärmete kanalite moodustumisel, näärmete puudumisel. erituskanalid näärmekasvajate korral.
Rakuline atüüpia. Kasvajarakk iseenesest ei kanna spetsiifilisi tunnuseid, kuid struktuursete ja funktsionaalsete omaduste kogumi poolest erineb ta normaalsest keharakust, s.t. ta ebatüüpiline. Kasvaja morfoloogiline atüüpia võib väljenduda organotüüpse, histotüüpse ja tsütotüüpse diferentseerumise rikkumises.
Healoomuliste kasvajate puhul on iseloomulikud kaks esimest tunnust; pahaloomulisi kasvajaid iseloomustab peamiselt tsütotüüpse diferentseerumise rikkumine, mis peegeldab kasvaja kasvu raku ja selle organellide tasemel. Valgus-optilisel tasandil väljenduvad raku atüüpia morfoloogilised tunnused nendes polümorfism või monomorfism. Polümorfism puudutab tuumasid, tuumasid. Selgub tuumade hüperkromatoos, "tükiline" kromatiin, polüploidsus, tuuma-tsütoplasmaatilise indeksi rikkumine (tuuma suurenemise tõttu), mitooside rohkus patoloogiliste mitooside ülekaaluga.
Koos atüüpiaga, mis väljendub dediferentseerumise, anaplaasia, kataplaasiaga, on märke kasvajarakkude diferentseerumisest koos nendes spetsiifiliste struktuuride moodustumisega. Kasvajarakkude diferentseerumine alati mittetäielikud, ebatüüpilised ja mittefunktsionaalsed, kuid diferentseerumisproduktid võimaldavad kindlaks teha kasvaja kudede kuuluvuse ja sageli - Ja tema histogenees.
Diferentseerumine ei väljendu mitte ainult antud koe ja elundi normaalsetele rakkudele iseloomulike struktuuride väljanägemises. Sellega kaasnevad muutused raku funktsioonis ja see avaldub spetsiifiliste struktuurvalkude (kollageen, müosiin), eritiste (lima), hormoonide (paratüreoidhormoon, glükagoon), ensüümi aktiivsuse (fosforülaasi) tootmise jne kujul.
Kasvajarakkude ultrastruktuur. Kasvajarakkudele iseloomulikke spetsiifilisi elektronmikroskoopilisi muutusi ei leitud. Tavaliselt kirjeldatud tsütoplasma desorganiseerumist, vabade ribosoomide ülekaalu selles, tuuma suurenemist, tuumamembraani invagineerimist ja muutusi mitokondrites ei leidu kõigis kasvajates ja kui need tuvastatakse, siis mitte kõigis rakkudes. antud kasvajast. Kõik see annab tunnistust akadeemik D.S. Sarkisov, et kasvajarakk ei tee “sammu tagasi”, vaid “sammu kõrvale”, mida R. Vepeke nimetas. "kataplaasia".
kataplaasia(eesliide "kata" tähendab liikumist allapoole) - halvasti diferentseerunud või diferentseerumata rakkude ilmumine, mis on sarnased embrüonaalsete rakkudega. Kasvaja võib osaliselt või täielikult kaotada koespetsiifilised omadused.
Oleks põhimõtteline viga püüda kirjeldada kasvajaraku ultrastruktuurset korraldust üldiselt, st. mõni keskmine, ühtlane kõigi raku kasvajate jaoks. Sellest hoolimata eristatakse kasvajarakkude 2 tunnust: ultrastruktuurne elundi spetsiifilisus ja ultrastruktuurne polümorfism. Väga harva on kasvajatel monomorfne ultrastruktuur. Need on väga mitmekesised – samas kasvajas on rakud, mis on erineval diferentseerumise ja funktsionaalse küpsemise tasemel. Seetõttu saab kasvajates tuvastada 2 rakurühma:
5. Antigeenne atüüpism kasvaja seisneb mitmesuunalistes muutustes selle rakkude antigeenses koostises: antigeeni lihtsustamine ja välimus uued antigeenid. Antigeense lihtsustamise all mõistetakse algselt normaalsetes rakkudes esinevate antigeenide kadumist kasvajarakkude poolt. Kasvajarakkudesse ilmuvad uued antigeenid, mis normaalsetes rakkudes puudusid. On kaks hüpoteesi, mis selgitavad uute antigeenide tekkimist kasvajarakkudes:
a) rakugenoomi somaatilise mutatsiooni tulemusena tekivad uued antigeenid (neoantigeenid);
b) uued antigeenid on arenemise (diferentseerumise) käigus pärsitud genoomi gex-lõikude taasaktiveerimise tulemus.
Nagu teada, paikneb enamik rakulisi antigeene tsütoplasmaatilises membraanis ja neil on integraalsete valkude olemus. Tavaliselt on need glükoproteiinid, mis tungivad läbi kogu membraani paksuse ja lõpevad pinnal oligosahhariidide ahela või ahelatega. Just need oligosahhariidid on seotud selliste elutähtsate funktsioonide tagamisega nagu adhesioon, kontakti initsiatsioon ja oma valkude eristamine teistest.
Pahaloomulise transformatsiooni käigus saavad kasvajaraku pinnast kõrgemale ulatuvad antigeensed struktuurid proteaaside mõjul lahti lõigata ja seejärel tulevad pinnale determinantrühmad, mis paiknevad sügavamal - krüptoantigeenid. Lisaks ilmneb transformeeritud rakkude pinnapealsete süsivesikute struktuuride ammendumine. Selline lihtsustatud pinnastruktuur suudab kõige vähem eristada teisi sarnaseid ammendunud struktuure. See toob kaasa kontakti pärssimise (inhibeerimise) kadumise, mille põhiolemus seisneb selles. et rakud, puutudes kokku sama liigi rakkudega, lõpetavad jagunemise.
Pahaloomulise transformatsiooni tsoonis rakkude pinnal ei teki mitte ainult uusi antigeene; kuid samal ajal toimub mõnede varem esinenud pinnaantigeenide kadumise protsess. Need võivad sattuda verre ja see on kasvajate diagnoosimisel väga oluline. Tüüpilistest kasvajaantigeenidest, mis vabanevad rakupinnalt ja vabanevad verre, on sellised antigeenid nagu:
- α1-fetoproteiin. See on glükoproteiin (mm umbes 70 kD), mis moodustub embrüo maksas. Selle süntees lakkab pärast sündi ja selle sisaldus veres on nii madal, et seda saab tuvastada ainult radioimmuunanalüüsiga. Selle sisalduse suurenemine on tüüpiline maksavähile, samuti erineva iseloomuga ja lokaliseerimisega teratoomidele;
kartsinoembrüonaalne antigeen. See on ka glükoproteiin (m.m. 180-200 kD); Selle antigeeni 3 erinevat tüüpi on tuvastatud. Füsioloogilistes tingimustes esineb see seedetrakti limaskesta rakkudes ja vabaneb nende pinnalt pidevalt soole luumenisse. Veres on seda väga vähe (jäljed) ja see tuvastatakse immunokeemiliselt. Selle antigeeni kontsentratsioon veres suureneb pärasoole, käärsoole, maksa, bronhide vähi, healoomuliste soolepolüüpide, haavandilise koliidi korral. Selle antigeeni sisaldust võib suurendada ka kõigis tingimustes, millega kaasneb suurenenud limaeritus: krooniline bronhiit, suitsetamine.
Mõnede (organspetsiifiliste) antigeenide kadumine kasvajarakkude poolt ja embrüonaalsete antigeenide ilmumine neis (mille vastu antikehi ei moodustu, kuna immuunsüsteem tajub neid omana) aitab kaasa kasvaja "antigeensele maskeerimisele". rakud ja nende "äratundmatus" immuunsüsteemi poolt.
Lisaks kannavad kasvajarakud oma pinnal kasvajaga seotud siirdamisantigeene TATA. Just need antigeenid põhjustavad immuunsüsteemi reaktsioonide kaskaadi, mille tulemuseks on kasvaja kasvu või transformeeritud rakkude tsütolüüsi pärssimine.
Füüsilise iseloomuga kantserogeensete ainete sihtmärk on samuti DNA. Lubatud on kas nende otsene toime DNA-le või vahendajate kaudu - omamoodi kantserogeneesi vahendajate kaudu.Viimaste hulka kuuluvad hapniku vabad radikaalid, lipiidid ja muud orgaanilised ja anorgaanilised ained.
Füüsilise kantserogeneesi esimene etapp on kasvaja kasvu algus. See seisneb füüsiliste ainete otseses või kaudses toimes DNA-le. See põhjustab kas selle struktuuri kahjustusi (geenimutatsioonid, kromosoomiaberratsioonid) või epigenoomilisi muutusi. Nii esimene kui ka teine võib viia proto-onkogeenide aktiveerimiseni ja sellele järgneva raku kasvaja transformatsioonini.
Teine etapp on edutamine. Selles etapis ekspresseeritakse onkogeen ja normaalne rakk muudetakse vähirakuks. Järjestikuste proliferatsioonitsüklite tulemusena moodustub kasvaja.
Muutumine
Vaatamata kantserogeenide suurele hulgale ja kasvaja kasvu kliiniliste vormide mitmekesisusele, on ilmne, et rakutasandil toimub üldine regulaarne muutus – normaalse geneetilise programmi muundumine kasvaja atüüpismi kujunemise programmiks.
Kasvaja transformatsiooni keskmes on püsivad muutused DNA-s.
Sel juhul saab kasvaja kasvuprogrammist raku rakendatud üldise programmi fragment, mis on kodeeritud selle genoomi.
Erineva iseloomuga (keemiliste, bioloogiliste, füüsikaliste) kantserogeenide toime rakkudele ja selle tulemusena nende kasvaja transformatsiooni üks lõpptulemus, mis põhjustab onkogeenide ja anti-onkogeenide rakulise genoomi interaktsiooni rikkumist. Onkogeeni ekspressiooni stimuleerimine kantserogeenide poolt ja/või anti-onkogeenide pärssimine tagab kasvajarakkude transformatsiooni.
Onkogeenid ja protoonkogeenid
Viiruse onkogeenidel ja raku geenidel, mis kontrollivad rakutsüklit ja proliferatsiooni, on nii sarnasusi kui ka olulisi erinevusi. Sellega seoses räägivad nad proto-onkogeenidest ja onkogeenidest.
Proto-onkogeen on normaalne genoomi geen, mis osaleb rakkude proliferatsioonis. Proto-onkogeenide ekspressiooniproduktid on paljudel juhtudel olulised rakkude normaalseks diferentseerumiseks ja rakkudevaheliseks interaktsiooniks. Somaatiliste mutatsioonide tulemusena võib protoonkogeen muutuda onkogeenseks. Sel juhul saab protoonkogeeni nimele lisada eesliide c (alates rakuline - rakuline), viiruse homoloogid märgitakse eesliitega v (viral - viral).
Onkogeen - üks geenidest, mis normaalsetes tingimustes (s.o proto-onkogeenina) kodeerib valku, mis tagab rakupopulatsioonide (valgukinaasid, GTPaasid, tuumavalgud, kasvufaktorid) proliferatsiooni ja diferentseerumise. Seega kodeerib c-erbB geen epidermise kasvufaktori retseptorit ja erbA geen steroidhormooni retseptorit. Kasvaja DNA viirustes kodeerivad onkogeenid normaalseid viirusvalke; onkogeenid võivad aga esile kutsuda – kui need on muteerunud või retroviiruste poolt aktiveeritud – pahaloomulist kasvu.
Tuvastatud on arvukalt onkogeene (nt ras jge (põie kasvajad); p53, mutantne geen kromosoomis 17 (tavaliselt seotud UV-indutseeritud geenidefektide parandamisega). Mutatsioonid p53-s põhjustavad rindade, emakakaela, munasarja- ja kopsuvähk; RET on oluline embrüogeneesi morfogeneetilistes protsessides, ekspresseeritakse kilpnäärme pahaloomulistes C-rakkudes (toodavad kaltsitoniini), feokromotsütoomi rakkudes.
Onkogeenide pahaloomulist toimet võivad tugevdada retroviirused, nn "hüppavad" geenid, mutatsioonid.
Mõnedes DNA kasvajaviirustes on leitud onkogeene. Need on vajalikud viiruse replikatsiooniks (transformeeriv geen).
Onkogeenid hõlmavad ka viiruse või retroviiruse geene, mis põhjustavad peremeesraku pahaloomulist degeneratsiooni, kuid ei ole viiruse replikatsiooniks vajalikud.
Onkosupressorid
Transformeerunud (kasvaja) rakud jagunevad kontrollimatult ja lõputult. Onkosupressorid ehk anti-onkogeenid (näiteks valk p53) pärsivad nende proliferatsiooni.
Valk p53 on rakutsükli üks olulisemaid regulaatoreid. See valk seondub spetsiifiliselt DNA-ga ja pärsib rakkude kasvu G1 faasis. See registreerib erinevaid signaale, kui rakk on mõjutatud (viirusinfektsioon, hüpoksia) ja selle genoomi seisund (onkogeenide aktiveerimine, DNA kahjustus). Ebasoodsa teabega raku oleku kohta blokeerib p53 rakutsükli kuni rikkumiste kõrvaldamiseni. Kahjustatud rakkudes suureneb p53 sisaldus. See annab rakule võimaluse parandada DNA-d, blokeerides rakutsükli. Suure kahjustusega käivitab p53 raku enesetapu – apoptoosi. Kasvajatega (peaaegu 50%) kaasnevad mutatsioonid p53 geenis. Samal ajal, vaatamata võimalikele genoomi häiretele (sh kromosoomide arvu muutustele), ei sisene rakud apoptoosi, vaid sisenevad pidevasse rakutsüklisse. P53 geeni mutatsioonide repertuaar on lai. Need põhjustavad rakkude kontrollimatut vohamist käärsoole-, maksa-, kopsu-, söögitoru-, rinna-, aju gliaalkasvajate, lümfoidsüsteemi kasvajate korral.
Li-Fromeni sündroomi korral on p53 kaasasündinud defekt kartsinoomide kõrge esinemissageduse põhjuseks.
Valk p26 seondub tsükliini ja Cdk valkudega (inglise keelest cyclin dependent protein kinase - cyclin-dependent protein kinase) ja blokeerib raku sisenemise tsükli S-faasi. P27 määramist kasutatakse rinnavähi diagnoosimisel. Selle taseme langus on prognostiliselt ebasoodne märk.
Kantserogeneesi etapid
Sõltumata raku kasvaja transformatsiooni konkreetsest põhjusest, kasvaja histoloogilisest struktuurist ja lokaliseerimisest onkogeneesi protsessis, eristatakse tinglikult mitmeid üldisi etappe:
1. Esimeses etapis interakteeruvad keemilised, füüsikalised ja bioloogilised kantserogeenid normaalse rakugenoomi proto-onkogeenide ja anti-onkogeenidega (onkosupressoritega).
2. Teises etapis pärsitakse selle interaktsiooni tulemusena onkosupressorite aktiivsus ja toimub protoonkogeenide transformatsioon onkogeenideks. Onkogeeni ekspressioon on vajalik ja piisav tingimus normaalse raku muundumiseks kasvajarakuks.
3. Kolmandas etapis, onkosupressorite aktiivsuse pärssimise ja onkogeenide ekspressiooni tulemusena, sünteesitakse onkoproteiinid, mis realiseerivad oma mõju (otseselt või raku kasvuensüümide ja nende retseptorite osalusel). Sellest hetkest alates omandab genotüüpselt muudetud rakk kasvaja fenotüübi.
4. Neljandas etapis hakkab kasvajarakk kontrollimatult paljunema, mis viib neoplasmi (kasvajasõlme) moodustumiseni.
Transformeeritud rakkude atüüpsus
Transformeeritud rakkude ühine iseloomulik tunnus on kasvaja atüüpia. Kasvaja atüüpia väljendub paljudes rakkude kasvu, struktuuri, ainevahetust ja funktsioone iseloomustavates tunnustes. Rakkude kasvu ebatüüpsust iseloomustavad:
♦ proliferatsiooni ebatüüpsus - jagunevate rakkude arvu märkimisväärne suurenemine. Normaalsetes rakkudes ei ületa see 5% ja kasvajates on jagunevate rakkude arv 40-60% (mõnedes kasvajates kuni 100). Jagunevate rakkude arvu suurenemine põhjustab hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral tahke kasvaja massi või rakkude koguarvu (näiteks leukeemia) kiiret suurenemist. Rakkude kasvu atüüpia ilmingud on järgmised:
1. Rakkude jagunemise ebatüüpsus.
2. Rakkude küpsemise ebatüüpsus.
3. Invasiivne kasv.
4. Metastaasid.
5. Taastumine.
♦ diferentseerumise atüüpsus, mis seisneb kasvajarakkude küpsemise (diferentseerumise) protsessi osalises või täielikus mahasurumises;
♦ invasiivne kasv, mida iseloomustab kasvajarakkude tungimine ümbritsevatesse normaalsetesse kudedesse. seotud nende hävitamisega. Invasiivse kasvu põhjused on järgmised:
1. Vähenenud rakkudevaheline adhesioon.
2. Rakkude kontakti inhibeerimise omaduste nõrgenemine. Kasvajarakkude vahelise adhesioonijõudude (adhesiooni) vähenemine (3-6 korda võrreldes normaalse koega) ja selle tulemusena rakkude eraldamine kasvajasõlmest. Selle põhjuseks on:
adhesioonimolekulide (näiteks kadheriinid, kateniinid, laminiin, fibronektiin, vitronektiin) defitsiit rakkudevahelises ruumis ja kasvajarakkude pinnal;
rakkudevahelise aine orgaaniliste molekulide suurenenud hüdrolüüs kasvaja ja teiste rakkude poolt vabanevate ensüümide toimel.
1. Nende liikumist stimuleerivate tegurite väljatöötamine rakkude poolt.
2. Kemotoksiinide olemasolu ümbritsevates kudedes.
3. Suurenenud rakkude elektrostaatiline tõrjumine. Seda iseloomustab kasvajarakkude välispinna negatiivse laengu suurenemine negatiivselt laetud radikaalide fikseerimise tõttu sellel ja katioonide (Ca2+, Na+ jne) sisalduse vähenemine. See aitab kaasa nende elektrostaatilisele tõrjumisele üksteisest ja tõrjumisele kasvaja asukohast.
4. Rakkude võime amööboidseks liikumiseks. Seda soodustab tsütolemma füüsikalis-keemiliste omaduste muutumine (näiteks pindpinevuse vähenemine) ja tsütosooli (lihtsustatud üleminek geeliolekust soolile ja vastupidi).
5. Suure hulga retseptorite süntees adhesioonimolekulide ligandide, sealhulgas rakkudevahelise fibronektiini, basaalmembraani ja ekstratsellulaarse maatriksi laminiini, kollageeni, vitronektiini jaoks. See aitab kaasa neoplasmirakkude kinnitumisele mitterakuliste struktuuride külge ja liikumisele piki nende pinda.
♦ metaboolne atüpism (biokeemiline), mis seisneb olulistes muutustes igat tüüpi ainevahetuses:
nukleiinhapete metabolismi ebatüüpsus (kasvajas suureneb DNA ja RNA süntees) onkogeenide ja teiste kasvajaraku geenide ekspressiooni tagajärjel. See aitab kaasa:
o histoonide ja teiste tuumavalkude sisalduse vähenemine neis, mis toimivad DNA sünteesi supressorina;
DNA ja RNA polümeraaside ning teiste nukleiinhapete metabolismi ensüümide kineetilise aktiivsuse suurenemise kohta.
valgu metabolismi ebatüüpsus, mis väljendub:
o aminohapete suurenenud kaasamine proteosünteesi reaktsioonidesse ("lämmastikulõksu kasvaja" nähtus);
o erinevate valkude klasside (struktuursed, ensüümid, onkoproteiinid jt) sünteesi intensiivistamine, vähendades või peatades mitmete teiste valkude (näiteks histoonide) sünteesi;
kasvajate antigeense profiili muutumise kohta. See on tingitud valgu makromolekulide modifikatsioonidest. Ainevahetushäired neoplasmides tagavad ühelt poolt enamiku teiste nende atüüpsuse ilmingute rakendamise, mis on kasvaja progresseeruva kasvu aluseks, ja teisest küljest aitab see kaasa keha blastoomivastase kaitse mehhanismide aktiveerimisele, välimusele. antigeenid kasvajarakkudes, mis ei ole normaalsetele autoloogsetele rakkudele iseloomulikud.
süsivesikute ainevahetuse atüüpsus. Süsivesikute metabolismi kasvajates iseloomustavad mitmed tunnused:
o blastoomirakkude glükoosi transpordi- ja kasutusreaktsioonide aktiveerimine (nähtus - "kasvaja lõksu süsivesikud"). Samal ajal ilmnevad 3 olulist glükoosi metabolismi mustrit kasvajarakkudes: o mitmekordne suurenemine, glükoosi kaasamine glükolüüsireaktsiooni; o glükoosi glükolüütilise oksüdatsiooni pärssimise nähtuse kõrvaldamine aeroobsetes tingimustes (negatiivne Pasteuri efekt). See on tingitud tsütoplasmaatilise glütserofosfaatdehüdrogenaasi aktiivsuse vähenemisest koos laktaatdehüdrogenaasi samaaegse olulise aktiveerimisega. Sellega seoses koguneb piimhape intensiivselt kasvajarakkudesse; Normaalsetele rakkudele iseloomuliku glükoositarbimise aktiveerimise nähtuse puudumisest kudede hingamise protsessis kasvajarakkude hapnikuga varustamisel, kudede hingamise suhtelise osakaalu vähenemisest ATP resünteesi ajal. Kui tavaliselt tagab kudede hingamine selle protsessi 80–85%, siis kasvajate korral ainult 10–15%; süsivesikute otsese oksüdatsiooni protsessi intensiivistumise kohta pentoos-fosfaadi tsüklis.
Põhjused:
1) glükolüüsi ensüümide sisalduse ja / või aktiivsuse suurenemine tsütosoolis;
2) glükoosi transpordimehhanismide efektiivsuse tõstmine neis.
Tagajärjed:
1) energia tagamine oluliselt intensiivistunud plastiliste protsesside jaoks;
2) neoplasmirakkude resistentsuse märkimisväärne suurenemine hüpoksia ja hüpoglükeemia suhtes ning sellest tulenevalt nende ellujäämise suurenemine;
3) pentoosfosfaadi tsükli reaktsioonide aktiveerumine soodustab nukleiinhapete sünteesiks vajalike pentooside sünteesi.
♦ lipiidide metabolismi ebatüüpilisus avaldub:
rasvhapete ja kolesterooli kasutamise märkimisväärne tõus (kasvaja kui "lipiidilõks");
rakkude lipiidstruktuuride sünteesi aktiveerimine;
lipiidide peroksüdatsiooni protsesside intensiivistamine.
Põhjused:
1) lipiidide metabolismi ensüümide aktiivsuse ja/või sisalduse suurenemine kasvajarakkudes;
2) kasvajate antioksüdantsete kaitsefaktorite allasurumine ja/või ammendumine.
Lipiidide metabolismi muutused neoplasmides on suunatud anaboolsete protsesside, kiiresti jagunevate blastoomirakkude struktuuride sünteesireaktsioonide energia- ja plastilisele tagamisele. Sellised kõrvalekalded kasvajates on sageli kombineeritud aterosklerootiliste muutuste arengu pärssimisega vähihaigete veresoonte seintes.
♦ iooni- ja veevahetuse ebatüüpsus. Neoplasmide korral esineb (võrreldes normaalsete autoloogsete kudedega) mitmete ioonide ja vee kogunemine, samuti üksikute ioonide vahekorra muutus nii blastoomirakkude tsütosoolis kui ka rakkudevahelises vedelikus. Näiteks paljude kasvajate kudedes suurenevad [K+] ja [Cu2+]. Koos sellega väheneb kaltsiumi tase ja mõnes blastoomis - magneesium, tsink ja teised.
Põhjused:
1) rakumembraanide struktuuri defektid;
2) ioonitranspordi ensüümide aktiivsuse ja sisalduse muutus (näiteks Na +, K + -ATPaasi jne aktiivsuse vähenemine);
3) osmootse rõhu tõus kasvajarakkudes;
4) rakkude hävitamine.
Neoplasmide ioonide ja vee vahetuse olemuse kõrvalekalded soodustavad teist tüüpi atüüpismi: kasvu, funktsiooni ja struktuuri rakendamist. See omakorda suurendab kasvaja kohanemisvõimet.
♦ vitamiinide ainevahetuse ebatüüpilisus. Vitamiinide vahetuse tunnuseid kasvajakoes ei ole piisavalt uuritud.
Manifestatsioonid:
1) blastoomirakud püüavad intensiivselt paljusid vitamiine. Arvatakse, et kasvajate vitamiine kasutatakse erinevate koensüümide eelkäijatena (nagu normaalsetes rakkudes), samuti substraatidena ainevahetuse ja plastiliste protsesside jaoks, mis tagavad blastoomirakkude intensiivse kasvu ja jagunemise;
2) erinevad kasvajad on rasvlahustuva vitamiini E "lõks". Sellel on antioksüdantne toime tänu oma võimele neutraliseerida vabu radikaale ja aidata stabiliseerida rakumembraane. Ilmselt on see üks mehhanisme kasvajarakkude resistentsuse suurendamiseks tsütotoksilistele mõjudele.
Vahetusatüüpia üldised tunnused. Lisaks ülaltoodud üksikute metaboolsete radade tunnustele iseloomustavad neoplasmid üldiselt metaboolse atüpismi mõned üldised ilmingud. Nende hulgas on kõige olulisemad järgmised:
♦ Aminohapete, lipiidide, süsivesikute, ioonide ja muude ainete aktiivne kaasamine kasvajate ainevahetusse (kasvaja kui "ainevahetuse lõks"). See tagab plastiliste protsesside olulise suurenemise (blastoomirakkude intensiivse vohamise tõttu) vajalike ainete ja energiaga.
♦ Anaboolsete reaktsioonide ülekaal kataboolsetest neoplasmis.
♦ Kasvajarakkude spetsialiseerumise kaotus võrreldes normaalsete - diferentseerunud rakkudega. Selle põhjuseks on paljude normaalse metabolismi jaoks oluliste ensüümide (nt glütserofosfaatdehüdrogenaas, mis põhjustab glükolüütilise ATP resünteesi domineerimise) sünteesi katkemise (või katkemise) kasvajarakkudes.
♦ Tagasisidemehhanismil põhineva ainevahetuse lokaalse reguleerimise efektiivsuse vähenemine.
♦ Neoplasmide metabolismi "põgenemine" süsteemsete - neurogeensete ja hormonaalsete - regulatiivsete mõjude eest. Viimast põhjustavad eelkõige olulised muutused blastoomirakkude metabolismi reguleeriva retseptori ja post-retseptori aparaadis.
♦ Kasvajarakkude üleminek regulatsioonimehhanismide arhailisematele variantidele: autokriinne (metaboolsete reaktsioonide rakusisene kontroll raku enda poolt moodustatud ainete abil) ja parakriinne (kontroll naaberrakkude poolt moodustatud ainete-tsütokiinide abil).
Üldiselt loovad need ja muud kasvaja metaboolse atüüpia ilmingud tingimused selle "konkurentsivõime" ja ellujäämise oluliseks suurenemiseks kehas.
Funktsioonide ebatüüpsus. Tavaliselt neoplasmirakkude funktsioonid vähenevad ja/või kvalitatiivselt muutuvad, harvemini suurendatakse.
Sageli on märke nii üksikute vähirakkude kui ka kasvaja kui terviku hüperfunktsioonist. Tavaliselt räägime mis tahes ainete toodetest, mis ei vasta keha vajadustele. Niisiis sünteesivad mitmed endokriinnäärmete hormonaalselt aktiivsed kasvajad hormoone liigselt. Selliste kasvajate hulka kuuluvad feokromotsütoomid, kortikosteroomid ja aldosteroomid (neerupealise koore kasvajad), insulinoom (pankrease β-rakkude kasvaja), kilpnäärme-, kõrvalkilpnäärme ja teiste endokriinsete näärmete vähk.
Mõne kasvaja puhul ilmnevad tunnused, mis ei ole normaalsetele autoloogsetele kudedele iseloomulikud. Niisiis hakkavad maokartsinoomi halvasti diferentseerunud rakud mõnikord tootma kollageeni, kopsuvähki - adenohüpofüüsi hormoone või biogeenseid amiine. See on tingitud geenide ekspressioonist kasvajarakkudes, mis programmeerivad muud tüüpi rakkude kui kasvajarakkude jaoks spetsiifiliste valkude sünteesi.
Seega põhjustab kasvajate funktsiooni ebatüüpsus nende kudede ja elundite aktiivsuse rikkumist, mida nad mõjutavad, samuti kasvajat kandva organismi elutähtsa aktiivsuse häireid. Seda silmas pidades on onkoloogia välja töötanud kasvajahaiguse idee.
Metastaasid
Metastaasid on kasvaja kasvu ebatüüpsuse üks surmavaid ilminguid - blastoomirakkude ülekandumine peamisest (ema) sõlmest eemal ja sama histoloogilise struktuuriga kasvaja teke teises koes või elundis.
On olemas järgmised metastaaside moodustumise viisid:
♦ Lümfogeenne (lümfivooluga läbi lümfisoonte). See on kõige levinum viis kasvajate, eriti kartsinoomide metastaaside tekkeks. Isegi väikese neoplasmi korral on võimalik selle rakke lümfisoonte kaudu üle kanda ja fikseerida piirkondlikes ja kaugemates lümfisõlmedes.
♦ Hematogeenne (verevooluga läbi veresoonte). Sarkoomid tekitavad sel viisil suurema tõenäosusega metastaase.
♦ Kude või implantaat. Sel viisil metastaasid viiakse läbi siis, kui kasvajarakk puutub kokku normaalse koe või elundi pinnaga (näiteks kui maovähk puutub kokku kõhukelme pinnaga või kopsuvähk rinnakelmega); kehavedelikes, näiteks kõhuõõnes, pleuraõõntes, tserebrospinaalvedelikus jne paiknevate blastoomirakkude implanteerimisel elundite pinnale, vastavalt kõhu- ja rindkereõõnde, seljaaju ja aju.
♦ Segatee - metastaasid mitmel viisil samaaegselt või järjestikku.
Metastaaside etapid
Lümfo- ja hematogeensete metastaaside etapid on järgmised:
♦ Pahaloomulise raku eraldamine kasvajast ja selle invasioon lümfi- või veresoone seina (intravaginatsioon).
♦ Emboolia - tsirkulatsioon kasvajaraku lümfi- ja veresoontes koos järgneva implanteerimisega veresoone seina endoteeli sisepinnale. See metastaaside etapp toimub mitme teguri toime tõttu:
Keha kasvajavastase kaitse rakuvastaste mehhanismide tõhususe vähendamine.
Kasvajarakkude antigeenide sõelumine nende pinnale moodustunud fibriinkilega.
♦ Kasvajarakkude invasioon veresoone seina ja sealt edasi ümbritsevasse koesse (ekstravasatsioon).
Seejärel kasvajarakud vohavad ja moodustavad teise kasvajasõlme - metastaasid.
Metastaase iseloomustab metastaaside organi selektiivsus. Seega annavad kopsuvähirakud sageli metastaase luudesse, maksa, ajusse; maovähk - munasarjades, vaagnapõhja kudedes; rinnavähk – luudes, kopsudes, maksas. Sellise metastaaside tropismi määravad järgmised tegurid:
♦ ainevahetuse spetsiifilisus organismis;
♦ lümfi- ja verevarustuse tunnused;
♦ blastoomivastaste resistentsuse mehhanismide madal efektiivsus;
♦ positiivne kemotaksis.
Neoplasmi kordumine on selle sama histoloogilise struktuuri korduv areng samas kohas pärast selle eemaldamist või hävitamist. Selle protsessi põhjuseks on kasvajarakud, mis jäävad koesse neoplasmi mittetäieliku eemaldamise ajal või seoses üksikute blastoomirakkude eelneva sissetoomisega ümbritsevasse normaalsesse koesse.
Samuti on võimalik kasvaja kasvutsoonis oleva normaalse raku genoomi viia kirurgilise eemaldamise või keemia- ja kiiritusravi käigus hävinud blastoomirakkude onkogeene sisaldav DNA segment. Kasvaja taasarengut iseloomustab sageli selle kiirenenud kasv. Selle põhjuseks on ühelt poolt lokaalsete kudede kahjustus kirurgilise või muu sekkumise käigus ning teiselt poolt immunobioloogilise seiresüsteemi tegurite efektiivsuse vähenemine.
Kasvaja progresseerumine
Muutused genoomis, mis viivad normaalse raku muutumiseni kasvajarakuks, on alles esimene etapp genoomi edasise muutmise suunas. Kasvajaks muutunud geeniprogrammis toimuvad pidevalt muutused, mis põhinevad järgmistel mutatsioonidel. See avaldub:
♦ fenotüüpselt kasvaja biokeemiliste, morfoloogiliste, elektrofüsioloogiliste ja funktsionaalsete tunnuste muutustega;
♦ muutused blastoomirakkude erinevates omadustes, mis esinevad üksteisest sõltumatult, kuna iga üksiku geeni mutatsioonid on autonoomsed;
♦ erinevate blastoomirakkude omaduste muutuste ajastus, mis on väga erinevad. Seetõttu ilmuvad ja muutuvad nende märgid ilma korrapärase kronoloogiata;
♦ asjaoluga, et kasvaja progresseerumisel tekivad rakkude kloonid, millel on väga erinev tunnuste kombinatsioon (blastoomi kloonse valiku nähtus). Sellega seoses võivad sama neoplasmi rakkude erinevad subkloonid üksteisest oluliselt erineda;
♦ kasvajaraku genoomi modifikatsioonid, mis on päritud, s.t. anti edasi tütarrakkudesse.
Seega on kasvaja progresseerumine geneetiliselt fikseeritud, kasvajaraku poolt pärinev ja pöördumatu muutus raku ühes või mitmes omaduses.
Kasvaja progresseerumisprotsess aitab kaasa neoplasmide suurele kohanemisvõimele ja loob tingimused nende ebatüüpsuse ja sellest tulenevalt nende pahaloomulisuse astme suurenemiseks.
Kasvaja ja keha koostoimes osalevad kõik füsioloogilised süsteemid - närvisüsteemi, endokriinsüsteemi, immunobioloogilise seire, vereringe ja teised.
Kasvaja ja keha koostoime tulemus võib avalduda:
♦ blastoomirakkude surm. Seda täheldatakse kõige sagedamini. Kehas tuvastatakse need rakud reeglina kohe ja hävitatakse immunobioloogilise kontrollisüsteemi tegurite osalusel;
♦ kasvajarakkude latentne "uinev" seisund, mis jaguneb ja moodustavad suhteliselt väikese klooni ilma stroomita. Nende trofismi tagab ainete difusioon rakkudevahelisest vedelikust ja reeglina ei tungi nad ümbritsevasse normaalsesse koesse. Seetõttu nimetatakse seda kasvaja kasvuvormi mitteinvasiivseks ("vähk in situ" - vähk in situ). Sarnast seisundit võib täheldada mitu aastat. See võib lõppeda kas blastoomirakkude surmaga (kui aktiveeritakse immunobioloogiline kontrollsüsteem) või selle kasvu intensiivistumisega - võime omandada ümbritsevatesse kudedesse tungida, metastaaseeruda;
♦ kasvaja progresseeruv moodustumine koos selle ebatüüpsuse astme suurenemisega.
Sel juhul eraldage:
Neoplasmi kohalikud tagajärjed:
1) invasiivne kasv, mis surub kokku ja hävitab ümbritsevaid normaalseid kudesid, häirib mikrohemo- ja lümfomikrotsirkulatsiooni, mis viib koe- või elundipuudulikkuse tekkeni;
2) metaboliitide, bioloogiliselt aktiivsete ainete (hormoonid, kasvufaktorid, ensüümid, immunosupressandid jne) moodustumine ja eraldumine rakkudevahelisse vedelikku, mis võivad põhjustada elundi talitlushäireid;
3) immuunbioloogilise kontrollsüsteemi lokaalsete tegurite (fagotsüütrakud, lümfotsüüdid, lüsosüüm, interferoonid jne) aktiivsuse pärssimine, mis aitab kaasa kasvaja kasvu progresseerumisele ja põletiku tekkele.
Neoplasmi süsteemne mõju avaldub mitmete tavaliste mittespetsiifiliste sündroomide (paraneoplastiliste) tekkes:
1) kahheksia;
2) immunopatoloogilised seisundid.
Kahheksiat vähihaigetel iseloomustab üldine nõrkus ja märkimisväärne kehakaalu langus. Tema põhjused:
♦ metaboolsete substraatide imendumine kasvajarakkude poolt, mis häirib oluliselt organismi ainevahetust;
♦ organismi mürgistus kasvaja ja seda ümbritsevate kudede lagunemissaadustega;
♦ kasvaja nekroosifaktorite liigne moodustumine makrofaagide ja monotsüütide poolt, mis suurendab lipiidide katabolismi organismis, seetõttu nimetatakse seda ka kahektiiniks;
♦ isutus tuumori mürgistuse ja patsientide vaimse depressiooni tõttu;
♦ valusündroom (kasvaja kokkuvarisemisel surub see ümbritsevaid kudesid kokku või kasvab neisse);
♦ verejooks kasvaja infiltratsiooni ajal lagunevast koest või veresoonte seintest;
♦ alatoitumus, ainete seedimine ja imendumine maos ja/või sooltes koos kasvajate või nende metastaaside tekkega.
immunopatoloogilised seisundid. Vähihaigetel tekivad omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi tõttu sageli mitmesugused infektsioonid.
Põhjused:
♦ Immuunsüsteemi antigeenne ülekoormus kasvajate lagunemisel tekkinud erinevate valkudega.
♦ Kasvaja kasvu ajal leitud liigsete glükokortikoidide immunosupressiivne toime (mis on seotud stressiseisundi tekkega).
♦ T-supressorite aktiivsuse suurenemine teatud kasvajate (nt hepatoomid) kasvu ajal.
♦ Immunotsüütide proliferatsiooniks ja diferentseerumiseks vajalike substraatide defitsiit.
Onkoloogilistel patsientidel leitakse ka teisi immunopatoloogilisi seisundeid: allergilised reaktsioonid, immuunsüsteemi autoagressiooni haigused, patoloogiline tolerantsus.
Muud paraneoplastilised sündroomid:
♦ Psühhoneuroloogilised sündroomid (psühhoos, dementsus, neuropaatia, neurotroofsed häired).
♦ Endokrinopaatia, mis on nii hormonaalselt aktiivsete kasvajate kui ka blastoomi poolt mõjutamata endokriinsete näärmete poolt sekreteeritud hormoonide tootmise, suurenemise ja toime rikkumise tagajärg.
♦ Trombohemorraagilised sündroomid.
♦ Aneemia.
Kasvaja areng keemiliste kantserogeenide toime tulemusena ei loeta praegu mitte ühe-, vaid mitmeetapilise protsessina. Kantserogeneesi mitmeastmelisel iseloomul võib olla kaks aspekti: 1) etnoloogiline - iga staadium on põhjustatud oma spetsiifilise mõjuri poolt, 2) morfoloogiline - igal etapil on ainult oma morfoloogilised ja bioloogilised ilmingud.
Esimese aspekti arvestamine on otseselt seotud inimese pahaloomuliste kasvajate tekkes ja arengus rolli mängivate etioloogiliste tegurite mõistmisega. Praegu on enim aktsepteeritud kaheetapiline skeem, mille esimeses etapis (initsiatsioonis) toimub genotoksilise kantserogeeni ülalkirjeldatud interaktsioon raku genoomiga, mis viib selle täieliku või osalise transformatsioonini.
Teises etapis(edendamine) toimub kas osaliselt transformeeritud raku muundumisel kasvajarakuks või täielikult transformeerunud raku proliferatsioonile koos kasvaja moodustumisega. See kasvajate kaheetapilise arengu hüpotees pakuti välja rohkem kui 40 aastat tagasi hiirte nahaga läbiviidud katsete põhjal, kus ühekordne subkaniogeenne annus BP, MX või DMBA (7,12-dimetüülbens(a)) antratseen) kasutati initsiaatorina ja promootorina - krotoniõli pikaajalisel kasutamisel.
Teatud initsiatsioonimustrid- edutamise kombinatsiooni algataja - promootor toimib ainult määratud, mitte vastupidises järjekorras; initsiatsioon on pöördumatu ja edutamine on teatud punktini pöörduv, st promootori tühistamine võib põhjustada tekkinud papilloomide taandumist, initsiaatorit saab rakendada ühe korra ja promootorit tuleb kasutada pikka aega; initsiaatori ja promootori kombinatsiooni mõju on kordades suurem kui nende igaühe mõjude summa eraldi võetuna jne. Viimane oli eriti demonstratiivne: kui rakendatud PAH-de annus ja krootonõli annus ise või ei põhjustanud nahapapilloome üldse või põhjustasid üksikuid kasvajaid, nende kombinatsioon määratud järjestuses viis paljude papilloomide ilmnemiseni kõigil või peaaegu kõigil hiirtel. Piisavalt pika krotoniõli pealekandmisega muutus osa papilloomidest pahaloomuliseks.
Sest nendes katsetes kasutatud annus krotoniõli ei põhjustanud iseenesest kasvajaid, jõuti järeldusele, et initsiatsioon - edendamine - on kantserogeneesi suurendamine mittekantserogeense aine poolt. Selle järelduse praktiline tähendus oleks pidanud olema suur, arvestades, et inimese keskkonnas on ilmselgelt rohkem mittekantserogeenseid aineid, mis on võimelised stimuleerima kasvaja kasvu, kui kantserogeenid ise Kasvajate teke ainult kantserogeenide mõjul (ilma täiendavate mõjudeta) seletati asjaoluga, et neil on n initsieerivat n promootori aktiivsust ja neid hakati nimetama "täielikeks" kantserogeenideks.
ajal kolm aastakümmet see nähtus reprodutseeriti ainult hiirte nahal, seetõttu peeti seda eksperimentaalseks uudishimuks, mis ei olnud seotud ainult inimestega, vaid ka kasvajate tekkega loomade teistes organites.Alates 70. aastatest on initsiatsiooni - edendamise nähtus olnud. paljuneb hiirte, rottide ja hamstrite siseorganite kasvajatel, mis on põhjustatud mitmesugustest kantserogeenidest. Kuna kaheetapilise kantserogeneesi hüpoteesi kasutatakse tänapäeval pidevalt inimese kasvajate tekke võimalike põhjuste analüüsimisel, tuleks põgusalt peatuda uutel initsiatsiooni-promodeeruvatel eksperimentaalsetel mudelitel.
Nende mudelite kasutamine võimaldas tuvastada 2 rühma kantserogeneesi stimulandid mõned, mis mõjutavad kantserogeenide transporti, metabolismi, DNA-ga seondumist, st kasvaja initsiatsiooni staadiumit (neid nimetati kokantserogeenideks), ja teised - promootorid, mis stimuleerivad proliferatsiooni juba tekkinud kasvajarakkudes, st kiirendavad kasvaja kasvu, olenemata sellest, kui kantserogeen see on Neid kantserogeneesi etappe pärssivaid modifikaatoreid nimetatakse vastavalt aktantserogeenideks ja antipromootoriteks. Seega, kui modifikaatorit sisestatakse enne või samaaegselt kantserogeeni toimega, siis see mõjutab initsiatsioone Promootori aktiivsuse uurimiseks tuleb modifikaatorit manustada pärast kantserogeeni toime lõppemist.
Algatajatena sellistes katsetes kasutatakse antud elundi suhtes troopilisi kantserogeene.Kõige rohkem uuringuid viidi läbi rottide maksakasvajate kohta: siin avaldasid promootorefekti fenobarbitaal, polüklooritud bifenüülid, pestitsiidid, DDT ja dieldriin, heksaklorobenseen, östrogeen töötati välja ravimid, sapphapped ja kiirendatud süsteemid promootori aktiivsuse tuvastamiseks käärsoole kasvajad rottidel promootorid on mõned sapphapped, kõrge rasvasisaldusega dieet Kusepõie kasvajate puhul - sahhariin, allopurinool, naatriumaskorbikaat, naatriumerütorbaat, naatriumfenüülfenaat, fenotiasiin, butüülhüdroksvaninsool. Rottide neerukasvajate puhul olid promootoriteks testosterooni propionaat, nefrotoksilised ained (foolhape, diklorofeiinleuktsiinimiid, nitriloäädikhappe naatriumsool, tsüklodekstriin jne).
Emaka kasvajate esilekutsumine ja piimanäärmeid võivad kiirendada östrogeenid ning näärmemao kasvajaid rottidel - sapphapete, keedusoola, kilpnäärme kasvajate - metüül- ja propüültiouratsiiliga, joodivaene dieet, 3-amio-1,2, 4-triasool, fenobarbitaal, 4,4"-diaminodifenüülmetaan