שיעור חיסול. חיסול תרופות. סילוק כאינדיקטור אינטגרלי של חיסול. הרעיון של זמן מחצית החיים. פינוי כפרמטר העיקרי של פרמקוקינטיקה לשליטה במשטר המינון. המהות, המימד והקשר שלה עם אחרים

נצפה: 6215 | נוסף: 24 במרץ 2013

תהליך סילוק מסדר ראשון יכול להתאפיין על ידי פינוי, קבוע קצב אלימינציה ומחצית חיים של חיסול, שהם קבועים עבור כל תרופה.

קבוע קצב חיסול(קל, min-1) - מראה איזה חלק מהתרופה מסולק מהגוף ליחידת זמן. הערך של קל נמצא בדרך כלל על ידי פתרון המשוואה הפרמקוקינטית המתארת את תהליך סילוק התרופה מהדם, לכן קל נקרא האינדיקטור הקינטי המודל. kel אינו קשור ישירות לתכנון משטר המינון, אך ערכו משמש לחישוב פרמטרים פרמקוקינטיים אחרים.

מִרוָח(Cl, ml/min). ניתן להגדיר פינוי כנפח הדם שמתנקה מתרופה ליחידת זמן. מכיוון שפלזמה (דם) פועלת כחלק "גלוי" מנפח הפיזור, אזי, במילים אחרות, הפינוי הוא חלק מנפח הפיזור ממנו משתחררת התרופה ליחידת זמן. אם נסמן את הכמות הכוללת של התרופה בגוף כ אטות, והסכום שהוקצה דרך אביד, ואז:
.
מאידך, מהגדרת נפח הפיזור עולה כי הכמות הכוללת של התרופה בגוף היא Аtot=Vd´Cter/פלזמה. החלפת ערך זה בנוסחת האישור, נקבל:
.
לפיכך, פינוי הוא היחס בין קצב ההפרשה של תרופה לריכוזה בפלסמת הדם. בצורה זו, נוסחת הפינוי משמשת לחישוב מינון התחזוקה של התרופה ( Dp), כלומר המינון של התרופה שאמור לפצות על אובדן התרופה ולשמור על רמתה ברמה קבועה:
קצב מתן = קצב הפרשה = Cl´Cter (מינון/דקה)
Dp = קצב הזרקה לא (t הוא המרווח בין נטילת התרופה)
יש פינוי מוחלט, המשקף את סך כל תהליכי סילוק התרופה ואת הפינוי של כל אחד מאיברי הפירוק (כבד, כליות, עור, ריאות וכו'). בדרך זו, Cl סך = Cl כליות + Cl כבד + Cl איברים אחרים.

חצי תקופת חיסול(t½, min-1) הוא הזמן הנדרש להפחתת ריכוז התרופה בדם בחצי בדיוק. לא משנה באיזו דרך מושגת הירידה בריכוז - בעזרת ביוטרנספורמציה, הפרשה, או עקב שילוב של שני התהליכים. בדרך כלל, זמן מחצית החיים נקבע מהיחס:

כל שלושת האינדיקטורים Vd, Cl ו-t½ מחוברים ביניהם על ידי הקשרים הבאים:
ו.
במקרה של קינטיקה מסדר אפס, המושג פינוי קבוע, זמן מחצית חיים של חיסול וקצב חיסול מאבד את משמעותו - כל הפרמטרים הללו משתנים ללא הרף, יחד עם שינויים בריכוז התרופה בדם, כלומר. הם לובשים צורה של תלות תפקודית. לדוגמה, אישור מוגדר כ:
,
כאשר Km הוא ריכוז התרופה שבו קצב סילוקה הוא 50% מהמקסימום.

השווה עם הנוסחה הקלאסית המשמשת בפיזיולוגיה כדי לקבוע פינוי כליות: . כאן ומטה, כל הנוסחאות והחישובים ניתנים עבור מודל חד-חדרי של פרמקוקינטיקה, כלומר. המשך מהעמדה שהתרופה מפוזרת באופן שווה ובאותה מהירות על כל האיברים והרקמות.

יש להבין את החיסול כמכלול כל תהליכי חילוף החומרים וההפרשה המובילים לירידה בתכולת הצורה הפעילה של התרופה בגוף ובריכוזה בפלסמת הדם.

שני האיברים העיקריים שבהם מתרחשת סילוק תרופות הם הכליות והכבד. בכליות החיסול מתבצע בעיקר בהפרשה. בכבד, סילוק התרופה מתרחש על ידי טרנספורמציה ביולוגית של חומר האב למטבוליטים אחד או יותר ועל ידי הפרשת החומר ללא שינוי במרה.

איברים אחרים לסילוק תרופות כוללים את הריאות, הדם, השרירים וכל איברים אחרים שבהם חומרים עוברים חילוף חומרים או יכולים להיות מופרשים.

פינוי הוא מדד ליכולת הגוף לסלק תרופה. במקרה הפשוט ביותר, פינוי תרופה (Cl) הוא היחס בין קצב סילוק התרופה בכל הדרכים האפשריות לריכוז שלה בפלסמה בדם (ג):

Cl = קצב חיסול / שניות

בבסיסו, ערך הפינוי מציין מספרית את נפח הפלזמה המשתחררת לחלוטין מהתרופה ליחידת זמן. ברור שהפינוי הכולל משקף את סילוק התרופה בכל אחד מאיברי החיסול והוא ערך כולל, כלומר. Cl total (סיסטמי) = Cl renal + Cl hepatic + Cl בדרכים אחרות.

אינדיקטורים נוספים המאפיינים את תהליך האלימינציה הם קבוע קצב האלימינציה (K el) ומחצית החיים (T 1/2).

קבוע קצב החיסול (K el) מציין איזה חלק מהחומר מסולק מהגוף ליחידת זמן.

זמן מחצית החיים (T 1/2) הוא הזמן הנדרש להפחתת ריכוז התרופה בפלסמת הדם במהלך חיסול במחצית מהמקור.

ביטול הצו הראשון.

המונח "מסדר ראשון" פירושו שקצב הפירוק הוא פרופורציונלי לריכוז החומר, כלומר ככל שהריכוז גבוה יותר, כך תסולק כמות החומר ביחידת זמן. ככל שהריכוז יורד, יורדת גם כמות החומר המופרש ליחידת זמן. כתוצאה מכך, ריכוז התרופה בפלזמה יורד באופן אקספוננציאלי לאורך זמן (ראה איור להלן).

תרופות בעלות קינטיקה של אלימינציה מסדר ראשון (וזו רוב התרופות בשימוש במינונים טיפוליים) מתאפיינות בזמן מחצית חיים קבוע, שניתן להשתמש בו כדי לקבוע את הזמן שבמהלכו ניתן להסיר את התרופה לחלוטין מהגוף. ניתן בקלות לחשב שזה דורש זמן השווה ל-4-5 מחצית חיים.

ביטול סדר האפס. המונח "סדר אפס" פירושו שקצב החיסול הוא קבוע (מסלקת כמות זהה מסוימת של חומר ליחידת זמן) ואינה תלויה בריכוז החומר. כתוצאה מכך, ריכוז החומר בפלזמה יפחת באופן ליניארי עם הזמן (איור למטה). קינטיקה של סילוק מסדר אפס היא נדירה יחסית, למשל, אם מינון התרופה הניתנת עולה על יכולתם של האנזימים המעורבים בסילוק התרופה. מצב זה נוצר כאשר, למשל, מוכנס אתנול לגוף, שימוש במינונים טיפוליים או רעילים גבוהים של חומצה אצטילסליצילית, התרופה האנטי-אפילפטית פניטואין.

במקרה של קינטיקה מסדר אפס, מושג זמן מחצית החיים מאבד ממשמעותו - פרמטר זה משתנה ללא הרף, יחד עם שינוי בריכוז התרופה בדם.

עוד על חיסול סמים. סילוק כאינדיקטור אינטגרלי של חיסול. הרעיון של זמן מחצית החיים:

נומנקלטורה של תרופות. הרעיון של שמות גנריים וממותגים (מסחריים) בינלאומיים של תרופות
אינדיבידואליות אינטגרלית כתוצאה וכתנאי להתפתחות אנושית
אינדיבידואליות אינטגרלית כתוצאה וכתנאי להתפתחות אנושית
טרנספורמציה ביולוגית של תרופות בגוף. תגובות לא סינתטיות וסינטטיות של מטבוליזם של תרופות. תפקידם של אנזימי כבד מיקרוזומליים. אפקט המעבר הראשון. מטבוליזם של תרופות חוץ-כבדיות. המושג "פרו-תרופות". הבדלים אינדיבידואליים בשיעור השבתת התרופות והגורמים להן.

פרטים

פרמקולוגיה כללית. פרמקוקינטיקה

פרמקוקינטיקה- חלק בפרמקולוגיה המוקדש לחקר הדפוסים הקינטיים של הפצה של חומרים רפואיים. הוא חוקר שחרור של חומרים רפואיים, ספיגה, הפצה, שקיעה, טרנספורמציה ושחרור של חומרים רפואיים.

דרכי מתן תרופות

קצב התפתחות ההשפעה, חומרתה ומשך הזמן תלויים בדרך המתן. במקרים מסוימים, דרך המתן קובעת את אופי הפעולה של חומרים.

לְהַבחִין:

1) דרכי מתן אנטרליות (דרך מערכת העיכול)

עם דרכי מתן אלו, חומרים נספגים היטב, בעיקר על ידי דיפוזיה פסיבית דרך הממברנה. לכן, תרכובות לא קוטביות ליפופיליות נספגות היטב ותרכובות קוטביות הידרופיליות נספגות בצורה גרועה.

מתחת ללשון (תת לשוני)

ספיגה מתרחשת מהר מאוד, חומרים נכנסים לזרם הדם, עוקפים את הכבד. עם זאת, משטח היניקה קטן, ורק חומרים פעילים במיוחד הניתנים במינונים קטנים יכולים להינתן בדרך זו.

דוגמה: טבליות ניטרוגליצרין המכילות 0.0005 גרם ניטרוגליצרין. הפעולה מתרחשת תוך 1-2 דקות.

דרך הפה (לכל הפעלה)

חומרים רפואיים פשוט נבלעים. הספיגה מתרחשת בחלקה מהקיבה, אך לרוב מהמעי הדק (הדבר מקל על ידי משטח הספיגה הגדול של המעי ואספקת הדם האינטנסיבית שלו). מנגנון הספיגה העיקרי במעי הוא דיפוזיה פסיבית. הספיגה מהמעי הדק איטית יחסית. זה תלוי בתנועתיות המעי, pH, כמות ואיכות תוכן המעי.

מהמעי הדק, החומר נכנס לכבד דרך מערכת הוורידים השעריים של הכבד ורק אז למחזור הדם הכללי.

ספיגת החומרים מווסתת גם על ידי טרנספורטר ממברנה מיוחד - P-glycoprotein. זה מקדם את הפרשת חומרים לתוך לומן המעי ומונע את ספיגתם. מעכבים ידועים של חומר זה הם ציקלוספורין A, quinidine, verapamil, itraknazol וכו'.

יש לזכור שחלק מהחומרים הרפואיים אינם רצויים למתן דרך הפה, שכן הם נהרסים במערכת העיכול על ידי פעולת מיץ קיבה ואנזימים. במקרה זה (או אם לתרופה יש השפעה מרגיזה על רירית הקיבה), היא נקבעת בכמוסות או בדראג'ים, המתמוססים רק במעי הדק.

פי הטבעת (לפי הטבעת)

חלק ניכר מהחומר (כ-50%) נכנס למחזור הדם, עוקף את הכבד. בנוסף, בדרך מתן זו, החומר אינו חשוף לאנזימי מערכת העיכול. הקליטה מתרחשת על ידי דיפוזיה פשוטה. חומרים רקטליים נקבעים בצורה של נרות או חוקנים.

חומרים רפואיים בעלי מבנה של חלבונים, שומנים ופוליסכרידים אינם נספגים במעי הגס.

נתיב מתן דומה משמש גם לחשיפה מקומית.

2) דרכי מתן פרנטרליות

החדרת חומרים עוקפים את מערכת העיכול.

תַת עוֹרִי

חומרים יכולים להיספג על ידי דיפוזיה וסינון פסיביים דרך חללים בין-תאיים. עם orbase זה, ניתן להזריק גם חומרים קוטביים לא-קוטביים ליפופיליים וגם הידרופיליים מתחת לעור.

בדרך כלל תמיסות של חומרים רפואיים ניתנות תת עורית. לפעמים - תמיסות שמן או תרחיפים.

תוך שרירית

חומרים נספגים באותו אופן כמו במתן תת עורי, אך מהר יותר, מאחר ווסקולריזציה של שרירי השלד בולטת יותר בהשוואה לשומן תת עורי.

אין להזריק לשרירים תמיסות היפרטוניות, חומרים מגרים.

במקביל מזריקים לשרירים תמיסות שמן, תרחיפים על מנת ליצור מחסן של התרופה, בו התרופה יכולה להיספג בדם לאורך זמן.

תוך ורידי

החומר הרפואי נכנס מיד לזרם הדם, ולכן פעולתו מתפתחת מהר מאוד - תוך 1-2 דקות. כדי לא ליצור ריכוז גבוה מדי של החומר בדם, הוא מדולל בדרך כלל ב-10-20 מ"ל תמיסת נתרן כלוריד איזוטונית ומוזרק באיטיות במשך מספר דקות.

אין להזריק תמיסות שמן לווריד, השעיות עקב סכנת חסימה של כלי דם!

תוך עורקי

מאפשר ליצור באזור שמסופק לדם מהעורק הזה, ריכוז גבוה של החומר. תרופות אנטי סרטניות ניתנות לעתים בדרך זו. כדי להפחית את ההשפעה הרעילה הכללית, ניתן לעכב את יציאת הדם באופן מלאכותי על ידי מריחת חוסם עורקים.

תוך חזה

משמש בדרך כלל כאשר חוסר האפשרות הטכנית של מתן תוך ורידי. התרופה מוזרקת לחומר הספוגי של עצם החזה. השיטה משמשת לילדים ולקשישים.

תוך פריטונאלי

בשימוש נדיר, בדרך כלל בפעולות. הפעולה מגיעה מהר מאוד, שכן רוב התרופות נספגות היטב דרך הסדינים של הצפק.

שְׁאִיפָה

מתן תרופות בשאיפה. כך מכניסים חומרים גזים, אדים של נוזלים נדיפים, אירוסולים.

הריאות מסופקות היטב בדם, כך שהספיגה מתרחשת מהר מאוד.

טרנסדרמלי

אם אתה צריך פעולה ארוכת טווח של תרופות ליפופיליות במיוחד שחודרות בקלות דרך עור שלם.

תוך-נאזלית

להחדרה לחלל האף בצורה של טיפות או תרסיס, על בסיס פעולה מקומית או resorptive.

חדירת תרופות דרך הממברנה. חומרים ליפופיליים לא קוטביים. חומרים קוטביים הידרופיליים.

אופני החדירה העיקריים הם דיפוזיה פסיבית, הובלה אקטיבית, דיפוזיה קלה ופינוציטוזיס.

קרום הפלזמה מורכב בעיקר משומנים, מה שאומר שרק חומרים ליפופילים לא קוטביים יכולים לחדור דרך הממברנה על ידי דיפוזיה פסיבית. להיפך, חומרים קוטביים הידרופיליים (HPV) למעשה אינם חודרים לממברנה בדרך זו.

חומרים רפואיים רבים הם אלקטרוליטים חלשים. בתמיסה, חלק מהחומרים הללו נמצאים בצורה לא מיוננת, כלומר. בלא קוטבי, וחלק - בצורה של יונים הנושאים מטענים חשמליים.

על ידי דיפוזיה פסיבית, החלק הלא מיונן של האלקטרוליט החלש חודר לממברנה

כדי להעריך את היינון, נעשה שימוש בערך pK a - הלוגריתם השלילי של קבוע היינון. מבחינה מספרית, pK a שווה ל-pH שבו מיוננות מחצית מהמולקולות של התרכובת.

כדי לקבוע את מידת היינון, נעשה שימוש בנוסחת הנדרסון-האסלבך:

pH = pKa+ - עבור בסיסים

יינון של בסיסים מתרחש על ידי פרוטונציה שלהם

דרגת היינון נקבעת כדלקמן

pH \u003d pK a + - עבור חומצות

יינון של חומצות מתרחש על ידי פרוטונציה שלהן.

מופעל \u003d H + + A -

עבור חומצה אצטילסליצילית pKa = 3.5. ב-pH = 4.5:

לכן, ב-pH = 4.5, חומצה אצטילסליצילית תתפרק כמעט לחלוטין.

מנגנוני ספיגה

סמים יכולים להיכנס לתא על ידי:

דיפוזיה פסיבית

ישנם אקוופורינים בממברנה שדרכם מים נכנסים לתא ויכולים לעבור בדיפוזיה פסיבית לאורך שיפוע הריכוז חומרים קוטביים הידרופיליים בעלי גדלים מולקולריים קטנים מאוד מומסים במים (אקוופורינים אלו צרים מאוד). עם זאת, סוג זה של כניסת תרופות לתא נדיר מאוד, שכן גודלן של רוב מולקולות התרופה עולה על קוטר האקוופורינים.

כמו כן, חומרים ליפופיליים לא קוטביים חודרים באמצעות דיפוזיה פשוטה.

מעבר פעיל

הובלה של תרופה קוטבית הידרופלית על פני ממברנה כנגד שיפוע ריכוז באמצעות נשא מיוחד. הובלה כזו היא סלקטיבית, רוויה ודורשת אנרגיה.

תרופה שיש לה זיקה לחלבון טרנספורט נקשרת לאתרי הקישור של טרנספורטר זה בצד אחד של הממברנה, לאחר מכן מתרחש שינוי קונפורמציה של הטרנספורטר, ולבסוף החומר משתחרר בצד השני של הממברנה.

דיפוזיה הקלה

הובלה של חומר קוטבי הידרופילי על פני הממברנה על ידי מערכת הובלה מיוחדת לאורך שיפוע ריכוז, ללא צריכת אנרגיה.

פינוציטוזיס

פלישות של קרום התא המקיפות את המולקולות של חומר ויוצרות שלפוחיות העוברות דרך הציטופלזמה של התא ומשחררות את החומר מהצד השני של התא.

סִנוּן

דרך הנקבוביות של הממברנות.

גם משנה סינון של תרופות דרך חללים בין-תאיים.

סינון של HPV דרך חללים בין-תאיים חשוב לספיגה, הפצה והפרשה ותלוי ב:

א) גודל החללים הבין-תאיים

ב) גודל מולקולות החומרים

1) דרך הרווחים בין תאי האנדותל בנימי הגלומרולי הכליות, רוב התרופות בפלסמת הדם עוברות בקלות בסינון, אם הן אינן קשורות לחלבוני פלזמה.

2) בנימים ובוורידים של השומן התת עורי, שרירי השלד, הרווחים בין תאי האנדותל מספיקים למעבר של רוב התרופות. לכן, בהזרקה מתחת לעור או לשרירים, גם חומרים ליפופילים לא קוטביים (בדיפוזיה פסיבית בשלב הליפיד) וגם חומרים קוטביים הידרופיליים (על ידי סינון ודיפוזיה פסיבית בשלב המימי דרך המרווחים בין תאי האנדותל) נספגים היטב. ולחדור לתוך הדם.

3) כאשר HPV מוכנס לדם, חומרים חודרים במהירות לרוב הרקמות דרך הרווחים בין אנדותליוציטים נימיים. יוצאים מן הכלל הם חומרים שיש עבורם מערכות הובלה פעילות (התרופה האנטי-פרקינסונית levadopa) ורקמות המופרדות מהדם על ידי מחסומים היסטו-המטולוגיים. חומרים קוטביים הידרופיליים יכולים לחדור מחסומים כאלה רק במקומות מסוימים שבהם המחסום מתבטא בצורה גרועה (באזור postrema של medulla oblongata, HPV חודר לתוך אזור ההדק של מרכז ההקאה).

חומרים ליפופיליים לא קוטביים חודרים בקלות לתוך מערכת העצבים המרכזית דרך מחסום הדם-מוח על ידי דיפוזיה פסיבית.

4) באפיתל של מערכת העיכול המרווחים הבין-תאיים קטנים ולכן HPV נספג בו בצורה גרועה. לפיכך, החומר הקוטבי ההידרופילי ניאוסטיגמין נקבע מתחת לעור במינון של 0.0005 גרם, וכדי להשיג אפקט דומה במתן דרך הפה, יש צורך במינון של 0.015 גרם.

חומרים ליפופיליים לא קוטביים נספגים בקלות במערכת העיכול על ידי דיפוזיה פסיבית.

זמינות ביולוגית. חיסול פרה-מערכתי.

בשל העובדה שהפעולה המערכתית של חומר מתפתחת רק כאשר הוא נכנס לזרם הדם, משם הוא נכנס לרקמות, הוצע המונח "זמינות ביולוגית".

בכבד, חומרים רבים עוברים טרנספורמציה ביולוגית. באופן חלקי, החומר יכול להיות מופרש לתוך המעי עם מרה. לכן רק חלק מהחומר המוזרק יכול להיכנס לדם, השאר חשוף חיסול במהלך המעבר הראשון דרך הכבד.

חיסול– טרנספורמציה ביולוגית + הפרשה

בנוסף, תרופות עלולות שלא להיספג לחלוטין במעי, לעבור חילוף חומרים בדופן המעי ולהוציא ממנה חלקית. כל זה, יחד עם חיסול במהלך המעבר הראשון דרך הכבד, נקרא חיסול ראשון.

זמינות ביולוגית- כמות החומר ללא שינוי שנכנסה למחזור הכללי, כאחוז מהכמות הניתנת.

ככלל, ספרי העיון מציינים את הערכים של הזמינות הביולוגית במתן דרך הפה. לדוגמה, הזמינות הביולוגית של פרופרנולול היא 30%. המשמעות היא שכאשר ניתן דרך הפה במינון של 0.01 (10 מ"ג), רק 0.003 (3 מ"ג) של פרופרנולול ללא שינוי נכנסים לזרם הדם.

כדי לקבוע את הזמינות הביולוגית, התרופה מוזרקת לווריד (בדרך מתן תוך ורידי, הזמינות הביולוגית של החומר היא 100%). במרווחי זמן מסוימים נקבעים ריכוזי החומר בפלסמת הדם ולאחר מכן משרטטים עקומה של השינוי בריכוז החומר לאורך זמן. לאחר מכן אותה מנה של החומר ניתנת דרך הפה, נקבע ריכוז החומר בדם ונבנית גם עקומה. מדוד את השטח מתחת לעקומות - AUC. זמינות ביולוגית - F - מוגדרת כיחס בין AUC במתן דרך הפה ל-AUC במתן תוך ורידי ומצוין כאחוז.

שקילות ביולוגית

עם אותה זמינות ביולוגית של שני חומרים, קצב כניסתם למחזור הכללי יכול להיות שונה! בהתאם לכך, הדברים הבאים יהיו שונים:

הגיע הזמן להגיע לריכוז שיא

ריכוז מקסימלי בפלזמה

גודל ההשפעה הפרמקולוגית

לכן מוצג המושג של ביו-אקוויוולנטיות.

ביולוגיות - משמעותה זמינות ביולוגית דומה, שיא הפעולה, אופי וגודל ההשפעה הפרמקולוגית.

הפצה של חומרים רפואיים.

כאשר משתחררים לזרם הדם, חומרים ליפופיליים, ככלל, מפוזרים באופן שווה יחסית בגוף, בעוד שחומרים קוטביים הידרופיליים מפוזרים בצורה לא אחידה.

השפעה משמעותית על אופי הפצת החומרים מופעלת על ידי מחסומים ביולוגיים שהם נתקלים בדרכם: דפנות נימים, קרומי תאים ופלזמה, מחסומי דם-מוח ושליה (ראוי לראות את הסעיף "סינון דרך חללים בין-תאיים). ").

לאנדותל של נימי המוח אין נקבוביות, אין כמעט פינוציטוזיס. Astroglia גם לשחק תפקיד, אשר להגדיל את כוח המחסום.

מחסום המטואופטלמי

מונע חדירת חומרים קוטביים הידרופיליים מהדם לרקמת העין.

שליה

מונע חדירת חומרים קוטביים הידרופיליים מגוף האם לגוף העובר.

לאפיין התפלגות של חומר תרופתי במערכת של מודל פרמקוקינטי חד-חדרי (הגוף מיוצג באופן קונבנציונלי כחלל בודד מלא בנוזל. בעת מתן החומר התרופה מופץ באופן מיידי ואחיד) תוך שימוש במדד כמו ה- נפח הפצה לכאורה - V d

נפח הפצה לכאורהמשקף את נפח הנוזל המשוער שבו החומר מופץ.

אם עבור חומר מרפא V d \u003d 3 l (נפח פלזמה בדם), אז זה אומר שהחומר נמצא בפלסמת הדם, אינו חודר לתאי הדם ואינו עוזב את זרם הדם. אולי זהו חומר בעל משקל מולקולרי גבוה (V d עבור הפרין = 4 ליטר).

V d \u003d 15 ליטר פירושו שהחומר נמצא בפלסמת הדם (3 ליטר), בנוזל הבין-תאי (12 ליטר) ואינו חודר לתאי רקמה. זה כנראה חומר קוטבי הידרופילי.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l פירושו שהחומר מופקד ברקמות היקפיות וריכוזו בדם נמוך. לדוגמה, עבור imipramine - נוגד דיכאון טריציקלי - V d \u003d 23 l / kg, כלומר, כ 1600 l. המשמעות היא שריכוז האימיפרמין בדם נמוך מאוד ובמקרה של הרעלה באימיפרמין ההמודיאליזה אינה יעילה.

לְהַפְקִיד

במהלך הפצת חומר התרופה בגוף, חלק יכול להישמר (להפקיד) ברקמות שונות. מהמחסן, החומר משתחרר לדם ויש לו השפעה תרופתית.

1) חומרים ליפופיליים יכולים להיות מופקדים ברקמת השומן. תרופת ההרדמה תיאופנטל-נתרן גורמת להרדמה הנמשכת 15-20 דקות, שכן 90% מהתיאופנטל-נתרן מושקע ברקמת השומן. לאחר הפסקת ההרדמה, שינה לאחר ההרדמה מתרחשת למשך 2-3 שעות עקב שחרור נתרן תיאופנטל.

2) טטרציקלינים מופקדים ברקמת העצם למשך זמן רב. לכן, זה לא נקבע לילדים מתחת לגיל 8, מכיוון שהוא יכול לשבש את התפתחות העצם.

3) שקיעה הקשורה לפלסמה בדם. בשילוב עם חלבוני פלזמה, החומרים אינם מראים פעילות פרמקולוגית.

טרנספורמציה ביולוגית

רק תרכובות מיוננות הידרופיליות מאוד, סוכנים להרדמה בשאיפה, משתחררות ללא שינוי.

טרנספורמציה ביולוגית של רוב החומרים מתרחשת בכבד, שם נוצרים בדרך כלל ריכוזים גבוהים של חומרים. בנוסף, ביוטרנספורמציה יכולה להתרחש בריאות, כליות, דופן המעי, העור וכו'.

לְהַבחִין שני סוגים עיקרייםטרנספורמציות ביולוגיות:

1) טרנספורמציה מטבולית

הפיכת חומרים באמצעות חמצון, הפחתה והידרוליזה. חמצון מתרחש בעיקר עקב אוקסידאזות מיקרוזומליות של פעולה מעורבת בהשתתפות NADP, חמצן וציטוכרום P-450. השיקום מתרחש בהשפעת מערכת הניטרו והאזורדוקטאזים וכו'. הם בדרך כלל מבצעים הידרוליזה של אסטראזות, קרבוקסיל אסטראזות, אמידאזות, פוספטאזות וכו'.

מטבוליטים בדרך כלל פחות פעילים מחומרי האב, אך לפעמים פעילים יותר מהם. לדוגמא: אנלפריל עובר חילוף חומרים לאנפרילט, בעל השפעה בולטת להורדת לחץ דם. עם זאת, הוא נספג בצורה גרועה במערכת העיכול, ולכן הם מנסים לתת לוריד.

מטבוליטים עשויים להיות רעילים יותר מחומרי האב. המטבוליט של אקמול, N-acetyl-para-benzoquinone imine, גורם לנמק בכבד במקרה של מנת יתר.

2) צימוד

תהליך ביוסינתטי המלווה בהוספת מספר קבוצות כימיות או מולקולות של תרכובות אנדוגניות לחומר רפואי או למטבוליטים שלו.

תהליכים עוברים אחד אחרי השני, או ממשיכים בנפרד!

יש גם:

- טרנספורמציה ביולוגית ספציפית

אנזים בודד פועל על תרכובת אחת או יותר, תוך שהוא מפגין פעילות מצע גבוהה. דוגמה: מתיל אלכוהול מתחמצן על ידי אלכוהול דהידרוגנז עם היווצרות של פורמלדהיד וחומצה פורמית. אתיל אלכוהול מתחמצן גם הוא על ידי אקלוגולד דהידרוגנז, אך הזיקה של אתנול לאנזים גבוהה בהרבה מזו של מתנול. לכן, אתנול יכול להאט את ההמרה הביולוגית של מתנול ולהפחית את הרעילות שלו.

- טרנספורמציה ביולוגית לא ספציפית

בהשפעת אנזימי כבד מיקרוזומליים (בעיקר אוקסידאזים בתפקוד מעורב) הממוקמים באזורי הפנים החלקים של הרשת האנדופלזמית של תאי הכבד.

כתוצאה מהתמרה ביולוגית, חומרים לא טעונים ליפופיליים מומרים בדרך כלל לחומרים טעונים הידרופיליים, ולכן הם מופרשים בקלות מהגוף.

משיכה (הפרשה)

חומרים רפואיים, מטבוליטים וצמודים, מופרשים בעיקר בשתן ובמרה.

-עם שתן

בכליות, תרכובות במשקל מולקולרי נמוך המומסות בפלזמה (לא קשורות לחלבונים) מסוננות דרך קרומי הנימים של הגלומרולי והכמוסות.

גם הפרשה פעילה של חומרים באבובית הפרוקסימלית בהשתתפות מערכות תחבורה משחקת תפקיד פעיל. חומצות אורגניות, סליצילטים, פניצילינים משתחררים בדרך זו.

חומרים יכולים להאט את הפרשתם זה של זה.

חומרים ליפופיליים לא טעונים נספגים מחדש על ידי דיפוזיה פסיבית. קוטבי הידרופילי אינם נספגים מחדש ומופרשים בשתן.

pH חשוב מאוד. להסרה מואצת של תרכובות חומציות, יש לשנות את תגובת השתן לצד האלקליני, וכדי להסיר את הבסיסים - לצד החומצי.

- עם מרה

כך מופרשים טטרציקלינים, פניצילינים, קולכיצין וכו'. תרופות אלו מופרשות באופן משמעותי במרה, ואז מופרשות חלקית בצואה, או נספגות מחדש ( פְּנִימִי-מיחזור כבד).

- עם הסודות של בלוטות שונות

יש לשים לב במיוחד לעובדה שבמהלך ההנקה בלוטות החלב מפרישות חומרים רבים שמקבלת אם מינית.

חיסול

ביוטרנספורמציה + הפרשה

כדי לכמת את התהליך, נעשה שימוש במספר פרמטרים: קבוע קצב אלימינציה (K elim), מחצית חיים (t 1/2), פינוי כולל (Cl T).

קבוע קצב חיסול - ק עלים- משקף את קצב ההרחקה של חומר מהגוף.

זמן מחצית חיים של חיסול - t 1/2- משקף את הזמן הנדרש להפחתת ריכוז החומר בפלזמה ב-50%

דוגמה: חומר A מוזרק לווריד במינון של 10 מ"ג. קבוע קצב אלימינציה = 0.1/שעה. לאחר שעה יישארו 9 מ"ג בפלזמה, לאחר שעתיים - 8.1 מ"ג.

חיסול - Cl T- כמות פלזמת הדם שהתנקה מחומר ליחידת זמן.

יש פינוי כליות, כבד וטיול.

בריכוז קבוע של חומר בפלסמת הדם, פינוי כליות - Cl r נקבע באופן הבא:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / min]

כאשר C u ו-C p הם ריכוז החומר בשתן ובפלזמת הדם, בהתאמה.

V u - קצב מתן השתן.

מרווח קרקע כללי Cl T נקבע לפי הנוסחה: Cl T = V d x K el

הפינוי הכולל מראה איזה חלק מנפח הפיזור משתחרר מהחומר ליחידת זמן.

קבוע קצב חיסול(k el , min -1) - מראה איזה חלק מהתרופה מסולק מהגוף ליחידת זמן Þ Kel = A ex /A total, כאשר A ex היא כמות התרופות המשתחררות ביחידות. זמן, Atot - כמות הסמים הכוללת בגוף.

הערך של k el נמצא בדרך כלל על ידי פתרון המשוואה הפרמקוקינטית המתארת את תהליך סילוק התרופה מהדם, לכן k el נקרא האינדיקטור הקינטי המודל. K el אינו קשור ישירות לתכנון משטר המינון, אך ערכו משמש לחישוב פרמטרים פרמקוקינטיים אחרים.

קבוע החיסול הוא ביחס ישר לסיקול וביחס הפוך לנפח הפיזור (מהגדרת הפינוי): Kel=CL/Vd; = שעה -1 /דקה -1 = חלק לשעה.

זמן מחצית חיים של תרופות, מהותם, מימדם, הקשר עם פרמטרים פרמקוקינטיים אחרים.

חצי תקופת חיסול(t ½, min) הוא הזמן הנדרש להפחתת ריכוז התרופות בדם בדיוק בחצי. אין זה משנה כיצד מושגת הירידה בריכוז – בעזרת ביוטרנספורמציה, הפרשה, או עקב שילוב של שני התהליכים.

זמן מחצית החיים נקבע על ידי הנוסחה:

זמן מחצית החיים הוא הפרמטר הפרמקוקינטי החשוב ביותר המאפשר:

ב) לקבוע את הזמן של חיסול מוחלט של התרופה

ג) לחזות את ריכוז התרופה בכל עת (עבור תרופות עם קינטיקה מסדר ראשון)

פינוי כפרמטר העיקרי של פרמקוקינטיקה לשליטה במשטר המינון. המהות, הממד והקשר שלו עם אינדיקטורים פרמקוקינטיים אחרים.

מִרוָח(Cl, ml/min) - נפח הדם שמתנקה מתרופות ליחידת זמן.

כי פלזמה (דם) היא החלק ה"גלוי" בנפח ההפצה, ואז הפינוי הוא החלק מנפח ההפצה שממנו משתחררת התרופה ליחידת זמן. אם נסמן את הכמות הכוללת של התרופה בגוף כ סה"כ, והסכום שהוקצה דרך א vyd, לאחר מכן:

מאידך, מהגדרת נפח הפיזור עולה כי הכמות הכוללת של התרופה בגוף היא סה"כ \u003d V d ´C ter / פלזמה. החלפת ערך זה בנוסחת האישור, נקבל:

לפיכך, פינוי הוא היחס בין קצב ההפרשה של תרופה לריכוזה בפלסמת הדם.

בצורה זו, נוסחת הפינוי משמשת לחישוב מינון התחזוקה של התרופה ( ד עמ'), כלומר המינון של התרופה שאמור לפצות על אובדן התרופה ולשמור על רמתה ברמה קבועה:

קצב העירוי = קצב ההפרשה = Cl´C ter (מינון/דקה)

D p \u003d קצב ההזרקה לא (זה המרווח בין נטילת התרופה)

מרווח קרקע הוא תוסף, כלומר סילוק של חומר מהגוף יכול להתרחש בהשתתפות תהליכים המתרחשים בכליות, ריאות, כבד ואיברים אחרים: Cl systemic = Cl renal. + Cl כבד + Cl אחרים.

אישור מותאם עם זמן מחצית החיים של התרופות ונפח ההפצה: t 1/2 \u003d 0.7 * Vd / Cl.

מָנָה. סוגי מינון. יחידות מינון של תרופות. יעדי מינון תרופות, שיטות ואפשרויות מתן, מרווח מתן.

השפעת התרופות על הגוף נקבעת במידה רבה על פי המינון שלהן.

מָנָה- כמות החומר המוכנסת לגוף בבת אחת; מבוטא במשקל, נפח או יחידות מותנות (ביולוגיות).

סוגי מינון:

א) מנה בודדת - כמות החומר בבת אחת

ב) מינון יומי - כמות התרופה שנרשמה ליום במנה אחת או יותר

ג) מנת קורס - הכמות הכוללת של התרופה במהלך הטיפול

ד) מינונים טיפוליים - מינונים שבהם התרופה משמשת למטרות טיפוליות או מניעתיות (סף, או מינימום יעיל, מינונים טיפוליים ממוצעים והכי גבוהים).

ה) מינונים רעילים וקטלניים - מינונים של תרופות שבהן מתחילות להיות להן השפעות רעילות בולטות או לגרום למוות של האורגניזם.

ו) מינון העמסה (מבוא) - כמות התרופה הניתנת, הממלאת את כל נפח ההפצה של הגוף בריכוז הנוכחי (הטיפולי): VD = (Css * Vd) / F

ז) מנת תחזוקה - כמות תרופות הניתנת באופן שיטתי המפצה על אובדן תרופות עם פינוי: PD \u003d (Css * Cl * DT) / F

יחידות מינון של תרופות:

1) בגרם או בשברים של גרם של תרופות

2) מספר התרופות לכל 1 ק"גמשקל גוף (לדוגמה, 1 מ"ג/ק"ג) או לכל יחידת משטח גוף (לדוגמה, 1 מ"ג/מ"ר)

המטרות של מינון התרופה:

1) לקבוע את כמות התרופות הנדרשות כדי לגרום לאפקט הטיפולי הרצוי עם משך זמן מסוים

2) להימנע מתופעות של שיכרון ותופעות לוואי בעת מתן תרופות

שיטות מתן תרופות: 1) אנטרלי 2) פרנטרלי (ראה v. 5)

אפשרויות להחדרת תרופות:

א) מתמשך (באמצעות עירוי תוך-וסקולרי לטווח ארוך של טפטוף תרופות או באמצעות מחלקים אוטומטיים). עם מתן תרופות מתמשך, ריכוזו בגוף משתנה בצורה חלקה ואינו עובר תנודות משמעותיות.

ב) מתן לסירוגין (שיטות הזרקה או ללא הזרקה) - מתן התרופה במרווחי זמן מסוימים (מרווחי מינון). עם מתן לסירוגין של תרופות, הריכוז שלה בגוף משתנה ללא הרף. לאחר נטילת מינון מסוים, היא תחילה עולה, ולאחר מכן יורדת בהדרגה, ומגיעה לערך מינימלי לפני המתן הבא של התרופה. תנודות בריכוז הן משמעותיות יותר, ככל שהמינון הניתן של התרופה גדול יותר והמרווח בין ההזרקות.

מרווח הזרקה- המרווח בין המנות הניתנות, המבטיח שמירה על הריכוז הטיפולי של החומר בדם.

16. הכנסת תרופות בקצב קבוע. קינטיקה של ריכוז התרופה בדם. ריכוז נייח של התרופה בדם (C ss), הזמן להגיע אליו, חישובה וניהולה.

מאפיין של החדרת תרופות בקצב קבוע הוא שינוי חלק בריכוזו בדם במהלך מתן, בעוד:

1) הזמן להגיע לריכוז הנייח של התרופה הוא 4-5t ½ ואינו תלוי בקצב העירוי (ערך המנה הניתנת)

2) עם עלייה בקצב העירוי (המינון הניתן), גם הערך של C SS עולה במספר יחסי של פעמים

3) חיסול התרופה מהגוף לאחר הפסקת העירוי לוקח 4-5 t ½.

Css - ריכוז נייח בשיווי משקל- ריכוז התרופה שהושג בקצב מתן השווה לקצב ההפרשה, לכן:

(מתוך ההגדרה של אישור)

עבור כל זמן מחצית חיים עוקב, ריכוז התרופות עולה במחצית מהריכוז הנותר. כל התרופות המצייתות לחוק החיסול מהסדר הראשון, יגיע ל-CSS לאחר 4-5 מחצית חיים.

גישות לניהול רמת Css: שנה את מינון התרופות הניתנות או את מרווח המתן

17. מתן תרופות לסירוגין. קינטיקה של ריכוז התרופה בדם, טווח ריכוזים טיפולי ורעיל. חישוב ריכוז נייח (C ss), גבולות התנודות שלו והשליטה בו. מרווח הולם להחדרת מינונים נפרדים.

תנודות בריכוז התרופות בפלסמת הדם: 1 - עם טפטוף תוך ורידי קבוע; 2 - עם מתן חלקי של אותה מנה יומית במרווח של 8 שעות; 3 - עם הכנסת מנה יומית במרווח של 24 שעות.

מתן תרופות לסירוגין- הכנסת כמות מסוימת של תרופות במרווחים מסוימים.

הריכוז הנייח בשיווי המשקל מושג לאחר 4-5 תקופות של חצי חיסול, הזמן להשגתו אינו תלוי במינון (בהתחלה, כאשר רמת ריכוז התרופה נמוכה, גם קצב סילוקה נמוך; ככל שכמות החומר בגוף עולה, גם קצב סילוקו עולה, כך שבמוקדם או רגע יגיע מאוחר כאשר קצב הפירוק המוגבר יאזן את מינון התרופות הניתנות ועלייה נוספת בריכוז תיפסק)

Css עומד ביחס ישר למינון התרופות ובפרופורציה הפוך למרווח המתן והפינוי של התרופות.

גבולות תנודת CSS: ; C ss min = C ss max × (1 – el. fr.). תנודות בריכוז התרופה הן פרופורציונליות ל-T/t 1/2.

טווח טיפולי (מסדרון בטיחות, חלון טיפולי)- זהו טווח הריכוזים מהמינימום הטיפולי ועד לגרימת הופעת הסימנים הראשונים של תופעות הלוואי.

טווח רעיל- טווח ריכוז מהטיפול הגבוה ביותר לקטלני.

אופן מתן הולם של מינונים נפרדים: אופן מתן כזה שבו תנודת ריכוז התרופה בדם מתאימה לטווח הטיפולי. כדי לקבוע את האופן ההולם של מתן תרופה, יש צורך לחשב. ההפרש בין Css max ל-Css min לא יעלה על 2Css.

בקרת ריצוד CSS:

טווח התנודות ב-Css הוא פרופורציונלי ישיר למינון התרופה ובפרופורציה הפוך למרווח המתן.

1. שנה את מינון התרופות: עם עלייה במינון התרופות, טווח התנודות של ה-CSS שלה גדל באופן יחסי

2. שנה את המרווח של מתן התרופה: עם עלייה במרווח מתן התרופה, טווח התנודות של Css שלה יורד באופן יחסי

קבוע קצב חיסול(k el, min -1) - מראה איזה חלק מהתרופה מסולק מהגוף ליחידת זמן זמן, Atot - כמות הסמים הכוללת בגוף.

קבוע החיסול הוא ביחס ישר לסיקול וביחס הפוך לנפח הפיזור (מהגדרת הפינוי): Kel=CL/Vd; = שעה -1 /דקה -1 = חלק לשעה.

13. מחצית חיים של תרופות, מהותן, מימדן, הקשר עם פרמטרים פרמקוקינטיים אחרים.

זמן מחצית החיים נקבע על ידי הנוסחה:

זמן מחצית החיים הוא הפרמטר הפרמקוקינטי החשוב ביותר המאפשר:

ב) לקבוע את הזמן של חיסול מוחלט של התרופה

ג) לחזות את ריכוז התרופה בכל עת (עבור תרופות עם קינטיקה מסדר ראשון)

14. פינוי כפרמטר העיקרי של פרמקוקינטיקה לבקרת משטר המינון. המהות, הממד והקשר שלו עם אינדיקטורים פרמקוקינטיים אחרים.

מִרוָח(Cl, ml/min) - נפח הדם שמתנקה מתרופות ליחידת זמן.

כי פלזמה (דם) היא החלק ה"גלוי" בנפח ההפצה, ואז הפינוי הוא החלק מנפח ההפצה שממנו משתחררת התרופה ליחידת זמן. אם נסמן את הכמות הכוללת של התרופה בגוף כ אבל מְשׁוּתָף, והסכום שהוקצה דרך אבל vyd, לאחר מכן:

מ
מאידך, מהגדרת נפח הפיזור עולה כי הכמות הכוללת של התרופה בגוף היא אבל מְשׁוּתָף = V ד  ג ter/פלזמה. החלפת ערך זה בנוסחת האישור, נקבל:

לפיכך, פינוי הוא היחס בין קצב ההפרשה של תרופה לריכוזה בפלסמת הדם.

בצורה זו, נוסחת הפינוי משמשת לחישוב מינון התחזוקה של התרופה ( ד פ), כלומר המינון של התרופה שאמור לפצות על אובדן התרופה ולשמור על רמתה ברמה קבועה:

קצב העירוי = קצב הנסיגה =Cl ג ter (מנה/דקה)

ד פ = קצב הזרקה ( - המרווח בין נטילת התרופה)

אישור מחויב עם זמן מחצית החיים של התרופות ונפח ההפצה: t 1/2 \u003d 0.7 * Vd / Cl.

15. מינון. סוגי מינון. יחידות מינון של תרופות. יעדי מינון תרופות, שיטות ואפשרויות מתן, מרווח מתן.