היסטוריה של טיפול אנטיביוטי. היסטוריה של מקור האנטיביוטיקה. על היתרונות של חלונות פתוחים

לפני מאות שנים, הבחינו שעובש ירוק מסייע בטיפול בפצעים קשים. אבל בזמנים הרחוקים ההם לא ידעו על חיידקים או אנטיביוטיקה. התיאור המדעי הראשון של ההשפעה הטיפולית של עובש ירוק נעשה בשנות ה-70 של המאה ה-19 על ידי המדענים הרוסים V.A. Manassein ו-A.G. פולוטבנוב. לאחר מכן, עובש ירוק נשכח במשך כמה עשורים, ורק ב-1929 הוא הפך לסנסציה של ממש שהפכה את העולם המדעי. התכונות הפנומנליות של האורגניזם החי הלא נעים הזה נחקרו על ידי אלכסנדר פלמינג, פרופסור למיקרוביולוגיה באוניברסיטת לונדון.

הניסויים של פלמינג הראו שעובש ירוק מייצר חומר מיוחד בעל תכונות אנטיבקטריאליות ומעכב את הצמיחה של פתוגנים רבים. המדען קרא לחומר הזה פניצילין, על שם השם המדעי של העובשים המייצרים אותו. במהלך מחקר נוסף, פלמינג מצא שלפניצילין יש השפעה מזיקה על חיידקים, אך יחד עם זאת אין לו השפעה שלילית על לויקוציטים, המעורבים באופן פעיל במאבק בזיהום, ותאי הגוף האחרים. אבל פלמינג לא הצליח לבודד תרבות טהורה של פניצילין לייצור תרופות.

דוקטרינת האנטיביוטיקה היא ענף סינתטי צעיר של מדעי הטבע המודרניים. לראשונה בשנת 1940, הושגה תרופה כימותרפית ממקור מיקרוביאלי, פניצילין, בצורה גבישית - אנטיביוטיקה שפתחה את עידן האנטיביוטיקה.

מדענים רבים חלמו ליצור תרופות שיוכלו לשמש לטיפול במחלות אנושיות שונות, תרופות שיכולות להרוג חיידקים פתוגניים מבלי שיהיו להן השפעה מזיקה על גופו של החולה.

פול ארליך (1854-1915), כתוצאה מניסויים רבים, סינתזה בשנת 1912 תכשיר ארסן - סאלווארסן, אשר הורג את הגורם הסיבתי של עגבת במבחנה. בשנות ה-30 של המאה הקודמת, כתוצאה מסינתזה כימית, התקבלו תרכובות אורגניות חדשות - סולפאמידים, שביניהן סטרפטוסיד אדום (Prontosil) הייתה התרופה היעילה הראשונה שהייתה בעלת השפעה טיפולית בזיהומי סטרפטוקוקוס חמורים.

במשך זמן רב הוא היה בבידוד נהדר, פרט לכינין, אלקלואיד של עץ הקינצ'ונה, המשמש את האינדיאנים של דרום ומרכז אמריקה לטיפול במלריה. רק רבע מאה לאחר מכן התגלו תכשירי סולפנילאמיד, ובשנת 1940 בודד אלכסנדר פלמינג פניצילין בצורתו הטהורה.

בשנת 1937 סונתז בארצנו סולפידין, תרכובת קרובה לפרונטוסיל. הגילוי של תרופות סולפה והשימוש בהן בפרקטיקה הרפואית היוו עידן ידוע בכימותרפיה של מחלות זיהומיות רבות, כולל אלח דם, דלקת קרום המוח, דלקת ריאות, אדמומית, זיבה ועוד כמה.

לואי פסטר וס' גברט דיווחו ב-1877 שחיידקים אירוביים מעכבים את הצמיחה של Bacillus anthracis.

בסוף המאה ה-19, V. A. Manassein (1841-1901) ו-A. G. Polotebnov (1838-1908) הראו כי פטריות מהסוג Penicillium מסוגלות לעכב התפתחות פתוגנים של מספר מחלות עור אנושיות בתנאי in vivo.

II Mechnikov (1845 - 1916) בשנת 1894 הפנה את תשומת הלב לאפשרות להשתמש בכמה חיידקים ספרופיטים במאבק נגד מיקרואורגניזמים פתוגניים.

בשנת 1896 בודד R. Gozio תרכובת גבישית, חומצה מיקופנולית, מהנוזל התרבותי של Penicillium brevicompactum, המדכא את הצמיחה של חיידקי אנתרקס.

Emmirich and Low בשנת 1899 דיווחו על חומר אנטיביוטי המיוצר על ידי Pseudomonas pyocyanea, הם קראו לו pyocyanase; התרופה שימשה כגורם טיפולי כחומר חיטוי מקומי.

בשנים 1910-1913, O. Black ו- U. Alsberg בודדו חומצה פניצילית מפטרייה מהסוג Penicillium, בעלת תכונות אנטי-מיקרוביאליות.

בשנת 1929 גילה א' פלמינג תרופה חדשה פֵּנִיצִילִין, שבודד בצורה גבישית רק ב-1940.

התגלית של פלמינג

בשנת 1922, לאחר ניסיונות לא מוצלחים לבודד את הגורם הגורם להצטננות, גילה פלמינג בטעות את הליזוזים (השם הומצא על ידי פרופסור רייט) - אנזים שהורג חיידקים מסוימים ואינו פוגע ברקמות בריאות. למרבה הצער, הסיכויים לשימוש רפואי בליזוזים התבררו כמוגבלים למדי, מכיוון שהוא היה יעיל למדי נגד חיידקים שאינם גורמים מחוללי מחלות, ולא יעיל לחלוטין נגד אורגניזמים גורמי מחלות. גילוי זה הניע את פלמינג לחפש תרופות אנטיבקטריאליות אחרות שלא יהיו מזיקות לגוף האדם.

התאונה המשמחת הבאה - גילוי הפניצילין על ידי פלמינג ב-1928 - הייתה תוצאה של סדרה של נסיבות כה מדהימות שכמעט בלתי אפשרי להאמין בהן. בניגוד לעמיתיו המוקפדים שניקו כלים של תרבית חיידקים לאחר שבוצעו, פלמינג לא זרק תרביות במשך 2-3 שבועות עד שספסל המעבדה שלו היה עמוס ב-40-50 כלים. ואז הוא התחיל לנקות, מסתכל בתרבויות אחת אחת, כדי לא לפספס שום דבר מעניין. באחת הכוסות הוא מצא עובש, שלמרבה הפתעתו עיכב את התרבות החיידקים המחוסנת. לאחר הפרדת העובש, הוא גילה כי ה"מרק" שעליו גדל העובש רכש יכולת בולטת לעכב את גדילת המיקרואורגניזמים, וכן היו לו תכונות קוטליות ובקטריולוגיות.

רשלנותו של פלמינג והתבוננותו היו שני גורמים לשורה שלמה של תאונות שתרמו לגילוי. העובש, שהתברר כתרבית נגועה, היה שייך למין נדיר מאוד. הוא הובא כנראה ממעבדה שבה גידלו דגימות עובש מבתיהם של חולי אסתמה על מנת לייצר מהם תמציות חוסר רגישות. פלמינג השאיר את הספל שהתפרסם מאוחר יותר על שולחן המעבדה והלך לנוח. מכת הקור בלונדון יצרה תנאים נוחים לצמיחת עובש, וההתחממות שלאחר מכן לחיידקים. כפי שהתברר מאוחר יותר, התגלית המפורסמת נבעה מצירוף מקרים של נסיבות אלה.

המחקר הראשוני של פלמינג סיפק מספר תובנות חשובות לגבי פניצילין. הוא כתב שזה "חומר אנטיבקטריאלי יעיל... שיש לו השפעה בולטת על קוקוסים פיוגניים וחיידקי דיפתריה. .. פניצילין, גם במינונים גדולים, אינו רעיל לבעלי חיים... ניתן לשער שהוא יהווה חומר חיטוי יעיל ביישום חיצוני על אזורים שנפגעו מחיידקים רגישים לפניצילין, או כשהוא מנוהל בפנים. עם זאת, כשידע זאת, פלמינג לא נקט בצעד הבא המובן מאליו, ש-12 שנים מאוחר יותר נעשה על ידי הווארד וו.פלורי כדי לראות אם עכברים יינצלו מזיהום קטלני אם יטופלו בזריקות של מרק פניצילין. פלמינג רשם אותו למספר חולים לשימוש חיצוני. עם זאת, התוצאות לא היו עקביות. הפתרון התגלה כלא יציב וקשה לטיהור אם מדובר בכמויות גדולות.

כמו מכון פסטר בפריז, גם מחלקת החיסונים בסנט מרי שבה עבד פלמינג נתמכה במכירת חיסונים. פלמינג גילה שבמהלך הכנת החיסונים, הפניצילין עוזר להגן על תרביות מפני סטפילוקוקוס אאוראוס. זה היה הישג טכני, והמדען השתמש בו רבות, ונתן הזמנות שבועיות לייצור מנות גדולות של מרק. הוא שיתף דגימות תרבית של פניצילין עם עמיתים במעבדות אחרות, אבל הוא מעולם לא הזכיר את פניצילין באף אחד מ-27 המאמרים וההרצאות שפרסם בשנות ה-30 וה-40, גם כשמדובר בחומרים הגורמים למוות של חיידקים.

לפיכך, עד שהפניצילין הושג בצורה מטוהרת, היו ידועים חמישה סוכנים אנטיביוטיים (חומצה מיקופנולית, pyocyanase, actinomycetin, mycetin ו-tyrotricin). לאחר מכן, מספר האנטיביוטיקה גדל במהירות ועד היום תוארו כמעט 7000 מהם (נוצרו רק על ידי מיקרואורגניזמים); בעוד שרק כ-160 משמשים בפרקטיקה רפואית. עם קבלת הפניצילין כתרופה (1940), נוצר כיוון חדש במדע - תורת האנטיביוטיקה, שהתפתחה במהירות חריגה בעשורים האחרונים.

בשנות ה-70 תוארו יותר מ-300 אנטיביוטיקות חדשות מדי שנה. ב-1937 תיאר ולש את האנטיביוטיקה הראשונה ממקור סטרפטומיציטי, אקטימיציטין; ב-1939, קרסילניקוב וקורניאקו השיגו את המיצטין ואת דובוס, טירותריקין. לאחר מכן, מספר האנטיביוטיקה גדל בקצב מהיר מאוד.

פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה לשנת 1945 הוענק במשותף לפלמינג, צ'יין ופלורי "על גילוי הפניצילין והשפעותיו המרפאות במחלות זיהומיות שונות". בהרצאת נובל, פלמינג ציין כי "ההצלחה הפנומנלית של הפניצילין הובילה למחקר אינטנסיבי של התכונות האנטיבקטריאליות של עובשים ושל חברים נמוכים אחרים בממלכת הצמחים. רק למעטים מהם יש תכונות כאלה.

ב-10 שנות חייו הנותרות, הוענקו למדען 25 תארי כבוד, 26 מדליות, 18 פרסים, 30 פרסים וחברות כבוד ב-89 אקדמיות למדעים ואגודות מדעיות.

תופעות לוואי

עם זאת, אנטיביוטיקה היא לא רק תרופת פלא לחיידקים, אלא גם רעלים חזקים. מנהלים מלחמות קטלניות בינם לבין עצמם ברמת המיקרו-עולם, בעזרתם, חלק מהמיקרואורגניזמים מתמודדים באכזריות עם אחרים. האדם הבחין בתכונה זו של אנטיביוטיקה והשתמש בה למטרותיו שלו - הוא החל להתמודד עם חיידקים עם הנשק שלהם, יצר מאות תרופות סינתטיות חזקות עוד יותר המבוססות על תרופות טבעיות. ועדיין, היכולת להרוג, שהטבע עצמו קבע, לאנטיביוטיקה עדיין בלתי נפרדת מהם.

לכל האנטיביוטיקה, ללא יוצא מן הכלל, יש תופעות לוואי! זה נובע מעצם השם של חומרים כאלה. התכונה הטבעית של כל האנטיביוטיקה להרוג חיידקים ומיקרואורגניזמים, למרבה הצער, אינה יכולה להיות מכוונת להשמדת רק סוג אחד של חיידקים או חיידקים. השמדת חיידקים ומיקרואורגניזמים מזיקים, לכל אנטיביוטיקה יש בהכרח את אותה השפעה מדכאת על כל המיקרואורגניזמים השימושיים בדומה ל"אויב", אשר, כידוע, לוקחים חלק פעיל כמעט בכל התהליכים המתרחשים בגופנו.

מבוא

העובדה שכמה חיידקים יכולים בדרך כלשהי לעכב את צמיחתם של אחרים ידועה כבר זמן רב. בשנים 1928 - 1929 א. פלמינג גילה זן של פטריית פניצילין (Penicillium notatum), המשחרר חומר כימי המעכב את הצמיחה של staphylococcus aureus. החומר זכה לשם "פניצילין", אך רק בשנת 1940 זכו ה.פלורי וא.צ'יין בפרס נובל. בארצנו תרם תרומה רבה לתורת האנטיביוטיקה על ידי ז.ו. ארמולייב ו-G.F. גאוס.

המונח "אנטיביוטיקה" עצמו (מהיוונית anti, bios - נגד החיים) הוצע על ידי ס' וקסמן בשנת 1842 כדי להתייחס לחומרים טבעיים המיוצרים על ידי מיקרואורגניזמים ובריכוזים נמוכים הנוגדים לצמיחה של חיידקים אחרים.

אנטיביוטיקה היא תכשיר כימותרפי מתרכובות כימיות ממקור ביולוגי (טבעי), כמו גם נגזרות חצי סינתטיות ואנלוגים סינתטיים שלהן, שבריכוזים נמוכים יש השפעה מזיקה או הרסנית סלקטיבית על מיקרואורגניזמים וגידולים.

היסטוריה של גילוי האנטיביוטיקה

ברפואה העממית, תמציות חזזיות משמשות זה מכבר לטיפול בפצעים ולטיפול בשחפת. מאוחר יותר החלו להיכלל תמציות של חיידקי Pseudomonas aeruginosa בהרכב המשחות לטיפול בפצעים שטחיים, למרות שאיש לא ידע מדוע הם עוזרים, ותופעת האנטיביוזה לא הייתה ידועה.

עם זאת, כמה מהמיקרוביולוגים הראשונים הצליחו לזהות ולתאר אנטיביוזה (עיכוב צמיחת אחרים על ידי אורגניזמים מסוימים). העובדה היא שיחסים אנטגוניסטיים בין מיקרואורגניזמים שונים מתבטאים כאשר הם גדלים בתרבות מעורבת. לפני פיתוח שיטות תרבית טהורות, גדלו יחד חיידקים ועובשים שונים, כלומר. בתנאים אופטימליים לביטוי של אנטיביוטיקה. לואי פסטר בשנת 1877 תיאר אנטיביוזה בין חיידקי קרקע לחיידקים פתוגניים - הגורמים הגורמים לאנתרקס. הוא אפילו הציע שאנטיביוזה יכולה להפוך לבסיס של טיפולים.

האנטיביוטיקה הראשונה בודדה לפני שנודעה יכולתן לעכב את הצמיחה של מיקרואורגניזמים. כך, בשנת 1860, הפיגמנט הכחול pyocyanin, המיוצר על ידי חיידקים קטנים בצורת מוט תנועתי מהסוג Pseudomonas, התקבל בצורה גבישית, אך תכונותיו האנטיביוטיות התגלו רק שנים רבות לאחר מכן. בשנת 1896 התגבש כימיקל נוסף מסוג זה, הנקרא חומצה מיקופנולית, מתרבית עובש.

בהדרגה התברר כי לאנטיביוזה יש אופי כימי והיא נובעת מייצור של תרכובות כימיות ספציפיות.

הופעת המונח "אנטיביוטיקה" הייתה קשורה לייצור והחדרה לפרקטיקה הרפואית של תרופה כימותרפית חדשה פניצילין, שפעילותה נגד קוקוסים פתוגניים וחיידקים אחרים עלתה משמעותית על השפעת הסולפנילאמיד.

מגלה הפניצילין הוא המיקרוביולוג האנגלי א' פלמינג, שהחל משנת 1920 חקר את התכונות האנטיבקטריאליות של עובש ירוק - פטרייה מהסוג פניציליום. פלמינג בילה יותר מ-10 שנים בניסיון להשיג ולבודד פניצילין מנוזל התרבית בצורה טהורה מבחינה כימית המתאימה לשימוש קליני. עם זאת, זה היה אפשרי רק בשנת 1940 לאחר פרוץ מלחמת העולם השנייה, כאשר תרופות חדשות, יעילות יותר מסולפנאמידים, נדרשו לטיפול בסיבוכים מוגלתיים של פצעים ואלח דם. הפתולוג האנגלי G. Flory והביוכימאי E. Cheyne הצליחו לבודד חומצה פניצילית לא יציבה ולהשיג את המלח שלה, ששומר על פעילותה האנטי-בקטריאלית באופן יציב. בשנת 1943, ייצור הפניצילין נפרס בארצות הברית. ZV Ermolyeva היה אחד המארגנים של ייצור פניצילין בארצנו במהלך המלחמה הפטריוטית הגדולה.

הצלחת השימוש הקליני בפניצילין שימשה אות למחקר מקיף במדינות שונות בעולם שמטרתו למצוא אנטיביוטיקה חדשה. לצורך כך חקר הכדור את יכולתם של זנים רבים של פטריות, אקטינומיציטים וחיידקים המאוחסנים במוזיאונים מיקרוביאליים של מכונים שונים ומבודדים לאחרונה מהסביבה, בעיקר מהאדמה, לייצר חומרים אנטיביוטיים. כתוצאה ממחקרים אלו גילו ז' וקסמן ואחרים ב-1943 את הסטרפטומיצין, ולאחר מכן אנטיביוטיקה רבות אחרות.

GBOU של גימנסיה מס' 1505 של העיר מוסקבה

"הגימנסיה הפדגוגית-מעבדה בעיר מוסקבה"

תַקצִיר
עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה

אלכסיונוק מריה

מְפַקֵחַ:נוזדרצ'בה א.נ.

פרק 1 אנטיביוטיקה………………..……………………………….…………………11

מהי אנטיביוטיקה? ……………..……………………………….….………4
היסטוריה של אנטיביוטיקה …..……………………………….……………4
איך אנטיביוטיקה משפיעה על חיידקים? ..………………….……………4
מדוע אנטיביוטיקה לא הורגת תאי מארח? …..…………..5
הופעת עמידות לאנטיביוטיקה בחיידקים ……………….……5

……………………6

פרק 3 העברת גנים אופקית………………….………………………….8

פרק 4. ביופילמים………………………..………………..……………………….…..9

סיכום………………………………………………………………………………..10

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה ………………………………….…………………………………..10
מבוא

כיום, אנטיביוטיקה נמצאת בשימוש נרחב ברפואה. אבל במהלך השימוש בהם, נמצאה הופעת עמידות לאנטיביוטיקה בחיידקים. וככל שהאנושות מטופלת זמן רב יותר באנטיביוטיקה, כך החיידקים מסתגלים מהר יותר לתרופות חדשות, שכן לא רק גנים העמידות עצמם נבחרים, אלא גם המנגנונים לרכישה מהירה שלהם על ידי חיידקים פתוגניים. המדע החל לחקור את הגורמים לתופעה זו וזיהה מספר מנגנונים של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה.

נושא זה נשקל על ידי מדענים רבים, ולכן הוא כתוב בשפה מדעית. התעניינתי בבעיית הקיימות משתי סיבות. ראשית, סבי חלה, ובתהליך הטיפול שלו נוצרה בעיה, שכן החיידקים שגרמו למחלתו התבררו כעמידים כמעט לכל האנטיביוטיקה. כמו כן, אמי לומדת את הבעיה הזו, ונעשה לי מעניין להבין את הנושא הזה. הבנתי שהבעיה הזו באמת חשובה לכולם. לכן החלטתי לכתוב על עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה בשפה מובנת לתלמידי בית הספר.

מטרת החיבור שלי היא ללמוד ולהציג בשפה מובנת לתלמידי בית הספר את מנגנוני העמידות של חיידקים לאנטיביוטיקה.

קיבלתי את המשימות הבאות:

1. הגדירו אנטיביוטיקה

2. ספר מי ומתי גילה אנטיביוטיקה.

3. תאר את מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה על חיידקים.

4. ענו על השאלה: "מדוע האנטיביוטיקה לא הורגת תאים איקריוטיים?"

5. תאר את מנגנוני העמידות של חיידקים לאנטיביוטיקה.

6. תאר מה הם ביופילמים והעברת גנים אופקית ואיזה תפקיד הם ממלאים בעמידות החיידקים לאנטיביוטיקה.

מבנה העבודה: התקציר מורכב ממבוא, פרקים עם סקירה תיאורטית, מסקנות ומקורות.

פרק 1 אנטיביוטיקה

1.1 מהי אנטיביוטיקה?

אנטיביוטיקה הוגדרה במקור כחומרים אורגניים ממקור טבעי או סינטטי למחצה, המסוגלים להרוג חיידקים או להאט את גדילתם. לאחרונה, רופאים ומדענים הפסיקו להפריד בין המושגים של אנטיביוטיקה ותרופות כימותרפיות (אנטיביוטיקה ממקור סינתטי לחלוטין).

1.2 היסטוריה של אנטיביוטיקה

מאז ימי קדם, אנשים השתמשו בעובש כדי לחטא פצעים. אבל האנטיביוטיקה הראשונה (פניצילין) התגלתה ב-1928 על ידי אלכסנדר פלמינג. פניצילין לשימוש טיפולי פותח על ידי המדענים פלורי וצ'יין.

לאחר גילוי הפניצילין, מדענים גילו אנטיביוטיקה רבות אחרות, כגון: אקטינומיצין, ניומיצין, סטרפטוטריצין, באציטראצין, פולימיקסין, ויומיצין, כלורמפניקול. מדענים פיתחו שינויים כימיים של אנטיביוטיקה טבעית שיש להם תכונות רפואיות טובות יותר. הם היו פחות רעילים, לא התפרקו בגוף האדם זמן רב יותר, חדרו טוב יותר לאיברים ורקמות, והצליחו לדכא יותר סוגי חיידקים.
1.3. איך אנטיביוטיקה משפיעה על חיידקים?

האנטיביוטיקה נקשרת באופן בלתי הפיך למטרה (אנזימים המעורבים בסינתזה של DNA, RNA, חלבונים ודופן התא), מה שמוביל לעצירה של תגובה מרכזית (חיונית). כתוצאה מכך, החיידק מת או מפסיק להתחלק (איור 1).

איור 1. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה על חיידקים.

1.4. מדוע אנטיביוטיקה לא הורגת תאי מארח?

מכיוון שמבנה החלבונים האוקריוטיים האחראים לתגובות ביוכימיות מרכזיות בתא שונה מאלה הפרוקריוטים, אנטיביוטיקה הפועלת על חיידקים אינה רעילה לאאוקריוטים. קבוצת האנטיביוטיקה הבטוחה ביותר היא פניצילינים, שכן הם משבשים את היווצרות הפפטידוגליקן, שהוא חלק מדופן התא החיידקי. אוקריוטים אינם יוצרים פפטידוגליקן.

1.5. הופעת עמידות לאנטיביוטיקה בחיידקים

יצירת האנטיביוטיקה הראשונה סייעה לאנושות להתמודד עם מחלות קטלניות רבות. לדוגמה, עם שחפת, דלקת ריאות, זיהומים סטפילוקוקליים שונים ועוד רבים אחרים. אולם, קצת יותר מ-10 שנים לאחר תחילת השימוש באנטיביוטיקה הראשונה, התברר שחיידקים מפתחים עמידות בפניהם. בנוסף, בשנים האחרונות, מדענים גילו שעמידות לאנטיביוטיקה חדשה עולה כעת מהר יותר מבעבר. שנים של מחקר מדעי על כל הבעיות הקשורות להופעת עמידות בחיידקים זיהו שלושה גורמים עיקריים לתופעה זו. הראשון הוא העברת גנים אופקית.

יציבות, השני הוא התרחשות של מוטציות ספונטניות, והשלישי הוא היווצרות ביופילמים על ידי חיידקים.

עכשיו בואו נסתכל מקרוב על המנגנונים והמסלולים העיקריים להופעתה של עמידות לאנטיביוטיקה.

פרק 2. מנגנונים של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה
איור 2. מנגנונים ביוכימיים של עמידות לתרופות. חובר על בסיס הסכימה שניתנה במאמר ש"ז מינדלין, מ"א. פטרובה, I. A. Bass, Zh. M. Gorlenko. מקור, אבולוציה והגירה של גנים עמידות לתרופות // גנטיקה.

2006. ו' 42. מס' 11. ס' 1495.
מנגנונים ביוכימיים שונים מובילים לעמידות לאנטיביוטיקה בחיידקים (איור 2).

ישנם המנגנונים הבאים:

ירידה בחדירות הממברנה.
הסרה אקטיבית של האנטיביוטיקה מהתא.
ביטול אנטיביוטיקה.
שינוי אנטיביוטי.
שינוי של מולקולת המטרה.

ידועים גם מנגנוני התנגדות נדירים יותר.

המנגנון הראשון הוא הפחתת החדירות של קרום התא על ידי שינוי ההרכב הכימי שלו.

אם האנטיביוטיקה חדרה לתוך החיידק, ניתן להסיר אותה באופן פעיל מהתא או להשבית אותה. ההובלה הפעילה של אנטיביוטיקה אל מחוץ לתא מתרחשת עקב עבודתם של חלבונים מיוחדים היוצרים משאבות טרנסממברניות המובילות אנטיביוטיקה. אי-אקטיבציה מתרחשת בשל העובדה שהחיידק יוצר אנזימים מיוחדים המשנים את המבנה הכימי של האנטיביוטיקה, וכתוצאה מכך הוא מאבד את פעילותו האנטי-בקטריאלית. שינויים במבנה הכימי יכולים להתרחש באמצעות פירוק או שינוי של האנטיביוטיקה. פירוק הוא תהליך הרס של מולקולה אנטיביוטית, למשל, עקב הידרוליזה. שינוי הוא תהליך של שינוי המבנה של מולקולה אנטיביוטית, למשל, ע"י הוספת קבוצות כימיות פונקציונליות נוספות. קבוצה פונקציונלית היא שבר מבני של מולקולה אורגנית (קבוצת אטומים מסוימת) הקובעת את תכונותיה הכימיות.

מנגנון נוסף הוא שינוי מולקולת המטרה של החיידק, וכתוצאה מכך מופרעת הקישור של האנטיביוטיקה והמטרה. המטרה היא המולקולה שהאנטיביוטיקה נקשרת אליה ומפריעה לתפקוד שלה, וכתוצאה מכך מותו של החיידק. המטרות הנפוצות ביותר הן DNA פולימראז, RNA פולימראז והריבוזום. ועבור ß-lactamases, המטרה היא הדיפפטיד שממנו נוצר דופן התא. שינוי מטרה מתרחש עקב התרחשות של מוטציות גנים ספונטניות או נוכחות של גנים מיוחדים. עמידות לריפמפיצין היא דוגמה מצוינת לעמידות הנובעת ממוטציה גנטית. Rifampicin נקשר לאחד החלבונים (תת-יחידת ביתא) המהווה חלק מה-RNA פולימראז, וכתוצאה מכך אינאקטיבציה של האנזים כולו. עמידות לריפמפיצין נובעת ממוטציות בגן המקודד לתת-יחידת הבטא. זה נובע מההעברה של רצף ה-AT ל-TA. כתוצאה מכך, בחלבון של תת-יחידת הבטא, חומצה אספרטית מוחלפת בוואלין. כתוצאה מכך, ריפמפיצין אינו מסוגל עוד להיקשר לאנזים שהשתנה. התדירות הגבוהה יחסית של מוטציות בגן תת-היחידה RNA פולימראז בטא מובילה לבחירה מהירה של מוטנטים עמידים, מה שמגביל מאוד את השימוש באנטיביוטיקה זו נגד חיידקים רגישים.

מבין המנגנונים הנדירים יותר, ידועה היווצרות של shunt מטבולי - החלפה של שרשרת תגובות אחת באחרת. לדוגמה, מנגנון זה משמש את האנטרוקוקים לעמידות לוונקומיצין.

אנטיביוטיקה זו נקשרת באופן בלתי הפיך לדיפפטיד D-Ala-D-Ala, המהווה חלק ממולקולת הפרקורסור ממנה נוצר דופן התא. כתוצאה מחיבור זה לא ניתן להיווצר דופן התא, והחיידק תמיד מת. מדענים חשבו שעמידות לאנטיביוטיקה כזו לא תתעורר, אך לאחר 30 שנה היא הופיעה. בזנים עמידים במקום הדיפפטיד D-Ala-D-Ala נמצא אחד נוסף - D-Ala-D-Lac, שהאנטיביוטיקה לא נקשרת אליו. לחיידקים עמידים יש שבעה גנים נוספים שמקורם בהעברה אופקית. הגנים הללו הם המעורבים בסינתזה של מבשר דופן תא חלופי. ורק לאחר שהאנטיביוטיקה נכנסת לתא.

יש גם מנגנון יציבות מעניין כמו חיקוי של מולקולת מטרה. חוקרים מצאו חלבון בחיידקים Mycobacterium smegmatis ו-Mycobacterium bovis שמתקפל למבנה שלישוני דומה מאוד לזה של הסליל הכפול של ה-DNA. חלבון זה מורכב מ-5 חומצות אמינו מקופלות לסליל ימני באותו רוחב בדיוק, עם אותו מטען וספקטרום ספיגת אור כמו מולקולת ה-DNA. אנטיביוטיקה (מקבוצת הפלואורוקווינולונים) שחדרה לתא נקשרת לחלבון, ולא ל-DNA. כתוצאה מכך, האנטיביוטיקה אינה משפיעה על סינתזת ה-DNA.

לתא חיידקי אחד יכולים להיות בו זמנית מספר מנגנונים שונים של עמידות לאנטיביוטיקה אחת.

עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה יכולה להיות מולדת או נרכשת. עמידות מולדת עשויה לנבוע מהמוזרות של המבנה של מבנים חיצוניים או מהיכולת של סוג מסוים או סוג של חיידקים להפריש חומר המשבית את האנטיביוטיקה. ועמידות נרכשת מתרחשת כאשר גנים מועברים על ידי העברת גנים אופקית, או עקב התרחשות של מוטציה ספונטנית. כל המנגנונים שיש לחיידק עוברים בתורשה, שכן הם מקודדים ב-DNA.

פרק 3 העברת גנים אופקית

העברת גנים אופקית (HGT) היא תהליך של העברת מידע גנטי לאורגניזם שאינו צאצא. HIP מחייב השתתפות של לפחות שני תהליכים עצמאיים: העברה פיזית של DNA ושילוב ה-DNA המועבר בגנום הנמען, שבגללם התכונות הנרכשות בדרך זו עוברות בתורשה יציבה.

את התפקיד העיקרי ב-HGT ממלאים אלמנטים גנטיים ניידים שונים: פלסמידים, טרנספוזונים, יסודות IS ואחרים.

פלסמידים הם יסודות גנטיים חוץ-כרומוזומליים בצורת מולקולת DNA סגורה או לינארית שיכולה להתקיים באופן אוטונומי בתא לאורך זמן. פלסמידים מבצעים העברה פיזית של גנים בין תאים של חיידקים שונים. הם גם פלטפורמה שעליה יש חילוף מתמיד של חומר גנטי באמצעות מערכות רקומבינציה שונות. רקומבינציה היא תהליך של החלפת חלקים דומים של DNA.

טרנספוזון הוא רצף DNA שיכול לנוע בתוך הגנום. טרנספוזונים מכילים גנים טרנספוזיציה וגנים נוספים ומוגבלים לחזרות טרמינליות מיוחדות ישירות או הפוכות.

יסודות IS דומים לטרנספוזונים, אך הם מקודדים רק לחלבונים המעורבים בתהליך הטרנספוזיציה. הם יכולים גם להיות חלק מטרנספוזונים מורכבים.

עקב השימוש האדיר והבלתי מבוקר באנטיביוטיקה ואקולוגיה לקויה, חלה ירידה במחסומים טבעיים המגבילים את האפשרות של HIP בחיידקים. זה הוביל לגנים של עמידות לאנטיביוטיקה.

החלו להיות משודרים בתדר גבוה יותר מבעבר.

פרק 4. ביופילמים

עמידות לאנטיביוטיקה יכולה להיווצר גם דרך היווצרות ביופילם על ידי חיידקים. ביופילמים הם מערכת על-תאית המורכבת מקהילת חיידקים עם מבנה סרט. סרטי ביו-פילם מסוגלים לשרוד במינונים טיפוליים מקסימליים של אנטיביוטיקה. סרטי ביולוגי יכולים להראות עמידות למספר אנטיביוטיקה. זה קורה מהסיבות הבאות.

קיום בביופילם של צורות מתמשכות ספציפיות של חיידקים או מתמידים. מתמיד הוא צורה מיוחדת של תא שלא מתרחשות בו תגובות ביוכימיות. לפיכך, האנטיביוטיקה אינה משפיעה על התא, מכיוון שלא מתרחשות בו תגובות, אך האנטיביוטיקה משפיעה על התאים המתפקדים. לאחר זמן מה, התא עוזב את המצב הזה ומתחיל לתפקד.
יכולת הסינון של המטריצה. בשל העובדה שהמטריקס של ביופילמים חיידקיים מורכב מביו-פולימרים שונים - פוליסכרידים, חלבונים ואפילו DNA, המטריצה לא רק קושרת תאים למבנה אחד, אלא גם ממלאת את החללים הבין-תאיים, מה שמאפשר לביופילם להסיר אנטיביוטיקה.
לאוכלוסיות חיידקים המרכיבות ביופילם יכולות להיות גם מנגנוני הגנה שונים שהוזכרו לעיל, המשלימים זה את זה.

לפיכך, היווצרות ביופילמים חיידקיים הופכת את החיידקים לעמידים יותר לאנטיביוטיקה מאשר תאים חיים חופשיים.
סיכום

הפיתוח וההתפשטות של עמידות לאנטיביוטיקה מרובה בקרב חיידקים פתוגניים כבר יוצרים בעיות חמורות בטיפול בזיהומים של בני אדם ובעלי חיים. בנוסף, קיימת סכנה ממשית שהמשך טיפול באנטיביוטיקה בדרך כלל יהפוך ללא יעיל. לכן יש צורך במנגנונים חדשים למלחמה בחיידקים פתוגניים. כרגע, מדענים מפתחים אסטרטגיות חדשות להילחם במחלות חיידקיות. אבל כעת המשימה העיקרית של האנושות היא להפסיק את השימוש הבלתי מבוקר באנטיביוטיקה. במילים אחרות, אין להשתמש באנטיביוטיקה ללא סכנה בריאותית חמורה.

בעבודה זו הושגו המטרות והיעדים על ידי.
בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה:

Mindlin S.Z., Petrova M.A., Bass I.A., Gorlenko Zh.M.מקור, אבולוציה והגירה של גנים עמידות לתרופות // גנטיקה. 2006. ו' 42. מס' 11. ש' 1495-1511.
פטרובה מ.א.העברה אופקית של גנים לעמידות לתרכובות כספית ואנטיביוטיקה באוכלוסיות טבעיות של פליאובקטריה. עבודת גמר לתואר דוקטור למדעי הביולוגיה. מוסקבה: 2013. ש' 52-89.
אגורוב נ.ס.יסודות הדוקטרינה של אנטיביוטיקה. ספר לימוד (מהדורה 6). מ.: בית ההוצאה לאור של אוניברסיטת מוסקבה, 2004. ש' 7-61.
אנציקלופדיה לילדים Avanta+ // כימיה. T.17. M.: Avanta+, 2004. S. 329.
Ovchinnikov Yu.A., Monastyrskaya G.S., Gubanov V.V., Lipkin V.M., Sverdlov E.D., Kiver I.F., Bass I.A., Mindlin S.Z., Danilevskaya O.N., Khesin R.B.מבנה ראשוני של החלפת נוקלאוטידים של Escherichia coli RNA polymerase בגן תת-יחידת הבטא של המוטנט rpoB255 עמיד לרימפיצין // גנטיקה מולקולרית וגנרלית. 1981. V.184. מספר 3. עמ' 536-538
Chebotar I.V., Mayansky A.N., Konchakova E.D., Lazareva A.V., Chistyakova V.P.עמידות לאנטיביוטיקה של חיידקי ביופילם // מיקרוביולוגיה קלינית וכימותרפיה אנטי-מיקרוביאלית. 2012. ו' 14, מס' 1. ש' 51-58.

Dostarynyzben bөlisu:

אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה

הניסויים של פלמינג הראו שעובש ירוק מייצר חומר מיוחד בעל תכונות אנטיבקטריאליות ומעכב את הצמיחה של פתוגנים רבים.

אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה. ההיסטוריה של ייצור ושימוש באנטיביוטיקה

המדען קרא לחומר הזה פניצילין, על שם השם המדעי של העובשים המייצרים אותו. במהלך מחקר נוסף, פלמינג מצא שלפניצילין יש השפעה מזיקה על חיידקים, אך יחד עם זאת אין לו השפעה שלילית על לויקוציטים, המעורבים באופן פעיל במאבק בזיהום, ותאי הגוף האחרים. אבל פלמינג לא הצליח לבודד תרבות טהורה של פניצילין לייצור תרופות.

דוקטרינת האנטיביוטיקה היא ענף סינתטי צעיר של מדעי הטבע המודרניים. לראשונה בשנת 1940, הושגה תרופה כימותרפית ממקור מיקרוביאלי, פניצילין, אנטיביוטיקה, בצורה גבישית, שפתחה את עידן האנטיביוטיקה.

לואי פסטר וס' גברט דיווחו ב-1877 שחיידקים אירוביים מעכבים את הצמיחה של Bacillus anthracis.

I. I. Mechnikov (1845-1916) משך את תשומת הלב עוד בשנת 1894 לאפשרות להשתמש בכמה חיידקים ספרופיטים במאבק נגד מיקרואורגניזמים פתוגניים.

בשנים 1910-1913, O. Black ו- U. Alsberg בודדו חומצה פניצילית מפטרייה מהסוג Penicillium, בעלת תכונות אנטי-מיקרוביאליות.

בשנת 1929 גילה א' פלמינג תרופה חדשה פֵּנִיצִילִין, שבודד בצורה גבישית רק ב-1940.

התגלית של פלמינג

בשנת 1922, לאחר ניסיונות לא מוצלחים לבודד את הגורם הגורם להצטננות, גילה פלמינג בטעות את הליזוזים (השם הומצא על ידי פרופסור רייט), אנזים שהורג כמה חיידקים ואינו פוגע ברקמות בריאות. למרבה הצער, הסיכויים לשימוש רפואי בליזוזים התבררו כמוגבלים למדי, מכיוון שהוא היה יעיל למדי נגד חיידקים שאינם גורמים מחוללי מחלות, ולא יעיל לחלוטין נגד אורגניזמים גורמי מחלות. גילוי זה הניע את פלמינג לחפש תרופות אנטיבקטריאליות אחרות שלא יהיו מזיקות לגוף האדם.

התאונה המשמחת הבאה, גילוי הפניצילין של פלמינג ב-1928, הייתה תוצאה של סדרה של נסיבות בלתי סבירות עד כדי כך שהן כמעט בלתי אמין. בניגוד לעמיתיו המוקפדים שניקו כלים של תרבית חיידקים לאחר שבוצעו, פלמינג לא זרק תרביות במשך 2-3 שבועות עד שספסל המעבדה שלו היה עמוס ב-40-50 כלים. ואז הוא התחיל לנקות, מסתכל בתרבויות אחת אחת, כדי לא לפספס שום דבר מעניין. באחת הכוסות הוא מצא עובש, שלמרבה הפתעתו עיכב את התרבות החיידקים המחוסנת. לאחר הפרדת העובש, הוא גילה כי ה"מרק" שעליו גדל העובש רכש יכולת בולטת לעכב את גדילת המיקרואורגניזמים, וכן היו לו תכונות קוטליות ובקטריולוגיות.

תופעות לוואי

הרפואה העממית הייתה מודעת לכמה שיטות לשימוש במיקרואורגניזמים או במוצרים המטבוליים שלהם כסוכנים טיפוליים, אך הסיבה להשפעתם הטיפולית באותה תקופה נותרה עלומה. לדוגמה, לחם עבש שימש ברפואה העממית לטיפול בכיבים מסוימים, הפרעות מעיים ומחלות אחרות.

בשנים 1871-1872. הופיעו עבודותיהם של החוקרים הרוסים V. A. Manassein ו- A. G. Polotebnov, שבהם דיווחו על השימוש המעשי בעובש ירוק לריפוי כיבי עור בבני אדם. המידע הראשון על אנטגוניזם של חיידקים פורסם על ידי מייסד המיקרוביולוגיה, לואי פסטר בשנת 1877. הוא הפנה את תשומת הלב לדיכוי התפתחות פתוגן האנתרקס על ידי כמה חיידקים ספרופיטים והציע את האפשרות של שימוש מעשי בתופעה זו.

שמה של המדען הרוסי I.I. Mchnikova (1894) קשור לשימוש המעשי המבוסס מדעית באנטגוניזם בין אנטרובקטריות, הגורמות להפרעות במעיים, לבין מיקרואורגניזמים של חומצת חלב, בפרט מקל בולגרי ("החלב המרושל של מכניקוב"), לטיפול במחלות מחלות מעיים אנושיות.

הרופא הרוסי E. Gartier (1905) השתמש במוצרי חלב חמוץ שהוכנו על תרביות סטרטר המכילות אצידופילוס באצילוס לטיפול בהפרעות מעיים.

היסטוריה של גילוי האנטיביוטיקה

כפי שהתברר, לבצילוס האסידופילוס יש תכונות אנטגוניסטיות בולטות יותר בהשוואה למקל הבולגרי.

בסוף ה- XIX - תחילת המאה ה- XX. תכונות אנטגוניסטיות התגלו בחיידקים יוצרי נבגים. אותה תקופה כוללת את העבודות הראשונות המתארות את התכונות האנטגוניסטיות של האקטינומיציטים. מאוחר יותר הצליח ר' דובוס (1939) לבודד חומר אנטיביוטי בשם טירוטריצין, שהיה תערובת של שתי תרופות אנטיביוטיות, טירוצידין וגראמיצידין, מתרבית של ה-Bacillus Bacillus brevis הנושא נבגי אדמה. בשנת 1942 בודדו החוקרים הסובייטים G.F. Gause ומ.ג. ברז'ניקובה זן חדש של Bacillus brevis מקרקעות ליד מוסקבה, תוך סינתזה של האנטיביוטיקה גראמיצידין C, השונה מ-Dubos gramicidin.

בשנת 1939, N. A. Krasilnikov ו- A. I. Korenyako השיגו את האנטיביוטיקה הראשונה ממקור אקטינומיציט, מיצטין, מתרבות של האקטינומיצט הסגול Actinomyces violaceus שבודדה מהאדמה, וחקרו את התנאים לביו-סינתזה ושימוש במיציטין במרפאה.

א. פלמינג, חקר סטרפטוקוקים, גידל אותם על מצע תזונתי בצלחות פטרי. על אחת הכוסות, יחד עם סטפילוקוק, גדלה מושבת עובש, שסביבה לא התפתחו סטפילוקוקים. מסוקרן מתופעה זו, פלמינג בודד תרבית של הפטרייה, שזוהתה מאוחר יותר כ-Penicillium nottum. רק ב-1940 הצליחה קבוצת החוקרים של אוקספורד לבודד חומר שמדכא את הצמיחה של סטפילוקוקוס. האנטיביוטיקה שהתקבלה נקראה פניצילין.

עם גילוי הפניצילין החל עידן חדש בטיפול במחלות זיהומיות - עידן השימוש באנטיביוטיקה. תוך זמן קצר צמחה והתפתחה תעשייה חדשה המייצרת אנטיביוטיקה בקנה מידה גדול. כעת הסוגיות של אנטגוניזם מיקרוביאלי קיבלו חשיבות מעשית רבה והעבודה על זיהוי מיקרואורגניזמים חדשים המייצרים אנטיביוטיקה הפכה למטרה.

בברית המועצות, קבוצת חוקרים בראשות 3. V. Ermolyeva עסקה בהצלחה בהשגת פניצילין. בשנת 1942 פותח תכשיר ביתי של פניצילין. וקסמן ו-וודרוף בודדו את האנטיביוטיקה אקטינומיצין מתרבות של אקטינומיס אנטיביוטיקה, אשר שימשה מאוחר יותר כחומר אנטי-סרטני.

סטרפטומיצין, שהתגלה ב-1944 על ידי וקסמן וחב', היה האנטיביוטיקה הראשונה ממקור אקטינומיציטים, שמצאה שימוש נרחב, במיוחד בטיפול בשחפת. גם ויומיצין (פלורימיצין), ציקלוסרין, קנאמיצין וריפמיצין, שהתגלו מאוחר יותר, שייכים גם הם לאנטיביוטיקה נגד שחפת.

בשנים שלאחר מכן, חיפוש אינטנסיבי אחר תרכובות חדשות הוביל לגילוי של מספר אנטיביוטיקות אחרות בעלות ערך טיפולי שמצאו יישום נרחב ברפואה. אלה כוללים תרופות בעלות קשת רחבה של פעילות אנטי-מיקרוביאלית. הם מעכבים את הצמיחה לא רק של חיידקים גרם חיוביים הרגישים יותר לאנטיביוטיקה (גורמים של דלקת ריאות, דלקות ריאות שונות, אנתרקס, טטנוס, דיפטריה, שחפת), אלא גם מיקרואורגניזמים גרם שליליים עמידים יותר לאנטיביוטיקה (גורמים סיבתיים). של קדחת טיפוס, דיזנטריה, כולרה, ברוצלוזיס, טולרמיה), כמו גם ריקטסיה (גורמי טיפוס) ווירוסים גדולים (סוכנים של פסיטאקוזיס, לימפוגרנולומטוזיס, טרכומה וכו'). אנטיביוטיקה זו כוללת את כלורמפניקול (לבומיציטין), כלורטטרצילין (ביומיצין), אוקסיטטראציקלין (טרמיצין), טטרציקלין, ניומיצין (קולימיצין, מיצרין), קנאמיצין, פרומומיצין (מונומיצין) ועוד. בנוסף, לרשות הרופאים עומדת כיום קבוצת אנטיביוטיקה רזרבה. פעיל נגד פתוגנים עמידים בפניצילין לגרם חיובי, כמו גם אנטיביוטיקה אנטי פטרייתית (ניסטטין, גריזופולבין, אמפוטריצין B, לבורין).

נכון לעכשיו, מספר האנטיביוטיקה הידועות קרוב ל-2000, אך רק כ-50 נמצאות בשימוש בקליניקה.

אנטיביוטיקה היא כימיקל שמיוצר על ידי אורגניזם אחד והורס אחר. השם "אנטיביוטיקה" מגיע מהמילה "אנטיביוזה" (מיוונית "אנטי" - "נגד", "ביוס" - "חיים") - מונח שהוצג ב-1889 על ידי תלמידו של לואי פסטר, פול וילמין. זה מסמל את התהליך שבו חיים אחד יכול לשמש כדי להרוס חיים אחרים.

"החיים מול החיים"

במובן הרחב, אנטיביוטיקה היא השם הכללי לתרופות המשמשות למלחמה במחלות חיידקיות. הם מכילים חומר שמיוצר על ידי חיידקים מסוימים. אנטיביוטיקה מתקבלת מצמחים, פטריות, מים, אדמה ואפילו אוויר. ברגע שהם נכנסים לגוף, הם תוקפים והורגים את הזיהום, אך אינם פוגעים בתאים בריאים. אנטיביוטיקה משמשת לטיפול במחלות מסוכנות שונות כמו שחפת, עגבת, דיפתריה ועוד רבות אחרות.

בני אדם משתמשים באנטיביוטיקה כבר למעלה מ-2500 שנה. כמובן שלפני כן היה להם מראה קצת שונה מזה שהאדם המודרני רגיל אליו. בלי כדורים וקפסולות - רק מה שאפשר להשיג בטבע. לדוגמה, עובש שימש לעתים קרובות כאנטיביוטיקה - הוא עזר בריפוי פריחות, פצעים מודגמים ודלקות עור.

בסוף שנות ה-1800 החלה פריחה של ממש בתחום המחקר הרפואי. הסיבה העיקרית היא המצאת מכשיר שאף מעבדה לא יכולה בלעדיו היום - מיקרוסקופ. לראשונה, מדענים גילו עולם של מיקרואורגניזמים שלא ניתן לראות בעין בלתי מזוינת.

לואי פסטר גילה שלא כל החיידקים אינם מזיקים לבני אדם. הוא בחן את הניתוחים של חולים רבים והוכיח את קיומם של חיידקים פתוגניים. אחריו החל רוברט קוך לחקר הזיהומים, שפיתח שיטה לבידוד והתרבות של חיידקים. מאז, מדענים ניסו לפתח תרופות שיכולות להרוג חיידקים, אך כולן התבררו כמסוכנות או לא יעילות.

גילויו של אלכסנדר פלמינג

במשך אלפי שנים, האנושות נאבקת במגיפות של מחלות קטלניות ללא הועיל. 90% מהילדים מתו בינקות מזיהומים שכיום ניתן לרפא אותם תוך מספר ימים. עד לפני מאתיים שנה לא היה טיפול יעיל למחלות כמו דלקת ריאות, זיבה או קדחת שגרונית.

בתי החולים היו על גדותיהם באנשים עם הרעלת דם, שהחלה עקב שריטה או פצע בנאלי. כמובן, כולם מתו לאחר מכן. הכל השתנה רק לאחר המצאת אנטיביוטיקה בשם פניצילין.

אנטיביוטיקה היא תרכובות המיוצרות על ידי חיידקים ופטריות המסוגלות להרוג או לעכב מינים מיקרוביאליים מתחרים. תופעה זו ידועה מזמן - אפילו המצרים הקדמונים השתמשו בתחליבים מלחם עובש לפצעים נגועים. אבל פניצילין, האנטיביוטיקה האמיתית הראשונה, התגלתה רק ב-1928. הוא התגלה על ידי אלכסנדר פלמינג, פרופסור לבקטריולוגיה בבית החולים סנט מרי בלונדון.

כשחזר מהחופשה ב-3 בספטמבר 1928, החל פלמינג למיין צלחות פטרי המכילות מושבות של חיידקי סטאפ הגורמים לכאבי גרון, שחין ומורסות. באחד הכוסות הוא הבחין במשהו חריג. הוא היה זרוע במושבות סטפיח למעט באזור אחד. האזור הזעיר שבו אותרה טיפת העובש היה נקי לחלוטין מחיידקים. החלל מסביב לתבנית, שלימים כונתה זן נדיר של Penicillium notatum, היה שקוף. נראה שהעובש הפריש משהו שמנע את גדילת החיידקים.

פלמינג גילה שעובש מסוגל להרוג מגוון רחב של חיידקים מזיקים כמו סטרפטוקוקוס, מנינגוקוקוס וחיידק דיפתריה. ואז הוא התחיל לעבוד על משימה חדשה. המדען הציב משימה קשה לתלמידיו סטיוארט קראדוק ופרדריק רידלי - הם נאלצו לבודד פניצילין טהור מהעובש. הניסוי לא הצליח לחלוטין - הם הצליחו להכין רק פתרונות של חומר הגלם.

פלמינג פרסם את תוצאותיו ב-British Journal of Experimental Pathology ביוני 1929. בדו"ח, הוא רק נגע בקצרה ביתרונות הטיפוליים הפוטנציאליים של פניצילין. בשלב זה נראה היה שהמטרה העיקרית של המחקר שלו תהיה למצוא חיידקים עמידים בפניצילין. זה, לפחות, היה בעל חשיבות מעשית לבקטריולוגים וגרם להם להתעניין בפניצילין.

מדענים אחרים, כולל הרולד רייסטריק, פרופסור לביוכימיה בבית הספר להיגיינה ורפואה טרופית בלונדון, ניסו גם הם לטהר פניצילין. אבל כולם נכשלו.

מחקר פניצילין באוניברסיטת אוקספורד

הווארד פלורי, ארנסט צ'יין ועמיתיהם בבית הספר לפתולוגיה של סר וויליאם דאן באוניברסיטת אוקספורד הפכו את הפניצילין מסקרנות מעבדתית לתרופה מצילת חיים. עבודתם לטיהור פניצילין החלה ב-1939. בשל התנאים הצבאיים, היה קשה במיוחד לבצע מחקר. כדי להשלים את תוכנית הניסויים בבעלי חיים והניסויים הקליניים, הצוות היה צריך לעבד עד 500 ליטר של תסנין עובש בשבוע.

הם התחילו לגדל אותו במגוון מכלים שלא נראו כמו כלי תרבית בכלל: גיגיות, מגשים, בקבוקי חלב ופחיות מזון. בהמשך פותח כלי תסיסה מיוחד לפי הזמנה. המדענים שכרו צוות של "בנות פניצילין" כדי לפקח על התסיסה. למעשה, מעבדת אוקספורד הפכה למפעל פניצילין.

בינתיים, הביוכימאי נורמן הטלי השיג פניצילין מנפחים אדירים של תסנין על ידי מיצוי שלו לאמיל אצטט ואז חזרה למים באמצעות מערכת זרם נגדית. אדוארד אברהם, ביוכימאי נוסף שנשכר כדי להאיץ את הייצור, השתמש בטכניקת כרומטוגרפיית עמודים שהתגלתה לאחרונה כדי להסיר זיהומים מפניצילין.

בשנת 1940, הווארד פלורי ביצע ניסויים חשובים שהראו כי פניצילין יכול להגן על עכברים מפני הידבקות בסטרפטוקוקים קטלניים. ואז, ב-12 בפברואר 1941, הפך השוטר בן ה-43 אלברט אלכסנדר לאדם הראשון שבדק את הפניצילין של אוקספורד. הוא שרט את שפתיו בזמן גיזום ורדים ופיתח זיהום מסכן חיים עם מורסות ענקיות שהשפיעו על עיניו, פניו וריאותיו.

מספר ימים לאחר ההזרקה חל שיפור ניכר במצבו של המטופל. אבל אספקת הסמים אזלה, וכעבור כמה ימים הוא מת. בעקבות תוצאות טובות בהרבה עם חולים אחרים, ועד מהרה עלו תוכניות להנגיש פניצילין לחיילים בריטים שנפצעו בשדה הקרב.

ייצור פניצילין בארה"ב במהלך מלחמת העולם השנייה

הווארד פלורי הודה שייצור בקנה מידה גדול של פניצילין היה בלתי אפשרי בבריטניה, שם התעשייה הכימית נספגה לחלוטין במלחמה. עם תמיכת קרן רוקפלר, פלורי ועמיתו נורמן הטלי נסעו לארצות הברית בקיץ 1941. הם תכננו לעניין את תעשיית התרופות האמריקאית בייצור פניצילין בקנה מידה גדול.

הפיזיולוגי של ייל, ג'ון פולטון, חיבר את עמיתיו הבריטים לאנשים שיוכלו לעזור להם להשיג מטרה זו. ועד מהרה זה הושג - מעבדת המחקר האזורית הצפונית של המחלקה (NRRL) בפאוריה, אילינוי החליטה להתחיל בייצור.

כמה שבועות לאחר מכן, המדען אנדרו מויר גילה שניתן להגדיל משמעותית את התפוקה של פניצילין על ידי החלפת הלקטוז שבו השתמשו חוקרי אוקספורד בסוכרוז. זמן קצר לאחר מכן, הוא גילה תגלית חשובה עוד יותר - מויר ראה שהוספת תמיסת תירס למצע התסיסה הביאה לעלייה של פי עשרה בתפוקה.

עד מהרה החל חיפוש עולמי אחר הזנים הטובים ביותר המייצרים פניצילין. דגימות קרקע נשלחו ל-NRRL מכל רחבי העולם. למרבה האירוניה, המתאים ביותר היה מלון עבש משוק הפירות של Peoria. מוטציה פרודוקטיבית יותר של מה שנקרא זן מלון הושג באמצעות קרני רנטגן במכון קרנגי. הזמן חלף, והשימוש בפניצילין עדיין היה מוגבל לניסויים קליניים.

שלבי התסיסה, הבנייה מחדש, הטיהור והאריזה פינו את מקומם במהירות למאמצים המשולבים של מדענים ומהנדסים כימיים שעבדו על ייצור ניסיוני של פניצילין. ב-1 במרץ 1944 פתחה פייזר את המפעל המסחרי הראשון לייצור פניצילין בקנה מידה גדול בברוקלין, ניו יורק.

"תרופת פלא"

בינתיים, מחקרים קליניים במגזר הצבאי והאזרחי אישרו את התכונות הטיפוליות של פניצילין. הם הראו כי התרופה יעילה בטיפול במגוון רחב של מחלות, לרבות דלקות סטרפטוקוקוס, סטפילוקוק וגונוקוק. צבא ארה"ב קבע את הערך של פניצילין לטיפול בזיהומים כירורגיים ופצעים.

מחקרים קליניים גם הוכיחו את יעילותו נגד עגבת, ועד שנת 1944 היא הפכה לטיפול העיקרי במחלה בכוחות המזוינים של בריטניה וארצות הברית. כשהמילה על "תרופת הפלא" החדשה הזו החלה להגיע לציבור, הביקוש לפניצילין גדל. אבל בתחילה, האספקה הייתה מוגבלת, והשימוש הצבאי קיבל עדיפות.

למרבה המזל, מתחילת 1944, ייצור הפניצילין החל לעלות באופן דרמטי - מ-21 ל-1663 מיליארד יחידות. וכבר ב-1945 הנתון הזה היה 6.8 טריליון. הממשל האמריקאי הצליח בסופו של דבר להסיר את כל ההגבלות על זמינות התרופה, והחל מה-15 במרץ 1945, הפניצילין הפך זמין לכל צרכן - ניתן היה לרכוש אותו בבית המרקחת הקרוב.

עד 1949, הייצור השנתי של פניצילין בארצות הברית היה 133.229 מיליארד יחידות, והמחיר ירד מ-20 דולר (1943) ל-10 סנט.

על המשמר של האנושות

יותר מ-70 סוגים שונים של אנטיביוטיקה נמצאים כיום בשימוש בשוק התרופות. רובם משמשים לטיפול בזיהומים, חלקם משמשים לפטריות ולפרוטוזואה. כיום הם נחשבים לתרופה בטוחה לחלוטין, כמובן, בכפוף למינון.

מדענים עובדים ללא הרף על המצאת אנטיביוטיקה חדשה. הם בודקים אלפי צמחים וכימיקלים טבעיים. זאת בשל העובדה שזיהומים מפתחים חסינות לתרופות מיושנות. כל שנה הם עוברים מוטציה ומשתפרים, ולכן הטיפול היעיל הוא הרבה יותר מסובך.

אנטיביוטיקה היא המצאה מצוינת, אולי אחת הטובות ביותר.

הם עוזרים לאנשים לשרוד על ידי מאבק במחלות וזיהומים שאחרת עלולים להרוג אותם. אנטיביוטיקה מצילה חיים - מה יכול להיות שימושי יותר? העיקר להשתמש בהם בחוכמה.

עכשיו רבים אפילו לא חושבים שממציא האנטיביוטיקה הוא המושיע של חיים רבים. אבל לאחרונה, רוב המחלות והפצעים עלולים לגרום לטיפול ארוך מאוד ולעתים קרובות לא מוצלח. 30% מהחולים מתו מדלקת ריאות פשוטה. כעת תוצאה קטלנית אפשרית רק ב-1% מהמקרים של דלקת ריאות. וזה הפך אפשרי הודות לאנטיביוטיקה.

מתי הופיעו תרופות אלו בבתי המרקחת ובזכות מי?

צעדים ראשונים לקראת המצאה

נכון לעכשיו, ידוע ברבים באיזו המאה הומצאה אנטיביוטיקה. אין גם שאלה מי המציא אותם. אולם, כמו במקרה של אנטיביוטיקה, אנו יודעים רק את שמו של האדם שהתקרב ככל האפשר לגילוי ועשה אותו. בדרך כלל מספר רב של מדענים במדינות שונות מתמודדים עם בעיה אחת.

הצעד הראשון לקראת המצאת התרופה היה גילוי אנטיביוזה - הרס של מיקרואורגניזמים מסוימים על ידי אחרים.

רופאים מהאימפריה הרוסית, מניין ופולוטבנוב, חקרו את תכונות העובש. אחת המסקנות של עבודתם הייתה ההצהרה על יכולתו של עובש להילחם בחיידקים שונים. הם השתמשו בתכשירי עובש לטיפול במחלות עור.

אז הבחין המדען הרוסי מצ'ניקוב ביכולתם של החיידקים הכלולים במוצרי חלב מותססים להשפיע לטובה על מערכת העיכול.

הכי קרוב לגילוי תרופה חדשה היה רופא צרפתי בשם דושן. הוא שם לב שהערבים השתמשו בעובש לטיפול בפצעים על גב סוסים. נטילת דגימות של עובש, הרופא ערך ניסויים בטיפול בשפני ניסיונות מזיהום במעיים וקיבל תוצאות חיוביות. עבודת הגמר שנכתבה על ידו לא זכתה לתשובה בקהילה המדעית של אז.

זוהי היסטוריה קצרה של הדרך להמצאת האנטיביוטיקה. למעשה, עמים עתיקים רבים היו מודעים ליכולתו של עובש להשפיע באופן חיובי על ריפוי פצעים. עם זאת, היעדר השיטות והטכניקות הנחוצות איפשרו תרופה טהורה להופיע באותה תקופה. האנטיביוטיקה הראשונה יכולה להופיע רק במאה ה-20.

גילוי ישיר של אנטיביוטיקה

במובנים רבים, המצאת האנטיביוטיקה הייתה תוצאה של מקרה ומקריות. עם זאת, ניתן לומר את אותו הדבר על תגליות רבות אחרות.

אלכסנדר פלמינג חקר זיהומים חיידקיים. עבודה זו הפכה לרלוונטית במיוחד במהלך מלחמת העולם הראשונה. התפתחות הטכנולוגיה הצבאית הביאה להופעת פצועים נוספים. פצעים היו נדבקים, מה שיוביל לקטיעות רגליים ולמוות. פלמינג היה זה שזיהה את הגורם הסיבתי לזיהומים - סטרפטוקוקוס. הוא גם הוכיח שחומרי חיטוי מסורתיים לרפואה אינם מסוגלים להרוס לחלוטין זיהום חיידקי.

יש תשובה חד משמעית לשאלה באיזו שנה הומצאה האנטיביוטיקה. עם זאת, קדמו לכך 2 תגליות חשובות.

בשנת 1922 גילה פלמינג את הליזוזים, אחד ממרכיבי הרוק שלנו, שיש לו את היכולת להשמיד חיידקים. במהלך המחקר שלו, המדען הוסיף את הרוק שלו לצלחת פטרי שבה נזרעו חיידקים.

ב-1928 זרע פלמינג סטפילוקוקוס אאוראוס בצלחות פטרי והשאיר אותן במשך זמן רב. במקרה, חלקיקי עובש נכנסו לגידולים. כאשר, לאחר זמן מה, חזר המדען לעבוד עם חיידקי סטפילוקוקוס זרעים, הוא גילה שהעובש גדל והרס את החיידקים. אפקט זה נוצר לא על ידי התבנית עצמה, אלא על ידי נוזל שקוף שנוצר במהלך חייו. המדען קרא לחומר זה לכבוד פטריות עובש (פניציליום) - פניצילין.

יתר על כן, המדען המשיך במחקר על פניצילין. הוא גילה שהחומר משפיע ביעילות על חיידקים, שכיום נקראים גרם חיוביים. עם זאת, הוא גם מסוגל להרוס את הגורם הסיבתי של זיבה, למרות שהוא שייך למיקרואורגניזמים גרם שליליים.

המחקר נמשך שנים רבות. אבל המדען לא היה בעל הידע בכימיה הדרוש כדי להשיג חומר טהור. ניתן להשתמש רק בחומר טהור מבודד למטרות רפואיות. הניסויים נמשכו עד 1940. השנה, הפניצילין נחקר על ידי המדענים פלורי וצ'יין. הם הצליחו לבודד את החומר ולהשיג תרופה המתאימה לתחילת ניסויים קליניים. התוצאות המוצלחות הראשונות של טיפול בבני אדם הושגו ב-1941. אותה שנה נחשבת לתאריך הופעת האנטיביוטיקה.

ההיסטוריה של גילוי האנטיביוטיקה הייתה ארוכה למדי. רק במהלך מלחמת העולם השנייה ניתן היה לייצר אותו בהמוניו. פלמינג היה מדען בריטי, אבל אי אפשר היה לייצר תרופה בבריטניה באותה תקופה - היו פעולות איבה. לכן, הדגימות הראשונות של התרופה שוחררו בארצות הברית של אמריקה. חלק מהתרופה שימשה לצרכיה הפנימיים של המדינה, וחלקה האחר נשלח לאירופה, למוקד הלחימה להצלת חיילים פצועים.

לאחר תום המלחמה, ב-1945, קיבלו פלמינג, כמו גם יורשיו הווארד פלורי וארנסט צ'יין, את פרס נובל על שירותם ברפואה ובפיזיולוגיה.

כמו בתגליות רבות אחרות, קשה לענות על השאלה "מי המציא את האנטיביוטיקה". זו הייתה תוצאה של עבודה משותפת של מדענים רבים. כל אחד מהם תרם את התרומה הדרושה לתהליך המצאת התרופה, שבלעדיה קשה לדמיין את הרפואה המודרנית.

החשיבות של המצאה זו

קשה לטעון שגילוי הפניצילין והמצאת האנטיביוטיקה הוא אחד האירועים החשובים ביותר של המאה ה-20. הייצור ההמוני שלו פתח אבן דרך חדשה בהיסטוריה של הרפואה. לפני לא כל כך הרבה שנים, דלקת ריאות רגילה הייתה קטלנית. לאחר שפלמינג המציא את האנטיביוטיקה, מחלות רבות חדלו להיות גזר דין מוות.

קשר הדוק הוא אנטיביוטיקה וההיסטוריה של מלחמת העולם השנייה. הודות לסמים אלו נמנעו מקרי מוות רבים של חיילים. לאחר שנפצעו, רבים מהם פיתחו מחלות זיהומיות קשות שעלולות להוביל למוות או לקטיעה של גפיים. תרופות חדשות הצליחו להאיץ משמעותית את הטיפול בהן ולמזער את ההפסדים האנושיים.

לאחר המהפכה ברפואה, היו שציפו שניתן להשמיד חיידקים באופן מוחלט ולתמיד. עם זאת, ממציא האנטיביוטיקה המודרנית ידע בעצמו על המוזרות של חיידקים - היכולת הפנומנלית להסתגל לתנאים משתנים. נכון לעכשיו, לרפואה יש מנגנונים להילחם במיקרואורגניזמים, אבל יש להם גם דרכים משלהם להגן מפני תרופות. לכן, אי אפשר להשמיד אותם לחלוטין (לפחות עכשיו), יתר על כן, הם משתנים כל הזמן ומופיעים סוגים חדשים של חיידקים.

בעיית ההתנגדות

חיידקים הם האורגניזמים החיים הראשונים על פני כדור הארץ, ובמהלך אלפי השנים הם פיתחו את המנגנונים שבאמצעותם הם שורדים. לאחר גילוי הפניצילין נודע על יכולתם של חיידקים להסתגל אליו, לעבור מוטציה. במקרה זה, האנטיביוטיקה הופכת חסרת תועלת.

חיידקים מתרבים מהר מספיק כדי להעביר את כל המידע הגנטי למושבה הבאה. כך, לדור הבא של החיידקים יהיה מנגנון של "הגנה עצמית" מהתרופה. לדוגמה, האנטיביוטיקה מתיצילין הומצאה ב-1960. המקרים הראשונים של התנגדות אליו נרשמו ב-1962. באותה תקופה, 2% מכלל מקרי המחלות בהן נרשם מתיצילין לא הגיבו לטיפול. עד 1995, הוא הפך לבלתי יעיל ב-22% מהמקרים הקליניים, ולאחר 20 שנה, החיידקים היו עמידים ב-63% מהמקרים. האנטיביוטיקה הראשונה התקבלה ב-1941, וב-1948 הופיעו חיידקים עמידים. בדרך כלל, עמידות לתרופות מופיעה לראשונה מספר שנים לאחר יציאת התרופה לשוק. לכן מופיעות תרופות חדשות באופן קבוע.

בנוסף למנגנון הטבעי של "הגנה עצמית", חיידקים רוכשים עמידות לתרופות עקב שימוש לרעה באנטיביוטיקה על ידי אנשים עצמם. הסיבות לכך שהתרופות הללו הופכות פחות יעילות:

מתן עצמי של אנטיביוטיקה. רבים אינם יודעים את המטרה האמיתית של תרופות אלו, ונוטלים אותן או מחלה קלה. קורה גם שהרופא רשם פעם סוג אחד של תרופה, ועכשיו החולה לוקח את אותה תרופה כשהוא חולה.
אי ציות למהלך הטיפול. לעתים קרובות החולה מפסיק את התרופה כאשר הוא מתחיל להרגיש טוב יותר. אבל להרס מוחלט של חיידקים, אתה צריך לקחת את הכדורים למשך הזמן המצוין בהוראות.
תכולת האנטיביוטיקה במזון. גילוי האנטיביוטיקה איפשר לרפא מחלות רבות. כעת תרופות אלו נמצאות בשימוש נרחב על ידי חקלאים לטיפול בבעלי חיים, והשמדת מזיקים המשמידים יבולים. כך, האנטיביוטיקה נכנסת לגידולי בשר וירקות.

יתרונות וחסרונות

ניתן לומר חד משמעית שהמצאת האנטיביוטיקה המודרנית הייתה הכרחית, והיא אפשרה להציל חיים של אנשים רבים. עם זאת, כמו לכל המצאה, לתרופות אלו יש יתרונות וחסרונות.

ההיבט החיובי של יצירת אנטיביוטיקה:

למחלות שבעבר נחשבו קטלניות יש סיכוי נמוך פי כמה להסתיים במוות;
כאשר התרופות הללו הומצאו, תוחלת החיים של אנשים עלתה (פי 2-3 במדינות ואזורים מסוימים);
ילודים ותינוקות מתים פי שש פעמים פחות;
שיעור התמותה של נשים לאחר לידה ירד פי 8;
מספר המגיפות ומספר הקורבנות מהן ירד.

לאחר שהתגלה התכשיר האנטיביוטי הראשון, נודע הצד השלילי של גילוי זה. בזמן יצירת תרופות על בסיס פניצילין, היו חיידקים עמידים בפניו. לכן, מדענים נאלצו ליצור כמה סוגים אחרים של תרופות. אולם בהדרגה פיתחו מיקרואורגניזמים עמידות בפני ה"תוקפן". בגלל זה, הכרחי ליצור תרופות חדשות וחדשות שיצליחו להשמיד פתוגנים שעברו מוטציה. כך, בכל שנה ישנם סוגים חדשים של אנטיביוטיקה, וסוגים חדשים של חיידקים עמידים בפניהם. יש חוקרים שאומרים שכרגע, כעשירית מהמחוללי מחלות של מחלות זיהומיות עמידים לתרופות אנטיבקטריאליות.