לקרוא:
|
רקמת החיבור בגוף מבצעת פונקציות תומכות, טרופיות והגנה. המבנה המורכב של רקמת החיבור נקבע גנטית. הפתולוגיה במערכת שלה היא הגורם למחלות תורשתיות שונות ונגרמת במידה מסוימת על ידי הפרות של המבנה של חלבונים מבניים - קולגנים.
רוב מחלות רקמת החיבור קשורות לליקויים במערכת השרירים והשלד ובעור. אלה כוללים את תסמונת מרפן, mucopolysaccharidoses.
תסמונת מרפןשייך למספר המחלות המטבוליות התורשתיות ומאופיין בנגע מערכתי של רקמת החיבור. הוא עובר בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי עם חדירה גבוהה ודרגות שונות של ביטוי. זה קשור לפולימורפיזם קליני משמעותי וקשור לגיל. התסמונת תוארה לראשונה על ידי V. Marfan בשנת 1886. הגורם למחלה הוא מוטציה בגן האחראי לסינתזה של חלבון סיבי רקמת החיבור פיברילין. חסימת הסינתזה שלו מובילה להרחבה מוגברת של רקמת החיבור.
חולים עם תסמונת מרפן נבדלים על ידי גדילה גבוהה, אצבעות ארוכות, עיוות בחזה (בצורת משפך, משופע, שטוח), רגליים שטוחות. לעתים קרובות יש בקע עצם הירך והמפשעתי, היפופלזיה (תת-התפתחות) של השרירים, יתר לחץ דם בשרירים, ראייה מטושטשת, שינויים בצורת העדשה ובגודלה, קוצר ראייה (עד היפרדות רשתית), הטרוכרומיה (צביעה שונה של הקשתית); subluxation של העדשה, קטרקט, פזילה.
בנוסף לאמור לעיל, תסמונת מרפן מאופיינת במומי לב מולדים, התרחבות אבי העורקים עם התפתחות מפרצת. לעתים קרובות יש הפרעות במערכת הנשימה, נגעים של מערכת העיכול ומערכת השתן.
הטיפול הוא בעיקר סימפטומטי. עיסוי, תרגילי פיזיותרפיה, ובמקרים מסוימים ניתוח משפיעים לטובה. לאבחון מוקדם של המחלה חשיבות רבה. שכיחות תסמונת מרפן באוכלוסייה היא 1:10,000 (1:15,000).
נשיא ארצות הברית אברהם לינקולן, הכנר והמלחין האיטלקי הגדול ניקולו פגניני סבל מתסמונת מרפן.
מוקופוליסכרידוזמיוצג על ידי קבוצה שלמה של מחלות רקמת חיבור תורשתיות. הם מאופיינים בהפרה בגוף של חילוף החומרים של גליקוזאמינוגליקנים חומציים, הקשורים למחסור באנזימים ליזוזומליים. כתוצאה מכך, תוצרים מטבוליים פתולוגיים מופקדים ברקמת החיבור, בכבד, בטחול, בקרנית ובתאי מערכת העצבים המרכזית. המידע הראשון על mucopolysaccharidoses הופיע בשנת 1900, ולאחר מכן בשנת 1917-1919.
עם mucopolysaccharidoses, מערכת השרירים והשלד, האיברים הפנימיים, העיניים ומערכת העצבים מושפעים. הסימנים הקליניים של המחלה הם: פיגור בגדילה, צוואר ופלג גוף עליון קצרים, עיוות עצם, ירידה באינטליגנציה, תווי פנים גסים עם שפתיים ולשון גדולים, בקע טבורי ומפשעתי, מומי לב, פגיעה בהתפתחות הנפשית בפיגור מהנורמה.
סוג ההורשה של המחלה הוא אוטוזומלי רצסיבי. הגן ממופה על הזרוע הקצרה של הכרומוזום הרביעי.
בסך הכל, 8 סוגים עיקריים של mucopolysaccharidoses נבדלים, בהתאם לירידה בפעילות של אנזימים שונים ומאפיינים של סימנים קליניים. כדי לקבוע את סוג המחלה, נבדקים הפרמטרים הביוכימיים של גליקוזאמינוגלוקנים חומציים בדם ובשתן של החולים.
טיפול: טיפול דיאטטי, פיזיותרפיה (אלקטרופורזה, מגנטותרפיה, עיסוי, פיזיותרפיה ועוד), חומרים הורמונליים וקרדיווסקולריים.
תאריך הוספה: 2015-01-12 | צפיות: 829 | הפרת זכויות יוצרים
| | | | | | | | | | | | | | | | |
עמיתים יקרים!
בעיית אבחון הפרעות תורשתיות (דיספלסיה) של המבנה והתפקוד של רקמת החיבור (HHCT)
הכרה שהיום כבר מוסכמת על ידי מומחים. בנוסף, הכותבים סיכמו את הניסיון באבחון וטיפול בתסמונות ובפנוטיפים הנפוצים ביותר. מובן למדי שכל ההיבטים של בעיה מורכבת זו, שהיא אינטרדיסציפלינרית במהותה, לא יכלו למצוא מקום במסגרת ההמלצות המוצעות. ברור שבעתיד יהיה צורך לפתח המלצות לרופאים של התמחויות רפואיות שונות, שישקפו רעיונות מודרניים לגבי מאפייני האבחון והטיפול בתסמונות דיספלסטיות ופנוטיפים בקרדיולוגיה, ריאות, המטולוגיה, כירורגיה, אורטופדיה, ו רבים אחרים. תחומי רפואה אחרים. למרות זאת, היום יש לנו את המסמך הראשון שמקרב אותנו לפתרון המשימה החשובה ביותר הזו עבור רופא מעשי. הרשו לי להביע את שכנתי שההמלצות שפותחו יסייעו למתרגל להבין בעיה מורכבת זו.
נשיא VNOK אקדמאי של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה R. G. Oganov
הקדמה
II. הגדרת מושגים וסיבות ל-HHST
III. עקרונות האבחון של HHST
1. עקרונות כלליים לאבחון הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור
2. סימנים חיצוניים וקרביים להפרעות תורשתיות ברקמת החיבור
ו הקשורים אליהם הפרות של המבנה והתפקוד של איברים ומערכות שונות
עצם
עורי
שרירי
מאמר
עין
לב וכלי דםמערכת
מערכת ברונכו-ריאה
3. חריגות קטנות של התפתחות
1. תסמונת מרפן
2. תסמונת אהלר-דנלו
3. Osteogenesis imperfecta
5. אלגוריתם לאבחון NNST
v. תסמונות ופנוטיפים מקובצים על סמך דמיון במראה ו/או ביטויים קרביים (דיספלסיה של רקמת חיבור)
1. אלגוריתמים לאבחון תסמונות דיספלסטיות ופנוטיפים
צניחת שסתום מיטרלי
מראה מרפנואיד
פנוטיפ דמוי מרפן
פנוטיפ דמוי אהלר
תסמונת תנועתיות יתר של המפרק
פנוטיפ מעורב
פנוטיפ בלתי ניתן לסיווג
ממצאים לא אבחונים על הפרעות ברקמת החיבור
2. אבחון דיפרנציאלי של תסמונות דיספלסטיות ופנוטיפים
3. היבטי גיל של אבחנה של HNST
4. NNST ב-ICD-X
VI. טקטיקות של ניהול וטיפול בחולים עם HHCT
1. גישות כלליות לטיפול ב-HHCT
2. תסמונת כלי דם. דיסקציה וקרע של אבי העורקים
טקטיקות ניהול, מניעה וטיפול
3. תסמונת מסתמים. צניחת שסתום מיטרלי
עקרונות אבחון
תכונות הקורס וריבוד סיכונים ב-MVP
אורח חיים
תכונות של ניהול חולים עם MVP
טיפול
4. תסמונת של חוסר תפקוד אוטונומי
5. תסמונת אריתמית ומוות פתאומי
6. פלביוריזם
VII. סיכום
ח. יישומים
רשימת קיצורים
AD - אוטוזומלי דומיננטי
AR - אוטוזומלית רצסיבית
AT - טרבקולה חריגה
EPF - פנוטיפ דמוי Ehlers hypermobile
HMS - תנועתיות יתר במפרקים
DST - דיספלזיה של רקמת חיבור
LV - חדר שמאל
LH - אקורד שקר
LP - אטריום שמאל
MAC - חריגות קלות של הלב
MASS-פנוטיפ (ראשי תיבות: מסתם מיטרלי, אבי העורקים, שלד, עור)
MD - ניוון מיקסומטי של עלי המסתם המיטרלי
MPF - פנוטיפ דמוי מרפן
MR - רגורגיטציה מיטראלית
HHCT - הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור
UCTD - דיספלזיה של רקמת חיבור לא מסווגת
PDS - סטיגמטיזציה דיספלסטית מוגברת
PDSv - סטיגמטיזציה מוגברת, בעיקר קרמית, דיספלסטית
RV - חדר ימין
MVP - צניחת מסתם מיטרלי
PTC - צניחת מסתם תלת-חולי
SHMS - תסמונת יתר ניידות מפרקים
SM - תסמונת מרפן
EDS - תסמונת אהלר-דנלוס
EPF - פנוטיפ דמוי Ehlers
מבוא
הפרעות תורשתיות במבנה ובתפקוד של רקמת החיבור (HHCT) הן שכיחות ביותר והכרת העקרונות הבסיסיים של האבחון שלהן הכרחי לרופאים בעלי התמחויות שונות. עם זאת, המשמעות החברתית של ההיבטים הקרדיולוגיים של בעיה זו היא גבוהה במיוחד, אשר שימשה בסיס ליוזמת הסעיף של VNOK "דיספלסיה של רקמת החיבור של הלב" להכנת המלצות לאומיות. ועדת מומחים וקבוצת עבודה הוקמו לנסח המלצות אלו. טיוטות המלצות הופצו למומחים בנושאי NNST. לאחר מכן, קבוצת העבודה, תוך התחשבות בהערות ובהצעות, הכינה מסמך לאישור בקונגרס הלאומי הרוסי לקרדיולוגיה. המלצות רוסיות על בעיית NNST הוכנו לראשונה.
1. ברלין נוזולוגיה של הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור (Beighton P. et al., 1988).
(קריטריוני Villefranche, Beighton P. et al., 1998)
5. הנחיות לטיפול בחולים עם מחלת לב מסתמית//Bonow R.O. et al. הנחיה של ACC/AHA 2006
לניהול חולים עם מחלת לב מסתמית//מחזור הדם. - 1 באוגוסט 2006. - עמ' 148
6. סקירה אנליטית "תסמונות דיספלסטיות ופנוטיפים. לב דיספלסטי. - E. V. Zemtsovsky. - סנט פטרסבורג. - 2007. - שנות ה-80.
המלצות אלו אינן מכוונות להציג את כל ההיבטים של אחת הבעיות הקשות ביותר של הרפואה המודרנית, שהיא בעיית הפתולוגיה של רקמת החיבור התורשתית. אין נתונים על עשרות תסמונות בהן מטפלים רופאים מתחומי התמחות שונים - מאורתופדים ומנתחים ועד המטולוגים ורופאי שיניים. ההמלצות הלאומיות הראשונות נועדו לסייע לרופאים בעלי התמחויות שונות בזיהוי HHST, לאחד גישות לאבחון התסמונות והפנוטיפים הדיספלסטיים הנפוצים ביותר, ולהפוך את הנתונים שהושגו על ידי חוקרים שונים להשוות. צפוי כי ההמלצות ישתפרו ככל שיצטבר ידע מדעי וניסיון מעשי.
1. הגדרת מושגים וגורמים להפרעות תורשתיות ברקמת חיבור
תנאי חשוב ביותר לביצוע מחקר מתואם על בעיית HHST הוא תיאום המנגנון הרעיוני המשמש בתהליך אבחון הפתולוגיה. יש להשתמש במונחים ובהגדרות הבאים.
הפרעות רקמת חיבור תורשתיות (HHCT) - קבוצה הטרוגנית של מחלות מונוגניות,
נגרמת על ידי פגמים גנטיים בסינתזה ו/או פירוק של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים, או על ידי הפרה של מורפוגנזה של רקמת חיבור (הגדרה של Perekalskaya).
דיספלזיה של רקמת חיבור (CTD) -הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור משולבות לתסמונות ופנוטיפים המבוססים על המשותף של סימנים חיצוניים ו/או קרביים ומאופיינות בהטרוגניות גנטית ובמגוון ביטויים קליניים מצורות תת-קליניות שפירות ועד להתפתחות של פתולוגיה מרובת איברים ורב-מערכתיים עם מהלך מתקדם.
חריגות התפתחותיות קלות (MAP) -סטיות תורשתיות או מולדות של איברים מהמבנה האנטומי התקין, שאינן מלוות בתפקוד לקוי משמעותי מבחינה קלינית. חלק מה-MAP נעלם עם הגיל, בעוד החלק השני, בתנאים מסוימים, יכול לגרום להתפתחות פתולוגיה.
מום הוא סטייה של איבר מהמבנה האנטומי הרגיל, המובילה להפרות משמעותיות מבחינה קלינית בתפקודו.
הפיתוח של HHCT מבוסס על מוטציות בגנים האחראים לסינתזה או פירוק של מרכיבי המטריצה החוץ-תאית של רקמת החיבור. כיום, קבוצה גדולה של HHCTs מונוגניים הקשורים למוטציות בגנים של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים (קולגן מסוגים שונים, פיברילין, טנסקין), גנים לקולטני גורמי גדילה, בפרט TGF-β (גורם גדילה מתמר-β), ומטריקס מטלופרוטאינזים. (MMPs) ידועים.
מוטציות של גנים אלו מובילות להתפתחות HNSTs רבים, שמספרם עלה היום על 250 (Kadurina T.I., Gorbunova V.N., 2007) רוב התסמונות הללו נדירות מאוד. אנחנו מדברים על תסמונת מרפן (SM), תסמונת אהלר-דנלוס (EDS), osteogenesis imperfecta (OI) ועוד רבים אחרים. אחרים הם מבוססים על ידועים
פגמים מונוגניים של המטריצה החוץ-תאית, בירושה על ידי סוגים אוטוזומליים דומיננטיים (AD) או אוטוזומליים רצסיביים (AR).
אבחון רוב התסמונות והפנוטיפים הדיספלסטיים טומן בחובו קשיים הנובעים עקב דמיון התסמינים והביטויים הקליניים שלהם (הפרעת רקמת חיבור חפיפה). לדוגמה, סימנים של תנועתיות יתר במפרקים משותפים למחלות תורשתיות מסווגות שונות כמו תסמונת Marfan (SM), תסמונת Ehlers-Danlos (EDS) ו-Osteogenesis imperfecta (Malfait F. et al., 2006). באופן דומה, צניחת מסתם מיטרלי (MVP) יכולה להופיע בכל התסמונות התורשתיות המפורטות, אך היא אף לעתים קרובות יותר מחלה תורשתית עצמאית.
להיפך, קיים מספר רב ביותר של HHST המקובץ לתסמונות ופנוטיפים דומים בסימנים חיצוניים ו/או קרניים, אשר לרוב אינם ניתנים לזיהוי עקב הקשיים של מחקרים גנטיים מולקולריים. ניתן לקרוא ל-NNST אלה "דיספלסיה של רקמת חיבור" (CTD).
לאבחון של ה-HNSTs הנחקרים ביותר, נעשה שימוש בקריטריונים מוסכמים, שהיא אחת המטרות של המלצות אלה להכיר מגוון רחב של הקהילה הרפואית הרוסית. תפקיד נוסף שלו הוא לסדר את הסימנים (הסממנים) העומדים בבסיס האבחון של כל HNST, ולהתאים את האלגוריתמים לאבחון תסמונות ופנוטיפים בודדים שאומצו ברוסיה לאלה המקובלים.
מכיוון שמחקר מפורט של כל הסימנים של HHCT הוא מייגע ביותר, והשימוש ברשימה המלאה שלהם אינו מתאים לשימוש מעשי, ניתנת עדיפות לאלו בעלי המשמעות האבחנתית הגדולה ביותר ומשמשים בהמלצות שפורסמו לאבחון של הנחקרים ביותר. HHCT.
עקרונות לאבחון HHST
2.1. עקרונות כלליים לאבחון הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור
גישות כלליות לאבחון של HNST צריכות להתבסס על ניתוח מקיף של תוצאות של מחקרים גנטיים קליניים, גנאלוגיים, מעבדתיים אינסטרומנטליים ומולקולריים.
בדיקה קליניתצריך לכלול בירור של תלונות המטופל, איסוף היסטוריה תורשתית ומשפחתית, בדיקה פנוטיפית ופיזית. חלק חשוב ביותר בבדיקה מקיפה של המטופל הוא בדיקה משפחתית, המאפשרת לאשר את האופי התורשתי של הפתולוגיה שזוהתה.
מחקר מעבדהלספק מידע חשוב להערכת חילוף החומרים של רקמת החיבור. הנגיש ביותר לשימוש מעשי הוא ההערכה הביוכימית של רמת הידרוקסיפרולין (HOP) בנוזלים ביולוגיים (דם, שתן, מיץ קיבה, נוזל סינוביאלי וכו') לפי השיטה של H. Stegmann (1958) ששונתה על ידי P. N. Sharaev (1990).
רמת ה-HOP החופשי היא סמן של תהליכי הרס הקולגן, וה-HOP הקשור לפפטיד משקף הן את תהליכי הפירוק והביוסינתזה של הקולגן. כדי לנתח את התהליכים של ביוסינתזה של קולגן, נעשה שימוש במקדם החופשי / קשור לפפטיד; Glycosaminoglycans (GAG) הם סמן לתהליכי פירוק פרוטאוגליקן. נהוג להעריך את ריכוז הפרוטאוגליקנים - חלבונים הקשורים ל-GAGs בנוזלים ביולוגיים (P.N. Sharaev et al., 1987); חילוף החומרים של גליקופרוטאין נשפט לפי רמת הפוקוז, סמן של חילוף החומרים של גליקופרוטאין (L.A. Muravyova, E.E. Volkova, 1989). עם זאת, יש להדגיש כי מחקרים אלו אינם ספציפיים. לאבחון של תסמונות תורשתיות אינדיבידואליות, יש צורך להשתמש בשיטות מיוחדות, כגון קביעת המחסור בפעילות קולגן הידרוקסילאז ופיברונקטין ב-EDS, הערכת ייצור קולגן על ידי תרבית של פיברובלסטים בעור ב-OI, קביעת ריכוז ה-tenascin X בסרום הדם. ב-HMS, ומספר אחרים.
בין שיטות אינסטרומנטליותהמחקר החשוב ביותר הוא אקו לב דופלר (ECH), שהוא חובה עבור חשד ל-HHCT, שכן סיבוכים קרדיווסקולריים הם הגורם העיקרי למוות בחולים כאלה. חשובה לא פחות היא בדיקת האולטרסאונד של איברי הבטן והכליות, המאפשרת לזהות פטוזיס של האיברים הפנימיים, חריגות קטנות בהתפתחות כיס המרה,
טחול וכליות. שיטות אלומה |
אבחון |
(בדיקת Rg של מפרקי הירך, |
|||
עַמוּד הַשִׁדרָה) |
חייב להיכלל בתנאי החובה |
קומפלקס של בדיקה אינסטרומנטלית של חולים |
|||
חשוד בתסמונת מרפן. |
|||||
מוֹדֶרנִי |
אימונוהיסטוכימי |
ומחקר גנטי מולקולרי ברובם |
|||
זמינים למטפל, ולכן הידע על המאפיינים הקליניים והפנוטיפיים של HHCT חשוב במיוחד.
שילובים מסוימים של מאפיינים חיצוניים מאפשרים להניח תסמונת תורשתית כזו או אחרת או פנוטיפ בסבירות גבוהה. יש לציין כי לסימנים של תנועתיות יתר במפרקים יש את הרגישות האבחנתית הנמוכה ביותר מבין הסימנים החיצוניים של HHST. אלה האחרונים מתגלים לעתים קרובות במגוון רחב של תסמונות ופנוטיפים דיספלסטיים.
כלומר, בהתבסס על תוצאות בדיקה פנוטיפית, קלינית ומשפחתית, יש צורך להפנות את המטופל להתייעצות עם מומחים, לבצע מחקרים אינסטרומנטליים, מחקרים גנטיים מולקולריים, אימונוהיסטוכימיים או מחקרים מיוחדים אחרים על מנת להבהיר את האבחנה.
2.2 סימנים חיצוניים וקרביים של הפרעות תורשתיות של רקמת החיבור והפרעות נלוות במבנה ובתפקוד של איברים ומערכות שונות
וכן, הקשורים לצורות שונות של HNST, שינויים מאיברים ומערכות שונות.
2.2.1 עצם
1. 1 עיוות קרינטלי של החזה
2. עיוות בחזה במשפך
3. דוליכוסטנומליה מאובחנת על ידי מדידת אורך מקטעי הגזע
1. 3.1 היחס בין החלק העליון של הגוף (לסימפיזה) לתחתון קטן מ-0.86
2. 3.2 מוטת זרוע/גובה ≥ 1.05
3. יחס אורך 3.3 רגל: צמיחה מעל 15%
4. 3.4 יחס אורך היד: צמיחה מעל 11%
4. ארכנודקטילי *
1. 4.1 סימפטום של פרק כף היד
2. 4.2 סימפטום אגודל
5. עיוות סקוליוטי של עמוד השדרה או ספונדילוליסטזיס
6. קיפוזיס וקיפוסקוליוזיס
8. הגבלת הארכת המרפק ל-170º או פחות
9. בליטה של האצטבולום בכל דרגה
10. שמיים מקומרים גבוהים
11. כשל בגדילה וצפיפות שיניים
12. עצמות שבורות
13. עיוותים בגולגולת
14. דוליצ'פליה*
o היפופלזיה של עצמות הזיגומטיות o Retrognathia*
2.2.2 עורי
1. יכולת הרחבה מוגברת של העור (יותר מ-3 ס"מ).
2. עור דק, פגום בקלות
3. עור קטיפתי בשל שפע שיער קלף באורכים שונים
4. אטרופית נעורים (לא נגרמת מהשמנה או הריון)
5. צלקות אטרופיות רחבות בצורת נייר טישו
6. צלקות קלואיד
7. Pseudotumors מולוסקואידים ומסות כדוריות במרפקים ובברכיים
2.2.3 שרירי
1. 1 היפוטוניה שרירית ו/או תת תזונה
2. בקע וצניחת איברים ו/או בקע חתך
2.2.4 מאמר
1. תנועתיות יתר של מפרקים (לפי פ' בייטון) (ראה טבלה 3)
2. ספונדילוזיס
3. ספונדילוליסטזיס
4. פריקות, תת-לוקסציות ביותר ממפרק אחד, או חוזרים אך במפרק אחד
5. תזוזה מדיאלית של המלאולוס המדיאלי
6. רגליים שטוחות, אורכיות ו/או רוחביות
2.2.5 רפואת עיניים
1. סקלרה כחולה
2. Subluxation של העדשה
3. קרנית שטוחה באופן חריג (לפי קרטומטריה)
4. עלייה בציר הארוך של גלגל העין (לפי אולטרסאונד)
5. קוצר ראייה
6. קשתית היפופלסטית או שריר ריסי היפופלסטי הגורם למיוזיס
7. אפיקנתוס
8. Enophthalmos
9. סדקים אלכסוניים בכף היד (חתך אנטי-מונגולידי בעיניים)
2.2.6 לב וכלי דםמערכת
1. התרחבות אבי העורקים העולה (ראה נספח 1)
2. רגורגיטציה של אבי העורקים (עקב אבי העורקים הדו-צדדי או אסימטריה חמורה של מסתם אבי העורקים התלת-צדדי)
3. צניחת שסתום מיטרלי
4. חריגות קלות נוספות של הלב: צניחת מסתם תלת-קודקודית ואבי העורקים, מפרצת מחיצה פרוזדורית קטנה (SAIA), אסימטריה של מסתם אבי העורקים התלת-צפידי (ATAV), כורדים אלכסוניים, רוחביים ומרובים כוזבים (LVCH), וטרבקולות אנומליות (ATLV) של שמאל. חֲדַר הַלֵב.
5. הרחבת עורק הריאה בהיעדר היצרות ריאתית מסתמית או פריפריאלית או כל סיבה ברורה אחרת, לפני גיל 40 שנים
6. הסתיידות של הטבעת המיטרלית לפני גיל 40 שנה
7. הרחבה או דיסקציה של דופן אבי העורקים החזה או הבטן לפני גיל 50 שנים
8. דליות שהתפתחו בגיל ההתבגרות
9. וריקוצלה
10. חבורות קלות עם פגיעות קלות
2.2.7. מערכת ברונכו-ריאה
1. דיסקינזיה טרכאוברונכיאלית (קריסת נשיפה של קנה הנשימה וסמפונות גדולים)
2. Tracheobronchomalacia ו tracheobronchomegaly
3. יתר לחץ דם ריאתי
4. ריאה פוליציסטית
5. בולה אפיקלית, מאושרת רדיוגרפית
6. פנאומוטורקס ספונטני
2.2.8 איברי בטן, אגן וכליות
1. פטוזיס של איברי הבטן והכליות
2. בקע סרעפתי
3. כשל של הלב של הקיבה
4. דיברטיקולה של הוושט וחלקים שונים של המעי
5. חריגות בצורה ובמיקום של הקיבה, התריסריון וכיס המרה
6. דוליכוסיגמה
7. אי ספיקה של המנחת הבוגיניאנית
8. צניחת איברי המין בנשים
9. הכפלה של מערכת האגן, מחלת כליות פוליציסטית
חשוב להבין שכמעט כל הסימנים החיצוניים והקרביים המפורטים יכולים במקרה אחד לפעול כפגם מבודד עצמאי של רקמת החיבור, ובמקרה השני, כביטוי
בנוסף לשינויים במבנה ובתפקוד של האיברים והמערכות המפורטים, HHCTs מלווים לעתים קרובות בהפרעות של מערכת העצבים המרכזית והאוטונומית (Gordon I.B. et al., 1984, Gazit Y et al., 2003), דימומיים ופקקתיים. הפרעות במערכת הדימום (Barkagan Z.S., and Sukhanova G.A., 2004), הפרעות של מערכת ההגנה החיסונית. קיימות עדויות לתדירות גבוהה של זיהוי של תסמונות כשל חיסוני משני, תסמונות אוטואימוניות ואלרגיות ב-CTD (Yakovlev V.M. et al., 2005, Eremin M.V. et al., 2008)
2.3 חריגות התפתחותיות קלות
אנומליות התפתחותיות קלות (MAD) הן שינויים במבנה של איברים ורקמות שונות שאינם מלווים בהפרעות קליניות משמעותיות בתפקודם. MAP, כמו גם סימנים של HHCT, צריכים להיות מחולקים חיצוניים וקרביים. חיצוניים כוללים חריגות בהתפתחות העור והעצמות של גולגולת היד והרגל (היפרפיגמנטציה ודפיגמנטציה של העור, אוזניים בולטות, היעדר תנוך אוזניים, סינדקטיליה, פער סנדל וכו'). לקרביים - שינויים במבנה האיברים הפנימיים (הכפלת ה-PLA של הכליות, אונה נוספת של הטחול וכו') וכן האנומליות הקלות הנ"ל של הלב (MAC). המספר הממוצע של MAPs באנשים עם HHCT גבוה משמעותית מאשר באוכלוסייה, מה שרק מאשר את תפקידם האבחוני בהכרה של HHCT.
MAPs מתגלים בלידה או בילדות המוקדמת, חלקם ניתנים להתפתחות הפוכה (open foramen ovale-OOO), מסתם אוסטכיוס מוגדל וכו'. אחרים נמשכים לאורך כל החיים, אך עם הגיל הם יכולים לקבל משמעות קלינית עצמאית, התורמים ל התפתחות פתולוגיה או הפיכת גורם סיכון לפתולוגיה לבבית (תסחיף פרדוקסאלי ב-PAO (Onishchenko E.F., 2006), היצרות אבי העורקים עם אסימטריה של מסתם אבי העורקים התלת-צדדי (Zemtsovskiy E.V. et al., 2006), thrombooliembolic complications (MatVti. et al., 2001).
בהתבסס על הבדיקה הפנוטיפית, תוצאות בדיקת המשפחה, ניתוח הסימנים החיצוניים והקרביים, הרופא צריך לחשוד ב-HNST כזה או אחר. האמור לעיל מחייב מגוון רחב של רופאים להכיר את ההמלצות העדכניות לאבחון של HHCTs המונוגניים הנפוצים ביותר.
3.1 תסמונת מרפן (SM)
תסמונת מרפן היא HHST אוטוזומלי דומיננטי, רב מערכתי, פליאוטרופי המאופיין בשונות גבוהה בביטויים הקליניים. האבחנה של SM כיום עדיין מבוססת על הקריטריונים של גנט (De Paepe A. et al., 1996), שנמצאים כעת בעדכון (Ades L; 2007). הצורך לשנות גישות לאבחון של SM קשור להצלחת הגנטיקה המולקולרית, שאפשרה לחקור את טבען של מקרומולקולות פיברילין ולזהות את שלושת הסוגים שלה. כמו כן, נודע על האפשרות לפתח SM ותסמונות נלוות עקב מוטציות באחד משני הגנים (TGFBR1 ו-TGFBR2) המקודדים לקולטני גורם גדילה-β-TGF-β מתמר (Neptune E.R. et al., 2003).
האלגוריתם לאבחון SM מבוסס על בחירת קריטריונים גדולים וקטנים המאפיינים את חומרת השינויים ברקמת החיבור באיברים ובמערכות שונות. קריטריונים גדולים מציינים את הנוכחות במערכת המקבילה שינויים משמעותיים מבחינה פתולוגית. קריטריונים קטנים, ובמקרים מסוימים - קריטריון אחד גדול, מצביעים על מעורבות של מערכת כזו או אחרת בפתולוגיה של רקמת החיבור. רשימת הקריטריונים הגדולים והקטנים מוצגת בטבלה. אחד.
טבלה 1. קריטריונים של גנט לאבחון של תסמונת מרפן (De Paepe et al., 1996)
שלטים גדולים |
שלטים קטנים |
|||||||||||||||||
נוכחות של 4 סימנים מתוך 8 מהבאים: |
חפירת פקטוס מתונה |
|||||||||||||||||
עיוות בחזה |
תנועתיות יתר במפרקים |
|||||||||||||||||
עיוות בחזה במשפך |
||||||||||||||||||
חיך מקומר עם שיניים צפופות |
||||||||||||||||||
דורש ניתוח |
||||||||||||||||||
עיוותים בגולגולת (דוליצוצפליה*, |
היפופלזיה זיגומטית |
|||||||||||||||||
היחס בין חלקי הגוף העליון והתחתון |
||||||||||||||||||
עצמות, אנופטלמוס, סדקים אלכסוניים בכף היד, רטרוגנטיה) |
||||||||||||||||||
<0,86 или отношение между размахом рук и |
||||||||||||||||||
גובה ≥ 1.05 |
||||||||||||||||||
4. בדיקת שורש כף היד חיובית ו |
||||||||||||||||||
אגודל (שטיינברג) |
||||||||||||||||||
5. עקמת > 20° או spondylolisthesis |
||||||||||||||||||
יישור מרפקים |
מפרק עד 170° |
|||||||||||||||||
תזוזה מדיאלית של המלאולוס המדיאלי, |
||||||||||||||||||
מוביל לכפות רגליים שטוחות |
||||||||||||||||||
8. בליטה של האצטבולום בכל דרגה |
||||||||||||||||||
(אושר על ידי צילום רנטגן) |
||||||||||||||||||
שינויים במערכת השלד תואמים קריטריון מרכזי - משמעותי מבחינה פתולוגית |
||||||||||||||||||
משתנה אם מתגלים לפחות 4 מתוך 8 הסימנים העיקריים לעיל. |
||||||||||||||||||
מערכת השלד מעורבת אם: |
||||||||||||||||||
לפחות 2 שלטים גדולים, או אחד גדול ו-2 שלטים קטנים. |
||||||||||||||||||
מערכת חזותית |
||||||||||||||||||
Subluxation של העדשה |
לֹא נוֹרמָלִי |
קַרנִית |
(לפי התוצאות |
|||||||||||||||
מדידות קרטומטריות) |
||||||||||||||||||
התארכות הציר הקדמי-אחורי של גלגל העין (לפי |
||||||||||||||||||
אולטרסאונד) עם קוצר ראייה |
||||||||||||||||||
קשתית היפופלסטית וסוגר אישונים היפופלסטי |
||||||||||||||||||
מערכת הראייה מעורבת אם מזוהים שני סימנים קלים |
||||||||||||||||||
מערכת הלב וכלי הדם |
||||||||||||||||||
סיומת |
עולה |
אבי העורקים* עם אבי העורקים |
צניחת שסתום מיטרלי |
|||||||||||||||
עם או בלי רגורגיטציה ומעורבות של שניהם |
התרחבות של עורק הריאה בהיעדר |
|||||||||||||||||
מינימום של הסינוסים של Valsalva; אוֹ |
היצרות מסתמים או היקפית ריאתית או |
|||||||||||||||||
דיסקציה של אבי העורקים עולה |
כל סיבה ברורה אחרת, מתחת לגיל 40; |
|||||||||||||||||
* אומדן מידת ההתרחבות מתבצעת תוך התחשבות |
הסתיידות של הטבעת המיטרלית לפני גיל 40; |
|||||||||||||||||
גיל ושטח גוף |
הרחבה או ריבוד |
בית החזה או דופן הבטן |
||||||||||||||||
לפי נומוגרמות (ראה נספח 1) |
||||||||||||||||||
אבי העורקים מתחת לגיל 50 |
||||||||||||||||||
מערכת הלב וכלי הדם מעורבת אם מתקיים קריטריון עיקרי אחד או מינורי אחד |
||||||||||||||||||
מערכת ריאות |
||||||||||||||||||
חָסֵר |
פנאומוטורקס ספונטני |
|||||||||||||||||
בולים אפיקליים מאושרים באמצעות צילום רנטגן |
||||||||||||||||||
חזה |
פעולה מכנית מקומית |
|||||||||||||||||
בקע חוזר או חתך |
||||||||||||||||||
העור מעורב אם נמצא סימן קל אחד |
||||||||||||||||||
דורה מאטר |
||||||||||||||||||
אקטזיה דוראלית לומבוסקרלית, |
חָסֵר |
|||||||||||||||||
מזוהה על ידי CT או MRI** |
||||||||||||||||||
תורשה עמוסה |
||||||||||||||||||
קרובי משפחה, |
חָסֵר |
|||||||||||||||||
לְסַפֵּק |
אבחון |
|||||||||||||||||
קריטריונים; |
||||||||||||||||||
מוטציות ב-FBN1, |
מפורסם |
כפי ש |
||||||||||||||||
גורמים לתסמונת מרפן; אוֹ |
||||||||||||||||||
נוכחות של סמני DNA של תסמונת מרפן |
||||||||||||||||||
מעורבות בנוכחות שלט אחד גדול |
||||||||||||||||||
הדרישות לאבחון של SM שונות בהתאם לנתוני ההיסטוריה התורשתית.
למטופל הנבדק:
אם ההיסטוריה המשפחתית או התורשתית אינה כבדה, SM נקבע בנוכחות קריטריונים גדולים לפחות בשתי מערכות שונות ומעורבות של מערכת איברים שלישית.
במקרה של הקמת מוטציה שידועה כגורמת ל-SM אצל אחרים, מספיק קריטריון אחד גדול במערכת איברים אחת ומעורבות של מערכת איברים שנייה.
עבור אנשים הקשורים לחולה המאובחן עם תסמונת מרפן, מספיקה נוכחות של קריטריון גדול בהיסטוריה המשפחתית, כמו גם קריטריון אחד גדול במערכת איברים אחת ומעורבות של מערכת איברים אחרת.
אם מתקיימים הקריטריונים של גנט לאבחון SM, יש לבצע מחקר גנטי מולקולרי לחיפוש מוטציות בגנים המקודדים לפיברילין.
מנקודת המבט של ההיגיון הפורמלי, במקרה בו חסרים לנבדק שני קריטריונים עיקריים בשתי מערכות וסימנים למעורבות של המערכת השלישית, לא ניתן לבצע אבחנה של SM. עם זאת, מחקר בינלאומי שנערך לאחרונה על 1009 חולים עם מוטציה גנטית שאושרה גנטית בגן פיברילין הראה כי הסיכון לסיבוכים (נתיחה של אבי העורקים והצורך בהתערבות כירורגית) אצל אנשים עם סט לא שלם של קריטריונים של גנט הוא כמעט זהה לזה של הקבוצה של אנשים עם סט שלם של קריטריונים (Faivre L et al., 2008).
מהאמור לעיל עולה כי חולים רבים שאינם עומדים בקריטריונים של גנט דורשים לא פחות תשומת לב והשגחה רפואית. ברור שלא ניתן לייחס חולים כאלה לקבוצת האנשים הבריאים ויש לציין סטיות בולטות במבנה ובתפקוד של רקמת החיבור, שזוהו במהלך הבדיקה בקטגוריה זו של חולים. פנוטיפ דמוי מרפן (MPF). בנוסף ל-SM, מחברי הקריטריונים של גנט מזהים HHSTs הדומים בביטויים פנוטיפיים.
הפרעות תורשתיות עם פנוטיפים חופפים הקשורים לתסמונת מרפן
התכווצות מולדת ארכנודקטיליה (121050)
מפרצת משפחתית של אבי העורקים החזה (בעבר, מצב זה נקרא ארדהיים cystic medionecrosis). (OMIM 607086)
דיסקציה משפחתית של דופן אבי העורקים (132900)
עדשה חוץ רחמית משפחתית (129600)
תסמונת לואיס-דיץ, (סוג 2B; LDS2B) 610380
MASS - תסמונת 604308
תסמונת צניחת מסתם מיטרלי תורשתית (OMIM 157700)
תסמונת סטיקלר (ארטרו-אופטלמופתיה תורשתית) (108300)
תסמונת שפרינצן-גולדברג (182212)
הומוציסטינוריה (OMIM 236200)
תסמונת אהלר-דנלוס (סוג קיפוסקוליוטי) (סוג קיפוסקוליוטי, OMIM 225400; סוג תנועתיות יתר, OMIM 130020)
Joint Hypermobility Syndrome (OMIM 147900).
דרווין ג'יי פרוקופ (דרווין ג'יי. פרוקופ)
מחלות רקמת חיבור תורשתיות הן בין התסמונות הגנטיות השכיחות ביותר. אלה כוללים לרוב osteogenesis imperfecta, תסמונות Ehlers-Danlos ו-Marfan.
הסיווג של תסמונות אלו מבוסס בדרך כלל על תוצאות העבודהמק'קוסיק , שניתחו את הסימנים, הסימפטומים והשינויים המורפולוגיים במספר רב של חולים. עם זאת, הסיווג מסובך בגלל ההטרוגניות של תסמונות אלה. לחולים, בני משפחות מסוימות, חסר, למשל, סימן קרדינלי אחד או יותר. במשפחות אחרות מזהים חולים עם שתיים או שלוש תסמונות שונות. הטרוגניות יכולה להימצא גם בקרב בני אותה משפחה. כך למשל, אצל חלק מהחולים במשפחה נקבעת פריקת המפרקים האופיינית לתסמונת אהלר-דנלוס, אצל אחרים את שבריריות העצמות, האופיינית לאוסטאוגנזה אימפרפקטה, ובאחרים עם אותו פגם גנטי. , אין תסמינים כלל. בגלל קשיים אלו, הסיווג המבוסס על נתונים קליניים יצטרך בסופו של דבר להיות מוחלף בסיווג המבוסס על תוצאות הניתוח של פגמים מולקולריים בגנים בודדים.
ארגון והרכב כימי של רקמת חיבור. לרקמת חיבור (או רקמות) יש הגדרה מעורפלת למדי: רכיבים חוץ-תאיים התומכים וקושרים יחד תאים, איברים ורקמות. רקמות החיבור כוללות בעיקר עצמות, עור, גידים, רצועות וסחוס. הם כוללים כלי דם כאלה ומרווחים סינוביאליים ונוזלים. למעשה, רקמת חיבור היא חלק מכל האיברים והרקמות בצורה של ממברנות ומחיצות.
רקמות החיבור מכילות כמויות גדולות של נוזלים בצורה של תסנין דם, המכיל כמעט מחצית מכלל האלבומין בגוף. רוב רקמות החיבור המלאות או מוקפות בסיבים או סיבי קולגן מכילות פרוטאוגליקנים.
הבדלים ברקמות החיבור נובעים במידה מסוימת משונות קלה בגודל ובכיוון של סיבים של קולגן. בגידים הם נאספים בצרורות מקבילים עבים, בעור יש פחות סדר. בעצמות, סיבים מאורגנים בקפדנות סביב תעלות האוורס, והידרוקסיאפטיט מעניק קשיחות לארכיטקטורה זו. הקולגן העיקרי של גידים, עור ועצמות (קולגןאני סוג) מורכב משתי שרשראות פוליפפטידים, תוצרים של גנים מבניים שונים. הבדלים בין הרקמות המפורטות קשורים במידה רבה לביטוי שונה של גנים מבניים של קולגן.אני סוג, כלומר עם כמויות שונות של קולגן מסונתז, עובי ואורך של סיבים שנוצרו ומיקומם.
כמה הבדלים בין רקמות חיבור נובעים מנוכחותם של תוצרי גנים ספציפיים לרקמות או לאיברים. העצמות מכילות חלבונים הממלאים תפקיד קריטי במינרליזציה של קולגן, אבי העורקים מכיל אלסטין וחלבון מיקרופיברילרי קשור, מספר סוגי קולגן ורכיבים נוספים. קרום הבסיס העומד בבסיס כל תאי האפיתל והאנדותל מכיל קולגן מסוג IV ומקרומולקולות ספציפיות אחרות לרקמות, בעוד שהעור וכמה רקמות חיבור אחרות מכילות כמויות קטנות של סוגים ספציפיים של קולגן.
מבנים פרוטאוגליקנים אינם מובנים היטב. זוהו כחמישה גרעיני חלבון, ולכל אחד מהם מחוברים סוג אחד של מוקופוליסכרידים או כמה. המוקופוליסכרידים העיקריים של העור והגידים הם דרמטן סולפט וכונדרואיטין-4-סולפט, אבי העורקים - כונדרויטין-4-סולפט ודרמטן סולפט, סחוס - כונדרויטין-4-סולפט, כונדרויטין-6-סולפט וקראטן סולפט. קרום הבסיס מכיל הפראן סולפט.
ביוסינתזה של רקמת חיבור.הסינתזה של רקמות חיבור מורכבת מהרכבה עצמית מתת-יחידות מולקולריות בעלות מימדים, צורה ותכונות משטח מדויקות. מולקולת הקולגן היא מוט ארוך ודק של שלוש שרשראות α-פוליפפטיד המעוותות למבנה קשיח דמוי חבל. כל אחד אשרשרת מורכבת מרצפי חומצות אמינו פשוטים שחוזרים על עצמם, שבהם כל שייר שלישי מיוצג על ידי גליצין (Gly). מאז כל אחדא-שרשרת מכילה כ-1000 שאריות חומצות אמינו, ניתן לציין את רצף חומצות האמינו שלה כ-(-Gly-X-Y-)szz, כאשר X ו-י - כל חומצות אמינו מלבד גליצין. העובדה שכל שארית שלישית היא גליצין (חומצת האמינו הקטנה ביותר) היא חשובה מאוד, שכן היא חייבת להיכנס לחלל המוגבל מבחינה סטרילית בו מתכנסים כל שלושת הגדילים של הסליל המשולש. שתיים אהשרשראות בקולגן מסוג I זהות ונקראות א1(1). לשלישית רצף חומצות אמינו שונה במקצת ונקרא א2(1). סוגים מסוימים של קולגן מורכבים משלושה זהים א-שרשראות. העלילות האלה א-שרשרות שבהן פרולין נמצא במקום X או במקוםי - הידרוקסיפרולין, מקשיחים את כל מולקולת הקולגן ומחזיקים אותה בצורה של סליל משולש. חומצות אמינו הידרופוביות וטעונות בעמדות X וי יש מראה של אשכולות על פני המולקולה וקובעים את האופן שבו מולקולת קולגן אחת נקשרת באופן ספונטני לאחרות, ויוצרת צורות גליליות האופייניות לכל סיב קולגן.
אם המבנה והתפקוד של מולקולת הקולגן די פשוטים, אז הסינתזה שלה מסובכת מאוד. החלבון מסונתז כמבשר הנקרא פרוקולגן, שהוא בערך פי 1.5 מהמסה של מולקולת קולגן. הבדל זה נובע מנוכחותם של רצפי חומצות אמינו נוספים בפרוקולגן, כמו בנ -, ובקצה ג'. להיווצרות חוטי קולגן, הפעולה של ספציפינ - חלבון, ביקוענ פרופפטידים סופניים, ו-C-proteinase ספציפי שמנתק פרופפטידים C-טרמינליים. ככל שהאסיפה מתקדמת-א-שרשרות של קולגן על ריבוזומים, שרשראות אלו חודרות לתוך המיכלים של הרשת האנדופלזמית המחוספסת. "פפטידים אות" הידרופוביים עלנ -קצוות מתפצלים, ומתחילה סדרה של תגובות פוסט-תרגום נוספות. שרידי פרולין בעמדהי תחת הפעולה של הידרוקסילאז ספציפי הדורש חומצה אסקורבית, הם הופכים להידרוקסיפרולין. הידרוקסילאז אחר בנוכחות חומצה אסקורבית מבצע הידרוקסילציה דומה לשאריות ליזין בעמדהי . הדרישה לחומצה אסקורבית לפעולה של שני ההידרוקסילאזים מסבירה כנראה מדוע פצעים אינם נרפאים בצפדינה. שרידי הידרוקסיליזין רבים עוברים שינוי נוסף על ידי הגלוקוזילציה על ידי גלקטוז או גלקטוז וגלוקוז. אוליגוסכריד גדול ועשיר במאנוז מחובר לפרופפטידים מסוף C של כל שרשרת. פרופפטידים מסוף C מתקרבים זה לזה, ונוצרים ביניהם קשרים דיסולפידים. כאשר בכל-אשרשרת תכיל כ-100 שאריות הידרופולין, החלבון מתקפל באופן ספונטני, מקבל מבנה סליל משולש. מכורבל, חלבון תחת הפעולהנ - ו-C-proteinase הופך לקולגן.
לסיבים הנוצרים מהרכבה עצמית של מולקולת הקולגן יש חוזק מתיחה גבוה, וחוזק זה מוגבר עוד יותר על ידי תגובות צולבות עם יצירת קשרים קוולנטיים בין אשרשראות של מולקולות שכנות. השלב הראשון של קישור צולב הוא חמצון של קבוצות אמינו בשאריות ליזין והידרוקסיליזין על ידי האנזים ליזין אוקסידאז ליצירת אלדהידים; האחרונים יוצרים קשרים קוולנטיים חזקים זה עם זה.
סיבים וסיבים של קולגן בכל הרקמות, מלבד העצם, יציבים לאורך כמעט כל החיים ומתפרקים רק בזמן הרעבה או תשישות רקמות. עם זאת, פיברובלסטים, תאים סינוביאליים ותאים אחרים מסוגלים לייצר קולגנאזים המבקעים את מולקולת הקולגן בנקודה הרחק מנ מסתיים בכ-3/4 מאורך המולקולה, ובכך מעוררים הרס נוסף של סיבים וסיבים של קולגן על ידי פרוטאנזים אחרים. בעצמות מתרחשים באופן רציף הרס וסינתזה מחדש של סיבים של קולגן, שהוא תנאי הכרחי לשיקום העצם. לפיכך, הרכבה ותחזוקה של סיבים של קולגן ברקמות דורשת ביטוי מתואם של מספר גנים שתוצריהם נחוצים להיווצרות שלאחר התרגום של סיבים אלו או מעורבים במטבוליזם של קולגן.
הרכבה של סיבי קולגןאני דומה להרכבה של סיבים של קולגן II סוג סחוס וקולגן III סוג באבי העורקים ובעור. ביצירת קולגנים שאינם פיברילרים, כמו סוג IV בממברנות הבסיס, אין ביקוע של תחומים כדוריים בקצוות המולקולות. בעוד שהם נשארים, תחומים אלה משתתפים בהרכבה עצמית של מונומרים לרשתות צפופות. סיבי אלסטין מורכבים באותו אופן. עם זאת, מונומר האלסטין הוא שרשרת פוליפפטידית אחת ללא מבנה תלת מימדי ברור, סיבים אלסטיים אמורפיים יוצרים את עצמם.
סינתזה של פרוטאוגליקנים דומה לסינתזת קולגן בכך שהיא מתחילה בהרכבה של שרשרת פוליפפטידית הנקראת ליבת חלבון. בבורות של הרשת האנדופלזמית המחוספסת, משתנה ליבת החלבון על ידי הוספת שאריות סוכר וסולפט, היוצרות שרשראות צד גדולות של מוקופוליסכרידים. לאחר הפרשה לחלל החוץ-תאי, ליבת החלבון עם שרשראות הצד המוקופוליסכריד שלה נקשרת לחלבון המחבר ולאחר מכן לחומצה היאלורונית ארוכת שרשרת, ויוצרת פרוטאוגליקן בוגר במשקל מולקולרי יחסי של כמה מיליונים.
בניית העצם פועלת לפי אותם עקרונות כמו הרכבה של רקמות חיבור אחרות. השלב הראשון הוא שקיעת רקמת אוסטאואיד, המורכבת בעיקר מקולגן מסוג I. יתרה מכך, "מינרליזציה של רקמת אוסטאואיד מתרחשת באופן שעדיין לא הובהר במלואו; חלבונים ספציפיים, כגון אוסטאונקטין, נקשרים לאתרים ספציפיים בסיבים של קולגן ואז יוצרים קלאט סידן, ומתחילים מינרליזציה.
משמעות למחלות תורשתיות.הידע שלנו בכימיה ובביוכימיה של רקמות חיבור אינו מלא, אך עם זאת מאפשר לנו להבין חלק מהמאפיינים הקליניים של מחלות תורשתיות של רקמות אלו. לדוגמה, ניתן להבין מדוע לרבות מהמחלות הללו יש ביטויים מערכתיים. מכיוון שכל הקולגן מסוג I מסונתז על אותם שני גנים מבניים, כל מוטציה של גנים אלה חייבת להתבטא בכל הרקמות המכילות קולגן.אני סוּג. ניתן להסביר את הספציפיות של הרקמה או האיברים של המחלה בשתי דרכים. מנגנון אחד עשוי להיות שהמחלה נגרמת ממוטציה בגן שמתבטאת רק ברקמת חיבור אחת או שתיים בלבד. לדוגמה, לחולים עם תסמונת Ehlers-Danlos סוג IV יש מוטציות בגנים של פרוקולגן מסוג III, וביטוייה מוגבלים לשינויים בעור, באבי העורקים ובמעיים, כלומר רקמות עשירות בקולגן מסוג III. הסיבה השנייה לסגוליות הרקמות של מחלות היא עדינה יותר. חלקים שונים של מולקולות קולגן מבצעים פונקציות ביולוגיות שונות. אז, אם אנחנו מדברים על קולגן מסוג I, אז המחשוףנ פרופפטידים סופניים נחוצים להרכבה של סיבים וסיבים קולגן גדולים ברצועות ובגידים. עם פיצול לא שלםנ חלבון פרופפטיד יוצר סיבים דקים. לכן, חולים עם מוטציות כאלה של גנים פרוקולגן מסוג I המונעים מחשוף יעילנ -פרופפטידים, אמורים לסבול בעיקר מנקע של עצם הירך ומפרקים גדולים אחרים. לעתים נדירות הם נשברים מכיוון שנראה כי היווצרותם של סיבולי קולגן עבים מסוג I חשובה פחות לתפקוד תקין של העצם מאשר לתפקוד תקין של רצועות המפרק. להיפך, בחולים עם מוטציות המשפיעות על המבנה של חלקים אחרים של מולקולת הפרוקולגןאני סוג, פתולוגיה של עצמות עשויה לשלוט.
נתונים מודרניים על הכימיה של המטריצה מאפשרים להבין את הסיבות להטרוגניות של סימפטומים בחולים עם אותם פגמים בגנים. הביטוי של גן הקולגן או הפרוטאוגליקן תלוי בביטוי המתואם של הגנים של האנזימים המעורבים בשינוי שלאחר התרגום של תרכובות אלו, וכן בביטוי הגנים של מרכיבים אחרים של אותה מטריקס. בהקשר זה, ההשפעה האולטימטיבית של מוטציה זו על התכונות התפקודיות של מבנה כה מורכב כמו עצם או כלי דם גדול תלויה בהבדלים ב"רקע הגנטי" של פרטים שונים, דהיינו, בהבדלים בביטוי של גדול. משפחה של גנים אחרים שתוצרים שלהם משפיעים על אותו מבנה. הביטויים הקליניים של המחלה צריכים להיות תלויים גם בגורמים אחרים המשפיעים על רקמת החיבור, כגון פעילות גופנית, טראומה, תזונה וחריגות הורמונליות. לכן, קיים בסיס רחב לשונות בביטויים הקליניים בחולים עם אותו פגם.
איתור פגמים מולקולריים.על מנת לזהות פגם מולקולרי בחולה עם מחלת רקמת חיבור תורשתית נדרשים מאמצים רבים. אחת הסיבות לכך היא שלשני חולים שאינם קשורים, אפילו עם תסמינים קליניים זהים, יש פגמים מולקולריים שונים. הסיבה השנייה היא שחלבוני רקמת חיבור ופרוטאוגליקנים הם מולקולות גדולות שקשה להמיס ולהשיג בצורה טהורה. בנוסף, בחולים, הפגם קובע את הסינתזה של חלבון לא תקין שמתפרק במהירות. בהקשר זה, כאשר מנתחים רקמות, קשה לקבוע איזה תוצר גן מסוים אינו תקין. הסיבה השלישית היא הגודל הגדול של הגנים של מרכיבי המטריצה. במקרה של פרוקולגן מסוג I, הגן פרו-אל שרשרת (1) מורכבת מ-18,000 זוגות בסיסים, והגן פרו-a2(1)-שרשרת מורכב מ-38,000 זוגות בסיסים. לכל אחד מהגנים הללו יש כ-50 אקסונים, רובם דומים במבנה. באמצעות טכנולוגיית DNA רקומביננטי הזמינה כיום, קביעת האתר של מוטציה של בסיס אחד או יותר היא משימה בעלת קושי עצום. עם זאת, שיטות חדשות צפויות להתגבר על רוב הבעיות הללו.
ת.פ. הריסון.עקרונות הרפואה הפנימית.תרגום d.m.s. A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. ד.ג. קטקובסקי
דרווין ג'יי פרוקופ (דרווין י. פרוקופ)
מחלות רקמת חיבור תורשתיות הן בין התסמונות הגנטיות השכיחות ביותר. אלה כוללים לרוב osteogenesis imperfecta, תסמונות Ehlers-Danlos ו-Marfan.
הסיווג של תסמונות אלו מתבסס בדרך כלל על עבודתו של McKusick, שניתח את הסימנים, התסמינים והשינויים המורפולוגיים במספר רב של חולים. עם זאת, הסיווג מסובך בגלל ההטרוגניות של תסמונות אלה. לחולים, בני משפחות מסוימות, חסר, למשל, סימן קרדינלי אחד או יותר. במשפחות אחרות מזהים חולים עם שתיים או שלוש תסמונות שונות. הטרוגניות יכולה להימצא גם בקרב בני אותה משפחה. כך למשל, אצל חלק מהחולים במשפחה נקבעת פריקת המפרקים האופיינית לתסמונת אהלר-דנלוס, אצל אחרים את שבריריות העצמות, האופיינית לאוסטאוגנזה אימפרפקטה, ובאחרים עם אותו פגם גנטי. , אין תסמינים כלל. בגלל קשיים אלו, הסיווג המבוסס על נתונים קליניים יצטרך בסופו של דבר להיות מוחלף בסיווג המבוסס על תוצאות הניתוח של פגמים מולקולריים בגנים בודדים.
ארגון והרכב כימי של רקמת חיבור.לרקמת חיבור (או רקמות) יש הגדרה מעורפלת למדי: רכיבים חוץ-תאיים התומכים וקושרים יחד תאים, איברים ורקמות. רקמות החיבור כוללות בעיקר עצמות, עור, גידים, רצועות וסחוס. הם כוללים כלי דם כאלה ומרווחים סינוביאליים ונוזלים. למעשה, רקמת חיבור היא חלק מכל האיברים והרקמות בצורה של ממברנות ומחיצות.
רקמות החיבור מכילות כמויות גדולות של נוזלים בצורה של תסנין דם, המכיל כמעט מחצית מכלל האלבומין בגוף. רוב רקמות החיבור מלאות או מוקפות בסיבים או סיבי קולגן (טבלה 319-1) ומכילות פרוטאוגליקנים.
הבדלים ברקמות החיבור נובעים במידה מסוימת משונות קלה בגודל ובכיוון של סיבים של קולגן. בגידים הם נאספים בצרורות מקבילים עבים, בעור יש פחות סדר. בעצמות, סיבים מאורגנים בקפדנות סביב תעלות האוורס, והידרוקסיאפטיט מעניק קשיחות לארכיטקטורה זו. הקולגן העיקרי של גידים, עור ועצמות (קולגן מסוג I) מורכב משתי שרשראות פוליפפטידים, תוצרים של גנים מבניים שונים. ההבדלים בין הרקמות המפורטות קשורים במידה רבה לביטוי שונה של גנים מבניים מסוג I קולגן, כלומר, עם כמויות שונות של קולגן מסונתז, עובי ואורך של פיברילים שנוצרו ומיקומם.
כמה הבדלים בין רקמות חיבור נובעים ממעבר של תוצרי גנים ספציפיים לרקמות או לאיברים. העצמות מכילות חלבונים הממלאים תפקיד קריטי במינרליזציה של קולגן, אבי העורקים מכיל אלסטין וחלבון מיקרופיברילרי קשור, מספר סוגי קולגן ורכיבים נוספים. קרום הבסיס העומד בבסיס כל תאי האפיתל והאנדותל מכיל קולגן מסוג IV ומקרומולקולות ספציפיות אחרות לרקמות, בעוד שהעור וכמה רקמות חיבור אחרות מכילות כמויות קטנות של סוגים ספציפיים של קולגן.
טבלה 319-1. הרכב רקמת החיבור באיברים שונים
| רכיבים ידועים | כמות משוערת, % משקל יבש | נכסים |
|
| עור (דרמיס), רצועות, גידים | קולגן מסוג I | צרורות סיבים בעלי מתיחה גבוהה |
|
| קולגן מסוג III | סיבים דקים |
||
| סוג IV קולגן, למינין, אנטקטין, נידוגן | בקרום הבסיס מתחת לאפיתל ובכלי הדם |
||
| סוגי קולגן V-VII | תפוצה ותפקודים לא ברורים |
||
| פיברונקטין | קשור לסיבי קולגן ולמשטח התא |
||
| פרוטאוגליקנים | לספק גמישות |
||
| היאלורונט | מספק גמישות |
||
| עצם (דה-מינרליזציה) | קולגן סוג 1 | ארגון מורכב של סיבים |
|
| קולגן מסוג V | הפונקציה לא ברורה |
||
| פרוטאוגליקנים | |||
| סיאלופרוטאינים | |||
| אוסטאונקטין | תפקיד בהתאבנות |
||
| אוסטאוקלצין | תפקיד אפשרי בהתאבנות |
||
| 2-Glycoprotein | |||
| קולגן מסוג I | |||
| קולגן מסוג III | סיבים דקים |
||
| אלסטין, חלבון מיקרופיברילרי | חומר אמורפי, סיבים אלסטיים |
||
| קולגן מסוג IV, לאמי | בקרום המרתף |
||
| נין, אנטקטין, נידוגן | |||
| סוגי קולגן V ו-VI | הפונקציה לא ברורה |
||
| פרוטאוגליקנים | מוקופוליסכרידים, בעיקר כונדרויטין סולפט ודרמטן סולפט; הפרן סולפט בקרום הבסיס |
||
| קולגן מסוג II | סיבים דקים |
||
| סוג קולגן IX ו-X | תפקיד אפשרי בהתבגרות |
||
| פרוטאוגליקנים | לספק גמישות |
||
| היאלורונט | מספק גמישות |
מבנים פרוטאוגליקנים אינם מובנים היטב. הוקמו כחמש ליבות חלבון, ולכל אחת מחוברים סוג אחד של מוקופוליסכרידים או כמה. המוקופוליסכרידים העיקריים של העור והגידים כוללים דרמטן סולפט וכונדרואיטין-4-סולפט, אבי העורקים - כונדרויטין-4-סולפט ודרמטן-סולפט, סחוס - כונדרויטין-4-סולפט, כונדרויטין-6-סולפט וקראטן סולפט. קרום הבסיס מכיל הפראן סולפט.
ביוסינתזה של רקמת חיבור.הסינתזה של רקמות חיבור מורכבת מהרכבה עצמית מתת-יחידות מולקולריות בעלות מימדים, צורה ותכונות משטח מדויקות. מולקולת הקולגן היא מוט ארוך ודק של שלוש שרשראות α-פוליפפטיד המפותלות למבנה קשיח דמוי חבל (319-1). כל שרשרת a מורכבת מרצפי חומצות אמינו פשוטים שחוזרים על עצמם, שבהם כל שייר שלישי מיוצג על ידי גליצין (Gly). מכיוון שכל שרשרת a מכילה כ-1000 שאריות חומצות אמינו, ניתן להגדיר את רצף חומצות האמינו שלה כ-(-Gly-X-Y-)szz, כאשר X ו-Y הן כל חומצות אמינו מלבד גליצין. העובדה שכל שארית שלישית היא גליצין (חומצת האמינו הקטנה ביותר) היא חשובה מאוד, שכן היא חייבת להיכנס לחלל המוגבל מבחינה סטרילית בו מתכנסים כל שלושת הגדילים של הסליל המשולש. שתי שרשראות a בקולגן מסוג I זהות ונקראות a1(1). לשלישית רצף חומצות אמינו שונה במקצת והוא נקרא a2(1). סוגים מסוימים של קולגן מורכבים משלוש שרשראות a זהות. אותם מקטעים של שרשראות ה-a, שבהם פרולין נמצא באתר X או הידרוקסיפרולין באתר Y, מקשיחים את כל מולקולת הקולגן ומחזיקים אותה בצורה של סליל משולש. חומצות האמינו ההידרופוביות והטעונות בעמדות X ו-Y מופיעות כצבירים על פני המולקולה וקובעות את האופן שבו מולקולת קולגן אחת נקשרת באופן ספונטני לאחרות, ויוצרות צורות גליליות האופייניות לכל סיב קולגן (319-1).
319-1. ייצוג סכמטי של סינתזת פיבריל קולגן מסוג I בפיברובלסט.
שלבים תוך-תאיים של הרכבה של מולקולת הפרוקולגן (א): הידרוקסילציה וגליקוזילציה של שרשראות פרו-א מתחילות זמן קצר לאחר שקצה ה-N שלהן חודרים לתוך בורות המים של הרשת האנדופלזמית המחוספסת, וממשיכה לאחר התכנסותם של פרופפטידים C של ה-C. שלוש שרשראות ויצירת קשרי דיסולפיד ביניהן. ביקוע של פרוקולגן ליצירת קולגן, הרכבה עצמית של מולקולות קולגן לגדילים רופפים והצלבה שלהם לסיבים (ב): ביקוע של פרופפטידים יכול להתרחש בקריפטות פיברובלסטים או במרחק מסוים מהתא (שכפול באישור מ-ProckopandKivinkko).
בעוד שהמבנה והתפקוד של מולקולת הקולגן הם פשוטים למדי, הסינתזה שלה מורכבת למדי (319-1). החלבון מסונתז כמבשר הנקרא פרוקולגן, שהוא בערך פי 1.5 מהמסה של מולקולת קולגן. הבדל זה נובע ממעבר של רצפי חומצות אמינו נוספים בפרוקולגן הן בקצה ה-N והן בקצה ה-C. היווצרות חוטי קולגן מצריכה פעולה של N-proteinase ספציפי, שמנתק פרופפטידים N-טרמינליים, ו-C-proteinase ספציפי, שמבקע פרופפטידים C-טרמינליים. כאשר שרשראות קולגן פרו-א מורכבות על ריבוזומים, שרשראות אלו חודרות לתוך בורות המים של הרשת האנדופלזמית המחוספסת. "פפטידים אות" הידרופוביים בקצה ה-N מתפצלים, ומתחילה סדרה של תגובות פוסט-תרגום נוספות. שיירי פרולין בעמדה Y מומרים להידרוקסיפרולין על ידי הידרוקסילאז ספציפי הדורש חומצה אסקורבית. הידרוקסילאז אחר במסלול החומצה האסקורבית גורם להידרוקסילציה של שאריות הליזין בעמדה Y באותו אופן.הנחיצות של חומצה אסקורבית לפעולת שני ההידרוקסילאזים מסבירה כנראה מדוע פצעים אינם נרפאים בצפדינה (פרק 76). שרידי הידרוקסיליזין רבים עוברים שינוי נוסף על ידי הגלוקוזילציה על ידי גלקטוז או גלקטוז וגלוקוז. אוליגוסכריד גדול ועשיר במאנוז מחובר לפרופפטידים מסוף C של כל שרשרת. פרופפטידים מסוף C מתקרבים זה לזה, ונוצרים ביניהם קשרים דיסולפידים. כאשר כל פרו-א-שרשרת מכילה כ-100 שאריות הידרופולין, החלבון מתקפל באופן ספונטני למבנה סליל משולש. מסולסל, החלבון תחת פעולתם של N-ו-C-proteinases הופך לקולגן.
לסיבים הנוצרים מהרכבה עצמית של מולקולת הקולגן יש חוזק מתיחה גבוה, וחוזק זה מוגבר עוד יותר על ידי תגובות צולבות עם יצירת קשרים קוולנטיים בין שרשראות a של מולקולות שכנות. השלב הראשון של קישור צולב הוא חמצון של קבוצות אמינו בשאריות ליזין והידרוקסיליזין על ידי האנזים ליזין אוקסידאז ליצירת אלדהידים; האחרונים יוצרים קשרים קוולנטיים חזקים זה עם זה.
סיבים וסיבים של קולגן בכל הרקמות, מלבד העצם, יציבים לאורך כמעט כל החיים ומתפרקים רק בזמן הרעבה או תשישות רקמות. עם זאת, פיברובלסטים, תאים סינוביאליים ותאים אחרים מסוגלים לייצר קולגנאזות המבקעות את מולקולת הקולגן בנקודה של כ-3/4 מאורך המולקולה מה-N-terminus, ובכך לעורר הרס נוסף של סיבים וסיבים של קולגן על ידי חלבונים אחרים. . בעצמות מתרחשים באופן רציף הרס וסינתזה מחדש של סיבים של קולגן, שהוא תנאי הכרחי לשיקום העצם. לפיכך, הרכבה ותחזוקה של סיבים של קולגן ברקמות דורשת ביטוי מתואם של מספר גנים שתוצריהם נחוצים להיווצרות שלאחר התרגום של סיבים אלו או מעורבים במטבוליזם של קולגן.
ההרכבה של ספירלי קולגן מסוג I דומה לזו של סיבולי קולגן מסוג II בסחוס ושל ספירלי קולגן מסוג III באבי העורקים ובעור. ביצירת קולגנים שאינם פיברילרים, כמו סוג IV בממברנות הבסיס, אין ביקוע של תחומים כדוריים בקצוות המולקולות. בעוד שהם נשארים, תחומים אלה משתתפים בהרכבה עצמית של מונומרים לרשתות צפופות. סיבי אלסטין מורכבים באותו אופן. עם זאת, מונומר האלסטין הוא שרשרת פוליפפטידית אחת ללא מבנה תלת מימדי ברור, סיבים אלסטיים אמורפיים יוצרים את עצמם.
סינתזה של פרוטאוגליקנים דומה לסינתזת קולגן בכך שהיא מתחילה בהרכבה של שרשרת פוליפפטידית הנקראת ליבת חלבון. בבור המים של הרשת האנדופלזמית המחוספסת, הליבה החלבון עוברת שינוי על ידי שילוב של שאריות סוכר וסולפט, היוצרות שרשראות צד גדולות של מוקופוליסכרידים. לאחר הפרשה לחלל החוץ-תאי, ליבת החלבון עם שרשראות הצד המוקופוליסכריד שלה נקשרת לחלבון המחבר ולאחר מכן לחומצה היאלורונית ארוכת שרשרת, ויוצרת פרוטאוגליקן בוגר במשקל מולקולרי יחסי של כמה מיליונים.
בניית העצם פועלת לפי אותם עקרונות כמו הרכבה של רקמות חיבור אחרות (גם פרק 335). השלב הראשון הוא שקיעת רקמת אוסטאואיד, המורכבת בעיקר מקולגן מסוג I (319-1). יתרה מכך, "מינרליזציה של רקמת אוסטאואיד מתרחשת באופן שעדיין לא הובהר במלואו; חלבונים ספציפיים, כגון אוסטאונקטין, נקשרים לאתרים ספציפיים בסיבים של קולגן ואז יוצרים קלאט סידן, ומתחילים מינרליזציה.
משמעות למחלות תורשתיות.הידע שלנו בכימיה ובביוכימיה של רקמות חיבור אינו מלא, אך עם זאת מאפשר לנו להבין חלק מהמאפיינים הקליניים של מחלות תורשתיות של רקמות אלו. לדוגמה, ניתן להבין מדוע לרבות מהמחלות הללו יש ביטויים מערכתיים. מכיוון שכל הקולגן מסוג I מסונתז על אותם שני גנים מבניים, כל מוטציה של גנים אלה חייבת להתבטא בכל הרקמות המכילות קולגן מסוג I. ניתן להסביר את הספציפיות של הרקמה או האיברים של המחלה בשתי דרכים. מנגנון אחד עשוי להיות שהמחלה נגרמת ממוטציה בגן שמתבטאת רק ברקמת חיבור אחת או שתיים בלבד. לדוגמה, לחולים עם תסמונת Ehlers-Danlos סוג IV יש מוטציות בגנים של פרוקולגן מסוג III, וביטוייה מוגבלים לשינויים בעור, באבי העורקים ובמעיים, כלומר רקמות עשירות בקולגן מסוג III. הסיבה השנייה לסגוליות הרקמות של מחלות היא עדינה יותר. חלקים שונים של מולקולות קולגן מבצעים פונקציות ביולוגיות שונות. אז, אם אנחנו מדברים על קולגן מסוג I, אז הביקוע של פרופפטידים N-טרמינליים נחוץ להרכבה של סיבים וסיבים קולגן גדולים ברצועות וגידים. עם ביקוע לא שלם של N-פרופפטידים, החלבון יוצר סיבים דקים. לכן, חולים עם מוטציות כאלה בגנים מסוג I של פרוקולגן המונעים פיצול יעיל של N-פרופפטידים צריכים לסבול בעיקר מנקע של עצם הירך ומפרקים גדולים אחרים. לעתים נדירות הם נשברים מכיוון שנראה כי היווצרותם של סיבולי קולגן עבים מסוג I חשובה פחות לתפקוד תקין של העצם מאשר לתפקוד תקין של רצועות המפרק. להיפך, בחולים עם מוטציות המשפיעות על המבנה של אזורים אחרים של מולקולת פרוקולגן מסוג I, פתולוגיית העצם עשויה לשלוט.
נתונים מודרניים על הכימיה של המטריצה מאפשרים להבין את הסיבות להטרוגניות של סימפטומים בחולים עם אותם פגמים בגנים. הביטוי של גן הקולגן או הפרוטאוגליקן תלוי בביטוי המתואם של הגנים של האנזימים המעורבים בשינוי שלאחר התרגום של תרכובות אלו, וכן בביטוי הגנים של מרכיבים אחרים של אותה מטריקס. בהקשר זה, ההשפעה הסופית של מוטציה זו על התכונות התפקודיות של מבנה מורכב כמו עצם או כלי דם גדול תלויה בהבדלים ב"רקע הגנטי" של פרטים שונים, כלומר בהבדלים בביטוי של משפחה גדולה. של גנים אחרים שתוצרים שלהם משפיעים על אותו מבנה. הביטויים הקליניים של המחלה צריכים להיות תלויים גם בגורמים אחרים המשפיעים על רקמת החיבור, כגון פעילות גופנית, טראומה, תזונה וחריגות הורמונליות. לכן, קיים בסיס רחב לשונות בביטויים הקליניים בחולים עם אותו פגם.
איתור פגמים מולקולריים.על מנת לזהות פגם מולקולרי בחולה עם מחלת רקמת חיבור תורשתית נדרשים מאמצים רבים (319-2). אחת הסיבות לכך היא שלשני חולים שאינם קשורים, אפילו עם תסמינים קליניים זהים, יש פגמים מולקולריים שונים. הסיבה השנייה היא שחלבוני רקמת חיבור ופרוטאוגליקנים הם מולקולות גדולות שקשה להמיס ולהשיג בצורה טהורה. בנוסף, בחולים, הפגם קובע את הסינתזה של חלבון לא תקין שמתפרק במהירות. בהקשר זה, כאשר מנתחים רקמות, קשה לקבוע איזה תוצר גן מסוים אינו תקין. הסיבה השלישית היא הגודל הגדול של הגנים של מרכיבי המטריצה. במקרה של פרוקולגן מסוג I, גן השרשרת פרו-אל (1) הוא באורך 18,000 זוגות בסיסים וגן השרשרת pro-a2(1) הוא באורך 38,000 זוגות בסיסים. לכל אחד מהגנים הללו יש כ-50 אקסונים, רובם דומים במבנה. באמצעות טכנולוגיית DNA רקומביננטי הזמינה כיום, קביעת האתר של מוטציה של בסיס אחד או יותר היא משימה בעלת קושי עצום. עם זאת, שיטות חדשות צפויות להתגבר על רוב הבעיות הללו.
Osteogenesis imperfecta
ביטויים כלליים.המונח osteogenesis imperfecta מתייחס לאנומליות תורשתיות הגורמות לשבריריות העצם (319-3). אבחון פה
319-2.לוקליזציה משוערת של מוטציות במבנה של פרוקולגן מסוג I.
ספרות רומיות מצביעות על הסוג הספציפי של תסמונת Ehlers-Danlos (EDS) או osteogenesis imperfecta (OI) הנדונה בטקסט. אקסונים שבהם מתרחשות מחיקות ספציפיות ממוספרים מקצה 3 עד 5 של הגן. מחיקות אחרות מסומנות על ידי המספר המשוער של חומצות אמינו שאבדו; "aa 988" פירושו ששארית הגליצין בעמדה 988 a 1 -שרשרת מוחלפת בציסטאין. כפי שדווח בטקסט, המוטציה pro-a 2 1 מסמלת החדרה של 38 זוגות בסיסים ברצף נוסף ונמצאת בחולים עם תסמונת מרפן לא טיפוסית (SM); pro-a2^ looaas פירושו מחיקה של כ-100 חומצות אמינו ב-a-variant של סוג II osteogenesis imperfecta.
פרו-א^-מוטציה המובילה לקיצור שרשרת ה-npo-al; פרו-(^-מוטציה המובילה לקיצור שרשרת ^1po-a2; pro-a!^ 5 -מוטציה המובילה להופעת שארית ציסטאין; ppo-a:~ma"מוטציה המובילה לעודף מנוז בשרשראות פרו-א או בשתיהן; pro-a2 "- מוטציה מבנית לא ידועה המונעת את פיצול השרשרת על ידי N-proteinase; pro-a2 1 - מוטציה המובילה להתארכות של השרשרת pro-a2; pro-c ^ 0 "- מוטציה המשתנה המבנה של הפרופפטיד C-terminal של שרשראות pro-a2 (שונה ושוכפל באישור מ-ProckopandKivirikko).
319-3 ילד בן 21 חודשים עם osteogenesis imperfecta סוג III. הילד סובל משברים מרובים בזרועות וברגליים. הוא הומוזיגוטי למחיקה של 4 זוגות בסיסים בגנים של שרשרת pro-a2(1), מה שהוביל לשינוי ברצף של 33 חומצות האמינו האחרונות בחלבונים אלו. בהקשר זה, שרשראות ה-pro-a2(1) לא נסגרו עם שרשראות ה-pro-a1 (I), והצורה היחידה של פרוקולגן מסוג I הייתה הטרימרים של שרשראות ה-pro-al (I) ב. שאזורי הקצה ה-C נותרו לא מעוותים (להתרבות על ידי ביטול פגמים תורשתיים אחרים או גורמים סביבתיים הגורמים לאוסטאופניה או אוסטאופורוזיס, וזיהוי ההשלכות של מוטציה במספר סוגים של רקמות חיבור. שבריריות עצם מוגברת מלווה בדרך כלל בסימנים כמו צבע כחול של הסקלרה, חירשות וצמיחת שיניים לקויה. ניתן לקבוע את הסימנים הללו בנפרד או ביחד (טבלה 319-2). על מנת לקבוע אבחנה בגיל הרך, מספיק לזהות שילוב של צבע כחול של הסקלרה ושברים .באותו אופן, די לקבוע את השילוב של שברים עם חריגות אופייניות של השיניים (dentinogenesis imperfecta). לחלק מהמומחים ניתן ערך אבחוני לשילוב של שבריריות עצם עם חירשות מוקדמת אצל מטופל או בני משפחתו , לאחר מכן בעוד שאחרים מבצעים את האבחנה רק על בסיס שבריריות העצם, שאינה יכולה להיות קשורה לגורמים חיצוניים (כגון חוסר פעילות גופנית או תזונה מופחתת) או עם תסמונות תורשתיות אחרות, כגון דיספלזיה שלד (טבלה 319-3). מכיוון שחלק מבני המשפחה אינם נשברים עד לאחר גיל המעבר, ייתכן שלא ניתן להבחין בין צורות קלות של המחלה לבין אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר. חלק מהאנשים עם אוסטאופורוזיס עשויים להיות נשאים הטרוזיגוטיים של פגמים בגנים הגורמים לאוסטאוגנזה אי-פרפקטה בהומוזיגוטים. בהקשר זה, רצוי לכלול אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר בספקטרום של אותן מחלות, הכוללות אוסטאוגנזה אימפרפקטה.
כדי לסווג osteogenesis imperfecta, נעשה שימוש בסיווג המוצע על ידי Silence (טבלה 319-2). סוג I מופיע בשכיחות של כ- 1:30,000. זוהי מחלה קלה עד בינונית העוברת בתורשה כתכונה אוטוזומלית דומיננטית בשיתוף עם סקלרה כחולה. מחלה מסוג II היא החמורה ביותר. סוגים III ו-IV הם בינוניים בחומרתם בין סוגים I ו-II.
חריגות בשלד. במחלה מסוג I יכולה להתבטא שבריריות עצם המגבילה את הפעילות הגופנית של החולה, או כל כך חסרת משמעות עד שהחולה לא חווה אי נוחות כלל. בסוג II, העצמות וסוגים אחרים של רקמות חיבור עד כדי כך שבירות עד שמוות מתרחש ברחם, במהלך הלידה או בשבועות הראשונים לאחר הלידה. במחלה מסוג III ו- IV, שברים מרובים המתרחשים אפילו עם השפעה פיזית מינימלית יכולים להוביל לעצירת גדילה ועיוותים בעצמות. בחולים רבים, שברים מתרחשים לעתים קרובות במיוחד בילדות; לאחר תקופת ההתבגרות, תדירותם פוחתת, ובמהלך ההריון ולאחר תחילת גיל המעבר, היא עולה שוב. קיפוסקוליוזיס חמור עלול לגרום לבעיות בדרכי הנשימה ולעלות נטייה לזיהומי ריאות. צפיפות העצם מופחתת, אך הדעות חלוקות לגבי חריגות מורפולוגיות ספציפיות. הרושם הכללי הוא שהשברים מחלימים כרגיל. בחלק מהחולים עם תסמינים קלים יחסית, לגולגולת יש שקעים רבים, ככל הנראה עקב מוקדים קטנים של התאבנות.
טבלה 319-2. סיווג osteogenesis imperfecta בהתבסס על ביטויים קליניים ואופן תורשה (לפי שתיקה)
| עצמות שבירות | סקלרה כחולה | חריגות בשיניים | יְרוּשָׁה |
||
| דרגת אור | נחושים | נעדר ב-IA, נקבע ב-1B | במקרים מסוימים | ||
| מְבוּטָא | במקרים מסוימים | לא ידוע | L. G NLp ^- |
||
| הביע | צבע כחלחל בלידה | ||||
| מִשְׁתַנֶה | לא מוגדר | נעדר ב-IVA, נמצא ב-HUB |
הערה. AD - אוטוזומלי דומיננטי; AR - אוטוזומלית רצסיבית; C - ספורדי.
טבלה 319-3. אבחנה מבדלת חלקית של osteogenesis imperfecta
| גיל בלידה | אבחון היפופוספטזיה | תכונות חוסר מינרליזציה של עצמות הגולגולת |
| אכונדרוגנזיס | אין מינרליזציה של החוליות |
|
| גמדות טנאטופורמיות ניוון מחניק של החזה | חוליות בצורת H חזה גלילי |
|
| אכונדרופלזיה | ראש גדול, עצמות צינוריות קצרות |
|
| יַנקוּת | תסמונת חבורות ילד | לעתים קרובות יותר שברים של עצמות הגולגולת והצלעות |
| צפדינה עגבת מולדת | ||
| אוסטאוגנזה נעורים אידיופטית | טרום גיל ההתבגרות, הפיך באופן ספונטני |
|
| הומוציסטינוריה | מראה מרפנואיד ופיגור שכלי |
|
| שלשול בילדות גידול בקליפת האדרנל טיפול בקורטיקוסטרואידים | סטיאטוריה, אנמיה |
מקור: שונה מ- Smithet al., עמ' 126.
תסמיני עיניים.צבע הסקלרה משתנה בין רגיל לכחלחל מעט או מאפור כחלחל לכחול עז. הכחול נובע מהידלדלות או השקיפות של סיבי הקולגן של הסקלרה, שדרכם זורח הכורואיד של העין. לחלק מהחולים יש גם תסמינים אחרים בעיניים. במשפחות מסוימות, סקלרה כחולה עשויה לעבור בתורשה ללא עלייה בשבריריות העצם.
דנטינוגנזה לא מושלמת. אמייל הלמינה הקשה הוא נורמלי יחסית, אך השיניים הן ענבר, חום או אפור-כחלחל שקוף עקב שקיעה לא תקינה של דנטין. שיני חלב בדרך כלל קטנות יותר משיניים רגילות, בעוד ששיניים קבועות מחודדות ונראה שיש להן בסיס. בדיוק אותן חריגות דנטליות יכולות לעבור בתורשה ללא קשר לאוסטאוגנזה אימפרפקטה.
חֵרשׁוּת. בְּחירשות מתפתחת לאחר גיל 10 שנים ומעלה. זה נגרם על ידי הפרה של מעבר תנודות דרך האוזן התיכונה ברמה של בסיס המדרגה. בדיקה היסטולוגית מגלה התאבנות לא מספקות, התמדה של אזורים סחוסים המתגבשים בדרך כלל ופסים של הצטברות סידן.
ביטויים נלווים.חולים רבים ובני משפחות רבות מגלים חריגות בסוגים אחרים של רקמת חיבור. במקרים מסוימים, מציינים שינויים בעור ובמפרקים, שאינם ניתנים להבחנה מאלה בתסמונת אהלר-דנלוס (להלן). במספר קטן של חולים מתגלה תפקוד קרדיווסקולרי לא תקין, כגון רגורגיטציה של מסתם אבי העורקים, צניחת מסתם מיטרלי, אי ספיקה מיטרלי ושבריריות של דפנות כלי דם גדולים. יתר מטבוליזם עם רמות תירוקסין גבוהות בסרום, היפרתרמיה והזעת יתר עלולים להתרחש. בצורות קלות של המחלה, הסימפטומים הנלווים עשויים לבוא לידי ביטוי.
אופן הירושה.מחלה מסוג I עוברת בתורשה כתכונה אוטוזומלית דומיננטית עם ביטוי משתנה, כך שהיא יכולה לבוא לידי ביטוי בדורות. בגרסה קטלנית מסוג II, תורשה עשויה להיות אוטוזומלית רצסיבית, אך במקרים בודדים של סוג II עם פגם גנטי מובהר, היו קיימות מוטציות חדשות. אופן ההורשה הוא הקריטריון העיקרי להבחנה בין סוגים III ו-IV (טבלה 319-2), אך לעיתים קשה מאוד להבחין בין צורה תורשתית רצסיבית למוטציה אוטוזומלית דומיננטית חדשה.
פגמים מולקולריים.מכיוון שרוב הרקמות ב- osteogenesis imperfecta עשירות בקולגן מסוג I, מאמינים שרבות מצורותיו קשורות למוטציות בגנים המבניים של חלבון זה, גנים הקובעים את העיבוד שלאחר התרגום שלו, או גנים המווסתים את הביטוי שלו. מוטציות בגנים של פרוקולגן מסוג I הובהרו כעת בארבע גרסאות של אוסטאוגנזה מסוג II imperfecta. וריאנט אחד אופיינה במחיקה באחד מהאללים של הגן פרו-אל (I) (319-4). זה השתרע על פני שלושה אקסונים, אך לא הפריע לשעתוק הגנים. כתוצאה מכך, שרשרת הפרו-אל (I) הייתה קצרה ב-84 חומצות אמינו מהרגיל. מוטציה זו הייתה קטלנית מכיוון שהשרשרת הפרו-אל (I) הקטומה נקשרת לשרשראות הפרו-אל (I) ו-pro-a2(1) הרגילות (319-4). קיצור שרשרת הפרו-אל (I) מנע מהמולקולות להתפתל לסליל משולש. כתוצאה מכך, רוב המולקולות הפרו-קולגן נותרו בלתי מעוותות והתפרקו במהירות בתהליך שנקרא התאבדות חלבון או השלמה שלילית (319-4). בגרסה הקטלנית השנייה של מחלה מסוג II, המוטציה הובילה לסינתזה של שרשרת פרו-a2(1) כזו, שהייתה קצרה בכ-20 חומצות אמינו מהרגיל. האלל השני לא תפקד, ולכן כל שרשראות ה-pro-a2 קוצרו. בגרסה השלישית מסוג II, מחיקה מוטציונית באלל שרשרת pro-a2(1) קיצרה את שרשרת פרו-a2 המסונתזת בכ-100 חומצות אמינו. בגרסה הרביעית של סוג II, הוחלף בסיס אחד, מה שהוביל להופעת שארית ציסטאין בשרשרת a1(1) במקום גליצין, ובכך, לשבירה במבנה שלושת הסליל של החלבון. .
מוטציות בגנים של פרוקולגן מסוג I זוהו גם בשתי גרסאות של מחלה מסוג III. באחד מהם נקבעה מחיקה של ארבעה זוגות בסיסים ששינתה את רצף 33 חומצות האמינו האחרונות בשרשרת pro-a2(1). המטופל היה הומוזיגוט לפגם זה, ואף אחת משרשראות ה-pro-a2(1) לא נכללה במולקולות הפרוקולגן. במקום זאת, פרוקולגן מסוג I מורכב מטרימר של שרשראות פרו-אל(I). לטרימר הזה היה תצורת שלושה סליל אבל היה לא יציב. הוריו של המטופל, שהיו בני דודים שלישיים זה עם זה, היו הטרוזיגוטיים לאותה מוטציה וכבר בגיל 30 סבלו מאוסטאופורוזיס. בגרסה אחרת מסוג III, שינויים מבניים בפרופפטיד C-terminal הובילו לעלייה בכמות המנוז שבו. בחולה עם חלק מהסימפטומים של מחלה מסוג I ואחרים אופייניים למחלה מסוג II, קוצרו שרשראות ה-pro-a2(1) בכ-100 חומצות אמינו.
בהתבסס על נתונים אלו, ניתן לעשות מספר הכללות לגבי מוטציות בגן קולגן. אחד מהם מסתכם בעובדה שמוטציה המובילה לסינתזה של חלבון לא תקין עשויה להזיק יותר מאלל שאינו מתפקד. השני הוא שמוטציות המקצרות שרשראות פוליפפטידים עשויות להיות תכופות יותר מאחרות. עם זאת, ברוב החולים, פגמים מולקולריים אינם מזוהים. ייתכן שלרבים מהם היו שחבור RNA או מוטציות בבסיס בודד שקשה לזהות בגנים גדולים כמו פרוקולגן מסוג I. מספר וריאנטים של osteogenesis imperfecta עלולים להיגרם על ידי מוטציות בגנים אחרים, שביטוים הכרחי להרכבה ותחזוקה של מבנה העצמות וסוגים אחרים של רקמות חיבור.
אבחון. בְּקשה לאבחן את היעדר סימני מחלה קרדינליים, וסביר להניח שמקרים רבים לא יאובחנו. יש לקחת בחשבון את האפשרות של מצבים פתולוגיים אחרים הקשורים לשבריריות העצם בינקות ובילדות (טבלה 319-3). ב-1/3 מהמטופלים, אלקטרופורזה של פרוקולגן מסוג I (מסונתז על ידי פיברובלסטים של העור בתרבית) בג'ל פוליאקרילאמיד יכולה לזהות פרו-א-שרשרת חריגה. ברוב המקרים, השינוי בניידות משקף שינוי פוסט-תרגום ואינו מאפשר לקבוע את אופי המוטציה המדויק או סוג המחלה.
יַחַס.נתונים משכנעים על האפשרות של טיפול יעיל אינם זמינים. במצב קל, לאחר ירידה בתדירות השברים בגיל 15-20 שנים, ייתכן שהמטופלים לא יזדקקו לטיפול, אך במהלך ההיריון או לאחר גיל המעבר, כאשר תדירות השברים עולה שוב, הם דורשים תשומת לב מיוחדת. בצורות חמורות יותר, ילדים זקוקים לתוכנית נרחבת של פיזיותרפיה, טיפול כירורגי לשברים וכו'. עיוותים בשלד, הכשרה מקצועית ותמיכה רגשית הן למטופל והן להוריו. אצל מטופלים רבים, האינטלקט מפותח דיו, והם, למרות עיוותים בולטים, עושים קריירה מצליחה. רצוי להשתמש בתוכנית לשמירה על היציבה שפותחה על ידי בלק. עם שברים רבים, יש רק תזוזה מינימלית של העצמות ונפיחות מסוימת של הרקמות הרכות, ולכן נדרשת מתיחה קלה בלבד למשך 1-2 שבועות, ולאחר מכן סד קל. עבור שברים קלים, יש להתחיל פיזיותרפיה מוקדם. לגבי הכדאיות לתקן עיוותים בגפיים בעזרת מסמר פלדה המונח בעצמות ארוכות, הדעות סותרות. ההצדקה להליך זה עשויה להיות העובדה שתיקון העיוותים בילדות מאפשר לחולים מבוגרים ללכת כרגיל.
319-4. ייצוג סכמטי של פגם מולקולרי בסוג II osteogenesis imperfecta. ת: ייצוג סכמטי של מחיקת גן. כפי שהוזכר בטקסט, הגן האנושי pro-a1(1) אורכו 18,000 זוגות בסיסים ומכיל כ-50 אקסונים (קווים כהים אנכיים). המחיקה תפסה שלושה אקסונים המכילים 252 זוגות בסיסים של רצפי קידוד, b: דפוס התאבדות חלבון, או השלמה שלילית. שרשראות הפרו-אל(1) הקטומות המסונתזות היו מחוברות ומקושרות באמצעות גשרים דיסולפידים לשרשראות npo-a(I) שלמות. מולקולות פרוקולגן המכילות שרשרת פרו-אל(I) אחת או שתיים מקוצרות לא התפתלו לסליל משולש ב-37 מעלות צלזיוס והושמדו. כתוצאה מכך, בפגם הומוזיגוטי ספורדי, כמות הפרוקולגן המתפקד הופחתה בכ-75% (שונתה ושוכפלה באישור מ-ProckopandKivirikko).
ייעוץ גנטי בסוגים II, III ו-IV של המחלה קשה בגלל אופן התורשה הלא ברור. בעזרת צילום רנטגן ואקוגרפיה ניתן היה לאבחן אוסטאוגנזה איפרפקטה בעובר כבר בשבוע ה-20 להריון. באותן משפחות מעטות שבהן הפגם בגן הובהר במדויק, ניתן היה לבצע ניתוח DNA במעבדות המתאימות לאבחון טרום לידתי. פולימורפיזמים של אורך שברי הגבלה זוהו עבור גנים של פרוקולגן מסוג I, וגישה זו יכולה לשמש לאבחון טרום לידתי. תרבית תאים של מי שפיר מסנתזת קולגן, אבל זה נראה לא ריאלי להשתמש בתרביות אלה כדי לזהות מוטציות.
תסמונת אהלר-דנלוביטויים כלליים.תחת השם "תסמונת אהלר-דנלוס" מאחדים קבוצה של חריגות תורשתיות עם תנועתיות מוגברת של מפרקים וביטויי עור (319-5). Beighton חילק לראשונה את התסמונת הזו לחמישה סוגים (טבלה 314-4). סוג I הוא הצורה החמורה הקלאסית של המחלה, עם תנועתיות מופרזת של מפרקים וגם עור קטיפתי ומתוח מדי. סוג II דומה לסוג I, אך התסמינים קלים יותר. בסוג III, ניידות מופרזת של מפרקים בולטת יותר משינויים בעור. סוג IV מאופיין בדילול חמור של העור ומוות פתאומי תכוף עקב קרע של כלי דם גדולים או איברים פנימיים. סוג V דומה לסוג II אך עובר בתורשה כתכונה מקושרת X.
319-5 ייצוג סכמטי של שינויים בעור ובמפרקים בתסמונת Ehlers-Danlos (EDS).
ילדה (מימין למעלה) סובלת מסוג IVB EDS עם פריקה של שתי הירכיים שאינה ניתנת לתיקון בניתוח [שכפול באישור מפרוקופאנד גוזמן, הוספ. פרק., 1977, יב(יב):ב1].
טבלה 319-4 סיווג חולים עם תסמונת אהלר-דנלוס, על סמך ביטויים קליניים ואופן תורשה
| ניידות מפרקים מוגזמת | יכולת הרחבה של העור | שְׁבִירוּת | נטייה לחבלות | ביטויים אחרים | סוג ירושה 2 |
|
| הביע | הביע | הביע | הביע | עור רך וקטיפתי; צלקות כמו נייר טישו; בֶּקַע; דליות ^ ורידים מורחבים; לידה מוקדמת עקב קרעים בקרום | ||
| לְמַתֵן | לְמַתֵן | חָסֵר | לְמַתֵן | פחות בולט מאשר בסוג I | ||
| הביע | גדל באופן מינימלי | מִינִימוּם | מִינִימוּם | פריקת מפרקים עם שינויים בעור מינימליים | ||
| רק מפרקים קטנים | הביע | הביע | קרע של עורקים גדולים ואיברים פנימיים; עור דק עם רשת ורידים בולטת; לפעמים תווי פנים | BP או AR |
||
| לְמַתֵן | לְמַתֵן | חָסֵר | לְמַתֵן | דומה לאלו בסוג II | ||
| ביטוי מינימלי | לְמַתֵן | דומים לאלה בסוג II; לחלק מהחולים יש שטפי דם תוך שריריים או קרטוקונוס | ||||
| הביע | פריקות מפרקים מרובות | AR או AD |
||||
| לְמַתֵן | הביע | דלקת חניכיים חמורה; צלקות פיגמנטיות אטרופיות על העור | ||||
| מעט בולט | קַטִין | חָסֵר | חָסֵר | diverticula שלפוחית השתן עם קרע ספונטני; בֶּקַע; חריגות בעצמות; רפיון העור |
שמות חלופיים: סוג I - ממאיר, סוג II - קל, סוג III - רפיון מפרקים משפחתי שפיר, סוג IV - חבול או אבי העורקים, סוג V - צמוד X, סוג VI - עיני, סוג VII - מולדת מולדת arthrochalosis multiplex , סוג VIII - צורת חניכיים, סוג IX - תסמונת Ehlers-Danlos עם מטבוליזם לקוי של נחושת, תסמונת Menkes (חלק מהגרסאות) ורפיון העור (חלק מהגרסאות).
2 AD - אוטוזומלי דומיננטי, AR - אוטוזומלי רצסיבי, X - מקושר לכרומוזום X.
לאחר מכן, סוגים נוספים (VI, VII ו-IX) בודדו עם חריגות ביוכימיות ופנוטיפים שלא התאימו לסוגים שתוארו על ידי Beighton. עם זאת, לא לכל החולים עם פנוטיפים אלו היו פגמים מולקולריים שהיוו את הבסיס לסיווג. סוג VII מזוהה על ידי פריודונטיטיס כללית יחד עם שינויים קלים במפרקים ובעור. חולים רבים ובני משפחותיהם אינם יכולים להיות מסווגים כמטופלים עם אף אחד מתשעת סוגי התסמונת שהוזכרו.
שינויים ברצועות ובמפרקים.מידת ה"רפיון" ותנועתיות יתר של המפרקים יכולה להשתנות בין קלה לחמורה עד כדי כך שהיא מלווה בתזוזות חדות בלתי ניתנות לצמצום של העצמות בירך ובמפרקים אחרים. בצורות פחות חמורות, המטופלים יכולים לתקן את הנקעים בעצמם או להימנע מהם על ידי הגבלת פעילות גופנית. עם הגיל, אצל חלק מהחולים התסמינים מתגברים, אך באופן כללי, ה"רפיון" המודגש של המפרקים אינו מפחית את תוחלת החיים.
עוֹר. שינויים בעור משתנים מדילול מסוים, רכות וקטיפתי ועד להארכה ושבריריות יתר. חולים עם סוגים מסוימים של התסמונת מאופיינים בחבלות. בסוג IV, כלי תת עור זורחים דרך עור דק; בסוג I, צלקות שקופות ("נייר טישו") עשויות להופיע עם הפציעה הקלה ביותר. סימנים דומים, אך פחות בולטים של ריפוי לקוי של פציעות עור, קיימים בצורות אחרות, במיוחד בסוג V. בחולים עם תסמונת סוג VIII, העור שביר יותר מאשר ניתן להרחבה, והפצעים עליו נרפאים ומשאירים צלקות פיגמנטיות אטרופיות.
שינויים קשורים. בנוסף לשינויים במפרקים ובעור, בחולים, במיוחד עם תסמונת סוג I, המסתם המיטרלי של הלב עלול לצנוח. לעתים קרובות יש לציין רגליים שטוחות ועקמת קלה או מתונה. "רפיון" חמור של המפרקים עם פריקות חוזרות ונשנות עלול להוביל לאוסטאוארתריטיס מוקדם. בסוגים I ו-IX נוצרים לעתים קרובות בקע; בסוג IV יתכנו קרעים ספונטניים של אבי העורקים והמעיים. בסוג VI, הפגיעה הקלה ביותר בעיניים מובילה לעתים קרובות לקרע של הקרומים שלהן, וקיפוסקוליוזיס גורמת לאי ספיקת נשימה. עם סוג זה, לסקלרה של המטופל יש לעתים קרובות צבע כחול. בסוג IX השינויים במפרקים ובעור הם מינימליים. סוג זה מזוהה בעיקר על ידי מטבוליזם חריג של נחושת וכולל מצבים שנקראו בעבר תסמונת cutislaxa, תורשה כתכונה מקושרת X, תסמונת Ehlers-Danlos מקושרת X ותסמונת Menkes. מטופלים מפתחים לעיתים קרובות דיברטיקולות בשלפוחית השתן המועדות לקרע, בקע, והפרעות בשלד, כולל קרניים אוקסיפיטליות אופייניות ורפיון עור. בגרסה שכונתה בעבר cutis laxa, רפיפות העור היא המשמשת כסימפטום המוביל, ונותנת למטופל מראה של פנים שהזדקנו בטרם עת. לעתים קרובות הם מפתחים אמפיזמה והיצרות ריאתית.
פגמים מולקולריים.בתסמונת סוגים I, II ו-III, פגמים מולקולריים אינם ידועים. במיקרוסקופ אלקטרוני של העור של חלק מהמטופלים, ניתן לראות מבנה יוצא דופן של סיבי קולגן, אך לעיתים מזוהים סיבים דומים בעור של אדם בריא.
נראה כי לחולים עם מחלה מסוג IV יש פגם בסינתזה או במבנה של קולגן מסוג III. זה עולה בקנה אחד עם העובדה שהם נוטים לנקבים ספונטניים של אבי העורקים והמעיים, כלומר רקמות עשירות בקולגן מסוג III. באחת הגרסאות של סוג IV, הפגם מורכב מסינתזה של שרשראות פרו-א (III) חריגות מבחינה מבנית. הם נכנסים למולקולת הפרוקולגן מסוג III ביחסים סטוכיומטריים שווים עם שרשראות פרו-א (III) תקינות, כך שרוב מולקולות הפרוקולגן מסוג III מכילות שרשרת פרו-א (III) חריגה אחת או יותר. מולקולות אלו עוברות "התאבדות", או השלמה שלילית, ולכן העור מכיל מעט קולגן מסוג III. בגרסאות אחרות של סוג IV, הסינתזה או ההפרשה של פרוקולגן מסוג III נפגעת.
תסמונת Ehlers-Danlos type VI זוהתה לראשונה בשתי אחיות על בסיס שהקולגן שלהן הכיל פחות מהנורמליות של הידרוקסיליזין עקב מחסור בליזיל הידרוקסילאז; מחסור באותו אנזים נמצא גם בחולים אחרים. עם זאת, בחלק מהחולים עם תמונה קלינית של תסמונת סוג VI, לא מתגלה מחסור ב-lysyl hydroxylase.
תסמונת סוג VII זוהתה לראשונה כפגם בהמרה של פרוקולגן לקולגן בחולים עם תנועתיות יתר של מפרקים ונקעים. מצב זה ברמה המולקולרית נובע משני סוגים של הפרעות גנטיות. באחד מהם (סוג VIIA), קיים מחסור בפרוקולגן פרוטאינז - אֶנזִים,ביקוע הפפטיד N-terminal מפרוקולגן מסוג I. צורה זו של המחלה עוברת בתורשה כתכונה אוטוזומלית רצסיבית. הצורה השנייה (VIIB) מאופיינת במספר מוטציות המקנות עמידות לפעולת N-proteinase לפרוקולגן מסוג I. פעילות האנזים דורשת קונפורמציה טבעית של מצע החלבון, ואין לה השפעה על פרוקולגן מסוג I עם קונפורמציה שונה. שינוי ברצף חומצות האמינו בשרשרות פרו-א של פרוקולגן מסוג I יכול להיות מקומי במקום רחוק של עד 90 חומצות אמינו מאתר פעולת האנזים. בשתי הגרסאות (VIIA ו-VIIB) של סוג VII, שימור ה-N-propeptide במולקולה מוביל ליצירת סיבים דקים במיוחד. כפי שכבר צוין, סיבים דקים אלה יכולים להשתתף בבניית העצמות, אך אינם מספקים את החוזק הדרוש לרצועות ולשקיות המפרקים.
ברוב החולים שנבדקו עם תסמונת סוג IX, חילוף החומרים של הנחושת נפגע (פרק 77). רמות נמוכות של נחושת ו-ceruloplasmin בסרום מלוות בעלייה בולטת ברמת הנחושת בתאים. פגמים מולקולריים אצל חלק מהחולים קשורים ככל הנראה לסינתזה של גורם מפיץ המעורב בוויסות של הגן המטאלוטיונאין או היבטים אחרים של מטבוליזם של נחושת.
אבחון.האבחנה עדיין מבוססת על סימנים קליניים. מחקרים ביוכימיים לזיהוי הפרעות ידועות הם עדיין מאוד מייגעים וגוזלים זמן. במחלה מסוג IV, דגירה של תרבית של פיברובלסטים בעור עם פרולין או גליצין רדיואקטיבית, ואחריה אלקטרופורזה בג'ל של חלבונים חדשים שסונתזו, הייתה אמורה לזהות הפרה של הסינתזה או הפרשה של פרוקולגן מסוג III. לאבחון טרום לידתי, גישה זו אינה ישימה כיום. לימוד קצב ההפרשה והעיבוד של פרוקולגן מסוג I בפיברובלסטים בעור מתורבת מספק לחוקרים דרך קלה לזהות מחסור בפרוקולגן N-proteinase ומוטציות מבניות המונעות ביקוע פרופפטיד N-טרמינלי. לפיכך, שיטה זו יכולה להיות שימושית באבחון של וריאנטים VIIA ו-VIIB של תסמונת סוג VII. עם זאת, תוצאות חיוביות של הניתוח מתקבלות במהלך הבדיקה וכמה חולים עם אוסטאוגנזה לא מושלמת. אם יש חשד לתסמונת Ehlers-Danlos type IX, ניתן לאשר את האבחנה על ידי קביעת רמת הנחושת והצרולופלסמין בסרום ובתרבית פיברובלסט. בקרוב נוכל לצפות לשימוש בניתוח DNA ספציפי בעת בחינת בני משפחה אשר זיהו במדויק מוטציות גנים האופייניות לתסמונת סוג I. ככל הנראה, במשפחות עם צורות חמורות של התסמונת, שיטת חקר הפולימורפיזם של אורך שברי ההגבלה ישמש גם לאבחון טרום לידתי (גם פרק 58).
יַחַס. לא פותח טיפול ספציפי. תיקון כירורגי וחיזוק הרצועות המפרקיות דורשים גישה אינדיבידואלית זהירה, שכן לרוב הרצועות אינן מחזיקות תפרים. בכל החולים, במיוחד אם יש חשד לסוג IV, יש צורך לבדוק את מצב מערכת הלב וכלי הדם. עם חבורות נקבע מצב מערכת הקרישה והנוגד קרישה, אך התוצאות של מחקרים אלה בדרך כלל אינן שונות מהנורמה.
תסמונת מרפןביטויים כלליים.תסמונת מרפן מוגדרת על ידי שינויים אופייניים בשלושה סוגים של רקמת חיבור: השלד, העין והקרדיווסקולרי (319-6). התסמונת עוברת בתורשה כתכונה אוטוזומלית דומיננטית, כאשר 15-30% מהמקרים שלה מתרחשים במוטציות טריות. לעתים קרובות יחסית נקבע "קפיצה דרך הדור", עקב ביטוי לא עקבי. בנוסף, בחלק מהמשפחות, תכונות אינדיבידואליות (מראה "מרפנואידי" טיפוסי, נקע של העדשות והפרעות במחזור הדם) יכולות לעבור בתורשה בנפרד. בהקשר זה, האבחנה לרוב לא מתבצעת עד שלפחות בן משפחה אחד מראה שינויים אופייניים בלפחות שתיים מתוך שלוש מערכות רקמות החיבור.
319-6. ילד בן 16 עם תסמונת מרפן.הביטויים של התסמונת כוללים נקע של עדשות העיניים, פנים דקות מוארכות, אצבעות ארוכות (arachnodactyly), גפיים ארוכות (dolichostenomelia) ודיכאון של עצם החזה (pectusexcavatum) (באדיבות J. G. Hall).
חריגות בשלד. בדרך כלל הצמיחה של חולים גבוהה מזו של קרובי משפחה, הידיים והרגליים שלהם מוארכות בצורה ניכרת. היחס בין המחצית העליונה של הגוף (כתר לעווה) לחצי התחתון (ערווה לרגל) הוא בדרך כלל שתי סטיות תקן מתחת לממוצע עבור גיל, מין וגזע. האצבעות והבהונות בדרך כלל ארוכות ודקות (ארכנודקטליה או דוליכוסטנומליה), אך קשה להוכיח זאת באופן אובייקטיבי. עקב הגידול באורך הצלעות, החזה מעוות לרוב, ויוצר חריטה ("חזה סנדלר") או בליטה ("חזה עוף"). לפעמים החזה סימטרי בבירור. בדרך כלל יש עקמת, לעתים קרובות עם קיפוזיס.
על פי הניידות של המפרקים, ניתן לחלק את החולים לשלוש קבוצות. לרובם יש תנועתיות יתר מתונה של מפרקים רבים. בחלק מהחולים היא בולטת יותר (כמו בתסמונת אהלר-דנלוס), אך בחלק קטן מהם המפרקים נוקשים ויש התכווצויות של הידיים והאצבעות. נראה כי חולים בקבוצה זו (ארכנודקטיליה חוזית) נוטים פחות להפרעות קרדיווסקולריות.
שינויים במערכת הלב וכלי הדם.בדרך כלל המסתם המיטרלי צונח, אבי העורקים מורחב. התפשטותו מתחילה בשורש ומתקדמת למפרצת מנתחת וקרע. אקו לב שימושי במיוחד באבחון הפרעות הללו.
תסמיני עיניים.תכונה אופיינית היא תת-לוקסציה (אקטופיה) של העדשות, לרוב בכיוון מעלה. עם זאת, ניתן לזהות אותו רק בבדיקת מנורת סדק. תזוזה של העדשות לתוך החדר הקדמי של העין עלולה לגרום לגלאוקומה, אך סביר יותר להתפתח לאחר הסרת העדשה. אורך ציר גלגל העין גדול מהרגיל, מה שגורם לקוצר ראייה ולהיפרדות רשתית.
שינויים קשורים.סימני מתיחה עשויים להיראות על עור הכתף והישבן. אחרת, זה נשאר ללא שינוי. חלק מהחולים מפתחים pneumothorax ספונטני. לעתים קרובות יש קמרונות גבוהים של השמים והרגליים.
אבחון. הכי קל לקבוע את האבחנה כאשר למטופל או לבני משפחתו יש סימנים אובייקטיביים של תת-לוקסציה של העדשות, התרחבות אבי העורקים וקיפוסקוליוזיס חמור או עיוותים בחזה. עם עדשות חוץ רחמיות ומפרצת באבי העורקים, האבחנה נעשית לעיתים קרובות, גם אם אין סימני "מרפנואיד" חיצוניים או היסטוריה משפחתית. יש לבדוק את כל החולים עם חשד לתסמונת זו באמצעות מנורת סדק ואקו לב. כמו כן יש לשלול הומוציסטינוריה (טבלה 319-3) על ידי תוצאות שליליות של בדיקת ציאניד ניטרופרוסיד למעבר דיסולפידים בשתן. אקטופיה של העדשה יכולה להופיע גם בחולים עם תסמונת אהלר-דנלוס I, II ו-III, אך אין להם מראה מרפאנואידי ונקבעים שינויים אופייניים בעור שנעדרים בתסמונת מרפן.
יַחַס.כמו במחלות רקמות חיבור תורשתיות אחרות, אין טיפול ספציפי לתסמונת מרפן. חלק מהמומחים ממליצים על שימוש בפרופרנולול (אינדרל) למניעת סיבוכים חמורים באבי העורקים, אך יעילותו לא הוכחה. בחלק מהמקרים בוצעו ניתוחים פלסטיים כירורגיים של המסתם אבי העורקים, אבי העורקים והמיטרלי.
עקמת יכולה להתקדם, ולכן יש צורך בחיזוק מכני של השלד ופיזיותרפיה אם היא עולה על 20°, או ניתוחית אם היא ממשיכה להתקדם ועולה מעל 45°, יש צורך בחיזוק מכני של השלד ופיזיותרפיה אם היא עולה על 20°, או ניתוח אם היא ממשיכה להתקדם ועולה מעל 45. נעשה שימוש באסטרוגנים כדי לגרום למחזור החודשי אצל בנות עם עקמת מתקדמת, אך אין תוצאות ברורות הושגו.
רק לעתים נדירות נדרשת הסרת עדשות, אך יש לעקוב מקרוב אחר המטופלים בגלל אפשרות של היפרדות רשתית.
ייעוץ מניח סיכוי של 50% לרשת את הגן הלא תקין. בשל ההטרוגניות של המחלה, חומרתה בצאצאים יכולה להיות גדולה או קטנה מזו של ההורים. יש ליידע נשים לגבי השיעור הגבוה של אירועים קרדיווסקולריים במהלך ההריון.
מחלות רקמת חיבור תורשתיות (דיספלסיה של רקמת חיבור - CTD) - קבוצה של צורות נוזולוגיות המשלבות הפרות של חלבונים מבניים ומערכות אנזימים הקשורות לסינתזה ולמטבוליזם של קולגן. מחלות אלו מאופיינות בשכיחות גבוהה של התרחשות ברפואת ילדים, נגעים מרובים באיברים, פולימורפיזם קליני בולט ומורכבות האבחון והטיפול. המונח "דיספלסיה" פירושו הפרה של היווצרות של איברים ורקמות בתקופה העוברית ולאחר הלידה.
כל מחלות רקמת החיבור התורשתיות או המולדות מחולקות בדרך כלל לדיספלזיה מובחנת של רקמת חיבור שיש לה סוג מסוים של תורשה ותמונה קלינית מתוחמת (תסמונות מרפן, Ehlers-Danlos, osteogenesis imperfecta, זנים של chondrodysplasia) ודיספלזיה של רקמת חיבור לא מובחנת (ND CT. ), כולל תסמונות רבות ללא תסמינים ברורים.
בעוד שתדירות האוכלוסיה של פגמי רקמת חיבור מונוגניים נמוכה יחסית, UCTDs שכיחים ביותר, הם יכולים להיקבע לא רק גנטית, אלא גם להתפתח עקב השפעות סביבתיות שונות. בנוסף לחמורות, משמעותיות מבחינה קלינית, יש צורות שפירות. האלמנטים התאיים של רקמת החיבור מיוצגים על ידי פיברובלסטים והזנים שלהם (אוסטאובלסטים, כונדרוציטים, אודנטובלסטים, קרטובלסטים), מקרופאגים (היסטוציטים) ותאי פיטום (לברוציטים). המטריצה החוץ תאית מיוצגת על ידי 3 סוגים של סיבים: קולגן, רטיקולרי ואלסטי. רקמת חיבור מבצעת חמש פונקציות: ביו-מכאניות (מסגרת תמיכה), טרופית (מטבולית), מחסום (מגן), פלסטית (שיקום) ומורפוגנטית (מבנית-חינוכית).
מכיוון שרקמת החיבור מהווה כ-50% ממשקל הגוף ונמצאת בכל האיברים והמערכות, CTD נפוץ יותר בטבע, לעתים רחוקות יותר מקומי עם נגע דומיננטי של כל איברים ומערכות. במחלות רקמת חיבור תורשתיות הנגרמות על ידי פגם בגנים שונים, מציינת תמונה קלינית דומה,
שינויים מבניים הנגרמים על ידי אובדן של glycosaminoglycans והידרוקסיפרולין, כתוצאה מכך, הרקמה מאבדת את החוזק והגמישות שלה. הביטויים הפנוטיפיים והאיברים תלויים באיזו רקמה מושפעת יותר - צפופה או רופפת. תכונות שנקבעו גנטית (אולי נשלטות על ידי גן בודד) נקראות מייבשי שיער. ניתן לחלק את כל הסימנים הקליניים של CTD ל-3 קבוצות בהתאם להנחת האיברים העיקרית בעובר: אנומליות מזו-, אקטו-ואנדודרמאליות. אנומליות מזודרמליות (פגיעה ברקמת חיבור שנוצרה בצפיפות) מתבטאות בשינויים בשלד וכוללות מבנה גוף אסתני, דוליכוסטנומליה, arachnodactyly, עיוות של החזה, עמוד השדרה והגולגולת, רגליים שטוחות, חיך גותי, תנועתיות יתר במפרקים. גרסאות עם נגע דומיננטי של רקמה רופפת מאופיינות בשינויי עור (דילול, גמישות יתר), היפופלזיה של שרירים ורקמת שומן, פתולוגיה של איברי הראייה, עצבים, קרדיווסקולריים (מומי לב, צניחות, עלייה בקוטר של כלי דם גדולים ) ומערכות נשימה, כליות. הפרעות ברקמת החיבור מלוות מחלות כרומוזומליות ומונוגניות רבות (תסמונת דאון, תסמונת ארסקוג-סקוט, מוקופוליסכרידוז וכו').
DST הוא אנומליה של מבנה הרקמה, המתבטאת בירידה בתוכן של סוגים מסוימים של קולגן או הפרה של היחס שלהם, מה שמוביל לירידה בחוזק רקמת החיבור של איברים ומערכות רבות. התארכות (החדרה), קיצור (מחיקה) של שרשרת הקולגן ומוטציות נקודתיות שונות גורמים להפרעות ביצירת קשרים צולבים במולקולת הקולגן, ירידה ביציבות התרמית שלה, האטה ביצירת הצלקת, שינוי בפוסט גרנולציה. שינויים, ועלייה בפירוק התוך תאי.