אַספִּירִין(חומצה אצטילסליצילית) היא תכשיר סליצילט המשמש לעתים קרובות כמשכך כאבים להקלה על כאבים קלים, כתרופה נגד חום להורדת חום וכתרופה אנטי דלקתית. לאספירין יש גם השפעה נוגדת טסיות על ידי עיכוב ייצור של תרומבוקסאן, הקושר מולקולות טסיות יחד בנסיבות רגילות כדי להדביק את דפנות כלי הדם הפגומות. מכיוון שמדבקת הטסיות יכולה להיות גדולה מדי וגם לחסום את זרימת הדם, הן מקומית והן במורד הזרם, אספירין משמש גם לאורך זמן במינון נמוך למניעת התקפי לב, שבץ וקרישי דם באנשים בקבוצה.סיכון גבוה לדם קרישים. בנוסף, נמצא כי ניתן לתת אספירין במינון נמוך מיד לאחר התקף לב כדי להפחית את הסיכון למוות של רקמת הלב או לאוטם שריר הלב חוזר. בנוסף, הוא עשוי להיות יעיל במניעת סוגים מסוימים של סרטן, במיוחד סרטן פי הטבעת.
... משמש כחלופה לא ממכרת לסמים. בין החברים המוכרים ביותר בסוג תרופות זה הם איבופרופן ונפרוקסן, הזמינים ללא מרשם ברוב המדינות. אקמול (פרצטמול) בדרך כלל אינו נחשב ל-NSAID כי...תופעות הלוואי העיקריות של אספירין הן כיבים במערכת העיכול, דימום בקיבה וטינטון, במיוחד במינונים גבוהים. לילדים ובני נוער, זה לא מומלץ במקרה של תסמינים דמויי שפעת או מחלות ויראליות עקב האיום של תסמונת ריי.
אספירין הוא חלק מקבוצת תרופות הנקראות תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), אך שונה מרוב ה-NSAIDs האחרות במנגנון הפעולה שלה. למרות שזה ותרופות אחרות בעלות מבנה דומה נקראות סליצילטים, יש השפעות דומות ל-NSAIDs אחרים (נוגד חום, אנטי דלקתיות, משככי כאבים) ומעכבות את אותו אנזים cyclooxygenase (COX), אספירין (למעט סליצילטים אחרים) עושה זאת בצורה בלתי הפיכה ובניגוד לאחרים, משפיע יותר על וריאנט COX-1 מאשר וריאנט COX-2 של האנזים.
החומר הפעיל אספירין התגלה לראשונה מקליפת ערבה בשנת 1763 על ידי אדוארד סטון ממכללת וואדהאם, אוניברסיטת אוקספורד. הוא גילה חומצה סליצילית, המטבוליט הפעיל של אספירין. אספירין סונתז לראשונה בשנת 1897 על ידי הכימאי פליקס הופמן עם חברת באייר הגרמנית. אספירין היא אחת התרופות הנפוצות ביותר בעולם, עם מוערך של 40,000 טון נצרך מדי שנה. במדינות שבהן אספירין הוא סימן מסחרי רשום בבעלות באייר, המונח הגנרי הוא חומצה אצטילסליצילית (ASA). הוא נמצא ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי, רשימה של התרופות החשובות ביותר הדרושות במערכת בריאות בסיסית.
נראה כי אספירין מספק תועלת מועטה לאנשים עם סיכון מופחת להתקף לב או שבץ, כגון אלה ללא היסטוריה או מצבים קיימים. זה נקרא מניעה ראשונית. מחקרים מסוימים ממליצים על כך על בסיס כל מקרה לגופו, בעוד שאחרים מצביעים על כך שהסיכונים של אירועים אחרים, כגון דימום במערכת העיכול, היו משמעותיים מספיק כדי לעלות על כל היתרונות הפוטנציאליים והמליצו לא להשתמש באספירין לחלוטין למניעה ראשונית.
השימוש בחומר לטיפול מונע מסובך על ידי תופעת העמידות לאספירין. עבור חולים עם עמידות, יעילות התרופה מופחתת, מה שעלול להוביל לסיכון מוגבר לשבץ מוחי. כמה מחברים הציעו משטרי ניסוי לזיהוי חולים עמידים לאספירין או לתרופות אנטי-טרומבוטיות אחרות (למשל, קלופידוגרל).
אספירין הוצע גם כמרכיב בתכשיר פוליפרי למניעת מחלות של מערכת הלב וכלי הדם.
תקופה שלאחר הניתוח
הסוכנות האמריקאית לחקר בריאות ואיכות ממליצה ליטול אספירין ללא הגבלת זמן לאחר התערבויות כליליות מלעוריות (PCI), כגון מיקום סטנטים בעורקים הכליליים. הוא משמש לעתים קרובות בשילוב עם מעכב קולטן ADP כגון clopidogrel, prasugrel או ticagrelor כדי למנוע קרישי דם. זה נקרא טיפול נגד טסיות כפול (DAPT). ההנחיות של ארה"ב והאיחוד האירופי סותרות במידה מסוימת את העיתוי והאינדיקציות להמשך טיפול משולב זה לאחר הניתוח. הנחיות ארה"ב ממליצות על DAPT למשך 12 חודשים לפחות לאחר החדרת סטנט משחרר תרופה, בעוד שהנחיות האיחוד האירופי ממליצות על כך למשך 6-12 חודשים. עם זאת, הם מסכימים שניתן להמשיך באספירין ללא הגבלת זמן לאחר השלמת ה-DAPT.
מניעת סרטן
מנת יתר של אספירין
מבחינים בין מנת יתר חריפה וכרונית של אספירין. אם כבר מדברים על הרעלה חריפה, זה אומר שנלקחה מנה אחת גדולה. במקרה של הרעלה כרונית, אנחנו מדברים על נטילת מינונים גבוהים מהרגיל לפרק זמן מסוים. התמותה במנת יתר חריפה היא 2%. מנת יתר כרונית היא לעתים קרובות יותר קטלנית, עם שיעור תמותה של 25%. בילדים, מינון יתר כרוני עשוי להיות חמור במיוחד. הרעילות מטופלת באמצעות מספר טיפולים פוטנציאליים, כולל פחם פעיל, דקסטרוז ומלוחים תוך ורידי, נתרן ביקרבונט ודיאליזה. האבחנה של הרעלה כוללת בדרך כלל מדידת סליצילט פלזמה, המטבוליט הפעיל של אספירין, בשיטות ספקטרופוטומטריות אוטומטיות. רמות הפלזמה של סליצילט בטווח הכללי של 30-100 מ"ג/ליטר לאחר מינונים טיפוליים רגילים, 50-300 מ"ג/ליטר בחולים הנוטלים מינונים גבוהים ו-700-1400 מ"ג/ליטר לאחר מנת יתר חריפה. סליצילט מיוצר גם כתוצאה מחשיפה לביסמוט סובסליצילאט, מתיל סליצילט ונתרן סליצילט.
אינטראקציה עם אספירין
אספירין ידוע באינטראקציה עם תרופות אחרות. לדוגמא, ידוע כי אצטאזולמיד ואמוניום כלוריד מגבירים את השפעת השיכרון של סליצילטים, ואלכוהול גם מגביר דימום במערכת העיכול המתווך על ידי תרופות מסוג זה. ידוע כי אספירין מחליף מספר תרופות מאתרי קשירת חלבונים בדם, לרבות התרופות נוגדות הסוכרת טולבוטמיד וכלורפרומיד, וורפרין, מתוטרקסט, פניטואין, פרובנציד, חומצה ולפרואית (כמו גם הפרעה לחמצון בטא, חלק חשוב ב- חילוף החומרים של valproate), ו-NSAIDs אחרים. קורטיקוסטרואידים עשויים גם להוריד את ריכוז האספירין. איבופרופן עשוי לשלול את השפעותיו נוגדות הטסיות המשמשות להגנת לב ומניעת שבץ. ניתן להפחית את הפעילות הפרמקולוגית של ספירונולקטון על ידי מתן אספירין, וידוע שהוא מתחרה בפניצילין G על הפרשת צינורית כליה. בנוסף, הוא עשוי לעכב את ספיגת ויטמין C.
תכונות כימיות
אספירין מתפרק במהירות בתמיסות של אמוניום אצטט או אצטט, ציטראטים, קרבונטים או הידרוקסידים של מתכת אלקלית. זה יציב באוויר יבש, אבל בהדרגה הידרוליזה במגע עם לחות לחומצות אצטית וסליציליות. בתמיסה עם אלקליות, ההידרוליזה מתקדמת במהירות, והתמיסות השקופות שנוצרות יכולות להיות מורכבות לחלוטין מאצטאט וסליצילאט.
תכונות גשמיות
אספירין, נגזרת אצטיל של חומצה סליצילית, הוא חומר לבן גבישי, מעט חומצי, עם נקודת התכה של 136 מעלות צלזיוס, נקודת רתיחה של 140 מעלות צלזיוס. קבוע פירוק החומצה שלו (pKa) הוא 3.5 ב-25 מעלות צלזיוס.
סִינתֶזָה
הסינתזה של אספירין מסווגת כתגובת אסטריפיקציה. חומצה סליצילית מטופלת עם אנהידריד אצטית, נגזרת חומצה, וכתוצאה מכך נוצרת תגובה כימית שבה קבוצת ההידרוקסיל של חומצה סליצילית הופכת לקבוצת אסטר (R-OH → R-OCOCH3). תגובה זו מייצרת אספירין וחומצה אצטית, הנחשבת לתוצר לוואי של תהליך זה. חומצה גופרתית (ולפעמים חומצה זרחתית) משמשת כמעט תמיד בכמויות קטנות כזרז. ככלל, שיטה זו משמשת במעבדות חינוכיות של סטודנטים.
תכשירים המכילים ריכוז גבוה של אספירין מריחים לעתים קרובות כמו חומץ, מכיוון שהוא יכול להתפרק על ידי הידרוליזה בתנאי לחות, מה שמוביל להיווצרות חומצות סליציליות וחומצות אצטית.
רב צורתיות
בפיתוח מרכיבים פרמצבטיים, לפולימורפיזם תפקיד חשוב, כלומר, יכולתו של חומר ליצור מספר מבנים גבישיים. תרופות רבות מקבלות אישור רגולטורי רק לצורת גביש אחת או לפולימורף אחד. במשך זמן רב, רק מבנה גבישי אחד של אספירין היה ידוע. מאז 1960, קיים חשד שייתכן שיש לו צורה גבישית שנייה. הפולימורף השני החמקמק התגלה לראשונה על ידי Vishweshwar וחב' בשנת 2005, ופרטים מבניים עדינים זוהו על ידי Bond וחב'. לאחר ניסיון לגבש יחד אספירין ו-levetiracetam מאצטוניטריל חם, התגלה סוג חדש של גביש. צורה II היא היחידה היציבה ב-100 K ומשתנה לצורה I בטמפרטורת הסביבה. שתי המולקולות הסליציליות בצורה חד משמעית I יוצרות דימרים צנטרוסימטריים דרך קבוצות אצטיל עם פרוטון מתיל (חומצי) לקשרי מימן קרבוניליים, וכל מולקולה סליצילית בטופס II שנתבע לאחרונה יוצרת את אותם קשרי מימן עם שתי מולקולות סמוכות במקום אחת. ביחס לקשרי המימן הנוצרים על ידי קבוצות החומצה הקרבוקסילית, שני הפולימורפים יוצרים את אותם מבנים דימריים.
מנגנון הפעולה של אספירין
בשנת 1971, D.R. וויין, פרמקולוג בריטי שעבד מאוחר יותר בקולג' המלכותי לכירורגים בלונדון, גילה שאספירין מדכא את הייצור של פרוסטגלנדינים וטרומבוקסנים. על תגלית זו הוענק לו פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה לשנת 1982 יחד עם ש.ק. ברגסטרום וב.י. סמואלסון. ב-1984 הוא הפך לרווק אביר.
עיכוב של פרוסטגלנדינים וטרומבוקסנים
יכולתו של אספירין לעכב את הייצור של פרוסטגלנדינים וטרומבוקסנים נובעת מההשבתה הבלתי הפיכה של האנזים cyclooxygenase (COX; הידוע באופן רשמי בשם prostaglandin endoperoxide synthase, PTGS) הנדרש לסינתזת פרוסטגלנדין וטרומבוקסן. אספירין פועל כחומר אצילציה כאשר קבוצת האצטיל מחוברת באופן קוולנטי לשארית סרין באתר הפעיל של האנזים PTGS. זה עושה את זה שונה מ-NSAIDs אחרים (למשל דיקלופנק ואיבופרופן) שהם מעכבים הפיכים.
מינונים נמוכים של התרופה חוסמים באופן בלתי הפיך את היווצרות תרומבוקסן A2 בטסיות הדם, מה שיוצר השפעה מעכבת על הצטברות הטסיות במהלך חייהן של הטסיות המושפעות (8-9 ימים). תכונה אנטי-טרומבוטית זו הופכת את האספירין לשימושי בהפחתת תדירות התקפי הלב. מינון של 40 מ"ג ליום מסוגל לעכב את רוב השחרור המקסימלי של תרומבוקסן A2, שמתגרה בצורה חריפה, בעוד שנראה שהסינתזה של פרוסטגלנדין I2 מושפעת מעט. עם זאת, על מנת להשיג עיכוב נוסף, המינונים של אספירין חייבים להיות גבוהים יותר.
לפרוסטגלנדינים, הורמונים מקומיים המיוצרים בגוף, יש מגוון השפעות, כולל העברת מידע כאב למוח, וויסות התרמוסטט ההיפותלמוס ודלקת. טרומבוקסנים אחראים להצטברות של טסיות דם, היוצרות קרישי דם. התקפי לב נגרמים בעיקר על ידי קרישי דם, ואספירין במינון נמוך נחשב להתערבות רפואית יעילה לאוטם שריר הלב חריף. תופעת לוואי לא רצויה של הפעולה האנטי-טרומבוטית של התרופה היא שהיא עלולה לגרום לדימום מוגזם.
עיכוב של COX-1 ו-COX-2
ישנם לפחות שני סוגים שונים של cyclooxygenase: COX-1 ו-COX-2. פעולת האספירין מכוונת לעיכוב בלתי הפיך של COX-1 ולשינוי בפעילות האנזימטית של COX-2. בדרך כלל, COX-2 מייצר פרוסטנואידים, שרובם מעודדי דלקת. PTGS2 שעבר אספירין מייצר ליפוקסינים, רובם אנטי דלקתיים. תרופות חדשות ל-NSAID, מעכבי COX-2 (קוקסיבים), פותחו לעיכוב PTGS2 בלבד, על מנת להפחית את שכיחות תופעות הלוואי במערכת העיכול.
עם זאת, כמה מעכבי COX-2 חדשים יותר, כגון rofecoxib (Vioxx), הוסרו לאחרונה לאחר שהופיעו עדויות לכך שמעכבי PTGS2 מגבירים את הסיכון להתקף לב ושבץ מוחי. נדמה כי תאי אנדותל המצפים מיקרו-כלים בגוף מפרישים PTGS2, ובאמצעות עיכוב סלקטיבי של PTGS2, ייצור פרוסטגלנדין (במיוחד PGI2; prostacyclin) מדוכא ביחס לרמות הטרומבוקסן, שכן PTGS1 נשאר שלם בטסיות הדם. לפיכך, האפקט נוגד הקרישה המגן של PGI2 מוסר, מה שמגביר את הסיכון לפקקת והתקפי לב נלווים ובעיות אחרות במחזור הדם. מכיוון שטסיות הדם חסרות DNA, הן אינן מסוגלות לסנתז PTGS חדש, שכן אספירין מעכב באופן בלתי הפיך את האנזים, הבדל חשוב ממעכבים הפיכים.
מנגנונים נוספים
הוכח כי לאספירין יש לפחות שלושה דרכי פעולה נוספות. הוא מנתק זרחון חמצוני במיטוכונדריות הסחוס (והכבד) על ידי התפזרות מחלקה הפנימי של הממברנה כנשא פרוטונים חזרה אל המטריצה המיטוכונדריאלית, שם הוא מיינן פעם נוספת כדי לשחרר פרוטונים. בקצרה, אספירין מאיץ ומעביר פרוטונים. כאשר הוא ניתן במינונים גבוהים, הוא יכול למעשה לגרום לחום עקב החום שנוצר משרשרת העברת האלקטרונים, בניגוד להשפעה האנטי-פירטית שלו הנראית במינונים נמוכים יותר. בנוסף, אספירין גורם להיווצרות של NO-רדיקלים בגוף, אשר בעכברים היה מנגנון עצמאי להפחתת דלקת. זה הביא לירידה בהיצמדות לויקוציטים, שלב חשוב בתגובה החיסונית לזיהומים. עם זאת, נכון לעכשיו, אין מספיק ראיות כדי להצביע על כך שאספירין עוזר להילחם בזיהום. נתונים עדכניים יותר מצביעים גם על כך שחומצה סליצילית ונגזרותיה מווסתות את העברת האות דרך NF-kB. NF-kB, קומפלקס גורמי שעתוק, ממלא תפקיד מרכזי בתהליכים ביולוגיים רבים, כולל דלקת.
אספירין מתפרק בקלות בגוף לחומצה סליצילית, שבעצמה יש לה השפעות אנטי דלקתיות, נוגדות חום ומשכך כאבים. בשנת 2012, נמצא כי חומצה סליצילית מפעילה חלבון קינאז המופעל על ידי AMP, והדבר הוצע כהסבר אפשרי לחלק מההשפעות של חומצה סליצילית וגם של אספירין. חלק האצטיל של מולקולת התרופה אינו חף ממטרותיו. אצטילציה של חלבונים תאיים היא תופעה מבוססת היטב בוויסות תפקוד החלבון ברמה שלאחר התרגום. מחקרים אחרונים הראו כי אספירין מסוגל לאצטיל מספר מטרות נוספות בנוסף לאיזואנזימי COX. תגובות אצטילציה אלו עשויות להסביר את השפעותיה הרבות שלא היו מוסברות עד כה.
פעולת היפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל
כמו תרופות אחרות המשפיעות על סינתזת פרוסטגלנדינים, לאספירין יש השפעה עמוקה על בלוטת יותרת המוח, המשפיעה בעקיפין על מספר הורמונים ותפקודים פיזיולוגיים אחרים. השפעות על הורמון גדילה, פרולקטין ו-TSH נצפו ישירות (עם השפעות מקבילות על T3 ו-T4). אספירין מפחית את ההשפעות של וזופרסין ומגביר את ההשפעות של נלוקסון על הפרשת ACTH וקורטיזול בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), מה שמתרחש ככל הנראה באמצעות אינטראקציה עם פרוסטגלנדינים אנדוגניים ותפקידם בוויסות ציר FPA.
פרמקוקינטיקה של אספירין
חומצה סליצילית היא חומצה חלשה ומעט מאוד מיוננת בקיבה לאחר מתן פומי. חומצה אצטילסליצילית מסיסה בצורה גרועה בתנאים חומציים של הקיבה, מה שעלול לעכב את הספיגה של מינונים גדולים למשך 8-24 שעות. העלייה ב-pH ושטח הפנים הגדול יותר של המעי הדק גורמת לספיגה מהירה יותר של אספירין לתוכו, מה שבתורו מאפשר להמיס יותר סליצילט. עם זאת, בשל בעיית מסיסות זו, הוא נספג הרבה יותר לאט במינון יתר, וריכוזי הפלזמה עשויים להמשיך לעלות עד 24 שעות לאחר הבליעה.
כ-50-80% מהחומצה הסליצילית בדם קשורה לחלבון האלבומין, בעוד השאר נשאר במצב פעיל ומיונן; קשירת חלבון תלויה בריכוז. רוויה של אתרי קישור גורמת ליותר סליצילט חופשי ולעלייה ברעילות. נפח ההפצה הוא 0.1-0.2 ליטר / גרם. עקב חמצת, נפח ההפצה גדל עקב חדירה מוגברת של סליצילטים לרקמות.
עד 80% מהמינונים הטיפוליים של חומצה סליצילית עוברים חילוף חומרים בכבד. שילוב עם גליצין יוצר חומצה סליצילורית, ועם חומצה גלוקורונית הוא יוצר אציל סליצילי וגלוקורוניד פנולי. למסלולים מטבוליים אלה יש אפשרויות מוגבלות בלבד. חומצה סליצילית עוברת גם הידרוקסילציה לחומצה גנטיזית בכמויות קטנות. במינונים גבוהים של סליצילאט, הקינטיקה עוברת מסדר ראשון לסדר אפס כאשר המסלולים המטבוליים הופכים לרוויים והפרשת הכליה הופכת חשובה יותר ויותר.
הסליצילטים מופרשים מהגוף בעיקר על ידי הכליות בצורה של חומצה סליצילית (75%), חומצה סליצילית חופשית (10%), פנול סליצילי (10%) ואציל גלוקורונידים (5%), חומצה גנטיזית (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
היסטוריה של אספירין
תמציות צמחים, כולל קליפת ערבה וספיראה, שהמרכיב הפעיל שלהן הוא חומצה סליצילית, ידועות עוד מימי קדם כמסייעות בהקלה על כאבי ראש, כאבים וחום. אבי הרפואה המודרנית, היפוקרטס (בסביבות 460-377 לפנה"ס) השאיר רישומים היסטוריים המתארים את השימוש באבקה העשויה מקליפת ערבה ועלים כדי לסייע בתסמינים אלו.
הכימאי הצרפתי, שארל פרדריק גרהרד, היה הראשון שיצר חומצה אצטילסליצילית ב-1853. במהלך עבודתו על הסינתזה והתכונות של אנהידרידים חומציים שונים, הוא ערבב אצטיל כלוריד עם מלח הנתרן של חומצה סליצילית (נתרן סליצילט). נוצרה תגובה אלימה, וההמסה שנוצרה התמצקה במהרה. מכיוון שתורת המבנה לא הייתה קיימת באותה תקופה, גרהרדט כינה את התרכובת שהשיג "אנהידריד סליציל-אצטי". תכשיר אספירין זה היה אחת מתגובות גרהרדט רבות שבוצעו עבור שיחותיו על אנהידרידים, בהן לא המשיך.
שש שנים מאוחר יותר, ב-1859, השיג פון הילם חומצה אצטילסליצילית טהורה מבחינה אנליטית (שאותה כינה חומצה סליצילית אצטילטית) על ידי תגובה של חומצה סליצילית ואצטיל כלוריד. בשנת 1869 חזרו שרדר, פרינצהורן וקראוט על הסינתזה של גרהרדט (מתוך נתרן סליצילאט) ושל פון גטלם (מחומצה סליצילית) והגיעו למסקנה ששתי התגובות נותנות את אותה תרכובת, חומצה אצטילסליצילית. הם היו הראשונים להקצות לו את המבנה הנכון עם קבוצת אצטיל הקשורה לחמצן פנולי.
בשנת 1897, כימאים שעבדו ב-Bayer AG ייצרו גרסה שעברה שינוי סינתטי של סליצין, המופקת ממין מתוק אחו. פיליפנדולה אולמריה(מתקת אחו), שגרמה פחות לבעיות עיכול מאשר חומצה סליצילית טהורה. זהות הכימאי הראשי בפרויקט זה שנוי במחלוקת. באייר טוען שהעבודה נעשתה על ידי פליקס הופמן, אבל הכימאי היהודי ארתור אייכנגרון טען מאוחר יותר שהוא החוקר הראשי ותיעוד של תרומותיו הושמד תחת המשטר הנאצי. התרופה החדשה, רשמית חומצה אצטילסליצילית, נקראה אספירין על ידי Bayer AG על שם השם הבוטני הישן של ממתיק אחו, Spiraea ulmaria. עד 1899 באייר מכרה אותו בכל העולם. השם "אספירין" נגזר מ"אצטיל" ו-"Spirsäure", השם הגרמני הישן לחומצה סליצילית. אספירין עלה בפופולריות במחצית הראשונה של המאה ה-20 בשל יעילותו הנתפסת בעקבות מגיפת השפעת הספרדית ב-1918. עם זאת, מחקרים עדכניים מצביעים על כך ששיעור התמותה הגבוה משפעת 1918 נבע בחלקו מאספירין, אם כי הדבר שנוי במחלוקת מאוד ואינו מקובל. הרווחיות של אספירין הובילה לתחרות עזה והתפשטות של מותגים ומוצרי אספירין, במיוחד לאחר שהפטנט האמריקאי של באייר פג ב-1917.
הפופולריות של אספירין ירדה לאחר השקת האקמול (פרצטמול) לשוק בשנת 1956 ובשנת 1969 של איבופרופן. בשנות ה-60 וה-70, ג'ון וויין ואחרים גילו את מנגנון הפעולה הבסיסי של אספירין, וניסויים קליניים ומחקרים אחרים משנות ה-60 עד שנות ה-80. ביססה את היעילות של אספירין כחומר נוגד קרישה שמפחית את הסיכון להפרעות קרישה. מכירות האספירין עלו באופן משמעותי בעשורים האחרונים של המאה ה-20, ונותרו חזקות במאה ה-21 בשל השימוש הנרחב בו כטיפול מונע להתקפי לב ושבץ מוחי.
סִימָן מִסחָרִי
כחלק מפיצויי המלחמה שצוינו בהסכם ורסאי מ-1919 בעקבות כניעת גרמניה לאחר מלחמת העולם הראשונה, איבד אספירין (יחד עם הרואין) את מעמדו כסימן מסחרי רשום בצרפת, רוסיה, בריטניה וארצות הברית, שם הוא הפך לשם גנרי . כיום, אספירין הוא השם הגנרי באוסטרליה, צרפת, הודו, אירלנד, ניו זילנד, פקיסטן, ג'מייקה, קולומביה, הפיליפינים, דרום אפריקה, בריטניה וארה"ב. אספירין, בעל "A" גדולה, נותר סימן מסחרי רשום של באייר בגרמניה, קנדה, מקסיקו ולמעלה מ-80 מדינות נוספות בהן הסימן המסחרי נמצא בבעלות באייר, תוך שימוש בחומצה אצטילסליצילית בכל השווקים, אך תוך שימוש באריזה והיבטים פיזיקליים שונים לכל אחד מהם. .
שימוש וטרינרי באספירין
אספירין משמש לעתים לשיכוך כאבים או כחומר נוגד קרישה ברפואה הווטרינרית, בעיקר בכלבים ולעתים בסוסים, אם כי תרופות חדשות יותר עם פחות תופעות לוואי נוטות להשתמש במקום.
גם כלבים וגם סוסים רגישים לתופעות הלוואי של מערכת העיכול הקשורות לסליצילטים, אך זהו טיפול נוח לדלקת פרקים אצל כלבים מבוגרים והוא מעט מרגיע במקרים של למיניטיס בסוסים. זה בדרך כלל כבר לא בשימוש במקרים של למיניטיס, שכן זה עשוי להיות נגד תועלת לטיפול.
יש להשתמש באספירין רק בבעלי חיים בפיקוח ישיר של וטרינר. בפרט, לחתולים חסרים צימודים של גלוקורוניד המסייעים בהפרשת אספירין, מה שהופך אפילו מינונים נמוכים לרעילים.
אספירין הוא המצאה של מדענים גרמניםאספירין נפוץ מאודותרופה ידועה בין התרופות. התרופה הייחודית באמת הזו, שכבשה את כל העולם, פותחה במעבדות הכימיות של מפעל באייר ב-1897.
עדיין לא ידוע מי בדיוק המציא את האספירין.של שני כימאים במעבדה: שני עובדים התווכחו ביניהם במשך כמעט 50 שנה, אבל עד סוף חייהם השאלה נותרה תלויה באוויר. פליקס הופמןמת לפני עמיתו ארתור אייכנגריןבמשך שלוש שנים, אולי זו הסיבה ארתור אייכנגריןהאמין במקורות רבים ממציא האספירין.
פליקס הופמן
ארתור אייכנגרון
הבסיס של אספירין הוא חומצה סליצילית, היה ידוע גם הרבה לפני המצאת האספיריןעל תכונותיו לשיכוך הכאב. כבר ב-1875 החלה לייצר חומצה סליצילית כתרופה. אבל לתרופה ההיא היו 2 תופעות לוואי: בלתי נסבלת לטעם והשפיעה בצורה רצינית על בריאות הקיבה. על ידי עבודה על התכונות הכימיות של חומצה סליצילית, כימאים גרמניםהצליחה למגר תופעות לוואי ולשפר את תכונות התרופה.זה בזכות שתי אלו גרמנים, אַספִּירִיןהפך לתרופה פופולרית באמת.
הממציאים קיוו לשחרר אספיריןכמשכך כאבים אמין ואיכותי. אבל עם הזמן, התרופה הראתה תכונות אחרות ראויות לציון. גם כשהמדענים נעלמו, האספירין המשיך לפתוח עוד ועוד אינדיקציות חדשות לשימוש.
לפחות 3,000 מאמרים מדעיים מתפרסמים בשנה בנושא אספירין.
האנושות חולמת על תרופה לכל המחלות כבר זמן רב. ואחת התרופות המתאימות ביותר לתואר הכבוד הזה, באופן מוזר, היא אספירין שקל יחסית להכנה. מסתבר שהוא שימושי מאוד במגוון מחלות, מה שהבטיח את תפוצתו הרחבה ביותר בכל העולם התרבותי.
גילוי של אספירין
אפילו בימי קדם, אנשים שמו לב שניתן להקל על תסמיני החום בעזרת קליפת ערבה רגילה. סגולותיו הרפואיות טמונות במלחים של חומצה סליצילית, הכלולים בסיבי עץ בכמות גדולה למדי. הסינתזה של החומר הזה במעבדה בוצעה לראשונה ב-1897 על ידי פליקס הופמן, שהיה בצוות של הקונצרן הגרמני הידוע באייר. הוא ניסה למצוא תרופה יעילה לכאבים במפרקים מהם סבל אביו. חומצה אצטילסליצילית התקבלה על ידי המדען בצורה יציבה וטהורה מבחינה כימית, ומעט מאוחר יותר, חברו של הופמן הרמן דרסר, רופא גרמני ידוע, הכניס אספירין לתרגול הקליני.
ההשפעה הטיפולית של חומצה אצטילסליצילית הייתה פשוט מדהימה, ובמארס 1899 משרד הפטנטים הקיסרי בברלין הכניס את התרופה הזו לפנקס הסימנים המסחריים בשם "אספירין" המוכר עד היום. מכירות התרופה החדשה ברחבי העולם נמדדו בעשרות טונות, אך רק ב-1971 ניתן היה לפענח את מנגנון פעולתה. הביוכימאי האנגלי ג'ון וויין מצא שאספירין מאט את הסינתזה של פרוסטגלנדינים, המעורבים ישירות בתהליכים דלקתיים, ויסות טמפרטורה וקרישת דם. בשנת 1982, ויין, יחד עם עמיתיו Sune Bergström ובנגט סמואלסון, זכו בפרס נובל על גילוי העיקרון של השפעת חומצה אצטילסליצילית על הגוף.
החשיבות של אספירין בשירותי בריאות מודרניים
על פי הסטטיסטיקה שסופקה על ידי מחלקת הפרמקולוגיה של ארגון הבריאות העולמי, אספירין והאנלוגים שלו היו מובילים בין התרופות הפופולריות ביותר במשך זמן רב. מדי שנה נמכרים בעולם כ-45 מיליון טונות של תרופות, שמכונה בצדק "תרופת המאה".
במהלך הזמן האחרון נמצא כי למרות מספר השפעות שליליות משימוש באספירין - הפרעה בתפקוד של איברי מערכת העיכול, בצקות, תסמונת אסתמטית, יתר לחץ דם וכו'. - השימוש היומיומי שלו במינונים מתונים מונע התרחשות של אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, פקקת ואפילו סרטן המעי.
כנראה שאין תרופה אחרת בעולם שיכולה להתחרות באספירין מבחינת פופולריות. שכן אין אדם שבעזרתו, לפחות פעם אחת בחייו, לא הוריד את החום בזמן הצטננות. במהלך יותר מ-100 שנות ההיסטוריה שלו, אספירין נמכר ביותר מ-1 טריליון. טבליות, ובשנת 1950 אספירין נכנס לספר השיאים של גינס כמשכך הכאב הנפוץ ביותר בעולם.
אבל ההיסטוריה של התרופה הפופולרית הזו התחילה הרבה קודם לכן, והעץ הידוע, הערבה, הפך לאבותיו. בשנת 1763, כומר אנגלי גילה כי למרתח של קליפת ערבה יש תכונות אנטי דלקתיות ומונעות חום. לאחר 100 שנים, מדענים הצליחו לבודד את החומר הפעיל העיקרי של הקליפה - האלקלואיד סליצין, ולאחר מכן חומצה סליצילית. תרופות המבוססות עליו התבררו כיעילות לא רק מקודמות טבעיות, אלא גם, חשוב מכך, זולות פי 10. בשנת 1874 החל לפעול בגרמניה מפעל לייצור חומצה סליצילית מסונתזת כימית. גלולת הנס הייתה אמורה להציל את האנושות. אבל עד מהרה פינתה האופוריה את מקומה לספקות. התברר שהתרופה החדשה לא כל כך בטוחה, כי בשימוש ממושך היא ממש אכלה את הקרום הרירי של הקיבה והמעיים. מה היה צריך לעשות? האם אפשר לסרב לתרופה הזולה שהפכה כל כך מוכרת? בשנת 1899, שוק התרופות חווה זעזוע. חברה אחת, שהפכה כעת למפורסמת בעולם, הצליחה להקים ייצור תעשייתי של תרופה המבוססת על החומצה האצטילסליצילית הבטוחה יותר. היא רשמה פטנט לא רק על שם הטבליות החדשות - "אספירין", אלא גם על התהליך הטכנולוגי של ייצורן. הסלוגן המרכזי של קמפיין הפרסום של אספירין היה שאספירין נטול תופעות הלוואי של חומצה סליצילית. הרחבת האספירין ניזונה מסיפור נוגע ללב: סופר האספירין פליקס הופמן יצר אותו כדי לעזור לאביו. הזקן סבל משגרון, אך עקב בעיות קיבה לא יכול היה ליטול חומצה סליצילית. והתרופה שסינתזה הבן שלי עזרה להקל על התקפי כאב ללא פגיעה בבריאות! אין זה מפתיע שלאספירין היו עד מהרה עשרות אנלוגים ומתחרים, ובהדרגה הוא איבד את מעמדו כמנהיג מצעד הלהיטים של בתי המרקחת. הנעורים השניים של התרופה החלו באמצע שנות ה-50, כאשר התגלו תכונות ריפוי חדשות של אספירין. התברר שאספירין הוא גם אחד האמצעים היעילים, הבטוחים והזולים ביותר להילחם במחלות לב וכלי דם. נכון להיום, בכמעט 40% מהמקרים, אנשים נוטלים באופן קבוע אספירין במינונים קטנים כדי למנוע התקפי לב ושבץ מוחי. בעוד שמספר האנשים הנוטלים אספירין נגד הצטננות ושפעת הוא לא יותר מ-23% מכלל משתמשי הסמים.
|
למרות השימוש הפעיל באספירין, מנגנון השפעתו על הגוף לא היה ידוע במשך זמן רב. העבודה על בעיה זו החלה באמצע שנות ה-70. בשנת 1982 קיבל הפרופסור האנגלי ג'יי ויין את פרס נובל על גילוי התכונות הייחודיות של חומצה אצטילסליצילית. על מנת להעצים את המחקר המדעי על מנגנון הפעולה של אספירין והחיפוש אחר סגולותיו הרפואיות החדשות, הוקם גם פרס בינלאומי מיוחד. לאחרונה, מדען הפך לזוכה הפרס שלה, שהוכיח שבעזרת אספירין אפשר להילחם בהצלחה בהתקפי מיגרנה. הוא הצליח להוכיח שחומצה אצטילסליצילית היא לא פחות יעילה, אבל בטוחה וזולה יותר למיגרנה מהתרופות הפופולריות כיום מקבוצת הטריפטנים. מחקרים קליניים נערכים כיום על ההשפעה האוקו-פרוטקטיבית של אספירין על גידולי מעיים מסוימים. |
לאורך ההיסטוריה, אנשים השתמשו בקליפה או בעלים של עץ הערבה למטרות רפואיות. היפוקרטס יעץ לאנשים הסובלים מכאב להכין תה מעלי ערבה. רופאים אחרים אמרו למטופלים שלהם שלעיסת קליפת ערבה תעזור להקל על הכאב שלהם. בשנות ה-1800, החומר הפעיל הקיים בעץ הערבה בודד, מה שהוביל ליצירת אספירין.
במחצית הראשונה של המאה ה-19 גילו מדענים שחומר שנמצא בעלים ובקליפות הערבה שמפחית ומקל על כאב הוא חומצה סליצילית. עם זאת, חומצה זו לא הייתה מעשית לשימוש, שכן אנשים שלקחו אותה סבלו מגירוי חמור בפה ובקיבה, ולעתים אף מתו.
בשנת 1853, שארל גרהרד, כימאי צרפתי, ערבב חומצה סליצילית עם נתרן ואצליט כלוריד כדי ליצור אנהידריד אצטילסליצילית. תהליך השגת המתחם הזה היה מורכב וגוזל זמן, ולכן גרהרדט זנח את העבודה עליו, ולא התערב בהבאתו לשוק.
בשנת 1894, כימאי גרמני בשם פליקס הופמן חיפש דרכים להיפטר מכאבי דלקת המפרקים של אביו. יחד עם החוקר ארתור אייכנגרון, הוא מצא את הניסויים של גרהרדט, וחזר עליהם, ויצר חומצה אצטילסליצילית, או אספירין. אספירין הייתה התרופה הראשונה שלא הייתה העתק מדויק של משהו שקיים בטבע, אלא סונתזה במעבדה. תרופה סינתטית זו סימנה את תחילתה של תעשיית התרופות.
הופמן נתן חלק מהתרופה החדשה שלא נקראה אז לאביו הלוקה בדלקת פרקים, שדיווח על ירידה בכאב. באייר החליטה לרשום פטנט על אספירין ולהוציא אותו לשוק יחד עם תרופה נוספת שסונתזה על ידי הופמן, הרואין. הרואין היה צורה סינתטית של מורפיום ובהתחלה היה מוצלח יותר מאשר אספירין כי הוא נחשב בריא יותר. כאשר התגלה שהרואין ממכר מאוד, מכירות האספירין זינקו.
באייר שקלה היטב את השם של התרופה החדשה. הקידומת "a" פירושה תהליך האצטילציה, אותו ביצע גרהרד לראשונה במהלך ניסוייו בחומצה סליצילית. השורש "צריח" נבחר בשל העובדה שחומצה סליצילית מתקבלת מצמח הנקרא ספיראה. הסיומת "in" הייתה באותה תקופה סיום נפוץ לתרופות. כך נוצר השם "אספירין". למרות שצ'ארלס גרהרדט ראה בתרכובת שהשיג חסרת תועלת, יש לאספירין שימושים רבים.
כיום, מספר עצום של אנשים משתמשים באספירין כדי להקל על הכאב ולהפחית חום.
מדענים חוקרים אספירין לשימושים אחרים, כולל מניעת שבץ והתקף לב, שליטה בסוכרת והאטת צמיחת גידולים סרטניים וקטרקט. יותר מ-30 מיליון ק"ג של אספירין מיוצרים מדי שנה ברחבי העולם. זוהי התרופה הנפוצה ביותר. אספירין נמכר במקור בצורת אבקה ועדיין נמכר בצורה זו בכל רחבי אירופה. באייר החלה לייצר טבליות אספירין ב-1915.