תפקידם של קולטני סרוטונין בתפקוד הפינוי המוטורי של מערכת העיכול. שפיכה מאוחרת, שפיכה, שפיכה לאחור גורמים אטיולוגיים של הפרעות שפיכה

הבעלים של הפטנט RU 2332401:

ההמצאה מתייחסת לתרכובת בעלת המבנה של הנוסחה (I)

או למלח הטרטרט שלו. ההמצאה מתייחסת גם לשימוש ולהרכב וכן לשיטה לעיכוב הפעלת קולטן מונואמין, אגוניסט הפוך וחומר אנטי-דיסקינזיה בשילוב עם אגוניסט הפוך. אפקט: השגת תרכובת פעילה ביולוגית חדשה בעלת פעילות של אגוניסט הפוך של קולטני סרוטונין. 24 נ. ו-30 z.p. f-ly, 3 tab., 4 ill.

המצאה זו מתייחסת לשימוש טיפולי ב-N-(1-מתיל-פיפרידין-4-איל)-N-(4-פלואורופניל-מתיל)-N"-(4-(2-מתיל-פרופילוקסי)פניל-מתיל) אוריאה ואגוניסטים הפוכים לקולטן 2A/2C קשורים לטיפול במחלות ניווניות שונות בבני אדם, לרבות מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, דמנציה לואי ומחלת אלצהיימר. באופן ספציפי, חומרים אלו משפרים את התפקוד המוטורי במחלת פרקינסון ובמחלת הנטינגטון. באופן ספציפי, N-(1-methylpiperidin-4-yl) ניתן להשתמש ב-N-(4-fluorophenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamid ותרכובות קשורות כדי לשלוט על הביטויים ההתנהגותיים והנוירו-פסיכיאטריים הקיימים בכל המחלות הללו. כמו כן מתוארות תכשירים פרמצבטיים המכילים שילוב של N-(1-מתיל-פיפרידין-4-איל)-N-(4-פלואורופניל-מתיל)-N"-(4-(2-מתיל-פרופילוקסי)פניל-מתיל) אוריאה ותרופות טיפוליות קיימות.

חדיש

הפרעות נוירודגנרטיביות (ND) הן קבוצה של מחלות אנושיות החולקות תכונה פתופיזיולוגית משותפת, הרס מתקדם של אוכלוסיות בודדות של נוירונים לאורך זמן. מחלות ניווניות אלו כוללות, ללא הגבלה, מחלת אלצהיימר ודמנציות נלוות, מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, מחלת לוי והפרעות תנועה קשורות, ואטקסיה של פרידריך ואטקסיות מוחיות בעמוד השדרה הקשורות אליה. לכל אחת מהמחלות הללו היבטים קליניים ייחודיים, לרבות גיל הופעתה, זמן הופעתה, סימנים ותסמינים נוירולוגיים, תסמינים נוירו-פסיכיאטריים ורגישות לגורמים טיפוליים ידועים. בנוסף, הבסיס הפתופיזיולוגי של כל אחת מהמחלות הללו נגרם על ידי מנגנונים גנטיים הייחודיים לכל מחלה.

למרות התקדמות משמעותית בבירור הסיבות הגנטיות העומדות בבסיס המחלות השונות הללו, מעט יחסית ידוע על המנגנונים הביוכימיים הגורמים לניוון העצבי הסלקטיבי המשותף לכולן. בנוסף, ברוב המחלות הללו, לרבות מחלת פרקינסון ומחלת אלצהיימר, זוהו גורמים גנטיים הגורמים לצורות משפחתיות נדירות של מחלות אלו, אך טרם ידוע הבסיס הפתופיזיולוגי של רוב הסיבות הספורדיות. מסיבה זו, אין כיום חומרים טיפוליים ספציפיים שיכולים לשנות ישירות את התפתחות המחלה. במקום זאת, רופאים משתמשים במגוון של חומרים קיימים כדי להשיג הקלה סימפטומטית של הביטויים המוטוריים, הקוגניטיביים והנוירו-פסיכיאטריים המאפיינים מחלות אלו. אף אחד מהסוכנים הקיימים לא נוצר ופותח במיוחד לטיפול בחולים עם HN.

בין התסמינים הנוירולוגיים השונים המאפיינים את HN, כגון הפרעות בתפקוד המוטורי, לרבות ברדיקינזיות, דיסקינזיות וכוריאה, והופעת תסמינים נוירו-פסיכיאטריים, לרבות פסיכוזה, ותסמינים רגשיים, כגון חרדה ודיכאון, פוגעים באופן תדיר וחמור בתפקודו של המטופל. מצב ואיכות חיים. . לרוע המזל, לרוב התכשירים הטיפוליים הקיימים, כולל נוירולפטיקה ותרופות נוגדות דיכאון, לעיתים קרובות יש השפעות הנסבלות בצורה גרועה על ידי המטופלים. בנוסף, תכשירים טיפוליים זמינים למחלת פרקינסון, לרבות אגוניסטים L-dopa ודופמין, למרות שהם יעילים בדרך כלל, גורמים לתופעות לוואי חמורות המגבילות את הטיפול, שכרגע בלתי ניתנות לפתרון מבחינה תרופתית.

מגוון גורמים הקשורים למחלות ולתרופות אחראים בעיקר לרגישות המוגבלת לגורמים אלו. ראשית, חולים עם מחלות ניווניות רגישים במיוחד לרוב הסוכנים הטיפוליים שחוצים את מחסום הדם-מוח ומקיימים אינטראקציה עם מטרות עצביות, מה שיוצר השפעה על תסמינים מוטוריים או נוירו-פסיכיאטריים שליליים. לדוגמה, תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות נסבלות בדרך כלל היטב על ידי מתנדבים בריאים, או על ידי חולים עם מחלות פסיכיאטריות ראשוניות כגון סכיזופרניה; כאשר מצב המוח אינו מאופיין בניוון של נוירונים. לעומת זאת, אם תרופות אלו ניתנות לחולים עם פרקינסון או הנטינגטון, הם גורמים לתופעות לוואי חמורות ומגבילות טיפול בתפקוד המוטורי, גורמים להרגעה חמורה ועלולים לפגוע בתפקוד הקוגניטיבי. ההשפעה הישירה של המאפיינים של אובדן עצבי ב-HH והשינויים האדפטיבים המתרחשים משני לראשונים הם השורש של המצב הנוירוכימי ו/או הנוירופיזיולוגי בחולי HH הגורם לרגישות יתר זו.

שנית, מנגנוני הפעולה הידועים של תרופות אלו, כולל אנטגוניזם של קולטני דופמין, אינם נסבלים על ידי חלק מהחולים משניים לשינויים מסוימים במערכת עצבית מסוימת. לדוגמה, לחולים הסובלים ממחלת פרקינסון יש ניוון סלקטיבי יחסית של מערכת העצבים הדופמינרגית העולה וכתוצאה מכך יש להם חוסר בהולכה עצבית דופמין מרכזית. לכן, אין זה מפתיע שתרופות הפוגעות עוד יותר בהולכה עצבית דופמינרגית על ידי חסימת קולטני דופמין נסבלות בצורה גרועה.

לבסוף, כמעט כל הסוכנים הטיפוליים הידועים כיום חסרים ספציפיות במנגנוני הפעולה שלהם. לתרופות אנטי-פסיכוטיות ולתרופות נוגדות דיכאון יש אינטראקציות רבות הקשורות לפרמקולוגית עם חלבונים עצביים קריטיים, לרבות קולטנים עיקריים של פני התאים, תעלות יונים וטרנספורטרים של ספיגה חוזרת. היעדר סגוליות מטרה של התרופה גורם לתופעות לוואי רבות בחולים שאינם HN שהן גרועות יותר מבחינה כמותית ואיכותית בחולי HH.

תצפיות אלו הראו את הצורך בפיתוח של תרופות טיפוליות חדשות שתוכננו במיוחד לא רק כדי להיות יעילים עבור תסמיני נכות ספציפיים אלה, אלא גם נסבלים על ידי חולים ספציפיים הסובלים ממחלות כאלה. ניתן להשיג זאת על ידי שיפור הסלקטיביות של האינטראקציה של סוכנים טיפוליים חדשים עם יעדי טיפול.

ספציפית, פיתוח חומרים בעלי מנגנוני פעולה חדשים הנמנעים מה"מלכודות" המוכרות של חומרים קיימים, אם רוצים. בנוסף, סלקטיביות משופרת מונעת את תופעות הלוואי הידועות הקשורות לאינטראקציות עם יעדי תרופה נוכחיים לא יעילים.

תיאור קצר של הדמויות.

איור 1 מציג גרפים של פעילות אגוניסטים לקולטן D 2 ו-5-HT2A של חומרים טיפוליים לטיפול במחלת פרקינסון כפי שנקבע על ידי בדיקת R-SAT תאית פיזיולוגית הניתנת לחיזוי in vivo. ב- Figa מציג גרף של השפעות התרופות על קולטני D 2 בבני אדם. באיור. 1B מראה עלילה של השפעות תרופות על קולטני סרוטונין 2A אנושיים.

איור 2A הוא גרף המראה את היעילות של תרכובת בנוסחה (I) בהפחתת ביטויי התנועה של MK-801 בחולדות בהשוואה לבקרות לאחר מתן תת עורי במשך עשר (10) דקות. איור 2B הוא גרף של היעילות של תרכובת בנוסחה (I) בהפחתת ביטויי התנועה של MK-801 בחולדות בהשוואה לבקרות לאחר מתן אוראלי במשך שלושים (30) דקות.

3 הוא גרף עמודות המציג שלוש רמות מינון של תרכובת בנוסחה (I) ואת ההשפעה של כל מנה על הפחתת דיסקינזיה בפרימטים (דגם).

איור 4 מציג את ההשפעה של תרכובת בנוסחה (I) על היפראקטיביות הנגרמת על ידי אמפטמין בעכברים כאשר משתמשים בה בשילוב עם מינונים שונים של הלופרידול.

מהות ההמצאה

הרכב המכיל תרכובת בנוסחה (I) מתואר:

ונשא מקובל מבחינה פרמצבטית. בכמה התגלמויות, ההרכב מכיל גם סוכן טיפולי נוסף. בחלק מהתגלמויות, הסוכן הטיפולי הנוסף נבחר מ-levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), ברומוקריפטין (PARLODEL™), פרגוליד (PERMAX™), אפדרין סולפט (EPHEDRINE™), פמולין (CYLERT™), מאזינדול (SANOREX) ™), d,l-methylphenethylamine (ADDERALL™), מתילפנידאט (RITALIN™), פרמיפקסול (MIRAPEX™), מודפיניל (PROVIGIL™) ורופינירול (REQUIP™). בהתגלמויות אחרות, הסוכן הטיפולי הנוסף הוא חומר אנטי-דיסקינזיה שנבחר מבקלופן (Lioresal™), בוטולינום טוקסין (Botox™), קלונאזפאם (Klonopin™) ודיאזפאם (Valium™). בהתגלמויות אחרות, הסוכן הטיפולי הנוסף הוא חומר אנטי-דיסטוני, אנטי-מיוקלוני או אנטי-רעידות שנבחר מבקלופן (LIORESAL™), בוטולינום טוקסין (BOTOX™), clonazepam (KLONOPIN™) ודיאזפאם (VALIUM™). בהתגלמויות אחרות, הסוכן הטיפולי הנוסף הוא נוירולפטיקה עם אנטגוניזם של קולטן דופמינרגי. בהתגלמות אחרת, הסוכן הטיפולי הנוסף הוא חומר אנטי-פסיכוטי שנבחר מבין כלורפרומאזין (THORAZINE™), הלופרידול (HALDOL™), מולנדון (MOBAN™), תיורידאזין (MELLARIL™), פנותיאזין, בוטירופנון, דיפניל-בוטיל-פיפרינד (פימוקסיזיד) (תיוקסנטיקסיד) ותיאוקסנטיזין. , בנזאמידים מוחלפים (סולפיריד), סרטינדול, אמיסולפרייד, ריספרידון, קלוזפין, אולנזפין, זיפרסידון, אריפיפראזול והמטבוליטים הפעילים שלהם (N-desmethylclozapine, N-desmethylolanzapine, 9-OH-risperidone).

מתוארת גם שיטה לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות, הכוללת זיהוי חולה הסובל ממחלה ניוונית ומתן לחולה כמות יעילה של אגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין; כאשר דיסקינזיה הקשורה לטיפול דופמינרגי מופחתת. בחלק מההתגלמויות, המחלה הנוירודגנרטיבית היא מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, מחלת אלצהיימר, ניוון מוחין בעמוד השדרה, תסמונת טורט, אטקסיה של פרידריך, מחלת מצ'אדו-ג'וזף, דמנציה של לואי, דיסטוניה, שיתוק על-גרעיני פרוגרסיבי או פרונטו-טממנציה. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2A. בהתגלמות אחרת, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך הוא תרכובת בנוסחה (I). אפשרות אחת כוללת גם מתן של חומר דופמינרגי בשילוב עם תרכובת בנוסחה (I). בהתגלמויות מסוימות, הסוכן לשיפור הדופמינרגי נבחר מהקבוצה המורכבת מלבודופה, SINAMET™, SINAMETCR™, ברומוקריפטין (RARLODEL™), פרגוליד (PERMAX™), אפדרין סולפט (EPHEDRINE™), פמולין (CYLERT™), מאזינדול ( SANOREX ™), d,l-methylphenethylamine (ADDERALL™), מתילפנידאט (RITALIN™), פרמיפקסול (MIRAPEX™), מודפיניל (PROVIGIL™) ורופינירול (REQUIP™).

מתוארת גם שיטה לטיפול בדסקינזיה הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי, הכוללת זיהוי חולה הסובל מדיסקינזיה הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי ומתן למטופל כמות יעילה של אגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין; כאשר הדיסקינזיה הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי מופחתת. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2A. בהתגלמות אחרת, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך הוא תרכובת בנוסחה (I). אפשרות אחת כוללת גם הכנסת חומר אנטי-דיסקינזיה בשילוב עם התרכובת של הנוסחה (I). בחלק מהתגלמויות, הסוכן נגד דיסקינזיה נבחר מהקבוצה המורכבת מבקלופן (LIORESAL™), בוטולינום טוקסין (BOTOX™), קלונאזפאם (KLONOPIN™) ודיאזפאם (VALIUM™). בחלק מההתגלמויות, החולה סובל ממחלה ניוונית שנבחרה מהקבוצה המורכבת ממחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, מחלת אלצהיימר, ניוון מוח הקטן בעמוד השדרה, תסמונת טורט, אטקסיה של פרידריך, מחלת מצ'אדו-ג'וזף, דמנציה לואי, דיסטוניה סופלסינוקלית פרוגרסיבית. , או שיתוק האונה הקדמית.דמנציה טמפורלית.

כמו כן מתוארת שיטה לטיפול בדיסטוניה, מיוקלונוס או רעד הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי, הכוללת זיהוי חולה הסובל מדיסטוניה, מיוקלונוס או רעד הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי ומתן למטופל כמות יעילה של אגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין. ; כאשר דיסטוניה, מיוקלונוס או רעד הנגרמים על ידי טיפול דופמינרגי מופחתים. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2A. בהתגלמות אחרת, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך הוא תרכובת בנוסחה (I). אפשרות אחת כוללת גם מתן חומר אנטי-דיסטוני, אנטי-מיוקלונלי או אנטי-רעד בשילוב עם תרכובת בנוסחה (I). בכמה התגלמויות, הסוכן האנטי-דיסטוני, האנטי-מיוקלונלי או האנטי-רעידות נבחר מהקבוצה המורכבת מבקלופן (LIORESAL™), בוטולינום טוקסין (BOTOX™), קלונאזפאם (KLONOPIN™) ודיאזפאם (VALIUM™).

מתוארת גם שיטה לטיפול בפסיכוזה הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי, הכוללת זיהוי מטופל הסובל מפסיכוזה הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי ומתן למטופל כמות יעילה של אגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין; כאשר הפסיכוזה הנגרמת על ידי טיפול דופמינרגי מופחתת. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2A. בהתגלמות אחרת, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך הוא תרכובת בנוסחה (I). אפשרות אחת כוללת גם הכנסת חומר אנטי פסיכוטי בשילוב עם התרכובת של הנוסחה (I). בהתגלמויות מסוימות, התרופה האנטי-פסיכוטית נבחרה מהקבוצה המורכבת מכלפרומאזין (THORAZINE™), הלופרידול (HALDOL™), מולידון (MOBAN™), תיורידאזין (MELLARIL™), פנותיאזין, בוטירופנון, דיפניל-בוטיל-פיפרינד (פימוקסיסיד) ), בנזאמידים מוחלפים (סולפיריד), סרטינדול, אמיסולפרייד, ריספרידון, קלוזפין, אולנזאפין, זיפרסידון, אריפיפראזול והמטבוליטים הפעילים שלהם (N-desmethylclozapine, N-desmethylolanzapine, 9-OH-risperidone). בחלק מההתגלמויות, החולה סובל ממחלה ניוונית שנבחרה מהקבוצה המורכבת ממחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, מחלת אלצהיימר, ניוון מוח הקטן בעמוד השדרה, תסמונת טורט, אטקסיה של פרידריך, מחלת מצ'אדו-ג'וזף, דמנציה לואי, דיסטוניה סופלסינוקלית פרוגרסיבית. , או שיתוק האונה הקדמית.דמנציה טמפורלית.

כמו כן מתוארת שיטה לטיפול במחלות נוירו-פסיכיאטריות, המספקת זיהוי של חולה הסובל ממחלה נוירו-פסיכיאטרית; ומתן למטופל כמות יעילה של אגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין. בחלק מהתגלמויות, ההפרעה הנוירו-פסיכיאטרית נבחרת מהקבוצה המורכבת מסכיזופרניה, הפרעות סכיזואפקטיביות, מאניה, הפרעות התנהגות הקשורות לדמנציה ודיכאון פסיכוטי. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2A. בהתגלמות אחרת, הקולטן לסרוטונין הוא קולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C. בכמה התגלמויות, האגוניסט ההפוך הוא תרכובת בנוסחה (I). אפשרות אחת כוללת גם מתן חומר אנטי-פסיכוטי בשילוב עם אגוניסט הפוך, שבו התרופה האנטי-פסיכוטית נבחרה מהקבוצה המורכבת מכלופרומזין (THORAZINE™), הלופרידול (HALDOL™), מולינדון (MOBAN™), thioridazine (MELLARIL™), phenothiazine, butyrophenone, diphenylbutylpiperind (pimozide), thioxanthines (flufentixol), benzamides מוחלפים (sulpiride), sertindole, amisulpride, risperidone, clozapine, olanzapine, ziprasidon, aripiprazole, aripiprazole and methyl-clozapine-methyl-9OH הפעילים שלהם. ריספרידון).

מתוארת גם תרכובת בעלת המבנה של הנוסחה (I).

מתוארת גם שיטה לעיכוב פעילות קולטן מונואמין, הכוללת תגובה של קולטן מונואמין או מערכת המכילה קולטן מונואמין עם כמות של תרכובת בנוסחה (I) היעילה לעיכוב פעילות קולטן מונואמין. בכמה התגלמויות, הקולטן למונואמין הוא קולטן לסרוטונין. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא תת-הכיתה 5-HT2A. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים המרכזית. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים ההיקפית. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם על תאי דם או טסיות דם. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין עובר מוטציה או שינוי. בכמה התגלמויות, הפעילות היא פעילות איתות. בכמה התגלמויות, הפעילות היא מכוננת. בכמה התגלמויות, הפעילות קשורה להפעלה של הקולטן לסרוטונין.

מתוארת גם שיטה לעיכוב הפעלת קולטן מונואמין, הכוללת תגובה של קולטן מונואמין או מערכת המכילה קולטן מונואמין עם כמות של תרכובת בנוסחה (I) היעילה לעיכוב הפעלת קולטן מונואמין. בכמה התגלמויות, ההפעלה מתרחשת בעזרת סוכן אגוניסט. בכמה התגלמויות, הסוכן האגוניסט הוא אקסוגני. בכמה התגלמויות, הסוכן האגוניסט הוא אנדוגני. בכמה התגלמויות, ההפעלה היא מכוננת. בכמה התגלמויות, הקולטן למונואמין הוא קולטן לסרוטונין. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא תת-הכיתה 5-HT2A. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים המרכזית. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים ההיקפית. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם על תאי דם או טסיות דם. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין עובר מוטציה או שינוי.

מתוארת גם שיטה לטיפול במצב מחלה הקשור לקולטן מונואמין, הכוללת מתן לחולה, הזקוק לטיפול כזה, כמות יעילה טיפולית של תרכובת בנוסחה (I). בחלק מהתגלמויות, מצב המחלה נבחר מהקבוצה הכוללת סכיזופרניה, פסיכוזה, מיגרנה, יתר לחץ דם, פקקת, וסוסספזם, איסכמיה, דיכאון, חרדה, הפרעות שינה והפרעות תיאבון. בכמה התגלמויות, מצב המחלה קשור לתפקוד לקוי של הקולטן המונואמין. בכמה התגלמויות, מצב המחלה קשור להפעלה של קולטן מונואמין. בכמה התגלמויות, מצב המחלה קשור לפעילות מוגברת של הקולטן המונואמין. בכמה התגלמויות, הקולטן למונואמין הוא קולטן לסרוטונין. באחת התגלמות, הקולטן לסרוטונין הוא תת-הכיתה 5-HT2A. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים המרכזית. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים ההיקפית. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין ממוקם על תאי דם או טסיות דם. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין עובר מוטציה או שינוי.

מתוארת גם שיטה לטיפול בסכיזופרניה, הכוללת מתן לחולה, אם נדרש טיפול כזה, של כמות יעילה טיפולית של תרכובת בנוסחה (I).

מתוארת גם שיטה לטיפול במיגרנה, הכוללת מתן לחולה הזקוק לטיפול כזה, כמות יעילה טיפולית של תרכובת בנוסחה (I).

מתוארת גם שיטה לטיפול בפסיכוזה, הכוללת מתן למטופל, אם נדרש טיפול כזה, כמות יעילה טיפולית של תרכובת בנוסחה (I).

כמו כן מתוארת שיטה לזיהוי פולימורפיזם גנטי הגורם למטופל לתגובה לתרכובת בנוסחה (I), הכוללת מתן למטופל כמות יעילה טיפולית של התרכובת האמורה; קביעת התגובה של החולה האמור לתרכובת האמורה, ובכך לזהות חולים רגישים בעלי מצב מחלה משופר הקשור לקולטן המונואמין; וזיהוי פולימורפיזם גנטי בחולה רגיש, כאשר הפולימורפיזם הגנטי מניח את החולה לרגישות לתרכובת האמורה. בהתגלמויות מסוימות, מצב המחלה המשופר קשור למחלקת 5-HT או תת-סיווג 5-HT2A של קולטנים מונואמינרגים.

כמו כן מתוארת שיטה לזיהוי מטופל המתאים לטיפול בתרכובת לפי תביעה 48, הכוללת קביעת נוכחות של פולימורפיזם במטופל, כאשר הפולימורפיזם מעמיד את המטופל לרגישות לתרכובת, וכאשר נוכחות הפולימורפיזם מצביעה על כך. שהמטופל מתאים לטיפול בתרכובת בנוסחה (I).

תיאור מפורט של אפשרויות מועדפות

הגדרות

למטרות המצאה זו, ההגדרות הבאות במלוא מובן שלהן משמשות להגדרת מונחים טכניים, וכן, במלוא מובן שלהן, משמשות לקביעת היקף המצאה זו שלגביה מתבקשת הגנה בתביעות.

"פעילות מכוננת" מוגדרת כפעילות מוגברת של קולטן בסיס שאינה תלויה בנוכחות של אגוניסט. ניתן לקבוע פעילות קולטן מכוננת באמצעות מגוון שיטות שונות, כולל תכשירים תאיים (למשל, ממברנה) (ראה, למשל, Barr & Manning, ג'יי ביול. Chem. 272:32979-87 (1997)), מטוהרים קולטנים מופחתים עם או בלי חלבון G בשילוב שלפוחית ​​פוספוליפידים (Cerion et al., בִּיוֹכִימִיָה 23:4519-25 (1984)) ומחקרי תאים פונקציונליים (בקשת פטנט אמריקאית מס' 60/103317) או כל שיטה אחרת המוכרת בתחום.

"אגוניסט" מוגדר כתרכובת המגבירה את הפעילות הבסיסית של קולטן במגע עם הקולטן.

"אנטגוניסט" מוגדר כתרכובת המתחרה עם אגוניסט או אגוניסט הפוך על קשירה לקולטן, ובכך חוסמת את השפעת האגוניסט או האגוניסט ההפוך על הקולטן. עם זאת, לאנטגוניסט (הידוע גם כאנטגוניסט "נייטרלי") אין השפעה על הפעילות המכוננת של הקולטן.

"אגוניסט הפוך" מוגדר כתרכובת המפחיתה את הפעילות הבסיסית של קולטן (כלומר, האות המתווך על ידי הקולטן). תרכובות כאלה ידועות גם כאנטגוניסטים שליליים. אגוניסט הפוך הוא ליגנד לקולטן שגורם לקולטן לקבל מצב לא פעיל ביחס למצב הקרקע המתרחש בהיעדר ליגנד כלשהו. לפיכך, בעוד שאנטגוניסט יכול לעכב את פעילותו של אגוניסט, אגוניסט הפוך הוא ליגנד שיכול לשנות את הקונפורמציה של הקולטן בהיעדר האגוניסט. המושג אגוניסט הפוך מתואר ב-Bond et al., טֶבַע 374:272 (1995). ליתר דיוק, Bond et al. הוצע כי הקולטן 2-אדרנרגי נטול הליגנד קיים בשיווי משקל בין מבנה לא פעיל למבנה פעיל באופן ספונטני. הוצעו אגוניסטים לייצב את הקולטן במבנה הפעיל. לעומת זאת, מאמינים כי אגוניסטים הפוכים מייצבים את הקונפורמציה הלא פעילה של הקולטן. לפיכך, בעוד שאנטגוניסט מפעיל את פעילותו על ידי עיכוב אגוניסט, אגוניסט הפוך עשוי להפעיל פעילות נוספת בהיעדר אגוניסט על ידי עיכוב המרה ספונטנית של הקולטן הלא-ליגנדי לקונפורמציה הפעילה.

"קולטן 5-HT2A" מוגדר כקולטן בעל פעילות המקבילה לזו של תת-סוג הקולטן לסרוטונין האנושי, המתאפיין באמצעות שיבוט מולקולרי ופרמקולוגיה כפי שתואר על ידי Saltzman et al., Biochem. ביופיס. מילון Comm. 181:1469-78; ויוליוס ואח'. פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב 87:928-932.

המונח "מטופל" מתייחס לבעל חיים, רצוי יונק, רצוי אדם, שהוא מושא טיפול, תצפית או ניסוי.

"סלקטיבי" מוגדר כתכונה של תרכובת שבה כמות התרכובת מספיקה כדי לייצר את התגובה הרצויה מסוג קולטן מסוים, תת-סוג, מחלקה או תת-מחלקה, תוך השפעה מועטה או ללא השפעה על פעילותם של סוגי קולטנים אחרים. . לדוגמה, לתרכובת סלקטיבית עשויה להיות השפעה של פי 10 לפחות על פעילות הקולטן הרצוי בהשוואה לסוגים אחרים של קולטנים. במקרים מסוימים, לתרכובת הסלקטיבית עשויה להיות השפעה של לפחות פי 20 על פעילות הקולטן הרצוי בהשוואה לסוגים אחרים של קולטן, או השפעה של פי 50 לפחות, או לפחות פי 100 השפעה, או לפחות פי 1000. פעמים פעולה, או לפחות 10,000 פעמים פעולה, או לפחות 100,000 פעמים פעולה, או יותר מ-100,000 פעמים פעולה. "סלקטיביות" או "סלקטיבית" ביחס לאגוניסט הפוך פירושה התכונה של תרכובת לפי ההמצאה שבה כמות של תרכובת יעילה מייסרת את הקולטן 5-HT2A, ובכך מפחיתה את פעילותו, עם מעט או ללא אגוניסט או אפקט אנטגוניסטי לקולטנים אחרים, קשורים או לא קשורים. בפרט, באחת התגלמות, נמצא באופן בלתי צפוי כי התרכובת אינה מקיימת אינטראקציה משמעותית עם קולטני סרוטונין אחרים (5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 ו-7) בריכוזים ב- אשר איתות קולטן 5-HT2A מעוכב מאוד או לחלוטין. באחת התגלמות, התרכובת היא גם סלקטיבית עבור קולטנים מקושרים אחרים למונואמין כגון קולטנים דופמינרגיים, היסטמינרגיים, אדרנרגיים ומוסקריניים. תרכובות שהן סלקטיביות מאוד לקולטני 5-HT2A עשויות להיות מועילות בטיפול בפסיכוזה, סכיזופרניה או הפרעות נוירו-פסיכיאטריות דומות ללא ההשפעות השליליות הקשורות לתרופות המשמשות כיום למטרות אלו.

חלק מהאפשרויות המתוארות כאן מתייחסות לאגוניסטים הפוכים של קולטני 2A או 2C של סטורונין, לרבות תכשירים ושיטות טיפול בתופעות לוואי מסוימות הנגרמות או מחמירות על ידי טיפול באמצעות חומרים דופמינרגיים, המשמשים בדרך כלל לטיפול במחלות ניווניות עצביות. לדוגמה, התרכובות המתוארות כאן יכולות לשמש להפחתת דיסקינזיה ופסיכוזה הקשורה לטיפול דופמינרגי המשמש בטיפול במחלת פרקינסון, מחלה ניוונית עצבית. על פי התגלמות אחת, מסופקת התרכובת N-(1-מתיל-פיפרידין-4-איל)-N-(4-פלואורופניל-מתיל)-N"-(4-(2-מתילפרופילוקסי)פניל-מתיל) אוריאה, בעלת המבנה של הנוסחה ( אני):

התגלמות אחת מתייחסת להרכב הכולל תרכובת של נוסחה (I) ונשא מקובל מבחינה פרמצבטית. התכשיר עשוי להכיל גם תרכובות אחרות כגון תרכובות לטיפול בדסקינזיה, דיסטוניה או פסיכוזה.

בהתגלמות אחת, N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urea tartrat הוא 5-HT2A חזק, סלקטיבי, בעל גישה ביולוגית. קולטן לתרכובת של הנוסחה (I) יש פחות השפעה כאגוניסט הפוך של הקולטן 5-HT2C ואין השפעה משמעותית על תת-הסוגים הנותרים של הקולטן המונואמינרגי. במיוחד, לתרכובת בנוסחה (I) אין השפעה על תת-סוגי קולטני דופמין. (ראה בקשת פטנט אמריקאית מס' 09/800096) הפרופילים הפרמקולוגיים ההתנהגותיים הנרחבים של תרכובת הנוסחה (I), כולל מודלים פרה-קליניים של פעולת תרופות אנטי-פסיכוטיות ואנטי-דיסקינזיות, תומכים ביישומים טיפוליים במחלת פרקינסון ובמחלות נוירו-דגנרטיביות נלוות. .

מחלת פרקינסון (PD) היא מחלה נוירודגנרטיבית ידועה ומתקדמת. ההערכות הנוכחיות מצביעות על כך שכמעט 900,000 אנשים בארה"ב סובלים מ-PD ושהשכיחות של המחלה עולה עם הזדקנות האוכלוסייה בארה"ב. אגוניסטים לקולטן דופמין משמשים להקלה על תסמינים של PD כגון חוסר תפקוד מוטורי. למרבה הצער, שימוש ארוך טווח בחומרים דופמינרגיים כאלה גורם, לאורך זמן, לתופעות לוואי נוירופסיכיאטריות (פסיכוזה) ובעיות מוטוריות (דיסקינזיה) ב-30-80% מהחולים, בהתאמה.

תרופות אנטי פסיכוטיות ואנטגוניסטים לקולטן דופמין עשויים להיות יעילים בהפחתת תופעות הלוואי הללו. לרוע המזל, רוב התרכובות הללו פוגעות באופן משמעותי בתפקוד המוטורי בחולי PD משנית למצבם ההיפו-דופמינרגי. נתונים ביוכימיים ותרופתיים תומכים בהשערה כי התגברות של העברה עצבית סרוטונרגית עשויה להיות קשורה פתופיזיולוגית להתפתחות של דיסקינזיה ופסיכוזה בחולים אלה. מבלי לרצות להיות קשור לתיאוריה, התרכובות המתוארות כאן נבחרות כדי לנצל את האינטראקציה של פעילות סרוטונרגית ואת תופעות הלוואי השליליות הקשורות לטיפול דופמינרגי.

L-dopa הוא תרכובת דופמינרגית טיפוסית המשמשת לטיפול ב-PD. L-dopa הוכח כמגביר שחרור מרכזי של סרוטונין, תחלופה וריכוזי מטבוליטים במוח המכרסם. לאגוניסטים לקולטן דופמין הפועלים ישירות כמו פרגוליד יש, בנוסף לתכונת האגוניסטית של קולטן הדופמין, השפעות אגוניסטיות חזקות על קולטני סרוטונין 2A (5-HT2A) ו-2C (5-HT2C), כפי שהוצג במחקרים פרמקולוגיים שונים במבחנה.

בהתגלמות אחת, ניתן להשתמש בתרכובות של המצאה זו לטיפול ברבות מתופעות הלוואי הנגרמות על ידי טיפול דופמינרגי. לדוגמה, התרכובות של המצאה זו שימושיות גם בטיפול בדסקינזיה או פסיכוזה הנגרמת או מחמירה, כתופעת לוואי, על ידי גורמים טיפוליים אחרים כגון L-dopa. בהתגלמות אחת, רצוי להשתמש בתרכובת לטיפול בדסקינזיה או פסיכוזה הקשורה לטיפול ב-L-dopa.

ניתן להשתמש בתרכובות לטיפול בדסקינזיה או בפסיכוזה קיימות, או לשימוש מניעתי כאשר, למשל, טיפול ב-L-dopa נחשב הכרחי וקיים חשש שעשויות להתפתח דיסקינזיה או פסיכוזה.

התרכובות עשויות לשמש לטיפול בדסקינזיה או פסיכוזה כמונותרפיה, או בשילוב עם תרופות למניעה או טיפול בתופעות לוואי של דיסקינזיה או פסיכוזה הנגרמות על ידי תרופות, או לחילופין, ניתן לתת את התרכובות בשילוב עם תרכובות אחרות גם להפחית דיסקינזיה.

בחלק מהתגלמויות, ניתן להשאיר את התרכובות של המצאה זו בהרכב למתן לחולים לפי הצורך. תרכובות מתאימות עשויות ללבוש צורות רבות בהתאם לשיטת היישום של ההרכב. לדוגמה, ההרכב עשוי להיות בצורת אבקה, טבליה, כמוסה, נוזל, משחה, קרם, ג'ל, הידרוג'ל, אירוסול, תרסיס, מיסלה, ליפוזום או כל צורה מקובלת אחרת מבחינה פרמצבטית. אחד המיומנים בתחום יבינו בקלות כי יש לבחור נשא מתאים לשימוש עם התרכובות של המצאה זו מבין אלו הנסבלות היטב על ידי המטופל שאליו ניתנת ההרכב. הנשא חייב גם להיות מסוגל להעביר בקלות את התרכובות לקולטני המטרה המתאימים. לדוגמה, אדם מיומן באמנות יכול להתייעץ טפסי מינון פרמצבטיים ומערכות מתן תרופות, מאת Ansel, et al., Lippincott Williams & Wilkins Publishers; מהדורה 7 (1999) או מקורות דומים עם הדרכה על חיבורים כאלה.

ניתן להשתמש בתרכובות של המצאה זו במגוון דרכים. לדוגמה, כאשר ניתנים באופן מערכתי, התרכובות של המצאה זו עשויות להיות בהרכב שניתן למתן דרך הפה כטבליות, כמוסות או נוזל. לחלופין, ההרכב יכול להינתן על ידי הזרקה לדם. הזרקות יכולות להיות תוך ורידי (בולוס או עירוי) או תת עורי (בולוס או עירוי). התרכובות של ההמצאה יכולות להינתן גם באופן מרכזי, תוך-מוחי, תוך-מוחי או תוך-כלי.

ניתן להשתמש בתרכובות גם בהתקן שחרור מושהה. מכשירים כאלה עשויים, למשל, להיות מוכנסים מתחת לעור והתרכובת עשויה להשתחרר במשך שבועות או חודשים. מכשירים כאלה עשויים להיות שימושיים במיוחד עבור חולים עם דיסקינזיה ארוכת טווח, כגון חולים המקבלים טיפול ארוך טווח ב-L-dopa לטיפול ב-PD. המכשירים מועדפים במיוחד אם משתמשים בתרכובת הדורשת מתן תכוף בדרך כלל (למשל, הזרקות תכופות).

מובן כי הכמות הנדרשת של תרכובת נקבעת על פי הפעילות הביולוגית והזמינות הביולוגית, אשר בתורן תלויות בדרך המתן, התכונות הפיזיקוכימיות של התרכובת שבה נעשה שימוש, והאם התרכובת משמשת כמונותרפיה או כטיפול משולב. תדירות המתן מושפעת גם מהגורמים לעיל, ובפרט, מזמן מחצית החיים של התרכובת במטופל המטופל.

מיומן בתחום יעריך שניתן לקבוע פורמולציות מסוימות של התכשירים ומשטרים טיפוליים מדויקים (כגון מינון יומי של תרכובת ותדירות מתן) בשיטות ידועות. שיטות כאלה נמצאות בשימוש נפוץ בתעשיית התרופות, כולל ניסויים in vivo ומחקרים קליניים.

באופן כללי, המינון היומי נע בין 0.01 מיקרוגרם/ק"ג משקל גוף ל-1.0 גרם/ק"ג משקל גוף של אגוניסט הפוך לקולטן סרוטונין 2A/2C בשיטות המתוארות כאן. באחת התגלמות, המינון היומי הוא מ-0.01 מ"ג/ק"ג משקל גוף ל-100 מ"ג/ק"ג משקל גוף, או כל כפולה של מיליגרם או חצי מיליגרם בטווח זה, כגון 1.5, 2, 2.5 וכו'.

ניתן לתת מנות יומיות כמנה בודדת (למשל, טבליה יומית דרך הפה או זריקה אחת ליום). לחלופין, התרכובת המשמשת עשויה לכלול מתן של פעמיים או יותר ביום, בהתאם לקינטיקה של התרופה הקשורה לחולה המסוים. לחלופין, ניתן להשתמש במכשיר לשחרור איטי כדי להשיג מינון אופטימלי ללא צורך במספר מנות. עדות ביוכימית.

טיפול מבוסס L-dopa נותר אבן היסוד של התערבות תרופתית מודרנית ב-PD. L-dopa חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח, נקלט על ידי נוירונים, ועובר המרה אנזימטית מהירה לדופמין באמצעות פעילות L-aromatic acid decarboxylase (LAAD) בנוירונים דופמינרגיים. הזמינות והשחרור המוגברות של דופמין מנוירונים אלה מובילים ישירות להולכה עצבית דופמינרגית מוגברת וליעילות קלינית בהיפוך ההשפעות המוטוריות של המצב ההיפו-דופמינרגי הקיים ב-PD. עם זאת, ל-L-dopa אין ספציפיות למערכות דופמינרגיות ו-LAAD מתבטא מאוד במוח. מחקרים ביוכימיים מוקדמים של מוח החולדות הראו ש-L-dopa הפחית משמעותית מאגרי סרוטונרגיים מרכזיים והגדיל את הריכוזים של מטבוליט הסרוטונין העיקרי 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA). שיטות היסטוכימיות הראו ש-L-dopa מצטבר בנוירונים סרוטונרגיים, וניסויים בשחרור נוירוטרנסמיטר הראו ש-L-dopa מגביר באופן ניכר את שחרור הדופמין והסרוטונין, ששחרור הסרוטונין תלוי בפעילות LAAD, ושהוא אינו מתבטל על ידי הרס סלקטיבי של נוירונים דופמינרגיים... תצפיות אלו מצביעות על כך שמתן L-dopa לחולים עם PD מביא לעלייה משמעותית בשחרור מרכזי של סרוטונין, מה שמגביר העברה עצבית סרוטונרגית. לבסוף, ניתוח ביוכימי שלאחר המוות של חולי PD שפיתחו פסיכוזה, בהשוואה לביקורות שלא פיתחו ליקוי נוירו-פסיכיאטרי, הראה שלמטופלים פסיכוטיים יש רמות גבוהות משמעותית של סרוטונין ו-5-HIAA במגוון מבנים קליפת המוח ותת-קורטיקליים, המשמעותיים ביותר. מתוכם הם הגרעינים המזנספליים השונים, כולל הגרעינים האדומים.

סרוטונין או 5-הידרוקסיטריפטומין (5-HT) ממלאים תפקיד משמעותי בתפקוד גוף היונקים. במערכת העצבים המרכזית, 5-HT הוא מוליך עצבי ונוירומודולטור חשוב המעורב בהתנהגויות ותגובות מגוונות כמו שינה, אכילה, תנועה, תפיסת כאב, למידה וזיכרון, התנהגות מינית, בקרת טמפרטורת הגוף ולחץ דם. בעמוד השדרה, לסרוטונין תפקיד חשוב בשליטה על מערכות נוציצפטורים היקפיים צנטריפטליים (Moulignier, לְהַאִיץ. נוירול. 150:3-15, (1994)). תפקודים היקפיים במערכת הלב וכלי הדם, ההמטולוגית והמערכת העיכול יוחסו גם ל-5-HT. נמצא כי 5-HT מתווך מגוון של פונקציות התכווצות, הפרשה ואלקטרופיזיולוגיות, כולל התכווצות שרירים חלקים של כלי דם ולא-וסקולריים והתקבצות טסיות דם (Fuller, Biology of שידור סרוטונרגי, 1982; בוטילין, סרוטונין בהפרעות נפשיות 1:316 (1978); ברכס, ואח', סרוטונין והתנהגות, (1973)). תת-סוג הקולטן 5-HT2A (המכונה גם תת-מחלקה) מתבטא באופן נרחב ומובחן במוח האנושי, כולל אזורים רבים בקליפת המוח, הלימבית והמוח הקדמית, שנחשבים כמעורבים בוויסות תפקודים קוגניטיביים ורגשיים גבוהים. תת-סוג קולטן זה מתבטא גם בטסיות בוגרות, שם הוא מתווך, בין השאר, הצטברות טסיות דם, אחד השלבים הראשוניים בהתפתחות פקקת כלי דם.

לאור התפוצה הנרחבת של סרוטונין בגוף, מובן כי קיים צורך משמעותי בתרופות המשפיעות על מערכות סרוטונרגיות קיימות (גרשון וחב', הפעולות ההיקפיות של 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)). קולטני סרוטונין הם חברים במשפחה גדולה של גנים אנושיים הקושרים חלבוני ממברנה הפועלים כמתמרי תקשורת בין-תאית. הם קיימים על פני השטח של סוגי תאים שונים, כולל נוירונים וטסיות דם, כאשר, כאשר הם מופעלים על ידי סרוטונין ליגנד אנדוגני או תרופות הניתנות באופן אקסוגני, הם משנים את המבנה הקונפורמטיבי שלהם ומקיימים אינטראקציה ברצף עם מתווכי איתות סלולריים במורד הזרם. רבים מהקולטנים הללו, כולל תת-הכיתה 5-HT2A, הם קולטנים מצמדים לחלבון G (GPCRs) המאותתים על ידי הפעלת חלבוני קושרי גואנין (G proteins) ליצור או לעכב מולקולות שליח שני כגון AMP מחזורי, אינוזיטול פוספטים ודיצילגליצרול. השליחים השניים הללו מווסתים את תפקודם של אנזימים תוך-תאיים שונים, כולל קינאזות ותעלות יונים, אשר משפיעים בסופו של דבר על התרגשות ותפקוד התא.

לפחות 15 תתי-סוגי קולטן 5-HT נפרדים גנטית זוהו והוקצו לאחת משבע משפחות (5-HT1-7). לכל תת-סוג יש התפלגות ייחודית, העדפה לליגנדים שונים ומתאמים פונקציונליים. סרוטונין עשוי להיות מרכיב חשוב בסוגים שונים של מצבים פתולוגיים כגון הפרעות פסיכיאטריות מסוימות (דיכאון, תוקפנות, התקפי פאניקה, הפרעות אובססיביות-קומפולסיביות, פסיכוזה, סכיזופרניה, נטיות אובדניות), הפרעות ניווניות מסוימות (דמנציה של אלצהיימר, פרקינסוניזם, הנטינגטון) , אנורקסיה, בולימיה, הפרעות הקשורות לאלכוהוליזם, התקפי לב וכלי דם ומיגרנה (מלצר, נוירופסיכופרמקולוגיה, 21:106S-115S (1999); בארנס ושארפ, נוירופרמקולוגיה 38:1083-1152 (1999); גלנדון, neurosci. כומר ביו-התנהגותי., 14:35 (1990)). עדויות אחרונות השפיעו מאוד על תת-סוג הקולטן 5-HT2 באטיולוגיה של מצבים רפואיים כגון יתר לחץ דם, פקקת, מיגרנה, וסוסספזם, איסכמיה, דיכאון, חרדה, פסיכוזה, סכיזופרניה, הפרעות שינה ותיאבון.

סכיזופרניה היא המחלה הנוירו-פסיכיאטרית ההרסנית ביותר, המשפיעה על כ-1% מהאוכלוסייה. העלות הכספית הכוללת של אבחון, טיפול ואובדן פרודוקטיביות חברתית אצל אנשים שנפגעו מהמחלה נקבעה כעולה על 2% מהתוצר הלאומי הגולמי (GNP) של ארצות הברית. הטיפול הנוכחי כולל בעיקר טיפול תרופתי באמצעות סוג של תרופות הידועות כתרופות אנטי פסיכוטיות. תרופות אנטי פסיכוטיות יעילות בשיפור הסימפטומים החיוביים (למשל הזיות ומאניות), אך לרוב הן אינן משפרות תסמינים שליליים (למשל, נסיגה חברתית ורגשית, אדישות וקשיי דיבור).

תשעה מחלקות עיקריות של תרופות אנטי פסיכוטיות נקבעות כיום לטיפול בתסמינים פסיכוטיים. השימוש בתרכובות אלו מוגבל, עם זאת, על ידי תופעות הלוואי שלהן. כמעט לכל התרכובות ה"טיפוסיות" או התרכובות מהדור האחרון יש השפעה שלילית משמעותית על תפקודים מוטוריים של האדם. תופעות הלוואי ה"אקסטרא-פירמידליות" הללו, הנקראות כך בשל השפעתן על מערכות מווסת התנועה האנושיות, יכולות להיות הן חריפות (למשל, תגובות דיסטוניות שעלולות להיות מסכנות חיים אך לעתים רחוקות תסמינים ממאירים נוירולפטיים) והן כרוניות (למשל, אקתיזיה, רעד ומאוחר). דיסקינזיה). לכן המאמצים בפיתוח תרופות מתמקדים בחומרים "לא טיפוסיים" חדשים שאין להם תופעות לוואי כאלה.

הוכח כי תרופות אנטי פסיכוטיות מקיימות אינטראקציה עם מגוון רחב של קולטנים מרכזיים של נוירוטרנסמיטר מונואמינרגי, כולל קולטנים דופמינרגיים, סרוטונרגיים, אדרנרגיים מוסקריניים והיסטמינרגיים. נראה כי תופעות הלוואי והטיפוליות של תרופות כאלה מתווך על ידי תת-סוגים שונים של קולטנים. הדרגה הגבוהה של ההומולוגיה הגנטית והפרמקולוגית בין תת-סוגי קולטנים אלו מקשה על פיתוח תרכובות סלקטיביות של תת-סוגים, כמו גם לקבוע את התפקיד הפיזיולוגי או הפתופיזיולוגי התקין של כל תת-סוג קולטן מסוים. לפיכך, קיים צורך בפיתוח תרופות סלקטיביות עבור מחלקות ותת-סיווגים ספציפיים של קולטנים בין קולטני נוירוטרנסמיטר מונואמינרגיים.

התיאוריה הרווחת של מנגנון הפעולה של תרופות אנטי פסיכוטיות כרוכה באנטגוניזם לקולטני דופמין D2. לרוע המזל, נראה כי אנטגוניזם של קולטן דופמין D2 מתווך גם תופעות לוואי חוץ-פירמידליות. אנטגוניזם ל-5-HT2A מייצג מנגנון מולקולרי חלופי לתרופות אנטי-פסיכוטיות, אולי באמצעות אנטגוניזם להעברת אותות מוגברת או מוגזמת דרך המערכות הסרוטונרגיות. אנטגוניסטים של 5-HT2A הם אפוא מועמדים טובים לטיפול בפסיכוזה ללא תופעות לוואי חוץ-פירמידליות.

באופן מסורתי, הקולטנים הללו הונחו כקיימים במצב שקט אלא אם כן הם מופעלים על ידי קישור של אגוניסט (תרופה המפעילה את הקולטן). כיום ידוע כי רבים, אם לא רוב, קולטני מונואמין GPCR, כולל קולטני סרוטונין, עשויים להתקיים במצב מופעל חלקית בהיעדר אגוניסטים אנדוגניים שלהם. פעילות בסיסית מוגברת זו (פעילות מכוננת) יכולה להיות מעוכבת על ידי תרכובות הנקראות אגוניסטים הפוכים. גם לאגוניסטים וגם לאגוניסטים הפוכים יש השפעה משמעותית על הקולטן שבו הם לבדם יכולים להפעיל או להשבית את המולקולות הללו, בהתאמה. לעומת זאת, אנטגוניסטים קלאסיים או ניטרליים מתחרים עם אגוניסטים ואגוניסטים הפוכים על גישה לקולטן, אך אין להם יכולת משמעותית לעכב את הפעילות הבסיסית או המכוננת המוגברת של תגובת הקולטן.

הממציאים הנוכחיים הבהירו היבט חשוב של תפקוד קולטן 5-HT2A תוך שימוש בטכניקת בחירת קולטן והגברה (פטנט אמריקאי מס' 5,707,798, 1998; Chem. Abstr. 128:111548 (1998) והפניות כאן) למחקרים על תת-המעמד של קולטני סרוטונין 5-HT2. R-SAT הוא בדיקת תפקוד קולטן פנוטיפית הכוללת ביטוי הטרולוגי של קולטנים בפיברובלסטים של יונקים. באמצעות מתודולוגיה זו, הממציאים הנוכחיים הוכיחו כי לקולטנים טבעיים של 5-HT2A יש השפעה משמעותית או בלתי תלויה באגוניסטים על הקולטן (בקשת פטנט אמריקאית מס' 60/103317). יתרה מכך, על ידי בדיקה ישירה של מספר רב של תרכובות רפואיות הפועלות באופן מרכזי בעלות פעילות קלינית ידועה במחלות נוירופסיכיאטריות, נקבע כי לכל התרכובות בעלות פעולה נוירולפטית יש מאפיינים מולקולריים משותפים. כמעט כל התרכובות הללו המשמשות פסיכיאטרים לטיפול בפסיכוזה הן אגוניסטים הפוכים חזקים של 5-HT2A. מתאם קליני-פרמקולוגי ייחודי זה בתת-סוג קולטן יחיד מספק עדות שאין להכחישה לכך שאגוניזם הפוך לקולטן 5-HT2A הוא מנגנון מולקולרי בעל השפעות אנטי-פסיכוטיות בבני אדם.

תיאור תרופתי מפורט של מספר רב של תרכובות נוירולפטיות הראה שיש להן קשת פעולה רחבה על תת-סוגי קולטנים קשורים רבים. לרוב התרכובות הללו יש פעולת אגוניסט, אנטגוניסט תחרותי או אגוניסט הפוכה במגוון תתי סוגים של קולטנים מונואמינרגיים, כולל קולטנים סרוטונרגיים, דופמינרגיים, אדרנרגיים, מוסקריניים והיסטמינרגיים. קשת רחבה זו של פעולה אחראית לתופעות הלוואי הרגעה, להורדת לחץ הדם והמוטוריות של תרכובות אלו. לפיכך יהיה זה יתרון גדול לפתח תרכובות שהן אגוניסטים הפוכים לקולטן 5-HT2A סלקטיביים ובעלי השפעה מועטה או לא על תת-סוגים אחרים של קולטני מונואמין, במיוחד קולטני דופמין D2. תרכובות כאלה יכולות לשמש בטיפול במחלות אנושיות (לדוגמה, כאנטי פסיכוטיות) ואין להן את תופעות הלוואי הגלומות באינטראקציה לא סלקטיבית עם הקולטן.

התרכובת של הנוסחה (I) פועלת על קולטני מונואמין, במיוחד קולטני סרוטונין. באחת התגלמות, התרכובת פועלת כאגוניסט הפוך בקולטן 5-HT2A. לפיכך, ניסויים שבוצעו בתאים המבטאים זמנית את הפנוטיפ האנושי של הקולטן האמור הראו שהתרכובת של הנוסחה (I) מחלישה את האיתות של קולטנים כאלה בהעדר ליגנדים נוספים הפועלים על הקולטן. לפיכך, לתרכובת נמצאה השפעה משמעותית על קולטן זה והצליחה להקל על תגובת האיתות העיקרית, ללא גירוי אגוניסטים, שהפגין הקולטן 5-HT2A. הממצא כי תרכובת בנוסחה (I) היא אגוניסט הפוך מעיד גם על כך שלתרכובת יש יכולת לסתור הפעלת קולטן 5-HT2A המתווכת על ידי ליגנדים אגוניסטים אנדוגניים או אגוניסטים סינתטיים אקסוגניים.

באחת התגלמות, התרכובת של הנוסחה (I) מראה רמה גבוהה יחסית של סלקטיביות עבור תת-הסוג 5-HT2A של קולטני סרוטונין על פני תת-סוגים אחרים של משפחת קולטני הסרוטונין (5-HT), כמו גם קולטנים אחרים, במיוחד G מונואמינרגי. -קולטנים צמודים לחלבון, כגון הקולטן לדופמין.

לכן, התרכובות של הנוסחה (I) יכולות לשמש לטיפול או להקלה בתסמינים של מצבי מחלה הקשורים לתפקוד לקוי, בפרט, רמות פעילות מוגברות, במיוחד קולטני 5-HT2A, ללא קשר לשאלה אם פונקציה זו קשורה לרמות לא מתאימות. של גירוי קולטן או סטיות פנוטיפיות.

בעבר הועלו השערות לפיהן מחלות נוירופסיכולוגיות מסוימות עשויות להיגרם כתוצאה משינוי ברמות הפעילות המכוננות של קולטני מונואמין. ניתן לשנות פעילות מכוננת כזו על ידי מגע עם הקולטן הרלוונטי באמצעות אגוניסט הפוך סינתטי. בבדיקה ישירה של מספר רב של תרכובות רפואיות הפועלות באופן מרכזי בעלות פעילות קלינית ידועה במחלות נוירופסיכיאטריות, נקבע כי לכל התרכובות בעלות פעולה אנטי פסיכוטית יש תכונות מולקולריות משותפות. כמעט כל התרכובות הללו המשמשות פסיכיאטרים לטיפול בפסיכוזה נמצאו כאגוניסטים הפוכים חזקים של 5-HT2A. מתאם זה מספק ראיות חזקות לכך שאגוניזם הפוך לקולטן 5-HT2A הוא מנגנון מולקולרי בעל השפעות אנטי פסיכוטיות בבני אדם.

תיאור תרופתי מפורט של מספר רב של תרכובות נוירולפטיות הראה שיש להן קשת פעולה רחבה על תת-סוגי קולטנים קשורים רבים. לרוב התרכובות הללו יש פעולת אגוניסט, אנטגוניסט תחרותי או אגוניסט הפוכה במגוון תתי סוגים של קולטנים מונואמינרגיים, כולל קולטנים סרוטונרגיים, דופמינרגיים, אדרנרגיים, מוסקריניים והיסטמינרגיים. קשת רחבה זו של פעולה אחראית לתופעות הלוואי הרגעה, להורדת לחץ הדם והמוטוריות של תרכובות אלו. בהתגלמות אחת, התרכובת בנוסחה (I) פועלת, למשל, כנוירולפטיקה חדשה, אך יש לה מעט או פחות תופעות לוואי חמורות בהשוואה לתרכובות קיימות.

בהתגלמות אחת, מסופקת שיטה לעיכוב פעילות קולטן מונואמין. שיטה זו כוללת מגע של קולטן מונואמין או מערכת המכילה קולטן מונואמין עם כמות יעילה של תרכובת בנוסחה (I). באחת התגלמות, הקולטן למונואמין הוא קולטן לסרוטונין. באחת התגלמות, התרכובת היא סלקטיבית עבור תת-המעמד של קולטן 5-HT2A. בהתגלמות אחרת, לתרכובת יש השפעה מועטה או ללא השפעה על סוגים אחרים של קולטנים, כולל קולטנים סרוטונרגיים אחרים, יותר רצוי קולטנים מונואמינרגיים של חלבון G כמו קולטנים דופמינרגיים.

המערכת יכולה להיות גם מודל ניסוי in vivo או in vitro, כמו מערכת מודל תרבית תאים המבטאת את הקולטן למונאמין בתמצית נטולת תאים המכילה את הקולטן למונואמין או קולטן מטוהר. דוגמאות לא מגבילות למערכות כאלה כוללות תאי רקמה מתורבתים המבטאים את הקולטן, או תמציות או ליזטים שלו. התאים המשמשים בשיטה זו כוללים כל תאים המסוגלים לתווך העברת אותות דרך קולטני מונואמין, במיוחד הקולטן 5-HT2A, או באמצעות ביטוי אנדוגני של קולטן זה (לדוגמה, סוגים מסוימים של שורות תאים עצביות, למשל, המבטאות באופן טבעי את ה-5 קולטן -HT2A), או טרנספקציה רציפה של תאים עם פלסמידים המכילים את הגן הקולטן. תאים כאלה הם בדרך כלל תאי יונקים (או תאים אוקריוטיים אחרים, כגון תאי חרקים או ביציות קסנופוס), מאחר שלתאים של אורגניזמים נמוכים בדרך כלל אין את מסלולי המעבר האותות המתאימים למטרות המצאה זו. דוגמאות לתאים מתאימים כוללות: קו תאים פיברובלסטים של עכבר NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), המגיב לקולטני 5-HT2A שעברו transfected על ידי קידום צמיחה; תאי RAT 1 (Pace et al., פרוק. נאטל. Acad. מדע ארה"ב 88:7031-35 (1991)); ותאי רירית (Vallar et al., טֶבַע 330:556-58 (1987). תאי יונקים מתאימים נוספים לפי ההמצאה כוללים תאי HEK 293, תאי CHO ותאי COS.

בהתגלמות אחת, ההמצאה הנוכחית מספקת שיטה לעיכוב הפעילות של קולטן מונואמין טבעי, שעבר מוטציה או שונה. כמו כן מוצגות ערכות ליישומו. באחת התגלמות, פעילות הקולטן היא פעילות איתות. בהתגלמות אחרת, פעילות הקולטן היא פעילות הליבה המכוננת של הקולטן.

באחת התגלמות, פעילות הקולטן היא תגובה, כגון תגובת איתות, לאגוניסט אנדוגני, כגון 5-HT, או אגוניסט אקסוגני, כגון תרופה או ליגנד סינתטי אחר. התרכובת של הנוסחה (I) יכולה לפעול גם כאגוניסט הפוך וגם כאנטגוניסט לקולטן.

באחת התגלמות, התרכובת של הנוסחה (I) היא אגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן 5-HT2A, שבו לתרכובת יש השפעה מועטה או לא על קולטנים סרוטונרגיים אחרים או מונואמינרגים אחרים, כגון קולטנים דופמינרגיים.

בהתגלמות אחרת, מסופקת שיטה לעיכוב הפעלת קולטן מונואמין, הכוללת תגובה של קולטן מונואמין או מערכת המכילה קולטן מונואמין עם תרכובת בנוסחה (I). הפעלת הקולטן עשויה להיגרם על ידי גורם אגוניסט אקסוגני או אנדוגני, או עשויה להיות פעילות מכוננת הקשורה לקולטן טבעי, מוטציה או שונה. הקולטן עשוי להיות מטוהר או קיים במערכת חוץ גופית או חוץ גופית. הקולטן עשוי להיות קיים גם במערכת העצבים המרכזית או ההיקפית, בתאי דם או בטסיות דם שאינן מבעלי חיים או אנושיים. כמו כן מסופקות ערכות ליישום שיטה זו.

באחת התגלמות, התרכובת של הנוסחה (I) היא סלקטיבית עבור מחלקה 5-HT של קולטני סרוטונין, כגון תת-הכיתה 5-HT2A של קולטני סרוטונין. בהתגלמות אחרת, לתרכובת יש השפעה אנטי-דופמינרגית מועטה או לא.

בהתגלמות אחת, מסופקת שיטה לטיפול במצב מחלה הקשור לקולטן מונואמין, הכוללת מתן ליונק הזקוק לטיפול כזה, כמות יעילה של תרכובת בנוסחה (I). בהתגלמות אחת, מסופקת שיטה לטיפול או הקלה במצבי מחלה הקשורים לתפקוד לקוי או לגירוי של צורות טבעיות, כמו גם מוטציות או שעברו שינוי אחר של קולטני סרוטונין מרכזיים, במיוחד מחלקת 5-HT של קולטנים כאלה, הכוללת מתן כמות יעילה של אגוניסט הפוך סלקטיבי של נוסחה (I) המטופל הזקוק לטיפול כזה. כמו כן מסופקות ערכות ליישום שיטה זו.

באחת התגלמות, הקולטן הוא תת-סיווג 5-HT2A. בהתגלמות אחת, מצב המחלה קשור לתפקוד לקוי של הקולטן לסרוטונין. בהתגלמות אחרת, מצב המחלה קשור להפעלה של קולטן לסרוטונין, למשל, הפעלה מוגברת או משמעותית באופן בלתי הולם, טונוס סרוטונרגי מוגבר, ומצב המחלה קשור לתפקודים תאיים משניים שנפגעו מפתוגנזה כזו.

דוגמאות למחלות שבהן טיפול בתרכובת של נוסחה (I) שימושי כוללות, בין היתר, הפרעות נוירו-פסיכיאטריות כגון סכיזופרניה ופסיכוזות אידיופטיות קשורות, חרדה, הפרעות שינה, הפרעות תיאבון, הפרעות רגשיות כגון דיכאון מג'ורי, דו קוטבי. הפרעות ודיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים, תסמונת טורט, פסיכוזות הנגרמות כתוצאה מהתלות בסמים, פסיכוזות משניות להפרעות נוירודגנרטיביות כגון אלצהיימר או מחלת הנטינגטון. מאמינים כי תרכובת בנוסחה (I), במיוחד אגוניסט הפוך סלקטיבי של 5-HT2A בעל השפעה מועטה או ללא השפעה על קולטנים דופמינרגיים, עשויה להיות שימושית במיוחד בטיפול בסכיזופרניה. טיפול בתרכובת בנוסחה (I) יכול לשמש גם בטיפול במיגרנה, עווית כלי דם, יתר לחץ דם, מצבים פקקים שונים לרבות אוטם שריר הלב, שבץ טרומבוטי או איסכמי, פורפורה טרומבוציטופנית אידיופטית וטרומבוטית ומחלות כלי דם היקפיות.

בהתגלמות אחרת, המצאה זו מספקת שיטה לטיפול או הקלה במצב מחלה הקשור לתפקוד לקוי, תפקוד לקוי או גירוי של צורות טבעיות, כמו גם מוטציות או שעברו שינוי אחר של קולטני מונואמין מרכזיים או היקפיים, כאשר שיטה כזו כוללת את הקדמה של כמות יעילה של תרכובת בנוסחה (I) למטופל אם יש צורך בטיפול כזה. באחת התגלמות, הקולטן למונואמין הוא קולטן לסרוטונין במערכת העצבים ההיקפית, בתאי הדם או בטסיות הדם. בכמה התגלמויות, הקולטן לסרוטונין הוא תת-המעמד של קולטן 5-HT2A. בהתגלמות אחרת, מצב המחלה קשור לפעילות מוגברת או הפעלה של הקולטן לסרוטונין. כמו כן מסופקות ערכות ליישום שיטה זו.

כמה וריאציות נופלות גם בתחום הרפואה הניבוית, שבה נעשה שימוש בפרמקוגנומיה למטרות ניבוי (חיזוי). פרמקוגנומיקה עוסקת בשינויים תורשתיים משמעותיים מבחינה קלינית בתגובת התרופה הנובעת משינוי במיקום התרופה ופעולה חריגה בחולים שנפגעו. ראה, למשל, אייכלבאום, Clinic Exp Pharmacol. פיזיול., 23:983-985 (1996). באופן כללי, ניתן להבחין בין שני סוגים של מצבים פרמקוגנטיים: מצבים גנטיים המועברים כגורם היחיד שמשנה את האופן שבו תרופות פועלות על הגוף (פעולת תרופה שונה) ומצבים גנטיים המועברים כגורם היחיד שמשנה את האופן שבו הגוף פועל על הגוף. תרופה (חילוף החומרים של התרופה). מצבים פרמקוגנטיים אלו עשויים להתרחש כפולימורפיזם טבעי.

גישה פרמקוגנומית אחת לזיהוי גנים המנבאים תגובה לתרופה, המכונה "אסוציאציה גנומית", מבוססת בעיקר על שרטוט ברזולוציה גבוהה של הגנום האנושי המורכב מסמנים ידועים הקשורים לגנים (למשל, "בי-אללי" סמן גן תכנית המורכבת מ-60,000-100,000 אתרים פולימורפיים או משתנים בגנום האנושי, כל אחד עם שתי גרסאות). ניתן להשוות את השרטוט הגנטי ברזולוציה הגבוהה הזו לתוכנית הגנום של כל אחד ממספר משמעותי סטטיסטית של חולים שנרשמו לניסויי תרופות שלב II/III כדי לזהות סמנים הקשורים לתגובת התרופה או תופעת הלוואי המסוימת שנראתה. לחלופין, תוכניות ברזולוציה גבוהות כאלה יכולות להיווצר משילוב של כמה מעשרת מיליון הפולימורפיזמים הבודדים של נוקלאוטידים בודדים (SPNs) בגנום האנושי. כפי שמשמש כאן, "SPN" הוא שינוי כללי המתרחש בבסיס של נוקלאוטיד בודד בגדיל DNA. לדוגמה, SNP עשוי להתרחש בכמות של אחד לכל 1000 בסיסי DNA. ה-SNP עשוי להיות מעורב בתהליך המחלה; עם זאת, הרוב המכריע אינו קשור למחלה. בהינתן שרטוט גנטי המבוסס על קיומם של SNPs כאלה, ניתן לקבץ אנשים לקטגוריות גנטיות המבוססות על שרטוט ה-SNP המסוים בגנום האישי שלהם. לפיכך, ניתן לפתח משטרי טיפול עבור קבוצות של חולים דומים מבחינה גנטית, תוך התחשבות בתכונות המשותפות לאנשים דומים גנטית כאלה.

לחלופין, ניתן להשתמש בטכניקה הנקראת "טקטיקת מועמדים לגנים" כדי לזהות גנים המנבאים תגובה לתרופה. לפי שיטה זו, אם הגן המקודד למטרה התרופתית ידוע (למשל חלבון או קולטן לפי ההמצאה), ניתן לזהות בקלות רבה את כל הווריאציות הנפוצות של אותו גן באוכלוסייה, ולקבוע האם נוכחות של גרסה אחת של הגן קשורה ביחס לאחרת לתגובת גן מסוימת.

לחלופין, ניתן להשתמש בטכניקה הנקראת "פרופיל ביטוי גנים" כדי לזהות גנים המנבאים תגובה לתרופה. לדוגמה, ביטוי גנים של בעל חיים שקיבלה תרופה (למשל, מולקולה או מאפנן לפי ההמצאה הנוכחית) יכול להצביע על האם מסלולי גנים הקשורים לרעילות שונו.

ניתן להשתמש במידע הנגזר מיותר מאחת מהגישות הפרמקוגנומיות לעיל כדי לקבוע מינון ומשטר טיפול מתאים לטיפול מניעתי או טיפולי בחולה. ידע זה, המיושם על מינון או בחירת תרופות, מונע תגובות שליליות או כישלון טיפולי, ובכך מגדיל את היעילות הטיפולית או המניעתית בטיפול בחולה עם מולקולה או מאפנן בהתאם להמצאה זו, כגון המודולטור שזוהה באחד ממחקרי ההקרנה המופתים. , המובא להלן. כפי שתואר לעיל, גישה זו יכולה לשמש גם לזיהוי קולטנים מועמדים חדשים או גנים אחרים המתאימים לזיהוי תרופתי נוסף במבחנה וב-in vivo.

לכן, בהתגלמות אחת, מסופקות שיטה וערכות לזיהוי פולימורפיזם גנטי הגורם למטופל להגיב לתרכובת בנוסחה (I). השיטה כוללת מתן למטופל כמות יעילה של תרכובת; זיהוי חולה מגיב בעל שיפור במצב המחלה הקשור לקולטן המונואמין; וזיהוי פולימורפיזם גנטי בחולה עם תגובה, כאשר הפולימורפיזם הגנטי מניח את החולה להגיב לתרכובת. ניתן לשקול שניתן להשתמש בשיטה זו הן כדי לחזות איזה מטופל יגיב להשפעה הטיפולית של תרכובת, והן כדי לחזות אילו מטופלים עלולים לחוות תופעות לוואי. גישה כזו עשויה להיות שימושית בזיהוי, למשל, פולימורפיזם בקולטן לסרוטונין שמוביל להפעלה משמעותית ובכך ניתנת לטיפול אגוניסט הפוך. בנוסף, ניתן להשתמש בשיטה זו כדי לזהות פולימורפיזם שגורם לשינוי בחילוף החומרים של התרופה המייצר תוצרי לוואי רעילים בגוף. מנגנון כזה מעורב בתופעות הלוואי הנדירות אך העלולות להיות מסכנות חיים של התרופה האנטי פסיכוטית הלא טיפוסית, קלוזפין.

בהתגלמות קשורה, מסופקת שיטה לזיהוי מטופל המתאים לטיפול בתרכובת בנוסחה (I). השיטה קובעת נוכחות של פולימורפיזם הגורם למטופל להגיב לתרכובת, כאשר נוכחות הפולימורפיזם מצביע על כך שהמטופל מתאים לטיפול. כמו כן מסופקות ערכות ליישום שיטה זו.

לתרכובת של הנוסחה (I) רצוי יש אפקט אגוניסטי של קולטן 5-HT2A הפוכה. פעולה זו נקבעת על ידי יכולתו של הליגנד להפחית או לבטל פעילות איתות משמעותית של קולטן זה. סלקטיביות, כפי שהיא משמשת כאן, היא האיכות של תרכובת לפי ההמצאה שבה כמות של תרכובת יעילה מייסרת את הקולטן 5-HT2A באופן הפוך, ובכך מפחיתה את פעילותו, ויש לה השפעה אגוניסטית או אנטגוניסטית מועטה או לא על אחרים. קולטנים, קשורים או לא קשורים. בפרט, נמצא באופן בלתי צפוי כי התרכובת בנוסחה (I) כמעט ואינה מקיימת אינטראקציה עם קולטני סרוטונין אחרים (5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 ו-7) בריכוזים של המספק איתות על ידי קולטן 5-HT2A מעוכב חזק או מלא. באחת התגלמות, התרכובת היא גם סלקטיבית עבור קולטנים מקושרים אחרים למונואמין כגון קולטנים דופמינרגיים, היסטמינרגיים, אדרנרגיים ומוסקריניים.

התגלמות אחת של ההמצאה הנוכחית מתייחסת לשיטה להקלה או טיפול במצב מחלה שבו השינוי של פעילות קולטן מונואמין, בפרט פעילות קולטן סרוטונרגית 5-HT2A, מתבצע בצורה מועילה על ידי מתן כמות יעילה טיפולית של תרכובת בנוסחה (I ) למטופל הזקוק לטיפול כזה. מחלות או מצבים כאלה עשויים, למשל, לנבוע מגירוי או הפעלה לא מתאימים של קולטנים סרוטונרגיים. מאמינים כי על ידי שימוש בתרכובת סלקטיבית עבור תת-סוג מסוים של קולטן סרוטונין, בפרט 5-HT2A, ניתן למנוע במידה רבה את הבעיות עם תופעות לוואי שליליות המתרחשות עם תרופות אנטי פסיכוטיות ידועות, כגון השפעות חוץ-פירמידליות.

המונח "כמות יעילה מבחינה טיפולית" פירושה הכמות של תרכובת פעילה או חומר תרופתי המעורר תגובה ביולוגית או רפואית ברקמות, מערכות של בעל חיים או אדם שנצפה על ידי חוקר, וטרינר, רופא או קלינאי אחר, הכוללת את ההקלה, היעלמות או הפחתה של תסמיני המחלה המטופלת, או מניעה או האטה של ​​התפתחות מחלה או הגברת התסמינים.

בהתגלמות אחת, התרכובת של הנוסחה (I) יכולה להינתן במנה יומית בודדת, או שניתן לתת את המינון היומי הכולל במספר מנות, כגון פעמיים, שלוש או ארבע פעמים ביום. יתרה מכך, ניתן לתת את התרכובת של הנוסחה (I) דרך האף באמצעות מריחה מקומית של כלי תחבורה תוך-נאליים מתאימים, טרנס-דרמלית, באמצעות מדבקות טרנס-דרמליות המוכרות היטב לבעלי המקצוע, באמצעות משאבות הניתנות להשתלה; או כל דרך מתן מתאימה אחרת. כאשר ניתנת כמערכת מתן טרנסדרמלית, למשל, המינון יהיה, כמובן, רציף בהשוואה למינון לסירוגין.

משטר המינון של תרכובת בנוסחה (I) נבחר על פי גורמים שונים לרבות סוג, מין, גיל, משקל, מין ומצב רפואי של המטופל; חומרת המצב המטופל; שיטת ניהול; תפקודי כבד וכליות בחולה; והתרכובת המסוימת שבה נעשה שימוש. הרופא או הווטרינר יוכלו בקלות לקבוע ולרשום את הכמות היעילה של התרופה הנדרשת כדי למנוע, להפוך או לעצור את התפתחות המחלה או ההפרעה המטופלים.

למתן דרך הפה, תרכובות המכילות תרכובת של נוסחה (I) רצויות בצורה של טבליות המכילות 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 או 50.0 מ"ג של מרכיב פעיל להתאמת מינון סימפטומטי. עבור המטופל המטופל. בהתגלמות אחת, מינון היחידה הוא מ-0.01 מ"ג לערך עד כ-50 מ"ג של החומר הפעיל. בהתגלמות אחרת, מינון היחידה הוא מ-1 מ"ג לכ-10 מ"ג של החומר הפעיל.

ניתן להשתמש בתרכובת של הנוסחה (I) בצורה טהורה במינונים מתאימים שנקבעו על ידי בדיקות שגרתיות כדי להשיג את ההשפעה התרופתית האופטימלית על הקולטן המונו-אמינרגי, בפרט תת-סוג הקולטן הסרוטונרגי 5-HT2A, תוך מזעור כל השפעות רעילות או לא רצויות אחרות. . בנוסף, ייתכן שיהיה רצוי ניהול משותף או מתן רציף של גורמים אחרים המשפרים את השפעת החיבור.

בהתגלמות אחת, ניתן לשלב את התרכובת בנוסחה (I) עם חומר טיפולי נוסף. חומרים טיפוליים נוספים עשויים לכלול: levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), ברומוקריפטין (PARLODEL™), פרגוליד (PERMAX™), אפנדרין סולפט (EPHEDRINE™), פמולין (CYLERT™), מאזנדול (SANOREX™), ד, l-methylphenethylamine (ADDERALL™), מתילפנידאט (RITALIN™), פרמיפקסול (MIRAPEX™), מודפיניל (PROVIGIL™) ורופינירול (REQUIP™), חומר אנטי-דיסקינזיה, חומר אנטי-דיסטוני, חומר אנטי-מיוקלונלי, חומר אנטי-נאופלסטי או אנטי פסיכוטי. בהתגלמויות מסוימות, התרופה נגד דיסקינזיה נבחרה מבקלופן (Lioresal™), בוטולינום טוקסין (Botox™), קלונאזפאם (Klonopin™) ודיאזפאם (Valium™). בהתגלמויות מסוימות, הסוכן האנטי-דיסטוני, האנטי-מיוקלונלי או האנטי-סרטני נבחר מבקלופן (Lioresal™), בוטולינום טוקסין (Botox™), clonazepam (Klonopin™) ודיאזפאם (Valium™). בהתגלמויות מסוימות, התרופה האנטי-פסיכוטית נבחרה מבין כלורפרומאזין (THORAZINE™), הלופרידול (HALDOL™), מולידון (MOBAN™), תיורידאזין (MELLARIL™), פנותיאזין, בוטירופנון, דיפניל-בוטיל-פיפרינד (פימוזיד), תיוקסנטינים (פלורן-חלפים) sulpiride), sertindole, amisulpride, risperidone, clozapine, olanzapine, ziprasidon, aripiprazole והמטבוליטים הפעילים שלהם (N-desmethylclozapine, N-desmethylolanzapine, 9-OH-risperidone).

ניתן להדגים את התכונות הפרמקולוגיות והסלקטיביות של התרכובות בנוסחה (I) עבור תת-סוגים ספציפיים של קולטנים סרוטונרגיים על ידי מגוון שיטות בדיקה שונות תוך שימוש בתתי-סוגים של קולטן רקומביננטי, רצוי קולטנים אנושיים, אם זמינים, למשל, בדיקות שליח שני או קשירה קונבנציונלית. מערכת מתאימה במיוחד לבדיקות פונקציונליות היא בדיקת הבחירה וההשבחה של קולטנים המתוארת בפטנט אמריקאי מס' 5,707,798, המתארת ​​שיטה לבדיקת תרכובות ביו-אקטיביות על ידי ניצול יכולתם של תאים שעברו העברה עם קולטן DNA, למשל, קידוד לתתי סוגים סרוטונרגיים שונים. , להגדיל בנוכחות ליגנד קולטן. . הגדלה תאית מוגדרת כרמות גבוהות של סמן המתבטאת גם על ידי התאים.

טיפול במחלות נוירופסיכיאטריות

בהתגלמות אחת, תרכובת של נוסחה (I) ואגוניסטים הפוכים לקולטן סרוטונין 2A ו/או 2C קשורים, לבד או בשילוב עם תרופות אנטי פסיכוטיות אחרות, במיוחד אלה שיש להן תכונות אנטגוניסטיות של דופמין, משמשות לטיפול במגוון הפרעות נוירופסיכיאטריות אנושיות. , כולל סכיזופרניה, הפרעות סכיזואפקטיביות, מאניה ודיכאון פסיכוטי. ליתר דיוק, התרכובת של הנוסחה (I) ואגוניסטים הפוכים לקולטני סרוטונין 2A ו/או 2C קשורים יכולים לשפר תסמינים פסיכוטיים (חושים הנשלטים על ידי כוחות חיצוניים, שמיעה, מישוש, ריח או הרגשה של דברים שאינם שם, הזיות ואמונות חריגות, אשליות), תסמינים שליליים (אובדן התנהגות נורמלית, כולל עייפות, אובדן ריכוז ואובדן אנרגיה ומוטיבציה, ותפקודים קוגניטיביים) בחולים פסיכוטיים, כאשר משתמשים בהם לבד או בשילוב עם תרופות אנטי פסיכוטיות אחרות. תרופות אלו גם מפחיתות את תופעות הלוואי הקשורות בשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות קיימות ומפחיתות את המינון של חומר קיים הנדרש להשגת אפקט אנטי פסיכוטי. ליתר דיוק, התרכובות של נוסחה (I) ותרכובות קשורות, לבד או בשילוב עם תרופות אנטי-פסיכוטיות קיימות, יכולות לשמש כדי לשלוט על ההתנהגות והביטויים הנוירו-פסיכיאטריים הקיימים בכל מצבי המחלה הללו. בחלק מהתגלמויות, ההרכב הפרמצבטי מכיל שילוב של תרכובת בנוסחה (I) ותרופה אנטי פסיכוטית קיימת.

מחלות נוירופסיכיאטריות הקשורות לפסיכוזה משפיעות על חלק גדול מהאנושות. פסיכוזה מתרחשת כסימפטום דומיננטי במגוון מחלות, כולל סכיזופרניה, הפרעות סכיזואפקטיביות, מאניה, דיכאון פסיכוטי ואחרות. הטיפול הנוכחי משתמש בעיקר בטיפול תרופתי עם סוג של תרופות הידועות כתרופות אנטי פסיכוטיות. תרופות אנטי פסיכוטיות יעילות בשיפור הסימפטומים החיוביים של מחלות כאלה, אך לרוב הן אינן משתפרות ואף עלולות להחמיר את התסמינים השליליים והקוגניטיביים. תופעות לוואי משמעותיות המגבילות את הטיפול שכיחות עם נוירולפטיקה.

תרופות בעלות תכונות אנטי פסיכוטיות נמצאות בניסויים קליניים מאז תחילת שנות החמישים. תרופות אנטי פסיכוטיות ניתנות לרוב לטיפול בתסמינים פסיכוטיים, ללא קשר לאטיולוגיה שלהם. השימוש הקליני בתרכובות אלו מוגבל, עם זאת, על ידי תופעות הלוואי שלהן. כמעט לכל התרכובות ה"טיפוסיות" או התרכובות מהדור הראשון יש השפעה שלילית משמעותית על תפקודים מוטוריים של בני אדם. תופעות לוואי "אקסטרא-פירמידליות" כאלה, הנקראות כך בשל פעולתן על המערכת המוטורית האנושית, עשויות להיות אקוטיות או כרוניות בטבען. תופעות חריפות כוללות תגובות דיסטוניות וקבוצת תסמינים שעלולה לסכן חיים אך נדירה; תסמונת ממאירה נוירולפטית. תופעות לוואי כרוניות כוללות אקתיזיה, רעד ודיסקינזיה מאוחרת. בעיקר בגלל תופעות הלוואי החוסמות הללו, פיתוחן של תרופות נוירולפטיות התמקדה בחומרים "לא טיפוסיים" חדשים (קלוזפין, אולנזפין, קווטיאפין, ריספרידל, ארפיפרזול), אשר ככל הנראה מפחיתים את האחריות להופעת השפעות בלתי רצויות על תפקודים מוטוריים. עם זאת, לתרופות האנטי-פסיכוטיות ה"חדשות" הללו יש תופעות לוואי מגבילות אחרות, כולל הפרעות קרדיווסקולריות, הרגעה קיצונית, השמנת יתר לא בריאה, סוכרת מסוג II, דיסקרזיה בדם ודלקת לבלב.

למרות שהמנגנונים המולקולריים המדויקים של תיווך פעולתן של תרופות אנטי פסיכוטיות הובהרו, תרופות אנטי פסיכוטיות מדגימות, במבחנה ובשיטות in vivo, אינטראקציה עם מגוון רחב של קולטנים מרכזיים של נוירוטרנסמיטר מונואמינרגי, לרבות קולטנים דופמינרגיים, סרוטונרגיים, אדרנרגיים, מוסקריניים והיסטמינרגיים. . נראה כי תופעות הלוואי והטיפוליות של תרופות אלו נפרדות ומתווכות על ידי תתי סוגים שונים של קולטנים.

תרופות אנטי פסיכוטיות נחשבות כיום כמפחיתות את הסימפטומים החיוביים של מחלות אלו על ידי חסימת קולטני דופמין D2. הצהרה זו מבוססת על התצפית שלכל תרופות אנטי פסיכוטיות מסוג זה יש זיקה מתאימה לקולטן זה במבחנה וכי יש מתאם בין יכולתן לחסום קולטני D2 לבין יכולתן להפחית את התסמינים החיוביים של מחלות מסוג זה. לרוע המזל, נראה כי אנטגוניזם לקולטן דופמין D2 גם מתווך תופעות לוואי חוץ-פירמידליות משביתות.

האינטראקציה הנוספת של הקולטן התואמת היא שלתרופות מסוג זה יש אגוניזם הפוך בקולטני 5-HT2A, מה שמצביע על כך שאגוניזם הפוך בקולטנים כאלה מייצג מנגנון מולקולרי חלופי שיוצר אפקט אנטי פסיכוטי. תיאוריה זו מבוססת על מספר תצפיות מדעיות וקליניות בסיסיות של המערכות הסרוטונרגיות והקולטן 5-HT2A בפרט (US 6358698 i).

עם זאת, כמעט כל הסוכנים הנוירולפטיים הידועים חסרים ספציפיות במנגנוני הפעולה שלהם. בנוסף לפעולה על קולטני דופמין D2 ו-5-HT2A, לתרופות אלו יש אינטראקציות רבות ומשמעותיות מבחינה פרמקולוגית עם חלבונים עצביים קריטיים, לרבות קולטנים עיקריים לפני השטח של התא, תעלות יונים ומעבירי ספיגה חוזרת. חוסר זה של סגוליות מטרה של התרופה תורם לרבות מההשפעות הלא רצויות הקשורות לשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות קיימות.

תצפיות אלו מדגישות את הצורך בפיתוח של משטרי טיפול חדש שתוכננו במיוחד לא רק כדי להדגים יעילות נגד תסמינים מעכבים ספציפיים כאלה, אלא גם להיות סובלניים לחולים ספציפיים כאלה. ניתן להשיג זאת על ידי שיפור הסלקטיביות של אינטראקציה עם יעד התרופה בחומרים טיפוליים חדשים. ליתר דיוק, רצוי לספק לסוכנים מנגנוני פעולה חדשים שאין להם את הבעיות הקשורות לסוכנים קיימים. בנוסף, סלקטיביות משופרת מונעת תופעות לוואי ידועות הקשורות לאינטראקציה לא יעילה מחוץ למטרה עם הקולטן. לדוגמה, תרופות אנטי פסיכוטיות רבות מקיימות אינטראקציה עם זיקה גבוהה לקולטני H1. אנטגוניזם H1 קשור להרגעה. יתר על כן, תרופות אנטי פסיכוטיות אחרות מקיימות אינטראקציה עם זיקה גבוהה לקולטני אלפא. אנטגוניזם לקולטני אלפא-1 קשור לאורתוסטזיס. ניתן להשיג שיפור ביעילות ובבטיחות הטיפולית על ידי שילוב של שני חומרים או יותר עם אינטראקציה סלקטיבית עם המטרה כדי להשיג אפקט נוסף או סינרגטי. ליתר דיוק, על ידי שילוב של תרופה אחת שמקיימת אינטראקציה ספציפית עם קולטני D2 כאנטגוניסט ותרופה אחרת, כגון תרכובת בנוסחה (I) המקיימת אינטראקציה ספציפית עם קולטני 5-Ht2A/2C כאנטגוניסט או אגוניסט הפוך, ניתן למנוע את אינטראקציות רבות מחוץ למטרה הטבועות בתרופות אנטי פסיכוטיות קיימות.

בהתגלמות אחת, אגוניסטים הפוכים לקולטן סרוטונין 2A ו/או 2C משמשים לטיפול במגוון של הפרעות נוירו-פסיכיאטריות אנושיות, כולל סכיזופרניה, הפרעות סכיזואפקטיביות, מאניה, שינוי התנהגות הקשור לדמנציה ודיכאון פסיכוטי. לדוגמה, התרכובות של המצאה זו משמשות להפחתת תסמינים חיוביים, שיפור תסמינים שליליים ושיפור תפקוד קוגניטיבי בחולים עם הפרעות נוירו-פסיכיאטריות מסוימות.

תרופות אנטי פסיכוטיות ואנטגוניסטים לקולטן דופמין עשויים להיות יעילים בשיפור תסמינים חיוביים בסכיזופרניה ומחלות נלוות. למרבה הצער, רוב התרכובות הללו פוגעות משמעותית בתפקוד המוטורי ומגבירות תסמינים שליליים, או משאירות תסמינים אלו ואחרים ללא שינוי בחולים כאלה. נתונים ביוכימיים ותרופתיים תומכים בהשערה כי הגברת העברה עצבית סרוטונרגית עשויה להיות חשובה מבחינה פתופיזיולוגית בפיתוח של תופעות לא רצויות כאלה, ולהפך, חסימה של העברה עצבית סרוטונרגית עשויה להפחית את תופעות הלוואי הקשורות לטיפול אנטי פסיכוטי. מבלי לרצות להיות כבולים לתיאוריה, התרכובת של הנוסחה (I) נבחרה כדי לנצל את הקשר של פעילות סרוטונרגית וההשפעות המגבילות הקשורות לטיפול אנטי פסיכוטי.

Haloperidol הוא תרופה אנטי פסיכוטית גנרית עם סגוליות אנטגוניסט לקולטן D2. תרכובת זו משמשת בדרך כלל לטיפול בתסמינים חיוביים הקשורים להחמרה חריפה של סכיזופרניה. לרוע המזל, השימוש בתרכובת זו קשור למספר רב של תופעות לוואי בלתי רצויות על תנועתיות, כולל אקתיזיה, פרקינסוניזם, דיסקינזיה מאוחרת ותסמונת נוירולפטית ממאירה. תרכובת זו גם אינה משנה או מחמירה סימפטומים שליליים ותפקוד קוגניטיבי בחולים כאלה.

באחת התגלמות, ניתן להשתמש בתרכובת של נוסחה (I) לטיפול ברבות מתופעות הלוואי המתרחשות בטיפול אנטי פסיכוטי. לדוגמה, תרכובת בנוסחה (I) עשויה להיות שימושית בטיפול בתופעות לוואי מוטוריות של תרופות אנטי פסיכוטיות אחרות, כגון הלופרידול. באחת התגלמות, ניתן להשתמש בתרכובת בנוסחה (I) לטיפול בתופעות לוואי מוטוריות הקשורות לטיפול בהלופרידול.

בהתגלמות אחת, ניתן להשתמש בתרכובת בנוסחה (I) באופן מניעתי אם, למשל, יש צורך להתחיל בטיפול בהלופרידול וקיים חשש כי עלול להתפתח חסר מוטורי.

בכמה התגלמויות, התרכובת של הנוסחה (I) עשויה לשמש לטיפול בפסיכוזה כמונותרפיה, או כתוספת לתרופות, למניעה או לטיפול בתופעות לוואי הנגרמות על ידי תרופות נוירולפטיות. לחילופין, ניתן לתת את התרכובת בנוסחה (I) בשילוב עם תרכובות אחרות, מה שמפחית גם את תופעות הלוואי של תרופות אנטי פסיכוטיות.

בהתגלמות אחת, ניתן להשתמש בתרכובת של נוסחה (I) לטיפול בסימפטומים השליליים של מחלות נוירו-פסיכיאטריות מסוימות, כולל סכיזופרניה, כמונותרפיה או כתוספת לתרופות המשמשות לטיפול בסימפטום החיובי של מחלות כאלה.

בכמה התגלמויות, התרכובת של הנוסחה (I) עשויה לשמש גם לשיפור התפקוד הקוגניטיבי במחלות נוירו-פסיכיאטריות מסוימות, כולל סכיזופרניה, כמונותרפיה או כתוספת לתרופות המשמשות לטיפול בסימפטום החיובי של מחלות כאלה.

איך להגיע

ניתן לסנתז את התרכובת בנוסחה (I) בשיטות המתוארות להלן, או בשיטות מותאמות. שינוי שיטות, בין היתר, כולל שינוי טמפרטורה, ממס, ריאגנטים וכו'.

השלב הראשון של הסינתזה, המוצג להלן, מתבצע בנוכחות חומצה אצטית, NaBH 3 CN ומתנול לקבלת תרכובת בנוסחה (II):

ניתן לסנתז את התרכובת של הנוסחה (IV) על ידי טיפול בתרכובת של הנוסחה (III) עם איזובוטיל ברומיד ואשלגן קרבונט בדימתילפורמאמיד (DMF) בטמפרטורה של כ-80 מעלות צלזיוס.

ניתן להמיר תרכובת בנוסחה (IV) לתרכובת בנוסחה (V) על ידי תגובה עם אשלגן הידרוקסיד במתנול/מים:

תרכובת בנוסחה (V) עוברת ריפלוקס עם דיפנילפוספוניל אזיד (DPPA) וספוג פרוטון עם טטרהידרופורן (THF) כדי לתת תרכובת בנוסחה (VI):

לבסוף, תגובה של תרכובת בנוסחה (II) עם תרכובת בנוסחה (VI) במתילן כלוריד נותנת תרכובת בנוסחה (I):

ניתן להכין טרטרט של תרכובת בנוסחה (I) על ידי ערבוב עם L-(+)-חומצה טרטרית באתנול:

דוגמאות

הדוגמאות שלהלן אינן מגבילות ומסופקות כדי להמחיש כמה מהאפשרויות שתוארו לעיל.

דוגמה 1 - מחקרים אגוניסטים

מחלת פרקינסון מנוהלת בדרך כלל עם שימוש באגוניסטים של דופמין הפועלים ישירות. דוגמאות לסוג זה של תרכובות כוללות פרגוליד, ברומוקריפטין, פרמיפקסול ורופינירול. תרופות אלו נחשבות ליעילות בשל פעולתן האגוניסטית על קולטני דופמין D 2, D 3 ו-D 4 הממוקמים באזור הסטריאטלי והמוח הקדמי. פעילות זו מפצה על אובדן מתקדם של עצבוב דופמינרגי במוח הקדמי המאפיינת PD. עם זאת, תרופות אלו אינן ספציפיות לקולטנים דופמינרגיים אלו ויש להן גם השפעות אגוניסטיות חזקות בקולטנים אחרים, כולל קולטני 5HT2A ו-5HT2C. באמצעות מחקר פונקציונלי במבחנה עם פרוגנוזה פיזיולוגית להלן, הוכח כי פרגוליד, ליסוריד וברומוקריפטין מפגינים השפעות אגוניסטיות על קולטני 5HT2A אנושיים, שוות ערך לאלו שנצפו בקולטן D 2 האנושי. (איורים 1A ו-1B וטבלה 1).

מחקר R-SAT משמש לחקר ההשפעה של תרכובות דופמינרגיות קונבנציונליות על סוגי קולטני דופמין וסרוטונין (ראה פטנטים אמריקאיים 5,912,132 ו-5,955,281). איור 1 מציג נתונים המבוטאים כאחוז תגובה אגוניסט ביחס לאגוניסט מלא (100%) ביחס לריכוז התרופה. האגוניסט המלא המשמש לקולטן D 2 הוא קווינפירול, ולקולטן 5HT2A נעשה שימוש בסרוטונין. התרכובות שנבדקו כוללות דופמין (ריבועים מוצקים), קווינפירול (עיגולים מוצקים), ליסוריד (משולשים מוצקים), ברומוקריפטין (יהלומים מוצקים), סרוטונין (ריבועים פתוחים) ופרגוליד (משולשים הפוכים מוצקים). קבע את עקומת עוצמת התגובה למינונים המתאימים באמצעות קולטני דופמין D 2, זה מוצג באיור 1A; (פרגוליד - 0.21 ננומטר, דופמין - 8.0 ננומטר, ליסוריד - 0.023 ננומטר, קווינפירול - 3.3 ננומטר, ברומוקריפטין - 0.43 ננומטר וסרוטונין - אין תגובה). איור 1B מציג את היעילות של התרכובת כנגד הקולטן לסרוטונין 5-HT2A; (דופמין - ללא תגובה, קווינפירול - 174 ננומטר, ליסוריד - 0.028 ננומטר, ברומוקריפטין - 2.7 ננומטר, סרוטונין - 33 ננומטר ופרגוליד - 0.22 ננומטר).

מאחר שתרופות אלו ניתנות קלינית כדי להשיג את הקולטן D2, הנתונים שהוצגו מראים כי אגוניסטים של דופמין הפועלים ישירות הם גם אגוניסטים לקולטן 5Ht2A in vivo כאשר הם ניתנים במינונים טיפוליים לחולי PD.

נתונים שהתקבלו ממחקר R-SAT. כפי שמוצג, לכל התרכובות יש יעילות אגוניסטית יחסית מלאה (מעל 75%). הנתונים מוצגים כ-Log(EC 50) ± סטיית תקן משלוש עד שמונה קביעות אינדיבידואליות. מחקרים אלו משתמשים באיזופורם VGV של הקולטן 5HT2C ובצורה הקצרה של הקולטן D 2. NA פירושו "ללא פעולה", NT פירושו "לא נבדק".

להשפעה האגוניסטית של חומרים אנטי-פרקינסוניים כאלה על קולטני 5HT3A/C אנושיים יש חשיבות מיוחדת לפיתוח וטיפול בהזיות ופסיכוזה אנושית. העובדה שתרכובות טבעיות וכימיות מסוימות יכולות לגרום למצבי הזיה בבני אדם הובילה למחקר מפורט של מנגנון הפעולה של תרופות הזיה או פסיכוטומימטיות כאלה. מחקרים אלה כוללים מגוון של פעולות מולקולריות של מחלקות כאלה של תרופות ביחס ליכולתן לעורר הזיות, במיוחד הזיות ראייה, אצל אנשים בריאים נורמליים. הזיות שייכים לשתי מחלקות כימיות מובחנות, פניל ​​אתנולאמינים וטריפטמינים מוחלפים, כאשר שני המחלקות קשורות מבחינה מבנית לסרוטונין. מחקרים חוץ-גופיים רבים המשתמשים בטכניקות של קישור רדיוליגנד, כמו גם מחקרים פרמקולוגיים פונקציונליים, הוכיחו שוב ושוב שתרופות כאלה הן אגוניסטים חזקים לקולטנים 5Ht2A ו-5HT2C (5). לעתים קרובות יותר, מחקרים in vivo שבהם ניתנת חומר ההזיה MDMA (אקסטזי) למתנדבים רגילים ולאחר מכן נבדקת תגובה קלינית, כמו גם במדידות אנטומיות של הפעלת המוח באמצעות טכניקות הדמיה פונקציונלית, הוכח כי הפעילות הפסיכומטרית והתרופתית. של הזיה יכול להיחסם על ידי תרופות נוירולפטיות.אמצעים, כמו גם התרכובת ketanserin. לתרופות אלו תכונה מולקולרית משותפת - אגוניזם הפוך לקולטן 5HT2A.

דוגמה 2 מחקרים אגוניסטים הפוכים

ברגע שמתפתחים תסמינים מוטוריים ונוירו-פסיכיאטריים הנגרמות על ידי טיפול בחולים עם PD, ישנן מספר אפשרויות טיפוליות שונות לטיפול בהפרעות אלו. אסטרטגיות טיפול עבור שני סוגים אלה של תסמינים שונים, אך אחת האפשרויות היעילות מבחינה קלינית אך נסבלת בצורה גרועה כוללת שימוש בתרופות נוירולפטיות. ידוע כי לתרופות אנטי-פסיכוטיות יש זיקה גבוהה לתת-המעמד דופמין D 2 של קולטני דופמין, והאנטגוניזם הנייטרלי של קולטנים אלו עומד בבסיס היעילות הטיפולית של תרופות אלו בפסיכוזה אנושית. בנוסף לאנטגוניזם של קולטן דופמין D 2, לגורמים אלו מגוון רחב של פעולות עוצמתיות ורלוונטיות תרופתיות נוספות בתתי סוגים רבים אחרים של קולטנים מונואמינרגים, כולל קולטנים סרוטונין, אדרנרגיים, מוסקריניים והיסטמינרגיים. בין הפעולות המולקולריות הללו, אינטראקציה עם הקולטן 5HT2A היא בעלת עניין מיוחד. הזיקה הגבוהה של תרופות אנטי-פסיכוטיות לתת-סוגים רבים של קולטנים, כולל קולטני סרוטונין 2, הוכחה באמצעות טכניקות קישור לרדיוליגנד (8). השיטות המשמשות לאישוש זאת אינן מאפשרות לנו לקבוע את אופי האינטראקציה בין התרופה האנטי פסיכוטית לקולטן זה. לדוגמה, שיטות אינן מאפשרות לקבוע אם לתרופה יש השפעה בלתי נפרדת חיובית (אגוניסט) או שלילית (אגוניסט הפוכה), או שאין לה השפעה בלתי נפרדת ומתפקדת כאנטגוניסט ניטרלי. לאחרונה, סוג זה של תרופות תואר תוך שימוש במבחן פונקציונלי המבחין בין האופי המכני של האינטראקציה בין תרופה למטרה.

גישה זו פותחת היבטים חדשים רבים של פעולתן של תרופות אנטי פסיכוטיות (ראה פטנט אמריקאי מס' 6358698). זה אושר כי לתרופות כאלה כקבוצה יש השפעה אנטגוניסטית ניטרלית חזקה על הקולטן D 2. כמו כן, נמצא שכמעט לכל התרופות הנוירולפטיות, למעט בנסאמידים מוחלפים, יש השפעה שלילית בלתי נפרדת חזקה (אגוניזם הפוך) על הקולטן 5Hm2A. מחקרים אלו זיהו פעילות אגוניסטית הפוכה לקולטן 5HT2A כמרכיב מולקולרי קריטי בפעולת התרופות האנטי-פסיכוטיות והציעו כי תרכובות שהן אגוניסטים הפוכים לקולטן 5HT2A עשויים להיות בעלי פעילות אנטי-פסיכוטית גם בהיעדר פעילות קולטן D2.

אף אחד מהתרופות האנטי-פסיכוטיות הגנריות הישנות יותר המיוצגות על ידי הלופרידול אינו יכול להינתן לחולה PD עקב ליקוי מוטורי חמור. הפיתוח האחרון של חומרים לא טיפוסיים חדשים, כלומר אלה עם רגישות מופחתת (אך לא נעדרת לחלוטין) לתופעות לוואי מוטוריות, העלתה כי ניתן להשתמש בחומרים אלו בחולים עם PD כדי לשלוט בדסקינזיה והזיות. לרוע המזל, רוב החומרים הללו אינם נסבלים על ידי חולי PD בפעם השנייה, מה שפוגע בתפקוד המוטורי. בין הגורמים הלא טיפוסיים, רק אחד, קלוזפין, יעיל בטיפול בתופעות לוואי אלו שנגרמו מטיפול בחולי PD מבלי להשפיע לרעה על התפקוד המוטורי. ככזה, הבנה משופרת במבחנה של הפרופיל המולקולרי של קלוזפין עשויה לספק גורמים קריטיים לתכנון של חומרים חדשים עבור אינדיקציות קשות לטיפול.

ניתן למצוא עדויות לכך שקלוזפין נסבל על ידי חולי PD ניתן למצוא במחקרים על פסיכוזה הנגרמת על ידי טיפול. שני מחקרים קליניים מתוכננים היטב, מבוקרים פלצבו, מחייבים כפולים, הראו שקלוזפין יעיל בחולים פסיכוטיים עם PD ואינו מחמיר פרקינסוניזם במינונים של 25-35 מ"ג ליום. כמו כן, שני מחקרים פתוחים מסומנים של קלוזפין בדסקינזיות הנגרמות על ידי L-dopa ואפומורפין הראו את היעילות והסבילות של מינונים נמוכים של קלוזפין, בסדר גודל של 50-100 מ"ג ליום, בחולים אלו. המינונים המשמשים בחולי PD אלה נמוכים בהרבה מהמינונים הטיפוסיים של 600-900 מ"ג ליום המשמשים לטיפול בסכיזופרניה עקשן. בהתאם למינונים מופחתים אלה, רמות הפלזמה של קלוזפין בחולי PD פסיכוטי נעות בין 4.5 ל-16.1 ננוגרם/מ"ל (15). הם נמוכים משמעותית מרמות הסרום הממוצעות (250 ng/mL) הקיימות עם תגובה טיפולית בחולים עם סכיזופרניה עקשן.

באופן לא מפתיע, המינונים הנמוכים של קלוזפין שניתנו ורמות הפלזמה התואמות המתקבלות במינונים כאלה הם הרבה מתחת לאלו הנדרשים למילוי הקולטן D2, מה שמספק הבנה מכניסטית מדוע מינונים אלה נסבלים על ידי חולים כאלה ביחס לתפקוד המוטורי. (מחקרי טומוגרפיה פליטת פוזיטרון (PET) בחולים סכיזופרניים קבעו את ריכוזי הפלזמה הממושכים של קלוזפין הנדרשים כדי להשיג תפוסה גבוהה של קולטני דופמין D2 סטריאטליים.) נתונים אלה גם מאשרים כי היעילות בדסקינזיה ופסיכוזה מתווך על ידי אחת או יותר ממטרות הקולטן שאינן D2 של תרופות אלו. מאחר שסדר עוצמת הקולטן, כפי שנקבע על ידי מחקרים פרמקולוגיים חוץ גופיים, הוכח שוב ושוב כמנבא אמין של פעילות הקולטן in vivo, ניתן לחזות אתרי קולטנים שבהם קלוזפין יעיל יותר מקולטני D2 כמתווכים פוטנציאליים ליעילותו הקלינית. עם אינדיקציות כאלה. פרופיל תפקודי מפורט של קלוזפין עבור 30 תת-סוגים ידועים של קולטנים מונואמינרגיים זיהה רק חמישה אתרים בעלי זיקה גבוהה יותר מקולטני דופמין D 2, היסטמין H 1, muscarinic m1 ו-m4, וסרוטונין 2A, 2B ו-6 קולטנים.

טבלה 2 מציגה את העוצמה המוחלטת והיחסית של קלוזפין כנגד חלק ממטרות קולטני מונואמין אלו, כפי שנקבעה על ידי בדיקת R-SAT הניבוי מבחינה פיזיולוגית. נתונים מצביעים על כך שבמינון קליני וברמות פלזמה של קלוזפין המתקבלות ב-PD, שני אתרי קולטנים, קולטני היסטמין H1 ו-5Hm2A, תפוסים בעיקר.

לעומת זאת, רמות פלזמה שהושגו עם 50 מ"ג ליום של קלוזפין גורמות לתפיסה מלאה של קולטן 5HT2A בקליפת המוח, והאקסטרפולציה לרמות פלזמה שהתקבלו מחולי PD שטופלו בפסיכוזה מרמזת על תפוסה כמעט מלאה של קולטן 5HT2A במינונים אלה. בעוד שתפוסה מרכזית של קולטני 5HT2A בשילוב עם פעילות בלתי ניתנת להפרדה שלילית עשויה לתווך יעילות במצבים כאלה, תפוסה מרכזית של קולטני היסטמין H1 גורמת להרגעה, השפעה הנראית ברוב חולי PD המטופלים במינון נמוך של קלוזפין. יחד, נתונים אלו מצביעים על כך שקלוזפין פועל בעיקר כאגוניסט הפוך בקולטן 5Ht2A במסגרות קליניות אלו.

הנתונים לקוחים מ-(9) ומוצגים כערכי Ki עבור הקולטן D 2 שזוהה כאנטגוניסט תחרותי וערכי EC 50 עבור שאר הקולטנים שזוהו כאגוניסטים הפוכים בננומול ± סטיית תקן עבור שלוש עד שמונה קביעות נפרדות .

עדות פרמקולוגית להתנהגות

N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-N"-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)urea תרכובת טרטרט (תרכובת של נוסחה (I)) היא חומר רב עוצמה, סלקטיבי דרך הפה , תרכובת קולטן אגוניסט 5HT2A זמין ביולוגית. לתרכובת של הנוסחה (I) יש גם השפעה פחותה כאגוניסט הפוך של הקולטן 5-HT2C ואין לה השפעה בלתי נפרדת על תת-הסוגים הנותרים של הקולטן המונואמינרגי. במיוחד, התרכובת של הנוסחה ( I) אין השפעה על תת-סוגי קולטני דופמין (ראה בקשה (ראה פטנט אמריקאי מס' 09/800096) פרופיל תרופתי נרחב של התנהגות חומר זה, כולל דפוסים פרה-קליניים של פעולת תרופות נוירולפטיות ואנטי-דיסקנזיות, תומך בשימוש הטיפולי של התרכובת של הנוסחה (I) במחלת פרקינסון ומחלות נוירודגנרטיביות קשורות בבני אדם.

דוגמה 3 - מחקרים בבעלי חיים

כדי לקבוע את ההשפעה האנטי פסיכוטית הפוטנציאלית in vivo, התרכובת של הנוסחה (I) נחקרת במודל של בעלי חיים, המאפשר לך לחזות את ההשפעה על בני אדם. התרכובת של הנוסחה (I) מחלישה היפראקטיביות הנגרמת על ידי אנטגוניסט N-methyl-d-aspartate (NMDA) הלא-תחרותי MK-801 (dizocylpine) במינון יעיל מינימלי של 1 מ"ג/ק"ג s.c. (איור 2A) ו-10 מ"ג /kg דרך הפה (איור 2B). התרכובת של הנוסחה (I) מפחיתה גם תנועה ספונטנית ב-3 מ"ג/ק"ג ובמינונים תת עוריים גבוהים יותר (איור 2A) ובמינונים פומיים של 10 עד 100 מ"ג/ק"ג (איור 2B). באיורים 2A ו-2B, כוכביות מצביעות על מובהקות סטטיסטית (עמ'<0,05) по сравнению с соответствующим контролем. Ингибирование МК-801 является свойством, характерным для большинства атипичных нейролептиков, и после внутрибрюшинного введения соединение формулы (I) смягчает гиперактивность, вызванную МК-801, в дозе 1 мг/кг подобно атипичному нейролептику клозапину.

דוגמה 4 - מחקרים על פרימטים

על מנת לקבוע את ההשפעה הפוטנציאלית של אנטי-דיסקינזיה in vivo, התרכובת בנוסחה (I) נחקרת במודל של בעלי חיים, המאפשרת לחזות את ההשפעה בבני אדם. השימוש ב-1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrylidine (MPTP) לפיתוח פרקינסוניזם בקופים, בשילוב עם מתן ממושך של L-dopa, גורם לדסקינזיה חמורה. התרכובת של הנוסחה (I), כאשר ניתנה תת עורית לפרימטים דיסקינטיים, הפחיתה באופן משמעותי דיסקינזיה הנגרמת על ידי L-dopa באופן תלוי מינון, כפי שנמדד על ידי הפחתת תנועות הדיסקינזיה הנראית לעין המחושבות כאחוז מהתנועות בחיות שטופלו בפלסבו (איור 3).

דוגמה 5 טיפול במחלת פרקינסון עם אנטגוניסט 5HT2A/C לסרוטונין

דוגמה זו מדגימה שחסימה של קולטני 5HT2A/C עם תרכובת של נוסחה (I) בחולי פרקינסון מפחיתה דיסקינזיה הקשורה ללבודופה ותגובות מוטוריות משתנות. בנוסף, התרכובת בנוסחה (I) בטוחה ונסבלת במינונים יעילים ומגבירה את ההשפעה החיובית של לבודופה על תסמיני פרקינסוניזם.

התרכובת בנוסחה (I) ניתנת דרך הפה לקבוצה של 21 חולי פרקינסון במחקר כפול סמיות ומבוקר פלצבו שנמשך כ-5 שבועות. נעשה שימוש בהעלאת מינון לא מאוזנת בקבוצות מקבילות, הכוללת מתן פלצבו ראשוני ולאחריו שלב אקראי (פעיל) של מתן תרכובת בנוסחה (I) או פלצבו. התרכובת של הנוסחה (I) ניתנת פעם ביום במשך ארבעה שבועות, תוך הגדלת המינון פעם בשבוע, ההערכה מתבצעת ביום הראשון לאחר כל עלייה במינון.

המחקר מתבצע על בסיס אמבולטורי. מחקרים על השפעת התרכובת של הנוסחה (I) על התגובה המוטורית ללבודופה מבוצעים על פי תקני ה-Experimental Terapeutics Branch (ETB), המציעים שימוש בעירוי דופמינומימטי במצב יציב כדי למקסם את האמינות של רכישת נתונים, כמו גם לקבוע את מחצית התקופה של היעילות האנטי-פרקינסונית.

למטופלים המשתתפים במחקר יש מאפיינים מסוימים. גיל החולים נע בין 30 ל-80 שנים, כולל. החולים אובחנו עם מחלת פרקינסון אידיופטית על סמך היסטוריה קלינית אופיינית ובדיקות נוירולוגיות. לחולים יש תסמיני מחלה מתקדמים יחסית עם סיבוכים של תגובה מוטורית עקב levodopa, כולל דיסקינזיה במינונים שיא ותנודות.

גודל המדגם מחושב עבור גבול ראשוני: סולם דירוג מחלת פרקינסון מאוחד (UPDRS) חלק 3 מחקרי תנועה. גודל המדגם 17 מספק הבדל חזוי של 70%, הפחתה של 40%, בגודל יעיל סטנדרטי של 1, תוך שימוש ב-t-a דו-זנבתי בדיקה עם ספרה של 0.05 זה מאפשר השוואה של השפעת האנטי-דיסקינזיה של התרכובת בנוסחה (I) עם זו של אמנטדין (כפי שהוצג במחקרי ETB קודמים), ויחס מינון-תגובה ליניארי של התרכובת בנוסחה (I). 0.05 ארבעה חולים מתווספים לקבוצת הפלצבו עבור סך של 21 חולים.

עבור חולים, קבע את הקצב האופטימלי של עירוי levodopa (קביעת מינון) לאחר שהופסקו כל התרופות הבלתי חוקיות למשך ארבעה שבועות לפחות. אם המינון תוך ורידי של levodopa ידוע למטופל ועבר אופטימיזציה במהלך שלושת השבועות האחרונים, ניתן להשתמש במינון זה למחקר.

עירוי לבודופה תוך ורידי מתבצע עבור מאושפזים. יום לפני תחילת העירוי מתבטל הטיפול האנטי-פרקינסוני הרגיל (לבודופה עד השעה 12 בבוקר, אגוניסטים לדופמין עד השעה 6 בערב). במהלך הימים הראשון והשני לקביעת הקצב האופטימלי, לפני עירוי levodopa, נקבעים שני ערכי UPDRS עיקריים. ראשית, הקצב ה"אופטימלי" של עירוי הלבודופה עובר טיטרציה קפדנית עבור כל מטופל כדי לקבוע את המינון המינימלי הנדרש להשגת מצב יציב של "פעילות" המאופיין בהפחתה "אופטימלית" בפרקינסוניזם ודיסקינזיה קלה, אך פרופורציונלית (לעומת מצב "בפעולה" הרגיל של המטופל). חומרת הדיסקינזיה דומה לזו המופיעה אצל כל חולה בטיפול קונבנציונלי. Levodopa ניתנת באמצעות צנתר תוך ורידי. קצב העירוי הראשוני של levodopa אינו עולה על 80 מ"ג לשעה. ניתן להעלות בהדרגה את קצבי העירוי הבאים עד לקבלת הקצב האופטימלי, עד למקסימום של 2 מ"ג/ק"ג/שעה.

עירוי Levodopa נמשך בדרך כלל עד 8 שעות, אך ניתן להמשיך ברציפות במשך מספר ימים או לחזור על עצמו בימים אחרים כדי להשיג הערכה אמינה של התפקודים המוטוריים. מעכב דקרבוקסילאז היקפי carbidopa (50 מ"ג שניתנים כל 3 שעות) ניתן דרך הפה לפחות שעה אחת לפני מתן levodopa תוך ורידי ונמשך עד שהשפעת levodopa פגה. לאחר שנקבע קצב עירוי "אופטימלי" ראשוני של levodopa, כל העירויים הבאים ניתנים על סמך ה"קצב האופטימלי שנקבע מראש", מכיוון שהפורמולה התוך-ורידית של levodopa אינה זמינה מסחרית מארה"ב, היא ניתנת תחת ETB IND 22,663.

מטופלים מקבלים מינון לפי טבלה 3:

לחולים ניתנים מינונים גדלים בהתאם ללוח הזמנים המוצג עד 5 שבועות או עד הגעה למינון המקסימלי הנסבל.

במהלך המחקר, המטופלים מוערכים מדי שבוע לגבי בטיחות וסבילות התרופה במהלך שהותם בבית החולים ובמשך שבועיים לאחר הטיפול בביקורי חוץ. בזמן שהותו בבית החולים, המטופל נשאר תחת פיקוח רפואי צמוד של מטפלים ואחיות. אם בכל עת במהלך תקופת הטיפול יקבע הרופא כי המטופל אינו מסוגל לסבול את המינון שניתן, המטופל נחשב כמי שהגיע למינון המרבי הנסבל ולא ייקח מנות נוספות של התרכובת בנוסחה (I). מטופלים מוזמנים ליצור קשר עם הצוות בין ביקורי אשפוז אם הם חווים תופעות לוואי כלשהן.

החולים נבדקים בבית החולים ואינם משתחררים עד שכל תופעות הלוואי המשמעותיות נעלמו. הערכת הבטיחות המתבצעת במהלך המחקר כוללת תחושות שליליות, סימנים ניכרים לעין, ניטור בטיחות סטנדרטי וניטור לב.

חולים בקבוצה II מראים הפחתה בדסקינזיה הקשורה ל-levodopa ותנודות בתגובה מוטורית. חולים בקבוצה II סובלים את התרכובת של הנוסחה (I) בכל המינונים הניתנים. טיפול בתרכובת הנוסחה (I) גם מגביר את ההשפעה החיובית של levodopa על תסמיני פרקינסוניזם.

דוגמה 6 - מחקר R-SAT

הבדיקה הפונקציונלית של קולטן לבחירת רצפטורים והגברה (R-SAT) משמשת לחקר הפעילות של תרכובת בנוסחה (I) כאגוניסט הפוך של הקולטן 5HT2A. התרכובת של הנוסחה (I) מציגה עוצמה משמעותית (pIC50 9.1) ועוצמה גבוהה (98%) עבור קולטני 5HT2A.

דוגמה 7 - חקר הפעולה הנוירולפטית

כדי לקבוע את ההשפעה האנטי-פסיכוטית הפוטנציאלית in vivo, התרכובת של הנוסחה (I) נחקרה במודל של בעלי חיים שחזה את ההשפעה כנגד תסמינים חיוביים בבני אדם (איור 4). באיור 4, ACP מתייחס לתרכובת בנוסחה (I). התרכובת בנוסחה (I) אינה מפחיתה היפראקטיביות הנגרמת על ידי 3.0 מ"ג/ק"ג ip של אגוניסט דופמין עקיף ד-אמפטמין כאשר היא ניתנת לבדה לעכברים במינון של 10.0 מ"ג/ק"ג פו או מתחת. כצפוי, ההלופרידול מפחית באופן תלוי מינון היפראקטיביות הנגרמת על ידי אמפטמין עם השפעה מובהקת מינימלית ב-0.1 מ"ג/ק"ג s.c. אם תרכובת בנוסחה (I) של 10.0 מ"ג/ק"ג דרך הפה ניתנת בשילוב עם מינונים תת עוריים שונים של הלופרידול, המינון המשמעותי המינימלי של הלופרידול מופחת ל-0.03 מ"ג/ק"ג. עם השילוב הזה, היפראקטיביות הנגרמת על ידי אמפטמין כמעט נעלמת. לפיכך, מינון לא פעיל של תרכובת בנוסחה (I) בשילוב עם מינון לא פעיל של הלופרידול מביא לפתרון מלא של היפראקטיביות הנגרמת על ידי אמפטמין. זה מצביע על כך שניתן לשפר משמעותית את ההשפעה האנטי-פסיכוטית של הלופרידול בשילוב עם תרכובת בנוסחה (I). חשוב גם שאם התרכובת בנוסחה (I) משולבת עם הלופרידול, ניתן להפחית את מינון ההלופרידול ללא אובדן יעילות. זה צפוי לשפר את שולי הבטיחות בשימוש הקליני בהלופרידול במצבים נוירופסיכיאטריים.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

1. Everett, G., M., and Borcherding, J., W. (1970) L-dopa: השפעה על ריכוז של דופמין, נוראפינפרין וסרוטונין במוח של עכברים. טֶבַע,168: 849-850.

2. Butcher, L., Engel, J., and Fuxe, K. (1970) L-dopa גרמה לשינויים בנוירונים מרכזיים של מונואמין לאחר עיכוב דקרבוקסילאז היקפי. ג'יי פארם. בֵּית מִרקַחַת,22: 313-316.

3. NG, K., Y., Chase, T., N., Colburn, R., W., and Kopin, I., J. (1970) L-dopa induced release of monoamines cerebral. מַדָע, 170: 76-77.

4. Birkmayer, W., Danielczyk, W., Neumayer, E., and Riederer, P. (1974) Nucleus Ruber and L-dopa Pstchosis: Biochemical Post Mortem Findings. Journal of Neural Transmission,35: 93-116.

5. Sadzot, B., Baraban, J., M., Glennon, R., A., Lyon, R., A., Leonhardt, S., Jan, C, R., and Tietler, M. (1989) ) אינטראקציות תרופות הזיה בקולטני 5-HT2 במוח האנושי; השלכות לטיפול בהזיה הנגרמת על ידי LSD. פסיכו-פרמקולוגיה, 98(4): 495-499.

6. Liechti, M., E., Geyer, M., A., Hell, D., and Vollenwieder, F., X. (2001) Effects of MDMA(extsy) on prepulse inhibition והתרגלות של הבהלה בבני אדם לאחר טיפול מקדים עם citalopram, haloperidol, או ketanserin., נוירופסיכופרמקולוגיה,24(3): 240-252.

7. Gamma, A., Buck, A., Berthold, T., Liechti, M., E., and Vollenweider, F., X. (2000) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) מווסת פעילות מוחית קליפת המוח והלימבית כפי שנמדד על ידי -PET בבני אדם בריאים., נוירופסיכופרמקולוגיה, 23(4): 388-395.

8. Leysen, J., E., Niemegeers, C, J., Tollenaraere, J., P., and Laduron, P., M. (1978) מרכיב סרוטונרגי של קולטנים נוירולפטיים. טבע (לונדון)272: 168-171.

9. Weiner, D., M., Burstein, E., S., Nash, N., Croston, G., E., Currier, E., A., Vanover, K., E., Harvey, S. ., C, Donohue, E., Hansen, H., C, Andersson, C, M., Spalding, T., A., Gibson, D., F., Krebs-Thomson, K., Powell, S. , B., Geyer, M., A., Hacksell, U., and Brann, M., R. (2001) 5-hydroxytryptamine 2A אגוניסטים הפוכים כאנטי פסיכוטיים. J Pharmacol Exp Ther., 299(1): 268-76.

10. Friedman, J., H., and Factor, S., A. (2000) תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות בטיפול בפסיכוזה הנגרמת על ידי תרופות במחלת פרקינסון. mov. מַחֲלוֹקֶת, 15(2): 201-211.

11. קבוצת המחקר של פרקינסון (1999) קלוזפין במינון נמוך לטיפול בפסיכוזה הנגרמת על ידי תרופות במחלת פרקינסון. NewEng. J. Med.,340(10): 757-763.

12. The French Clozapine Study Group (1999) Clozapine בפסיכוזה הנגרמת על ידי תרופות במחלת פרקינסון. אִזְמֵל, 353: 2041-2042.

13. Bennett, J., P., Landow, E., R., and Shuh, L., A. (1993) דיכוי דיסקינזיות במחלת פרקינסון מתקדמת. II הגדלת מינון קלוזפין יומי מדכא דיסקינזיות ומשפר את תסמיני הפרקינסוניזם. נוירולוגיה, 43: 1551-1555.

14. Durif, F., Vidailhet, M., Assal, F., Roche, C, Bonnet, A., M., and Agid, Y. (1997) קלוזפין במינון נמוך משפר דיסקינזיות במחלת פרקינסון. נוירולוגיה, 48: 658-662.

15. Meltzer, H., Y., Kennedy, J., Dai, J., Parsa, M., and Riley, D. (1995) Plasma clozapine levels and the treatment of L-DOPA-induced psychosis in the Parkinson's disease. אפקט עוצמה גבוה של קלוזפין. נוירופסיכופרמקולוגיה,12(1): 39-45.

16. Nordstrom, A., L., Farde, L., and Halldin, C. (1993) תפוסה גבוהה של קולטן 5-HT2 בחולים שטופלו בקלוזפין כפי שהוכח על ידי PET. פסיכו-פרמקולוגיה,110(3): 365-367.

17. Bibbiani, F., Oh, F., D., and Chase, T., C. (2001) אגוניסט סרוטונין 5-HT1A משפר סיבוכים מוטוריים במודלים של מכרסמים ופרימטים פרקינסוניים. נוירולוגיה, 57: 1829-1834.

1. הרכב בעל פעילות אגוניסטית הפוכה לקולטן לסרוטונין, המכיל תרכובת בנוסחה (I)

או מלח הטרטרט שלו, ונשא מקובל מבחינה פרמצבטית.

2. ההרכב לפי תביעה 1, המכיל גם חומר טיפולי נוסף.

3. תכשיר לפי תביעה 2, שבו הסוכן הטיפולי הנוסף נבחר מ-levodopa (SINEMET™, SINEMET-CR™), ברומוקריפטין (™PARLODEL), פרגוליד (™PERMAX), אפדרין סולפט (™EPHEDRINE), פמולין (™CYLERT) , מאזינדול (SANOREX™), d,l-α-methylphenethylamine (ADDERALL™), מתילפנידאט (RITALIN™), פרמיפקסול (MIRAPEX™), מודפיניל (PROVIGIL™) ורופינירול (REQUIP™).

4. ההרכב לפי תביעה 2, שבו הסוכן הטיפולי הנוסף הוא סוכן אנטי-דיסקינזיה.

5. ההרכב לפי תביעה 2, שבו הסוכן הטיפולי הנוסף הוא חומר אנטי-דיסקינזיה שנבחר מהקבוצה המורכבת מבקלופן (Lioresal™), בוטולינום טוקסין (Botox™), clonazepam (Klonopin™) ודיאזפאם (™Valium).

6. הרכב לפי תביעה 2, שבו הסוכן הטיפולי הנוסף הוא חומר אנטי-דיסטוני, אנטי-מיוקלוני או אנטי-רעידות שנבחר מהקבוצה המורכבת מבקלופן (LIORESAL™), בוטולינום טוקסין (BOTOX™), clonazepam (™KLONOPIN™) ודיאזפאם (™VALIUM™). ). ).

7. ההרכב לפי תביעה 2, שבו הסוכן הטיפולי הנוסף הוא נוירולפטיקה עם אנטגוניזם של קולטן דופמינרגי.

8. ההרכב לפי תביעה 2, שבו הסוכן הטיפולי הנוסף הוא חומר אנטי פסיכוטי שנבחר מהקבוצה המורכבת מכלפרומאזין (THORAZINE™), הלופרידול (HALDOL™), מולינדון (MOBAN™), תיורידאזין (MELLARIL™), פנותיאזין, בוטירופנון, דיפניל-בוטיל-פיפרינד. (pimozide), thioxanthines (flufentixol), benzamides מוחלפים (sulpiride), sertindole, amisulpride, ziprasidon, aripiprazole, clozapine, olanzapine, risperidone ומטבוליטים פעילים שלהם (N-desmethylclozapine, N-desmethylolanzapine, 9-OH-OH).

9. תרכובת בעלת המבנה של הנוסחה (I)

או מלח הטרטרט שלו.

10. שיטה לעיכוב הפעלת קולטן מונואמין, הכוללת מגע של קולטן מונואמין או מערכת המכילה קולטן מונואמין עם כמות של תרכובת בנוסחה (I) יעילה לעיכוב הפעלת קולטן מונואמין.

11. השיטה לפי תביעה 10, שבה ההפעלה היא על ידי סוכן אגוניסט.

12. השיטה לפי תביעה 10, שבה הקולטן למונואמין הוא קולטן לסרוטונין.

13. אגוניסט הפוך, שהוא תרכובת בנוסחה (I), סלקטיבית לקולטן הסרוטונין, בשילוב עם חומר המגביר את ההשפעה הדופמינרגית, המיועד לטיפול.

14. השילוב לפי טענה 13, שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C.

15. תרכובת בנוסחה (I) לטיפול במחלה נוירופסיכיאטרית.

16. תרכובת בנוסחה (I) בשילוב עם חומר משפר דופמינרגי לטיפול.

17. השימוש באגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין, שבו האגוניסט ההפוך הוא תרכובת בנוסחה (I), בשילוב עם חומר המגביר אפקט דופמינרגי, להשגת תרופה לטיפול במחלה נוירודגנרטיבית.

18. שימוש לפי תביעה 17, בו המחלה הנוירודגנרטיבית נבחרה מהקבוצה המורכבת ממחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, מחלת אלצהיימר, ניוון מוח הקטן בעמוד השדרה, תסמונת טורט, אטקסיה של פרידריך, מחלת מצ'אדו-ג'וזף, דמנציה של לואי, דיסטוניה מתקדמת, , שיתוק על-גרעיני מתקדם או דמנציה פרונטו-טמפורלית.

19. שימוש לפי תביעה 17 שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C.

20. אגוניסט הפוך, שהוא תרכובת בנוסחה (I), סלקטיבית לקולטן הסרוטונין, בשילוב עם חומר אנטי-דיסקינזיה, המיועד לטיפול.

21. השילוב לפי טענה 20, שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C.

22. תרכובת בנוסחה (I) בשילוב עם חומר אנטי-דיסקינזיה לטיפול.

23. חומר אנטי-דיסקינזיה בשילוב עם תרכובת אגוניסטית הפוכה סלקטיבית לקולטן סרוטונין בנוסחה (I) לשימוש בטיפול בדסקינזיה הקשורה לטיפול דופמינרגי.

24. השילוב של טענה 23, שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A ולקולטן 5HT2C.

25. אגוניסט הפוך, שהוא תרכובת בנוסחה (I), סלקטיבית לקולטן לסרוטונין, בשילוב עם חומר אנטי-דיסטוני, אנטי-מיוקלונלי או אנטי-רעידות, המיועד לטיפול.

26. השילוב לפי טענה 25, שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C.

27. תרכובת בנוסחה (I), בשילוב עם חומר אנטי-דיסטוני, אנטי-מיוקלונלי או אנטי-רעידות, לטיפול.

28. השימוש באגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין, שהוא תרכובת של נוסחה (I), בשילוב עם חומר אנטי-דיסטוני, אנטי-מיוקלונלי או אנטי-רעד, להשגת תרופה לטיפול בדיסטוניה, מיוקלונוס או רעד הקשורים לטיפול דופמינרגי. .

29. שימוש לפי תביעה 28, בו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A ולקולטן 5HT2C.

30. אגוניסט הפוך, שהוא תרכובת בנוסחה (I), סלקטיבית לקולטן הסרוטונין, בשילוב עם חומר אנטי פסיכוטי, המיועד לטיפול.

31. השילוב לפי תביעה 30, שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C.

32. תרכובת נוסחה (I), בשילוב עם חומר אנטי פסיכוטי, המיועדת לטיפול.

33. שימוש באגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין, כאשר האגוניסט ההפוך הוא תרכובת בנוסחה (I), בשילוב עם חומר אנטי פסיכוטי, לקבלת תרופה לטיפול בפסיכוזה הקשורה בטיפול דופמינרגי.

34. שימוש לפי תביעה 33, שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A ולקולטן 5HT2C.

35. שימוש לפי תביעה 33, בו החולה סובל ממחלה ניוונית עצבית שנבחרה מהקבוצה המורכבת ממחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, מחלת אלצהיימר, ניוון מוחשי עמוד השדרה, תסמונת טורט, אטקסיה של פרידריך, מחלת מצ'אדו-ג'וזף, דמנציה של לואיס, דיסטוניה. , שיתוק על-גרעיני מתקדם או דמנציה פרונטו-טמפורלית.

36. השימוש באגוניסט הפוך סלקטיבי לקולטן סרוטונין, שבו האגוניסט ההפוך הוא תרכובת של נוסחה (I), בשילוב עם חומר אנטי פסיכוטי, לייצור תרופה לטיפול במחלה נוירופסיכיאטרית.

37. שימוש לפי תביעה 36, בו ההפרעה הנוירופסיכיאטרית נבחרת מהקבוצה המורכבת מסכיזופרניה, הפרעות סכיזואפקטיביות, מאניה, הפרעות התנהגות הקשורות לדמנציה ודיכאון פסיכוטי.

38. שימוש לפי תביעה 36 שבו האגוניסט ההפוך נקשר לקולטן 5HT2A או לקולטן 5HT2C.

39. השימוש בתרכובת בנוסחה (I) להכנת תרופה לעיכוב פעילות קולטן מונואמין.

40. שימוש בתרכובת בנוסחה (I) להכנת תרופה לעיכוב הפעלת קולטן מונואמין.

41. שימוש לפי תביעה 40, שבו ההפעלה היא על ידי סוכן אגוניסט.

42. השימוש בתרכובת בנוסחה (I) להכנת תרופה לטיפול במחלה הקשורה לקולטן מונואמין.

43. שימוש לפי תביעה 42, בו מצב המחלה נבחר מהקבוצה המורכבת מסכיזופרניה, פסיכוזה, מיגרנה, יתר לחץ דם, פקקת, וסוספאזם, איסכמיה, דיכאון, חרדה, הפרעות שינה והפרעות תיאבון.

44. שימוש לפי אחת מהדרישות 39, 40 או 42, שבו הקולטן למונואמין הוא קולטן לסרוטונין.

45. שימוש לפי אחת מהדרישות 39, 40 או 42, שבו הקולטן לסרוטונין שייך לתת-המעמד 5-HT2A.

46. ​​שימוש לפי אחת מהדרישות 39, 40 או 42, שבו הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים המרכזית.

47. שימוש לפי אחת מהדרישות 39, 40 או 42, שבו הקולטן לסרוטונין ממוקם במערכת העצבים ההיקפית.

48. שימוש לפי אחת מהדרישות 39, 40 או 42, שבו הקולטן לסרוטונין ממוקם בתאי דם או בטסיות דם.

49. שימוש לפי אחת מהדרישות 39, 40 או 42, שבו הקולטן לסרוטונין משתנה או שונה.

50. שימוש בתרכובת בנוסחה (I) להכנת תרופה לטיפול בסכיזופרניה.

51. שימוש בתרכובת בנוסחה (I) להכנת תרופה לטיפול במיגרנה.

52. שימוש בתרכובת בנוסחה (I) להכנת תרופה לטיפול בפסיכוזה.

ההמצאה מתייחסת לתרכובות של (R)-2-arylpropionamide נוסחה (I): כאשר Ar פירושו נוסחה aryl (IIIb): F-Ar b, כאשר Arb פירושו פניל, קבוצות חד- או רב-חלופיות: כלור, פלואור; F הוא מימן, ליניארי או מסועף C1-C5 אלקיל, בנזואיל, 2,6-דיכלורופנילאמינו, 2,6-דיכלורו-3-מתילפנילמינו; R הוא מימן, C1 -C4 אלקיל; X הוא: אלקילן C1-C6 ליניארי או מסועף המוחלף באופן אופציונלי בקבוצת CO2R4, כאשר R4 הוא מימן או קבוצת אלקיל C1-C6 ליניארית או מסועפת, פניל ​​או קבוצת פניל-מתילן; R1, R2 ו-R3 הם ליניאריים או מסועפים C1-C6-alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C6-alkenyl, aryl, aryl-C1-C3-alkyl; או R1 ו-R2 יחד עם אטום N שאליו הם מחוברים יוצרים טבעת הטרוציקלית בעלת 6 איברים המכילה חנקן בנוסחה (II) ו-R3 הוא באופן עצמאי כפי שהוגדר לעיל, כאשר Y הוא קשר יחיד, קבוצת מתילן, חמצן אטום, אטום חנקן או אטום גופרית, ו-p הוא המספר השלם 2; Z- הוא הנגד המקובל מבחינה פרמצבטית של מלחי אמוניום רבעוניים.

ההמצאה מתייחסת לתרכובות בנוסחה (I) שבה Ar הוא פניל ​​המוחלף על ידי קבוצה שנבחרה מאיזובוטיל, בנזואיל, איזופרופיל, סטירן, פנטיל, (2,6-דיכלורופניל)אמינו, -הידרוקסיאתיל, -הידרוקסי-בנזיל, -מתיל-בנזיל ו-הידרוקסי. - מתיל-בנזיל; R מייצג מימן; X הוא C1-C6 אלקילן ליניארי, C4-C6 alkenylene, C4-C6alkynylene המוחלף באופן אופציונלי ב-CO2R3 שבו R3 הוא מימן, (CH2)m-B-(CH2)n קבוצה שבה B הוא חמצן, m הוא אפס ו-n פירושו המספר השלם 2; או B היא קבוצת CONH, m הוא מספר שלם 1, ו-n הוא מספר שלם 2 וכו'; R1 ו-R2 נבחרים באופן עצמאי מהקבוצה המורכבת מ: מימן, C1-C4 אלקיל ליניארי, הידרוקסי-C2-C3 אלקיל וכו'.

ההמצאה מתייחסת לנגזרות של תרכובות הטרוסיקליות המכילות חנקן בנוסחה כללית (I") שבה R מייצגת קבוצה; m הוא 0-3; R1 מייצג הלוגן, ציאנו וכו'; X מייצג אטום חמצן או גופרית, או CH2, וכו'; Z1 ו-Z2 מייצגים קבוצה CH2 ואחרים; Q מייצג אטום חמצן או גופרית או קבוצת CH2 או NH; R2 מייצג פניל ​​מחליף, n הוא 0-2; R3 מייצג C1-C6 אלקיל, C1-C6 קבוצת אלקוקסיקרבוניל וכו'; R4, R5, R6 ו-R7 מייצגים אטום מימן או C1-C6 אלקיל וכו'; R8 מייצג אטום מימן, C1-C6 אלקיל; לתרכובות בנוסחה (I") יש פעילות של מאפנן של הפעילות של קולטן הכימוקין MIP-1 ויכול למצוא שימוש ברפואה לטיפול במחלות דלקתיות ומחלות של דרכי הנשימה.

ההמצאה מתייחסת לקבוצה של תרכובות כימיות אינדיבידואליות חדשות - תרכובות אמינו מחזוריות המיוצגות בנוסחה הבאה: כאשר R1 מייצגת קבוצת פניל, הניתנת להחלפה אופציונלית בתחליף אחד לפחות המייצג אטום הלוגן; R2 היא קבוצת אציל אליפאטית C1-C8 או קבוצת (C1-C4 אלקוקסי) קרבוניל; ו-R3 היא קבוצת אמינו מחזורית רוויה שיש לה בסך הכל 2 עד 8 אטומי פחמן בטבעת אחת או יותר, כאשר לטבעת המכילה חנקן הגדולה ביותר יש 3 עד 7 אטומים טבעתיים, ובה קבוצת אמינו מחזורית רוויה מוחלפת בקבוצה בעלת הנוסחה -S -X-R4, שבה R4 ו-X הם כהגדרתם להלן וקבוצת האמינו המחזורית הרוויה האמורה מחוברת דרך אטום החנקן המחזורי שלה לאטום פחמן סמוך אליו מחוברים התחליפים R2 ו-R1; R4 היא קבוצת פניל ​​העשויה להיות מוחלפת באופן אופציונלי עם תחליף אחד לפחות שנבחר מהקבוצה המורכבת מאטומי הלוגן, קבוצות אלקיל C1-C4, קבוצות אלקוקסי C1-C4 וקבוצות ניטרו; קבוצת אלקיל C1-C6 אשר עשויה להיות מוחלפת באופן אופציונלי עם תחליף אחד לפחות שנבחר מהקבוצה המורכבת מקבוצות אמינו, קבוצות קרבוקסיל, קבוצות (C1-C4 אלקוקסי) קרבוניל, תחליפים בעלי הנוסחה -NH-A1 (בהם A1 הוא שייר חומצת אמינו α), ותחליפים בעלי הנוסחה -CO-A2 (כאשר A2 הוא שייר חומצת אמינו α); או קבוצת ציקלואלקיל C3-C8, ו-X הוא אטום גופרית, קבוצת סולפיל או קבוצת סולפוניל, וקבוצת האמינו המחזורית האמורה יכולה להיות מוחלפת נוספת בקבוצה בעלת הנוסחה =CR5R6, כאשר R5 ו-R6 זהים או שונה, וכל אחד מייצג באופן עצמאי הוא אטום מימן, קבוצת קרבוקסיל, קבוצת (C1-C4 אלקוקסי) קרבוניל, קבוצת קרבמויל, קבוצת (C1-C4 אלקיל) קרבמויל, או די-(C1-C4 אלקיל) קבוצת קרבמויל; או מלחים מקובלים מבחינה תרופתית, הרכב תרופתי בעל השפעה מעכבת על צבירת הטסיות; מוצר תרופתי המכיל תרכובת אמינו בנוסחה I, ושיטה למניעת מחלה שנבחרה מהקבוצה המורכבת מתסחיף ופקקת בחיה בעלת דם חם. // 2108332

ההמצאה מתייחסת לרפואה ולרוקחות ונוגעת לשימוש באגוניסט אדרנורצפטורים סלקטיבי אלפא-2B או אלפא-2B/2C לייצור תרופה המיועדת לטיפול במצב נוירודגנרטיבי של המוח.

ההמצאה מתייחסת לשימוש כליגנדים לקולטן 5-HT 6 של תרכובות אזהטרוציקליות בנוסחה כללית 1 או הרזעמטים שלהן, או איזומרים אופטיים שלהן, או מלחים ו/או הידרטים מקובלים מבחינה פרמצבטית, כאשר R2 ו-R3 ללא תלות זה בזה מייצגים תחליף מקבוצת האמינו שנבחרה ממימן; קרבוניל מוחלף; אמינוקרבוניל מוחלף; אמינותיוקרבוניל מוחלף; סולפוניל מוחלף; C1-C5 אלקיל אופציונלי מוחלף עם C6-C10 aryl, אופציונלי מוחלף עם heterocyclyl, C 6-C10 arylaminocarbonyl, C 6-C10 arylaminothiocarbonyl, C 5-C10 azaheteroaryl, אופציונלי מוחלף carboxyl, קבוצת ניטריל; אריל מוחלף אופציונלי; R1 k מייצג 1 עד 3 תחליפים של מערכת טבעות בלתי תלויים זה בזה ונבחרים ממימן, C1-C5 אלקיל מוחלפים, C1-C5 אלקילוקסי, C1-C5 אלקניל, C1-C5 אלקיניל, הלוגן, טריפלואורומתיל, ניטריל, קרבוקסיל, מוחלפים באופן אופציונלי aryl, הטרוציקליל מוחלף אופציונלי, סולפוניל מוחלף, קרבוקסיל מוחלף אופציונלי; קו מקווקו עם קו מלא () מייצג קשר יחיד או כפול; n=1, 2 או 3.

ההמצאה מתייחסת לתרכובות חדשות בנוסחה כללית (I) בצורה גזעמית, אננטיומרית או בכל שילוב של צורות אלה ובהן: A מייצג -CH 2-, -C(O)-, -C(O)-C( Ra)( R b)-; X מייצג -CH-; Ra ו-R b מייצגים באופן עצמאי אטום מימן או רדיקל (C 1 -C 8 )אלקיל; R1 מייצג אטום מימן; רדיקל (C1-C8)אלקיל המוחלף באופן אופציונלי בהידרוקסי או באחד או יותר מאותם רדיקלים הלוגן זהים או שונים; (C2-C6)אלקניל; או רדיקל בנוסחה -(CH2)n -X1; R2 מייצג רדיקל (C1-C8)אלקיל המוחלף באופן אופציונלי בהידרוקסי או באחד או יותר מאותם רדיקלים הלוגן או שונים; (C2-C6)אלקניל; או רדיקל בנוסחה -(CH2)n-X1 כל X1 הוא באופן עצמאי (C1-C6)alkoxy, (C3-C7)cycloalkyl, aryl או heteroaryl, כאשר הרדיקלים (C3-C7)cycloalkyl, aryl and heteroaryl הם באופן אופציונלי מוחלף באחד או יותר תחליפים זהים או שונים שנבחרו מתוך: -(CH 2)n -V1-Y1, הלוגן ו-aryl; V1 מייצג -O-, -S- או קשר קוולנטי; Y1 מייצג רדיקל (C1-C6)אלקיל המוחלף באופן אופציונלי באחד או יותר מאותם רדיקלים הילה שונים; n הוא מספר שלם מ-0 עד 6; ו-n הוא מספר שלם מ-0 עד 2 (יובן שאם n הוא 0, אז X1 אינו רדיקל אלקוקסי); או R1 ו-R2 יוצרים, יחד עם אטום החנקן שאליו הם מחוברים, הטרוביציקלואלקיל או הטרוציקלואלקיל המוחלפים באופן אופציונלי באחד או יותר תחליפים זהים או שונים שנבחרו מתוך: הידרוקסי, (C1-C6)אלקיל, הידרוקסי מוחלפים באופן אופציונלי, (C1-C6 )alkoxycarbonyl, heterocycloalkyl ו-C(O)NV1Y1 כאשר V1 ו-Y1 מייצגים באופן עצמאי אטום מימן או (C1-C6)alkyl; או R 1 ו-R2 יוצרים יחד רדיקל בנוסחה: R3 הוא -Z 3, -C(RZ3)(R Z3)-Z3, -C(R Z3)(R Z3)-(CH2)p-Z3 או - C(O)Z 3; RZ3 ו-R Z3 מייצגים באופן עצמאי אטום מימן או רדיקל (C1-C6)אלקיל; Z3 מייצג Z 3b, Z3c, Z3d או Z3e; Z3b הוא (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylamino, או רדיקל di((C1-C6)alkyl)amino; Z 3c מייצג אריל או רדיקל הטרואריל; Z 3d הוא (C1-C6)alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C1-C6)alkylaminocarbonyl, di((C1-C6)alkyl)aminocarbonyl, (C1-C6)alkyl-C(O)-NH-, (C 3-C7) ) ציקלואלקיל, הטרוציקלואלקיל; כאשר הרדיקלים (C3-C7)ציקלואלקיל והטרוציקלואלקיל מוחלפים באופן אופציונלי בתחליף אחד או יותר זהים או שונים שנבחרו מבין: (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl והידרוקסי, אריל רדיקלים והטרואריל מוחלפים באופן אופציונלי באחד או יותר מאותם תחליפים או שונים שנבחרו מבין: הילה, ציאנו, ניטרו, אזידו, הידרוקסי, (C1-C6)alkoxycarbonyl-(C1-C6)alkenyl, (C1-C6)alkylaminocarbonyl-( C1-C6)alkenyl, -SO2-NR 31R32, heterocycloalkyl, heteroaryl או -(CH2)p -V3-Y3; R 31 ו-R32 יוצרים, יחד עם אטום החנקן שאליו הם מחוברים, הטרוציקלואלקיל; V 3 מייצג -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO 2-, -SO2NH-, -NR 3-SO2 -, -NR 3-, -NR 3-C(O)-, -C(O)-NR 3-, -NH-C(O)-NR 3- או קשר קוולנטי; Y 3 מייצג אטום מימן; רדיקל (C1-C6)אלקיל המוחלף באופן אופציונלי באחד או יותר מאותם רדיקלים הלוגן או שונים; רדיקל אריל או רדיקל אריל-(C1-C6)אלקיל; Z3e מייצג רדיקל בנוסחה Z 3 מייצג רדיקל אריל המוחלף באופן אופציונלי באחד או יותר תחליפים זהים או שונים שנבחרו מתוך: הלוגן, ניטרו ו-(CH2) P -V 3 -Y 3; V 3 מייצג -O-, -C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR 3-, -NH-C(O)-NR 3- או קשר קוולנטי; Y 3 מייצג אטום מימן או רדיקל (C1-C6)אלקיל המוחלף באופן אופציונלי באחד או יותר מאותם רדיקלים הלוגן או שונים; R 3 מייצג אטום מימן, (C 1-C6) אלקיל או רדיקל אלקוקסי (C 1-C 6 ); p הוא מספר שלם מ-1 עד 4; p ו-p מייצגים באופן עצמאי מספר שלם מ-0 עד 4; R 4 מייצג רדיקל בנוסחה -(CH2)s-R 4; R 4 מייצג רדיקל גואנידין; הטרוציקלואלקיל המכיל לפחות אטום חנקן אחד ומוחלף באופן אופציונלי ב-(C1-C6)אלקיל או אראלקיל; הטרואריל המכיל לפחות אטום חנקן אחד ומוחלף באופן אופציונלי ב(C 1-C 6 ) אלקיל; או רדיקל בנוסחה -NW4W 4; W4 מייצג אטום מימן או (C1-C8)alkyl; W 4 מייצג רדיקל בנוסחה -(CH 2)s -Z4; Z4 מייצג אטום מימן, (C1-C8) אלקיל, (C3-C7) cycloalkyl, heteroaryl ו-aryl; s ו-s מייצגים באופן עצמאי מספר שלם מ-0 עד 6; ו-i) אם R3 הוא -C(O)-Z 3 ו-R4 הוא רדיקל בנוסחה -(CH2)s -NW4W 4 ו-W4 ו-W 4 מייצגים באופן עצמאי אטום מימן או רדיקל (C1-C6)אלקיל, אז -(CH2)s אינו רדיקל אתילן ולא -(CH2)-CH((C1-C4)alkyl) רדיקל ו-ii) אם R3 הוא -Z3c ו-Z3c הוא פניל ​​או נפתיל אז פניל ​​ונפתיל אינם מוחלפים ב- ציאנו ; ויש להבין שאם R3 הוא -Z3d, אז Z3d הוא רק (C3-C7)cycloalkyl או הטרוציקלואלקיל אחד; או למלחים המקובלים שלהם מבחינה פרמצבטית.

ההמצאה מתייחסת לתרכובת בעלת מבנה הנוסחה או למלח הטרטרט שלה

(סרוטוניום, סינ.: 5-hydroxytryptamine, 5-OT, enteramine) הוא חומר פעיל ביולוגית מקבוצת האינדולילאלקילאמינים. בכימיה. היחס הוא 3-(בטא-אמינואתיל)-5-הידרוקסיאינדול; C 10 H 12 N 2 O:

ס' נפוץ בטבע. הוא נמצא בצמחים אכילים ובלתי אכילים רבים, כולל אלה רעילים לבני אדם, וכן במספר רכיכות וחסרי חוליות אחרים, בארס של חרקים מסוימים וברקמות של כל בעלי החוליות. אצל יונקים ובני אדם, עד 90% מהסרוטונין כלול בתאי אנטרוכרומאפין של המעי (0.9-8.6 מיקרוגרם ל-1 גרם רקמה טרייה), שבקשר אליו נקראה S. לראשונה אנטרימין. הרבה S. כלול גם בטסיות אנושיות ובבעלי חיים בעלי דם חם (2.4 ± 0.5 מיקרומול ל-1 גרם חלבון). הריכוז של S. בדם מלא נע בין 0,05 ל-0,2 מ"ג/ליטר. S. מצטבר בכמויות משמעותיות בתאי פיטום של העור, ברקמות הריאות, הטחול, הכליות והכבד. תחזוקה של ש' במחלקות שונות של ג. נ. עם. בצורה לא שוויונית. הוא נמצא בכמויות הגדולות ביותר בהיפותלמוס ובמוח התיכון. יחסית פחות S. כלול בתלמוס, בהיפוקמפוס, במוח הקטן ובחומר האפור של חוט השדרה. כמויות גדולות של S. נמצאות באפיפיזה (בבני אדם, עד 22.8 מיקרוגרם/גרם), והתכולה המקסימלית של S. בבלוטה זו נצפה בשעות היום, והמינימום - בלילה. תאים המסוגלים לסנתז ולצבור S. מכונים מערכת APUD, או מערכת APUD (Amine precursor uptake and decarboxylation), כלומר. למערכת של תאים הלוכדים מבשרי אמינים ומדקרים את האחרון (ראה מערכת APUD).

תכונות פיזיקליות וכימיות ושיטות קביעה. בצורת בסיס חופשי, S. היא אבקה לבנה חסרת ריח, מעט מסיסים במתיל וב-95% אתילי אלכוהול. בלתי מסיס באלכוהול אתילי מוחלט, פירידין, כלורופורם, אתילאצטון, אתר, בנזין; t°pl 209-212°; הם אומרים משקל (מסה) 176.2. ב-pH 5.4, לתמיסה המימית של סרוטונין יש מקסימום ספיגה של 275 ו-293 מיקרון. ב-pH 4.0, הקרנה של תמיסות סרוטונין באור אולטרה סגול באורך גל של 295 מיקרון גורמת לפלורסנטיות עם מקסימום באזור 550 מיקרון.

בשל העובדה ש-S. אינו יציב בצורה של בסיס חופשי, הוא מבודד בצורה של מלחים שונים (למשל, פיקריק, אדיפי, סליצילי וכו') או בצורה של קומפלקס קריאטינין-סולפט. האחרון הוא אבקה גבישית צהובה בהירה ללא ריח. מסיס במים, בותנול, הפטן, אצטון, חומצה אצטית קרחונית; t°pl 207 - 216°; הם אומרים משקל (מסה) 405.

להגדרת ש' בבדים השתמש ב-hl. arr. שיטות מחקר היסטוכימיות(ראה), בהתבסס על הפחתת כסף אמוניה, תגובות עם מלחי דיאזוניום או תגובות כרומאפין, וכן על עירור של פלואורסצנטיות (ראה): כחלחל בחתכים לא קבועים או צהוב זהוב בחתכים מקובעים בפורמלין. בביול. הנוזלים של ש' נקבעים בשיטות ביולוגיות, כימיות, כרומטוגרפיות ופלואורמטריות (ראה פלואורימטריה, כרומטוגרפיה). בטריז, תרגול, napr, באבחנה של תסמונת קרצינואידית (ראה. קרצינואיד), רמת הביוסינתזה של S. באורגניזם מוערכת בדרך כלל על פי הגדרה של סכום של 5 הידרוקסי-אינדולים או התוכן של 5 הידרוקסי-אינדוליל אצטי. - אתה בשתן.

החלפת סרוטונין. באורגניזם של S. הוא נוצר מטריפטופן (ראה), כדי-רי הוא עובר הידרוקסילציה בהתחלה בהשפעת טריפטופן הידרוקסילאז עם יצירת 5-הידרוקסיטריפטופן (השלב ​​המגביל). לאחר מכן, בהשפעת decarboxylase, 5-hydroxytryptophan עובר decarboxylated ומומר ל-C. בדרך כלל, כ. 1 - 3% מהטריפטופן חודר לגוף עם מזון, עם קרצינואיד - עד 60%, הגורם להיפר-סרטונינמיה ולסימנים של תסמונת קרצינואיד. S. מסונתז מצטבר במחסני תאים בצורה של גרגירים (עד 75%) ובצורה חופשית (עד 25%).

הדרך העיקרית להרס של ס' היא דמינציה חמצונית בהשפעת MAO (ראה מונואמין אוקסידאז). ה-5-hydroxyindolilacetaldehyde שנוצר במקרה זה מתחמצן בהשפעת אלדהיד דהידרוגנאז לחומצה 5-hydroxypndolylacetic, המופרשת על ידי הכליות (בדרך כלל, בממוצע, 5.0 ± 0.65 מ"ג ליום). פעילות MAO היא הגבוהה ביותר בתאים המכילים C. חלק קטן מ-C. עובר N-אצטילציה. באפיפיזה מס' נוצר בהתחלה ה-N-אצטילסרוטונין שהופך בהשפעת oksiindole-0-methyl-transferase של hl. arr. ב-N-acetyl-5-methoxy-tryptamine - מלטונין (ראה), טו-רי נחשב כהורמון של האפיפיזה. בנוסף, נוצרים אינדולים נוספים באפיפיזה, למשל. 5-hydroxytryptopol, 5-methoxytryptopol. הפעלת האנזים N-acetylating מתווכת על ידי קולטנים P-adrenergic.

אתנול ורסרפין יכולים לשפר את תהליך הפחתת 5-hydroxyindolylacetaldehyde ל-5-hydroxytryptopol, המתרחש בהשתתפות אלדהיד רדוקטאז. עם זאת, רק כ. 1% 5-hydroxyindolilactaldehyde. ברקמות מסוימות, S. יכול לעבור חילוף חומרים בכמויות קטנות על ידי N-methylation בהשתתפות האנזים אינדולאמין-N-methyltransferase המצוי ברקמת הריאות והמוח האנושית, וכתוצאה מכך נוצרת בופוטנין (N, N-dimethyltryptamine) בגוף. גוף, בעל תכונות הזיה. בנוסף, המטבוליטים של C. מקרב 5-hydroxyindoles יכולים לעבור טרנספורמציות נוספות בהשפעת אנזים משחרר מחזור וטרנסאמינציה (ראה. Transamination), וכתוצאה מכך נוצרים תוצרים מטבוליים צבעוניים של C.

אחד מהביול. מנגנונים לשמירה על הרמה האופטימלית של S. פעיל פיזיולוגית בגוף הוא סרוטונינופקסי (ראה).

אינטראקציה של סרוטונין עם קולטנים סרוטונרגיים

על פי תפיסות מודרניות, ש' משפיעה על תפקודם של איברים ורקמות שונות על ידי אינטראקציה עם קולטנים סרוטונרגיים ספציפיים הרגישים לו, לשיפון, ככל הנראה, נמנים עם הרצפטורים הכימיים מסוג הממברנה. בעזרת pharmakol. שיטות מחקר (שימוש באנטגוניסטים של S.) מוקצים שלושה סוגים של קולטנים תאיים, הרגישים ל-S. הם קיבלו את הכינוי D-, M- ו-T-serotonergic receptors.

קולטנים D-serotonergic, אשר נחסמים על ידי חומצה ליסרגית דיאתילמיד (ראה) ודיבנזילין, ממוקמים בעיקר בשרירים החלקים של האיברים הפנימיים. האינטראקציה של ס' עם הקולטנים הללו גוררת אחריה התכווצויות של שרירים חלקים. קולטני M-סרטונרגיים נחסמים על ידי מורפיום וכמה חומרים אחרים. הם ממוקמים ב arr. בגנגליונים האוטונומיים. בהשפעה על קולטנים אלו, S. גורם לאפקט מגרה גנגליון. קולטנים T-סרטונרגיים (חסומים על ידי טיפינדול) נמצאים באזור הרפלקסוגני הלב-ריאה. פועל עליהם, ש' גורם לכמורפלקסים כליליים וריאתיים. שני קולטנים D-ו-M-סרטונרגיים נמצאו במוח. ההנחה היא שבג. נ. עם. ישנם גם קולטנים T-סרטונרגיים. האינטראקציה של ס' עם קולטנים ספציפיים מלווה בהפעלה של אדנילט ציקלאז, מה שמוביל לעלייה ביצירת התוך תאית של אדנוזין מונופוספט מחזורי. בגופים nek-ry (למשל, בשרירים חלקים של המעיים) תחת השפעת S. היווצרות של גואנוזין מונופוספט מחזורי עולה.

תפקיד הסרוטונין בפעילות מערכת העצבים. ב-ג. נ. עם. הסרוטונין ממלא את התפקיד של מתווך של העברה סינפטית של דחפים עצביים (ראה. מתווכים). הרעיון של תפקוד המתווך של C. הובע לראשונה על ידי Brodie and Shore (V. V. Brodie, P. A. Shore, 1957) בהתבסס על נתונים על נוכחות במוח של בעלי חיים ובני אדם של מערכת ספציפית של נוירונים המסנתזים את C. C. שנוצר בנוירונים אלה נע לאורך האקסונים, מגיע לטרמינלים שלהם, ומשוחרר מהאחרונים, מקיים אינטראקציה עם קולטנים סרוטונרגיים של נוירונים אחרים.

המספר העיקרי של נוירוני S. המסנתזים ממוקם בגרעיני התפר (גרעינים raphe), הממוקמים בחלק המרכזי של המוח האמצעי ובמדולה אובלונגטה. קיום גרעינים אלה של ש', לוקליזציה שלהם ותקשורת עם מחלקות אחרות של ג. נ. עם. המדענים השוודים Dahlstrom ו-Fuchse (A. Dahlstrom, K. Fuxe, 1964) הקימו באמצעות שיטות מחקר היסטוכימיות. הם גם הציעו סיווג של גרעינים המכילים נוירונים המסנתזים סרוטונין, לפיו יש 9 גרעינים כאלה במוח. ליבות אלה מסומנות באות הלטינית B עם המדדים המספריים המתאימים. הגרעינים החיוורים (B1) והכהים (B2) הממוקמים ביותר בזנב נמצאים ב-medulla oblongata. הם מולידים אקסונים היורדים אל חוט השדרה, שסופותיהם מפוזרים באופן מקטע לכל אורכו. גרעיני ה-Raphe הרוסטרלי (B7) והחציוני (B8) נמצאים במוח האמצעי ומובילים למסלולים סרוטונרגיים עולים המובילים ל-diencephalon ו-telencephalon. לנוירונים של הגרעינים הנותרים יש אקסונים קצרים המסתיימים במבנים של גזע המוח והמוח הקטן. הנוירונים של הגרעינים הרשומים, האקסונים הנמשכים מהם והטרמינלים שלהם נחשבים למערכת סרוטונרגית ספציפית של המוח, הקשורה אנטומית למחלקות האחרות שלו.

תוארו שני מסלולים סרוטונרגיים עיקריים: מזולימבי (מגרעין B8 להיפוקמפוס, ההיפותלמוס, המחיצה והקורטקס הלימבי) ומזוסטריאטלי (מגרעין B7 לסטריאטום, התלמוס, ההיפותלמוס והניאוקורטקס). המסופים של שבילים אלה במבנים אלה מחולקים בצורה לא אחידה. לפיכך, בניאוקורטקס יש עלייה בצפיפות שלהם מהשכבות התחתונות לאלו העליונות ודומיננטיות של מגעים אקסודנדריטיים על פני אקססומטיים, שאופיינית למבנים מוחיים לא ספציפיים.

בשיטה המיקרוסקופית האלקטרונית, נקבע כי מגעים אלו מיוצגים על ידי שלוחות דליות של סיבים נטולי מיאלין המכילים גרגירי C. בהקשר זה, ההנחה היא כי ל-C. המשתחרר מהם יכולה להיות השפעה מרוחקת על תצורות שכנות. ארגון כזה של מגעים של מסופים סרוטונרגיים יוצר את האפשרות להשפעה מווסתת של מבנים סרוטונרגיים של המוח על פעילותם של נוירונים קליפת המוח ועל אופי התגובות שלהם לאותות המגיעים דרך מסלולים אפרנטיים ספציפיים העוברים לאיברי החישה, מה שקובע את השתתפות של מבנים אלה בתהליכי תפיסה, עיבוד וקיבוע של מידע. קיום ההשפעות שצוינו מאושר באמצעות elektrofiziol. שיטות מחקר. ידוע, למשל, ש-S. משפיע על הפוטנציאלים של מוח הנגרמים על ידי גירויים תחושתיים. תכונות הארגון של המערכת הסרוטונרגית של המוח והקשרים הרחבים שלה עם מחלקות אחרות של c. נ. עם. לקבוע את השתתפותה של מערכת זו בוויסות של תפקודי גוף רבים וצורות מורכבות של התנהגות. יחד עם זאת, קשר הגומלין של המערכת הסרוטונרגית של המוח עם הגרעינים הנוירו-הפרשים של ההיפותלמוס (ראה), שיש להם את הקשר האנטומי והתפקודי הקרוב ביותר למערכת יותרת המוח-אדרנל, ממלא תפקיד חשוב.

המערכת הסרוטונרגית של המוח מעורבת בוויסות רמת הפעילות הכללית של c. נ. s., מחזורי שינה - ערות, פעילות מוטורית כללית, צורות שונות של התנהגות רגשית, זיכרון ותהליכי למידה. יחד עם זאת, האינטראקציה של המערכת הסרוטונרגית של המוח עם מערכות הנוירוטרנסמיטורים האחרות שלו, לרבות המערכת נורה-דרנרגית, חשובה מאוד. לפיכך, ההשפעות המווסתות של המערכות הסרוטונירגיות והנורדנרגיות של המוח, המתגברות עם עלייה במתח הרגשי, חיוניות לעיבוד מידע. שחרור S. מהטרמינלים מגביר את זרימת הגירוי במערכות העצבים הקשורות לתפיסה וקיבוע של מידע, ותורם למעבר של השלב הנוירו-דינמי של קיבוע עקבות זיכרון לשלב של שינויים מבניים ומטבוליים, כלומר, הטרנספורמציה של זיכרון לטווח קצר לזיכרון לטווח ארוך, לוקח חלק בוויסות המצב הרגשי, ס. ממלא תפקיד חשוב ביצירת הזיכרון הרגשי (ראה).

ההשפעות המצומדות של המערכות הסרוטונרגיות והנוראדרנרגיות של המוח קובעות במידה רבה את מבנה הפאזה של השינה (ראה), כלומר, היחס בין שלבי השינה האיטיים והפרדוקסאליים. יחד עם זאת, המערכת הסרוטונרגית קשורה בעיקר לארגון שלב הגלים האיטיים של השינה. אצל בעלי חיים עלייה בפיזיול. בתוך גבולות הפעילות של מבנים סרוטונירגים של המוח, זה מלווה בירידה ברמה הכוללת של פעילות מוטורית ופעילות רציפה. בבני אדם, כאשר נוטלים טריפטופן (המקור העיקרי של C.), ישנה העמקת השינה וירידה בפעילות המוטורית.

המערכת הסרוטונרגית של המוח מעורבת בוויסות ההתנהגות המינית. הוכח כי עלייה ברמת C. במוח מלווה בעיכוב פעילות מינית, וירידה בתכולת הסרוטונין ב-c. נ. עם. מביא להגדלתו. ניסויים בבעלי חיים גם קבעו שהמערכת הסרוטונרגית של המוח מעורבת בוויסות של מצבים תוקפניים. עדות לכך היא העובדה שירידה בפעילותו על ידי הרס מקומי של גרעיני המוח האמצעי של התפר או בעזרת פרמקול. פירושו המעכב את הביוסינתזה של C., המלווה בעלייה באגרסיביות, ועלייה ברמת C. במוח - היחלשותו.

המערכת הסרוטונרגית של המוח, כמובן, לוקחת חלק בוויסות תפיסת הכאב (ראה), tk. רגישות לכאב בבעלי חיים יורדת עם עלייה בתכולת הסרוטונין ב-c. נ. N של עמוד, ובדיכוי הביוסינתזה של S. במוח (למשל, לאחר מתן p-chlorophenylalanine) עולה. מתוכן הסרוטונין ב-c. נ. עם. תלוי גם בחומרת ההשפעה המשככת כאבים של מורפיום ומשככי כאבים נרקוטיים אחרים. נקבע, למשל, כי על רקע עלייה בתכולת ש' במוח, השפעתו משכך הכאבים של המורפיום מתעצמת ומתארכת. עם עיכוב הביוסינתזה של סרוטונין ב-c. נ. עם. ההשפעה משככת הכאב של מורפיום נחלשת. בהתבסס על עובדות אלו, ההנחה היא ש-S., יחד עם פפטידים אופיואידים אנדוגניים (ראה אופיאטים אנדוגניים), מעורב בוויסות הפונקציות של מה שנקרא. מערכת antinociceptive של המוח, אשר מפחיתה את תפיסת הכאב. בנוסף, ישנם נתונים המצביעים על השפעת המערכת הסרוטונרגית של המוח על התרגשות של המרכזים הווזומוטוריים והתרמו-וויסותיים, כמו גם על מרכז ההקאות. השפעתו של ש' על תפקודן של בלוטות אנדוקריניות מסוימות נובעת כנראה לא רק מהפעולה הישירה שלה, אלא גם ממנגנונים מרכזיים, שכן מסופי נוירונים סרוטונרגיים נמצאים באזור התת-שחפת של המוח, שגירוים מלווה ב עלייה בשחרור קורטיקוליברין (ראה. נוירו-הורמונים היפותלמיים), פרולקטין (ראה) והורמון סומטוטרופי (ראה).

תפקידה של ש' בוויסות תפקודי מערכת העצבים ההיקפית נחקר מעט. רק ידוע ש-S. מגביר את העברת הדחפים העצביים בגנגלים האוטונומיים, וגם מגביר את תגובתם לגירוי חשמלי של סיבים פר-גנגליונים והחדרת חומרים מעוררי גנגליון, למשל, אצטילכולין. ההשפעות המתוארות נובעות מהאינטראקציה של S. עם קולטנים M-סרטונרגיים הממוקמים בגרעיני האוטונומיות (ראה מערכת העצבים האוטונומית).

השפעת הסרוטונין על תפקודי מערכות גוף אחרות

על פי נתונים ניסויים השפעתו של ס' על מערכת הלב וכלי הדם מאופיינת על ידי hl. arr. שינויים בקצב הלב ובלחץ הדם. יחד עם זאת, בהתאם לתנאי הניסוי ולסוג החיה, לשינויים בלחץ הדם יכולים להיות אופי פאזה, שכן ניתן להחליף את יתר לחץ הדם המופיע לאחר מתן ש' ליתר לחץ דם, ולאחר מכן מתפתח לעיתים יתר לחץ דם. שוב. זה מוסבר על ידי העובדה של-S. יש גם השפעה ישירה וגם רפלקסית על טונוס כלי הדם. פועל על האזורים הרפלקסוגנים של הלב והריאות, S. גורם לברדיקרדיה ותת לחץ דם, והשפעתו הישירה על השרירים החלקים מובילה ל-vasospasm ולעלייה בלחץ הדם. יתכן וגורמים אחרים עשויים להשתתף גם במנגנוני הפעולה של S. על מערכת הלב וכלי הדם, למשל, שחרור היסטמין וקטכולאמינים בהשפעת S., השפעתו הגנגליוסטימולציה וכו'.

השפעתו של ש' על הלך. - קיש. הצינור מתבטא בעיקר בעלייה בהפרשת פפסין ומוצין על ידי רירית הקיבה ועלייה בתנועתיות המעיים.

S. חשוב במנגנוני הדימום, שכן שחרור S. המופקד בטסיות הדם מלווה בהצטברותן ובעווית של הכלי הפגוע. בנוסף, S. מגביר את הפעילות הטרומבופלסטית, וכן את הפעילות של גורמי קרישה II, V ו-VI. בהקשר זה, S. משמש טריז, בפועל כסוכן hemostatic.

על תפקוד בלוטות אנדוקריניות nek-ry (קליפת יותרת הכליה, בלוטת התריס, שחלות וכו') ל-S. יש השפעה מגרה ישירה וגם עקיפה, חתך מתבטא כאשר S. ניתנת במינונים גדולים.

המשמעות של הפרעות בחילוף החומרים של סרוטונין בפתולוגיה. השתתפותה של ש' בוויסות תפקודי הגוף השונים קובעת את הצורך לחקור את תפקיד ההפרעות המטבוליות של ש' בפתולוגיה, ובפרט בפסיכופתולוגיה.

נניח שהפרעות בחילופין של ש' משפיעות על פתוגניה של דיכאון, סכיזופרניה ואפילפסיה. רעיונות לגבי המשמעות של מחסור בסרוטונין ב-c. נ. עם. בהתפתחות של דיכאון מאוששת על ידי תוצאות של מחקר שלאחר המוות (במוח של חולי דיכאון, נמצא תוכן מופחת של C.), כמו גם נתונים על ההשפעה נוגדת הדיכאון של מבשרי C. למשל, טריפטופן) ותרופות התורמות להצטברות של סרוטונין ב-c. נ. עם. (למשל, מעכבי MAO ותרופות נוגדות דיכאון אחרות). יחד עם זאת ידוע כי חוסמי קולטני סרוטונין פיזוטיפן ומיאנסרין גם גורמים לשכב. השפעה על דיכאון. עם זאת, השערה זו, המגבשת רעיון להשתתפותו של ש' ביצירתם של דיכאון מונופולרי בלבד, אינה מאפשרת לנו לשפוט את תפקידה בהתפתחות צורות אחרות של דיכאון, שבהן שינויים באיזון של אמינים אחרים. , למשל, נוראדרנלין, יכול לשחק תפקיד מסוים יחד עם ש.

כמו כן, ההנחה היא שהסטייה של חילוף החומרים של S. משחקת תפקיד ידוע בפתוגנזה של הפרעות פסיכוטיות בסכיזופרניה. זה מאושש על ידי נתונים על עלייה בתכולת המטבוליטים של S. (למשל, bufotenin), בעלי תכונות הזיה, בחולים עם סכיזופרניה עם תסמינים פסיכוטיים חמורים. בהיעדר תסמינים כאלה בחולים עם סכיזופרניה, שינויים אלה במטבוליזם של C.

על תפקיד של הפרעות בחילופי ש' באפילפסיה מבטאים את נקודות המבט הבלתי עקביות. מקובל בדרך כלל שדלדול הסרוטונין ב- c. נ. עם. מלווה בירידה בסף הפעילות העוויתית.

אי ספיקה תפקודית של המערכת הסרוטונרגית של המוח, כמובן, היא הגורם הפתוגני העיקרי בהתפתחות מיוקלונוס רפלקס פוסט-אנוקסי וכמה מצורותיו האחרות (ראה היפרקינזיס). על בסיס רעיונות אלו, לטיפול במיוקלונוס, משתמשים בתרופות המגבירות את תכולת C. במערכת העצבים המרכזית, למשל, clonazepam, וכן שילובים של מבשר הסרוטונין אלפא-טריפטופן עם מעכבי MAO.

תפקידו של ש' בפתוגנייה של מחלות לב וכלי דם נחקר מעט. ההפרעות המטבוליות של ש', ככל הנראה, חשובות בפתוגנזה של מיגרנה (ראה), כי בזמן התקף מיגרנה בדם ובמוח, התוכן של ש' יורד, ולאחר סיום ההתקף הוא עולה. אולם במיגרנה לשכב. ההשפעה ניתנת לא רק על ידי התכשירים המקדמים הצטברות של S. (למשל, מעכבי MAO), אלא גם חוסמי nek-ry של קולטנים D-serotonergic, napr, metisergide ו-cyproheptadine.

אין ספק שקיים קשר בין התפתחות פיברוזיס אנדומיוקרדיאלי לבין הצטברות של ס' בגוף, למשל, עקב צריכה מוגזמת של ס' עם מזון (בננות, אננס וכו'), הנצפית לרוב אצל תושבי חלק ממחוזות אפריקה. התפתחות פתולוגיה זו אפשרית גם עם תסמונת קרצינואידית עקב היווצרות מוגברת של S. בגוף. ההצטברות של ש' בדם מסבירה ביטויים רבים נוספים של התסמונת הקרצינואידית - ברונכוספזם, שלשול, כאבי בטן ועוד (ראה קרצינואיד). הסימנים העיקריים של תסמונת ההטלה קשורים גם לעלייה בהפרשת S. מתאי אנטרוכרומאפין של המעי (ראה סיבוכים לאחר כריתת גסטרו). לגבי תפקידה של ש' בפתוגנייה של כיב פפטי בקיבה ישנן נקודות מבט סותרות זו את זו.

בפתוגנזה של תגובות דלקתיות, S. פחות חשוב ממתווכים דלקתיים כמו פרוסטגלנדינים (ראה) וקיניפס (ראה). על פי נתונים ניסיוניים, S. יחד עם היסטמין (ראה) יכולים לגרום לביטויים ראשוניים של דלקת חריפה (ראה), למשל, חדירות מוגברת של כלי הדם, הפרשה במוקד הדלקת. עם זאת, במודלים של דלקת (למשל, בכוויה תרמית) לא נקבעה כל השתתפות בולטת של G. בפיתוח תגובה דלקתית של בדים. על תפקידה של ש' כמתווך של תגובות אלרגיות - ראה מגשרים של תגובות אלרגיות .

אגוניסטים ואנטגוניסטים של סרוטונין

חומרים אשר באינטראקציה עם קולטני סרוטונין גורמים להשפעות האופייניות ל-S. נחשבים לאגוניסטים שלו, וחומרים המונעים את פעולתם של S. והאגוניסטים שלו על הקולטנים המקבילים נחשבים כאנטגוניסטים של S.

האגוניסטים של S. הם אנלוגים של טריפטמין, 4-hydroxytryptamine, benzofuran ובנזותיופן של טריפטמין, quipazine. כמו S., הם גורמים להתכווצות שרירים חלקים, עיכוב או פעילות דחף מוגברת של נוירונים של c. נ. N של עמוד, עירור של נוירונים של גרעינים וגטטיביים וסיום של עצבים רגישים, האצת צבירת טסיות דם. אנלוגים מבניים אחרים של S., למשל. 5-methoxytryptamine (mexamine), 5-methylserotonin, N-alkyl-substituted tryptahmine או סרוטונין, harmine, harmane, indole-3-acetamidine, הם אגוניסטים חלקיים (חלקיים). במינונים גדולים, הם מחלישים את ההשפעות של C.

האנטגוניסטים של ש' שייכים למחלקות שונות של כימיקלים. קשרים. אנטגוניסטים הפועלים באופן סלקטיבי של S. הם נגזרות של חומצה ליסרגית (ראה) - חומצה ליסרגית דיאתילאמיד לך (DLK), 2-ברומו-DLK, מתיזרגיד. אלו הם אנטגוניסטים תחרותיים של ס' בפעולה על שרירים חלקים. חומרים רבים אחרים, למשל, נגזרות ציפרוהפטדין, אינדול וקרבולין, כמו גם נוירולפטיקה מבין נגזרות פנותיאזין (כלורפרומאזין) ובוטירופן (פימפפרון) הם אנטגוניסטים חזקים אך לא ספציפיים לסרוטונין, מכיוון שהם גם מונעים את פעולת ההיסטמין על חלקה שרירים, קטכולאמינים, אצטילכולין, יוני בריום ואשלגן.

DLK ו-methysergide נוגדים את ההשפעה המעוררת של S. על תאי העצב של המוח, אך אינם מבטלים את השפעתו על הנוירונים של הגרעינים האוטונומיים. אנטגוניסטים תחרותיים של S. לפעולה על גרעינים וגטטיביים הם מורפיום ומשככי כאבים נרקוטיים אחרים. ההשפעה של S. על נוירונים גנגליוניים נחלשת באופן לא ספציפי על ידי הרדמה מקומית ו-m-anticholinergic (אטרופין), phenothiazines, נגזרות אינדול (m-chlorobenzylbu-fotenidine-bromide) וגואנידין. רפלקסים כימיים כליליים וריאתיים (רפלקס ברדיקרדיה ותת לחץ דם) הנובעים מהשפעתו המעוררת של ס' על קצות הסיבים האפרנטיים של עצבי הוואגוס בלב ובריאות אינם מסולקים על ידי DLC או מורפיום, אלא מדוכאים על ידי טיפינדול , כמו גם על ידי נגזרות מסוימות של אינדול וגואנידין.

בהתאם לנוכחות של אנטגוניסטים המדכאים באופן ספציפי השפעות מסוימות של S., קולטנים סרוטונרגיים של תאים מחולקים לסוגים שונים.

האגוניסטים של ש' משתמשים ב-hl. arr. במחקרים ניסיוניים. מהאנטגוניסטים של ש' ועד לדבש. בפועל משתמשים במתיזרגיד, cyproheptadine, cinanserin ו-pizotifen (Sandomigran). הם נקבעים עבור תסמונת קרצינואיד ותסמונת השלכה, עבור אנגיואדמה בעלת אופי אלרגי ואסטמה של הסימפונות, כמו גם למיגרנה.

האגוניסטים והאנטגוניסטים של ש' יכולים להיחשב כאחת מתת-קבוצות של מה שנקרא. חומרים סרוטונרגיים. נושאים חומרים לתת-קבוצה אחרת של אמצעים אלה, לשיפון בניגוד לאגוניסטים והאנטגוניסטים של S. אינם מקיימים אינטראקציה עם קולטני סרוטונין, ומשפיעים על תהליכים סרוטונינריים על ידי שינוי סינתזה, שקיעה, שחרור או ספיגה מחדש של S. על ידי תאים המכילים סרוטונין .

לפיכך, מעכבי סינתזת סרוטונין (d-chlorophenylalanine וכו') וחומרים המשבשים את שקיעתו של S., למשל, רזרבין (ראה), טטרבנזין וכו', מדללים את המאגרים של S. לאביל וקשור ביציבות באנטרוכרומאפין, מאסט. , ותאי עצב סרוטונרגיים . דלדול של המחסן של S. בנוירונים סרוטונרגיים מוביל לעיכוב של תפקודם. חיזוק התפקוד של נוירונים אלו נגרם על ידי פנמין (ראה) ומעכבי ספיגה חוזרת של S., למשל, citalopram, femoxetine, clomipramine.

סרוטונין כתרופה

בדבש. הנוהג של S. משמש בצורה של מלח עם חומצה אדיפית, כלומר בצורה של סרוטונין אדיפט.

סרוטונין אדיפינאט (Serotonini adipinas) - לבן או לבן עם גוון קרמי, אבקה גבישית חסרת ריח. מסיס במים, מסיס מעט באלכוהול.

גורם לתופעות האופייניות ל-S., לרבות התכווצות שרירים חלקים של איברים פנימיים, היצרות של כלי דם, הגדלת מספר הטסיות בדם והגברת הצטברותן, מפחיתה את זמן הדימום.

הוא משמש כחומר דימום לתסמונת דימומית ממקורות שונים, למשל, למחלת ורלהוף, דלקת כלי דם דימומית, אנמיה היפו-אפלסטית, טרומבסטניה וכו'.

זה מנוהל תוך ורידי ובשריר במינון בודד של 0.005 גרם, אשר, עם סובלנות טובה, ניתן להגדיל ל 0.01 גרם. מהירות לא יותר מ-30 טיפות לדקה. במידת הצורך, להזרקת טפטוף לווריד, ניתן לדלל את התרופה תחילה ב-5-10 מ"ל של תמיסה איזוטונית של נתרן כלוריד, ולאחר מכן להוסיף את התמיסה הזו ל-100 מ"ל של תמיסת גלוקוז 5%, פלזמה או דם משומר.

למתן תוך שרירי, 0.005-0.01 גרם מהתרופה מדולל ב-5 מ"ל של תמיסה של 0.5% של נובוקאין. הזרקות נעשות 2 פעמים ביום במרווחים של לפחות 4 שעות. המינון היומי למבוגרים הוא 0.015-0.02 גרם. מהלך הטיפול הוא בדרך כלל 10 ימים.

החדרה מהירה של התמיסות של ש' לווריד עלולה לגרום לכאבים לאורך הווריד ולתופעות לוואי נוספות: אי נוחות בלב, קשיי נשימה, עלייה בלחץ הדם, כבדות בראש, שלשולים וירידה בשתן. כדי להפחית את תופעות הלוואי של S., מומלץ להשתמש באנטי-היסטמינים ובתרופות אנטי-אלרגיות אחרות.

עמוד הוא התווית נגד ב-acute ו-hron. גלומרולונפריטיס, hron. נפרוזה, יתר לחץ דם שלב II-III, אסתמה הסימפונות, בצקת קווינקה, פקקת חריפה ונטייה לפקקת.

צורת שחרור: אבקה ואמפולות 1 מ"ל של תמיסה 1%.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה: Budantsev A. Yu. מערכות מונו-אמינרגיות של המוח, M., 1976; Gromova E. A. זיכרון רגשי ומנגנוניו, M., 1980; קומיסרוב IV אלמנטים של תורת הקולטנים בפרמקולוגיה מולקולרית, מ., 1969; Kruglikov R. I. מנגנונים נוירוכימיים של למידה וזיכרון, M., 1981; Menshikov VV שיטות של ביוכימיה קלינית של הורמונים ומתווכים, חלק 2, M., 1974; Menshikov V. V., B as with a lyk L. S. and Shapiro G. A. Carcinoid syndrome, M., 1972; Naumenko E. V. and Popova N. K. סרוטונין ומלטונין בוויסות המערכת האנדוקרינית, נובוסיבירסק, 1975, ביבליוגר.; P and d e-in and h I. N. Pharmacology of serotonin-reactive structures, M., 1977, bibliogr.; Planelles X. X. ו-P about ו-ene של N של n-to about z ו-3. A. Serotonin וערכו בפתולוגיה זיהומית, M., 1965, bibliogr.; Popova N. K., Naumenko E. V. and Kolpakov V. G. Serotonin and Behaviour, Novosibirsk, 1978; גורמים כימיים של ויסות פעילות וביוסינתזה של אנזימים, ed. V. N. Orekhovich, p. 158, מוסקבה, 1969; אבחון כימי של מחלה, עורך. מאת S. S. Brown א. o.. p. 1217, אמסטרדם א. o., 1979; דאל סטרום א.א. F u x e K. הוכחות לקיומם של נוירונים המכילים מונואמינו במערכת העצבים המרכזית, Acta physiol, scand., suppl. 232, 1964; D e-scarries L., Beaudet A. a. Watkins, K.C. מסופי עצב סרוטונין בניאוקורטקס של חולדה בוגרת, Brain Res., v. 100. עמ'. 563, 1975; H a i g 1 e r H. J. a. Aghajanian G. K. קולטני סרוטונין במוח, Fed. פרוק., v. 36, עמ'. 2159, 1977, ביבליוגרפיה; סרוטונין והתנהגות, עורך. מאת ג'יי ברקליאס א. E. Usdin, N.Y.-L., 1973; ורמס אי.א. T e- 1 e g d in G. השפעת הזרקה תוך-חדרית והשתלה תוך-היפותלמית של סרוטונין על מערכת ההיפותלמו-היפופיזה-אדרנלית בחולדה, Acta physiol. Acad. מדע תלוי., v. 42, עמ'. 49, 1972, ביבליוגר.

V. V. Menshikov; E. A. Gromova, V. K. Muratov (נתיב. פיזיקלי.), S. I. Zolotukhin, A. Ya. Ivleva, I. V. Komissarov (pharma.)

קולטנים מסוגים שונים - S 1, S 2, S 3 (ראה. קולטנים ). חסימה של קולטני סרוטונין ברקמות מבטלת עֲוָיתִיפעולה אנדוגני או אקסוגניסרוטונין על השרירים החלקים של כלי הדם, הסמפונות, המעיים, השפעתו על צבירת טסיות הדם, חדירות כלי הדם וכו'. לאיפראזוהרום יש גם השפעה אנטגוניסטית על תגובות הנגרמות על ידי סרוטונין.

על פי האינדיקציות לשימוש, A. s מבודדת. בעיקר עם פעילות נוגדת מיגרנה (מטיזגריד, סומטריפטן, ליסוריד, פיזוטיפן, cyproheptadine), עם פעילות נוגדת מיגרנה ואנטי-המוראגית (איפרזוכרום), עם פעילות אנטי-המוראגית (קטנסרין), עם פעולה אנטי-הקאתית (גרניסטרון, אונדנסטרון, טרופיזטרון) . ספקטרום ההשפעות הפיזיולוגיות של מספר א'. התרחבו בשל השפעתם הטבועה על תהליכי מגשר אחרים. אז, לליסוריד יש השפעה דופמינרגית, לפיזוטיפן - אנטי-כולינרגי ואנטי-היסטמין, לקטנסרין יש תכונות של חוסם a, ל-cyproheptadine יש אפקט אנטי-היסטמין בולט (ראה. חוסמי קולטן היסטמין ).

כפי ש. עם פעילות אנטי מיגרנה משמשת בעיקר לטיפול ומניעה של התקפים של הצורה הווזופרליטית של מיגרנה. בעת שימוש ברוב התרופות הללו, תופעות לוואי אפשריות בצורה של הפרעות דיספפטיות, נמנום, חולשה, עייפות, כאבי ראש, יתר לחץ דם עורקי. תרופות בעלות פעילות נוגדת הקאה (אנטגוניסטים סלקטיביים לקולטן S 3) משמשות למניעה ולטפל בבחילות והקאות, בפרט, על רקע טיפול ציטוסטטי והקרנות; עם השימוש בהם, כאב ראש, עלייה ברמת הטרנסמינאזות בסרום הדם, אפשריים. התוויות נגד כלליות לכל A. s. הם הריון והנקה.

טופס שחרור והגשת בקשה של א' הראשי. מובאים להלן.

גרניסטרון(קיטריל) - טבליות 1 מ"ג; תמיסה של 1% למתן תוך ורידי באמפולות של 3 ml. למניעת הקאות, מבוגרים ניתנים דרך הפה 1 מ"ג 2 פעמים ביום (מינון יומי מקסימלי 9 מ"ג); להפסיק להקיא במתן תוך ורידי 3 mlתמיסה של 1%, מדולל 20-50 mlתמיסת נתרן כלוריד איזוטונית.

איפרזוכרום(Divascan) - טבליות של 0.25 מ"ג. הוא משמש למניעת מיגרנה עם הפרעות וגטטיביות, כמו גם לטיפול בדיאתזה דימומית עקב חשיפה לגורמים מזיקים לכלי הדם והטסיות, לטיפול בהפרעות פלזמטיות של קרישת דם המופילית ודימום פיברינוליטי. התרופה משמשת גם לטיפול ברטינופתיה קרחנית.

הקצה למבוגרים 1-3 טבליות 3 פעמים ביום.

קטנסרין(sufrokzal) - טבליות של 20 ו-40 מ"ג; תמיסה של 0.5% באמפולות של 2 ו-10 ml. יש השפעה חוסמת על קולטנים S 2 ו-a-adrenergic. התרופה גורמת להרחבת כלי הדם ובעלת השפעה נגד יתר לחץ דם. חולים עם יתר לחץ דם ועם עוויתות של כלי דם היקפיים נרשמים דרך הפה עבור 20-40 מ"ג 2 פעמים ביום. להקלה על ביציות יתר לחץ דם, 2-6 mlתמיסה של 0.5% לווריד או לשריר.

ליזוריד(ליזניל) - טבליות 0.025 ו-0.2 מ"ג(ליזניל פורטה). משמש למניעת מיגרנה וקפלגיה וסומטורית אחרת, החל מ-0.0125 מ"גליום, עם סובלנות טובה, המינון גדל ל-0.025 מ"ג 2-3 פעמים ביום; עם argentaffinoma מתחילים ב-0.0125 מ"ג 2 פעמים ביום, מביא את המינון ל-0.05 מ"ג 3 פעמים ביום; עם תסמונת השלכה 0.025 מ"ג 3 פעמים ביום, במידת הצורך, מותאם ל-0.05 מ"ג 4 פעמים ביום. בהקשר להשפעה הדופמינרגית וליכולת לדכא הפרשת הורמון גדילה ופרולקטין, הוא משמש לאקרומגליה ולעצירת הנקה. במקרה האחרון, ליסניל פורטה משמש ב-0.2 מ"ג 3 פעמים ביום, עם פרולקטינומות - עד 4 מ"גביום. עם אקרומגליה, התחל עם מינון של 0.1 מ"גליום, להגדיל אותו מדי יום על פי תכנית מיוחדת עם השגת מינון יומי של 2-2 לאחר 24 ימים,

4 מ"ג(עד 0.6 מ"ג 4 פעמים ביום). עם פרקינסוניזם, המינון הטיפולי הוא 2.6-2.8 מ"גליום (ב-4 מנות). לטיפול בדיכאון במינון יומי של 0.6-3 מ"ג. ייתכנו תופעות לוואי בצורה של תת לחץ דם אורתוסטטי, הפרעות נפשיות. התוויות נגד הן דימום במערכת העיכול, היסטוריה של כיב פפטי, ס.

Metisegrid(deseryl) - טבליות 2 מ"ג. למניעת התקפי מיגרנה מנה 2 מ"ג 2-4 פעמים ביום. תופעות לוואי: , אופוריה, דלקתיות באיברים שונים.

אונדנסטרון(zofran) - טבליות 4 ו-8 מ"ג; תמיסות של 1% ו-0.5% באמפולות של 2 ו-4 ml. משמש למניעת הקאות במהלך כימותרפיה אמטוגנית והקרנות. מבוגרים ל-2 ח asa לפני מתן הפגישה הטיפולית 8 מ"גהתרופה לווריד, לאחר מכן ניתנת דרך הפה במינון של 8 מ"גכל 12 שעות; ילדים מקבלים פעם אחת לווריד במינון של 5 מ"ג/מ"ר 2 מיד לפני הכימותרפיה, ולאחר מכן ניתן דרך הפה 4 מ"ג 2 פעמים ביום. מהלך הטיפול למשך 5 ימים.

פיזוטיפן(sandomigran) - טבליות של 0.5 מ"ג. בנוסף, יש לו תכונות אנטי-היסטמין והשפעה אנטי-כולינרגית חלשה; יכול לעורר תיאבון ולגרום לעלייה במשקל, משפר את ההשפעה של תרופות הרגעה,

תרופות הרגעה, תרופות נוגדות דיכאון, אלכוהול. למניעת התקפי מיגרנה, 0.5 מ"ג 3 פעמים ביום. התווית נגד בגלאוקומה עם סגירת זווית, קושי במתן שתן, כמו גם אנשים שעושים עבודה הדורשת ריכוז ותגובות פסיכופיזיות מהירות.

סומטריפטן(imigran, menatripton) - 100 טבליות מ"ג; תמיסה של 1.2% למתן תת עורי באמפולות של 1 ml. כדי לעצור התקף מיגרנה ומיגרנה של הורטון, 6 מ"גתרופה (0.5 mlתמיסה של 1.2%) או ניתנת דרך הפה במינון של 100 מ"ג; שימוש חוזר בתרופה אפשרי לא מוקדם יותר מאשר לאחר 2 ח. המינון היומי המקסימלי פרנטרלי 12 מ"ג, בפנים - 300 מ"ג. עורק אפשרי לטווח קצר

אנטי-הקאה

מרכז ההקאה (איור 52) ממוקם ב-medulla oblongata. מתרגש מדחפים מקליפת המוח (מראה לא נעים, ריח), עם גירוי של הקולטנים של המנגנון הוסטיבולרי (מחלת תנועה), הלוע, קולטני הקיבה (קולטני סרוטונין 5-HT 3 בקצוות הסיבים האפרנטיים של הוואגוס) . בנוסף, מרכז ההקאה נרגש על ידי גירוי של קולטני אזור ההדק של מרכז ההקאה (הממוקם בחלק התחתון של החדר IV של המוח; אינו מוגן על ידי מחסום הדם-מוח).

הקאות נגרמות כתוצאה מהתכווצויות של שרירי הבטן והסרעפת על רקע הרפיה של סוגר הוושט התחתון, שרירי הקיבה והתכווצות הסוגר הפילורי.

כתרופות נוגדות הקאה, משתמשים ב-M-anticholinergics הפועלים על מערכת העצבים המרכזית, חוסמי קולטני היסטמין H 1, חוסמי קולטני דופמין D 2, חוסמי קולטני סרוטונין 5-HT 3, דרונבינול.

מ M-אנטיכולינרגיותמשמש בדרך כלל כתרופה נגד הקאות סקופולאמין.התרופה יעילה בהקאות הקשורות לגירוי של הקולטנים של המנגנון הוסטיבולרי. בפרט, הוא משמש למחלת תנועה (מחלת אוויר, מחלת ים) כחלק מטבליות Aeron 0.5 שעות לפני טיסה, טיול בים. משך הפעולה כ-6 שעות.

למשך זמן ארוך יותר של פעולה, נעשה שימוש במערכת טיפולית טרנסדרמלית (מדבקה) עם scopolamine. המדבקה מודבקת על עור בריא (בדרך כלל מאחורי האוזן); משך הפעולה 72 שעות.

מחלת תנועה יכולה להיות יעילה חוסמי קולטני היסטמין H 1 -פרומתזין, דיפנהידרמין.

פרומתזין(דיפרזין, פיפולפן) - נגזרת של phenothiazine, תרופה אנטי-אלרגית יעילה, משמשת גם כנוגד הקאה עבור מחלות תנועה, הפרעות מבוך, לאחר פעולות כירורגיות. התרופה ניתנת דרך הפה, וגם ניתנת תוך שרירית או תוך ורידית לאט.

כמו phenothiazines אחרים, promethazine יש M-anticholinergic ו-a-adrenergic חסימת תכונות; יכול לגרום ליובש בפה, להפרעות בהתאמה, אצירת שתן, הורדת לחץ דם. לפרומתזין יש השפעה מרגיעה. בעת השימוש בו, ייתכנו פריחות בעור, רגישות לאור.

דיפנהידרמין(דיפנהידרמין) - אנטי אלרגי ומהפנט. ההשפעה האנטי-מטית של דיפנהידרמין מתבטאת בעיקר במחלת תנועה.

חוסמי קולטן D2יעיל בהקאות הקשורות לעירור קולטנים של אזור ההדק של מרכז ההקאות, בפרט, במחלות זיהומיות, הקאות של נשים בהריון, כימותרפיה של גידולים, תחת פעולת חומרים המעוררים קולטני D 2 (אפומורפין וכו'). משמש כנוגד הקאה תיאתילפרזין(טורקאן), פרפנזין(אטפרזין), haloperidol, metoclopramide, domperidoneואחרים.הפעולה האנטי-מטית של metoclopramide ודומפרידון מקדמת גם את התכונות הגסטרו-קינטיות שלהם (גוון מוגבר של הסוגר התחתון של הוושט, תנועתיות מוגברת של הקיבה, פתיחת הסוגר הפילורי).

במקרה של הקאות הקשורות לשימוש בחומרים כימותרפיים (ציטוסטטיים) אנטי גידולים (המעוררים את שחרור הסרוטונין מתאי האנטוכרומאפין של המעי, הפועלים על קולטני 5-HT 3 של קצות הסיבים האפרנטיים של הוואגוס), התברר מטוקלופרמיד. להיות יעיל בין התרופות הללו, אשר בנוסף לקולטני D 2 - חוסם במידה מתונה את קולטני הסרוטונין 5-HT 3. Metoclopramide ניתנת דרך הפה, ובמקרים חמורים יותר, היא ניתנת תוך שרירית או תוך ורידית באיטיות עבור הקאות הקשורות לכימותרפיה או הקרנות של גידולים, עם מחלות של מערכת העיכול, מיגרנה.

יעיל יותר בהקאות הקשורות לשימוש בתרופות נוגדות סרטן, הקרנות גידול, היו חוסמי קולטן 5-HT3 אונדנסטרון, טרופיזטרון, גרניסטרון.תרופות אלו גם יעילות ביותר למניעה וטיפול בהקאות לאחר הניתוח. ההשפעה האנטי-מטית של תרופות אלו קשורה לחסימה של קולטני 5-HT 3 באזור ההדק של מרכז ההקאה ובקצות הסיבים האפרנטיים של הוואגוס. התרופות ניתנות דרך הפה וניתנות תוך ורידי.

תופעות לוואי: כאבי ראש, חולשה, עצירות או שלשולים, אצירת שתן.

במקרים בהם תרופות אלו אינן יעילות מספיק בחולים המקבלים תרופות אנטי סרטניות, נקבע מתן דרך הפה. דרונבינול - תכשיר של tetrahydrocannabinol (העיקרון הפעיל של קנבוס הודי), אשר, במיוחד, יש תכונות אנטי-הקאות (טבלה 11).

תופעות לוואי של דרונבינול: אופוריה (לא תמיד נעימה לחולי סרטן), דיספוריה, תלות בתרופות, אפקט חוסם א-אדרנרגי (הורדת לחץ דם, טכיקרדיה, יתר לחץ דם אורתוסטטי), רמות טסטוסטרון נמוכות יותר, ספירת זרע נמוכה יותר, חסינות.

אנטי אימה

ההשפעה האנטי-מטית יכולה להתבצע על ידי תרופות הפועלות על חלקים שונים של ויסות העצבים של פעולת ההקאה:

1) אם ההקאות נגרמות מגירוי מקומי של הקיבה, אז לאחר הסרת חומרים מגרים, עטיפות (תכשירים של זרעי פשתן, אורז, עמילן וכו'), יכולים להיות עפיצות (טאנין, טנלבין, פירות דובדבן, וכו') משומש, ועדיף - תכשיר משולב סותרי חומצה - ALMAGEL A;

2) אם ההקאה נגרמת על ידי עירור של הנוירונים של מרכז ההקאה (או אזור ההדק), אז נעשה שימוש באמצעים אחרים. בעבר השתמשו בתרופות הרגעה והיפנוטים, אך כעת נוצרו תרופות נוירוטרופיות מודרניות.

ניתן לחלק את התרופות הללו לתתי הקבוצות הבאות:

1. כולינוליטים, או M-אנטיכולינרגיים. הוא משמש בעיקר למניעה וטיפול במחלות ים ואוויר, כמו גם למחלת מנייר. אלו הן מחלות שבהן ההקאות נגרמות מגירוי של המנגנון הוסטיבולרי. ככלל, נעשה שימוש בחוסמי M-כולינרגיים כגון SCOPOLAMINE ו- HYOSCYAMIN. אלקלואידים אלה, יחד עם אטרופין, נמצאים בבלדונה, חינבן, סמים וסקופוליה.

טבליות "AERON" (0, 0005) מיוצרות - המכילות scopolamine ו-hyoscyamine. הקצה 1-2 טבליות ליום.

לאותן מטרות, נעשה שימוש בתת-קבוצת הקרנות הבאה:

2. אנטיהיסטמינים- חוסמי H1-Histamine (diphenhydramine, diprazine - הפעילים ואף היעילים ביותר בהקאות מכל התחלה, כולל הקאות וסטיבולריות).

נוגדי הקאה יעילים מאוד

נוירולפטיקה. זוהי תת-הקבוצה השלישית של נוגדי הקאה נוירוטרופיים.

3. תרופות אנטי פסיכוטיות ובעיקר נגזרות של פנותיאזין: AMINAZINE, TRIFTHAZINE, ETAPERAZINE, FLUORPHENAZINE, THIETHYLPERAZINE (TOREKAN) ואחרים. Thiethylperazine (Torecan) נחשב לטוב ביותר בשל פעולתו הסלקטיבית החזקה והיעדר תופעות לוואי. בנוסף, משתמשים בתרופות נוירולפטיות - נגזרות של בוטירופנון (HALOPERIDOL, DROPERIDOL), היעילות גם בהקאות ממקור מרכזי.

התרופה נוגדת ההקאה DOMPERIDON (MOTILIUM; בכרטיסייה 0, 01) דומה במבנה לקבוצת תרופות הבוטירופנון (דרופרידול, פימוזיד), ובפעולה דומה למטוקלופרמיד. האם אנטגוניסט לקולטן D2, אינו חודר את מחסום הדם-מוח (בניגוד ל-cerucal) ואינו גורם להפרעות חוץ-פירמידליות.

התרופה מסומנתעם הפרעות תפקודיות של מערכת העיכול, תת לחץ דם של הקיבה, דלקת הוושט של ריפלוקס. התרופה מרככת דיסקינזיה מרה.

תופעות לוואי: עלייה ברמות הפרולקטין, כאבי ראש, יובש בפה, סחרחורת.

ההשפעה האנטי-מטית של נוירולפטיקה נובעת בעיקר מהשפעתם המעכבת על קולטני D (דופמין) של אזור ההדק של הכימורצפטורים של מרכז ההקאות.

בנוסף לחוסמי קולטני D, לתרופות החוסמות את קולטני הסרוטונין יש השפעה נוגדת הקאה.

חוסמי קולטן סרוטונין 5-HT3 (או S3-).

(5-HT - מהמילים 5-Hydroxy Tryptophan, S - מסרוטונין).

תת-סוגי קולטני סרוטונין:

קולטני 5-HT1 - (או S1) מיוצגים בעיקר

בשרירים החלקים של מערכת העיכול;

5-HT2 - (או S2) בשרירים החלקים של כלי הדם, הסימפונות, על טסיות הדם;

5-HT3 - (או S3) ברקמות היקפיות ובמערכת העצבים המרכזית.

אחת התרופות נוגדות ההקאה החדשות המשמשות למניעת הקאות במהלך כימותרפיה של חולי סרטן היא התרופה TROPISETRON (Tropiseptronum; שם נרדף - NAVOBAN; זמינה בקפסולות של 0.005 ובאמפר. 5 מ"ל של תמיסה 0.1%). משך פעולת התרופה הוא 24 שעות.

Tropisetron מיועד למניעת הקאות במהלך כימותרפיה בחולי סרטן, הקורס הוא 6 ימים. המינון היומי הוא 0.005, אשר נקבע לפני הארוחות.

תופעות לוואי: דיספפסיה, סחרחורת, עצירות, עלייה בלחץ הדם. לבסוף, ישנן תרופות בעלות פעילות נוגדת הקאה, אך בעלות אופי פעולה מעורב.

5. METOCLOPRAMID (Metoclopramidum; מילים נרדפות - REGLAN, CERUCAL; בטאב. 0, 01 ו-2 מ"ל (10 מ"ג) לאמפר.) - תרופה שהיא חוסמת ספציפית דופמין(D2) וגם סרוטוניןקולטני (5-HT3). הוא משמעותי יותר

פעיל מאמצעים אחרים (לדוגמה, כלורפרומאזין).

התרופה מספקת:

פעולה נוגדת הקאות ונוגדת פרכוסים.

בנוסף, הוא מסדיר את תפקוד מערכת העיכול, מנרמל את הטון והתנועתיות שלו;

מקדם ריפוי של כיבי קיבה ותריסריון.

כתרופה נוגדת הקאות, מטוקלופרמיד מיועד ל:

שיכרון עם גליקוזידים לבביים;

למניעת תופעות לוואי של ציטוסטטים ואנטיביוטיקה אנטיביוטית;

הפרות דיאטה;

טיפול מורכב בכיב פפטי, חולים עם גסטריטיס;

דיסקינזיה של איברי חלל הבטן, גזים;

הקאות של נשים בהריון;

התרופה משמשת:

לשפר את איכות אבחון רנטגן של מחלות הקיבה והמעי הדק;

עם מיגרנה, תסמונת טורט (טיקים מוכללים וקוליות בילדים).

תופעות לוואי: לעיתים רחוקות תופעות אפשריות של פרקינסוניזם (יש צורך בהחדרת קפאין), כמו גם נמנום, טינטון, יובש בפה.

רשום את התרופה לאחר ארוחה.

מידע דומה.

2158 0

טיפול במיגרנה

הטיפול במיגרנה מסתכם, קודם כל, בהדרה של גורמים מעוררים (עישון, שתיית אלכוהול, חוסר שינה, מתח, עבודה יתר, אכילת מזונות מסוימים, מרחיבים כלי דם - ניטרוגליצרין, דיפירידמול וכו'), פעילות גופנית סדירה. במהלך התקף, המצב מקל על מיקום החולה בחדר חשוך שקט.

טיפול תרופתי במיגרנה כולל טיפול הפליתי (שמטרתו לעצור התקף - משככי כאבים, מכווצי כלי דם חוץ גולגולתיים, ארגוטמין, טריפטנים, קפאין, זולמיטריפטן, סומטריפטן) וטיפול מונע (שמטרתו למנוע התקף - אמיטריפטילין, פרופרנולול, חוסמי תעלות סידן).

ברוב החולים במיגרנה, כל הטיפול מסתכם בהפסקת התקפים. רק בהתקפים תכופים וקשים ו/או תוספת של תסמונות פסיכופתולוגיות (חרדה, דיכאון וכו') יש צורך בטיפול מונע (מניעתי). המטרה העיקרית של הטיפול המונע היא להפחית את תדירות ההתקפים ולהפחית את עוצמתם. אי אפשר להחלים לחלוטין ממיגרנה בגלל אופייה התורשתי של המחלה. טיפול מונע אינו נקבע במהלך הריון או הריון מתוכנן.

הטיפול בהתקף מיגרנה מתחיל מוקדם ככל האפשר: במיגרנה קלאסית (מיגרנה עם אאורה) - עם הופעת מבשרי התקף, במיגרנה פשוטה - עם הופעת כאב ראש. לפעמים ההתקף מוגבל רק להילה, ולכן חלק מהחולים מתחילים ליטול את התרופה רק כשהכאב מופיע.

הדרישות העיקריות לתרופות נגד מיגרנה הן יעילות, בטיחות ומהירות פעולה. בבחירת צורת מינון ספציפית להפסקת התקף מיגרנה, רצוי להתחיל בצורות פשוטות יותר (תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות) ורק אם אין השפעה, לעבור לטיפול ממוקד יותר (תרופות ארגוטמין, אגוניסטים לסרוטונין). - רואה שולחן. שמונה עשרה.

מטופלים שאינם פונים לטיפול רפואי, ברוב המקרים, משתמשים במשככי כאבים פשוטים או משולבים שאינם נרקוטיים. קבוצת תרופות זו עשויה לסייע גם לחולים עם HA אפיזודי. אבל אתה צריך לזכור על אי קבילות השימוש לרעה במשככי כאבים, שכן זה יכול לתרום למעבר של GB לצורות כרוניות.

מבין קבוצת ה-NSAIDs ניתנת עדיפות למעכבי cyclooxygenase בעיקר במערכת העצבים המרכזית או במערכת העצבים המרכזית ובפריפריה: מלוקסיקאם, נימסוליד, אקמול, חומצה אצטילסליצילית, איבופרופן. בהתקפים המלווים בבחילות, רצוי להשתמש בחומצה אצטילסליצילית בצורת תמיסה מבעבעת, שכן צורה זו מקלה טוב יותר על בחילות. מנגנון הפעולה הבסיסי של NSAIDs קשור לעיכוב של סינתזה של COX, אנזים מפתח במטבוליזם של חומצה ארכידונית, מבשר של פרוסטגלנדינים (PG).

חלק מתרופות ה-NSAIDs מדכאות את סינתזת PG בצורה מאוד חזקה, אחרים בצורה חלשה. יחד עם זאת, לא התגלה קשר ישיר בין מידת הדיכוי של סינתזת PG מחד ופעילות משככת כאבים מאידך.

טבלה 18 תרופות לטיפול הפסול במיגרנה

תרופות משולבות

תכשירים משולבים - קפאטין, ציטרמון, spazmalgin, spasmoveralgin-neo, סולפדין ואחרים - הם בעלי אפקט משכך כאבים גבוה יותר עקב הכללת רכיבים נוספים. ככלל, הרכב התרופות הללו כולל קפאין, בעל השפעה טוניקית על כלי המוח, מה שמסביר את השפעתו המיטיבה במיגרנה. בנוסף, קפאין מגביר את אפקט הוונופרסור, מעכב את הפעילות של פרוסטגלנדין והיסטמין. יש לציין כי להקלה על התקפי מיגרנה, השילוב של אקמול עם קפאין הוא היעיל, לפרצטמול טהור אין השפעה טיפולית כל כך בולטת.

לקודאין יש השפעה משככת כאבים ומרגיעה, וגם מעצימה את פעולת האקמול. לדוגמא, התרופה קפאין מכילה: פרופיפנזון - 210 מ"ג, אקמול - 250 מ"ג, קפאין - 50 מ"ג, קודאין פוספט - 10 מ"ג. בהתאם לעוצמת כאב הראש, לוקחים טבליה אחת או שתיים, אם אין השפעה, לוקחים מנה שנייה לאחר 30 דקות. המינון היומי המרבי הוא 6 טבליות קפאין.

מאחר שהתקף מיגרנה נפסק בדרך כלל כאשר אתה נרדם, תרופות היפנוטיות, כגון בנזודיאזפינים או פנוברביטל, שהן חלק מתרופות משולבות רבות המכילות NSAIDs (סדלגין, פנטלגין, spasmoveralgin-neo), עשויים לעזור במידה מסוימת. עדיף ליטול את התרופה בדקות או בשעות הראשונות מתחילת התקף מיגרנה, רצוי לא יאוחר מ-2-4 שעות לאחר מכן.

עם שימוש תכוף במשככי כאבים, יש צורך בזהירות מיוחדת, שכן קיים סיכון לפתח כאב ראש הנגרם על ידי תרופות. מאמינים שחולה הנוטל תרופות מדי יום או כל יומיים עלול לפתח כאב ראש תרופתי לאחר שלושה חודשים.

אם NSAIDs לא עוזרים למטופל, ניתן להמליץ ​​על תכשירי ארגוטמין. לתרופות אלו יש אפקט כיווץ כלי דם חזק, מונעות דלקת נוירוגנית ובכך עוצרות את התקף המיגרנה. ארגוטמין נקבע כמונותרפיה או בשילוב עם משככי כאבים, נוגדי הקאות והרגעה, קפאין. היעילות של תכשירי ארגוטמין גבוהה יותר כאשר התרופה ניתנת, תוך עקיפת מערכת העיכול (נרות פי הטבעת, תרסיס לאף).

עם רגישות מוגברת לתכשירי ארגוט, תופעות לוואי אפשריות: כאבים רטרוסטרנליים, כאבים ופרסטזיה בגפיים, התכווצויות שרירים, הקאות, שלשולים. לתרסיס לאף Digidergot יש הכי פחות תופעות לוואי. מחלת לב איסכמית, יתר לחץ דם ומחלות היקפיות הן התוויות נגד למינוי תכשירי ארגוטמין.

המינון הראשוני הוא 1-2 מ"ג ארגוטמין, במידת הצורך ניתן לחזור על הקבלה לאחר 30 דקות, כאשר המינון הכולל לא יעלה על 5 מ"ג להתקף או 10 מ"ג לשבוע.

אגוניסטים סרוטונין סלקטיביים

לאגוניסטים סרוטונין סלקטיביים (imigran, naramig) יש השפעה סלקטיבית על קולטני הסרוטונין של כלי המוח, הגורמים להיצרות סלקטיבית של עורקי הצוואר, מבלי להשפיע באופן משמעותי על זרימת הדם המוחית. מאמינים כי התרחבות כלי הדם הללו היא המנגנון העיקרי להתפתחות מיגרנה בבני אדם. בנוסף, תרופות אלו מעכבות את פעילות העצב הטריגמינלי. הם יעילים ביותר הן ביחס ל-GB עצמו (עוצרים אפילו התקפי מיגרנה קשים ביותר), והן ביחס לבחילות והקאות.

אימיגרן משמש בצורת טבליות (טבליות של 50 מ"ג ו-100 מ"ג) ובהזרקה - 6 מ"ג תת עורית, ההחדרה מתבצעת באמצעות מזרק אוטומטי (המינון הכולל לא יעלה על 12 מ"ג ליום). תופעות הלוואי הן בדרך כלל קלות: סומק בפנים, עייפות, נמנום, חולשה, אי נוחות בחזה (ב-3-5% מהמטופלים).

אגוניסטים של סרוטונין הם גם התווית נגד במחלת לב כלילית, יתר לחץ דם.

לתרופה זולמיטריפטן (זולמיגרן) מנגנון פעולה שונה. נקודת היישום היא קולטני סרוטונין 5-HT B/D. התרופה גורמת לכיווץ כלי דם, בעיקר של כלי גולגולת, חוסמת שחרור של נוירופפטידים, בפרט, פפטיד וזואאקטיבי במעיים, שהוא משדר האפקטור העיקרי של עירור רפלקס הגורם להרחבת כלי הדם, העומד בבסיס הפתוגנזה של מיגרנה.

זה עוצר התפתחות של התקף מיגרנה ללא אפקט משכך כאבים ישיר. יחד עם הקלה בהתקף מיגרנה, הוא מקל על בחילות, הקאות (במיוחד בהתקפים בצד שמאל), פוטו-פונופוביה. בנוסף לפעולתו ההיקפית, יש לו השפעה על מרכזי גזע המוח הקשורים למיגרנה, מה שמסביר את אפקט הריבאונד המתמשך בטיפול בסדרה של התקפי מיגרנה.

הוא יעיל ביותר בטיפול מורכב במצב מיגרנה - סדרה של מספר התקפי מיגרנה קשים הבאים בזה אחר זה הנמשכים 2-5 ימים. מבטל מיגרנה הקשורה למחזור.

פעולת התרופה מתפתחת תוך 15-20 דקות ומגיעה לכל היותר שעה לאחר המתן. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג, אם כאב הראש אינו מוקל לחלוטין לאחר שעתיים, מנה שנייה של 2.5 מ"ג אפשרית. המינון היומי המרבי הוא 15 מ"ג. תופעות לוואי אפשריות עשויות לכלול נמנום, תחושת חום.

במחקר של נציג מקבוצת הטריפטנים זולמיגרנה התקבלו הנתונים הבאים: ב-20% מהמקרים - ירידה בתדירות התקפי המיגרנה, ב-10% מהמקרים - ירידה בחומרת תסמונת הכאב והנלוות תסמינים באותה תדירות, ב-50% מהמקרים - השפעה חיובית בהפרעות וגטטיביות, ירידה בכושר הביטוי של תסמונת אסתנית.

טיפול מונע במיגרנה (טבלה 19). יש לתת טיפול מונע בתנאים הבאים (סילברשטיין):
1. שני התקפים או יותר בחודש, הגורמים לנכות למשך 3 ימים או יותר.
2. תרופות סימפטומטיות הן התווית נגד (לא יעילות).
3. מצריך נטילת תרופות להפלה יותר מפעמיים בשבוע.
4. ישנן נסיבות מיוחדות, למשל, התקפים נדירים, אך גורמים להפרעות עמוקות ובולטות.

טבלה 19 טיפול מונע במיגרנה

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות תופעות לוואי: בחילות, הקאות, צרבת, כאבי בטן, הפרעות בצואה, פריחה בעור 1. רמזוליד 100 מ"ג 2 פעמים ביום. 2. Revmoxicam 7.5-15 מ"ג פעם אחת ביום. 3. נורופן 200-400 מ"ג 2-3 פעמים ביום. 4. קטופרופן 75 מ"ג 3 פעמים ביום. 5. נפרוקסן 250-500 מ"ג פעמיים ביום

תרופות נוגדות דיכאון 1. טריציקלי, בעל אפקט הרגעה התווית נגד בגלאוקומה, היפרפלזיה של הערמונית, הפרעות הולכה לבבית אמיטריפטילין 10-150 מ"ג ליום 2. מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין תופעות הלוואי כוללות בחילות, שלשולים, נדודי שינה, חרדה, הפרעות בתפקוד המיני Fluoxetine (Prozac) 10-80 מ"ג ליום ציטלופרם (Cytahexal) 20-40 מ"ג ליום

חוסמי בטא תופעות הלוואי כוללות עייפות, הפרעות במערכת העיכול, הפרעות שינה, יתר לחץ דם עורקי, גפיים קרות, ברדיקרדיה והפרעות בתפקוד המיני. התווית נגד: חולים עם אסטמה, ברונכיטיס חסימתית כרונית, אי ספיקת לב, חסימה אטריו-חדרי, סוכרת תלוית אינסולין, מחלת כלי דם היקפית פרופרנולול 60-160 מ"ג ליום Metoprolol 100-200 מ"ג ליום

חוסמי תעלות סידן Verapamil 120-480 מ"ג ליום (עלול לגרום ליתר לחץ דם עורקי, עצירות, בחילות)

הטיפול בקורס הוא 2-3 חודשים. קורסים של טיפול מונע צריכים להתבצע בשילוב עם תרופות המפסיקות ישירות את התקף המיגרנה. חוסמי β, תרופות נוגדות דיכאון, חוסמי תעלות סידן, תרופות אנטי-סרטונרגיות ונוגדי פרכוסים משמשים.

הטיפול מתחיל בדרך כלל עם חוסמי β או תרופות נוגדות דיכאון. בנוסף לטיפול התרופתי, רצוי לערוך פסיכותרפיה רציונלית, דיקור סיני, טכניקות הרפיה לשרירים הפריקרניים.

G.I. Lysenko, V.I. טקצ'נקו