נכון לעכשיו, גישות ודרישות חדשות למחקר ביו-רפואי מוגדרות בבירור. המטרות המדעיות של ניסויים קליניים בטיפול בחולה וניסויים ביו-רפואיים לא-קליניים בביצוע מחקר רפואי מדעי גרידא בבני אדם חייבות להיות מוצדקות, מצוינות בבירור בפרוטוקול מיוחד, ומאושרות על ידי ועדה אתית בלתי תלויה.
ניסויים הכוללים בני אדם צריכים להתבסס על נתונים המתקבלים ממחקרי מעבדה על בעלי חיים. הוראה זו כבר קיימת בקוד נירנברג. ניסויים בבעלי חיים מאפשרים לא רק להבין טוב יותר את חוקי החיים ואת מנגנוני תהליכי החיים האישיים, אלא גם לשפר שיטות למניעה, אבחון וטיפול במחלות, הן בבני אדם והן בבעלי חיים. בנוסף, חומרים רבים מעשה ידי אדם, כמו תרופות, תוספי מזון, כימיקלים, צריכים להיבדק לפעילות ביולוגית, וברור שבדיקות כאלה יכולות להיעשות רק על בעלי חיים, אם כי, בסופו של דבר, הן נועדו לקבוע את השפעה על בני אדם.
זה מעלה מספר סוגיות מוסריות, אבל ההסכמה הכללית היא שאכזריות מכוונת לבעלי חיים היא בלתי מתקבלת על הדעת. טיפול אנושי בבעלי חיים עוזר לחזק את היווצרותם של עקרונות מוסריים גבוהים אצל הרופא.
העקרונות העיקריים של "ההמלצות הבינלאומיות למחקר ביו-רפואי באמצעות בעלי חיים", שאומצו בשנת 1985 על ידי מועצת הארגונים המדעיים הרפואיים הבינלאומיים, מסתכמים בהעדפות ובהמלצות הבאות:
השתמש במספר המינימלי של בעלי חיים;
למזער את אי הנוחות, הסבל והכאב שנגרמו;
השתמש בתרופות הרגעה, נרקוטיים ומשככי כאבים אחרים.
אם על פי תנאי הניסוי נדרש להסתדר בלעדיהם, הרי שיש צורך במסקנת הוועדה האתית.
אם לאחר הניסוי החיה נידונה לסבל, יש להרוג אותה ללא כאב.
מכל הנימוקים בעד הניסוי הקליני וכנגדו, קודם כל עולה הצורך להבהיר את השאלה העקרונית, דהיינו: האם הניסוי שנערך באדם מוצדק, הוגן? התשובה ברורה. הצורך לערוך ניסוי באדם הוא מעבר לכל ספק ומוכר על ידי כולם.
הרפואה לא יכולה להתקדם בלעדיה. ניסויים בבני אדם עוזרים לפתח שיטות מניעה ומרפא יעילות יותר עבור האדם של העתיד. כמובן, ניסויים בבעלי חיים מביאים ערך רב, ותמיד כדאי להתחיל עם זה. אבל האימות הסופי של השיטות המוצעות יכול להתבצע רק על ידי תצפית אנושית. לפיכך, השאלה היא לא האם לערוך ניסוי, אלא כיצד לערוך אותו, כלומר כיצד להשיג את מירב המידע במהלך הניסוי ולשמור על סטנדרטים אתיים.
כל בעיה של אתיקה רפואית נחשבת על בסיס עקרונות יסוד:
אוטונומיה;
מודעות המטופל (ההורים) למצב בריאותו ולצורך בקבלת הסכמה להתערבויות רפואיות;
פְּרָטִיוּת;
בטיחות למטופל;
כיבוד הכבוד והערך של חייו של כל מטופל;
צדק חברתי.
תַחַת אוטונומיה מובנת כצורה של חופש אישי שבו אדם מבצע פעולות בהתאם להחלטה שנבחרה על ידו באופן חופשי.
על פי עיקרון זה, קבלת החלטה רפואית נכונה מבחינה אתית מבוססת על כבוד הדדי בין הרופא למטופל והשתתפותם המשותפת הפעילה בתהליך זה, המחייבת יכולת, מודעותסבלני ו התנדבותקבלת החלטות. הבסיס האתי של עקרון האוטונומיה של הפרט הוא ההכרה בעצמאותו ובזכותו להגדרה עצמית.
לפיכך, כיבוד האוטונומיה מתייחס בעיקר לאדם שיש לו הזדמנות וזכות להיפטר מחייו ובריאותו, עד לסירוב מודע לטיפול, גם אם החלטה זו תעלה בחייה. עקרון האוטונומיה האישית קשור קשר הדוק לעקרון יסוד אחר של ביואתיקה - הסכמה מדעת.
חיסיון רפואי פירושו:
מידע על המטופל שקיבל עובד רפואי מהמטופל או במהלך הטיפול אינו טעון גילוי;
מידע על החולה שאסור לעובד הרפואי לספר לו (תוצאה שלילית של המחלה, אבחון הגורם לטראומה נפשית לחולה וכו').
מטרת שמירת הסודיות המקצועית היא למנוע גרימת נזק מוסרי או חומרי למטופל. בעת הפניה לקבלת טיפול רפואי וקבלתו, למטופל יש זכות לשמור על סודיות רפואית. יש לשמור על סודיות רפואית בכל מקרה. חל איסור על גילוי מידע המהווה סוד רפואי על ידי מי שנודע להם במהלך הכשרה, ביצוע תפקידים מקצועיים, רשמיים ואחרים.
יש לאשר לאזרח את הבטחת סודיות המידע המועבר על ידו. בהסכמת המטופל או מי מטעמו החוקי, מותר להעביר מידע המהווה סוד רפואי לאזרחים אחרים, לרבות בעלי תפקידים, לצורך בדיקה וטיפול בחולה, לצורך ביצוע מחקרים מדעיים וכד'.
אם בימי קדם ואף בזמנים הקרובים יותר אלינו, שמירת הסודיות הרפואית הייתה מוחלטת ביחס לכל מה שנודע לרופא, הרי שכיום התרבו הסטיות המוסריות והמשפטיות מקיום כללי הסודיות הרפואית. הדאנטולוגיה והמשפט הרפואי קובעים את המגבלות של סוד זה, שנגרם על ידי צורך חברתי.
מותר להציג מידע המהווה סוד רפואי ללא הסכמת אזרח:
לצורך בדיקה וטיפול באזרח שמפאת מצבו אינו יכול להביע את רצונו:
לבקשת גופי החקירה והחקירה, הפרקליטות ובית המשפט בקשר לחקירה או המשפט;
במקרה של סיוע לקטין מתחת לגיל 15 - ליידע את הוריו;
אם יש יסוד להאמין שנגרם נזק לבריאותו של אזרח כתוצאה מאמצעים בלתי חוקיים.
מי שעל פי הנוהל שנקבע נמסר להם מידע המהווה סוד רפואי, נושאים באחריות משמעתית, מנהלית או פלילית לגילוי סודות רפואיים.
החובה הראשונה של כל עובד שירותי בריאות ללא נזק, נזק לבריאות סבלני. הזנחת חובה זו, בהתאם לפגיעה בבריאותו של המטופל, עשויה להפוך לבסיס להבאת העובד הרפואי לאחריות משפטית.
יאטרוגניה (יווני יאטרוס- רופא וג'יניה - קמים)- מחלה הנגרמת כתוצאה מהשפעות לא רצויות או שליליות של התערבויות רפואיות ומובילה להפרות שונות של תפקודי הגוף, הגבלות על פעילות רגילה, נכות או מוות. רופאים יודעים מזה זמן רב שהטיפול הלא מושכל במילה או מרשם של תרופות מסוימות עלול להזיק למטופל. המונח "איאטרוגני" התפרסם ברפואה הודות למאמר "הרופא כגורם למחלת נפש" (1925, O. Bumke).
כיבוד כבוד האדם של החולהחובתו של כל רופא.
בעת תקשורת עם מטופל, הרופא לא צריך לשכוח את הכללים הבאים:
תמיד הקשיבו היטב למטופל על ידי שאילתו שאלה;
הקפד תמיד להמתין לתגובה;
הביעו את מחשבותיכם בצורה ברורה, פשוטה, מובן.
גילוי יהירות, יחס מזלזל או משפיל למטופל אינו מקובל.
לכל האנשים, לרבות חולים, ללא קשר למעמדם החברתי, למצבם הנפשי והפיזי ולהתנהגותם, יש זכויות שוות להכיר ולכבד את כבודו. בפרקטיקה הביו-רפואית, עיקרון זה מכסה מגוון רחב יותר של מצבים מהעיקרון אוטונומיה,מה שמניח מראש את היכולת המודעת ועצמאותו של הפרט. כיבוד כבוד האדם קשור, אבל לא רק בנוכחות של תחושה ותודעה של כבוד האדם, המתבטאים באמון הפנימי של הפרט בערך שלו, בהתנגדות לניסיונות לפגיעה באינדיבידואליות ובעצמאותו, בכבוד עצמי ( יכול להיות שהם לא קיימים).
עקרון כיבוד הכבוד חל גם על מצבים כאלה שבהם אדם אינו מסוגל להביע את רצונו, כאשר בשל הפרעתו הפיזית או הנפשית, הוא אינו מסוגל לחלוטין לפעולות אוטונומיות, כאשר צריך לדבר אפילו לא על אדם. אישיות, אלא על בן אדם. אנחנו מדברים על מצבים כמו קיום וגטטיבי, צורות חמורות של מצב גריאטרי, ניסויים עם עובר אנושי וכו '.
תפקיד מיוחד במערכת העקרונות הביו-אתיים ממלאים בהקשר זה העקרונות יושרהו פגיעויותשהועלו על ידי ביו-אתיקאים אירופאים. עקרונות אלו קשורים ישירות לכיבוד כבודו של הפרט ומשפיעים הן על ההיבטים הפיזיים והן הנפשיים בחייו של הפרט.
יושרה- זה מה שמבטיח את זהותו של הפרט לעצמו, את הזיהוי העצמי שלו, ולכן אין לתמרן או להרוס אותו. היא קשורה ל"היסטוריית החיים" של הפרט, אשר נוצרת על ידי זיכרון האירועים החשובים ביותר בחייו שלו והפרשנות של חווית החיים. במילים אחרות, שלמותו של אדם היא הייחודיות, האינדיבידואליות והייחודיות שלו.
למרבה הצער, כמה התערבויות רפואיות שיש להן מטרה טובה לשקם את בריאותו של אדם, לשפר את מצבו, קשורות לעתים קרובות להפרה של היושרה. הצורך להגן על שלמותו הפסיכו-פיזית של אדם, למזער את הפרותיו, מחייב כיום פיתוח של נורמות אתיות ומשפטיות הקשורות, בפרט, למניפולציות גנטיות והתערבויות במבנה הגנטי של הפרט, לבעיית השימוש בחלקים. גוף האדם - איברים ורקמות וכו'.
פגיעותכעיקרון של ביואתיקה יש להבין בשני מובנים. ראשית, כמאפיין של כל יצור חי (לא בהכרח אנושי), כל חיים בודדים, סופיים ושבירים מטבעם. במובן זה, לפגיעות כמאפיין כללי של החיים יכולה להיות משמעות רחבה יותר מאשר ביו-אתית: היא יכולה להפוך לקשר בין אנשים מנוכרים חברתית ומוסרית בחברה, ולאחד אותם בחיפוש אחר התגברות על הפגיעות של עצמם. במידה מסוימת, ניתן לראות בכל התקדמות בתחום הרפואה והביולוגיה מאבק בפגיעות אנושית, הנגרמת מהרצון למזער או "לדחוף" אותה.
יחד עם זאת, פגיעות - לרבות תמותה וסופיות - נתפסת באופטימיות כמצב מסוים שניתן וחייב להתגבר עליו. נכון, יש כאן סכנה לשלול מהאדם את חווית הכאב והסבל, שהם מאוד משמעותיים בתפיסת המציאות שלנו. ההבנה השנייה של פגיעות, במובן הצר יותר, מתייחסת לקבוצות ואוכלוסיות אנושיות מסוימות (עניים, חצי קרוא וכתוב, ילדים, אסירים, נכים וכו'). כאן עומד עיקרון זה בבסיס זהירות מיוחדת, אחריות, אהדה לאחר, חלש ותלוי יותר, ודורש ליישומו שמירה על עקרון אחר של ביואתיקה - עקרון הצדק.
צֶדֶק— העיקרון הכרוך ביישום תוכנית חברתית, לפיה ניתנת גישה שווה לכל שכבות וקבוצות האוכלוסייה למוצרים ציבוריים, לרבות קבלת שירותים ביו-רפואיים, זמינות של גורמים תרופתיים הדרושים לשמירה על הבריאות, הגנה במהלך מחקר ביו-רפואי של הפלחים הפגיעים יותר של האוכלוסייה. על פי עקרון הצדק, התועלת למטופל חייבת תמיד לעלות על האינטרס המדעי או הציבורי.
לפיכך, עקרונות היסוד הנחשבים של ביו-אתיקה אינם ממצים את הבסיס המתודולוגי של ויסות מוסרי בביו-רפואה. היסודות הבסיסיים שלו כוללים גם ערכי המוסר הגבוהים ביותרפועל כצורה של ביטוי והוספה של עקרונות ביו-אתיים (טוב ורע, סבל וחמלה, חופש ואחריות, חובה ומצפון, כבוד וכבוד).
כללים אתיים וסוגיות משפטיות של יחסי רופא-מטופל
במהלך השנים פיתחה הקהילה הרפואית מספר קריטריונים וכללים אתיים שעליהם להקפיד על רופא במתן טיפול רפואי למטופל.
חוקים אתיים:כלל הגינות, כלל אמת, כלל סודיות וכלל הסכמה מדעת.
שלטון הצדק מתגלה במלואו ובו בזמן דחוס בשבועת הדוקטור של הרפובליקה של בלארוס. סעיף 60 של "יסודות החקיקה של הפדרציה הרוסית להגנה על בריאות האזרחים" אומר כי הרופא נשבע "... לטפל בחולה בזהירות ובזהירות, לפעול אך ורק באינטרסים שלו, ללא קשר למין, גזע, לאום, שפה, מוצא, רכוש ותפקיד רשמי, מקום מגורים, יחס לדת, אמונות, חברות בעמותות ציבוריות וכן נסיבות אחרות.
מידע אמיתי על מצב בריאותו האמיתי של המטופל הוא תנאי הכרחי לקבלת הסכמת המטופל להתערבות רפואית. זכותם של אזרחים למידע על מצב בריאותם מוצהרת בסעיף 31 של יסודות החקיקה של הפדרציה הרוסית על הגנת בריאות האזרחים (מיום 22 ביולי 1993): על תוצאות הבדיקה, נוכחות המחלה, אבחנה ופרוגנוזה שלה, דרכי הטיפול, הסיכונים הכרוכים בהן, אפשרויות התערבות רפואיות אפשריות, השלכותיהן ותוצאות הטיפול".
בעבר, הגישה שלעתים קרובות יותר הייתה להסתיר את האמת על מחלה חשוכת מרפא, במיוחד חולה סרטן. כעת יותר ויותר רופאים מזהים את החולה כשותף שווה ואומרים את האמת. מחלוקות ודיונים מתנהלים בנושא "זכותו של המטופל לאמת על האבחנה האחרונה". לדעתנו, האווירה המוסרית המתפתחת סביב המטופל במצב של שקרים משפילה הן את המטופל והן את הרופא ומשפיעה לרעה על מצבו של המטופל. "האמת נותרה התנאי הבסיסי שבו מעשה מוסרי יכול להיחשב חיובי מבחינה אובייקטיבית, ולכן יש להימנע משקרים, שלעתים קרובות מעלים אותם לעיקרון שיטתי על ידי קרובי משפחה וצוות רפואי.
הספרות מאשרת שכאשר האמת מתגלה למטופל בזמן הנכון והוא מקבל אותה, יש לה השפעה פסיכולוגית ורוחנית חיובית, הן על המטופל עצמו והן על יקיריו. (Sgrechcha Elio, Tambone Victor. Bioethics. Textbook. M., 2002, p.362-363). כמובן שצריך ללמוד איך לומר את האמת, איך להכין את החולה לכך, כדי לא לפגוע בו. "למרות שלא ניתן לקבל את השקר כקו התנהגות, והעברת האמת נותרה מטרה שיש לשאוף אליה, עם זאת, יש לזכור שאמת זו חייבת להיות פרופורציונלית ליכולתו של אדם לקבל כראוי. זה. ... לעולם אל תכחיש לחלוטין את תקוות החולה, שכן ברפואה אין באמת תחזיות מדויקות לחלוטין "(שם).
ישנם מצבים נוספים בהם יש לעמוד בכלל ההגינות. כך למשל, בתוך הצוות הרפואי אמור להיות זמין גם מידע על מצבו של המטופל. הסטנדרטים האתיים קובעים, לטובת המטופל, לא רק את הרופא המטפל, אלא גם את כל המומחים לדעת את האמת על מצב בריאותו של המטופל.
כלל האמיתות חל על המטופל עצמו. הסתרת האמת לגבי המחלה עצמה אינה מקובלת, במיוחד אם מדובר במחלת מין. הסתרת האמת באיידס, עגבת ומחלות דומות מהווה איום על התפשטות הזיהום בחברה.
בניסויים קליניים בתרופות עלתה שאלת הסתרת האמת מהמטופל בעת שימוש בטבלית מוצץ - פלצבו כביקורת - אך גם במקרים כאלה נצפתה לעיתים תוצאה חיובית. מומחים רבים רואים בסוגיית הפלצבו יותר שיטת מחקר, ולא שוקלים אותה בהקשר של כלל האתי של אמת.
ולבסוף, מידע אמיתי על המטופל עבור סטודנטים של מוסדות רפואיים צריך להיות זמין בהסכמת המטופל או נציגו המורשה.
כלל האמיתות קשור קשר הדוק לנושא החיסיון. חוק הסודיות קובע: "אין לשתף מידע בריאותי עם צדדים שלישיים ללא הסכמת המטופל". הבטחת הסודיות מוצהרת ביסודות החקיקה של הפדרציה הרוסית על הגנת בריאות האזרחים. סעיף 61 בנושא סודיות רפואית קובע: "מידע על עצם פנייתו לקבלת טיפול רפואי, מצב בריאותו של אזרח, אבחון מחלתו ומידע אחר שהתקבל במהלך בדיקתו וטיפולו מהווה סוד רפואי. יש לאשר לאזרח את הבטחת סודיות המידע המועבר על ידו.
סודיות רפואית מגינה על חייו הפרטיים של החולה, מעמדו החברתי והאינטרסים הכלכליים שלו. יש לה חשיבות עליונה במחלות נפש, ממאירות, מין ואחרות. חיסיון המידע הרפואי מגן על זכותו של המטופל לאוטונומיה, כלומר. הזכות להיות אחראי על חייו.
שמירה על סודיות רפואית מקדמת אמיתות וכנות ביחסים בין הרופא למטופל, מגנה על תדמית הרופא עצמו ומחזקת את אמון המטופל בעובדי הרפואה. מצד אחד, חיסיון הוא כלל התנהגות לרופא. מאידך, על הרופא להיות מודע היטב למצבים בהם שמירת הסודיות הרפואית אינה טובה למטופל או מהווה איום על אחרים. סעיף 61 על סודיות רפואית של יסודות החקיקה של הפדרציה הרוסית על ההגנה על בריאות האזרחים קובע את הדברים הבאים:
"בהסכמת אזרח או מי מטעמו החוקי, מותר להעביר מידע המהווה סוד רפואי לאזרחים אחרים, לרבות בעלי תפקידים, לצורך בדיקה וטיפול בחולה, לשם ביצוע מחקר מדעי, פרסום בספרות מדעית, באמצעות מידע זה בתהליך החינוכי ובמטרות אחרות.
מסירת מידע המהווה סוד רפואי ללא הסכמת אזרח או מי מטעמו החוקי מותרת:
לצורך בדיקה וטיפול באזרח אשר מפאת מצבו אינו מסוגל להביע את רצונו;
עם האיום של התפשטות מחלות זיהומיות, הרעלה המונית ונגעים;
לבקשת גופי החקירה והחקירה, התובע ובית המשפט בקשר לחקירה או המשפט;
במקרה של סיוע לקטין מתחת לגיל 15 ליידע את הוריו או נציגיו החוקיים;
אם יש יסוד להאמין שנגרם נזק לבריאותו של אזרח כתוצאה מפעולות בלתי חוקיות.
זכויות המטופלים בהתערבויות רפואיות מוגנות לא רק על ידי כלל האמיתות וכלל החיסיון, אלא גם על ידי כלל ההסכמה מדעת מרצון. על פי כלל זה, כל התערבות, לרבות בעת עריכת ניסויים בבני אדם, חייבת לכלול הסכמה מרצון של המטופל. בתורו, על הרופא ליידע את המטופל לגבי המטרות, השיטות, תופעות הלוואי, הסיכונים האפשריים, משך המחקר והתוצאות הצפויות. לראשונה, הכלל של "הסכמה מרצון" מנוסח בקוד נירנברג (1947) - "קוד הכללים הראשון על עריכת ניסויים בבני אדם".
אז החלו להילקח בחשבון בארצות הברית עקרון "ההסכמה החופשית" בהתדיינות בגין פיצויים בגין טיפול רשלני. המונח "הסכמה מדעת" השתרש באירופה 10 שנים מאוחר יותר. בפועל, אכן נוצר מצב של אי שוויון טבעי בין הרופא למטופל. המטופל, שאינו בעל ידע רפואי מיוחד, סומך על הרופא בחייו. אבל הרופא עצמו אינו חסין מפני טעויות רפואיות. ההגנה המשפטית על החולה מבטלת אי שוויון זה, ועקרון ההסכמה מדעת מרצון קובע נורמות חדשות ליחסים בין הרופא למטופל.
בחקיקה הרוסית, זה בא לידי ביטוי בחוקת הפדרציה הרוסית, סעיף 21 "... אין לעבור בדיקות רפואיות, מדעיות או אחרות ללא הסכמה מרצון", וכן ב"יסודות החקיקה של הפדרציה הרוסית על הגנה על בריאות האזרחים באמנות. 32. הסכמה להתערבות רפואית. "תנאי מוקדם הכרחי להתערבות רפואית הוא הסכמה מרצון מדעת של האזרח", בסעיף. 31.
זכותם של אזרחים למידע על מצב הבריאות מצויה גם בסעיף 43, המפרט את ההליך לקבלת הסכמה בכתב של אזרח. התפיסה של הסכמה מדעת מרצון קובעת את חובת הרופא ליידע את המטופל, כמו גם לכבד את פרטיות המטופל, להיות אמת ולשמור סודות רפואיים מחד גיסא, אך מאידך עיקרון זה מחייב את הרופא לקבל החלטה סובייקטיבית של המטופל לביצוע. אוזלת היד של המטופל עלולה להפוך את המודל הזה של יחסי רופא למטופל לסטרילי ואף מזיק למטופל עצמו, כמו גם לגרום לניכור בין מטופל לרופא.
תכונה חיובית של הסכמה מדעת מרצון היא שהיא מכוונת להגן על המטופל מפני כוונות הניסוי והבדיקה של הרופא והחוקר, להפחית את הסיכון לגרימת נזק מוסרי או חומרי. יחד עם זאת, במצב בו נגרם נזק, למרות שניתנה הסכמה מדעת בין הרופא למטופל, מדובר בסוג של הגנה לרופא, המחלישה את מעמדו המשפטי של המטופל.
"בהקשר זה יש להדגיש כי הרפואה המודרנית היא במידה רבה הרפואה של מחקר, ניסויים וניסויים קליניים הנערכים בבעלי חיים ובבני אדם. לפני כמעט מאה שנה, ב"הערות הרופא" של ורסאייב, הועלו הבעיות של טיפול אתי ואנושי בנבדקים - המשתתפים בניסויים רפואיים בצורות חדות ביותר.
מאז, גם הרפואה עצמה וגם ההבנה של הבעיות האתיות שלה עברו כברת דרך. כיום, האתיקה של ניסויים ביו-רפואיים אינה בשום אופן רק רשימת משאלות. ישנן נורמות לביצוע ניסויים כאלה שפותחו ונבדקו על ידי תרגול, כמו גם מבנים ומנגנונים המאפשרים לשלוט בקפדנות על קיום הנורמות הללו.
מאוד שלילי? אחרי הכל, כמה כלים באמת עוזרים. החיסרון של תרופות עממיות הוא שהיעילות של רובן אינה נבדקת בשיטות מדעיות קפדניות, כך שתמיד קיים סיכון גבוה לטעות. אבל יש השפעה אחרת תרופת דמה”- היפנוזה עצמית, כאשר המטופל משכנע את עצמו שהתרופה באמת עוזרת, למרות שזה יכול להיות מי ברז רגילים.
בפעם הקודמת דיברתי על מה זה ניסויים קליניים בתרופות, והיום אתמקד בטכניקת עריכתם והערכת התוצאות.
מהו פרוטוקול GCP
לגבי ייצור תרופות, יש בינלאומי תקן GMP(שיטות ייצור טובות - שיטות ייצור טובות), ועבור ניסויים קליניים של תרופות נוצר תקן GCP(פרקטיקה קלינית טובה - תרגול קליני טוב).
כל חולה שמשתתף בניסויים חייב לתת הסכמה בכתב לטיפול עם שימוש אפשרי בפלצבו. הם משלמים לו? בדרך כלל לא. המטופל פשוט מקבל טיפול חינם. יש לאשר את פרוטוקול המחקר לתרופה חדשה ועדת האתיקהכל בית חולים שבו נערכים הניסויים. למה זה הכרחי? יש כאן קו דק. לרופא אין זכות להשתמש בפלצבו בחולים חולים קשים אם זה עלול להסתיים בצורה טראגית (לדוגמה, במקרה של דַלֶקֶת הַתוֹסֶפתָןהרופא מחויב לרשום למטופל ניתוח, למרות שלא היו מחקרים קליניים השוואתיים על היתרונות של ניתוחים כאלה, והיו רק תצפיות של מנתחים שהמטופלים מתו ללא ניתוח). במקרה של התפתחות סיבוכים מאיימים, יש להפסיק מיד את נטילת הפלצבו. אם החולה מפסיק לקחת את התרופה שנקבעה בכל עת, אז הוא עוזב את המחקר.
לכל מטופל ממלאים דו"ח בצורת כרטיס נפרד. CRF(טופס דיווח מקרה), כולל המקור ו-2 עותקים, אחד מהם נשאר במתקן הבריאות ונשמר למשך 15 שנים.
כל חוקר חייב לספק מידע מפורט על עצמו ועליו ליידע מיד את הרשות המתקשרת על כל אירוע חריג חמור שזוהה. כמה מחקרים היו נעצר מוקדםכאשר החוקרים קיבלו עדויות משכנעות לתוצאות טיפול שליליות (לדוגמה, עלייה משמעותית בתמותה בקבוצת הניסוי). אבל קורה גם שהניסויים הקליניים מושעים מוקדם אם מתגלה יתרון עצום של תרופה או טיפול חדש.
נקודות קצה
כדי להעריך את תוצאות המחקר, עליך לבחור פרמטרים מסוימים שיובחנו. הפרמטרים ממוינים בסדר חשיבות יורד (נקודות קצה ראשוניות, משניות ושלישיות).
ראשי ("מוצק")נקודות קצה הן פרמטרים הקשורים לחיי החולים ולהתפתחות של סיבוכים מסכני חיים. הגוף בכללותו מוערך. דוגמאות:
- תמותה כללית,
- השכיחות של אוטם קטלני בשריר הלב, שבץ מוחי, פרפור חדרים וכו'.
נקודות משניות ושלישוניות נקראות גם " רַך"ו" תַחֲלִיף».
מִשׁנִינקודות הקצה משקפות את המצב של מערכת גוף אחת או שתיים:
- שיפור באיכות החיים עקב הקלה בתסמיני המחלה (לדוגמה, ירידה בתדירות התקפי אנגינה),
- תדירות של אוטם שריר הלב לא קטלני (לא קטלני),
- הפחתה בשכיחות של מחלות לא קטלניות (לדוגמה, התקפיות של פרפור פרוזדורים).
שלישינקודות הקצה משקפות שינויים בפרמטרים בודדים, כגון כולסטרול או לחץ דם.
כאשר מעריכים תרופה חדשה, יש תמיד להסתמך בעיקר על "מוצק" (ראשי)נקודות קצה. הערכת נקודות "רכות" בלבד יכולה להוביל לטעויות חמורות. אולי בגלל זה הנקודות נקראות פונדקאית? דוגמאות:
- גליקוזידים לבבייםבאי ספיקת לב כרונית, הם מגבירים את חוזק התכווצויות שריר הלב (נקודה שלישונית), מפחיתים את תדירות האשפוזים ומשפרים את איכות החיים (נקודות משניות), אך אינם מובילים לירידה בתמותה הכוללת (נקודה ראשונית) עקב עלייה שכיחות של הפרעות קצב קטלניות (גם נקודה ראשונית);
- עם איידסמתן תרופות מסוימות המגבירות את תכולת עוזרי ה-T (נקודת קצה שלישונית) לא הובילה לירידה בתמותה (נקודת קצה ראשונית). למידע: עוזרי T הם סוג של לימפוציטים המושפעים מ-HIV.
מגה מחקר
ככל שנערכו מחקרים איכותיים יותר, כך התוצאות אמינות יותר.
מגה מחקר(מ מגה- ענק) - זהו מחקר של תרופות חדשות עבור יותר מ -10 אלף חולים. בקבוצות קטנות של חולים, התוצאות אינן כל כך אמינות, כי בקבוצות קטנות:
- קשה להבחין בין תוצאה חיובית לטיפול בהפוגות ספונטניות של המחלה,
- קשה להשיג הומוגניות של קבוצות,
- קשה לזהות שינויים חיוביים קטנים בטיפול ובפרוגנוזה נוספת,
- קשה לזהות תופעות לוואי נדירות.
לעיתים הנתונים המובהקים סטטיסטית של מגה מחקר על היתרונות של תרופה חדשה נובעים מנוכחות בקרב מספר רב של חולים של קבוצה קטנה של חולים הרגישים ביותר לטיפול. שאר התרופה החדשה אינה מביאה תועלת רבה. יש לזהות חולים כאלה הרגישים מאוד לטיפול. התרופה החדשה תביא תועלת מקסימלית רק להם.
סכימה של מודל המחקר ההטרוגני
מטה-אנליזה
מטה-אנליזה(גר. מטא- דרך) - שילוב תוצאות של מספר מחקרים מבוקרים באותו נושא. ככל שמספר הניסויים המנותחים גדל, עשויות להתגלות השפעות חיוביות ושליליות חדשות של הטיפול שאינן נראות במחקרים בודדים. מטא-אנליזות (מטא-סקיצות) הן ללא ספק החשובות והערכיות ביותר, מכיוון שחוקרים מנתחים את האיכות של מחקרים קליניים רבים בנושא נתון, דוחים חלק מסיבות שונות ומסיקים מסקנות לגבי השאר.
כפי שאתה אמור לדעת עד כה, בעת קריאת התוצאות של כל מחקר, חשוב להעריך תחילה את נקודות הסיום העיקריות. לדוגמה, שתי מטא-אנליזות מצאו השפעה אנטי-אריתמית חיובית לידוקאיןבאוטם שריר הלב, ומטה-אנליזה אחת הייתה שלילית. במה להאמין? ממליצים על לידוקאין לכל עם אוטם שריר הלב? לא, מכיוון ששתי המטא-אנליזות הראשונות היו על השפעת לידוקאין על הפרעות קצב (כלומר נקודות קצה משניות), והשלישית על השפעת לידוקאין על הישרדות אוטם שריר הלב (נקודת קצה ראשונית). לפיכך, לידוקאין דיכא בהצלחה הפרעות קצב, אך במקביל העלה את התמותה של החולים.
חסרונות של מטה-אנליזות
מטה-אנליזות אינן מחליפות מגה-מחקרים ובמקרים מסוימים אף עלולות לסתור אותם. מטה-אנליזות עשויות להיות לא משכנעבמקרים הבאים:
- אם מטה-אנליזה נותנת מסקנה כללית, אם כי קבוצות הטרוגניות של חולים השתתפו במחקרים. או שהטיפול החל בזמנים שונים ובמינונים שונים של תרופות;
- אם יעילות הטיפול מושווה בקבוצות מסוימות עם פלצבו, ובאחרות - עם משווה יעיל ידוע, אבל המסקנה היא כללית. או שאופי הטיפול הנלווה אינו נלקח בחשבון;
- במקרים של אקראי באיכות ירודה (החלוקה לקבוצות לא בוצעה באופן אקראי מספיק).
תוצאות המטא-אנליזות עוזרות לרופא לבחור את הטיפול, אך הן אינן יכולות להיות אוניברסליות (לכל המקרים) ואינן יכולות להחליף את הניסיון הקליני של הרופא.
רמות ראיות
על מנת להבחין באיזו חזקה אפשר לסמוך על המלצות, הדרגות(א, ב, ג) ו רמות ראיות(1, 2, 3, 4, 5). עמדתי לתת את הסיווג הזה כאן, אבל בבדיקה מעמיקה יותר גיליתי שכל הסיווגים שהיו לי שונים בפרטים, מאחר שהם התקבלו על ידי ארגונים שונים. מסיבה זו, אני רק אתן אחת מהדוגמאות:
זוהי דוגמה לסיווג רמות הראיות וציוני ההמלצות
בסדר ירידה בביטחוןסוגי המחקרים השונים מפורטים בסדר הבא (מקור: המועצה השוודית למתודולוגיית הערכת בריאות):
- ניסוי אקראי מבוקר (כלומר שיש קבוצת ניסוי וביקורת עם אקראי),
- מחקר מבוקר לא אקראי עם בקרה סימולטנית,
- ניסוי מבוקר לא אקראי עם בקרה היסטורית,
- מחקר בקרת מקרה,
- מחקר מבוקר מוצלב, מחקר חתך,
- תוצאות תצפיתיות (מחקר פתוח לא אקראי ללא קבוצה),
- תיאור של מקרים בודדים.
כיצד לנתח תוצאות מחקר
כל התוצאות המתקבלות במחקר קליני מעובדות באמצעות שיטות של סטטיסטיקה מתמטית. הנוסחאות והעקרונות של החישובים מורכבים למדי, רופא מעשי לא צריך לדעת אותם בוודאות, אבל באוניברסיטה לרפואה בפקולטה לרפואה הם מתוודעים אליהם בשני כיתות בפיזיקה בשנה א' ומשמשים בהיגיינה חברתית (ארגוני בריאות) בשנה ו'. מארגני ניסויים קליניים מבצעים את כל החישובים באופן עצמאי באמצעות חבילות תוכנה סטטיסטיות.
1) תוקף סטטיסטי. ברפואה, כל ערך נחשב משמעותי סטטיסטיתאם הוא נקבע בהסתברות של 95% או יותר. זה מאפשר לך לא לכלול השפעות מקריות על התוצאה הסופית.
אם התברר שההסתברות נמוכה מ-95%, יש להגדיל את מספר המקרים המנותחים. אם עלייה במדגם לא עוזרת, אז יש להודות שקשה להגיע לתוצאה אמינה במקרה זה.
2) הסתברות שגיאה. פרמטר מסומן באות לטינית ע(ערך p).
ע- ההסתברות לטעות בהשגת תוצאה מהימנה. זה נספר בשברים של יחידה. הכפל ב-100 כדי להמיר לאחוז. בדוחות ניסויים קליניים, ישנם שלושה ערכים נפוצים: ע:
- p > 0.05 - לא מובהק סטטית (כלומר, ההסתברות לשגיאה גדולה מ-5%),
- ע< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
- ע< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).
כעת אתה יכול להבין את רוב הממצאים בפרסומים של כתבי עת רפואיים מדעיים. תרגול:
בוצע מחקר רב-מרכזי, אקראי, פרוספקטיבי, פתוח עם הערכת נקודת קצה עיוורת. ... התקבלה ירידה משמעותית במדד הרגישות לאינסולין לאחר 16 שבועות של טיפול בהשוואה לערכי הבסיס הן בקבוצת המוקסונידין (p=0.02) והן בקבוצת המטפורמין (p=0.03). לא היו הבדלים מובהקים במדד זה בין הקבוצות שנחקרו (p=0.92).
כיום אי אפשר לדמיין כיצד בעבר הצליחה הרפואה לטפל בחולים ללא ניסויים קליניים בתרופות. עם זאת, ניסויים אקראיים מבוקרי פלצבו הם רק המצאה עדכנית של האנושות, שהיא אפילו לא בת מאה. לקח יותר מאלף שנים להיווצרות המרכיבים המתודולוגיים והאתיים שלהם. מאמר זה מסמן את תחילתה של סדרת המחקרים הקליניים - ובו תלמדו כיצד הפכו ניסויים קליניים מבוקרים אקראיים למה שאנו מכירים אותם כיום.
במאמרי הפרויקט המיוחד נדבר בפירוט על מה הם ניסויים קליניים, מי עורך אותם וכיצד, ובאילו קשיים אתה עלול להיתקל בעת הכנסת תרופה חדשה לשוק התרופות.
סוקר עצמאי של הפרויקט המיוחד - אלכסיי וודובוזוב, רופא-מטפל מהקטגוריה הגבוהה ביותר, עיתונאי רפואי. הוא מעביר באופן קבוע הרצאות מדע פופולרי ומנהל בלוג "בדיקת רופא צבאי".
השותפה לפרויקט המיוחד היא Atlant Clinical, ארגון מחקר חוזים בינלאומי המבצע ניסויים קליניים.
משתתף אחד אובחן עם מוות מוחי וחמישה נוספים אושפזו - כך התנהלו הניסויים הקליניים של משכך כאבים מבוסס מריחואנה של חברת Bial הפורטוגלית במעבדת הביוטריאל הצרפתית. העבודה הופסקה מיד וסוכנות התרופות הצרפתית (ANSM) פתחה בחקירה. התקרית הטרגית הזו ב-2016 אינה בשום פנים ואופן הראשונה - ובוודאי לא האחרונה - בתולדות הסמים החדשים. אבל, למרבה המזל, כעת מקרים כאלה כמו במעבדה הביוטריאלית הם דבר נדיר.
אז מהו ניסוי קליני?
כפי שהוגדר על ידי הוועדה הבינלאומית של עורכי כתבי עת רפואיים ( הוועדה הבינלאומית של עורכי כתבי עת רפואיים), מחקר/ניסוי קליני (CI) הוא כל פרויקט מחקר המחלק באופן פרוספקטיבי את המשתתפים לקבוצות ניסוי וביקורת כדי לחקור את הקשר הסיבתי בין התערבות רפואית לבין תגובת גוף האדם אליה. ביצוע ניסויים קליניים מוסדר ומבוקר בקפדנות, פרוטוקולי מחקר מאומתים שוב ושוב. כל שלב בפרוטוקול דורש הרבה זמן ומשאבים, כמו גם שיתוף פעולה דינמי לא רק של מדענים, רופאים ומשתתפי מחקר, אלא לעתים קרובות חברות תרופות וממשלות.
המונח "מחקר קליני" מקיף עיצובים ניסויים רבים. שתי הקטגוריות הרחבות ביותר הן תצפיתית (תצפיתית) ו מחקרי התערבות קלינית. הראשונים הם לרוב רטרוספקטיביים ומשמשים לביסוס קשר סיבתי בין השפעה שכבר נעשתה לבין תוצאה. לעומת זאת, מחקרים מהקבוצה השנייה מפותחים להערכת השפעת טיפול או אמצעי מניעה עתידיים על ביטויי המחלה. כאן נופלים ניסויים אקראיים מבוקרי פלצבו ( ניסויים מבוקרים אקראיים, RCTs), ועל זה נדון בעיקר במאמר זה.
לפני ניסוי קליני התערבותי מחקר פרה-קליני של התרופה במעבדה, כולל בעלי חיים. לאחר מחקרים פרה-קליניים, שלושה שלבים עיקרייםמחקרים של התרופה בבני אדם, שהם מחקרים קליניים התערבותיים. לבסוף, לאחר שחרור התרופה לשוק, מתבצע מעקב אחר השפעת התרופה, ללא הגבלה בזמן - שלב רביעימחקר קליני. תיאור קצר של השלבים ניתן באיור 1, אך נדבר עליהם ביתר פירוט במאמר הבא בסדרה.
הבה נפתור מיד שאלה לגיטימית: האם באמת אי אפשר לעשות עם ניסויים בבעלי חיים ולא לפנות לבדיקת התרופה בבני אדם? לא, אתה לא יכול, כי כפי שהראתה בבירור טרגדיית התלידומיד, שתידון להלן, ההשפעה של אותה תרופה על נציגים של מינים שונים היא שונה. ללא בדיקת תרופות בבני אדם, אי אפשר לומר על הבטיחות והיעילות של השימוש בהן.
- התרופה לא צריכה להכיל זיהומים אקראיים.
- יש להשתמש בו למחלה פשוטה ולא מרובה רכיבים.
- תרופה חייבת להיבדק כנגד שני סוגי מחלה הפוכים, שכן לפעמים תרופה מרפאה מחלה אחת לפי תכונותיה הבסיסיות והשנייה לפי השפעותיה האקראיות.
- המאפיינים של הרמדי חייבים להתאים לעוצמת המחלה.
- יש צורך לעקוב אחר זמן הפעולה של התרופה כדי לא לבלבל את ההשפעה האמיתית והסיכוי שלה.
- יש תמיד לאתר את השפעת התרופה, או לפחות ברוב המקרים, אחרת מדובר בתאונה.
- הבדיקה חייבת להתבצע בגוף האדם, כי הבדיקה על אריות וסוסים לא תגיד דבר על השפעת התרופה על אדם.
בתקופת הרנסנס, מתודולוגיית המחקר הקלינית הגיעה ממקור בלתי צפוי. המשורר האיטלקי הידוע לשמצה פטררק (1304-1374) לא אהב רופאים במיוחד. הוא כתב לחברו המפורסם הלא פחות בוקאצ'יו (1313-1375), כפי שרופא מפורסם הצהיר כי " אם מאה או אלף אנשים בני אותו גיל, מזג והרגלים, יחד עם אותה סביבה, הותקפו בו-זמנית על ידי אותה מחלה, ואם מחציתם פעלו לפי הוראות הרופאים העוסקים כיום, והחצי השני לא נטל תרופה כלשהי. , אבל הסתמכה על אינסטינקטים טבעיים ושיקול דעתה שלה, אז אין לי ספק שרבים מהחצי הראשון היו מתים ושהרבה מהחצי השני היו בורחים מהמוות". למה לא מודל ניסוי?
היה הרבה בלבול עם תרגום ההצהרה הזו מלטינית לצרפתית ובסופו של דבר לאנגלית. תמיד היו אנשים שבכוונה או לא, שינו מעט את משמעות המכתב. אי אפשר היה לנחש איזו מחצית תספוג יותר הפסדים. אני מפנה את הסקרנים לקריאת ספרות.
***ניסוי קליני מתועד ראשוןבהיסטוריה, הם רואים את הניסוי של אמברואז פאר (איור 2), שהנסיבות אילצו אותו לערוך. כמנתח צבאי צרפתי, הוא יישם את הפרקטיקה המקובלת של זמנו - צריבה של פצעי ירי מארקבוסים בשמן רותח. האמינו כי אבק שריפה רעיל, ונפט ניטרל את אפקט ההרעלה. במציאות, כמובן, השימוש בו גרם יותר נזק מתועלת.
כפי שכתב פאר, נגמר לו השמן ונאלץ להשתמש במקום זאת בתערובת של חלמונים, שמן ורדים וטרפנטין: באותו לילה לא יכולתי לישון בשקט, מחשש שבגלל היעדר צריבה אמצא את הפצועים, שעבורם לא השתמשתי בשמן, מתים עקב הרעלה. קמתי מוקדם לבקר אותם - ומעבר לכל תקוותי, /.../ לא היו פצעיהם נפוחים ומודלקים". מי שהיה לו מספיק שמן הרגיש הרבה יותר גרוע וסבל מכאבים. כתוצאה מניסוי לא מדעת זה, הרופא הצרפתי לא השתמש שוב בצריבה בשמן לפצעי ירי.
פארה, לעומת זאת, לא מפורסם רק בסיפור הזה. הוא היה רופא בית משפט ועשה רבות למען התפתחות הרפואה - אפשר אפילו לקרוא עליו בכמה רומנים מאת דיומא פר!
***ההיסטוריה שמרה על האזכור המחקר הראשון על בסיס תשלום. מחברו של יומן מפורסם על חיי לונדון במהלך שיקום סטיוארט, סמואל פפיס, תיעד כי ב-21 בנובמבר 1667, " אדם עני ומושחתקיבל כסף ממכללה עבור עירוי דם של כבשה. כתוצאה מכך, נראה כי בריאותו של הנמען לא נפגעה. (תוכל לקרוא על ההיסטוריה של עירוי הדם והעימות בין אנגליה לצרפת ב- Gazeta.ru.)
***אבן הדרך הבאה בהיסטוריה של המחקר הקליני היא אולי הפרק המפורסם ביותר שלה. זה מבחן מכוון ראשון ומתחשבטיפול של 1747, שבו היו כמה קבוצות ניסוי. כפי שקורה לעתים קרובות כעת, הכנסת הטיפול המיידית הלכה למעשה נמנעה על ידי נושא הכסף. המשתתפים העיקריים בסיפור זה היו צפדינה, פירות הדר וג'יימס לינד, מנתח ימי סקוטי.
איור 3. עמוד השער של עבודתו של ג'יימס לינד:"מסה על צפדינה. בשלושה חלקים. מכיל חקירה של טבעה, הגורם והריפוי של מחלה זו. לצד מבט ביקורתי וכרונולוגי על מה שפורסם בעבר בנושא. נכתב על ידי ג'יימס לינד. אדינבורו: נדפס על ידי סנדס, מורי וקוצ'רן עבור א. קינקייד וא. דונלדסון."
אלפי מלחים בריטים (ולא רק) מתו מדי שנה ממחלה איומה - צפדינה. העובדה שזה נגרם ממחסור בויטמין C, כמובן, לא הייתה ידועה עדיין - היא התגלתה רק ב-1932.
לינד ניגש לשאלה כמו כל מדען מודרני לפני ניסוי חדש: הוא התחיל במחקר של הספרות. אז הוא זיהה שש שיטות מוצעות למלחמה בצפדינה: חומצה גופרתית מדוללת, חומץ, סיידר, מי ים, פירות הדר ואגוז מוסקט. בנוסף, למד את ניסיונם של חברי החברה לשירות ימי ( החברה לשירותי חיל הים) שחוו צפדינה באופן אישי.
12 מלחים עם צפדינה הופרדו משאר אנשי הצוות והועברו לחדר נפרד. מתוכם היו 6 קבוצות של שני אנשים. בנוסף לתזונה הרגילה, הם קיבלו מזונות שעליהם לינד מצא מידע בספרים. התברר ששני תפוזים ולימון אחד ביום מחוללים פלאים: תוך שישה ימים בלבד הם אפשרו למטופלים לחזור על הרגליים ואף לחזור חלקית לעבודה. במשך שבועיים של טיפול באמצעים אחרים, זה לא הושג. סיידר הפחית מעט את החולשה וריפא את החניכיים. חומצה גופרתית אפשרה שיפור קל במצב חלל הפה, אך לא השפיעה על שאר תסמיני הצפדינה. שאר השיטות כמובן לא עבדו. את תוצאות הניסוי ועיבוד הנתונים הספרותיים, תיאר ג'יימס לינד בספר "מסכת על צפדינה" ב-1753 (איור 3).
למרבה הצער, אף אחד לא ביטל את המציאות הכלכלית: פירות ההדר היו יקרים ובלתי נגישים. בגלל זה, לא ניתן היה להכניס אותם באופן נרחב לתזונה של מלחים במשך 40 שנה נוספות.
עבודתו של ג'יימס לינד זוכה להערכה וידועה. לדוגמה, דיוקנו הוצב על בול דואר (איור 4), והקולג' המלכותי לרופאים הקים ספרייה על שמו לכבוד 250 שנה לפרסום "מסכת על צפדינה".
***בהדרגה, יותר ויותר מאפיינים מודרניים של CI נכנסו לחיי היומיום של הרופאים. למשל, המילה "תרופת דמה"הופיע בספרות הרפואית בתחילת המאה ה-19. לפי מילון הרפואה של הופר משנת 1811, זו ההגדרה לכל תרופה הדרושה כדי לרצות את החולה, שלא תהיה לו תועלת אמיתית. המחקר הראשון באמצעות קבוצת ניסוי וקבוצת פלצבו נערך על ידי אוסטין פלינט ב-1863. בהשוואה בין שתי הקבוצות התברר שגם אם מטפלים בקדחת שגרונית בשיטות של אז, או לא מטפלים בה, התסמינים נעלמים בהדרגה לא עקב התערבות רפואית, אלא בדרך טבעית.
בערך באותו זמן, הפיזיולוג הצרפתי קלוד ברנרד דחק בעמיתים ליישם שיטות ניסוי גישה מדעיתברפואה, במקום שימוש חסר דעת בטיפול מסורתי.
הזמן השתנה. התברר שהשיטות הישנות לא תמיד (בלשון המעטה) יעילות, ונדרש קריטריונים מחמירים יותר למחקר רפואי. בתי החולים התרחבו, תפקידם של חיידקים בפתוגנזה של מחלות התברר, תחומים חדשים בביולוגיה צצו ותעשיית התרופות גדלה. יש צורך דחוף במאבק ברמאים ובשיטות חדשות לבדיקת יעילות התרופות.
באופן מוזר רפואה מבוססת ראיות: תרופת בנבר לעומת ה-FDA
כעת הקיצור FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי) ידוע לכל העוסקים בתחום הפרמקולוגי.
הארגונים הראשונים הממלאים חלקית את תפקידי ה-FDA הופיעו בארצות הברית באמצע המאה ה-19. בשנת 1906 התקבל חוק חשוב להגנת הצרכן, שכלל בין היתר איסור על מכירת תרופות מזויפות. בשנת 1927 הופיע מווסת מזון, תרופות וחומרי חרקים חדש, ששמו קוצר שלוש שנים מאוחר יותר לזה של ה-FDA.
יצרנית תרופות ותיקה רשמה פטנט ושיווקה "תרופה יעילה לסוכרת" עם סוכר חלב וזנב סוס. שם התרופה היה "בנבר" (איור 5). מטבע הדברים, בדיקות מודרניות של היעילות והבטיחות של התרופה לא בוצעו - הרעיון של הצורך בכך רק התחיל להופיע.
בשנת 1922, אינסולין בודד, ולכן חולים סיכנו את חייהם על ידי בחירת "תרופה" זו על פני זריקות. ה-FDA האשים את היצרן בהונאה באמצע שנות ה-30. להגנתו, הבעלים סיפק מכתבים שבהם הודו לו מטופלים על תרופה כה נפלאה. עורך דינו של יצרן התרופות התעקש שללקוח שלו אין מושג שאולי המוצר שלו לא יעבוד: אחרי הכל, אנשים החליטו לקחת את הזמן ולכתוב לו תודה כנה! התביעה סיפקה תעודות מוות מסוכרת לכל האנשים האסירים הללו. אלא שבית המשפט, בהתאם לדיני אז, זיכה את יצרן "בנבר", שכן לפי העדות לא הייתה לו כוונת זדון. התרופה נשארה זמינה עד 1938, אז שונה החוק ונמחקה ממנה פרצה דומה לרמאים.
***השלב החשוב הבא בהיסטוריה של CI הוא 1943-1944, הראשון מחקר כפול עיוור: כאשר לא החוקרים ולא המטופלים ידעו לאיזו קבוצה המשתתפים שובצו והאם הם קיבלו את הטיפול בפועל. עם זאת, ההיסטוריה המודרנית קשורה לניסוי זה.
המועצה למחקר רפואי ( המועצה למחקר רפואי, MRC) של בריטניה הגדולה בשנות ה-40 חקרו האם המיקוטוקסין פאטולין, מבודד מ פניציליום פאטולינום, לטיפול בהצטננות.
עיתון 31 באוקטובר 1943 יום ראשון אקספרספרסם חדשות גדולות: נמצא תרופה חדשה לטיפול בהצטננות (איור 6)! מופק מעובש, הוא הורג מיקרואורגניזמים באף, בלשון ובגרון. לפי הכתבה בעיתון, דובר מטעם ה-MRC אמר לעיתון כי התוצאות החיוביות של המחקר יתפרסמו בקרוב.
עם זאת, למעשה, התוצאות של מחקר גדול שפורסם מאוחר יותר התבררו כשליליות. פאטולין לא הצדיק את התקוות שתלו בו, ואת המאמר סאנדיי טיימסהתברר שמדובר בחדשות מזויפות.
כפי שכתב ארתור מורטימר מהמשרד לאספקה רפואית במשרד האספקה ( מנהלת אספקה רפואית במשרד האספקה) במכתב לעמית, " ההצהרה ב"סאנדיי אקספרס" הייתה מדויקת כמו רוב החדשות בעיתון ההוא. /.../ שם העיתון, עלותו ותאריך הפרסום הם הנתונים הנכונים היחידים המובאים בו" .
***ניסוי מבוקר אקראי ראשוןלא לקח הרבה זמן לחכות. הקצאה אקראית של משתתפים לקבוצות הניסוי והביקורת עוזרת לא רק להשיג את ההומוגניות של הקבוצות עצמן, אלא גם למנוע זיוף מקרי או מכוון של התוצאות. אחרי הכל, מישהו יכול להקצות חולים חולים יותר לקבוצת הביקורת, וחולים בריאים יותר לקבוצת התרופות...
עצם רעיון האקראיות (התפלגות אקראית) הופיע כמה עשורים קודם לכן, אך התממש במלואו רק ב-1946. שוב בריטניה הגדולה, שוב MRC. הארגון הזמין את אוסטין ברדפורד היל ( אוסטין ברדפורד היל) ופיליפ הארט ( פיליפ הארט) לחקור את השפעת האנטיביוטיקה סטרפטומיצין על הטיפול בשחפת. בהתבסס על רצף אקראי של מספרים, הם חילקו את המשתתפים לשתי קבוצות: S ניסיוני (סטרפטומיצין + מנוחה למיטה) וביקורת C (מנוחת מיטה בלבד). מידע ההפצה לא היה ידוע לא לחוקרים ולא לרכזי המחקר בבתי החולים השונים. מטופלים מקבוצת הביקורת, עד לנקודה מסוימת, כלל לא ידעו שהם לוקחים חלק בניסוי - הם פשוט טופלו לפי כל הסטנדרטים של אז. ניסוי זה ותיאור מפורט של האקראיות, שפורסם ב-1948, נתפסו בעיני חלק כתחילתו של "עידן חדש של רפואה".
***לבסוף, נקודה חשובה בעיצוב מחקר הסמים במתכונתו הנוכחית הייתה הטרגדיה המתוקשרת הקשורה אליה תלידומיד(איור 7). זה פורסם ככדור הרגעה ושינה. יצרן בארה"ב כימי גרוננטלפרסום התמקד בעובדה שהתרופה עוזרת לנשים להתמודד עם הסימפטומים הלא נעימים של ההריון, והשיגה פופולריות קיצונית. בדיקות הבטיחות היו, כפי שהתברר, לא מספיקות: הם ערכו רק מחקרים מלאים על חולדות. תלידומיד הוכיח את עצמו כטרטוגן החזק ביותר - חומר הגורם לפגמים בהתפתחות העובר. באירופה, אוסטרליה ויפן נולדו כ-10,000 ילדים עם מומים (מומים המתבטאים בצורה של עיוותים באיברים) בגפיים. התרופה נאסרה לשימוש נרחב ברוב המדינות ב-1961.
לאחר ניסיון מצער זה, התברר כי יש ללמוד היטב את התרופות לפני שחרורן לשוק. לא ניתן להעביר ישירות את תוצאות מחקרים בבעלי חיים לבני אדם, שכן מינים שונים ברגישותם למולקולות הפעילות. כיום מקובל לערוך ניסוי בשני סוגי בעלי חיים לפני שמתחילים במחקר על מתנדבים.
לפיכך, החלק המתודולוגי של המחקר הקליני נוצר על ידי ניסוי וטעויות טרגיות. נותר רק להתמודד עם הצד האתי של הנושא...
מרחק מהאידיאל: חוסר השלמות של מחקר קליני
למרות שניסויים מבוקרים אקראיים נחשבים ל"תקן הזהב" של עבודת חוקרים, נותרו מקורות ידע נוספים על הטיפול. תיאורים של מקרים בודדים הם בעלי ערך, מטה-אנליזות ועיבוד של מגוון גדול של נתונים על תוצאות התערבות רפואית מסוימת חשובים. יתרה מכך, בתחומים מסוימים, לטענת המבקרים, אין טעם (לפסיכותרפיה) או לא נכון (לפעולות כירורגיות: כל מטופל ומנתח הוא ייחודי, מה שמונע את הסטנדרטיזציה של התהליך), לבצע מחקרים מבוקרים.
למרות העובדה שחוקרים פיתחו כלים יעילים לבדיקת התערבויות רפואיות, גורמים חיצוניים עדיין יכולים להשפיע על תוצאות העבודה. CIs מעורבים כעת במשחק הכסף הגדול. הבחירה בתרופה שנמצאת בפיתוח יכולה להיות מושפעת ממציאות החיים הפוליטית, הכלכלית והחברתית. זה לא סוד שתחומים מסוימים מגייסים יותר כסף, ולפעמים לחסות יש השפעה על תוצאות המחקר. בנוסף, כספי המחקר מגיעים בדרך כלל ממדינות עשירות, ובגלל זה, CIs משקפים את האינטרסים שלהם, . לדוגמה, חיסונים נגד נגיף הזיקה, שהסתובב באפריקה במשך כמה עשורים והרג מספר לא מבוטל של אנשים, החלו להתפתח באופן פעיל רק לאחר האיום על המדינות המפותחות - התפשטות שתי אמריקה: מגיפה בברזיל ב-2015 ו כמה מקרים של זיהום בארה"ב בשנת 2016.
הפגמים של CI יידונו ביתר פירוט במאמר השני של סדרה זו.
עקרונות האנושות במחקר רפואי
נראה שרוב ה"חורים" המתודולוגיים במחקר הקליני נסגרו עד אמצע המאה ה-20. אבל מבחינת הצד האתי, הכל רק התחיל...
כמובן שבאופן כללי, מחקר שכלל אנשים בוצע מתוך עין לעקרונות מוסריים, ועקרונות אתיים כלליים גובשו (אך לא נכתבו!) לפני זמן רב. עם זאת, המאה ה-20 הביאה כמה מקרים עקובים מדם וטרגיים שאילצו את הציבור לחשוב על יצירת מסמכים שיכולים להבטיח את שלומם של המשתתפים בניסויים קליניים מנקודת מבט משפטית.
האירוע הרועש ביותר היה, כמובן, אימוץ המסמך הבינלאומי הראשון בנושא אתיקה ב-1947 - קוד נירנברג. הוא מכיל 10 הנחות בסיסיות של עריכת ניסויים רפואיים הכוללים אנשים. בין היתר, הוא מציין בבירור את הצורך בהסכמה מרצון של המשתתפים וכי היתרונות של המחקר חייבים לעלות על הסיכונים. קוד נירנברג היה תוצאה של משפטי נירנברג, שבהם נשפטו רופאים נאצים על פשעים תוך כדי ניסויים בבני אדם.
דפים אפלים של מחקר קליני, המאה ה-20
בנוסף לניסויים במחנה הריכוז הנאצי, ישנה עוד דוגמה ידועה למחקר המוני לא אתי. זהו הניסוי האמריקני הארוך ב- Tuskegee. הוא חקר עגבת, מהלך שלה וסיבוכים הקשורים אליה. העבודה בטוסקגי, אלבמה החלה ב-1932 עם יותר מ-300 גברים שחורים עניים. זה נמשך 40 שנה. העובדים עשו הרבה צעדים לא אתיים, פיתו את המשתתפים ב"תרופה חינם" ואף הלכו על הונאה מוחלטת. כאשר, בשנת 1947, הפניצילין הפך לטיפול המקובל בעגבת, החוקרים לא סיפרו על כך למשתתפים, כלומר שללו מהם למעשה את האפשרות להירפא. פשוט התעלמו מאימוץ קוד נירנברג. כתוצאה מכך, לא רק אנשים שהשתתפו במחקר התבררו כקורבנות: משפחותיהם סבלו, נשים נדבקו, ילדים נולדו עם מחלה מולדת. הניסוי הופסק רק לאחר סיקור עיתונאי רם.
לרוע המזל, בנוסף לניסויים בגרמניה הנאצית ובטוסקגי, היו מקרים טרגיים נוספים. אלו, למשל, המחקרים האמריקאים על מחלות מין בגואטמלה בשנים 1946-1948, שבהם הדביקו מדענים חולים תמימים בכוונה: 83 אנשים מתו כתוצאה מהניסויים. שנים רבות לאחר מכן, הבית הלבן, המיוצג על ידי הנשיא דאז ברק אובמה, התנצל רשמית בפני תושבי גואטמלה על המחקרים הללו.
מקרה עצוב נוסף היה מעורב בגינקולוג הניו זילנדי הרברט גרין, שערך ניסוי לא אתי בנשים שאובחנו עם קרצינומה של צוואר הרחם. באתרומ-1955 עד 1976 (ניתן למצוא מידע עליו בקלות לפי בקשה חקירת קרטרייט) .
עם זאת, קוד נירנברג לא הספיק כדי לקבוע את העקרונות האתיים לביצוע ניסויים קליניים. בשנת 1964, האיגוד הרפואי העולמי (WMA) יצר מסמך מפורט יותר, הצהרת הלסינקי. ההצהרה אינה מחייבת מבחינה משפטית, אך היא הבסיס לחוקים המסדירים את המחקר הרפואי ברחבי העולם. הצהרת הלסינקי מתעדכנת באופן שוטף - הגרסה האחרונה פורסמה ב-2013.
« אף אחד לא יהיה נתון לעינויים או ליחס או לעונש אכזרי, לא אנושי או משפיל. בפרט, אין להכפיף אדם ללא הסכמתו לטיפול רפואי או מדעי.", אומרת האמנה הבינלאומית בדבר זכויות אזרחיות ופוליטיות ( האמנה הבינלאומית בדבר זכויות אזרחיות ופוליטיות) משנת 1966, המקובלת כיום על ידי רוב המדינות.
בארצות הברית, לאחר הניסויים העצובים בטוסקגי ובגואטמלה, עמדת הצהרת הלסינקי קיבלה חיזוק במסמך אחר - דו"ח בלמונט מ-1979. הוא הוכן על ידי הוועדה הלאומית להגנה על זכויות אדם במחקר ביו-רפואי והתנהגותי. שלושת עמודי התווך של מחקר אנושי, לפי מאמר זה, הם כבוד לאנשים, כוונות טובות והגינות.
לבסוף, בשנת 1996 פורסמו המלצות לתרגול קליני טוב ( תרגול קליני טוב), או תקן GCP. לא מדובר רק בזכויות המשתתפים ובאמצעים להבטחת שלומם. GCP גם מסדירה את יישום תקן המחקר על מנת לשפר את איכות המחקר עצמו: למשל, הוא נותן את הכללים לתכנון של ניסויים קליניים ומתאר את תפקידי המשתתפים. אחת ההוראות העיקריות של GCP היא ש" הזכויות, הבטיחות והרווחה של נושא המחקר הם בעלי חשיבות עליונה וחייבים לגבור על האינטרסים של המדע והחברה» .
ב-1997 הם אימצו את האמנה לזכויות אדם וביו-רפואה, שהיא מחייבת ומחייבת מבחינה משפטית.
ניסויים קליניים מקומיים כיום
בברית המועצות נערכו גם ניסויים קליניים של תרופות חדשות ואף פרסמו מדי פעם ספרים על תרופות בודדות, אך יש מעט מאוד מידע במקורות זמינים לציבור. באתר Meduza, היוצר של מלדוניום, סמים שגרם לשערורייה בקרב ספורטאים רוסים, מדבר על התרופות שהמציא, למרות שהוא לא מדבר בפירוט על CI. לפי RBC, בדיקות הסמים הסובייטיות לא היו מעודכנות (מספר המשתתפים היה 12–18 איש, שזה קטן ביותר בסטנדרטים של היום), ולכן היעילות של לפחות חלק מהתרופות הסובייטיות נחשבת ללא הוכחה.
על פי הצהרות רשמיות, מספר הניסויים הקליניים שנערכו ברוסיה גדל כעת באופן פעיל: מ-2011 עד 2015 הוא גדל ביותר מ-40%. בהתאם לחקיקה הרוסית, הם מבוצעים על ידי היצרן עצמו או על ידי ארגון שהוסמך על ידו.
מחקר קליני הנערך בארצנו חייב לעמוד בסטנדרטים רפואיים, אתיים ומשפטיים בינלאומיים. ציות לזכויות אדם בעת השתתפות בניסויים קליניים בפדרציה הרוסית ברמה הרגולטורית מובטחת על ידי החוק הפדרלי על מחזור התרופות והחוקה של הפדרציה הרוסית: " אף אחד לא יהיה נתון לעינויים, אלימות, יחס או ענישה אכזריים או משפילים אחרים. אין לבצע ניסויים רפואיים, מדעיים או אחרים ללא הסכמה מרצון.» (חוקת הפדרציה הרוסית, סעיף 21, חלק 2) לדברי כמה מומחים, הצד המשפטי של ביצוע מחקר רפואי ברוסיה דורש הבהרה במסמכים נוספים.
בטיחות המשתתפים, על פי האתר על ניסויים קליניים בפדרציה הרוסית, מובטחת בכמה דרכים. ראשית, CT דורש אישור ממספר רשויות: ועדת האתיקה הפדרלית, הוועדה הפרמקולוגית וועדת האתיקה המקומית העצמאית בכל מוסד המעורב בעבודה. Roszdravnadzor הייתה מעורבת בעבר בתהליך אישור ה-CT, אך כעת יש לה פיקוח כולל על התהליך. פרוטוקול הלימוד נבדק בקפידה, והעבודה מבוקרת בקפדנות על פי הפרוטוקול. החוקרים והנבדקים מקבלים עדכונים מיידיים על נתוני תרופות מחקריות: זה יעזור להפסיק במהירות את העבודה במידת הצורך (לדוגמה, ייתכן שיהיו נתונים על סיכונים שלא ידועים בעבר או על טיפולים יעילים יותר שהופכים את המחקר הנוכחי למסוכן או מיותר).
באתר משרד הבריאות של רוסיהאתה יכול למצוא מרשם של הרשאות שניתנו לביצוע CT ומרשם של חוקרים ראשיים המעורבים בביצוע CT כעת או בעבר.
בנוסף למידע ממשרד הבריאות, ממליצה גם איגוד ארגוני המחקר הקליניים (ACTO, ארגון ללא מטרות רווח שהוקם ב-2007 המאגד גופים משפטיים המשתתפים בשוק ה-CT המקומי) להשתמש במרשם ה-CT מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב(NIH) עם מידע על ניסויים קליניים ב-203 מדינות. בנוסף, אתר ACTO מספק אלגוריתם שלב אחר שלב למציאת המחקר הנכון בשתי הפלטפורמות.
מידע ניתן למצוא גם באתרים מיוחדים יותר. לדוגמה, פורטל האינטרנט של האגודה הרוסית לאונקולוגיה קלינית מספק רשימה של ניסויים קליניים שמטרתם להילחם בסרטן, והאתרים של חברות התרופות הגדולות ביותר Novartis או Roche מספקים נתונים על הניסויים הקליניים שלהם שנערכו ברוסיה.
ניסויים קליניים שלא הלכו לפי התוכנית
למרבה הצער, לא שיטות מחקר ולא אימוץ סטנדרטים אתיים יכולים תמיד להגן על משתתפי ה-CT. תופעות כאלה נדירות מאוד וזכות לפרסום רב בעיתונות, כמו הבדיקה במעבדת הביוטריאל שתוארה ממש בתחילת מאמר זה. למרות שהעולם המדעי רואה לפעמים בתקשורת אויבה, במקרים מסוימים עיתונאים עוזרים להביא צדק.
מספר מקרים בעלי פרופיל גבוה התרחשו בארה"ב. לדוגמה, משתתף אחד במחקר תרופות אנטי פסיכוטיות התאבד ב-2004. מאמינים כי החוקרים עשו מספר טעויות בגיוס משתתפים ועריכת הניסוי. במיוחד לא הביאו בחשבון את חומרת ההפרעה הנפשית של המטופל לפני תחילת המחקר ולא קטעו את השתתפותו למרות החמרה במצב הנפשי. הליכים קולניים תרמו לחקירת התיק הזה.
סיפור עצוב נוסף קרה ב-1999, גם הוא בארה"ב, כאשר צעיר מת במחקר של ריפוי גנטי. העיתונאים, לאחר שהעלו את החומרים, הצליחו להראות שנעשו טעויות רבות במהלך המחקר על בני אדם.
בנוסף, למרבה הצער, ביצוע כל שלבי המחקר בבני אדם לא תמיד יכול להבטיח את בטיחותה של תרופה שנכנסה לשוק. לדוגמה, עקב מקרים של רעילות בכבד בארצות הברית, התרופה נגד סוכרת troglitazone נסוגה מהמכירות. האפשרות לתופעת לוואי זו זוהתה על ידי היצרן, אשר עם זאת לא מנע ממנו לקדם את התרופה, וה-FDA לאשר אותה ב-1997. אז הסם הלא בטוח נמכר במשך זמן מה. עד כה, המנגנון המדויק של הפגיעה בתאי הכבד על ידו לא נקבע, אך עדיין צצים מודלים חדשים שלוקחים בחשבון, למשל, את ההשפעה על שרשרת הנשימה של המיטוכונדריה. ותרופות בטוחות הקשורות לטרוגליטזון משמשות כעת בפרקטיקה הקלינית.
סיכום
כיום, אי אפשר לדמיין תרופה שלא נערך עבורה מחקר קליני לפני הכניסה לחולה. זה נראה מוזר שפעם אפשר היה לנסות לבדוק את יעילות הטיפול מבלי להכניס את המושגים של אקראי או עיוור. כעת הפך CT להליך סטנדרטי שבו שני הצדדים חשובים: בטיחות וזכויות המשתתף ויעילות התרופה, מוכחת בשיטות מדעיות.
עם זאת, המבנה של עריכת ניסויים קליניים עדיין משתנה. לעתים קרובות מאוד, מחקר ישיר בבני אדם אינו מבוצע על ידי היצרן או המפתח של התרופה, אלא על ידי ארגוני מחקר חוזים מיוחדים - CROs. הם הגיעו יחד עם המסחור החזק של שוק התרופות בשנות ה-70. עכשיו זו כבר תעשייה ענקית. לדוגמה, 85 מתוך 88 תרופות חדשות שאושרו באירופה ובארה"ב ב-2013 עברו דרכן. עוד על ארגונים כאלה יידונו במאמר השלישי.
הרפואה מתפתחת כל הזמן. בעיות אתיות, חברתיות ומתודולוגיות ממשיכות לצוץ, אך הן זוכות לתגובה מיידית. גם אסטרטגיית הטיפול ממשיכה להשתנות. בעבר רופאים טיפלו פעמים רבות באותם חולים במשך פרקי זמן ארוכים וידעו במי הם מטפלים היטב: זכרו למשל רופאי משפחה או רופאים שבילו את כל חייהם באותו כפר. אחר כך הפכה מערכת הבריאות למורכבת יותר, והיה קשה להתמודד עם זרם גדול של חולים בשיטות הישנות. מחקרים קליניים אפשרו לפתח טקטיקה לרישום תרופה שתעזור לחולה הממוצע בנסיבות כאלה. זה נוח אם הזמן לקבל כל אדם מוגבל בהחלט. עם זאת, התברר שבפרקטיקה הקלינית השיטה הזו לא תמיד עובדת טוב - אחרי הכל, כל האנשים שונים. כעת הם חוזרים להתאמה אישית של הטיפול, כאשר גישה אינדיבידואלית לכל מטופל קודמת לכל - אך כבר מבוססת על כל גוף הידע שנצבר במהלך מחקרים קליניים הכוללים קבוצות רבות של אנשים.
ניסויים קליניים
ניסוי קליני- מחקר מדעי של היעילות, הבטיחות והסבילות של מוצרים רפואיים (כולל תרופות) בבני אדם. התקן לתרגול קליני טוב מציין את המונח כמילה נרדפת מלאה למונח זה. ניסוי קליני, אשר, לעומת זאת, מועדף פחות בשל שיקולים אתיים.
בתחום הבריאות ניסויים קלינייםנערך כדי לאסוף נתוני בטיחות ויעילות עבור תרופות או מכשירים חדשים. בדיקות כאלה מבוצעות רק לאחר שנאסף מידע מספק על איכות המוצר, בטיחותו הפרה-קלינית, ורשות הבריאות הרלוונטית / ועדת האתיקה של המדינה בה נערך ניסוי קליני זה נתנה אישור לכך.
בהתאם לסוג מוצר כזה ולשלב הפיתוח שלו, חוקרים רושמים מתנדבים בריאים ו/או חולים בתחילה לפיילוט קטן, מחקרים "יורים", ואחריהם מחקרים גדולים יותר בחולים, לעתים קרובות משווים את המוצר החדש הזה עם הטיפול שכבר נקבע. ככל שנאספים נתונים חיוביים על בטיחות ויעילות, מספר החולים בדרך כלל עולה. ניסויים קליניים יכולים לנוע בגודל ממרכז בודד במדינה אחת ועד לניסויים רב-מרכזיים הכוללים מרכזים במדינות רבות.
הצורך במחקר קליני
כל מוצר רפואי חדש (תרופה, מכשיר) חייב לעבור ניסויים קליניים. תשומת לב מיוחדת ניתנה לניסויים קליניים בסוף המאה ה-20, בקשר עם התפתחות הרעיון של רפואה מבוססת ראיות.
גופי בקרה מורשים
ברוב מדינות העולם פועלות במשרדי הבריאות מחלקות מיוחדות האחראיות לאימות תוצאות ניסויים קליניים שנערכו בתרופות חדשות ומתן אישורים לקבלת מוצר רפואי (תרופה, מכשיר) ברשת בתי מרקחת.
בארצות הברית
לדוגמה, בארצות הברית, מחלקה כזו היא מנהל המזון והתרופות (
ברוסיה
ברוסיה, פונקציות הפיקוח על ניסויים קליניים שנערכו ברוסיה מבוצעות על ידי השירות הפדרלי לפיקוח על בריאות ופיתוח חברתי (Roszdravnadzor RF).
מאז תחילת עידן הניסויים הקליניים (CT) בתחילת שנות ה-90, מספר המחקרים שנערכו ברוסיה גדל בהתמדה משנה לשנה. זה בולט במיוחד במקרה של ניסויים קליניים רב-מרכזיים בינלאומיים (IMCTs), שמספרם כמעט גדל פי חמישה בעשר השנים האחרונות, מ-75 ב-1997 ל-369 ב-2007. גם חלקם של IMCTs בהיקף הכולל של הניסויים הקליניים ברוסיה הולך וגדל - אם לפני עשר שנים הם היו רק 36%, הרי שב-2007 חלקם גדל ל-66% מסך הניסויים הקליניים. זהו אינדיקטור חיובי חשוב ל"בריאות" השוק, המשקף את מידת האמון הגבוהה של ספונסרים זרים ברוסיה כשוק מתפתח לניסויים קליניים.
נתונים המתקבלים ממרכזי מחקר רוסיים מתקבלים ללא תנאי על ידי רשויות רגולטוריות זרות בעת רישום תרופות חדשות. זה חל הן על מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) והן על הסוכנות האירופית להערכת מוצרים רפואיים (EMEA). לדוגמה, שישה מתוך 19 חומרים מולקולריים חדשים שאושרו על ידי ה-FDA ב-2007 עברו ניסויים קליניים בהשתתפות מרכזי מחקר רוסיים.
גורם חשוב נוסף לגידול במספר ה-IMCTs ברוסיה הוא צמיחת האטרקטיביות המסחרית שלה עבור נותני חסות זרים. קצב הצמיחה של השוק המסחרי הקמעונאי ברוסיה גבוה פי שלושה עד ארבעה מקצב הצמיחה של שווקי התרופות באירופה או ארצות הברית. בשנת 2007, הצמיחה ברוסיה הסתכמה ב-16.5%, וההיקף המוחלט של המכירות של כל המוצרים הרפואיים הגיע ל-7.8 מיליארד דולר. מגמה זו תימשך גם בעתיד בשל הביקוש האפקטיבי של האוכלוסייה, שעל פי תחזיות מומחים ממשרד הכלכלה ופיתוח המסחר, יגדל בהתמדה במהלך שמונה השנים הקרובות. זה מצביע על כך שאם, באמצעות המאמצים המשותפים של משתתפי השוק, רוסיה תוכל לגשת למועדים האירופיים לקבלת אישורים לביצוע ניסויים קליניים, אז עם מערך המטופלים הטוב שלה והתייצבות נוספת של האקלים הפוליטי והרגולטורי, היא תהפוך בקרוב לאחת השווקים המובילים בעולם לניסויים קליניים.
בשנת 2007, Roszdravnadzor מהפדרציה הרוסית הנפיקה 563 היתרים לכל סוגי הניסויים הקליניים, שהם 11% יותר מאשר ב-2006. יש לייחס את העלייה באינדיקטורים בעיקר לעלייה במספר הניסויים הקליניים הרב-מרכזיים הבינלאומיים (IMCTs) (ב-14%) ובניסויים הקליניים הנערכים מקומיים (עלייה של 18% בשנה). על פי תחזיות קבוצת המחקר Synergy, המבצעת ניטור רבעוני של שוק הניסויים הקליניים ברוסיה (Orange Book), ב-2008 מספר המחקרים החדשים ישתנו ברמה של 650, ועד 2012 הוא יגיע לאלף מחקרים חדשים. CT לשנה.
נוהלי בקרה במדינות אחרות
מוסדות דומים קיימים במדינות אחרות.
דרישות בינלאומיות
הבסיס לביצוע ניסויים קליניים (בדיקות) הוא המסמך של הארגון הבינלאומי "הכנס הבינלאומי להרמוניזציה" (ICG). מסמך זה נקרא "קו מנחה לתרגול קליני טוב" ("תיאור תקן ה-GCP"; תרגול קליני טוב מתורגם כ"נוהג קליני טוב").
בנוסף לרופאים, ישנם בדרך כלל מומחי מחקר קליני נוספים הפועלים בתחום המחקר הקליני.
מחקר קליני חייב להתבצע בהתאם לעקרונות האתיים המכוננים של הצהרת הלסינקי, תקן GCP ודרישות רגולטוריות החלות. לפני תחילת ניסוי קליני, יש לבצע הערכה של הקשר בין הסיכון הצפוי לתועלת הצפויה לנבדק ולחברה. בחזית עומד עקרון העדיפות של הזכויות, הבטיחות והבריאות של הנושא על פני האינטרסים של המדע והחברה. ניתן לכלול נושא במחקר רק על בסיס הסכמה מדעת מרצון(IS), מתקבל לאחר היכרות מפורטת עם חומרי הלימוד. הסכמה זו מאושרת בחתימת המטופל (נבדק, מתנדב).
הניסוי הקליני חייב להיות מוצדק מדעית ומתואר בפירוט וברור בפרוטוקול המחקר. הערכת מאזן הסיכונים והיתרונות, כמו גם סקירה ואישור של פרוטוקול המחקר ותיעוד אחר הקשור לביצוע ניסויים קליניים, הינם באחריות מועצת המומחים של הארגון / ועדת האתיקה העצמאית (IEC / IEC). לאחר אישור ה-IRB/IEC, הניסוי הקליני יכול להמשיך.
סוגי מחקרים קליניים
טַיָסהמחקר נועד לקבל נתונים ראשוניים החשובים לתכנון שלבים נוספים במחקר (קביעת האפשרות לבצע מחקר במספר רב יותר של נבדקים, גודל המדגם במחקר עתידי, כוח המחקר הנדרש וכו').
באקראיניסוי קליני שבו חולים מחולקים אקראית לקבוצות טיפול (הליך רנדומיזציה) ויש להם אותו סיכוי לקבל תרופה מחקרית או בקרה (משווה או פלצבו). במחקר לא אקראי, אין הליך אקראי.
מְבוּקָר(לעיתים שם נרדף ל"השוואה") ניסוי קליני שבו תרופה מחקרית שיעילותה ובטיחותה טרם הוכחו במלואן מושווה לתרופה שיעילותה ובטיחותה ידועות (תרופת השוואה). זה עשוי להיות פלצבו (ניסוי מבוקר פלצבו), טיפול סטנדרטי או ללא טיפול כלל. במחקר לא מבוקר (לא השוואתי), לא נעשה שימוש בקבוצת ביקורת/השוואה (קבוצת נבדקים הנוטלים תרופה משווה). במובן הרחב יותר, מחקר מבוקר מתייחס לכל מחקר שבו מקורות פוטנציאליים להטיה נשלטים (במידת האפשר, ממוזערים או מבוטלים) (כלומר, הוא מתבצע בהתאם לפרוטוקול, מנוטר וכו').
בעת ניצוח מַקְבִּילמחקרים, נבדקים בקבוצות שונות מקבלים את תרופת המחקר בלבד או את המשווה/פלצבו בלבד. בְּ לַחֲצוֹתמחקרים, כל חולה מקבל את שתי התרופות המושוואות, בדרך כלל בסדר אקראי.
מחקר יכול להיות לִפְתוֹחַכאשר כל המשתתפים במחקר יודעים איזו תרופה החולה מקבל, וכן סומא(מסכה) כאשר אחד (מחקר סמיות בודד) או כמה צדדים המשתתפים במחקר (מחקר כפול סמיות, משולש סמיות או סמיות מלא) מוחשכים לגבי הקצאת חולים לקבוצות טיפול.
לְעַתִידהמחקר מתבצע על ידי חלוקת המשתתפים לקבוצות אשר יקבלו או לא יקבלו את התרופה הנבדקת לפני שהתוצאות מתרחשות. לעומת זאת, במחקר רטרוספקטיבי (היסטורי), חוקרים את התוצאות של ניסויים קליניים קודמים, כלומר, התוצאות מתרחשות לפני תחילת המחקר.
בהתאם למספר מרכזי המחקר שבהם המחקר מתבצע בהתאם לפרוטוקול יחיד, מחקרים הם מרכז יחידו רב מרכזי. אם המחקר נערך במספר מדינות, הוא נקרא בינלאומי.
בְּ מַקְבִּילמחקר משווה בין שתי קבוצות או יותר של נבדקים, שאחד או יותר מהם מקבלים את תרופת המחקר וקבוצה אחת היא ביקורת. כמה מחקרים מקבילים משווים טיפולים שונים מבלי לכלול קבוצת ביקורת. (עיצוב זה נקרא עיצוב קבוצתי עצמאי).
קבוצת אנשיםמחקר הוא מחקר תצפיתי שבו נצפית קבוצה נבחרת של אנשים (קבוצה) במשך זמן מה. התוצאות של נבדקים בתת-קבוצות שונות של קבוצה זו, אלה שטופלו או לא טופלו (או טופלו בדרגות שונות) בתרופת המחקר מושוות. בְּ קבוצה פוטנציאליתמחזורי לימוד מרכיבים את ההווה וצופים בהם בעתיד. במחקר עוקבה רטרוספקטיבי (או היסטורי), עוקבה נבחרה מתוך רישומי ארכיון ומעקב אחר תוצאותיה מאז ועד היום. ניסויי עוקבה אינם משמשים לבדיקת תרופות, אלא לקביעת הסיכון לגורמי חשיפה שאינם אפשריים או מפוקחים אתית (עישון, עודף משקל וכו').
בחדר העבודה בקרת מקרה(שֵׁם נִרדָף: מקרה בוחן) להשוות אנשים עם מחלה או תוצאה מסוימת ("מקרה") עם אנשים באותה אוכלוסיה שאין להם מחלה זו או שאינם חווים תוצאה זו ("שליטה"), על מנת לזהות קשר בין התוצאה והקודמת חשיפה לגורמי סיכון מסוימים. במחקר מקרי מקרים, נצפים מספר אנשים, המקבלים בדרך כלל את אותו טיפול, ללא שימוש בקבוצת ביקורת. דוח המקרה (מילים נרדפות: דיווח מקרה, היסטוריה רפואית, תיאור מקרה בודד) הוא מחקר של טיפול ותוצאה באדם אחד.
ניסוי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו- שיטה לבדיקת מוצר רפואי (או טכניקת טיפול), הלוקחת בחשבון ומוציאה מהתוצאות את ההשפעה על המטופל הן של גורמים לא ידועים והן של גורמי השפעה פסיכולוגיים. מטרת הניסוי היא לבדוק את השפעת התרופה (או הטכניקה) בלבד ותו לא.
כאשר בודקים תרופה או טכניקה, לרוב אין לנסיינים מספיק זמן והזדמנות לקבוע באופן מהימן אם הטכניקה שנבדקה מייצרת השפעה מספקת, ולכן נעשה שימוש בשיטות סטטיסטיות בניסוי קליני מוגבל. מחלות רבות קשות מאוד לריפוי והרופאים צריכים להילחם על כל צעד לקראת החלמה. לכן, הבדיקה צופה במגוון תסמיני מחלה וכיצד הם משתנים עם החשיפה.
ניתן לשחק בדיחה אכזרית על ידי העובדה שרבים מהתסמינים אינם קשורים אך ורק למחלה. הם אינם חד משמעיים עבור אנשים שונים ונתונים להשפעה של הנפש אפילו של אדם בודד: בהשפעת המילים הטובות של הרופא ו/או בטחונו של הרופא, מידת האופטימיות, הסימפטומים והרווחה של המטופל יכולים להשתפר. , אינדיקטורים אובייקטיביים של חסינות גדלים לעתים קרובות. ייתכן גם שלא יהיה שיפור של ממש, אך איכות החיים הסובייקטיבית תעלה. גם גורמים לא מובנים, כמו גזע, גיל, מינו וכו' של המטופל יכולים להשפיע על התסמינים, מה שיעיד גם על משהו אחר מלבד השפעת התרופה הנבדקת.
כדי לחתוך השפעות אלו ואחרות המשמנים את השפעת הטכניקה הטיפולית, נעשה שימוש בטכניקות הבאות:
- נעשה מחקר מבוקר פלצבו. כלומר, החולים מתחלקים לשתי קבוצות, האחת - העיקרית - מקבלת את תרופת המחקר, והשנייה, קבוצת הביקורת, מקבלת פלצבו - דמה.
- נעשה מחקר סומא(אנגלית) עיוור יחיד). כלומר, המטופלים אינם מודעים לכך שחלקם מקבלים פלצבו ולא תרופה חדשה למחקר. כתוצאה מכך, גם חולים בקבוצת הפלצבו חושבים שהם מטופלים, כשלמעשה הם מקבלים דמה. לכן, הדינמיקה החיובית מאפקט הפלצבו מתרחשת בשתי הקבוצות ונופלת מההשוואה.
בְּ עיוור כפולמחקר (עיוורון כפול), לא רק מטופלים, אלא גם רופאים ואחיות שנותנים לחולים תרופות, ואפילו הנהלת מרפאה, אינם יודעים בעצמם מה הם נותנים להם - האם תרופת המחקר או הפלצבו אמיתית. זה מבטל את ההשפעה החיובית של אמון מצד הרופאים, הנהלת המרפאה והצוות הרפואי.
להופעתה של כל תרופה בשוק קדם תהליך מורכב וארוך. שוב
המולקולה המסונתזת תהפוך למוצר רפואי לא לפני שהרשויות הרשמיות מתירות לה
שימוש לטיפול במחלה ספציפית בקבוצה מסוימת של חולים. החלטה כזו יכולה להתקבל
רק על בסיס ניתוח של מידע מספיק על היעילות והבטיחות של תרופה חדשה
כְּסָפִים. תקנות מינהל המזון והתרופות (ארה"ב) דורשות שלכל תרופה חדשה,
השלים בהצלחה לפחות שני מחקרים קליניים מרכזיים (מחקרים מרכזיים) של יעילותו ו
בִּטָחוֹן. בנוסף לתוצאות המחקרים הללו, יש לספק מידע נוסף - למשל,
תכונות כימיות, מאפייני ייצור, נתונים טוקסיקולוגיים וכו'. אבל הדגש העיקרי הוא על
ניתוח של יעילות ובטיחות. מדוע, אם כן, כל יישום תרופה חדש בארה"ב (New Drug
יישום) אינו כולל 2, אלא ממוצע של 8 עד 12 מחקרים בסיסיים של יעילות ובטיחות? ולמה, למרות
על העבודה הרבה שנעשתה, מספר לא מבוטל של בקשות לרישום עדיין נדחות? התשובה פשוטה:
ניסויים קליניים שלא תוכננו כהלכה בשלבים המוקדמים ביותר הובילו להגדרת בעיה שגויה
עבור ניסויים בסיסיים הבאים, בחירה לא מספקת של קבוצות חולים, משטרי מינון וכו'. אולי,
חברת התרופות נאלצה לחזור על כמה מחקרים. לכן, חשוב מאוד לתכנן היטב
כל תוכנית המחקר הקליני של המולקולה החדשה. טעויות בתכנון תוכניות מחקר בשלבים המוקדמים
יוביל למסקנות שגויות ויתרבו פעמים רבות בשלב ניסויים קליניים מאוחרים יותר,
ראשית, אל לנו לשכוח כי לפני השימוש בתרופה בבני אדם מספר עצום
מחקרים טוקסיקולוגיים, פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים בבעלי חיים. האיכות והשלמות של אלה
מחקרים לא פחות קובעים את גורלה הנוסף של המולקולה. לכן, כל האמור לעיל
הצורך בתכנון קפדני של תוכנית ניסויים קליניים ישים באופן מלא לפרה-קליני
מחקר. שנית, במאמר זה אנו מדברים רק על תכנון מחקר נכון. לא פחות, אבל
אולי חשוב יותר הוא הביצוע המוסמך של הניסוי הקליני עצמו, בהתאם לדרישות
פרוטוקול, נכונות ויושר באיסוף וניתוח נתונים.
שלבי ניסויים קליניים
בדרך כלל, תרופה עוברת ארבעה שלבים של ניסויים קליניים; השלב השני מחולק לשלבים IIa ו-IIb, ו
בתוך השלב השלישי, שלב IIIb מבודד.
שלב Iהחוויה הראשונה של שימוש בחומר פעיל חדש בבני אדם. לרוב, מחקר מתחיל ב
מתנדבים (גברים בריאים מבוגרים). המטרה העיקרית של המחקר היא להחליט אם כדאי להמשיך לעבוד על חדש
תרופה, ואם אפשר, לקבוע מינונים שישמשו לאחר מכן במהלך ניסויי שלב II. בְּמַהֲלָך
חוקרי שלב א' משיגים נתוני בטיחות ראשוניים על התרופה ומבצעים את התיאור הראשון שלה
פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה בבני אדם. ניסויי שלב 1 הם מגוון רחב של מחקרים רפואיים
ניסויים. הם נמשכים בדרך כלל גם כאשר השלב II, ולפעמים III של הבדיקה כבר החל (בדרך כלל כולם
מחקרים פרמקוקינטיים מכונים שלב I).
במהלך מבחני שלב א' נבחנים הדברים הבאים:
1. בטיחות, סבילות, פרמקוקינטיקה (PK) ופרמקודינמיקה (PD) של מנה בודדת (כולל קביעה
מינון מקסימלי נסבל).
2. בטיחות, סבילות, PK ו-PD של מספר מנות.
3. זמינות ביולוגית.
4. PK ו-PD פרופורציונלי של מנה בודדת ומינונים מרובים עם דרכי מתן שונות.
5. מטבוליזם של תרופות והקשר שלו עם משקל הגוף.
6. השפעת גיל, מין, מזון, תפקודי כבד וכליות על PK ו-PD במינון בודד ובמינונים מרובים.
7. אינטראקציות בין תרופתיות.
למחקרי שלב I יש תכונות משותפות:
1. הם מתקיימים בהשתתפות מספר קטן של מתנדבים; בממוצע בין 4 ל-24 אנשים (עד 80 אנשים במהלך כל I
שלבים).
2. כל אחד מהמחקרים מתבצע במרכז אחד.
3. כל מחקר נמשך מספר ימים, מקסימום מספר שבועות.
4. בפיקוח קפדני של צוות רפואי; מתנדבים נמצאים בדרך כלל במעקב 24 שעות ביממה.
לפעמים הרעילות המוגברת של התרופה (למשל, לטיפול בסרטן או איידס) גורמת לכך
מחקר במתנדבים בריאים אינו מוסרי. לאחר מכן הם מבוצעים בהשתתפות חולים הסובלים
המחלה המקבילה. בדרך כלל, לימודים לא טיפוליים אלו מתקיימים במוסדות מיוחדים.
שלב IIa. לרוב מדובר בחוויה הראשונה של שימוש בחולים עם המחלה שעבורה מיועד הטיפול.
להשתמש בתרופה. לפעמים מחקרים כאלה נקראים מחקרי פיילוט (פיילוט), כפי שהתקבלו התוצאות
לספק תכנון מיטבי עבור מחקרי Pivotal Phase IIb גדולים ויקרים יותר. במהלך IIa
בשלב, יש צורך לאמת את פעילות החומר הנבדק, להעריך את הבטיחות לטווח קצר, לקבוע
אוכלוסיית החולים, משטר המינון, גלה את תלות ההשפעה במינון, קבע את קריטריוני ההערכה
יעילות וכו'. ניסויים מבוצעים על מספר מצומצם של חולים (100-300).
התבוננות צמודה, לפעמים בבית חולים.
שלב IIb. מחקרים נרחבים יותר בחולים עם מחלה שהיא החשוד העיקרי
התוויה לרישום מוצר תרופתי (לטיפול, אבחון או מניעתי). המטרה העיקרית היא להוכיח
יעילות ובטיחות התרופה החדשה. תוצאות המחקר הבסיסיות מהוות את הבסיס לתכנון
ניסויי שלב III ויש להם השפעה משמעותית על החלטות רישום תרופות. רבים שוקלים מחקר
שלב ב' הוא הרגע החשוב ביותר ביצירת תרופה חדשה.
שלב III. ניסויים רב-מרכזיים הכוללים קבוצות גדולות (ואם אפשר, מגוונות) של חולים (ב
בממוצע, 1000-3000 איש). לאחרונה הופיע המונח "מגטריאלים", שבו
מטפלים ביותר מ-10,000 חולים. מחקרי שלב III נערכים כדי לקבל נתונים נוספים על
בטיחות ויעילות של תכשירים שונים של התרופה. במהלך שלב III, אופי הבלתי רצוי השכיח ביותר
תגובות, אינטראקציות תרופתיות משמעותיות מבחינה קלינית, השפעות של גיל, מצבים נלווים וכו'. בְּדֶרֶך כְּלַל
ניסויים קליניים בשלב זה הם ניסויים אקראיים מבוקרים כפול סמיות.
תנאי המחקר קרובים ככל האפשר לתנאים הרגילים לשימוש בתרופה. נתונים שהתקבלו ב
ניסויים קליניים שלב III, הם הבסיס ליצירת הוראות שימוש בתרופה וגורם חשוב
לקבלת החלטות של רשויות רשמיות על רישום מוצר תרופתי ואפשרותו
שימוש רפואי. הקצאת שלב IIIb של ניסויים קליניים, הכוללים מחקרים המתקיימים ב
התקופה מהגשת החומרים לרישום התרופה לרשויות הרשמיות ועד לרגע הרישום והקבלה
רישיונות לשימוש רפואי. הם נערכים על מנת לקבל מידע נוסף על
תרופה, הערכת איכות החיים, מיקומה של התרופה העתידית בשוק וכו'.
שלב IV מחקרים מבוצעים לאחר תחילת מכירת התרופה על מנת לקבל מידע מפורט יותר על
בטיחות ויעילות, צורות מינון ומינונים שונים, שימוש ארוך טווח בקבוצות שונות
מטופלים ובעלי גורמי סיכון שונים וכו', וכך להעריך בצורה מלאה יותר את אסטרטגיית היישום
מוצר תרופתי. מספר רב של חולים משתתפים במחקרים, מה שמאפשר לזהות מוקדם יותר
תופעות לוואי לא ידועות ונדירות. יש מושג של מעקב אחרי שיווק
(מעקב אחרי שיווק); מחקרים תצפיתיים שאינם ניסויים אלה מכונים לעתים כניסויים קליניים שלב V.
מבחנים. לאחר רישום התרופה, ניסויים קליניים, שמטרתם ללמוד חדש,
אינדיקציות לא רשומות, שיטות יישום או שילובים נחשבים כניסויים של חדש
מוצר תרופתי, כלומר. נחשבים למחקרים בשלב מוקדם.
ללמוד עיצוב
עיצוב הוא תכנית, תבנית, תכנית כללית למחקר, המסגרת הארגונית שלה. אם נגיש מחקר
כמו נהר הזורם בעמק, אז העיצוב יתאר היכן יזרום הנחל, יקבע אם דרכו יהיה ישר או
מתפתל, שבו תעלה אחת תתפרק לשרוולים ותתאחד שוב, שם המים ירדו מתחת לאדמה, ואז יופיעו על
משטח, ונקודה שניתן להגיע אליה. לאף אחד מסוגי העיצוב אין יתרונות אפריוריים על פני אחרים. את כל
תלוי במטרות של מחקר מסוים. בחירה נכונה של עיצוב קובעת את הצלחת המבחן.
תצפית וניסוי. במחקר תצפיתי, החוקר אינו מתערב באירועים, כאילו מבחוץ.
מנתח את המהלך הטבעי שלהם. לדוגמה, נבחרות שתי קבוצות של אנשים, שאחת מהן כוללת גורמי סיכון, ו
השני לא. במשך זמן מסוים, ללא כל התערבות, תדירות התרחשות הלב
מחלות כלי דם בשתי הקבוצות. בניסוי, החוקר מתערב באופן פעיל באירועים, למשל,
מקצה טיפול ספציפי לשתי קבוצות של חולים ומנתח את התוצאות. רוב הניסויים הקליניים
הם ניסיוניים.
מחקרים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים. מחקרים רטרוספקטיביים מעריכים עבר
התפתחויות. לדוגמה, הם בוחרים את סיפורי המקרה של חולים שעברו התקף לב, מבחינים בין קבוצות שקיבלו ולא קיבלו
מטופלים בכל תרופה, ומנתחים את התמותה בשתי קבוצות. במחקרים פרוספקטיביים, בתחילה
נערכים תוכנית מחקר ונוהל איסוף ועיבוד נתונים, ולאחר מכן נערך מחקר ומנתח
אירועים קרובים. לדוגמה, מתקבלת החלטה לבחור חולים מתאימים עם אוטם שריר הלב וחלקים של
אותם לרשום תרופה חדשה, ולאחר מכן להשוות תמותה בין קבוצות של חולים שקיבלו ולא קיבלו
יַחַס. כמעט כל הניסויים הקליניים כיום הם פרוספקטיביים. מחקר רטרוספקטיבי צריך
להתבצע רק אם בדיקה פרוספקטיבית אינה אפשרית. הסיבה לכך היא שיותר מדי גורמים יכולים
להשפיע לרעה על מהימנות התוצאות של מחקר רטרוספקטיבי: היעדר שיטתי מראש
גישה מתוכננת לחלוקת החולים בין הקבוצות; תלות אפשרית של התוצאה במקרה מסוים
מגורמים נוספים שכבר אי אפשר לדעת; קשה מאוד לבדוק אם הם בוצעו כהלכה אצלם
זמן בדיקת המטופל וכו'. לכן, למרות העלות, משך הזמן והמורכבות הרבים,
מחקרים צריכים להיות פרוספקטיביים - זהו מחיר לאמינות ואיכות הנתונים המתקבלים.
מחקרי חתך ומחקרים מורחבים (מחקרי אורך). בְּ
במחקרי חתך כל משתתף נבחן פעם אחת. לדוגמה, בחר מטופלים עם פקטור
להסתכן ולנתח כמה מהם חולים במחלת העניין. דוגמאות אופייניות ל"חתך צולב" הן -
שאלונים שונים. סקר בחינת בריאות ותזונה שנערך בארה"ב בשנת 1973
במשך שנים רבות היה הבסיס לניתוחים שונים - משכיחות יתר לחץ דם ועד שעות היום
צריכת שומן. במחקרי הרחבה נבחנים המשתתפים יותר מפעם אחת, קרי. נצפה לאורך כל הדרך
פרק זמן מסוים. רוב הניסויים הקליניים הם מחקרי הרחבה ולפעמים
להימשך שנים רבות. דוגמה קלאסית היא מחקר פרמינגהם המפורסם.
מחקרים לא השוואתיים והשוואתיים. בניסויים קליניים לא השוואתיים, הטיפול הנבדק לא עשה זאת
שאינו משווה. במקרה זה, נעשה שימוש בשתי השיטות של סטטיסטיקה תיאורית, תוך ציון תצפיות (לדוגמה,
"בסוף הטיפול התרופתי במחקר, התרחשה נורמליזציה של לחץ הדם ב-X מתוך המספר הכולל של Y חולים שנכללו ב-
מחקר, שהוא Z% מ-Y), או לנתח את הדינמיקה של כל קריטריון בקבוצה אחת של חולים
(לדוגמה, "בתחילת הטיפול עם תרופת המחקר, לחץ הדם הדיאסטולי הממוצע היה X mmHg, בשעה
סיום הטיפול - Y mm Hg. אומנות.; ירידה בלחץ הדם הייתה מובהקת עם הסתברות p
מחקרים מבוקרים. במובן הרחב, מדובר במחקרים המבוצעים תוך הקפדה על קפדנות
פרוטוקול מתוכנן ובפיקוח המוניטור, ועדת האתיקה והרשויות הרשמיות. בהקשר
של מאמר זה, משמעות אחרת, "צרה", חשובה יותר, לפיה נקרא המחקר
נשלט כאשר התרופה הנבדקת מושווה עם ביקורת (טיפול עם יעילות ידועה ו
הִטַלטְלוּת). לדוגמה, השוואה בין שתי מנות שלא נחקרו בעבר של תרופה חדשה בשתי קבוצות מקבילות
לא ניתן לסווג כמחקרים מבוקרים במובן זה, שכן היעילות והסבילות של שניהם אינן ידועות.
שיטות טיפול, אך השוואה בין מינון גבוה יותר של התרופה למינון שכבר נחקר היטב בקבוצת חולים זו,
פחית. בנוסף, ישנם מחקרים מבוקרי פלצבו (ראה להלן).
קבוצה אחת, שתיים או יותר של חולים. במחקר עם קבוצה אחת של חולים, כל המשתתפים מקבלים אותו דבר
תֶרַפּיָה. אם נקבעים קריטריונים לשינוי טיפול בתנאים מסוימים, אז בסוף המחקר אחד
ניתן לפצל את הקבוצה לשתיים או יותר. עבור מחקרים הכוללים שתי קבוצות של חולים, הכי הרבה
עיצובים מקבילים וחוצים נפוצים. במחקר מקביל, קבוצה אחת של חולים מההתחלה ו
עד סוף המחקר מקבל טיפול אחד, והקבוצה השנייה - אחרת. במחקר חתך, כל קבוצה
מקבל את שני סוגי הטיפול בזמנים שונים, למשל, הקבוצה הראשונה של חולים מקבלת תחילה תרופה A ולאחר מכן תרופה
ב', והקבוצה השנייה - תחילה הכנה ב', אחר כך הכנה א'.
יתרונות של עיצוב מקביל על פני עיצוב חתך: 1. ניתן להשלים מחקר מקביל מהר יותר מכיוון
שכן לכל קבוצה תהיה תקופת טיפול אחת בלבד. 2. איכות הנתונים ממחקר מקביל היא יותר "חזקה" ל
הפרות של הפרוטוקול, למשל, החמצת ביקורים של חולים, נשירה מהניסוי וכו'. 3. צלב
עיצוב יכול לשמש רק בחולים עם מהלך יציב לטווח ארוך של המחלה, כמצבם
צריך להיות זהה בערך לפני תחילת שתי תקופות הטיפול. 4. אין מחקר מקביל
אפקט העברה, כאשר טיפול בתרופה הראשונה משפיע על תוצאות הטיפול
שְׁנִיָה.
חסרונות של עיצוב מקביל בהשוואה לעיצוב מוצלב: 1. לימוד מקביל דורש
יותר חולים. 2. עיצוב מקביל מרמז על שונות גדולה בנתונים, שכן מטופלים שונים
לקבל טיפולים שונים.
להפחית את ההשפעה של טיפול קודם במחקרי הצלבה בין תקופות טיפול
עם תכשירים שונים, יש בדרך כלל תקופת כביסה. במהלך תקופה זו, חולים
אינם מקבלים טיפול ומצבם מתקרב לקו הבסיס; יתר על כן, ניתן להימנע אפשרי
אינטראקציות תרופתיות בין תרופות המחקר. לפעמים תקופת ההדחה היא בהתחלה
מחקרים כדי למזער את ההשפעות של טיפול קודם, ולעתים רחוקות, בסוף המחקר. הלבנה
התקופה בסוף המחקר מוצגת על מנת להעריך את מצבו של המטופל זמן מה לאחר סיומו
נטילת התרופה או הימנע מאינטראקציה בינה לבין הטיפול הקונבנציונלי שלאחר מכן.
בנוסף קיים המושג "תקופת היכרות" (תקופת הרצה). במהלך תקופת ההיכרות בתחילת הקליניקה
חולי ניסוי עשויים: 1. לא לקבל טיפול (במקרה זה, המושג "תקופת מוביל" מתאים
המושג "תקופת הדחה"). 2. היו בדיאטה. 3. קח פלצבו; בתום תקופת ההיכרות, החוקר
בודק את הנכונות והדיוק של נטילת התרופה על ידי המטופל ועל בסיס זה מסיק האם היא מתאימה ל
המשך השתתפות במחקר. 4. לקבל טיפול פעיל; בתום תקופת ההיכרות, בהתאם
תוצאות הטיפול, למשל, מתקבלת החלטה לחלק את המטופל באקראי לאחת משלוש קבוצות, אחת מהן
חייב ליטול את אותה מנה של תרופת המחקר, עוד מינון גבוה יותר, או שילוב עם תרופה אחרת, ו
השלישי נמוך יותר.
תקופות השטיפה וההרצה, במיוחד עם עיצובים מוצלבים, מאריכות באופן משמעותי את תזמון ההליך.
מחקר, אבל הם הכרחיים.
אפשרות ליישום לא רק במחלות נוכחיות יציבות, חוסר השפעה של טיפול קודם,
ומה שחשוב ביותר במאבק המודרני על השוק, מהירות הביצוע, הם יתרונות גדולים
מחקרים מקבילים. לכן, רוב הניסויים הקליניים שמתבצעים כעת
עיצוב מקביל. לפעמים במחקר אחד עשוי להיות מגוון רחב של שילובים של מקביל ו
עיצובי צלב. בנוסף, ישנם מספר רב של עיצובים אחרים (מצמדים, עוקבים, "משחקים".
מנהיג" וכו'), אך הם נדירים יחסית ולא נתעכב עליהם.
כאשר עורכים מחקר בשלוש קבוצות או יותר, יחד עם הסכמות שתוארו לעיל, נעשה לעתים שימוש בשיטה
ריבועים לטיניים, שיכולים להיחשב כמעין עיצוב צלב ("עיצוב צלב מלא"). הוא
הוא שמספר הקבוצות שווה למספר תרופות המחקר, וכל קבוצה מקבלת את כולם ברצף
תרופות מחקריות.
קבוצות בקרה. קבוצת ההשוואה בניסויים קליניים השוואתיים נקראת קבוצת הביקורת.
שליטה יכולה להיות:
1. פלצבו.
2. טיפול אקטיבי אחר.
3. קבוצה שלא מקבלת טיפול.
4. מנה נוספת של אותה תרופה.
5. קבוצה המקבלת "טיפול רגיל" (טיפול רגיל); טיפול זה אינו מצוין בקפדנות בפרוטוקול; זה
בניגוד לקבוצת "טיפול פעיל אחר", שבה הטיפול ההשוואתי מוגדר בצורה ברורה בפרוטוקול.
6. השוואה לנתונים אנמנסטיים של אותם חולים.
7. השוואה לנתונים אנמנסטיים של חולים אחרים.
היחס לשליטה אנמנסטית (היסטורית) הוא סקפטי כרגע. ב.ספילקר בספרו
מדריך לניסויים קליניים נותן דוגמה שבה 44 מתוך 56 ניסויי בקרה היסטוריים היו עם תרופה מחקרית
היה יתרון על פני טיפול השוואתי; במקביל, רק 10 מתוך 50 פוטנציאל אקראי
מחקר אישר זאת. עוד דוגמה אחת. שישה טיפולים שונים הוערכו באמצעות שניהם
שיטות. מחקרי ביקורת היסטוריים הראו שהטיפול היה יעיל ב-84% מהמקרים, ופרוספקטיבי
ניסויים אקראיים של אותם טיפולים הוכיחו את יעילותם רק ב-11% מהמטופלים.
הסיבה העיקרית היא חוסר היכולת להימנע לחלוטין מסובייקטיביות בבחירת קבוצת השוואה היסטורית, אשר
מוביל למסקנות שגויות.
תרופת דמה. מוצר פרמצבטי שאינו מכיל עיקרון פעיל. למחקרים השוואתיים של פלצבו
צורה, צבע, טעם, ריח, שיטת ניהול וכו'. מחקה לחלוטין את תרופת המחקר. נתונים שהתקבלו ב
קבוצת הפלצבו, הם, כביכול, הרקע, אשר נובע מהמהלך הטבעי של המחלה במהלך קליני
ניסויים ללא טיפול חקירתי. התוצאות המתקבלות בקבוצת הטיפול הפעיל מוערכות על רקע זה.
סיבות לכלול קבוצת פלצבו במחקרים:
1. בקרה על ההיבטים הפסיכולוגיים של השתתפות בניסוי קליני. הנקודה היא ש"הסביבה הפנימית"
המחקר בו נמצא החולה שונה מהתנאים לשימוש בתרופה בתרגול רגיל. ההבדלים הללו
למשל, חתימה על הסכמה מדעת ומודעות להשתתפותו במחקר מדעי "על עצמו".
תרופה מודרנית", הגבירה את תשומת הלב של הצוות הרפואי, מספר לא מבוטל של נוספים
בדיקות, צורך בביקור תכוף במוסד רפואי וכדומה, משפיעים על תגובת הגוף של המטופל
טיפול מתמשך.