יעילות השימוש בתכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית. טיפול בדלקת מפרקים שגרונית בתרופות ביולוגיות מחלות המטופלות בתרופות מהונדסים גנטית

פתולוגיות ראומטולוגיות הן הנגע של זמננו. תרופות הנדסה גנטית לדלקת מפרקים שגרונית הן תקן הזהב לטיפול המוכר על ידי רופאים. הטיפול בהם עדיין אינו נפוץ כל כך בשל העלות הגבוהה של קבוצת תרופות זו. אבל פיתוחים חדשים ואופטימיזציה של הייצור מאפשרים לשים את הייצור שלהם על המסוע ולהפוך את מדיניות התמחור למשתלמת יותר.

תוכן עניינים [הצג]

מה הם?

GIBP (או GIBP, מאנגלית "גנטית" - "גנטית", "מהונדס" - "הנדסי", "ביולוגי" - "ביולוגי" ו"תכשירים" - "תרופות") כוללים נוגדנים חד שבטיים של עכברים, כימיים, אנושיים ו מוצא אנושי. הם אימונוגלובולינים - מולקולות חסינות המסונתזות באופן מלאכותי במעבדה. יכולתם להגיב לגורמים זרים (וירוסים, חיידקים ורעלים) ולנטרל אותם משמשת במאבק נגד דלקת מפרקים שגרונית, המאופיינת באופי אוטואימוני של הנגע. המנגנון ליצירת תרופות מהונדסים גנטית הוא מורכב וכולל מספר שלבים:

• חיסון של חיות מעבדה;
• גירוי ייצורם של גורמים חיסוניים המתנגדים לאנטיגנים זרים ספציפיים;
• בידוד של שיבוטים של תאים שיוכלו לסנתז באופן עצמאי את החומרים הללו כאשר הם יוכנסו לגוף האדם.

לייצור נוגדנים חד שבטיים באמצעות הנדסה גנטית לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, נעשה שימוש בקטריופאג'ים - וירוסים ספציפיים שיכולים להשמיד חיידקים ולהעביר חומר גנטי.

חזרה לאינדקס

יתרונות הטיפול בתרופות מהונדסים גנטית

נוגדנים חד-שבטיים נלחמים ביעילות בגורם למחלה.

נוגדנים חד-שבטיים המיוצרים על ידי מניפולציה של גנים יכולים להציל אדם לא רק מדלקת מפרקים שגרונית - מחלה שקשה מאוד לטפל בה בשל האופי החיסוני של ההתרחשות. תרופות אלו מסייעות לריפוי מפתולוגיות המטולוגיות, אונקולוגיות, נוירולוגיות (טרשת נפוצה), ריאות ודרמטולוגיות (פסוריאזיס), מאטות את הפלישה של איברים מושתלים. בדלקת מפרקים שגרונית, GEBAs מעכבים הצגת אנטיגנים פתוגניים ומאטים את ההפעלה של מתווכים של העברת מידע בין-תאי (ציטוקינים), המונעים את התפתחות המחלה. נוגדנים חד-שבטיים הראו השפעה מהירה ויעילה יותר על הגורם הפתולוגי למחלה, הוכיחו את היכולת להקל על המהלך ולשפר את הפרוגנוזה.

חזרה לאינדקס

סוגי תרופות מהונדסים גנטית לדלקת מפרקים שגרונית

• נגזרות של נוגדנים לעכברים (תרופות אלו כבר מיושנות וכמעט אינן בשימוש בפרקטיקה הרפואית המודרנית) - "Infliximab".
• כימרי (25% שמקורו בעכברים) - "רמיקייד".
• אנוש עם החומר הפעיל בצורה של נוגדן חד שבטי היברידי עכבר-אנושי בעל זיקה גבוהה - "רמיקייד".
• אנושי (המגזר הגדול ביותר בשוק התרופות מנוגדנים חד שבטיים) - 100% עשויים משבטים של תאי חיסון אנושיים: Alemtuzumab, Bevacizumab, Blinatumomab, Daratumumab, Ipilimumab, Natalizumab, Nivolumab, Obinutuzumab ”, “Ocrelizumab”, “Ofalitumab”, "Panitumumab", "Pembrolizumab", "Pertuzumab", "Ramucirumab", "Rituximab", "Secukinumab", "Trastuzumab", "Certolizumab", "Cetuximab", "Elotuzumab".

חזרה לאינדקס

השימוש בתרופות מהונדסים גנטית

הכנות של נוגדנים חד שבטיים מנוהלות בעירוי. הטיפול שלהם די ארוך. עירוי טפטוף תוך ורידי מתבצע בשליטה של ​​תגובת הגוף אליהם. לפני תחילת קורס הזרקות, מתבצעת בחירה אינדיבידואלית של התרופה, בהתבסס על הנתונים המתקבלים מניתוח הנוזל הסינוביאלי (המפרקי) של המטופל. נוגדנים חד-שבטיים יוצרים קומפלקסים חיסוניים עם אנטיגנים פתוגניים בחלל המפרק המודלק, ומנטרלים פתוגנים. מוצרי הנדסה גנטית הראו את מיטבם בין תרופות אחרות (תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), גלוקוקורטיקואידים (GCC), פיטו-ופיזיותרפיה) המשמשות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.

דלקת פרקים היא מחלה מתקדמת הגורמת לנזק למפרקים. מחלה זו יכולה להופיע בכל גיל. גם מפרק אחד וגם כמה מפרקים יכולים להיות מעורבים בתהליך הפתולוגי.

• זיהומים
• פציעות
• הפרעות מטבוליות.

הטיפול בדלקת פרקים הוא די ארוך. ברפואה המודרנית קיימות היום מספר תרופות שמטרתן טיפול בדלקת פרקים. הקבוצות העיקריות של תרופות:

1. משככי כאבים.
2. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).
3. קורטיקוסטרואידים.
4. תכשירים ביולוגיים.
5. תרופות אנטי-ראומטיות משנות מחלה (DMARDs).

לכל קבוצת תרופות יש תכונות שונות, אך ההשפעה החשובה ביותר היא סילוק הכאב. ננתח כל קבוצה ביתר פירוט, באיזו ומתי יש להשתמש.

משככי כאבים

תרופות נגד כאבים מכוונות בעיקר להקלה על הכאב. ישנן שתי קבוצות: נרקוטיים ולא נרקוטיים. תרופות שאינן נרקוטיות כוללות תרופות המבוססות על אקמול. למשל, טיילנול.

מנגנון הפעולה הוא דיכוי אנזימים המעורבים ביצירת פרוסטגלנדינים. היתרונות של תרופות לא נרקוטיות הן שיש להן:

• העלמת כאב.
• פעולה מרכזית להורדת חום.
• לא להשפיע באופן שלילי על רירית הקיבה.

בין החסרונות - התמכרות מהירה, לא מבטלת את התהליך הדלקתי, לא יעילה בכאבים עזים.

קבוצת משככי הכאבים הנרקוטיים הנרשמים לדלקת מפרקים שגרונית כוללת תרופות המכילות אופיואידים - חומרים נרקוטיים.

כלים של קבוצה זו:

1. טרמדול.
2. מוֹרפִין.
3. אוקסיקודון.
4. מתדון.
5. אוקסיקונטרין.
6. ויקודין.

מנגנון הפעולה הוא שהם מכבים את מרכזי הכאב.

יתרונות - אפקט משכך כאבים גדל, משך פעולה ארוך. חסרונות - כמו כל סמים אחרים, הם ממכרים. ניתן לקנות רק במרשם רופא.

משככי כאבים נלקחים לעתים קרובות על ידי אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית. אחריהם, לעיתים רחוקות יש סיבוכים. אבל אתה עדיין צריך לעקוב אחר כללים מסוימים.

עצות מועילות:

• זה לא מקובל להפסיק לקחת משככי כאבים בבת אחת - אתה צריך להפחית בהדרגה את המינון.
• בנטילת משככי כאבים נרקוטיים לא מומלץ לבצע פעולות הדורשות ריכוז תשומת לב: נהיגה ברכב וכו'.
• עבור דיספאגיה (קושי בבליעה), אין להשתמש בטבליות. ניתן להשתמש בנרות (Cefekon), מדבקות (Dyurogezik), זריקות (מורפיום).

משככי כאבים הם תרופות המספקות את ההשפעה המקסימלית נגד כאב לא רק בדלקת מפרקים שגרונית, אלא גם במחלות אחרות.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות

קבוצת תרופות זו נמצאת בשימוש נרחב בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. זה נובע בעיקר מהעובדה שלתרופות אלו יש השפעה אנטי דלקתית מובהקת, ובכך משפיעה על סיבת הכאב.

NSAIDs מסווגים לסלקטיביים (סלקטיביים) ולא סלקטיביים (לא סלקטיביים). כדי להקל על הכאב, רשום:

• דיקלופנק.
• איבופרופן.
• קטופרופן.
• אקוטרין.
• סלברקס.
• מוטרין.
• אדוויל.
• נפרוסין.
• וולטרן.
• קלינוריל.

ההבדל העיקרי בין תרופות NSAID סלקטיביות לתרופות לא סלקטיביות הוא שיש להן חסרונות מינימליים ואינן משפיעות לרעה על מערכת העיכול.

תכונות קבלה

עיקרון הפעולה של כל ה-NSAIDs הוא שהם חוסמים פרוסטגלנדינים, האחראים ישירות על התגובה הדלקתית ותסמונת הכאב. היתרונות שלהן הם שתרופות אלו מחסלות דלקת, מפחיתות כאב ואינן ממכרות. לרוב, רק ל-NSAIDs לא סלקטיביים יש חסרונות: הם יכולים לגרום לנזק ברירית מערכת העיכול, כיבים.

עצות מועילות:

• זה לא רצוי לשימוש עבור אסטמה, נזק חמור לכבד או לכליות, יתר לחץ דם בלתי מבוקר, כיבי קיבה.
• בשימוש ממושך, קח בדיקות דם, בצע אנדוסקופיה של הקיבה, ניתוח של טרנסמינאזות בכבד.

NSAIDs יכולים להעלים כמעט לחלוטין את כל התסמונות והתסמינים של המחלה, כולל כאבים עזים. עם זאת, אל תשכח שבמקרים מסוימים יש צורך לחסל בו זמנית את הגורם לתהליך הפתולוגי על מנת להשיג את האפקט הטיפולי המקסימלי.

סוכני קורטיקוסטרואידים

קורטיקוסטרואידים הם אנלוגים סינתטיים להורמון הקורטיזול. חומר זה מיוצר על ידי בלוטות יותרת הכליה. קורטיזול אחראי על התגובות החיסוניות בגוף. קבוצה זו ניתנת לרוב על ידי רופאים עבור דלקת מפרקים שגרונית.

תרופות מקבוצה זו:

1. פרדניזולון.
2. דיפרוספאן.
3. אדוונטן.
4. מדרול.
5. קורטינפ ואחרים.

היתרונות של קבוצה זו הם שיש להם השפעה אנטי דלקתית משמעותית, להפחית כאב. הם גם יעילים בטבע האוטואימוני של הפתולוגיה. מגוון רחב של צורות תרופות זמין - טבליות, משחות, זריקות.

תכונות קבלה

תרופות מקבוצה זו נרשמות תמיד על ידי רופא לטיפול בדלקת פרקים. החסרונות העיקריים: תסמונת גמילה עם ירידה חדה במינון התרופה, פגיעות הגוף לזיהומים, השפעה שלילית על רירית הקיבה.

עצות מועילות:

• זה לא מקובל לבטל את התרופה בפתאומיות - יש צורך להפחית בהדרגה את המינון לאורך זמן.
• ניתן להשתמש במינון המינימלי למשך פרק זמן משמעותי.
• עמידה בכל אמצעי הבטיחות ביחס למחלות זיהומיות.

המינון ותדירות הטיפול נקבעים באופן בלעדי על ידי הרופא לאחר איסוף כל המידע על מצבו הבריאותי של המטופל, בדיקות אלו.

BMARP

קבוצת תרופות זו מכוונת בעיקר להאט או אפילו לעצור את התקדמות דלקת פרקים. תרופות אנטי-ראומטיות משנות מחלה יכולות לעצור את הרס המפרקים. לכן, הם נרשמים בעיקר לטיפול בדלקת מפרקים אידיופטית פסוריאטית, שגרונית ונעורים.

הכנות:

1. רמיקייד.
2. ערבה.
3. אימוראן.
4. מתוטרקסט.
5. אנדוקסן.
6. ציקלוספורין.

היתרונות של DMARDs הם שהם מחסלים את הגורם למחלה, מאטים אותה, עוצרים את הרס המפרקים, אינם גורמים להתמכרות. בנוסף, לאחר נטילתם, אין כמעט תופעות לוואי.

בין החסרונות יש את ההשפעה האיטית של הפעולה, לכן, בתחילת הטיפול, יש לשלב אותם עם NSAIDs או משככי כאבים כדי להקל על כאבים עזים.

תכונות אפליקציה

השפעת הטיפול אינה מתרחשת מיד - לאחר חודש או יותר. לכן, רופאים רבים ממליצים לשלב DMARDs עם תרופות אחרות לכאב. כמו כן, לפני תחילת הטיפול, יש צורך לחטא את מוקדי הזיהום, אם יש.

אם החולה סובל מיתר לחץ דם בלתי נשלט, נזק חמור לכבד או בכליות, אין להשתמש בקבוצה זו של תרופות.

DMARDs הן תרופות שנקבעות רק לאחר ביסוס מדויק של הפתוגנזה של דלקת פרקים, ורק על ידי רופא.

ביולוגיות (BP)

תרופות ביולוגיות הן פרי הנדסה גנטית. העיקרון של עבודתם מסובך למדי. הם חוסמים חלבון שממריץ את התהליך הדלקתי במפרקים, חוסמים לימפוציטים, המיוצרים בעודף בתקופת המחלה.

קבוצה זו כוללת:

1. אנאקיןרו.
2. Etanercept.
3. הומירו.
4. אקטמרה.
5. Rituximab.
6. אורנטיה.

היתרונות של BP: לחסל את התהליך הדלקתי, להקל על הכאב. חסרונות - הם יכולים להחמיר תהליך זיהומי כרוני בגוף, אם היה כזה לפני תחילת הטיפול.

• לא לכלול חיסון במהלך כל תקופת הטיפול בתכשירים ביולוגיים.
• היבדקו לשחפת וזיהומים אחרים.
• במהלך הטיפול, הסיכון לפתח מחלות זיהומיות גדל, ולכן יש להקפיד על כל אמצעי הזהירות.

תרופות ביולוגיות מהוות פריצת דרך בפרמקולוגיה המודרנית, אך הטיפול מתרחש רק בפיקוח של מומחה.

סיכום

כיום, הפרמקולוגיה המודרנית מספקת מגוון רחב של תרופות להקלה על כאבי דלקת פרקים. רק רופא יכול לבחור משטר טיפול ספציפי.

הטיפול בדלקת מפרקים שגרונית הוא די ארוך. כדי להבטיח את הבחירה הנכונה ביותר של טיפול, יש צורך לערוך בדיקה יסודית של הגוף. יש צורך לעבור את כל הבדיקות, לערוך מחקרים קליניים, ללמוד בקפידה את ההיסטוריה של המחלה ואת חיי החולה. תרופה עצמית במקרה זה אסורה בהחלט.

טיפול בדלקת מפרקים שגרונית בתרופות מהדור החדש מסייע בשיפור מצבם של אנשים חולים ומניעת נכותם המוקדמת. בהיעדר טיפול בזמן, נכות יכולה להתרחש כבר 5 שנים לאחר הופעת הסימנים הראשונים לפתולוגיה. מחלה כרונית גורמת להרס של סחוס מפרקי ועצם. הוא מלווה בהפרעות אוטואימוניות ומוביל להתפתחות תהליכים דלקתיים מערכתיים. דלקת מפרקים שגרונית לא רק פוגעת משמעותית באיכות החיים של אנשים, אלא גם מקצרת את חייהם.

טיפול בסיסי בדלקת מפרקים שגרונית

הטיפול בדלקת מפרקים שגרונית מתבצע בעזרת תרופות אנטי דלקתיות בסיסיות (DMARDs). הם המרכיב העיקרי של טיפול תרופתי במחלה והם נרשמים לכל חולה בהיעדר התוויות נגד. DMARDs עוזרים לעצור במהירות את הסימפטומים של דלקת מפרקים שגרונית פעילה, בנוסף, לעצור את התהליכים ההרסניים ברקמות המפרקיות והפרי-פרקיות.

תרופות בסיסיות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית נרשמות לעתים קרובות בשלב המוקדם שלה, כאשר יש תקופה לפני ביטוי של תסמינים חיים ("חלון טיפולי"). הם מומלצים עוד לפני בירור האבחנה. טיפול בסיסי יעזור למנוע את התרחשותם של עיוותים חמורים במפרקים, פתולוגיות קרדיווסקולריות ושברים אוסטאופורוטיים.

תרופות בסיסיות שייכות למדכאי חיסון. דיכוי חיסון רפואי (דיכוי חיסון) הוא עמוד התווך של הטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. כדי להשיג שיפור משמעותי במצבו של חולה עם דלקת פרקים ולהאט את התקדמות התהליכים הפתולוגיים, יש להבדיל טיפול מדכא חיסוני, ארוך טווח ומתמשך.

תרופת הבסיס Methotrexate

Methotrexate הוא הטיפול בסטנדרט הזהב לדלקת מפרקים שגרונית. תרופה שמטרתה לעכב ועיכוב תהליכי החלוקה והצמיחה הפתולוגית של רקמות חיבור (ציטוסטטיות) שייכת לקבוצת האנטי-מטבוליטים, אנטגוניסטים של חומצה פולית. הוא מעכב חלוקת תאים, מעכב את הסינתזה והתפקוד של תיקון DNA, בנוסף, משפיע במידה פחותה על ייצור ה-RNA והחלבון.

ל- Methotrexate יש השפעה מדכאת חיסונית בולטת אפילו במינונים נמוכים יחסית. כ-70% מהחולים עם דלקת מפרקים שגרונית המשתמשים במתוטרקסט חווים בסופו של דבר הפוגה יציבה של המחלה.

התרופה נסבלת היטב על ידי חולים. לעתים רחוקות הם מתלוננים על ביטויים שליליים. חמישית מהמטופלים חווים פריחות בעור, צואה מעורפלת, קשיי שתן ו"עור אווז". בעת רישום מתוטרקסט מתבצע ניטור קליני ומעבדתי המאפשר לזהות בשלב מוקדם תקלות בעבודת הכליות, הכבד ובמערכת ההמטופואטית. אם מתגלים שינויים שליליים, המינון מותאם.

Methotrexate נלקח דרך הפה מדי שבוע בבת אחת או ב-3-4 מנות עם מרווח של 12 שעות. אם המטופל מתלונן על בעיות עיכול, ניתן לתת את תרופת הבסיס תוך ורידי או תוך שריר. כל 2-4 שבועות, המינון גדל, ומשיג את התוצאה הקלינית הרצויה. לאחר 1-1.5 חודשים, המטופל מרגיש שיפור משמעותי ברווחה.

ביום בו המטופל נוטל מתוטרקסט אסור להשתמש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

תרופת טיפול בסיסית Leflunomide (ערבה)

ערבה פותחה במיוחד לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. זה מעכב את ייצור האנזים dehydroorotate dehydrogenase, המעורב בסינתזה של uridine monophosphate. עיכוב ייצור נוקלאוטידים של פירמידין מוביל לשינוי בתגובה האוטואימונית. מונע התפתחות של דלקת מפרקים שגרונית, Leflunomide אינו משפיע על פגוציטוזיס אנושי. זה יעיל בשלבים המוקדמים והמאוחרים של המחלה. ההשפעה האנטי דלקתית מתפתחת לאחר 30 יום מהשימוש בו. בממוצע, הקלה ברווחתו של המטופל מתרחשת בשבוע ה-9 לטיפול.

לאחר 6 חודשי טיפול, יש ירידה בקצב ההתקדמות של דלקת מפרקים שגרונית. מספר השחיקות החדשות במפרקי כפות הרגליים והידיים פוחת משמעותית. נפיחות של המפרקים והכאב שלהם הופכים פחות בולטים. התוצאה שהושגה נשמרת לאורך זמן. מחקרים אישרו את היעילות הגבוהה של התרופה 3 שנים לאחר תחילת השימוש בה.

תוצאה חיובית מטיפול עם Leflunomide מצוינת ב-94% מהמקרים. ערבה מדגימה יעילות גבוהה יותר בהשוואה לטיפול "סטנדרט הזהב" - Methotrexate. תוצאה דומה מתפתחת רק לאחר שנה של שימוש ב- Methotrexate.

ערבה נקבעת על פי התוכנית הסטנדרטית. במהלך 3 הימים הראשונים, המינון המרבי מוחל, ואז כמות התרופה מופחתת. אם קיימת אפשרות של אי סבילות לתרופה, המינון הראשוני מופחת. Leflunomide נתפס על ידי חולים טוב יותר מאשר Methotrexate.

טיפול בדלקת מפרקים שגרונית עם זהב

טיפול בסיסי בפתולוגיה יכול להתבצע עם מלחי זהב. אורותרפיה נותנת תוצאות טובות בשלב הראשוני של התפתחות המחלה. זה מוצג לאנשים שהפתולוגיה שלהם מתפתחת במהירות. תכשירי זהב נרשמים לאנשים הסובלים מכאבי תופת מפרקים ומשעות רבות של נוקשות בוקר. הם יעזרו במקרים בהם תרופות אחרות נגד כאבים אינן מעניקות את האפקט הרצוי.

אורותרפיה מומלצת לדלקת מפרקים שגרונית סרו-חיובית. בחולים כאלה מואטים באופן משמעותי תהליכי ההרס ברקמת הסחוס. היווצרות של ציסטות עצם ושחיקות מושעה. מלחי זהב משפרים מינרליזציה של העצם. ידועים מקרים של היעלמות של שחיקות עצם בתוך עצמות המפרקים הפגועים של הרגליים והידיים.

אורותרפיה עוזרת לרפא דלקת מפרקים שגרונית נעורים. היא מאפשרת להקל על מצבם של אנשים שאובחנו עם סיבוכים חמורים של דלקת מפרקים שגרונית - תסמונת פלטי או תסמונת סיוגרן. במקרה האחרון, מלחי זהב יעזרו להתמודד רק עם תסמיני המחלה.

מלחי זהב יכולים לשמש למחלות נלוות, כולל זיהומיות ואונקולוגיות. יש להם בנוסף אפקט אנטיבקטריאלי ואנטי פטרייתי. התוצאה הצפויה מורגשת לאחר 2-3 חודשים. אם שישה חודשים לאחר תחילת נטילת מלחי זהב אין שינויים חיוביים, יש להפסיק את הטיפול בשל אי הולם שלו.

ההשפעה הטיפולית הגדולה ביותר מושגת כאשר משתמשים בכמות התרופות המכילות פחות מ-1 גרם זהב בסך הכל. לאחר הגעה לגבול זה, הטיפול נחשב כלא יעיל. אם מאוחר יותר תתפרץ שוב דלקת מפרקים שגרונית, אורותרפיה לא תעזור למטופל.

תגובות שליליות של אורותרפיה

שיפור בולט במצבם של מפרקים חולים מלווה לעתים קרובות בביטוי של תגובות שליליות. חולים מוצאים פריחה בצורה של כתמים ורודים ושלפוחיות קטנות, מגרדות בעוצמה. תסמינים של תגובות עור בולטים יותר תחת קרני השמש. העור עשוי לקבל גוון ברונזה. לפעמים מלוחים של זהב מופקדים ויוצרים כתמים סגולים על העור. תגובות דרמטולוגיות המתרחשות עם אורותרפיה נחשבות לעתים קרובות בטעות לאקזמה. עם שימוש ממושך במלחי זהב, עלול להתרחש נמק של אזורי עור.

בדלקת מפרקים שגרונית, תכשירי זהב יכולים לעורר נפרופתיה. על מנת למנוע סיבוכים במהלך אורותרפיה, מתבצע מעקב אחר פרמטרי השתן של המטופל. על רקע הטיפול במלחי זהב, הריריות עלולות להיות דלקתיות.

גלוקוקורטיקוסטרואידים, NSAIDs וסולפנאמידים

גלוקוקורטיקוסטרואידים משמשים כמדכאים חיסוניים בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. יש להם גם אפקט אנטי דלקתי, שיכול להתפתח תוך 2-3 שעות לאחר ההזרקה התוך מפרקית. עם טיפול ארוך טווח במינונים נמוכים של גלוקוקורטיקוסטרואידים, נצפה עיכוב של תהליך השחיקה בעצמות, ניידות המפרק משתפרת.

בחולים בשלב מוקדם של המחלה ועם ביטויים פרה-קליניים של פתולוגיה, נמצא אי ספיקה תפקודית של ההיפותלמוס, בלוטת יותרת המוח ובלוטת יותרת הכליה. לכן, טיפול הורמונלי במינונים נמוכים של תרופות הוא תחליף, שמטרתו לתקן את הפעילות של איברי המערכת האנדוקרינית.

מחלה ראומטית מטופלת:

• פרדניזולון;
• טריאמצינולול;
• דקסמתזון;
• מתילפרדניזולון;
• Betamethasone.

תכשירים הורמונליים משמשים באופן מערכתי (דרך הפה) או מקומי (זריקות תוך מפרקיות). בשל ההשפעה השלילית על הגוף, הם משמשים לזמן קצר במצבים קשים של חולים.

תרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית משמשת כמצב חירום לכאבים עזים. הדור החדש של NSAIDs גורם להרבה פחות תופעות לוואי. פעולתם נובעת מחסימה סלקטיבית של איזופורמה אחת בלבד של האנזים cyclooxygenase (COX-2), השולטת בייצור מתווכי כאב - פרוסטגלנדינים. NSAIDs סלקטיביים נסבלים בקלות על ידי חולים ולעיתים נדירות גורמים למחלות של מערכת העיכול.

רשימת ה-NSAIDs מהדור החדש מכילה 2 סוגי תרופות - בעיקר סלקטיביות וסלקטיביות מאוד. בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, לרוב הסוג הראשון מועדף (Nimesulide, Movalis). עם כאב חמור, ריכוז COX-1 עולה פי 4. לכן, כדי להשיג אפקט משכך כאבים, עדיף להשתמש ב-NSAIDs החוסמים גם את האיזופורמים COX-1 וגם COX-2.

הטיפול הבסיסי כולל גם את Sulfasalazine, תרופה מקבוצת הסולפנאמידים. זה יעיל כמו DMARDs אחרים כאשר ניתן לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית עם קצב התקדמות איטי. סולפונאמידים נסבלים היטב ואינם גורמים לסיבוכים חמורים. הטיפול מתחיל במינון מינימלי, ומגדיל אותו בהדרגה במהלך חודש. התוצאה הצפויה מופיעה לאחר 6-10 שבועות.

טיפול בפתולוגיה עם תכשירים ביולוגיים

בשנים האחרונות נעשה יותר ויותר שימוש בתרופות ביולוגיות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. הם ניתנים למטופלים הסובלים מדלקת מפרקים שגרונית חמורה עם פרוגנוזה גרועה והתקדמות קבועה (יותר מחמישה מפרקים מעוותים ודלקתיים).

תרופות ביולוגיות שונות מתרופות בסיסיות בפעולתן המהירה. בעזרתם, אתה יכול להשיג הקלה בולטת במצבו של המטופל 7-14 ימים לאחר המנה הראשונה של התרופה. לפעמים עוצמת התסמינים יורדת בחדות לאחר מספר ימים. על פי מידת ההשפעה על הגוף, ניתן להשוות סוכנים ביולוגיים לתרופות לטיפול נמרץ.

תרופות ביולוגיות משמשות לעתים קרובות בשילוב עם תרופות בסיסיות. הם מחזקים את ההשפעות המועילות אחד של השני. תכונה זו בולטת ביותר בשילוב עם Methotrexate.

המונח "ביולוגי" מתייחס לתרופות המיוצרות באמצעות הנדסה גנטית. הם מאופיינים בפעולה סלקטיבית מדויקת יותר ברגעי מפתח של התגובה הדלקתית בהשוואה לתרופות בסיסיות. האפקט הטיפולי מושג על ידי השפעה על מולקולות המטרה האחראיות על דלקת חיסונית.

יצירת תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית (GEBP) היא אחד ההישגים המשמעותיים ביותר של הטיפול התרופתי המודרני. השימוש ב-GIBP יכול להפחית משמעותית את פעילות התהליך האימונופתולוגי ולהגיע במהירות לתוצאה הקלינית הרצויה. בעזרתם ניתן לשפר את איכות החיים של החולים. GIBP יכול להאט את התקדמות הנזק למפרקים גם בחולים שלא נעזרו בטיפול בסיסי.

החיסרון של תכשירים ביולוגיים הוא היכולת לעכב חסינות אנטי זיהומית ואנטי גידולית. מכיוון שהתרופה הביולוגית היא חלבון, קיימת אפשרות גבוהה לתגובות אלרגיות.

תרופה ביולוגית אינפליקסימאב (רמיקייד)

GEBA הפופולרי ביותר עבור דלקת מפרקים שגרונית הוא אינפליקסימאב (Remicade). הוא נקשר ל-TNF-alpha, ויוצר תרכובת יציבה. חלבון TNF-a מעורב בתגובות אנטי דלקתיות רבות. לאחר השימוש באינפליקסימאב, הירידה בחלל המפרק מתרחשת לאט יותר, תהליך השחיקה דועך.

לפני הטיפול ב-Infliximab, יש צורך לבצע בדיקה של המטופל על מנת לזהות שחפת. המינון הראשוני של התרופה מנוהל תוך ורידי. מנות עוקבות של אינפליקסימאב ניתנות לאחר שבועיים ו-6 שבועות, ולאחר מכן כל 8 שבועות. אם האפקט הטיפולי לא מושג, ניתן להגדיל את המינון. מהלך הטיפול המינימלי הוא בדרך כלל שנה. לאחר ביטול הסוכן הביולוגי ממשיכים לטפל במחלה בתרופות בסיסיות.

במהלך הטיפול בתרופות ביולוגיות ובמשך שישה חודשים לאחר הגמילה מהן, נשים צריכות להשתמש באמצעי מניעה אמינים. לאינפליקסימאב השפעה פתולוגית על מערכת החיסון של העובר המתפתח.

בדיקות לדלקת מפרקים שגרונית: דם ESR (אינדיקטור תקין)

דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית כרונית. ככלל, דלקת מפרקים כזו משפיעה על:

• קרסול,
• מפרקי ידיים,
• הקפה.

דלקת מפרקים שגרונית נוצרת באופן בלתי מורגש עבור אדם ומתבטאת בתסמינים מעורפלים רבים. לכן, לעתים קרובות מאוד אפילו רופאים עם ניסיון רב אינם יכולים לקבוע מחלה זו.

דלקת מפרקים שגרונית מופיעה בדרך כלל אצל נשים לאחר גיל 30. גם גברים סובלים ממנה, אבל אצל נשים, סוג זה של דלקת פרקים מופיע פי 5 יותר.

לרוע המזל, דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה מסוכנת למדי הפוגעת באנשים בגיל העבודה.

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה כיום. הרפואה המודרנית אינה יכולה לקבוע במדויק את הסיבות המובילות אדם בריא לדלקת במפרק. אבל ידוע שהמחלה מעוררת כשל במערכת החיסון.

התהליך הדלקתי מתחיל עקב:

1. מתח אינטנסיבי מתמיד
2. זיהומים,
3. פציעות.

בנוסף, הסטטיסטיקה מראה של-80% מהחולים עם דלקת מפרקים שגרונית יש נוגדנים לנגיף אפשטיין-בר.

הרפואה מתפתחת כל הזמן ומתמשכת, אך כעת עדיין אי אפשר לרפא לחלוטין או למנוע היווצרות של דלקת מפרקים שגרונית. המחלה לא מתפתחת במהירות, אלא מתקדמת כל הזמן.

אדם יכול להרגיש טוב, אבל בגופו נוצרים נוגדנים שתוקפים לא וירוס זר או אלרגן, אלא את גופו שלו.

דלקת מפרקים שגרונית, במהותה, היא תהליך דלקתי המתרחש במפרקים ובממברנות המפרקים.

איברים מושפעים מעוותים לאט ואינם יכולים לתפקד באופן מלא.

תסמינים של דלקת מפרקים שגרונית

רוב החולים חווים את התסמינים הבאים:

1. דלקת פרקים של מפרקי היד,
2. נוקשות בוקר של המפרקים שלא נעלמת במשך זמן רב,
3. הסימטריה של מוקדי הדלקת,
4. גושים שגרוניים - אטמים תת עוריים ספציפיים באזור המרפקים.

שימו לב שנוכחות של לפחות אחד מהתסמינים לעיל עשויה לאותת על הופעת המחלה. בצורות חמורות של דלקת מפרקים שגרונית, דפורמציות כפופות לא רק למפרקים, אלא גם לאיברים כגון:

• ריאות,
• מערכת דם,
• רקמת חיבור.

רשימת התסמינים השכיחים כוללת עלייה גלויה בטמפרטורה (עד 38 C תת חום), כמו גם הפרעות שינה וירידה בתיאבון.

אמצעים שיש לנקוט

דלקת מפרקים שגרונית לא חולפת מעצמה. אם המחלה לא מטופלת, היא פוגעת קשות באיכות החיים הכללית, והכי חשוב, מובילה להפרעה משמעותית בגוף, במקרים מסוימים עלול להתרחש מוות.

כאשר מופיעים התסמינים הראשונים, עליך לפנות מיד לראומטולוג. חל איסור מוחלט לעסוק באבחון וטיפול עצמי בבית.

רק רופא מוסמך יוכל להבחין בין דלקת מפרקים שגרונית של האצבעות, למשל, ממחלות דומות אחרות והפרעות זמניות.

הראומטולוג יקשיב היטב לתלונות, יבצע בדיקה ויזואלית ויקפיד להפנות אותך לבדיקות המתאימות. מחקר דלקת מפרקים שגרונית כולל:

• בדיקת דם קלינית כללית,
• בדיקות דם ביוכימיות ואימונולוגיות,
• ארתרוסקופיה,
• MRI של מפרקים
• פלואורוסקופיה.

במקרים מסוימים, הרופא מחליט על מינויו של ניקור של נוזל המפרק.

אם המחלה כבר בשלבי התפתחות מתקדמים, אז רופאים של התמחויות אחרות מעורבים. בהתאם לסוג הנזק לאיברים פנימיים, ניתן להתייעץ עם:

1. גסטרואנטרולוג,
2. קרדיולוג,
3. רופא ריאות ורופאים אחרים.

בדיקות לדלקת מפרקים שגרונית

עם דלקת מפרקים שגרונית, ספירת דם מלאה מראה:

• רמת המוגלובין נמוכה, כלומר אנמיה בינונית,
• רמות גבוהות של קריוגלובולינים,
• לויקוציטוזיס, ביחס ישר לעוצמת התפתחות דלקת פרקים,
• עלייה קלה ב-ESR.

מידת האנמיה בדלקת מפרקים שגרונית מאומתת קשורה ישירות לעוצמת התהליך הדלקתי.

עם תסמונת פלטי המתהווה, מתחילה נויטרופניה חריפה - ריכוז מופחת של נויטרופילים, כלומר אחד מסוגי הלויקוציטים. בנוסף, תסמונת פלטי מתבטאת על ידי טחול ופוליארתריטיס.

בדלקת מפרקים שגרונית, פרמטרים ביוכימיים בדם מראים נוכחות של פקטור P או גורם שגרוני. בעבר, זה נחשב כי גורם זה מצביע בבירור על נוכחות של תהליכים אוטואימוניים, וניתן לאבחן את החולה בבטחה עם דלקת מפרקים שגרונית.

עם זאת, לפני זמן מה, מדענים גילו שניתן למצוא את פקטור ה-P בדם של אנשים בריאים, כ-5-6%. יחד עם זאת, גורם P לרוב אינו נמצא בחולים עם דלקת פרקים.

לפיכך, ניתן להסיק שזיהוי של פקטור ה-P אינו הסיבה המשכנעת ביותר להחלטה על נוכחות דלקת פרקים. אבל על בסיס בדיקת דם ביוכימית, ניתן לקבוע את סוג דלקת מפרקים שגרונית: סרונגטטיבית או סרוחיובית. P-factor ניתן לקבוע בין 6-8 שבועות לאחר הופעת המחלה.

בין היתר, בעזרת בדיקת דם ביוכימית, מתגלים אותם אינדיקטורים האופייניים לקולגנוזות אחרות:

• רמות מוגברות של פיברינוגן והפטוגלובין,
• רמות גבוהות של פפטידים וחומצות סיאליות.

בדלקת מפרקים שגרונית, בדיקת דם אימונולוגית מספקת הזדמנות לקבוע את אחד הגורמים הלא טיפוסיים לדלקת, כלומר חלבון C-reactive.

אם יש seromukoid בדם, אז זה מצביע על תהליכים דלקתיים פתולוגיים בגוף. אבל נוכחותו אינה הוכחה מוחלטת לדלקת מפרקים שגרונית. דלקת פרקים מסומנת גם על ידי הסימנים הבאים:

1. חמצון שומנים מוגבר,
2. ירידה בפעילות נוגדת החמצון,
3. ירידה בתכולת הגליקוזאמינוגליקנים.

בדיקות בסיסיות ונוספות לדלקת מפרקים שגרונית

בנוסף לבדיקת דם, מי שנחשד בדלקת פרקים עובר גם בדיקת שתן. אם המחלה קיימת, אז הרופאים יראו תקלות חמורות במערכת השתן.

במקרים רבים, לחולה עם דלקת פרקים יש עמילואידוזיס או נזק לכליות נפרוטי. עמילואידוזיס נוצר מספר שנים לאחר הופעת דלקת פרקים ומהווה סיבוך של המחלה הבסיסית.

דלקת מפרקים שגרונית מלווה במקרים רבים הפרעה אופיינית בתפקוד - אי ספיקת כליות.

לעתים קרובות, הרופאים רואים צורך לאבחן את הנוזל הסינוביאלי. אצל אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית, הנוזל הזה הופך לעכור ויש בו גם תאי דם לבנים שלמים וגם נהרסים (נויטרופילים הם בערך 80% שם). סימנים של התהליך הדלקתי מוצגים גם על ידי ביופסיה של הנוזל הסינוביאלי.

האינדיקטור המהימן ביותר המקל על קביעת נוכחות של דלקת מפרקים שגרונית הוא בדיקת נוגדנים לפפטיד citrullinated (ACCP). הודות לשיטה זו, ניתן לקבוע את המחלה בלפחות 80% מהאנשים.

יש לציין עוד היבט חיובי של מחקר זה, אנחנו מדברים על האפשרות לזהות את המחלה אצל אנשים עם רמות נורמליות של גורם שגרוני. ניתוח זה הפך לנפוץ עקב האבחנה המדויקת של דלקת מפרקים שגרונית.

ESR הוא קצב שקיעת אריתרוציטים. באדם בריא, זה בטווח של 5-12 מ"מ לשעה.

עם דלקת מפרקים שגרונית, ESR הופך גבוה יותר והוא 20 מ"מ לשעה. סמן על ESR מצביע על מהלך חמור או החמרה חדה של דלקת מפרקים שגרונית.

בדיקות לדלקת מפרקים שגרונית קובעות:

• נוגדנים אנטי-גרעיניים המתרחשים עם הפרעות פרוגרסיביות של רקמת החיבור,
• אנטיגן של קומפלקס ההיסטו-תאימות DR4 - עם התקדמות של ניוון מפרקים,
• תאי LE הם תאים שנמצאים אצל אנשים עם לופוס אריתמטוזוס
• גופי אנטיקרטין.

חשוב לזכור כי אבחון בזמן הוא ערובה לטיפול מוצלח בדלקת מפרקים שגרונית.

אתה יכול לשאול רופא שאלה ולקבל תשובה בחינם על ידי מילוי טופס מיוחד באתר שלנו, בקישור זה

טיפול ביולוגי מהונדס גנטית לדלקת מפרקים שגרונית

תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית (GIBP)

לאחר קורס טיפול

2 חליטות של 1000 מ"ג במרווח של 14 ימים

GIBPs כוללים: מעכבי TNF-a (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab-Pegol), קולטני TNF-a (Etanercept), אנטגוניסטים לקולטן ציטוקינים רקומביננטיים (אינטרלוקין-6 - Tocilizumab, interleukin-1 - Anakinra - inhibitor), גירוי של לימפוציטים T (Abatacept), מעכב של הפעלת לימפוציטים B (Rituximab).

תרופות ביולוגיות מאופיינות בכל התכונות המועילות הגלומות ב-DMARDs (דיכוי פעילות דלקתית, עיכוב הרס מפרקים, זירוז אפשרי של הפוגה), אך לרוב ההשפעה מתרחשת הרבה יותר מהר ובולטת הרבה יותר, כולל ביחס להרס המפרק. ההשפעה הטיפולית הקלינית והאפקט האנטי-הרסני של תכשירים ביולוגיים בחלק מהמקרים אינם חופפים, ובמספר חולים עם דלקת מפרקים שגרונית, ללא סימני שיפור קליני, יש, עם זאת, עיכוב מובהק של הרס.

אינדיקציות למינוי טיפול ביולוגי עבורדלקת מפרקים שגרונית :

דלקת מפרקים שגרונית חמורה עמידה לטיפול עם לפחות שני DMARDs (מתוטרקסט, לפלונומיד) במינון המרבי היעיל והנסבל;

דלקת מפרקים שגרונית מוקדמת בהעדר השפעת DMARDs אחרים במינון המרבי הנסבל.

תופעות לוואי של תרופות ביולוגיות:

זיהומים, כולל אלח דם ושחפת;

ניאופלזמות ממאירות, כולל לימפומות;

הפרעות המטולוגיות (אנמיה, pancythemia);

החמרה בתסמינים של אי ספיקת לב;

ייצור ופיתוח AT של תגובות אוטואימוניות;

עירוי ותגובות אלרגיות.

התוויות נגד למינוי תרופות ביולוגיות נובעות במלואן מתופעות הלוואי המפורטות לעיל. לפני התחלת הטיפול, יש צורך בבדיקה כדי לא לכלול שחפת סמויה (רנטגן ריאות, בדיקת טוברקולין בעור או דיאסקין, בדיקת דם לקוונטיפרון - בדיקת).

ברוב החולים, חוסמי TNF-a נקבעים בשילוב עם מתוטרקסט, אך ניתן לשלב אותם גם עם תרופות בסיסיות כמו לפלונומיד וסולפסאלזין. במידת הצורך, חוסמי TNF-a נקבעים כמונותרפיה, אך השילוב עם מתוטרקסט עדיף על המונותרפיה מבחינת התגובה לטיפול וההשפעה על ההתקדמות הרדיולוגית. Tocilizumab הוכח כיעיל כמונותרפיה.

למרות היעילות הגבוהה של הטיפול בתרופות ביולוגיות, ב-20-40% מהמקרים יש עמידות ראשונית או משנית לטיפול, ורק ב-50-60% מהמקרים ניתן להגיע להפוגה חלקית או מלאה.

בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, לעיתים קרובות יש התנגדות של חולים לטיפול. סביר להתייחס לחולה כעמיד לטיפול אם טיפול עם לפחות שני DMARDs סטנדרטיים במינונים המרביים המומלצים (מתוטרקסט 15-20 מ"ג לשבוע, סולפסאלזין 2 גרם ליום, לפלונומיד 20 מ"ג ליום) לא היה יעיל. כדי להתגבר על עמידות, נעשה שימוש במינונים נמוכים של גלוקוקורטיקוסטרואידים, טיפול משולב עם DMARDs סטנדרטיים וחומרים ביולוגיים, ובמקרה של חוסר יעילות או התוויות נגד, DMARDs קו שני משמשים למינוי שלהם.

חולים עם דלקת מפרקים שגרונית חווים בדרך כלל החמרה לאחר סיום הטיפול ב-DMARDs. טיפול בביטויים חוץ-מפרקיים (סיסטמיים) של דלקת מפרקים שגרונית מוצג בטבלה 5, אנמיה - בטבלה 6.

טיפול בביטויים חוץ מפרקיים (מערכתיים).

סוכנים ביולוגיים בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית

בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. אלו חדשות מנחמות עבור אנשים שאינם מגיבים לתרופות אנטי-ראומטיות משנות מחלה. ההתקדמות המשמעותית ביותר הייתה יצירת קבוצת תרופות הנקראות תרופות משנות תגובה ביולוגית, או סוכנים ביולוגיים.

ישנם מספר תרופות ביולוגיות סטנדרטיות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית:

סוכנים ביולוגיים אחרים עוברים ניסויים קליניים על השפעתם על צורות שונות של דלקת פרקים.

כיצד משפיעים גורמים ביולוגיים על הסימפטומים של דלקת מפרקים שגרונית?

סוכנים ביולוגיים הם חלבונים שהונדסו גנטית באמצעות גן אנושי. הם מכוונים לשנות את תפקודם של אנזימים ספציפיים של מערכת החיסון הממלאים תפקיד מרכזי בהפעלה או דיכוי של התהליך הדלקתי (המרכיב העיקרי של מספר מחלות מפרקים, כגון דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים פסוריאטית).

כיצד גורמים ביולוגיים, השונים באופן משמעותי מתרופות אחרות המשמשות גם לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, משנים את מערכת החיסון? הם פועלים אך ורק על מרכיבים ספציפיים של מערכת החיסון. לפיכך, תיאורטית, לתרופות אלו יש מגוון קטן יותר של תופעות לוואי.

תופעות לוואי של חומרים ביולוגיים

כמו תרופות אחרות המדכאות את תפקוד המערכת החיסונית, לגורמים ביולוגיים יש מידה מסוימת של סיכון, שכן הגוף במהלך תקופת השימוש בהם פגיע יותר ורגוע למחלות זיהומיות. יש להגיב מיידית לטמפרטורה מוגברת מתמשכת עם טיפול רפואי מתאים.

גורמים ביולוגיים יכולים גם להחמיר מחלות כרוניות בהפוגה, כמו שחפת, ולכן תרופות אלו אינן מומלצות לטרשת נפוצה, אי ספיקת לב כרונית ומחלות אחרות. מטופלים צריכים להיבדק גם לשחפת עור לפני תחילת הטיפול בחומרים ביולוגיים.

מכיוון שהשימוש בחומרים ביולוגיים הוא בדרך כלל טיפול מוקדם, תופעות הלוואי שלהם אינן ידועות במלואן וסביר להניח שתיקח תרופות אלו בפיקוח רפואי. עם זאת, על פי המחקרים הנוכחיים, הם יעילים למדי ובעלי סיכון נמוך יותר לתופעות לוואי בהשוואה לסוגי טיפול רפואי אחרים.

אחד החסרונות של טיפול באמצעות חומרים ביולוגיים הוא הצורך להשתמש בהם בצורה של זריקות או עירוי תוך ורידי. מפגש אחד נמשך בין 30 דקות למספר שעות. עם זאת, תרופות אלו מספקות שיפור משמעותי במצב.

ניסויים קליניים בבעלי חיים לא הראו השפעות שליליות על פוריות או התפתחות העובר, עם זאת, נתונים אלה אינם יכולים להבטיח היעדר סיבוכים בבני אדם. בהתאם לכך, נשים במהלך ההריון צריכות ליטול תרופות אלו רק כאשר יש צורך ברור.

ככלל, אין להשתמש בשני חומרים ביולוגיים בו-זמנית.

לדברי החוקרים, חומרים ביולוגיים דרך הפה נמצאים בפיתוח ויהיו הרבה יותר זולים.

סקירה קצרה של תרופות קיימות

אנברל מפחית דלקת במפרקים על ידי עיכוב ייצור של אנזים הנקרא גורם נמק של גידול (TNF).

אנברל ניתנת בזריקה תת עורית פעם או פעמיים בשבוע. אנשים רבים לומדים כיצד לבצע הזרקות בעצמם, או שהם יכולים להתבצע גם על ידי בן משפחה שקיבל הדרכה. ישנן ערכות הזרקה, מה שמפשט מאוד את התהליך.

אנברל עלול לגרום לגירוי באתר ההזרקה, אשר ניתן לשלוט בו על ידי מריחת דחיסה קרה לפני ההזרקה.

הפעולה של אנברל יכולה לדכא את תפקוד מערכת החיסון. במקרים נדירים, הסיכון לרגישות לזיהומים עקב השימוש בתרופה עלול לעלות. במקרה של מחלה זיהומית יש להפסיק את נטילת התרופה ולהמשיך לפי הנחיות הרופא. במהלך תקופה זו, ייתכן שיהיה צורך בפיקוח רפואי.

אסור ל-Enbrel במהלך ההריון, מכיוון שהשפעתו על העובר אינה ידועה.

Humira גם מונעת התפתחות של גורם נמק גידול. התרופה משמשת לבד כזריקה. ההזרקה מתבצעת כל שבועיים.

מקרים של תגובות אלרגיות חריפות והפרעות ביחס בין מספר תאי הדם עקב השימוש בהומירה הם נדירים למדי. היווצרות המטומות ודימום עשויות להצביע על הפרה של תפקוד תאי הדם, אשר יש לדווח לרופא מיד.

במהלך ניסויים קליניים, נצפה סיכון מוגבר לזיהומים עקב שימוש בשילוב של Humira ותרופה אנטי-ראומטית נוספת, Kinereta.

טיפול מודרני בדלקת מפרקים שגרונית ומחלות ראומטולוגיות אחרות באמצעות תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית

הטיפול המודרני בראומטולוגיה מבוסס על טיפול תרופתי שנבחר בקפידה, תוך שימוש בכל ההישגים האחרונים של מדע הרפואה. זהו סוג הטיפול העיקרי והיעיל ביותר במחלות ראומטולוגיות.

צרו קשר עם אנשי המקצוע! הבחירה הנכונה של טיפול תרופתי מצריכה ידע וניסיון רב של ראומטולוג, תוך התחשבות במצבו הקליני האישי של המטופל ומעקב חובה קבוע אחר בריאותו, לרבות אבחון מעבדתי ומכשיר, כפי שנהוג במרפאתנו.

טיפול תרופתי בסיסי בראומטולוגיה

תרופות פועלות על הגורם הפתוגני העיקרי של המחלה - הן מדכאות פעילות אוטואימונית ויש להן השפעה אנטי דלקתית ישירה. בדרך כלל, טיפול תרופתי בראומטולוגיה כולל נטילת קבוצות התרופות הבאות:

• תרופות אנטי דלקתיות בסיסיות הן המרכיב החשוב ביותר בטיפול התרופתי, לאט (בתוך חודש עד שלושה חודשים), אך בוודאי מדכאות את פעילות המחלה, בשימוש לאורך זמן (לעיתים שנים).
• גלוקוקורטיקואידים הם סוכנים הורמונליים בעלי השפעה אנטי דלקתית מהירה וחזקה. הם משמשים לעתים קרובות יותר לזמן קצר, לפני תחילת ההשפעה של תכשירים בסיסיים.
• תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות - משמשות בקורסים קצרים, בעיקר להפחתת או הקלה של כאבים.

טיפול מודרני בראומטולוגיה

מחקרים מפורטים של מנגנוני התפתחות התהליך הדלקתי האוטואימוני ב-10 השנים האחרונות אפשרו ליצור מחלקה חדשה של תרופות - תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית שיש להן השפעה נקודתית סלקטיבית על הקישורים המרכזיים של התהליך הדלקתי.

תכשירים ביולוגיים רפואיים המשמשים בראומטולוגיה הם נוגדנים אנושיים או בעלי חיים למתווכים דלקתיים - מולקולות המעבירות אותות דלקתיים (גורם נמק גידולי-#945; - TNF-#945;, אינטרלוקינים, ציטוקינים וכו'), או לחלבונים פעילים יתר על המידה T ו B-לימפוציטים (תאים של מערכת החיסון).

מתווכים דלקתיים הם חומרים הנוצרים יתר על המידה בגוף במהלך מחלה אוטואימונית ותומכים בתהליך הדלקתי, לרבות בקרום המפרקי (סינויטיס), בכלי הדם (וסקוליטיס) ובעור. תכשירים ביולוגיים חוסמים אותם, עוצרים את הדלקת והשחיקה של הסחוס, את ההרס של רקמת העצם הסמוכה. הם מאפשרים הרבה יותר מהר (לאחר מספר ימים) להשיג את כל ההשפעות החיוביות של טיפול אנטי דלקתי בסיסי (דיכוי תוקפנות אוטואימונית, שקיעה של דלקת, הפרעה של החמרה, שימור המשטח המפרקי). כל תרופה חוסמת חוליה אחת ספציפית במפל הדלקתי. ההשפעה הנקודתית קובעת את הסבילות הטובה ביותר של הטיפול ופחות תופעות לוואי.

תכשירים ביולוגיים ניתנים לווריד או כזריקה תת עורית 1-2 פעמים בחודש למשך תקופה ארוכה (עד שנה ומעלה).

ייצור תרופות אלו מצריך ביוטכנולוגיות מורכבות והנדסה גנטית, מה שמביא לעלויות גבוהות. עם זאת, היעילות של תרופות ביולוגיות שווה את הכסף שהוצא.

סוגי תכשירים ביולוגיים

• אינפליקסימאב (רמיקייד)
• גולימומאב (סימפוני)
• אדאלימומאב (הומירה)
• Certolizumab pegol (Cimzia)
• Etanercept (Enbrel)

הפחתת פעילות האינטרלוקינים

• אנאקינרה (כנרת)
• Tocilizumab (Actemra)
• Ustekinumab (Stelara)
• Canakinumab (אילאריס)

• Rituximab (MabThera)
• Belimumab (Benlysta)

היתרונות העיקריים של תרופות פעילות ביולוגית

• פעולה מהירה - הם עוצרים דלקת ומאטים את הרס המפרק לאחר מספר ימי שימוש (לעומת 1-3 חודשים לאפקט קליני ברור בטיפול בסיסי קונבנציונלי).
• אפשרות לשילוב עם תרופות מסורתיות, האצה ושיפור פעולתן.
• יעילות במספר מקרים עמידים לטיפול מסורתי (עד 84%). טיפול מוקדם מספק את התוצאה הטובה ביותר. טיפול משולב של תרופות ביולוגיות עם מתוטרקסט (תרופת טיפול בסיסית) יעיל יותר מאשר טיפול בתרופה בודדת.
• היעילות מאושרת על ידי שיטות קליניות, מעבדתיות ואינסטרומנטליות:

• ירידה ברמת האינדיקטורים הדלקתיים (ESR, CRP), RF (גורם שגרוני);
• שיפור במצב רקמת הסחוס על פי מחקרי רנטגן - היעדר שחיקות חדשות, נטייה לרפא ישנים;
• הגברת הפעילות המוטורית ואיכות החיים של החולים, שמירה על יכולת העבודה שלהם.

חסרונות של טיפול ביולוגי

• דיכוי חסינות, סיכון מוגבר לסיבוכים זיהומיים.
• אפשרות לפתח תגובות אלרגיות לתרופות עצמן (חלבון זר).
• טיפול יקר.

התוויות נגד לביותרפיה:

• לחולה יש שחפת פעילה, הפטיטיס B ו-C, זיהומים הרפטיים ו-HIV.
• דלקת ריאות, ברונכיטיס, סינוסיטיס, אדמומית, דלקת בדרכי השתן, דיברטיקוליטיס, זיהומים מקומיים, דלקת מפרקים ספטית, אלח דם וכו'.
• ניאופלזמות ממאירות.

חָשׁוּב!התוויות נגד אלה (במיוחד זיהומיות) רלוונטיות רק במהלך התקופה הפעילה של המחלה. לאחר טיפול אנטיבקטריאלי או אנטי ויראלי יעיל, השימוש בתכשירים ביולוגיים אפשרי.

בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, תרופות חדשות מהונדסים גנטית נותנות תקווה לחולים רבים עם מהלך עקשן ועמיד (עמיד) של המחלה לטיפול קונבנציונלי.

הראומטולוגים שלנו משתמשים במשטרי הטיפול המודרניים ביותר למחלות ראומטולוגיות. כל התרופות העדכניות ביותר שעברו את הבדיקות הדרושות והוכחו כיעילות ביותר נמצאות בשימוש מיידי בפרקטיקה הרפואית שלנו.

במרכז הרפואי "סטוליטסה" תטופל במחלות ראומטולוגיות תוך שימוש בטיפול התרופתי החדיש ביותר, טכנולוגיות חדשניות לתיקון המום חוץ גופי. שיפור משמעותי בתוצאות הטיפול, הפיזיותרפיה, הטיפול האורטופדי.

רשימת קיצורים

Ankylosing Spondylitis (AS)

טיפול ביולוגי מהונדס גנטית (GIBT)

אינפליקסימאב (INF)

Galimumab (HMB)

Tocilizumab (TCZ)

מספר מפרקים כואבים (NJs)

מספר המפרקים הדלקתיים (NVO)

גורם נמק גידול (TNF)

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs)

גלוקוקורטיקוסטרואידים (GC)

תופעות לוואי (AEs)

תופעות לוואי מצטברות (SAEs)

תרופות אנטי דלקתיות בסיסיות (DMARDs)

דלקת מפרקים שגרונית (RA)

מחלות ראומטיות (RD)

תרופה ביולוגית ראומטית ספונדיליטיס

עבור ראומטולוגיה מדעית ומעשית, בקושי ניתן להפריז בבעיות הטיפול באנקילוזינג ספונדיליטיס, שכן מחלה זו היא השנייה אחרי דלקת מפרקים שגרונית, ואחת הנפוצות בקרב מחלות ראומטיות דלקתיות חיסוניות. במשך תקופה ארוכה, AS נחשבה למחלה כמעט בלתי ניתנת לטיפול, מכיוון שלמרות השגת שיפור בעזרת טיפול בגלוקוקורטיקואידים (GCs) ותרופות אנטי דלקתיות בסיסיות (DMARDs), כולל תרופות מדכאות חיסוניות כגון מתוטרקסט, ברוב החולים. הוחלף בהחמרה, ומפרקי הרס התקדמו, והובילו לנכות. בשנים האחרונות הופיעה קבוצה חדשה של תרופות GIBT והתפיסה של AS כמחלה חשוכת מרפא עוברת עדכון. לפיכך, הופעת GEBP סימנה עידן חדש בטיפול ב-AS וב-RDs דלקתיות אחרות. תצפיות מעשיות לעידן ה-GIBD אפשרו לגבש מטרות טיפול חדשות - הפוגה או לפחות פעילות מחלה נמוכה מתמשכת. במהלך שני העשורים האחרונים, האופטימיזציה של השימוש בתרופות נוגדות דלקת סינתטיות (DMARDs) והופעת תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית (GEBDs) אפשרו לדכא דלקת ביעילות, לעכב הרס מפרקים ולשפר באופן כללי. תוצאות הטיפול. מטרות הטיפול השתנו משליטה בסימפטומים של דלקת והשגת רמה נמוכה של פעילות מחלה להשגה ושמירה על הפוגה קלינית במספר לא מבוטל של חולים. לבסוף, בעזרת שיטות טיפול תרופתיות חדישות, ניתן לשמר ולשקם יכולות תפקודיות, להפחית את הסבירות להתפתחות מחלות נלוות, לשחזר את איכות החיים של החולים וגם לשמר את פעילותם החברתית. תוצאות הטיפול מעודדות, אך השפעות התרופות בקבוצה זו טרם נחקרו במלואן, האפשרות לשלוט במנגנוני המחלה ולחזות את יעילות הטיפול ב-GEBD, שיאפשר התאמה אישית של הטיפול בחולים, יש אין הסכמה לגבי תדירות תופעות הלוואי והרעילות של תרופות GEBT. למרות היעילות הגבוהה של טיפול משולב של DMARDs ו-GEBD במחלות ראומטיות, עדיין ישנם חולים רבים עם מהלך אגרסיבי חמור של המחלה, עמידים לכל משטרי הטיפול הסטנדרטיים.

מטרת המחקר: לחקור את יעילות השימוש בתכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית על המהלך הקליני של כמה מחלות דלקתיות ראומטיות.

לחקור האם חולים שקיבלו תרופות GIBT השיגו הפוגה קלינית או לפחות פעילות נמוכה של המחלה.

כדי לקבוע אם תסמיני המחלה פסקו במהלך הטיפול ב-GIBT.

קחו בחשבון: אפשרות להשיג עיכוב התקדמות הרס המפרק ונורמליזציה של תפקוד המפרקים, בטיפול בחולים עם תכשירי GIBT.

להשוות את תדירות תופעות הלוואי בחולים המקבלים טיפול בסיסי מסורתי ותרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית.

1. חומר מחקר:

חולים - 20 אנשים חולקו ל-2 קבוצות: 1. חולים שקיבלו אבחנה מהימנה בהתאם לקריטריונים וללא התוויות נגד לרשום תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית. 2. חולים המטופלים בתרופות בסיסיות מסורתיות. חולי קבוצה 1 חולקו לשלוש תת-קבוצות על פי ה-GBIT שהתקבל: 6 אנשים שקיבלו רמיקיד, 2 אנשים שקיבלו הומירה ו-2 אנשים שקיבלו אקטמרה. הקבוצה השנייה כללה 10 אנשים. מבין החולים שהיו בטיפול בסיסי, כל ה-10 היו עם אנקילוזינג ספונדיליטיס. מקבוצת המחקר, 8 חולים עם דלקת ספונדיליטיס, 1 עם דלקת מפרקים שגרונית,

עם דלקת מפרקים פסוריאטית.

שיטות מחקר עיקריות: יחד עם הבדיקה השגרתית של המטופל הטיפולי, חושבו מדדי פעילות המחלה ASDAS, BASDAI, הפרעות תפקודיות הוערכו באמצעות מדד BACFI ויכולות התפקוד של המטופל על פי מדד BASMI, נתוני המטופל נלמדו על ה-VAS סולם, DAS 28. הנתונים של AKP 20, AKP40 נחקרו. כל המטופלים עברו בדיקה טיפולית כללית, נחקרו נתוני מעבדה, בוצעו בדיקות תפקודיות קליניות: תסמינים לזיהוי sacroiliitis, בדיקות אבחנתיות לאיתור כאב וניידות מוגבלת של עמוד השדרה, אבחון רנטגן.

מסקנות עיקריות:

1. השימוש ב-GEBA בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס יעיל ביותר בדיכוי הפעילות הדלקתית של המחלה ובמקרים מסוימים מאפשר השגת הפוגה במחלה.

יש סבילות טובה יותר של תכשירי GIBT בהשוואה לתכשירים בסיסיים מסורתיים.

מתוך 10 החולים ב-GIBT, 2 חוו הפוגה קלינית, 5 שנצפו במהלך הטיפול היו בעלי פעילות מחלה מינימלית, ול-3 הייתה פעילות מחלה בינונית.

בשני חולים, תסמיני המחלה פסקו לחלוטין, ב-5 על 70%, ב-3 על 50%.

בטיפול בחולים עם תכשירי GIBT מנורמל תפקוד המפרקים (טווח התנועה במפרקים גדל, ה-FR וה-FSP יורדים, ציון הכאב לפי VAS יורד), עיכוב התקדמות הרס המפרק לא יכול היה ניתן לראות, בכל החולים ב-GIBT Rg התמונה הייתה ללא דינמיקה שלילית, MRI בוצע רק 5 חולים לפני מינויו של טיפול בסיסי, כדי לאמת את האבחנה

בחולים שקיבלו תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית, תופעות לוואי נצפו פחות מאלה שקיבלו תכשירים טיפוליים בסיסיים.

חומרי העבודה מוצגים על גבי 38 עמודים של טקסט מודפס, מאוירים ב-6 טבלאות. השתמשו ב-45 פרסומים.

מבוא

הרלוונטיות של הבעיה

עבור ראומטולוגיה מדעית ומעשית, בקושי ניתן להפריז בבעיות הטיפול באנקילוזינג ספונדיליטיס, שכן מחלה זו היא השנייה אחרי דלקת מפרקים שגרונית, ואחת הנפוצות בקרב מחלות ראומטיות דלקתיות חיסוניות. בפדרציה הרוסית, על פי משרד הבריאות, השכיחות של AS נע בין 0.5% -1.5%. ברוב החולים, AS מביאה לנכות קבועה ולירידה בתוחלת החיים. במשך תקופה ארוכה, AS נחשבה למחלה כמעט בלתי ניתנת לטיפול, מכיוון שלמרות השגת שיפור בעזרת טיפול בגלוקוקורטיקואידים (GCs) ותרופות אנטי דלקתיות בסיסיות (DMARDs), כולל תרופות מדכאות חיסוניות כגון מתוטרקסט, ברוב החולים. הוחלף בהחמרה, ומפרקי הרס התקדמו, והובילו לנכות. בשנים האחרונות הופיעה קבוצה חדשה של תרופות GIBT והתפיסה של AS כמחלה חשוכת מרפא עוברת עדכון.

מחקרים קליניים רבים שנערכו בשנים האחרונות הראו כי עבור כל הקבוצה של GEBD, תכונה אופיינית היא תדירות ועומק הפוגה גבוהים משמעותית שהושגו במהלך הטיפול בהשוואה לטיפול סטנדרטי ב-DMARD. בנוסף לסימנים קליניים של הפוגה (הפסקת תסמינים סובייקטיביים, היעדר AS פעיל, נורמליזציה של אינדיקטורים מעבדתיים לפעילות דלקתית), הפוגה הנגרמת על ידי תכשירים ביולוגיים מלווה באופן טבעי בתגובה אימונולוגית, דיכוי סינוביטיס, עיכוב התפתחות של תהליך שחיקה, ועמידות משמעותית, המאפשרת לבטל את התרופה שגרמה להפוגה תוך שמירה על האפקט שהושג. זה מאפשר לנו לצפות שהשיפור שהושג יישמר ב-70% מהחולים שקיבלו מעכבי TNF-alpha למשך שנה אחת לפחות לאחר הפסקת הטיפול. באופן כללי, ניתן להסיק שלמטופלים עם AS המגיבים היטב לטיפול במעכבי TNF-alpha, במיוחד בטיפול מוקדם, יש סיכוי טוב לפתח הפוגה "אידיאלית" סמוך להחלמה. לפיכך, הופעת GEBP סימנה עידן חדש בטיפול ב-AS וב-RDs דלקתיות אחרות. תצפיות מעשיות לעידן ה-GIBD אפשרו לגבש מטרות טיפול חדשות - הפוגה או לפחות פעילות מחלה נמוכה מתמשכת. במהלך שני העשורים האחרונים, האופטימיזציה של השימוש בתרופות נוגדות דלקת סינתטיות (DMARDs) והופעת תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית (GEBDs) אפשרו לדכא דלקת ביעילות, לעכב הרס מפרקים ולשפר באופן כללי. תוצאות הטיפול. מטרות הטיפול השתנו משליטה בסימפטומים של דלקת והשגת רמה נמוכה של פעילות מחלה להשגה ושמירה על הפוגה קלינית במספר לא מבוטל של חולים. לבסוף, בעזרת שיטות טיפול תרופתיות חדישות, ניתן לשמר ולשקם יכולות תפקודיות, להפחית את הסבירות להתפתחות מחלות נלוות, לשחזר את איכות החיים של החולים וגם לשמר את פעילותם החברתית. תוצאות הטיפול מעודדות, אך השפעותיהן של קבוצת תרופות זו, אפשרות השליטה במנגנוני המחלה ואין הסכמה לגבי תדירות תופעות הלוואי טרם נחקרו במלואן. בעיה חשובה היא היעדר מחקרים השוואתיים מבוקרים ישירים של היעילות והרעילות של GEBAs שונים. נבדקים מדדים קליניים ומעבדתיים המאפשרים לחזות את יעילות הטיפול ב-DMARD ו-GEBA, שפתרוןם יאפשר בעתיד טיפול פרטני במטופל. למרות היעילות הגבוהה של טיפול משולב של DMARDs ו-GEBD במחלות ראומטיות, עדיין ישנם חולים רבים עם מהלך אגרסיבי חמור של המחלה, עמידים לכל משטרי הטיפול הסטנדרטיים. עם זאת, למרות ההתקדמות שהושגה, טיפול GEBD עדיין אינו מסוגל לגרום לריפוי מלא.

פרק א'

אנקילוזינג ספונדיליטיס (AS) היא מחלה דלקתית כרונית של עמוד השדרה (ספונדיליטיס) ומפרקי עצם העצה (סאקרוילייטיס), כמו גם מפרקים היקפיים (דלקת פרקים), אנתזה (אנטזיטיס), במקרים מסוימים העיניים (אובאיטיס) ושורש אבי העורקים ( דלקת אבי העורקים), אשר חולים, ככלל, לפני גיל 40 ובו מתגלה הסמן הגנטי HLA-B27 ביותר מ-90% מהמקרים.

רמת הידע הנוכחית מוגבלת על ידי ההבנה של גורמים נטיים וקשרים אישיים של פתוגנזה. במקורה של מחלה זו חשוב שילוב של נטייה גנטית וגורמים סביבתיים. בין האחרונים, זיהומים ממלאים את התפקיד החשוב ביותר, בעיקר כמה זנים של Klebsiella, אנטרובקטריות אחרות, כמו גם האסוציאציות שלהם באינטראקציה עם המבנים האנטיגנים של המאקרואורגניזם, למשל, האנטיגן HLA-B27.

הוצעו מספר תיאוריות כדי להסביר את המעורבות של HLA-B27 בפתוגנזה של אנקילוזינג ספונדיליטיס. "תיאוריית שני גנים", המציינת את נוכחותו של "גן ספונדיליטיס אנקילוזינג" היפותטי, הממוקם ליד HLA-B27 על כרומוזום 6. "תיאוריית גנים אחת", המבוססת על הדמיון המבני של HLA-B27 למספר פתוגנים זיהומיים, הוצגה בכמה גרסאות: תורת הקולטנים ההשערה של סובלנות צולבת או חיקוי מולקולרי פשוט; השערת פלסמיד; תיאוריה של תגובה חיסונית שונה. יחד עם זאת, טרם נמצא הסבר הגיוני פחות או יותר להתפתחות של ספונדיליטיס אנקילוזינג באנשים שליליים B27, וניסיונות לחפש אנטיגנים אחרים המצליבים עם HLA-B27, מה שנקרא B7- CREG ("קבוצה תגובתית צולבת")אנטיגנים, גם לא הבהירו את הנושא הזה.

האינטראקציה של גורמים גנטיים וסביבתיים מעוררת מפל מורכב של תגובות אימונולוגיות, שתכונה שלה היא הדומיננטיות של פעילות CD4. +-לימפוציטים וחוסר איזון CD8 +-תאים האחראים על סילוק אנטיגנים חיידקיים. זה מוביל לייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים רבים, שהספקטרום שלהם ב-Spondyloarthritis נעורים TNF-alpha, TNF-beta כולל אינטרפרון y, IL-4, IL-6, IL-2. הייצור המוגבר של IL-4, שלפי נתונים מסוימים משמש כממריץ של תהליכים פיברופלסטיים, משמש ככל הנראה כאחד הגורמים להיווצרות פיברוזיס, הגורם להתפתחות אנקילוזיס.

המצע המורפולוגי העיקרי לשינויים פתולוגיים בדלקת מפרקים (כמו גם בדלקת מפרקים ניוונית בכלל) הוא התפתחות של דלקת באזור האנתזים (מקומות התקשרות של כמוסות מפרקים, רצועות וגידים, חלקים סיביים של דיסקים בין-חולייתיים לעצמות ), בעוד סינוביטיס, בניגוד לדלקת מפרקים שגרונית, נחשבת כתהליך משני. שינויים פתולוגיים משפיעים בעיקר על הסחוס והרקמה הסיבית של הגידים והדיסקים הבין-חולייתיים, במידה פחותה - הקפסולות המפרקיות של הדיסקים הבין-חולייתיים, וכן על הפריוסטאום, רקמת העצם והגידים הסמוכים לרקמות אלו. הקרום הסינוביאלי מושפע לעתים רחוקות יותר, בעיקר של מפרקי הכתף והירך. קודם כל, מפרק העצה והחלקים התחתונים של עמוד השדרה נפגעים, ואז הנגע מתפשט כלפי מעלה, לוכד את המפרקים הבין-חולייתיים והמפרקים, גופי החוליות, הדיסקים הבין-חולייתיים והמפרקים ההיקפיים.

השינויים ההיסטולוגיים המוקדמים ביותר הם חדירת מקרופאגים ולימפוציטים. לאחר מכן מגיעה תגובה פיברופלסטית שגשוג, מתרחשת צלקת סיבית צפופה, אשר לאחר מכן מסתיידת ומתגברת. נגע דלקתי של סחוס, במיוחד סיבי, הוא אופייני; לעתים קרובות נצפית דלקת אוסטיטיס חריפה של הרקמה התת-סחוסית הסמוכה. כמו כן, מושפעות הרקמות הסיביות של הקפסולה המפרק, הטבעת הסיבית של הדיסק הבין חולייתי, רקמה periarticular, צומת הרצועה-אוסוסוס והפריוסטאום. בהדרגה, הסחוס המפרקי של מפרק העצה והמפרקים הקטנים של עמוד השדרה נהרס, אנקילוזיס מתפתח עם שחיקות וטרשת של העצם התת-כונדרלית. תהליכים הרסניים ופיברופלסטיים נצפים גם באיברים הפנימיים: הולכה פרוזדורית מופרעת כאשר רקמת המחיצה הבין חדרית נפגעת, מתפתחת הרחבה של שסתום אבי העורקים, נגע סיבי של האונה העליונה של הריאה.

במהלך 20 השנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בטיפול במחלות ראומטיות. הדבר נובע הן משיפור האסטרטגיה התרופתית (הקונספט – טיפול להשגת המטרה) והן מפיתוח מגוון רחב של תרופות (מה שנקרא תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית – GIBP). Infliximab (Remicade): הוא נוגדן חד שבטי כימרי המורכב מהאזור המשתנה (Fv) של נוגדנים חד שבטיים מנטרלים עכברים עם זיקה גבוהה ל-TNF- ?, מקושר לשבר של מולקולת ה-IgG1k האנושית,

באופן כללי, תופס 2/3 ממולקולת הנוגדנים ומספק את פונקציות האפקטור שלה. . אינפליקסימאב נקשר ל-TNF- ? בעל ספציפיות גבוהה, זיקה ותלהבות, יוצר קומפלקסים יציבים עם TNF- ?, מעכב את הפעילות הביולוגית של TNF- חופשי וקשור הקשור לממברנה ?. הספציפיות של אינפליקסימאב עבור TNF- ? אושר על ידי חוסר יכולתו לנטרל את ההשפעה הציטוטוקסית של לימפוטוקסין אלפא (LT- ? או TNF- ?) - ציטוקין שיכול להיקשר לאותם קולטנים כמו TNF- ?.על פי מחקרים פרמקוקינטיים, ריכוז הפלזמה המקסימלי של אינפליקסימאב הוא פרופורציונלי למינון הניתן, נפח הפיזור תואם לפיזור התוך-וסקולרי, וזמן מחצית החיים הוא 8-12 ימים. במתן חוזר, אינפליקסימאב אינו מצטבר בגוף, ריכוזו בדם מתאים למינון הניתן. אינפליקסימאב ניתנת לווריד במינון של 5 מ"ג/ק"ג הן כמונותרפיה והן בשילוב עם מתוטרקסט. משך העירוי הוא כשעתיים. העירויים חוזרים על עצמם לאחר שבועיים, לאחר 6 שבועות, ולאחר מכן כל 8 שבועות. אינפליקסימאב הייתה התרופה הראשונה נגד TNF שהשתמשה בה באופן שגרתי בפרקטיקה הקלינית. המחקר ארוך הטווח, הרב-מרכזי, הכפול-סמיות של אינפליקסימאב הוא RCT ATTAST (ניסוי אנטי-TNF בדלקת מפרקים שגרונית עם טיפול מקביל). בניסוי הקליני שלב 3 של ATTRACT, חולים עם תגובה לא מספקת ל-methotrexate המשיכו בטיפול ב-methotrexate וחולקו אקראית לפלצבו או לאחד מ-4 משטרי אינפליקסימאב: 3 מ"ג/ק"ג כל 4 שבועות או 8 שבועות 8 שבועות או 10 מ"ג/ק"ג כל פעם. 4 שבועות או 8 שבועות. בשבוע 30, חולים בקבוצות התרופות האמיתיות השיגו תגובה ל-ACR 20 ב-50-58% מהמקרים לעומת 20% בקבוצת הפלצבו. ב-RCT קטן של 27, החולים הקשים ביותר קיבלו טיפול תוך ורידי בדופק מתילפרדניזולון או טיפול אינפליקסימאב. ציוני SF-36 (כאב, תפקוד גופני, בריאות כללית, תפקוד חברתי) השתפרו משמעותית בחולים שטופלו באינפליקסימאב בהשוואה לקבוצת הטיפול בכדורי מתיל פרדניזולון. לפיכך, הוספה של אינפליקסימאב ל-methotrexate שהיה חסר בעבר הביאה לשיפור קליני ברור ולעלייה משמעותית ביכולות התפקוד של החולים.

Golimumab (Humira) הוא נוגדן IgGl חד שבטי אנושי מורשה גם לשימוש בשילוב עם מתוטרקסט. כבר במחקר הראשון של HMB, הוכח שהשפעתו הטיפולית הבולטת במחלות ראומטולוגיות מושגת די מהר ברוב החולים (ב-24% מהחולים לאחר ההזרקה הראשונה ונמשכת לאורך זמן בטיפול מתמשך (עד 4 שנים). או יותר). התרופה אפילו כמונותרפיה התבררה כיעילה בטיפול בחולים עם AS פעיל חמור שהיו עמידים בעבר ל-DMARDs רבים, כולל MTX. במקביל, מחקר PREMIER, המבוסס על ניתוח של מחקר גדול יותר. קבוצת חולים שטופלו בגולימומאב במשך שנתיים, הראתה שהשילוב של גולימומאב עם מתוטרקסט יעיל יותר מכל אחת מהתרופות לבד. בניסוי הקליני GO-FORWARD שלב 3, חולים עם תגובה לא מספקת לטיפול במתוטרקסט חולקו באקראי ל-4 זרועות קבל מתוטרקסט עם זריקות פלצבו, גולימומאב 100 מ"ג עם כמוסות פלצבו, גולימומאב 50 מ"ג עם מתוטרקסט ו-100 מ"ג גולימומאב עם מטוטרקס סאטום. כל ההזרקות בוצעו פעם בחודש. בשבוע 14, שיעור החולים שהשיגו תגובה ACR20 היה 33.1%, 44.4%, 55.1% ו-56.2%, בהתאמה. גולימומאב לא הראתה דיכוי של נזק רדיולוגי בשבוע 24, אך אף אחת מהקבוצות (כולל קבוצות פלצבו) לא הראתה התקדמות משמעותית במהלך תקופה זו: שינויים בציון Sharr שונה היו 0.6 ± 2.4, 0.3 ± 1.6, 0.6 ± 2.7, ו 0.2 ± 1.3, בהתאמה, גולימומאב ניתנה תת עורית במינון של 50 מ"ג מדי חודש. מחצית החיים של תרופה זו היא 12 ± 3 ימים. מחקר GO-BEFORE היה מחקר רב-מרכזי שחקר את היעילות של טיפול משולב עם גולימומאב ומתוטרקסט בחולים שלא טופלו קודם לכן במתוטרקסט. טיפול משולב עם גולימומאב ומתוטרקסט הוכח כגורם להפוגה בתדירות גבוהה יותר מאשר מתוטרקסט בלבד. שיעור ההפוגה בקבוצת המונותרפיה MT היה 1.5% ו-2.3%, ובקבוצת הטיפול המשולב עם GLM ו-MT 11.2% ו-12.9%.

Tocilizumab (Actemra) הוא נוגדן מונושבטי רקומביננטי לקולטן אינטרלוקין-6 (IL-6) האנושי מתת-הקבוצה של אימונוגלובולינים IgG1. Tocilizumab נקשר באופן סלקטיבי לקולטני IL-6 המסיסים והן הקשורים לממברנה (sIL-6R ו-mIL-6R) ומעכב אותם. IL-6 הוא ציטוקין רב תפקודי המיוצר על ידי סוגי תאים שונים המעורבים בוויסות פאראקריני, תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מערכתיים כגון גירוי של הפרשת Ig, הפעלה של תאי T, גירוי של ייצור חלבון פאזה חריפה בכבד וגירוי של המטופואזה. IL-6 מעורב בפתוגנזה של מחלות שונות, לרבות מחלות דלקתיות, אוסטאופורוזיס וניאופלזמות. הוערכה יעילות של tocilizumab, הן במונותרפיה והן בשילוב עם methotrexate (MT) או DMARDs) במונחים של הפחתת סימנים סובייקטיביים ואובייקטיביים של דלקת מפרקים שגרונית. ב-5 ניסויים קליניים אקראיים, כפול סמיות ורב-מרכזיים. בכל המחקרים, ההשפעה הקלינית של 20%, 50% ו-70% על פי הקריטריונים של ה-American College of Rheumatology (ACR) לאחר 6 חודשים נצפתה באופן מובהק סטטיסטית לעתים קרובות יותר עם tocilizumab במינון של 8 מ"ג/ק"ג מאשר עם תרופות השוואה, ללא קשר לנוכחות או היעדר דלקת מפרקים שגרונית, גורם, גיל, מין, גזע, מספר טיפולים קודמים או שלב המחלה. התגובה לטיפול התעוררה במהירות (כבר בשבוע השני), עלתה לאורך כל מהלך הטיפול ונמשכה יותר מ-3 שנים במחקרי הרחבה מתמשכים בתווית פתוחה. בחולים שטופלו ב-tocilizumab במינון של 8 מ"ג/ק"ג, נרשמו שיפורים משמעותיים ביחס לכל הקריטריונים של ACR (מספר מפרקים כואבים ונפוחים, שיפור בהערכה הכוללת של יעילות הטיפול, על פי הרופא והמטופל, מידת של פגיעה תפקודית לפי שאלון HAQ, הערכת חומרת תסמונת הכאב, ציוני C-reactive protein) בהשוואה לפלסבו + MT/DMARDs. לחולים שטופלו ב-Tocilizumab 8 מ"ג/ק"ג היה מדד פעילות מחלת DAS28 נמוך משמעותית בהשוואה לחולים שטופלו בפלסבו + DMARDs. מספר החולים שהשיגו הפוגה קלינית בשבוע 24 היה גבוה יותר באופן משמעותי בקבוצת ה-tocilizumab (28-34%) בהשוואה לקבוצת הביקורת (1-12%). בשבוע 52 לטיפול, מספר החולים שהשיגו DAS28 עלה ל-47% בהשוואה ל-33% בשבוע 24 לטיפול. תגובה טובה או משביעת רצון בהתאם לקריטריונים של EULAR נצפתה במספר גדול משמעותית של חולים שקיבלו tocilizumab מאשר אלו שקיבלו פלצבו + DMARDs. לאחר שנתיים של טיפול ב-tocilizumab/MT, 14% מהמטופלים חוו תגובה קלינית משמעותית (AKP70 נמשך 24 שבועות או יותר). ל-83% מהחולים שטופלו ב-tocilizumab/MT במשך שנה לא הייתה התקדמות של הרס המפרק (שינוי במדד Sharp הכולל שווה לאפס או קטן מאפס) בהשוואה ל-67% מהחולים שטופלו בפלסבו/MT. תוצאה זו נשמרה במשך שנתיים של טיפול (83%). ב-93% מהמטופלים, לא הייתה התקדמות של הרס המפרק בין 52 ל-104 שבועות של טיפול. מדדי איכות חיים: חולים שטופלו ב-tocilizumab 8 מ"ג/ק"ג (מונותרפיה או בשילוב עם DMARDs), בהשוואה לאלו שטופלו ב-MT/DMARDs, הראו שיפור קליני משמעותי בתפקוד הגופני (על פי מדד HAQ-DI), א. הפחתת עייפות (על פי סולם הערכה תפקודית לטיפול במחלות כרוניות במונחים של עייפות FACIT-Fatigue), וכן שיפור במדדים בריאותיים גופניים ונפשיים כאחד לפי שאלון SF-36. מדדי מעבדה: tocilizumab במינון של 8 מ"ג/ק"ג, הן במונותרפיה והן בשילוב עם DMARD/MT, מוביל באופן מובהק סטטיסטית לעלייה בהמוגלובין עד שבוע 24. העלייה הגדולה ביותר נצפתה בחולים עם אנמיה כרונית הקשורה ל-RA. ההמוגלובין הממוצע עלה בשבוע 2 ונשאר בטווח התקין במשך כל 24 השבועות. לאחר כניסת ה-Tocilizumab, חלה ירידה מהירה בערכים הממוצעים של פרמטרים של שלב חריף, חלבון C-reactive, ESR ועמילואיד A בסרום, כמו גם ירידה במספר הטסיות בתוך הערכים הנורמליים. מטרות (נקודות השפעה) GIBP

סיווג GIBP בהתאם למטרות (נקודות השפעה)

תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית (GEBP) הרשומות ברוסיה לטיפול ב-RA ?Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab ?-לימפוציטים (CD20) RituximabCostimulation (CD80, CD86, CD28)AbataceptIL-6 (קולטן)Tocilizumab

תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית (GEBPs) תפסו מקום חזק בטיפול ב-RA ו-AS. בחירת המטופלים לטיפול כזה מתבצעת בהתאם להמלצות בינלאומיות ומקומיות. שאלת ההצטרפות ל-GIBP לטיפול בתרופות נוגדות דלקת בסיסיות (DMARDs) עולה לאחר תגובה לא מספקת לטיפול בשתי תרופות בסיסיות, שאחת מהן צריכה להיות מתוטרקסט. מינוי מעכבי TNF - ? כסוכן הטיפולי הראשון מצוין רק עם פעילות RA גבוהה. ישנם מעט מנבאים ברורים ליעילות של GIBP. צוין כי בהתאם לעקרונות תכנית "טיפול למטרה", הטיפול בחולים מתבצע בבקרה של אינדיקטורים כמותיים המוערכים בחולים עם פעילות גבוהה/מתונה מדי חודש, בהיעדר הפוגה (או חלופה). יעד - פעילות נמוכה) לאחר 3 חודשים. שאלת תיקון הטיפול נפתרה. בתרגול שגרתי, כאשר מופיעה השפעת ה-GIBA, שאצל מטופלים רבים נצפית בשבועות הראשונים לטיפול, לעיתים קרובות מופסקות מתן תרופות סימפטומטיות, ולעיתים מופחת המינון או הפסקת טיפול ב-DMARD, מה שעלול להוביל לעלייה בתסמיני דלקת פרקים. והוא מתפרש בטעות כיעילות לא מספקת או חוסר השפעה של GIBA. ישנן סיבות אובייקטיביות לחוסר היעילות האפשרי של GIBP. מנבא משמעותי של תגובה למעכבי TNF ? הוא הביטוי הראשוני של TNF ? תאים סינוביאליים. חשוב גם לקחת בחשבון את אופי הטיפול לפני מינויו של GIBD. היעילות הגבוהה של כל GEBAs צוינה עם גישה מאוזנת לבחירה וניהול של מטופלים, בעוד שיש צורך להימנע מנסיגה מהירה של טיפול סימפטומטי. התחלה מוקדמת של טיפול פעיל לאחר האבחון הכרחי; ניהול פעיל של החולה, ניטור קפדני של מצבו; בחירת משטר טיפול חדש במקרה של יעילות לא מספקת של הקודם.

המטרה העיקרית בטיפול בחולה עם AS היא להבטיח שימור ממושך ככל האפשר של איכות חיים גבוהה הקשורה למצב בריאותי על ידי שליטה בסימפטומים, מניעת נזקים מבניים למפרקים, נרמול תפקוד והגדלת ההזדמנויות החברתיות של החולה.

דיכוי דלקת הוא הדרך החשובה ביותר להשגת מטרה זו. טיפול למטרה על ידי הערכת פעילות המחלה ובחירת טיפול מתאים תורם למיטוב התוצאות ב-AS ו-RA. בהתבסס על עקרונות כלליים, ועדה בינלאומית פיתחה 10 המלצות לטיפול ב-AS עד להשגת המטרה, על סמך ראיות מדעיות וחוות דעת מומחים.

המטרה העיקרית של טיפול AS היא להשיג מצב של הפוגה קלינית. 2. הפוגה קלינית מוגדרת כהיעדר סימנים לפעילות דלקתית משמעותית.

למרות שהפוגה נותרה המטרה העיקרית, בהתבסס על הנתונים המדעיים הזמינים, מקובל לשקול השגת פעילות AS נמוכה כיעד טיפול חלופי מקובל, במיוחד במצב יציב ובמחלה ארוכת טווח.

עד להשגת מטרת הטיפול, התיקון של הטיפול התרופתי צריך להתבצע לפחות פעם אחת ב-3 חודשים.

יש צורך להעריך ולתעד באופן קבוע נתונים על פעילות המחלה: בחולים עם דרגת פעילות בינונית / גבוהה - חודשית, בחולים עם פעילות נמוכה מתמשכת או בהפוגה - בתדירות נמוכה יותר (פעם אחת ב-3-6 חודשים). 6. בפרקטיקה הקלינית היומיומית, יש להשתמש באינדיקטורים מקיפים מאומתים של פעילות המחלה, לרבות הערכת מצב המפרקים, כדי לקבל החלטות לגבי הטיפול.

בנוסף לשימוש במדדים מורכבים לפעילות המחלה, יש לקחת בחשבון שינויים מבניים וליקויים תפקודיים בקבלת החלטות קליניות.

יש צורך לשאוף למטרה הרצויה של הטיפול במהלך כל תקופת המחלה.

הבחירה של אינדיקטור לפעילות מחלה (מרוכבת) ופרמטרי יעד יכולים להיות מושפעים ממחלות נלוות, מאפייני חולה בודדים וסיכונים הקשורים לתרופות.

על המטופל לקבל מידע מספיק על מטרת הטיפול והאסטרטגיה המתוכננת להשגת מטרה זו בפיקוח ראומטולוג.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות ביותר (AEs) המתרחשות בעת שימוש ב-GIBP הן זיהומים, תגובות עירוי, תגובות רגישות יתר; במהלך הטיפול בתרופות אלו, זוהו ניאופלזמות ממאירות ומחלות לימפופרוליפרטיביות. למספר תרופות יש תופעות לוואי הקשורות לתכונות הפרמקודינמיות שלהן.

תגובות עירוי: כל AE המתרחש במהלך עירוי או תוך 1-2 שעות לאחר העירוי נחשב כתגובת עירוי. בדרך כלל הם מתבטאים באורח קל או בינוני ומתבטאים בעיקר ביתר לחץ דם עורקי, צמרמורות, עלייה קלה בטמפרטורה ולעיתים רחוקות קוצר נשימה. במקרים כאלה, או להפחית את קצב העירוי של התרופה, או להפסיק אותה. בהתחשב בכך שכל ה-GIBDs הם מולקולות גדולות, רגישות אליהם אפשרית, אשר נצפית לרוב לאחר עירוי 3-4. בנוכחות גורמי סיכון, ניתן לבצע תרופות מקדימות בצורה של מתן תוך ורידי של מינונים קטנים של HA, אם זה לא נקבע בפרוטוקול מתן התרופה. פחות מכל תגובות עירוי צוינו בטיפול ב-tocilizumab. בתרגול קליני אמיתי, הדיווחים על תדירות תגובות עירוי משתנים מאוד: למשל, ברישום ההולנדי, שכיחות תגובות עירוי עם הכנסת אינפליקסימאב הייתה 3.7%, ובמחקר של G.V. Lukina et al. - 45%.

אם התרופה ניתנת תת עורית (adalimumab, etanercept), עלולה להתפתח תגובה באתר ההזרקה (אריתמה ו/או גירוד, שטפי דם, כאב, נפיחות). תגובות אלו הן בדרך כלל קלות ולעיתים נדירות דורשות טיפול.

זיהומים: תשומת הלב מופנית לסיכון מוגבר להתפתחות או הפעלת שחפת, מה שיכול לתת תמונה קלינית לא טיפוסית, שבקשר אליה מאושר הצורך של כל חולה בטיפול לפני רישום חוסם TNF. ? בדיקת סקר, כולל נטילת היסטוריה, בדיקה גופנית, צילום חזה ובדיקת טוברקולין. לרוב, מוקדים של זיהומים חיידקיים חמורים ממוקמים על העור, ברקמות רכות ומפרקים. זיהומים אופורטוניסטיים עשויים להתפתח, אך תדירותם נמוכה מאוד. מצוין כי טיפול בחוסמי TNF ? אין להתחיל או להפסיק במקרה של זיהומים חיידקיים ו/או אופורטוניסטיים חמורים, לאחר טיפול הולם בזיהום, ניתן להמשיך בטיפול. ביחס לזיהומים ויראליים, הקונצנזוס של הליגה האירופית אנטי-ראומטית לטיפול ביולוגי מצביע על כך שחוסמי TNF הם ? אינם נרשמים לחולים הנגועים בנגיף הפטיטיס B, אך הם אינם מחמירים את מצבם של החולים ואת העומס הנגיפי בהפטיטיס C. לגבי הסיכון לפתח ניאופלזמות ממאירות, הנתונים הזמינים סותרים, שבמידה מסוימת מוסבר על ידי סיכון מוגבר לניאופלזמות (במיוחד לימפומות) ב-AS באופן כללי. זוהי התפתחות של זיהומים וניאופלזמות ממאירות במהלך טיפול עם מעכבי TNF - ? הוא המוקד של החוקרים. בשנים האחרונות נערכו בתחום זה מספר לא מבוטל של מחקרים קליניים ומטה-אנליזות. רוב הנתונים זמינים עבור RA ו-AS.

מטא-אנליזה שנערכה על חומר של 9 ניסויים קליניים מבוקרי פלצבו אקראיים (RCT) וכללה 3493 חולים שטופלו ב-INF או ADA ו-1512 חולים בקבוצות הביקורת הראתה שהסיכון לפתח זיהומים חמורים גדל ב-2, וממאירים גידולים פי 3.3. רקע של טיפול ב-GIBD. במקביל, המחברים חשפו תלות ברורה של תדירות SAEs במינון של מעכבי TNF - ?; בקבוצת החולים שקיבלו מינונים נמוכים של GIBD, הסיכונים היחסיים היו 1.8 ו-1.4, בהתאמה.

לפיכך, מסכם את הנתונים של מטה-אנליזות של RCT ומחקרים תצפיתיים, שכללו חומרים של מעקב ארוך טווח אחר חולים עם RA, AS ו-RDs דלקתיים אחרים, לגבי בטיחות הטיפול במעכבי TNF - ? ניתן להסיק את המסקנות הבאות: 1) טיפול בנוגדי TNF - ? בדרך כלל לא קשור לסיכון מוגבר למוות ול-SAEs; 2) נדרשת ערנות לשחפת, זיהומים חיידקיים חמורים ולימפומות (ב-RA, AS), אם כי באופן כללי השכיחות של SAEs אלה נמוכה; 3) הסיכון לפתח SAE עולה עם עלייה במינון של מעכבי TNF ? ואינו עולה (לפי חלק מהדיווחים, יורד) עם עליית משך הטיפול.

באופן כללי, עם היעילות הקלינית הקרובה של כל GEBAs המוכרים כיום, הנושא של חיזוי תופעות לוואי ושליטה בהתפתחותם עולה על הפרק. ניסיון של 10 שנות שימוש במעכבי TNF ? מראה כי קבוצת תרופות זו מאופיינת בפרופיל בטיחות מספק בדרך כלל. שיטות המניעה שנקבעו בתקופה זו וערנות הרופאים לגבי תופעות לוואי ספציפיות מסייעות כיום להימנע מתופעות לא רצויות רבות; לדוגמה, הכנסת שחפת חובה הפחיתה את הסיכון לשחפת ביותר מחצי. ניסיון רב בשימוש ויכולת חיזוי של תופעות לוואי יכול להיחשב כאחד הטיעונים החשובים ביותר בעד העובדה שמעכבי TNF ? במשך זמן רב יישארו התרופות של הקו הראשון של טיפול ביולוגי עבור RD דלקתי.

מטרת העבודה: לחקור את יעילות השימוש בתכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית על המהלך הקליני של כמה מחלות דלקתיות ראומטיות.

נושאי מחקר:

.לחקור האם חולים המקבלים תרופות GIBT השיגו הפוגה קלינית או לפחות פעילות מחלה נמוכה.

.כדי לקבוע אם תסמיני המחלה פסקו במהלך הטיפול ב-GIBT.

.שקול האם ניתן להשיג עיכוב של התקדמות הרס המפרק ונורמליזציה של תפקוד המפרקים בטיפול בחולים עם תכשירי GIBT.

.להשוות את תדירות תופעות הלוואי בחולים המקבלים טיפול בסיסי מסורתי ותרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית.

חידוש מדעי: בוצע מחקר על השפעת טיפול GEBD על פרמטרים קליניים ומעבדתיים בחולים ראומטולוגיים.

משמעות מעשית: הממצאים שלנו מופנים בעיקר לראומטולוגים לצורך שימוש בפרקטיקה הקלינית שלהם בטיפול בחולים ראומטולוגיים עם חוסמי TNF. אבל אנו מקווים שהם יילקחו בחשבון על ידי מומחים אחרים העוסקים בטיפול בחולים ראומטולוגיים. כל זה יאפשר לחולים עם מחלה פעילה מאוד או חמורה לקבל את הטיפול הנכון שנקבע על ידי רופאים בעלי ניסיון רב בשימוש בתרופות כאלה. הפסקת חוסמי TNF לאחר חודשים רבים של טיפול מתמשך מביאה לעיתים קרובות להישנות קלינית של המחלה.

פרק 2. חומרים ושיטות מחקר

המחקר נערך על בסיס הקליניקה לטיפול סגל של האקדמיה לרפואה צבאית.

1 מאפייני הנבדקים

בשלב הביניים של העבודה נבדקו 20 אנשים, מתוכם 6 מטופלים קיבלו רמיקיד, 2 הומירה, 2 אקטמרה, 10 מטופלים בטיפול בסיסי מסורתי. מבין החולים שהיו בטיפול בסיסי, כל ה-10 היו עם אנקילוזינג ספונדיליטיס. מתוך קבוצת המחקר, 8 חולים עם דלקת מפרקים אנקילוזית, 1 עם דלקת מפרקים שגרונית, 1 עם דלקת מפרקים פסוריאטית.

· האבחנה אושרה על ידי נתוני אנמנזה, תמונה קלינית, רנטגן, שיטות פונקציונליות של אבחון, היא תאמה את הקריטריונים של רומא וניו יורק.

קריטריונים לשילוב חולים במחקר בקבוצה הראשית:

1. מטופלים בעלי אבחנה מהימנה בהתאם לקריטריונים ואין להם התוויות נגד לרשום תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית.

חולים המטופלים בתרופות בסיסיות מסורתיות.

קריטריונים להדרה מהמחקר:

1. נוכחותם של מוקדי זיהומים לא מחוטאים: זיהומים בדרכי הנשימה העליונות והתחתונה, דלקת ריאות, סינוסיטיס, דלקת הלוע, זיהומים כלליים (כולל אלח דם, קנדידה ושפעת), שחפת, זיהומים במערכת העיכול (כולל דלקת קיבה ויראלית), זיהומים של העור והרכים. רקמות (כולל פרוניכיה, אימפטיגו), דלקת נמק והרפס זוסטר), דלקות אוזניים, דלקות פה (כולל הרפס סימפלקס, הרפס פה ונגעים דנטליים), זיהומים באברי המין, דלקות בדרכי השתן (כולל פיילונפריטיס).
2. חולים עם יתר לחץ דם עורקי לא יציב.
3. חולים עם רמות מוגברות של טרנסמינאזות בכבד, דיספפסיה, ריפלוקס גסטרו-וופגי, דימום במערכת העיכול.
4. חולים עם רמות שומנים גבוהות, היפוקלמיה, חומצת שתן מוגברת, היפוקלצמיה, היפרגליקמיה, התייבשות.
5. חולים עם לויקופניה (כולל נויטרופניה ואגרנולוציטוזיס), אנמיה, טרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס.

6. עם תגובות דרמטולוגיות: פריחה (כולל פילינג), גירוד, אורטיקריה, שטפי דם (כולל פורפורה), דרמטיטיס (כולל אקזמה), ציפורניים שבירות, הזעת יתר.

2 שיטות מחקר

כל המטופלים עברו בדיקה טיפולית כללית, נלמדו נתוני מעבדה, בוצעו בדיקות תפקודיות קליניות: סימפטומים לגילוי sacroiliitis, בדיקות אבחנתיות לאיתור תסמונת כאב ומוגבלת ניידות של עמוד השדרה, אבחון רנטגן, נתוני מטופלים נבדקו בסולם VAS , מדדי פעילות המחלה BASDAI, ASDAS והפרעות תפקודיות הוערכו באמצעות מדד BACFI ויכולות תפקודיות של החולה על פי מדד BASMI.

1. מבחן Thomayer (הערכה של הניידות הכוללת של עמוד השדרה). זה מתבצע על ידי מדידת ס"מ המרחק מהאצבע האמצעית של הידיים המושטות לרצפה עם נטייה מרבית קדימה. מרחק זה שווה בדרך כלל ל-0, וכאשר כיפוף עמוד השדרה מוגבל, הוא גדל באופן משמעותי.
2. אינדקס חוליות (PI). זה נקבע על ידי הוספת האינדיקטורים (בס"מ): המרחק בין הסנטר לחריץ הצוואר של עצם החזה עם הסטייה המקסימלית של הראש לאחור, מבחן Ott, מבחן שובר וסטיית הנשימה של החזה והפחתת פרמטרים של מבחן Thomayer מהם. בדרך כלל, PI בממוצע 27-30 ס"מ ומוערך לאורך זמן. ירידה ב-PI מצביעה על התקדמות של הגבלת ניידות עמוד השדרה.

3. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) מאפשר לך להעריך את חומרת הביטויים הקליניים העיקריים של המחלה בסולם אנלוגי חזותי (VAS) מ-0 עד 10 במהלך השבוע האחרון. הוא מבוסס על הערכה של עייפות, כאבים בצוואר, בגב, במפרקי הירך, רגישות ונפיחות של מפרקים אחרים, רגישות מקומית, רמה כללית של נוקשות בוקר, משך ועוצמת נוקשות הבוקר.

מידת הפעילות הדלקתית – מדד ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) כולל הערכה של כאבים בצוואר, בגב או במפרקי הירך בשבוע האחרון; כאב/נפיחות של מפרקים היקפיים; משך נוקשות הבוקר; ציון פעילות המחלה הכולל של החולה ורמת C-reactive protein (CRP). באמצעות המדד, אתה יכול לקבוע את יעילות הטיפול. המדד הוערך לפי הדרגות הבאות: רמה גבוהה מאוד של פעילות מחלה - ASDAS>3.5; גבוה 2.1 עד 3.5 בינוני יותר מ-1.3 אך פחות מ-2.1,

נמוך פחות מ-1.3.5. הערכה של הפרעות תפקודיות באמצעות אינדקס BASFI הכולל (Bath Ankylose Spondilitis Functional Index) מכיל 10 סולמות אנלוגיים הקשורים להערכת הפעילות היומיומית.

להערכה מצטברת של יכולת תפקודית, מומלץ מדד BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), המשקף את הניידות של עמוד השדרה ומפרקי הירך.

מדד פעילות המחלה המשולבת DAS28 כולל ציון פשוט של 28 מפרקים והוא הנוח ביותר בתרגול היומיומי. DAS-28: פעילות גבוהה יותר מ-5.1, פעילות בינונית פחות מ-3.2 אך פחות מ-5.1, פעילות נמוכה פחות מ-3.2, הפוגה פחות מ-2.6.

3 עיבוד סטטיסטי של תוצאות

כל העיבוד הסטטיסטי של התוצאות בוצע באמצעות חבילת התוכנה Statistica for Windows, Release 6.0 StatSoft, Inc. הנתונים מוצגים כ-M כאשר M הוא הממוצע האריתמטי. בעת עיבוד סטטיסטי של האינדיקטורים, אי אפשר ליישם את מבחן T הפרמטרי של Student, מכיוון שהתפלגות התכונות לקביעת נורמליות התבררה כרחוקה מנורמליות, אז יושמה לאחר מכן שיטת מאן-וויטני הלא-פרמטרית. (מוגדר כמספר הזוגות כמו x כך שהם לא שווים זה לזה, x גדול מ-y, במילים אחרות שיש חפיפה קטנה בין שתי סדרות נתונים וככל שהחפיפה קטנה יותר, כך גדל הסיכוי שההבדלים משמעותיים .) השוואות של יותר משתי קבוצות, מובהקות נקבעה באמצעות מבחן Kruskal-Wallis. התלות במתאם חושבה בשיטת ספירמן. ההבדלים נחשבו מובהקים סטטיסטית כאשר ר< 0,05.

פרק 3. תוצאות מחקר

1 הערכת מצבם הקליני של חולים המטופלים ב-GIBT ובתרופות הבסיסיות העיקריות

במחקר שלנו, הושוו תוצאות מחקרים מעבדתיים, אינסטרומנטליים עם שתי קבוצות. הקבוצה הראשונה: חולים שטופלו בתכשירי GIBT

(3 תת-קבוצות) והשנייה - קבוצת הביקורת, שכללה חולים עם מחלות דומות שלא קיבלו GIBT, אך קיבלו (מתוטרקסט, ערבה, ציקלוספורין, cyclophosphamide, sulfasalazine, azathioprine, NSAIDs (celecoxib, meloxicam), prednisolone. תנאים להתחלת טיפול אנטי-TNF היו: אבחנה סופית, מחלה פעילה במשך 4 שבועות לפחות, כפי שהוערכה על ידי ציון BASDAI של ?4 בסולם של 0-10, בהתבסס על הצגה קלינית; מחלה עמידה לטיפול, כמו עדות על חוסר תגובה לטיפול בשתי תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות לפחות למשך שלושה חודשים, אי תגובה לטיפול בדופק, אי תגובה לסטרואידים תוך מפרקיים (אם יש לציין), הקפדה על אמצעי הזהירות והתוויות נגד. לטיפול בחומרים ביולוגיים הטיפול נגד TNF נוטר באמצעות הנחיות ASAS לתרגול קליני ומדד BASDAI. לאחר 6-12 שבועות ב- אם אין תגובה, יש לשקול הפסקת טיפול בחוסמי TNF. התשובה היא שיפור של לפחות 50% או 2 נקודות (בסולם של 0-10) במדד BASDAI. לא היו גמילה מתרופות עקב חוסר יעילות או סבילות לקויה. שני מטופלים פרשו מהמחקר עקב פיטורים משורות חיל החימוש לפני 20 שנה קלנדרית.

טבלה 1. מאפיינים קליניים כלליים של כל קבוצות החולים

מאפיין קבוצות חולים שטופלו בהתאם לתרופה Remicade (infliximab) Humira (gallimumab) Actemra (tocilizumab) טיפול בטיפול בסיסי מספר חולים 62210 גיל, שנים 41,640.545.439.8 משך המחלה, שנים 9.57.49.17, 9.57.49.17. של HLA-B27 הכל הכל הכל הכל משך הטיפול, שנים 2.21, 41.15.8 מינוני תרופה IV, 0.2, 6 וכל 8 שבועות SC, כל 4 שבועות SC, כל 4 שבועות לפי הוראות התרופה מין כל הגברים כל הגברים 1 -אישה, גבר אחד 2 נשים, 8 גברים

טבלה 2. נמשכו מאפיינים קליניים כלליים של כל קבוצות החולים

מאפיינים קבוצות חולים שטופלו בהתאם לתרופה Remicade (infliximab) Humira (gallimumab) Actemra (tocilizumab) טיפול בטיפול בסיסיRg | שלבים של sacroiliitis 1 2 3 4 1 3 2 - - 2 - - - 2 - - 3 3 4 - ביטויים מערכתיים של המחלה: נזק ל 1) עיניים Ccc ריאות כליות מערכת העצבים 3 2 1 1 1 4 1 1 מהלך המחלה מחלה: .פרוג איטי. פרוג איטי. פרוג מהיר. 5 1 2 1 1 10 דרגת פעילות: דקה אחת. 2-בינוני. 3-exp. 4 2 2 1 1 2 7 1Rg שינויים במהלך הטיפול ללא התקדמות ההרס ללא התקדמות ההרס ללא התקדמות ההרס ללא התקדמות ההרס

3.2 דינמיקה של המדדים הקליניים והמעבדתיים העיקריים לפעילות המחלה

טבלה 3. דינמיקה של המדדים הקליניים והמעבדתיים העיקריים של פעילות המחלה

פרמטרים קבוצות חולים שטופלו בהתאם לתרופותI(1)I(2)I(3)IIלפני טיפול ב-Remikey-Domלפני טיפול ב-Remikey-Domלפני טיפול ב-Humiraלפני טיפול ב-Humiraלפני טיפול ב-Humiraלפני טיפול ב-Actemraלפני טיפול ב-Actemraלפני טיפול ב-Remicay-Domלפני טיפול ב-Remikey-Domלפני טיפול ב-Humira 14.36.1 2923 11.73210.28 .3Позвоночн индекс1622.927.535.18,423,516.519.8ВАШ6.63.5634,92,35.93.1BASDAl5.071.631.255,071.67.014.9ASDAS3.42.13.31.83.42,35.24.7CОЭ45.86.827.510.523.54,529.99.7Болезненн суставы9 , 33,26,12, 16.31,817,811.3 מפרקי האפיפיור 4,11,62,312,117,44,8 METRENTENT SEANT MIN24930 65 35 45 20456286DAS 285,3,8 2.9 4,22,75,644,13131313131313. 3AL

3.3 דינמיקה של הערכה של יכולות והפרעות תפקודיות בחולים המטופלים ב-GEBA ומטופלים בתרופות בסיסיות

טבלה 4. דינמיקה של הערכה של יכולות והפרעות תפקודיות בחולים המטופלים ב-GEBA ומטופלים בתרופות בסיסיות בסיסיות והערכת פעילות המחלה

פרמטרים קבוצות חולים בטיפול בהתאם לתרופה I(1)I(2)I(3)IIלפני טיפול ב-Remicadeלפני טיפול ב- Remicay-Domלפני טיפול ב-Humira לאחר טיפול ב-Humiraלפני טיפול ב-Actemraלפני טיפול ב-Actemraלפני טיפול בטיפול בסיסי לאחר טיפול עם טיפול בסיסי BASFI5.2 3,73,21, 93.61.854.73.1BASMI281994933526BASDAI5.071.631.255.071.67.014.9AKR 203.42.13.11.63.3.42.13.11.63.3.3.49.41.83.3.3.49.41.3.3.9.3.49.3.9.3.3.3.4.4.3.4.

4 דיון בתוצאות

הערכת מצב קליני:

הקבוצה הראשונה כללה 3 תת-קבוצות של חולים

תת-הקבוצה הראשונה כללה 6 חולים: הגיל הממוצע היה 41.6 שנים, משך המחלה היה 9.5 שנים בממוצע. עד תחילת המחקר, החולים קיבלו מתוטרקסט במינון של 7-10 מ"ג לשבוע. החולים קיבלו INF במינון של 3-5 מ"ג/ק"ג משקל גוף (300-400 מ"ג) לאחר 0, 2, 6 שבועות, ולאחר מכן כל 8 שבועות. מבין הביטויים המערכתיים, אירידוציקליטיס נצפתה ב-3 חולים, אנמיה ב-6, לימפדנופתיה ב-4, פנאומופיברוזיס ב-1, ניוון שריר הלב ב-2.

תת-הקבוצה השנייה כללה 2 חולים; גיל ממוצע -40.5 שנים, משך המחלה - 7.4 שנים. עד למועד המחקר, החולים קיבלו מתוטרקסט במינון של 10 מ"ג לשבוע. החולים קיבלו HMB - 40 מ"ג פעם ב-4 שבועות. PC. מבין הביטויים המערכתיים של המחלה, לאחד היה לימפדנופתיה, ל-2 היה אנמיה ולאחד היה אירידוציקליטיס.

תת-הקבוצה השלישית כללה 2 חולים; גיל ממוצע - 45.4 שנים, משך המחלה - 8.2 שנים. בתחילת המחקר, החולים קיבלו מתוטרקסט במינון של 8-10 מ"ג לשבוע. כל המטופלים קיבלו TCB -40 מ"ג פעם אחת בחודש לפני הספירה. מבין הביטויים הסיסטמיים, לאחד היה לימפדנופתיה, לשניים היה אנמיה, לאחד היה אירידוציקליטיס

הקבוצה השנייה (ביקורת) כללה 10 חולים; גיל ממוצע - 39.8 שנים, משך המחלה - 7.9 שנים. כל החולים קיבלו טיפול בסיסי. מבין הביטויים המערכתיים של RA, 2 חולים סבלו מחום, לאחד היה ירידה במשקל הגוף, ל-4 היו לימפדנופתיה, ל-10 היו אנמיה, ל-4 היו דלקת קשתית ולאחד היה ניוון שריר הלב ו-pneumofibrosis בחולה אחד.

בין הנסקרים גברים היו הדומיננטיים (94%). לכל החולים היה HLA חיובי - B 27. כל החולים היו עם 2-3 דרגות של פעילות מחלה. כל החולים אובחנו עם צילומי רנטגן בשלב II-III של המחלה. מהלך המחלה הוא לאט - פרוגרסיבי, אצל 2 חולים מתקדם במהירות.

במחקר של היעילות והסבילות של Remicade (מטופלים מתת-הקבוצה הראשונה): לאחר המתן הראשון של Remicade, לרוב החולים הייתה השפעה חיובית מהירה, כל הפרמטרים הקליניים והמעבדתיים שנחקרו השתפרו משמעותית (FRV, FRS, נוקשות בוקר, ESR, ירידה בעוצמת הכאב לפי VAS). המטופלים הראו דינמיקה חיובית משמעותית במבחנים תפקודיים, מדד DAS 28 ותגובה לפי קריטריוני ACR. לאחר 24 שבועות (6 חודשים) של טיפול ב-INF, נמצאה ירידה של 50% במדד הפעילות של BASDAI במטופל אחד; לאחר 48 שבועות של טיפול ב-INF, נמצאה ירידה במדד הפעילות של BASDAI ב-50% ב-5 מטופלים. . לאחר ההזרקה ה-3, לפי קריטריוני ACR, נצפה שיפור של 20% במטופל 1, לאחר ההזרקה ה-6, לפי קריטריוני ה-ACR, נצפה שיפור של 20% ב-5 חולים. פעילות המחלה, שנקבעה על פי מדד ASDAS, ירדה: בכל ה-6 היא הפכה למתונה. עלייה משמעותית בטווחי התנועה בעמוד השדרה נמצאה לאחר 24 שבועות של טיפול. בסוף המחקר, מבחן Thomayer השתפר משמעותית בהשוואה לערכים ההתחלתיים: מ-14.3 ל-6.1. ערכי אינדקס חוליות משופרים: מ-16 ל-22.9. נצפתה דינמיקה חיובית במעבדה. בקבוצה 1, INF רשם ירידה ב-ESR מ-45.8 ל-6.8, עלייה בהמוגלובין מ-109.5 ל-150.1. הסבילות של התרופה הייתה משביעת רצון בכל החולים. הפוגה קלינית הושגה במטופל אחד, ב-5 המחלה הפכה מתונה. לשימוש ברמיקייד בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס יש השפעה קלינית ומעבדתית חיובית ומהירה, ומאפשר להפחית את פעילות המחלה. תופעת לוואי הייתה עלייה ברמות אנזימי הכבד - ב-2 חולים בקבוצה. תמונת Rg נותרה ללא דינמיקה.

מחקר על היעילות והסבילות של Humira (מטופלים מקבוצה 2). בשבוע ה-14 של המחקר, לחולים הייתה השפעה חיובית טובה, כל הפרמטרים הקליניים והמעבדתיים שנחקרו השתפרו משמעותית (FRV, FBP, נוקשות בוקר, אינדיקטורים של ESR). לאחר 6 חודשים של טיפול ב-HMB, נמצאה ירידה של 50% במדד הפעילות של BASDAI בכל החולים. לאחר ההזרקה החמישית לפי קריטריוני ACR, נצפה שיפור של 20% בשני החולים. פעילות המחלה, שנקבעה על פי מדד ASDAS, ירדה: היא הפכה נמוכה בקבוצה השנייה. עלייה משמעותית בטווחי התנועה בעמוד השדרה נמצאה לאחר 14 שבועות של טיפול. בסוף המחקר, מבחן Thomayer השתפר משמעותית בהשוואה לערכים ההתחלתיים: מ-11.7 ל-3.2. הערכים של מדד החוליה השתפרו: מ-8.4 ל-23.5. נצפתה דינמיקה חיובית במעבדה. בקבוצה 2 HMB נרשמה ירידה ב-ESR מ-23.5 ל-4.5, עלייה בהמוגלובין מ-102.3 ל-139.4. הסבילות של התרופה הייתה משביעת רצון בכל החולים. פעילות המחלה ירדה ב-2 חולים. לשימוש בחומירה בחולים יש השפעה קלינית ומעבדתית חיובית, ומאפשר להפחית את פעילות המחלה. תופעת הלוואי השכיחה ביותר הייתה עלייה ברמות ה-ALAT, AST - ב-2 חולים, במטופל אחד היה זיהום בדרכי הנשימה העליונות. תמונת Rg נותרה ללא שינוי בהשוואה לתמונת Rg לפני טיפול GIBT. במחקר על היעילות והסבילות של Actemra (מטופלים מקבוצה 3): בחולים עם AS מוקדם (משך המחלה היה עד שנתיים, חולה אחד נטל חלק במחקר.) לאחר מתן שני של TCZ, למטופל אחד הייתה השפעה חיובית מהירה, שיפר משמעותית את כל הפרמטרים הקליניים והמעבדתיים שנחקרו (FRV, NVR, נוקשות בוקר, ערכי ESR). לאחר 3 חודשי טיפול ב-INF נמצאה ירידה של 50% במדד פעילות BASDAI ב-2 מטופלים. לאחר ההזרקה החמישית לפי קריטריוני ACR, נצפה שיפור של 20% ב-2 מטופלים. פעילות המחלה, שנקבעה על פי מדד ASDAS, ירדה: ב-1 היא הפכה נמוכה וב-1 הייתה בינונית. עלייה משמעותית בטווחי התנועה בעמוד השדרה נמצאה לאחר 6 חודשי טיפול. בסוף המחקר, מבחן Thomayer השתפר משמעותית בהשוואה לערכים ההתחלתיים: מ-11.7 ל-3.2. ערכי מדד החוליות השתפרו: מ-8.4 ל-23.5. נצפתה דינמיקה חיובית במעבדה. בקבוצה השלישית של TCZ, נרשמה ירידה ב-ESR מ-23.5 ל-4.5, עלייה בהמוגלובין מ-123.3 ל-139.4. הסבילות של התרופה הייתה משביעת רצון בכל החולים. הפוגה קלינית הושגה במטופל 1, במטופל השני פעילות המחלה הפכה מתונה. לשימוש באקטמרה בחולים עם AS מוקדם יש השפעה קלינית ומעבדתית חיובית ומהירה, ומאפשר להפחית את פעילות המחלה. לא נצפו תופעות לוואי במהלך הטיפול באקטמרה. תמונת Rg נותרה ללא שינוי בהשוואה לתמונת Rg לפני השימוש ב-GIBT. הכנות של טיפול בסיסי (מטופלים מקבוצה 2). התרופות הבאות שימשו כטיפול בסיסי: sulfasalazine, methotrexate, azathioprine, טיפול בדופק עם solu-medrol, metipred, קורטיקוסטרואידים. בטיפול בתרופות טיפול בסיסיות, לרוב החולים הייתה השפעה חיובית בינונית, הפרמטרים הקליניים והמעבדתיים שנחקרו השתפרו מעט (PNS, NPS, נוקשות בוקר, ESR, המוגלובין). לאחר 24 שבועות של טיפול נמצאה ירידה של 50% במדד פעילות BASDAI ב-2 מטופלים. פעילות המחלה, שנקבעה על ידי מדד ASDAS, הפכה מתונה ב-8, נותרה גבוהה ב-1 ונמוכה ב-1. עלייה קלה בטווחי התנועה בעמוד השדרה נמצאה לאחר 24 שבועות של טיפול. בסוף המחקר, הבדיקה של Thomayer השתפרה בהשוואה לערכי הבסיס: מ-10.2 ל-8.3. הערכים של מדד החוליה השתפרו: מ-11.5 ל-19.8. צוינה דינמיקה חיובית של מעבדה. בקבוצה 2, נרשמה ירידה ב-ESR מ-29.9 ל-9.7, עלייה בהמוגלובין מ-101.1 ל-113.3. הסבילות של התרופה הייתה משביעת רצון בכל החולים. הפוגה קלינית לא הושגה באף חולה, אצל 1 חולה פעילות המחלה נשארה גבוהה, ב-1 היא הפכה נמוכה, ב-8 פעילות המחלה הפכה מתונה. בתמונה Rg-th, ל-4 חולים הייתה התקדמות המחלה, ל-6 לא הייתה דינמיקה. טיפול פתוגנטי שנקבע מוקדם מאפשר לשלוט בפעילות AS במידה מסוימת, כולל אפשרות לפתח פעילות מחלה נמוכה מתמשכת והפוגה קלינית.

1. השימוש ב-GEBA בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס יעיל ביותר בדיכוי הפעילות הדלקתית של המחלה ובמקרים מסוימים מאפשר השגת הפוגה במחלה.
2. יש סבילות טובה יותר של תכשירי GIBT בהשוואה לתכשירים בסיסיים מסורתיים.

3. מתוך 10 החולים ב-GIBT, 2 חוו הפוגה קלינית, ל-5 שנצפו במהלך הטיפול הייתה פעילות מחלה מינימלית, ול-3 הייתה פעילות מחלה בינונית.

ב-2 חולים, תסמיני המחלה פסקו לחלוטין, ב-5 על 70%, ב-3 על 50%.

בטיפול בחולים עם תכשירי GIBT, תפקוד המפרקים מנורמל

(טווח התנועה במפרקים עולה, ה-FVR וה-FSP יורדים, ציון הכאב לפי VAS יורד), לא ניתן היה לראות עיכוב Rg של התקדמות הרס המפרק, בכל המטופלים ב-GIBT Rg התמונה הייתה ללא דינמיקה שלילית , MRI בוצע רק ב-5 מטופלים לפני הפגישה טיפול בסיסי לאימות האבחנה.

1. בחולים שקיבלו תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית, תופעות לוואי נצפו פחות מאלה שקיבלו תכשירים טיפוליים בסיסיים.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

1. Aleksandrova E.N., Panasyuk E.Yu., Avdeeva A.S., Novikova A.A., Lukina G.V., Cherkasova M.V., Klimova N.V., Nasonov E.L. דינמיקה של סמנים ביולוגיים במעבדה בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית על רקע טיפול ב-Tocilizumab.ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2011. №3. עמ' 14-19.

Badokin V.V., Korsakova Yu.L., Barskova V.G., Eliseev M.S., Kudaeva F.M. טיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית עם אינפליקסימאב // ראומטולוגיה מודרנית. 2009. מס' 1. עמ' 29-35.

Badokin V.V., Troshkina I.A., Korsakova Yu.L. מעכבי גורם נמק גידולים? בטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית // ראומטולוגיה מודרנית. 2010. מס' 4. עמ' 72-76.

בלבנובה ר.מ. בעיות של ראומטולוגיה בחומרים של הקונגרס הלאומי הרוסי XVII "אדם ורפואה" // ראומטולוגיה מודרנית. 2010. №3. עמ' 85-88.

Balabanova R.M., Amirdzhanova V.N., Nasonov E.L. השימוש בתכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית לדלקת מפרקים שגרונית בפדרציה הרוסית // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2012. מס' 6. עמ' 10-14.

בוצ'קובה א.ג. המלצות לטיפול בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס. מבוסס על החומרים של קבוצת העבודה הבינלאומית לחקר אנקילוזינג ספונדיליטיס (ASAS - ASSESMENT ANKYLOSING SPONDYLITIS WORK GROUP) // Modern Rheumatology. 2009. מס' 4. ס.5-10.

Bochkova A.G., Rumyantseva O.A., Dubinina T.V., Levshakova A.V., Vakulenko O.Yu., Krasnenko S.O., Erdes Sh.F. הניסיון הראשון בשימוש ב-Adalimumab בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס: השוואה קלינית ו-MRI של תוצאות הטיפול // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2010. №1. עמ' 67-74.

Doroshkevich I.A., Muravyov Yu.V. דלקת כלי דם קלאסית לויקוציטים הקשורים לטיפול באדלימומאב בחולה עם אנקילוזינג ספונדיליטיס // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2010. №3. עמ' 88-91.

Karataev D.E., Nasonov E.L., Denisov L.N., Stanislav M.L., Panasyuk E.Yu., Andrianova I.A., Mazurov V.I., Zhugrova E.S., Uspensky Yu P., Belousova L. N., Ilivanova E. P., Matsievska, A. Ardashev V. N., Zhilyaev E. V. ., Korshunov N. I. אפשרויות טיפול חדשות עבור דלקת מפרקים שגרונית: ניסיון רוסי בשימוש ב-certolizumab pegol // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2012. №2. עמ' 14-19.

Korsakova Yu. L. טיפול בחולים עם דלקת מפרקים פסוריאטית. המלצות הליגה האירופית אנטי-ראומטית // ראומטולוגיה מודרנית. 2012. מס' 1. ס.5-10.

Lapshina S. A., Myasogutova L. I., Protopopov M. S., Mukhina R. G., Afanasyeva M. A. ניסיון בשימוש ב-abatacent בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ברפובליקה של טטרסטן // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2012. מס' 6. S.99-102.

Lukina G. V., Luchikhina E. L., Sigidin Ya. A., Karataev D. E., Alexandrova E. N., Novikova A. A., Nasonov E. L. Remicade in the treatment of rheumatoid arthritis early // Scientific - ראומטולוגיה מעשית. 2006. מס' 2. ש.94-95.

Mezenova T.V., Tyurin V.P., Davidyan S.Yu., Kiryukhina N.A., Elonakov A.V. יעילות השוואתית של אינפליקסימאב ו-adalimumab בחולים עם דלקת ספונדיליטיס // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2012. №2. S.25-30.

Nasonov E. L., Amirdzhanova V. N. היבטים חדשים של טיפול תרופתי של דלקת מפרקים שגרונית: התמקדות ב-certolizumab pegol // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2011. №1. עמ' 40-49.

נסונוב א.ל. סיכויים לטיפול תרופתי במחלות ראומטיות דלקתיות: נוגדנים חד שבטיים לגורם נמק גידול א. Rus med zhurn 2001;9(7-8):280-4.

Neroev V. V., Katargina L. A., Denisova E. V., Starikova A. V., Lyubimova N. V. יעילות של תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית בטיפול באובאיטיס הקשורה למחלות ראומטיות בילדים // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2012. מס' 4. ש.91-95.

Rumyantseva O. A., Bochkova A. G., Kuzikyants K. Kh., Levshakova A. V., Erdes Sh. F., Nasonov E. L. ניסיון בטיפול ארוך טווח באינפליקסימאב בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2010. №6. עמ' 16-22.

Salikhov I. G., Myasoutova L. I., Lapshina S. A., Vasiliev A. G., Nigmatullina Z. N., Mukhina R. G., Abdrakipov R. Z., Yunusova E. L. יעילות וסבילות Adalimubaba (Humira) בחולים עם דלקת מפרקים פעילה //. 2010. מס' 4. עמ' 44-50.

Sigidin Ya.A., Lukina G.V. טיפול ביולוגי בראומטולוגיה. מוסקבה: רפואה מעשית, 2009;5-7.

Trofimov E. A., Mazurov V. I., Uvarov S. Yu. השפעת כמה תכשירים ביולוגיים בסיסיים ומהונדסים גנטית על המהלך הקליני של דלקת מפרקים שגרונית // CMJ (Tomsk). 2010. מס' 4-1. S.80-84.

Tyukhova E. Yu., Bochkova A. G., Levshakova A. V., Rumyantseva O. A., Erdes Sh. F., Marko S. A., Smirnova A. V. הערכה השוואתית של השפעת מעכבי גורם נמק הגידול? ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות על שינויים דלקתיים בעמוד השדרה על פי הדמיית תהודה מגנטית בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס // Rheumatology Scientific and Practical. 2012. №3. עמ' 49-54.

Chichasova N.V. סיבות אפשריות לחוסר היעילות של תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית בדלקת מפרקים שגרונית ודרכים למניעתה // ראומטולוגיה מודרנית. 2012. №2. עמ' 31-41.

Chichasova N. V., Nasonov E. L. בטיחות השימוש בתכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית בדלקת מפרקים שגרונית // ראומטולוגיה מודרנית. 2010. №1. עמ' 46-58.

Erdes Sh. F. היעילות של adalimumab בדלקת אובאיטיס בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס // Modern Rheumatology. 2012. מס' 1. עמ' 65-68.

Erdes Sh. F., Folomeeva O. M., Telnykh M. Yu., Galushko E. A. תוצאות של מחקר אפידמיולוגי חתך לקביעת הצורך בתרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית לטיפול בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית בתרגול קליני אמיתי ברוסיה (IRACL) ). מסר 2. קביעת הצורך ב-GIBP // ראומטולוגיה מדעית ומעשית. 2010. מס' 4. עמ' 40-48.

נסונוב א.ל. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (פרספקטיבות של יישום ברפואה). מוסקבה, הוצאת אנקו, 2000; 142 עמ', Brooks P.M., Day R.O. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: הבדלים ודמיון. N. Engl. J. Med. 1993;324:1716-1725.

Nasonov E.L., תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות למחלות ראומטיות: טיפול סטנדרטי, Russian Medical Journal, 2001, מס' 7-8

30 אנדרסון J.J., Baron G., Van der Heijde D. et al. קבוצת הערכת ספונדיליטיס הגדרה ראשונית של שיפור לטווח קצר בדלקת ספונדיליטיס. Arthr Rheum 2001;44:1876-86.

Baraliakos X., Listing J., Brandt J. et al. בדיקות הדמיית תהודה מגנטית של עמוד השדרה בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס לפני ואחרי טיפול ב-Tumor necrosis factor alpha fusion protein etanercept. Artr Rheum 2005;52:1216-23.

Braun J., Bollow M., Remlinger G. et al. שכיחות של spondylarthropathies בתורמי HLA-B27 חיוביים ושליליים. ארתריטיס Rheum 1998; 41:58-67.

Breban M., Vignon E., Claudepierre P. Et al. יעילות אינפליקסימאב בדלקת ספונדיליטיס עקשנית: תוצאות של מחקר פתוח בן שישה חודשים. ראומטולוגיה (אוקספורד) 2002; 41:1280-5.

34 Davis J.C., Van der Heijde D., Braun J. et al. Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) לטיפול באנקילוזינג ספונדיליטיס. ניסוי אקראי ומבוקר. Arthr & Rheum 2003; 48:3230-6.

פלדמן מ., ברנן פ., מאיני ר.נ. תפקידם של ציטוקינים בדלקת מפרקים שגרונית. Ann Rev Immunol 1996;14:397-440.

פוקס ד.א. תפקידם של תאי T באימונופתוגנזה של דלקת מפרקים שגרונית - נקודות מבט חדשות. Arthr Rheum 1997;40:598-609.

Haibel H., Rudwaleit M., Heldmann F. et al. היעילות של adalimumab בטיפול בספונדילוארטריטיס צירית פרה-רדיוגרפית של תוצאות של מחקר אקראי מבוקר בן 12 שבועות. ארתריטיס Rheum 2008; 58(7):1981-91.

Kempeni J. תוצאות ראשוניות של ניסויים קליניים מוקדמים עם האנטי-TNF האנושי לחלוטין והנוגדן החד שבטי D2E7. Ann Rheum Dis 1999;58(l.1):170-2.

Kiltz U., Van der Heijde D., Mielants H. et al. המלצות ASAS/EULAR לטיפול באנקילוזינג ספונדיליטיס: גרסת המטופל. Ann Rheum Dis 2009 Sep;68(9): 1381-1386.

Sieper J. et al. רַפּסוֹדִיָה. דוח כרזה, EULAR 2008, SAT 0267.

Van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. et al. יעילות ובטיחות של אינפליקסימאב בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס. תוצאות של ניסוי אקראי מבוקר פלצבו (ASSERT). ארתריטיס Rhum 2005; 52:582-91.

42 Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H. et al. יעילות ובטיחות של adalimumab בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס. תוצאות של ניסוי רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. ארתריטיס Rheum 2006; 54.2136-46.

Van der Heijde D., Lie E., Kvien T.K. et al. ASDAS, ציון פעילות מחלה בעל אישור ASAS מפלה מאוד בחולים עם דלקת ספונדיליטיס. Ann Rheum Dis 2009;68:1811-8.

Van der Heijde D., Landewe R., Baraliakos X. et al. מחקר אנקילוזינג ספונדיליטיס עבור קבוצת המחקר של קבוצת המחקר רקומביננטית לטיפול ב-Infliximab. ממצאי רנטגן שנתיים של טיפול באינפליקסימאב בחולים עם אנקילוזינג ספונדיליטיס. Arthritis Rheum 2008;58:3063-70.

Van der Heijde D., Landewe R., Einstein S. et al. התקדמות רדיוגרפית של אנקילוזינג ספונדיליטיס לאחר עד שנתיים של טיפול ב-etanercept. Arthritis Rheum 2008;58: 1324-31.

שיעורי עזר

צריכים עזרה בלימוד נושא?

המומחים שלנו ייעצו או יספקו שירותי הדרכה בנושאים שמעניינים אותך.
הגש בקשהמציין את הנושא עכשיו כדי לברר על האפשרות לקבל ייעוץ.

נכון לעכשיו רשומות ברוסיה 9 תרופות המשתייכות לקבוצת הסוכנים הביולוגיים, או ליתר דיוק, משיני תגובה חיסונית ביולוגית (טבלה 4).

טבלה 4

מאפיינים של תכשירים ביולוגיים מהונדסים גנטית

סם	תחילת ההשפעה, חודשים	תכונות של קבלה, מינונים
אינפליקסימאב		מנה בודדת של 3 מ"ג/ק"ג, לאחר מכן חוזרת על אותה מנה לאחר שבועיים ו-6 שבועות, ולאחר מכן כל 8 שבועות.
אדאלימומאב	לפעמים לאחר ההזרקה הראשונה	40 מ"ג פעם בשבועיים s.c.
etanercept	לפעמים לאחר ההזרקה הראשונה	25-50 מ"ג פעם בשבוע
Certolizumab - פגול	לפעמים לאחר ההזרקה הראשונה	מינון ראשוני - 400 מ"ג תת עורית בשבוע הראשון, השני והרביעי של הטיפול, בעתיד - 200 מ"ג פעם אחת בשבועיים. טיפול תחזוקה - 400 מ"ג פעם ב-4 שבועות
גולימומאב	לפעמים לאחר ההזרקה הראשונה	100 מ"ג תת עורית פעם בחודש
Tocilizumab	לפעמים לאחר ההזרקה הראשונה	4-8 מ"ג/ק"ג משקל גוף פעם אחת ב-4 שבועות בטפטוף תוך ורידי
אבאטספט	שבועיים לאחר תחילת הטיפול	500 מ"ג פעם אחת בחודש טפטוף IV
אנאקינרה	במהלך החודש הראשון לטיפול	75-100 מ"ג תת עורית ביום
Rituximab	לאחר קורס טיפול	2 חליטות של 1000 מ"ג במרווח של 14 ימים

GIBPs כוללים: מעכבי TNF-a (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab-Pegol), קולטני TNF-a (Etanercept), אנטגוניסטים לקולטן ציטוקינים רקומביננטיים (אינטרלוקין-6 - Tocilizumab, interleukin-1 - Anakinra - inhibitor), גירוי של לימפוציטים T (Abatacept), מעכב של הפעלת לימפוציטים B (Rituximab).

תרופות ביולוגיות מאופיינות בכל התכונות המועילות הגלומות ב-DMARDs (דיכוי פעילות דלקתית, עיכוב הרס מפרקים, זירוז אפשרי של הפוגה), אך לרוב ההשפעה מתרחשת הרבה יותר מהר ובולטת הרבה יותר, כולל ביחס להרס המפרק. ההשפעה הטיפולית הקלינית והאפקט האנטי-הרסני של תכשירים ביולוגיים בחלק מהמקרים אינם חופפים, ובמספר חולים עם דלקת מפרקים שגרונית, ללא סימני שיפור קליני, יש, עם זאת, עיכוב מובהק של הרס.

אינדיקציות למינוי טיפול ביולוגי עבורדלקת מפרקים שגרונית :

דלקת מפרקים שגרונית חמורה עמידה לטיפול עם לפחות שני DMARDs (מתוטרקסט, לפלונומיד) במינון המרבי היעיל והנסבל;

דלקת מפרקים שגרונית מוקדמת בהעדר השפעת DMARDs אחרים במינון המרבי הנסבל.

תופעות לוואי של תרופות ביולוגיות:

זיהומים, כולל אלח דם ושחפת;

ניאופלזמות ממאירות, כולל לימפומות;

הפרעות המטולוגיות (אנמיה, pancythemia);

מחלות דמיאלינציה;

החמרה בתסמינים של אי ספיקת לב;

ייצור ופיתוח AT של תגובות אוטואימוניות;

עירוי ותגובות אלרגיות.

התוויות נגד למינוי תרופות ביולוגיות נובעות במלואן מתופעות הלוואי המפורטות לעיל. לפני התחלת הטיפול, יש צורך בבדיקה כדי לא לכלול שחפת סמויה (רנטגן ריאות, בדיקת טוברקולין בעור או דיאסקין, בדיקת דם לקוונטיפרון - בדיקת).

ברוב החולים, חוסמי TNF-a נקבעים בשילוב עם מתוטרקסט, אך ניתן לשלב אותם גם עם תרופות בסיסיות כמו לפלונומיד וסולפסאלזין. במידת הצורך, חוסמי TNF-a נקבעים כמונותרפיה, אך השילוב עם מתוטרקסט עדיף על המונותרפיה מבחינת התגובה לטיפול וההשפעה על ההתקדמות הרדיולוגית. Tocilizumab הוכח כיעיל כמונותרפיה.

למרות היעילות הגבוהה של הטיפול בתרופות ביולוגיות, ב-20-40% מהמקרים יש עמידות ראשונית או משנית לטיפול, ורק ב-50-60% מהמקרים ניתן להגיע להפוגה חלקית או מלאה.

בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, לעיתים קרובות יש התנגדות של חולים לטיפול. סביר להתייחס לחולה כעמיד לטיפול אם טיפול עם לפחות שני DMARDs סטנדרטיים במינונים המרביים המומלצים (מתוטרקסט 15-20 מ"ג לשבוע, סולפסאלזין 2 גרם ליום, לפלונומיד 20 מ"ג ליום) לא היה יעיל. כדי להתגבר על עמידות, נעשה שימוש במינונים נמוכים של גלוקוקורטיקוסטרואידים, טיפול משולב עם DMARDs סטנדרטיים וחומרים ביולוגיים, ובמקרה של חוסר יעילות או התוויות נגד, DMARDs קו שני משמשים למינוי שלהם.

חולים עם דלקת מפרקים שגרונית חווים בדרך כלל החמרה לאחר סיום הטיפול ב-DMARDs. טיפול בביטויים חוץ-מפרקיים (סיסטמיים) של דלקת מפרקים שגרונית מוצג בטבלה 5, אנמיה - בטבלה 6.

טבלה 5

טיפול בביטויים חוץ מפרקיים (מערכתיים).

טבלה 6

טיפול באנמיה

טיפול עמילואידוזיס

יעילות קלינית מסוימת צוינה עבור cyclophosphamide, chlorambutil, glucocorticosteroids, ובמיוחד עבור infliximab.

שלח את העבודה הטובה שלך במאגר הידע הוא פשוט. השתמש בטופס למטה

סטודנטים, סטודנטים לתארים מתקדמים, מדענים צעירים המשתמשים בבסיס הידע בלימודיהם ובעבודתם יהיו אסירי תודה לכם מאוד.

פורסם ב http://www.allbest.ru/

GOU VPO "מדינה סיבירית

האוניברסיטה הרפואית של משרד הבריאות של רוסיה

פקולטה לרוקחות

המחלקה לטכנולוגיה פרמצבטית

עבודת קורס

"תרופות שהושגו בהנדסה גנטית"

הושלם על ידי תלמיד

הפקולטה לרוקחות שנת V

גר. 3004 Isachenko K.A.

נבדק על ידי מרצה בכיר

מועמד למדעי התרופות, Teplyakova E.M.

מבוא

1. מינוח של תרופות מהונדסים גנטית

2. נוגדנים חד-שבטיים

סיכום

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

מבוא

רפואה גנטית ביולוגית

הנדסה גנטית, או טכנולוגיית DNA רקומביננטי, היא שינוי באמצעות שיטות ביוכימיות וגנטיות של חומר כרומוזומלי - החומר התורשתי העיקרי של התאים. כתוצאה מכך, ניתן לבצע שינויים כאלה בגנום שבקושי היו יכולים להתרחש באופן טבעי. מספר תרופות כבר הושגו בהנדסה גנטית, ביניהן אינסולין אנושי והתרופה האנטי ויראלית אינטרפרון. ברפואה, זוהי דרך מבטיחה מאוד ליצור ולייצר חיסונים. בחקלאות ניתן להשיג זני גידולים עמידים לבצורת, קור, מחלות, מזיקים וקוטלי עשבים באמצעות DNA רקומביננטי.

העברת פלסמיד בחיידקים. רוב העבודה על העברת מקטעי DNA, או גנים, בוצעה עד לאחרונה על חיידקים. בחיידקים המידע הגנטי כלול במולקולת DNA גדולה אחת - הכרומוזום של החיידק. מכיוון שחיידקים מתרבים באופן א-מיני, המידע הגנטי הזה נותר ללא שינוי כמעט לאורך דורות רבים. בתא חיידקי, בנוסף לכרומוזום הראשי שלו, ישנם גם מקטעים מעגליים קטנים של DNA. מולקולות ה-DNA האלה, מה שנקרא. פלסמידים נושאים לעתים קרובות גנים האחראים לעמידות לאנטיביוטיקה. ניתן לחלץ פלסמידים מתא אחד ולהעבירם לתא אחר. עבודה כזו מתבצעת, למשל, על Escherichia coli (Escherichia coli), חיידק לא מזיק שחי במערכת העיכול האנושית. חלק מתאי ה-E. coli מכילים פלסמיד עם גנים לעמידות לאנטיביוטיקה טטרציקלין. פלסמידים כאלה - הם נקראים גורמי התנגדות - מופרדים בקלות מה-DNA הכרומוזומלי הראשי. ניתן לגרום לחיידקים חסרי טטרציקלין (המושמדים) לשלב את הפלסמידים הללו על ידי הכפפת התאים לטיפול כימי מתאים שהופך את המעטפת לחדירת לפלסמידים זרים. תאים שקיבלו את גורם ההתנגדות בדרך זו שורדים על מצע התרבות המכיל טטרציקלין, בעוד תאים עמידים מתים. מכל תא - כתוצאה מחלוקות מרובות - עולה שיבוט, כלומר. אוסף של עותקים מדויקים של תא בודד המיוצר על ידי רבייה א-מינית. הפלסמיד משוכפל בכל תא של השיבוט, ורבייתו נקראת שיבוט מולקולרי.

חיבור של פלסמידים שונים. ניתן לחתוך פלסמידים, לשבור שברים יחדיו, ואז להכניס פלסמידים משולבים כאלה לתאים. ניתן לחבר קטעי DNA מאותו מין או מינים שונים. מכיוון שה-DNA הפלסמיד הוא מולקולה מעגלית סגורה, יש לשבור תחילה את הטבעת כך שהקצוות החופשיים יהיו מגיבים כימית, מתאימים לחיבור לאחר מכן. ניתן להשיג זאת בעזרת אנזימים שונים הנקראים נוקלאזים (אנזימים הגבלה). לאחר מכן מחברים את שברי ה-DNA באמצעות ליגאזות - אנזימים שמתקנים נזקים ל-DNA ותופרים יחד את קצוות הגדילים השבורים שלו. כך ניתן לשלב פלסמידים מזן E. coli עמיד לטטרציקלין ופלסמידים מזן עמיד לאנטיביוטיקה אחרת, canomycin, ולקבל זן E. coli עמיד לשתי האנטיביוטיקה.

ניסויים עם שני מינים. פלסמידים ממין חיידקי אחר, כמו Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus), כשלעצמם אינם מסוגלים להתרבות בתאי E. coli. עם זאת, הם יכולים לשחזר פלסמידים היברידיים המורכבים באופן מלאכותי מחלק מהפלסמיד S. aureus ומקטע של הפלסמיד E. coli. בוצע ניסוי בו שולבו פלסמידים של S. aureus עמידים בפניצילין ופלסמידים של זן של E. coli עמיד לטטרציקלין. כאשר הפלסמידים ההיברידיים הוכנסו לאחר מכן לתאי E. coli, נמצא שהזן שנוצר עמיד בפניצילין ולטטרציקלין. ניסוי זה, שבו מידע גנטי הועבר בין אורגניזמים לא קשורים, אפשר להניח שניתן להחדיר מולקולות של DNA ואורגניזמים גבוהים יותר לתאי חיידקים ושהם ישוכפלו (יועתקו) בתאים אלו.

העברת גנים של בעלי חיים. מבין הגנים של בעלי החיים, הגנים של הצפרדע ציפורן Xenopus laevis היו הראשונים שהוכנסו לחיידקים. גנים אלה נחקרים היטב וקלים לזיהוי. הם הוכנסו לתאים של זן E. coli עמיד לטטרציקלין, והם השתכפלו שם. בשיבוטים שהתקבלו, הרכב ה-DNA שילב את המאפיינים של X. laevis ו-E. coli. כיום הם כבר למדו כיצד להעביר גנים מחיה אחת לאחרת ומחיה לצמח. קיבלו עכברים "טרנסגנים", חזירים, כבשים, פרות ודגים. ניתן להזריק DNA ישירות לביצית המופרית של המין המקבל, או להשתמש בנגיף כנשא, אשר לאחר שנכנס לתא יביא עמו את הגן הרצוי. השיטה השלישית קשורה לשימוש בתאי גזע עובריים שאינם מתמחים. גנים מוכנסים לתאי גזע בהזרקה או באמצעות וירוס, והתאים המהונדסים שנוצרו מוזרקים לעובר אחר המשלב תאים זרים אלה ברקמותיו. כמו כן הוכנסו גנים אנושיים לצמחים, כמו טבק, בתקווה להשיג בדרך זו כמויות גדולות של החלבונים הרצויים, בפרט נוגדנים ואנזימים.

שימוש מעשי. עכשיו הם כבר יודעים לסנתז גנים, ובעזרת גנים מסונתזים כאלה המוכנסים לחיידקים מתקבלים מספר חומרים, בעיקר הורמונים ואינטרפרון. הייצור שלהם היווה ענף חשוב בביוטכנולוגיה. אינטרפרון, חלבון המסונתז על ידי הגוף בתגובה לזיהום ויראלי, נחקר כעת כטיפול אפשרי לסרטן ואיידס. יידרשו אלפי ליטרים של דם אנושי כדי לייצר את כמות האינטרפרון שרק ליטר אחד של תרבית חיידקים מייצרת. הרווח מייצור המוני של חומר זה הוא גדול מאוד. לאינסולין, המתקבל מסינתזה מיקרוביולוגית, הנחוץ לטיפול בסוכרת, תפקיד חשוב מאוד. גם מספר חיסונים הונדסו גנטית והם נבדקים כדי לבדוק את יעילותם נגד נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV), הגורם לאיידס. בעזרת DNA רקומביננטי מתקבל גם הורמון גדילה אנושי בכמות מספקת, הטיפול היחיד במחלת ילדות נדירה - גמדות יותרת המוח. תחום מבטיח נוסף ברפואה הקשור ל-DNA רקומביננטי הוא מה שנקרא. טיפול גנטי. בעבודות אלו, שעדיין לא יצאו משלב הניסוי, מוכנס לגוף עותק מהונדס גנטית של גן המקודד לאנזים אנטי-גידול רב עוצמה כדי להילחם בגידול. טיפול גנטי החל לשמש גם כדי להילחם בהפרעות תורשתיות במערכת החיסון. החקלאות הצליחה לשנות גנטית עשרות גידולי מזון ומספוא. בגידול בעלי חיים, השימוש בהורמון גדילה המיוצר ביוטכנולוגי העלה את תנובת החלב; באמצעות וירוס מהונדס גנטית נוצר חיסון נגד הרפס בחזירים.

דעת קהל. למרות היתרונות הברורים של מחקר וניסויים גנטיים, עצם המושג "הנדסה גנטית" הוליד חשדות ופחדים שונים, הפך לעניין של דאגה ואף למחלוקות פוליטיות. רבים חוששים, למשל, שנגיף כלשהו שגורם לסרטן בבני אדם יוכנס לחיידק שחי בדרך כלל בגוף או על עורו של אדם, ואז חיידק זה יגרום לסרטן. יתכן גם שפלסמיד הנושא גן עמידות לתרופה יוכנס לפנאומוקוק, מה שיגרום לפנאומוקוק להיות עמיד לאנטיביוטיקה וללא ניתן לטפל בדלקת הריאות. סכנות כאלה בהחלט קיימות. מחקר גנטי מבוצע על ידי מדענים רציניים ואחראים, ושיטות למזער את האפשרות של התפשטות מקרית של חיידקים שעלולים להיות מסוכנים משתפרות כל הזמן. בהערכת הסכנות האפשריות שהמחקרים הללו מסתירים, יש להשוות אותם עם הטרגדיות האמיתיות הנגרמות מתת תזונה ומחלות שהורגות ופוגעות באנשים.

1. המינוח של תרופות מהונדסים גנטית

תכשירים ביולוגיים המתקבלים בהנדסה גנטית.

מתוך מאות רבות של תרופות מהונדסים גנטית, רק חלק הוצא לפועל: אינטרפרונים, אינטרלוקינים, פקטור VIII, אינסולין, הורמון גדילה, מפעיל פלסמינוגן רקמות, חיסון נגד הפטיטיס B, נוגדנים חד שבטיים למניעת דחייה בהשתלות כליה, תרופות אבחנתיות ל לזהות HIV וכו'. נסיבות אלו יכולות להיות מוסברות מכמה סיבות. ראשית, במשך זמן רב, תרופות אלו וזנים רקומביננטיים של מיקרואורגניזמים טופלו בזהירות, מחשש שעלולה להתרחש התפשטות בלתי מבוקרת של מיקרואורגניזמים רקומביננטיים מסוכנים לסביבה. אולם כיום, הפחדים הללו כמעט מתבטלים. שנית, השימוש בזני יצרנים רקומביננטיים מספק פיתוח תהליכים טכנולוגיים מורכבים להשגת ובידוד מוצרי מטרה. פיתוח הטכנולוגיה להשגת תרופות בהנדסה גנטית, הניסויים הפרה-קליניים והקליניים שלהן עולים בדרך כלל הרבה יותר כסף מאשר השגת זן. שלישית, כאשר משיגים תרופות בהנדסה גנטית, תמיד עולה השאלה לגבי זהות החומר הפעיל המיוצר על ידי זן היצרן הרקומביננטי לחומר הטבעי, כלומר אופי טבעי.

טבלה 1. תרופות שפותחו בשיטות ביוטכנולוגיה מודרניות

סוג תרופה	יישום
נוגדי קרישה וטרומבוליטים	מפעיל פלסמינוגן רקמות, גורמים VIII ו-IX
גורמים מעוררי מושבה (CSF)	Somatomedin C, גרנולוציטי CSF, מקרופאג CSF
אימונוציטוקינים	אינטרפרונים, אינטרלוקינים, גורם נמק של גידול, מיאלופפטידים, פפטידי תימוס
	הורמון גדילה, אינסולין, אריטרופואטין
אנזימים	ליפאזות, פרוטאזות
	נגד זיהום HIV, הפטיטיס B, מלריה וכו'.
דיאנגוסטים	כדי לזהות זיהום HIV, הפטיטיס B, עגבת וכו'.
קולטנים	לימפוציטים מסוג T-4 וכו'.
נוגדנים חד-שבטיים	עבור אימונותרפיה בגידול, מניעת תגובות דחייה
	טריפטופן, חלבון A, אלבומין, פפטידים התנהגותיים וכו'.

בעת קביעת היתכנות ויעילותן של שיטות הנדסה גנטית להשגת תרופות רפואיות או אחרות, בהשוואה לשיטות מסורתיות, נלקחות בחשבון נסיבות רבות, ראשית כל, זמינות שיטה זו, עלות-תועלתה, איכות התרופה המתקבלת, החידוש, בטיחות העבודה וכו'.

שיטת ההנדסה הגנטית היא השיטה היחידה להשגת תרופות אם המיקרואורגניזם הטבעי או תאי בעלי חיים וצמחים אינם מעובדים בתנאים תעשייתיים. לדוגמה, הגורם הסיבתי של עגבת או פלסמודיום מלריה כמעט ואינו גדל על חומרי הזנה מלאכותיים. לכן, כדי להשיג תכשירים אבחנתיים או חיסונים, פונים לשיבוט או סינתזה של גנים מגנים של אנטיגן ושילובם בחיידקים המעובדים בקלות. כאשר מגדלים את החיידקים המקבלים הרקומביננטיים הללו, מתקבלים האנטיגנים הרצויים, שעל בסיסם נוצרת תרופה אבחנתית או חיסון. לפיכך, כבר מייצרים חיסון נגד הפטיטיס B. הגן לאנטיגן HBs של וירוס הפטיטיס מוטבע בתא שמרים; כאשר מגדלים שמרים, נוצר אנטיגן HBs, ממנו מכינים את החיסון.

שיטת ההנדסה הגנטית עדיפה גם במקרה שבו המיקרואורגניזם פתוגני מאוד ומסוכן בייצור תעשייתי. לדוגמה, כדי להשיג תרופות אבחון וחיסונים מ-HIV, הם מעדיפים לא לגדל את הנגיף בכמויות גדולות, ואת האנטיגנים הדרושים מקבלים בהנדסה גנטית. עד כה, כמעט כל האנטיגנים העיקריים של HIV (p24, gp41, gp!20 וכו') הושגו על ידי גידול זנים רקומביננטיים של E. coli או שמרים המסוגלים לייצר אנטיגנים אלו. על בסיס חלבונים רקומביננטיים, כבר נוצרו תכשירים אבחנתיים לגילוי איידס.

שיטת ההנדסה הגנטית משמשת כאשר חומר הגלם להשגת התרופה בדרך המסורתית הוא דל או יקר. לדוגמה, לויקוציט a-אינטרפרון מתקבל מלוקוציטים אנושיים. מ-1 ליטר דם מתקבלות 2.3 מנות של אינטרפרון בריכוז גבוה. מהלך הטיפול בחולה אונקולוגי דורש מאות מנות של התרופה. כתוצאה מכך, הייצור ההמוני והשימוש באינטרפרון לויקוציטים מהדם אינם מציאותיים. ייצור אינטרפרון לויקוציטים בהנדסה גנטית הוא הרבה יותר חסכוני ואינו דורש חומרי גלם (דם) נדירים. הוא מתקבל על ידי גידול זני חיידקים רקומביננטיים (E. coli, Pseudomonas) המסוגלים לייצר אינטרפרון כתוצאה מהחדרת הגן α-interferon. מ-1 ליטר תרבית של חיידקים רקומביננטיים מתקבלות 100.150 מנות של אינטרפרון לויקוציטים בפעילות של 106 IU. השגת אינסולין טבעי. הורמון לטיפול בסוכרת, המבוסס על שאיבתו מהלבלב של בקר וחזירים, מוגבל על ידי מחסור בחומרי גלם. בנוסף, ההורמון הוא ממקור מן החי. שיטה מהונדסת גנטית לייצור אינסולין אנושי על ידי גידול זן רקומביננטי של E. coli פתרה את הבעיה של מתן תרופה חיונית זו לחולים. אותו מצב נצפה לגבי הורמון הגדילה האנושי, המתקבל מבלוטת יותרת המוח של אנשים שנפטרו. הורמון זה לא הספיק לטיפול בגמדות, ריפוי מהיר ביותר של פצעים וכו'. הנדסה גנטית פתרה את הבעיה הזו: די בתרבית של 1,000 ליטר של זן רקומביננטי של E. coli כדי לייצר מספיק הורמון לטיפול בגמדות, למשל, במדינה גדולה כמו ארצות הברית.

מתקבלת בעיקר קבוצה גדולה של אימונוציטוקינים ממקור אנדוגני, הממלאים תפקיד חשוב בוויסות חסינות, שיתוף פעולה של תאים בעלי יכולת חיסונית, ולכן משמשים למטרות טיפוליות ומניעתיות בליקויים חיסוניים, גידולים והפרעות במערכת החיסון. על ידי הנדסה גנטית, שכן שיטה זו יעילה יותר מהמסורתית. אימונוציטוקינים כוללים אינטרלוקינים (קיימים 18 זנים: IL-1, IL-2 ... IL-18), מיאלופפטידים, גורם גדילה, הורמוני תימוס. כולם פפטידים המיוצרים על ידי תאים אימונו-מוכשרים ובעלי השפעה ביולוגית, משפיעים על התפשטות, התמיינות או פעילות פיזיולוגית של תאים אימונו-מוכשרים ואחרים (לימפוציטים מסוג T ו-B, מקרופאגים). אימונוציטוקינים מתקבלים על ידי תרבית תאים (לימפוציטים, מקרופאגים וכו') על חומרי הזנה מלאכותיים. עם זאת, תהליך זה מסובך, ייצור אימונוציטוקינים אינו משמעותי ואין לו משמעות מעשית. לכן, הנדסה גנטית משמשת להשגת אימונוציטוקינים. כבר נוצרו זנים רקומביננטיים של E. coli וזנים אחרים המייצרים אינטרלוקינים (IL-1, 2, 6 וכו'), גורם נמק גידול, גורם גדילה פיברובלסט וכו'. הדבר האיץ משמעותית את תהליך הכנסת האימונוציטוקינים לפועל .

שיטת ההנדסה הגנטית משמשת להשגת מוצרים ותרופות חדשות מהיסוד שאינם קיימים בטבע. לדוגמה, רק בעזרת הנדסה גנטית ניתן להשיג חיסונים חיים רב-ערכיים רקומביננטיים הנושאים אנטיגנים של מספר מיקרואורגניזמים. "הושג זן רקומביננטי של נגיף החיסון נגד אבעבועות שחורות המייצר את האנטיגן HBs של נגיף הפטיטיס B, כלבת ודלקת מוח בקרציות. חיסונים חיים כאלה נקראים חיסונים וקטורים.

שיטת ההנדסה הגנטית מאפשרת גם להחליף שיטות רבות המבוססות על ייצור in vivo של מוצרים בשיטות חוץ גופיות להשגת מוצרים אלו, עד לאחרונה התקבלו סרה אבחנתית, טיפולית ומניעתית מדמם של סוסים מחוסנים או תורמים אנושיים מחוסנים נכון לעכשיו, הטכניקה היקרה הזו מבוססת על ייצור של תאי היברידומה על ידי איחוי לימפוציטים מסוג B שנלקחו מחיות מחוסנות ותאי מיאלומה (סרטן). לתא ההיברידי שנוצר (היברידומה) יש את היכולת של תאי מיאלומה להתרבות במהירות על גבי מלאכותי. אמצעי תזונה ובמקביל מייצרים נוגדנים (כמו גם לימפוציט B) לאנטיגן המשמש לחיסון.

ניתן לגדל היברידומות המייצרות נוגדנים בקנה מידה גדול במטפחים או במכונות מיוחדות. מכיוון שהנוגדנים שנוצרו על ידי ההיברידומה מקורם בתא אב חד-הורית (B-lymפוציט), הם נקראים נוגדנים חד שבטיים. נוגדנים חד-שבטיים נמצאים בשימוש נרחב ליצירת מוצרי אבחון, ובמקרים מסוימים הם משמשים גם למטרות טיפוליות (באונקולוגיה).

מוצרי GMO הראשונים - אנטיביוטיקה

אנטיביוטיקה היא חומרים בעלי משקל מולקולרי נמוך הנבדלים במבנה הכימי. המשותף לתרכובות הללו הוא שבהיותן תוצרים של פעילות חיונית של מיקרואורגניזמים, הן משבשות באופן ספציפי את הצמיחה של מיקרואורגניזמים אחרים בריכוזים זניחים.

רוב האנטיביוטיקה היא מטבוליטים משניים. הם, כמו רעלים ואלקלואידים, אינם יכולים להיות מסווגים כחומרים הדרושים בהחלט כדי להבטיח צמיחה והתפתחות של מיקרואורגניזמים. על בסיס זה, מטבוליטים משניים שונים מהראשוניים, בנוכחותם מתרחש מותו של המיקרואורגניזם.

הביוסינתזה של אנטיביוטיקה, כמו גם מטבוליטים משניים אחרים, מתרחשת בדרך כלל בתאים שהפסיקו לגדול (אידיופאז). תפקידם הביולוגי בהבטחת הפעילות החיונית של תאי היצרן נותר בלתי נחקר עד הסוף. מומחים החוקרים את סיכויי הביוטכנולוגיה בתחום הייצור המיקרוביולוגי של אנטיביוטיקה מאמינים כי בתנאים לא נוחים, הם מדכאים את הצמיחה של מיקרואורגניזמים מתחרים, ובכך מספקים תנאים נוחים יותר להישרדותו של מייצר החיידקים של אנטיביוטיקה כזו או אחרת. המשמעות של תהליך היווצרות האנטיביוטיקה בחייו של תא מיקרוביאלי מאושרת על ידי העובדה שבסטרפטומיציטים, כ-1% מה-DNA הגנומי נופל על חלקם של גנים המקודדים לאנזימים לביו-סינתזה של אנטיביוטיקה, שאולי לא באים לידי ביטוי עבור זמן רב. היצרנים של אנטיביוטיקה ידועה הם בעיקר שישה סוגים של פטריות חוטיות, שלושה סוגים של אקטינומיציטים (כמעט 4000 אנטיביוטיקה שונים) ושני סוגים של חיידקים אמיתיים (כ-500 אנטיביוטיקה). מבין הפטריות החוטים, יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לפטריות עובש מהסוגים Cephalosporium ו-Penicillium, שהם יצרנים של מה שנקרא אנטיביוטיקה בטא-לקטם - פניצילינים וצפלוספורינים. רוב האקטינומיציטים המסנתזים חומרים אנטיביוטיים, כולל טטרציקלינים, שייכים לסוג Streptomyces.

מתוך 5000-6000 החומרים האנטיביוטיים הטבעיים הידועים, רק כ-1000 מיוצרים למכירה לצרכנים. בזמן שבו הוכחה ההשפעה האנטיבקטריאלית של פניצילין ואפשרות השימוש בו כתרופה (H.W. Flory, E.B. Chain et al., 1941), התפוקה של זן עובש המעבדה - 2 מ"ג מהתכשיר לליטר אחד של נוזל תרבית - לא הספיקה בבירור לייצור תעשייתי של האנטיביוטיקה. על ידי חשיפה שיטתית חוזרת ונשנית של הזן המקורי של Penicillium chrisogenum למוטגנים כמו קרינת רנטגן והקרנה אולטרה סגולה, חרדל חנקן, בשילוב עם מוטציות ספונטניות ובחירת היצרנים הטובים ביותר, ניתן היה להגדיל את התפוקה של הפטרייה פי 10,000 ולהביא את ריכוז הפניצילין בנוזל התרבית ל-2%.

הדרך להגביר את היעילות של זנים המייצרים אנטיביוטיקה, המבוססים על מוטציות אקראיות ואשר הפכה לקלאסית, למרות עלויות העבודה העצומות, עדיין בשימוש. מצב זה הוא תוצאה של העובדה שאנטיביוטיקה, בניגוד לחלבון, אינה תוצר של גן מסוים; ביוסינתזה אנטיביוטית מתרחשת כתוצאה מפעולה משותפת של 10-30 אנזימים שונים המקודדים על ידי המספר המקביל של גנים שונים. בנוסף, עבור אנטיביוטיקה רבות, שהייצור המיקרוביולוגי שלהן הוקם, טרם נחקרו המנגנונים המולקולריים של הביוסינתזה שלהן. המנגנון הפוליגני העומד בבסיס הביוסינתזה של אנטיביוטיקה הוא הסיבה לכך ששינויים בגנים בודדים אינם מוצלחים. אוטומציה של טכניקות שגרתיות לניתוח פרודוקטיביות של מוטנטים מאפשרת לחקור עשרות אלפי זנים מתפקדים ובכך מזרזת את הליך הבחירה בעת שימוש בטכניקה הגנטית הקלאסית.

ביוטכנולוגיה חדשה המבוססת על שימוש בזנים-יצרני-על של אנטיביוטיקה מרמזת על שיפור מנגנוני ההגנה של היצרן מפני האנטיביוטיקה המסונתזת על ידו.

פרודוקטיביות גבוהה מוצגת על ידי זנים עמידים לריכוזים גבוהים של אנטיביוטיקה במצע התרבות. תכונה זו נלקחת בחשבון גם בעת תכנון תאי מפיק-על. מאז גילוי הפניצילין בסוף שנות ה-20, בודדו יותר מ-6,000 אנטיביוטיקה ממיקרואורגניזמים שונים, בעלי סגוליות שונות ומנגנוני פעולה שונים. השימוש הנרחב שלהם בטיפול במחלות זיהומיות סייע להציל מיליוני חיים. הרוב המכריע של האנטיביוטיקה העיקרית בודדו מחיידק הקרקע גראם חיובי Streptomyces, אם כי גם פטריות וחיידקים גראם חיוביים וגראם שליליים אחרים מייצרים אותם. מדי שנה, 100,000 טון של אנטיביוטיקה מיוצרים ברחבי העולם, בשווי של כ-S מיליארד דולר, מתוכם יותר מ-100 מיליון דולר מקורם באנטיביוטיקה המוספת למזון לבעלי חיים כתוספים או מעודדי צמיחה.

ההערכה היא שבין 100 ל-200 אנטיביוטיקה חדשה מתגלים מדי שנה על ידי מדענים, בעיקר כחלק מתוכניות מחקר מקיפות למציאת בין אלפי מיקרואורגניזמים שונים כאלה שיסנתזו אנטיביוטיקה ייחודית. השגת וניסויים קליניים של תרופות חדשות יקרות מאוד, ורק כאלו שיש להן ערך טיפולי רב ובעלי עניין כלכלי יוצאות למכירה. הם מהווים 1-2% מכלל האנטיביוטיקה שהתגלתה. לטכנולוגיית DNA רקומביננטי יש כאן השפעה רבה. ראשית, ניתן להשתמש בה ליצירת אנטיביוטיקה חדשה בעלת מבנה ייחודי שיש להן השפעה חזקה יותר על מיקרואורגניזמים מסוימים ויש להן תופעות לוואי מינימליות. שנית, ניתן להשתמש בגישות הנדסה גנטית כדי להגדיל את התפוקה של אנטיביוטיקה, ובהתאם, להוזיל את עלות ייצורן.

ניתן להתייחס לכך שמקור הביוטכנולוגיה הקלינית עם תחילת הייצור התעשייתי של פניצילין בשנות הארבעים של המאה הקודמת. והשימוש בו בטיפול. ככל הנראה, השימוש בפניצילין טבעי ראשון זה תרם להפחתת התחלואה והתמותה יותר מכל תרופה אחרת, אך מצד שני, הוא הציב מספר בעיות חדשות שנפתרו שוב בעזרת ביוטכנולוגיה.

ראשית, השימוש המוצלח בפניצילין גרם לביקוש רב לתרופה זו, וכדי לענות עליה, היה צורך להגדיל באופן דרמטי את תפוקת הפניצילין בייצורה. שנית, הפניצילין הראשון - C (בנזילפניצילין) - פעל בעיקר על חיידקים גרם חיוביים (למשל סטרפטוקוקוס וסטפילוקוקוס), והיה צורך לקבל אנטיביוטיקה בעלת קשת פעולה ו/או פעילות רחבה יותר המשפיעה גם על גראם שלילי. חיידקים מסוג E. coli ו-Pseudomonas. שלישית, מכיוון שאנטיביוטיקה גרמה לתגובות אלרגיות (לרוב קלות, כמו פריחה בעור, אך לפעמים ביטויים חמורים יותר, מסכני חיים של אנפילקסיס), היה צורך בסט שלם של חומרים אנטיבקטריאליים כדי להיות מסוגל לבחור בין תרופות יעילות כזו שלא תגרום לתגובה אלרגית אצל המטופל. רביעית, פניצילין אינו יציב בסביבה החומצית של הקיבה ואין לתת אותו דרך הפה. לבסוף, חיידקים רבים הופכים עמידים לאנטיביוטיקה. דוגמה קלאסית לכך היא היווצרות האנזים בטא-לקטמאז על ידי סטפילוקוקוס, אשר מבצע הידרוליזה של הקשר האמיד בטבעת הבטא-לקטם של פניצילין ליצירת החומצה הפניצילואית הלא פעילה מבחינה תרופתית. ניתן היה להגדיל את התפוקה של פניצילין במהלך ייצורו בעיקר בזכות שימוש עקבי בסדרה של מוטנטים מהזן המקורי Penicillium chrysogenum, וכן על ידי שינוי תנאי הגידול.

תהליך הביוסינתזה של אנטיביוטיקה אחת יכול להיות מורכב מעשרות תגובות אנזימטיות, ולכן שיבוט כל הגנים לביו-סינתזה שלה אינו משימה קלה. גישה אחת לבידוד מערך שלם של גנים כאלה מבוססת על טרנספורמציה של זן מוטנטי אחד או יותר שאינם מסוגלים לסנתז אנטיביוטיקה נתונה עם בנק שיבוטים שנוצר מה-DNA הכרומוזומלי של זן פראי. לאחר הכנסת בנק השיבוטים לתאים המוטנטיים, מתבצעת הבחירה של טרנספורמנטים המסוגלים לסנתז את האנטיביוטיקה. לאחר מכן, מבודד DNA פלסמיד של שיבוט המכיל גן אנטיביוטי שבא לידי ביטוי פונקציונלי (כלומר, גן המשחזר את התפקוד שאבד על ידי הזן המוטנטי) ומשמש כבדיקה להקרנה של בנק שיבוט נוסף של DNA כרומוזומלי של הזן הפראי, מהם שיבוטים המכילים רצפי נוקלאוטידים החופפים לרצף הבדיקה. בדרך זו, אלמנטי ה-DNA הסמוכים לרצף המשלים מזוהים ולאחר מכן משובטים ומקבץ הגנים הביוסינתזה האנטיביוטי השלם נוצר מחדש. ההליך המתואר מתייחס למקרה שבו גנים אלה מקובצים באתר אחד של DNA כרומוזומלי. אם, לעומת זאת, הגנים הביוסינתזה מפוזרים בצברים קטנים באתרים שונים, אז יש צורך בלפחות מוטנט אחד לכל אשכול כדי להשיג שיבוטים של DNA שניתן להשתמש בהם כדי לזהות את שאר הגנים של האשכול.

באמצעות ניסויים גנטיים או ביוכימיים, ניתן לזהות ולאחר מכן לבודד אנזימים ביו-סינתטיים מרכזיים אחד או יותר, לקבוע את רצפי חומצות האמינו ה-N-טרמינליים שלהם, ועל סמך נתונים אלו, לסנתז בדיקות אוליגונוקלאוטידים. גישה זו שימשה כדי לבודד את הגן isopenicillin N synthetase מ- Penicillium chrysogenum.

ניתן להשיג אנטיביוטיקה חדשה בעלת תכונות וסגוליות ייחודיות על ידי מניפולציות של הנדסה גנטית עם גנים המעורבים בביוסינתזה של אנטיביוטיקה ידועה כבר. אחד הניסויים הראשונים שבהם הושגה אנטיביוטיקה חדשה היה שילוב במיקרואורגניזם אחד שני מסלולים מעט שונים לביו-סינתזה של אנטיביוטיקה.

פיתוח שיטות חדשות להשגת אנטיביוטיקה מודרנית של polyketide.

המונח "פוליקטיד" מתייחס לסוג של אנטיביוטיקה שנוצרת על ידי עיבוי אנזימטי רציף של חומצות קרבוקסיליות כגון אצטט, פרופיונאט ובוטיראט. חלק מהאנטיביוטיקה הפוליקטידית מסונתזת על ידי צמחים ופטריות, אך רובן מיוצרות על ידי אקטינומיציטים כמטבוליטים משניים. לפני מניפולציה של הגנים המקודדים לאנזימים לביוסינתזה של אנטיביוטיקה פוליקטידים, היה צורך להבהיר את מנגנון הפעולה של אנזימים אלה.

לאחר שלמדנו בפירוט את המרכיבים הגנטיים והביוכימיים של ביו-סינתזה של אריתרומיצין בתאי Saccharopolyspora erythraea, ניתן היה לבצע שינויים ספציפיים בגנים הקשורים לביו-סינתזה של אנטיביוטיקה זו ולסנתז נגזרות אריתרומיצין עם תכונות אחרות. ניסויים אלו אפשרו להראות שאם יזוהה ואופיין מקבץ גנים המקודדים לאנזימים לביו-סינתזה של אנטיביוטיקה מסויימת של פוליקטידים, אזי, על ידי ביצוע שינויים ספציפיים בהם, ניתן יהיה לשנות את מבנה האנטיביוטיקה ב- בצורה ממוקדת.

בנוסף, על ידי חיתוך וחיבור של מקטעים מסוימים של DNA, ניתן להזיז את תחומי הסינתאז של פוליקטידים ולקבל אנטיביוטיקה חדשה של פוליקטידים.

טכנולוגיית DNA לשיפור ייצור אנטיביוטיקה.

בעזרת הנדסה גנטית, ניתן לא רק ליצור אנטיביוטיקה חדשה, אלא גם להגביר את יעילות הסינתזה של אלה שכבר ידועים. הגורם המגביל בייצור תעשייתי של אנטיביוטיקה באמצעות Streptomyces spp. לעתים קרובות היא כמות החמצן הזמינה לתאים. בשל המסיסות הלקויה של החמצן במים והצפיפות הגבוהה של התרבית של Streptomyces, היא לרוב אינה מספקת, צמיחת התאים מואטת, ותפוקת האנטיביוטיקה יורדת. כדי לפתור בעיה זו, ניתן, ראשית, לשנות את התכנון של הביוריאקטורים שבהם מגדלים את תרבית הסטרפטומיסס, ושנית, באמצעות שיטות הנדסה גנטית, ליצור זני Streptomyces המשתמשים בחמצן הזמין בצורה יעילה יותר. שתי הגישות הללו אינן סותרות זו את זו.

אחת האסטרטגיות המשמשות כמה מיקרואורגניזמים אירוביים כדי לשרוד בתנאים של מחסור בחמצן היא סינתזה של מוצר דמוי המוגלובין המסוגל לצבור חמצן ולהעביר אותו לתאים. לדוגמה, החיידק האירובי Vitreoscilla sp. מסנתז חלבון המכיל heme הומודימרי, דומה מבחינה תפקודית להמוגלובין אוקריוטי. הגן "המוגלובין" Vitreoscilla בודד, הוכנס לווקטור הפלסמיד Streptomyces והוחדר לתאי המיקרואורגניזם הזה. לאחר הביטוי שלו, Vitreoscilla hemoglobin היווה כ-0.1% מכלל החלבונים הסלולריים של S. coelicoior, גם כאשר הביטוי היה תחת שליטה של ​​הפרומוטור של הגן Vitreoscilla hemoglobin עצמו, ולא של פרומטור Streptomyces. תאי S.coelicoior שעברו טרנספורמציה שגדלו בתכולה נמוכה של חמצן מומס (כ-5% מריכוז הרוויה) סנתזו פי 10 יותר אקטינורודין לכל 1 גרם מסת תאים יבשה והיו בעלי קצב גדילה גבוה יותר מאלה שאינם עברו טרנספורמציה. גישה זו יכולה לשמש גם כדי לספק חמצן למיקרואורגניזמים אחרים הגדלים בתנאים חסרי חמצן.

חומר המוצא לסינתזה הכימית של כמה צפלוספורינים, אנטיביוטיקה שיש לה תופעות לוואי מועטות ופעילה נגד חיידקים רבים, היא חומצה 7-אמינוצפלוספורנית (7ACA), אשר בתורה מסונתזת מהאנטיביוטיקה צפלוספורין C. למרבה הצער, מיקרואורגניזמים טבעיים המסוגלים לסנתז 7ACA עדיין לא זוהה.

מסלול ביוסינתטי חדשני מסוג 7ACA נבנה על ידי שילוב גנים ספציפיים בפלסמיד של הפטרייה Acremonium chrysogenum, שבדרך כלל מסנתזת רק cephalosporin-C. אחד מהגנים הללו היה מ-CDNA של Fusarium solani המקודד D-חומצת אמינו אוקסידאז, בעוד שהשני נגזר מ-DNA גנומי Pseudomonas diminuta ומקודד לצפלוספורין אצילאז. בפלסמיד, הגנים היו תחת שליטה של ​​מקדם A. chrysogenum.

אינטרפרונים

בסוף שנות ה-70 - תחילת שנות ה-80. טכנולוגיית ה-DNA של המאה העשרים, לראשונה, החלה למשוך את תשומת הלב של הציבור והמשקיעים הגדולים. אחד המוצרים הביוטכנולוגיים המבטיחים היה האינטרפרון, שבאותה תקופה קיוו לו כתרופת פלא נגד מגוון מחלות ויראליות וסרטן. בידוד ה-cDNA של אינטרפרון אנושי וביטויו לאחר מכן ב-Escherichia coli דווח על ידי כל הפרסומים המתעניינים בעולם.

גישות שונות משמשות לבידוד גנים או חלבונים אנושיים. בדרך כלל מבודדים את החלבון הרצוי וקובעים את רצף חומצות האמינו של האזור המתאים של המולקולה. בהתבסס על זה, נמצא רצף הנוקלאוטידים המקודד לו, האוליגונוקלאוטיד המתאים מסונתז, והוא משמש כבדיקה הכלאה לבידוד הגן או ה-cDNA הרצויים מספריות גנומיות או cDNA. גישה נוספת היא ליצור נוגדנים לחלבון המטוהרים ולהשתמש בהם כדי לסנן ספריות המבטאות גנים מסוימים. עבור חלבונים אנושיים המסונתזים בעיקר ברקמה בודדת, ספריית cDNA המופקת מ-mRNA שבודד מרקמה זו תועשר ברצף ה-DNA היעד. לדוגמה, החלבון העיקרי המסונתז על ידי תאי האיים של לנגרהנס של הלבלב הוא אינסולין, ו-70% מה-mRNA שבודד מתאי אלו מקודד לו.

עם זאת, העיקרון של העשרת cDNA אינו ישים עבור אותם חלבונים אנושיים, שכמותם קטנה מאוד או שמקום הסינתזה שלהם אינו ידוע. במקרה זה, ייתכן שיהיה צורך בגישות ניסוי אחרות. לדוגמה, אינטרפרונים אנושיים (IF), כולל אינטרפרונים אלפא, בטא וגמא, הם חלבונים טבעיים, שכל אחד מהם יכול למצוא יישום טיפולי משלו. גן האינטרפרון הראשון בודד בתחילת שנות ה-80. המאה העשרים. מאז, התגלו כמה אינטרפרונים שונים. פוליפפטיד בעל השפעה של אינטרפרון לויקוציטים אנושיים מסונתז ב-E. coli.

מספר תכונות של אינטרפרון הפכו את הבידוד של ה-cDNA שלו לקשה במיוחד. ראשית, למרות העובדה שאינטרפרון טוהר ביותר מ-80,000 פעמים, ניתן היה להשיג אותו רק בכמויות קטנות מאוד, מכיוון. משקלו המולקולרי המדויק לא היה ידוע באותה עת. שנית, בניגוד לחלבונים רבים אחרים, לאינטרפרון אין פעילות כימית או ביולוגית שניתן לזהות בקלות: הוא הוערך רק על ידי הפחתת ההשפעה הציטופטית של הנגיף החי על תרבית תאים, וזהו תהליך מורכב וארוך. שלישית, בניגוד לאינסולין, לא היה ידוע אם ישנם תאים אנושיים המסוגלים לייצר אינטרפרון בכמויות גדולות מספיק, כלומר. האם יש מקור ל-mRNA של אינטרפרון. למרות כל הקשיים הללו, בסופו של דבר בודד ואופיין האינטרפרון המקודד ל-cDNA. בעת בידוד ה-cDNA שלהם, היה צורך לפתח גישה מיוחדת כדי להתגבר על הקשיים הקשורים לתכולה הבלתי מספקת של ה-mRNA והחלבונים המתאימים. כעת הליך כזה למיצוי DNA הוא נפוץ וסטנדרטי, ועבור אינטרפרונים הוא כדלקמן.

1. mRNA בודד מלוקוציטים אנושיים וחולק לפי גודל; בוצע שעתוק הפוך והוחדר לאתר הפלסמיד.

2. התוצר שהתקבל עבר טרנספורמציה ל-Escherichia coli. השיבוטים שהתקבלו חולקו לקבוצות. בוצעה בדיקה בקבוצת שיבוטים, שאפשרה לזרז את תהליך זיהוים.

3. כל קבוצת שיבוטים הוכלאה עם תכשיר IF-mRNA גולמי.

4. מהכלאיים שהתקבלו המכילים DNA ו-mRNA משובטים, ה-mRNA בודד ותורגם במערכת סינתזת חלבונים נטולת תאים.

5. נקבעה הפעילות האנטי-ויראלית של האינטרפרון של כל תערובת הנובעת מהתרגום. קבוצות שהראו פעילות אינטרפרון הכילו שיבוט עם cDNA הכלאה עם IF-mRNA.

6. קבוצות חיוביות חולקו לתת-קבוצות המכילות שיבוטים מרובים ונבדקו שוב. תת-קבוצות חזרו על עצמם עד שזוהה שיבוט המכיל IF-cDNA אנושי באורך מלא.

מאז, התגלו כמה סוגים שונים של אינטרפרונים. הגנים של מספר אינטרפרונים בודדו והוכחה יעילותם בטיפול במחלות ויראליות שונות, אך למרבה הצער, האינטרפרון לא הפך לתרופת פלא.

בהתבסס על התכונות הכימיות והביולוגיות של אינטרפרון, ניתן להבחין בשלוש קבוצות: IF-alpha, IF-beta ו-IF-gamma. IF-alpha ו-IF-beta מסונתזים על ידי תאים שטופלו בתכשירי וירוסים או RNA ויראלי, ו-IF-gamma מיוצר בתגובה לחומרים הממריצים את צמיחת התאים. IF-alpha מקודדת על ידי משפחת גנים הכוללת לפחות 15 גנים לא אללים, בעוד ש-IF-beta ו-IF-gamma מקודדים על ידי גן אחד כל אחד. תת-סוגים של IF-alpha מציגים מאפיינים שונים. לדוגמה, כאשר בודקים את היעילות של IF-alpha-1 ו-IF-alpha-2 על קו תאים בקר שטופלו בנגיף, האינטרפרונים הללו מציגים פעילות אנטי-ויראלית דומה, בעוד שבמקרה של תאים אנושיים שטופלו בנגיף, IF-alpha- 2 פעיל פי שבעה מ-IF-alpha 1. אם פעילות אנטי-ויראלית נבדקת על תאי עכבר, אזי IF-alpha-2 פחות יעיל פי 30 מ-IF-alpha-1.

בשל העובדה שקיימת משפחה של אינטרפרונים, נעשו מספר ניסיונות ליצור IF עם תכונות משולבות, תוך שימוש בעובדה שבני משפחת ה-IF-alpha שונים זה מזה בדרגה ובספציפיות של פעילותם האנטי-ויראלית. תיאורטית, ניתן להשיג זאת על ידי שילוב חלקים מרצפי הגנים של IF-alpha שונים. זה יביא לחלבון היתוך בעל תכונות שונות מאלו של כל אחד מהחלבונים המקוריים. השוואה בין רצפי ה-cDNA של IF-alpha-1 ו-IF-alpha-2 הראתה שהם מכילים את אותם אתרי הגבלה. לאחר ביקוע של שני ה-cDNA באתרים אלה וקשירה לאחר מכן של המקטעים, נוצרו מספר גנים של היתוך. גנים אלו באו לידי ביטוי ב-E. coli, החלבונים המסונתזים טוהרו ותפקודם הביולוגי נבדק. בדיקת תכונות ההגנה של IFs היברידיים בתרבית תאי יונקים הראתה שחלקם פעילים יותר ממולקולות הוריות. בנוסף, IFs היברידיים רבים גרמו ליצירת 2'-5'-oligoisoadenylate synthetase בתאי בקרה. אנזים זה מעורב בסינתזה של אוליגונוקלאוטידים מקושרים 2'-5', אשר בתורם מפעילים את האנדוריבונוקלאז הסלולרי הסלולרי, אשר מבקע mRNA ויראלי. IFs היברידיים אחרים הראו פעילות אנטי-פרוליפרטיבית גדולה יותר מאשר מולקולות האב בתרביות של תאי סרטן אנושיים שונים.

הורמון גדילה

האסטרטגיה של בניית חלבונים חדשים על ידי החלפת תחומים פונקציונליים או על ידי מוטגנזה מכוונת אתרים יכולה לשמש כדי להגדיל או להקטין את התכונה הביולוגית של חלבון. לדוגמה, הורמון גדילה אנושי מקומי (hGH) נקשר הן לקולטן הורמון הגדילה והן לקולטן לפרולקטין בסוגי תאים שונים. כדי למנוע תופעות לוואי לא רצויות במהלך הטיפול, יש צורך לשלול את ההתקשרות של hGH לקולטן הפרולקטין. מאחר והאזור של מולקולת הורמון הגדילה שנקשר לקולטן זה חופף רק באופן חלקי ברצף חומצות האמינו שלו לאזור המולקולה המקיים אינטראקציה עם קולטן הפרולקטין, ניתן היה להפחית באופן סלקטיבי את הקישור של ההורמון לאחרון. לשם כך נעשה שימוש במוטגנזה ספציפית לאתר, כתוצאה מכך התרחשו שינויים מסוימים בקבוצות הצדדיות של כמה חומצות אמינו - ליגנדים ליוני Zn2+, הנחוצים לקשירה בעלת זיקה גבוהה של hGH לקולטן הפרולקטין. הורמון הגדילה המותאם נקשר רק לקולטן "שלו". התוצאות שהתקבלו מעוררות עניין ללא ספק, אך עדיין לא ברור אם ה-hGH המותאם יוכל למצוא יישום במרפאה.

סיסטיק פיברוזיס

המחלה התורשתית הקטלנית הנפוצה ביותר בקרב קווקזים היא סיסטיק פיברוזיס. ישנם 30,000 מקרים בארה"ב, 23,000 בקנדה ובאירופה. חולים עם סיסטיק פיברוזיס סובלים לרוב ממחלות זיהומיות הפוגעות בריאות. טיפול בזיהומים חוזרים באנטיביוטיקה מוביל בסופו של דבר להופעת זנים עמידים של חיידקים פתוגניים. חיידקים ותוצרי התמוגה שלהם גורמים להצטברות של ריר צמיג בריאות, מה שמקשה על הנשימה. אחד המרכיבים של ריר הוא DNA במשקל מולקולרי גבוה, המשתחרר מתאי חיידקים במהלך תמוגה. מדענים מחברת הביוטכנולוגיה Genentech (ארה"ב) בודדו וביטאו את הגן ל-DNase, אנזים שמפרק DNA בעל משקל מולקולרי גבוה לשברים קצרים יותר. האנזים המטוהר מוזרק כחלק מאירוסול לריאות של חולי סיסטיק פיברוזיס, הוא מבקע DNA, צמיגות הליחה יורדת, מה שמקל על הנשימה. למרות שאמצעים אלה אינם מרפאים סיסטיק פיברוזיס, הם מקלים על מצבו של החולה. אנזים זה אושר לאחרונה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי ונמכר ב-2000 בכ-100 מיליון דולר.

מוצר ביוטכנולוגי נוסף המסייע לחולים הוא אלגינט ליאז. אלגינט הוא פוליסכריד המסונתז על ידי מגוון אצות ימיות, כמו גם אדמה וחיידקים ימיים. היחידות המונומריות שלו הן שני סכרידים - בטא-D-מנורונאט ואלפא-1-גולורונאט, שתכולתם היחסית והתפלגותם קובעים את תכונותיו של אלגינט מסוים. לפיכך, שיירי a-L-guluronate יוצרים קישורים בין שרשרת ותוך שרשרת על ידי קשירת יוני סידן; שאריות בטא-D-mannuronate קושרות יוני מתכת אחרים. אלגינט המכיל קישורים צולבים כאלה יוצר ג'ל אלסטי שצמיגותו עומדת ביחס ישר לגודל מולקולות הפוליסכרידים.

שחרור אלגינט על ידי זנים ריריים של Pseudomonas aeruginosa מגביר באופן משמעותי את צמיגות הריר בחולים עם סיסטיק פיברוזיס. כדי לנקות את דרכי הנשימה ולהקל על מצב החולים, בנוסף לטיפול ב-DNase, יש לבצע דה-פולימריזציה של אלגינט באמצעות אלגינט ליאז.

הגן אלגינט ליאז בודד מ- Flavobacterium sp., חיידק אדמה גראם-שלילי המייצר אנזים זה באופן פעיל. על בסיס E. coli, נוצר בנק של שיבוטים של Flavobacterium ואלה שמסנתזים אלגינט ליאז נבדקו על ידי זריעת כל השיבוטים על מצע מוצק המכיל אלגינט בתוספת יוני סידן. בתנאים כאלה, כל האלגינט במדיום, מלבד זה שמקיף את המושבות המייצרות אלגינט ליאז, יוצר קישורים צולבים והופך לעכור. אלגינט שעבר הידרוליזה מאבד את יכולתו ליצור קישורים צולבים, כך שהסביבה סביב המושבות המסינתזות אלגינט-ליאז נשארת שקופה. ניתוח של קטע DNA משובט הקיים באחת המושבות החיוביות הראה מסגרת קריאה פתוחה המקודדת לפוליפפטיד במשקל מולקולרי של כ-69,000. Flavobacterium sp. ראשית, אנזים פרוטאוליטי כלשהו מנתק ממנו פפטיד N-טרמינלי בעל מסה של כ-6000. החלבון הנותר במשקל מולקולרי של 63,000 מסוגל לבצע דה-פולימריזציה של האלגינט המיוצר על ידי חיידקים ואצות כאחד. כאשר הוא נחתך לאחר מכן, נוצר מוצר במשקל מולקולרי של 23,000, אשר עושה דה-פולימריזציה של אלגינט אצות, ואנזים במשקל מולקולרי של 40,000, המשמיד את אלגינט חיידקי. כדי להשיג כמויות גדולות של האנזים במשקל מולקולרי של 40,000, ה-DNA המקודד לו הוגבר על ידי תגובת שרשרת פולימראז (PCR) ולאחר מכן הוכנס לוקטור פלסמיד מבודד מ-B.subrjlis, הנושא את הגן המקודד ל-B.subrjlis α- פפטיד אות עמילאז. השעתוק נשלט באמצעות מערכת ביטוי גנים של פניצילינאז. כאשר תאי B. subrjlis הועברו טרנספורמציה עם הפלסמיד שהתקבל ונזרעו על מצע מוצק המכיל אלגינט בתוספת יוני סידן, נוצרו מושבות עם הילה גדולה. כאשר מושבות כאלה גודלו במדיום נוזלי, שוחרר אלגינט ליאז רקומביננטי למצע התרבות. בדיקות שלאחר מכן הראו כי אנזים זה הצליח להזיל ביעילות את האלגינטים המיוצרים על ידי הזנים הריריים של P. aeruginosa אשר בודדו מריאותיהם של חולים עם סיסטיק פיברוזיס. יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם בדיקה קלינית של ליאז אלגינט רקומביננטי מתאימה.

מניעת דחייה של איברים מושתלים.

בשנות השבעים השקפות על חיסון פסיבי תוקנו: הוא החל להיחשב כאמצעי מניעה למאבק בדחיית איברים מושתלים. הוצע להכניס לחולים נוגדנים ספציפיים שייקשרו לסוגים מסוימים של לימפוציטים, ויפחיתו את התגובה החיסונית המכוונת נגד האיבר המושתל.

החומרים הראשונים שהומלצו על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני לשימוש כמדכאים חיסוניים בהשתלות איברים אנושיים היו נוגדנים מונושבטיים של עכברים OCTH. מה שנקרא תאי T אחראים לדחייה של איברים - לימפוציטים שמתמיינים בתימוס. OCTZ נקשר לקולטן שנמצא על פני כל תא T הנקרא CD3. זה מונע התפתחות של תגובה חיסונית מלאה ודחייה של האיבר המושתל. דיכוי חיסוני זה יעיל מאוד, אם כי יש לו כמה תופעות לוואי, כגון חום ופריחה.

פותחו טכניקות לייצור נוגדנים באמצעות E. coli. היברידומות, כמו רוב תרביות תאי בעלי חיים אחרות, גדלות לאט יחסית, אינן מגיעות לצפיפות גבוהה ודורשות מדיה מורכבת ויקרה. נוגדנים חד-שבטיים המתקבלים בדרך זו הם יקרים מאוד, מה שלא מאפשר שימוש נרחב בהם במרפאה.

כדי לפתור בעיה זו, נעשו ניסיונות ליצור מעין "ביוריאקטורים" המבוססים על חיידקים, צמחים ובעלי חיים מהונדסים גנטית. למטרה זו הוכנסו לגנום המארח מבני גנים המסוגלים לקודד אזורי נוגדנים בודדים. למסירה ותפקוד יעילים של חלק מהסוכנים האימונותרפיים, לעתים קרובות מספיק אזור קושר אנטיגן של נוגדן (Fab או Fv fragment); הנוכחות של שבר Fc של נוגדן היא אופציונלית.

צמחים GM - יצרני תכשירים פרמקולוגיים

כיום, הסיכויים של ביוטכנולוגיה חקלאית לספק צמחים כאלה שישמשו כתרופות או חיסונים נראים אמיתיים יותר ויותר.

מבין הגנים שביטוים בצמחים נחשב אקזוטי, החשובים ביותר הם אלו המקודדים לסינתזה של פוליפפטידים בעלי חשיבות רפואית. מן הסתם, הפטנט של Calgene על הביטוי של אינטרפרון עכברים בתאי צמחים צריך להיחשב למחקר הראשון בתחום זה. מאוחר יותר, הוצגה סינתזה של אימונוגלובולינים בעלי צמחים.

בנוסף, ניתן להחדיר לגנום הצמח גן המקודד לחלבון המעטפת (חלבונים) של וירוס. על ידי צריכת הצמח כמזון, אנשים ירכשו בהדרגה חסינות לנגיף זה. למעשה, זוהי היצירה של תרופות צמחיות.

לצמחים מהונדסים יש מספר יתרונות על פני תרבית תאים חיידקים, בעלי חיים ובני אדם לייצור חלבונים רקומביננטיים. בין היתרונות של צמחים מהונדסים, נציין את העיקריים שבהם: אפשרות לייצור בקנה מידה גדול, עלות נמוכה, קלות טיהור, היעדר זיהומים בעלי השפעות אלרגניות, מדכאות חיסוניות, מסרטנות, טרטוגניות ואחרות על בני אדם. צמחים יכולים לסנתז, להגליק ולהרכיב חלבוני יונקים מתת-יחידות. כאשר אוכלים ירקות חיים ופירות הנושאים גנים המקודדים לסינתזה של חיסוני חלבון, מתרחשת חיסון דרך הפה.

אחת הדרכים להפחית את הסיכון לדליפת גנים לסביבה, המשמשת בעיקר ביצירת חיסונים אכילים, היא הכנסת גנים זרים לכלורופלסטים, ולא לכרומוזומים גרעיניים, כרגיל. מאמינים כי שיטה זו תרחיב את היקף הצמחים מהונדסים גנטית. למרות העובדה שהרבה יותר קשה להכניס את הגנים הרצויים לכלורופלסטים, לשיטה זו יש מספר יתרונות. אחד מהם הוא ש-DNA זר מכלורופלסטים לא יכול להיכנס לאבקה. זה מבטל לחלוטין את האפשרות של העברה בלתי מבוקרת של חומר GM.

שימוש בטכנולוגיית DNA לפיתוח חיסונים

כיוון מבטיח הוא יצירת צמחים מהונדסים הנושאים גנים לחלבונים האופייניים לחיידקים ווירוסים הגורמים למחלות זיהומיות. כאשר צורכים פירות וירקות גולמיים הנושאים גנים כאלה או מיצי הסובלימציה שלהם, הגוף מחוסן. לדוגמה, כאשר מכניסים לצמחי תפוחי אדמה את הגן לתת-היחידה הלא-רעילה של כולרה אנטרוטוקסין ומאכילים עכברים ניסיוניים פקעות גולמיות, נוצרו בגופם נוגדנים לפתוגנים של כולרה. ברור שחיסונים אכילים כאלה יכולים להיות דרך יעילה, פשוטה וזולה להגן על אנשים ולהבטיח בטיחות מזון באופן כללי.

התפתחות טכנולוגיית ה-DNA בעשורים האחרונים חוללה גם מהפכה בפיתוח וייצור חיסונים חדשים. באמצעות שיטות הביולוגיה המולקולרית וההנדסה הגנטית, זוהו הקובעים האנטיגנים של גורמים זיהומיים רבים, שובטו הגנים המקודדים לחלבונים המתאימים, ובמקרים מסוימים, ייצור חיסונים המבוססים על תת-יחידות החלבון של אנטיגנים אלו. הוקמה. שלשול הנגרם כתוצאה מהידבקות ב-Vibrio cholerae או Escherichia coli (Escherichia coli) הינה אחת המחלות המסוכנות ביותר עם אחוז גבוה של מקרי מוות, במיוחד בילדים. המספר הכולל של מקרי כולרה על פני הגלובוס עולה על 5 מיליון מקרים בשנה, וכתוצאה מכך למותם של כ-200 אלף איש. לכן, ארגון הבריאות העולמי (WHO) שם לב למניעת זיהומים בשלשולים, תוך גירוי בכל דרך אפשרית ליצירת מגוון חיסונים נגד מחלות אלו. התפרצויות כולרה מצויות גם בארצנו, בעיקר באזורי הדרום.

מחלות חיידקים שלשולים נפוצות גם בחיות משק ועופות, בעיקר בחיות צעירות, מה שגורם לאובדן גדול במשקים כתוצאה מירידה במשקל ותמותה.

הדוגמה הקלאסית לחיסון מיקרוביאלי רקומביננטי היא ייצור אנטיגן משטח הפטיטיס B. הגן הנגיפי HbsAg הוחדר לפלסמיד שמרים, וכתוצאה מכך נוצרת סינתזה של חלבון ויראלי בשמרים בכמויות גדולות, אשר לאחר טיהור נעשה בו שימוש. להזרקה כחיסון יעיל נגד הפטיטיס (Pelre et al., 1992).

מדינות דרומיות רבות עם שכיחות גבוהה של הפטיטיס מבצעות חיסון אוניברסלי של האוכלוסייה, כולל ילדים, נגד מחלה זו. למרבה הצער, העלות של חיסון כזה גבוהה יחסית, מה שמונע תכניות חיסון אוניברסליות נרחבות במדינות בעלות רמת חיים נמוכה. בהקשר למצב זה, בתחילת שנות ה-90, WHO לקח יוזמה ליצור טכנולוגיות חדשות לייצור חיסונים זולים נגד מחלות זיהומיות, הנגישות לכל מדינות העולם.

...

מסמכים דומים

סקירה של מספר תרופות ביולוגיות מהונדסים גנטית והשימוש בהן בטיפול באנקילוזינג ספונדיליטיס. ניתוח של יעילות השימוש בתרופות מקבוצה זו במהלך הקליני של כמה מחלות דלקתיות ראומטיות.

עבודת קודש, נוספה 20/05/2015


סיווג תרופות נגד שחפת של האיגוד הבינלאומי לשחפת. שילוב של איזוניאזיד וריפמפיצין. תכשירים של הידראזיד חומצה איזיקוטינית. תרופות משולבות נגד שחפת, אינטראקציות תרופתיות שלהן.

מצגת, נוספה 21/10/2013


קבוצה של תרופות נגד שחפת, ספקטרום פעילותן ואינטראקציות תרופתיות. הבדלים בתרופות מסדרות I ו-II, תרופות משולבות. זיהומים המועברים במגע מיני, העקרונות הבסיסיים של הטיפול בהם. מבחר תרופות לעגבת.

מצגת, נוספה 20/10/2013


מחקר על קבוצת הסולפנאמידים: תרופות לשימוש מערכתי, תרופות הפועלות בלומן המעי, תרופות לשימוש חיצוני. ניתוח קבוצת הקינולונים, פלואורוקינולונים, ניטרופורנים: מנגנון פעולה, ספקטרום פעילות.

מצגת, נוספה ב-17/04/2019


תרופות לתיקון הפרעות במערכת הרבייה. תכשירים של הורמוני מין נשיים וזכריים והאנלוגים הסינתטיים שלהם. סיווג תרופות של הורמוני מין. צורת שחרור ומנגנון הפעולה של תכשירים הורמונליים.

מצגת, נוספה 15/03/2015


עקרונות עיצוב חיסונים אנטי-ויראליים רקומביננטיים. השגת קטע חומצת הגרעין המתאים. בחירה של מודל וקטור נשא פעיל מאוד ונחקר היטב מבחינה אימונולוגית ושיבוט של הגן המתאים.

עבודת קודש, התווספה 18/12/2010


הכנות לטיפול ומניעה של מחלות. שימוש לטיפול בצמחים במינים שונים, חרקים יבשים, איברי בעלי חיים. חומרי גלם לייצור תכשירים אנאורגניים. תרופות אנטי-מיקרוביאליות, אנטי-היסטמין וכאבים.

מצגת, נוספה 16/04/2014


אפיון שיטות כרומטוגרפיות לזיהוי אנטיביוטיקה והקצאתן לקבוצה מסוימת של תרופות אנטיבקטריאליות. ניתוח מחקרים של מדענים בעולם בתחום איתור וסיווג אנטיביוטיקה בתכשירים רפואיים שונים.

עבודת קודש, נוספה 20/03/2010


מושג החיסונים וסיווגם. התחשבות בעקרון הפעולה של תרופות שנועדו ליצור חסינות למחלות זיהומיות. שיטה להשגת חיסונים מהונדסים גנטית באמצעות ביוטכנולוגיה, המופחתת לרקומבינציה גנטית.

מצגת, נוספה 10/09/2014


השימוש בסולפנאמידים, קו-טרימוקסזול, קווינולונים, פלורוקינולונים וניטרופורנים בתרגול קליני. מנגנון הפעולה של תרופות, ספקטרום פעילותן, תכונות פרמקוקינטיקה, התוויות נגד, אינטראקציות בין תרופות ואינדיקציות.

Anti-B cell drug rituximab (RTM) ו-interleukin 6 blocker tocilizumab (TCZ) משמשים לטיפול ב-RA.

אינדיקציות: חולים עם RA לא מגיבים היטב ל-MTX ו/או DMARDs סינתטיים אחרים, עם פעילות בינונית/גבוהה של RA בחולים עם סימנים לקויים

פרוגנוזה: פעילות גבוהה של המחלה, RF + /ACCP + , הופעה מוקדמת של שחיקות, התקדמות מהירה (הופעה של יותר מ-2 שחיקות ב-12 חודשים אפילו עם ירידה בפעילות); התמדה של פעילות בינונית/גבוהה או סבילות ירודה לטיפול עם לפחות שני DMARDs סטנדרטיים, שאחד מהם צריך להיות MTX למשך 6 חודשים ויותר או פחות מ-6 חודשים אם יש צורך להפסיק את ה-DMARD עקב התפתחות תופעות לוואי (אך בדרך כלל לא פחות מחודשיים); יש לאשר נוכחות של פעילות RA בינונית/גבוהה או עלייה בטיטרים של בדיקות סרולוגיות (RF + / ACCP +) בתהליך של קביעה פי 2 בתוך חודש.

התוויות נגד: הריון והנקה; זיהומים חמורים (אלח דם, אבצס, שחפת וזיהומים אופורטוניסטיים אחרים, דלקת מפרקים ספטית של מפרקים שאינם תותבים במהלך 12 החודשים הקודמים, זיהום HIV, הפטיטיס B ו-C וכו'); אי ספיקת לב III-IV class functional class (NYHA); מחלות demyelinating של מערכת העצבים בהיסטוריה; גיל מתחת ל-18 שנים (החלטה על כל מקרה לגופו).

ניתן להתחיל טיפול ב-GEBAs בחולים מבוגרים עם RA פעיל חמור במקרה של כישלון או אי סבילות ל-DMARDs אחרים עם עיכוב של גורם נמק הגידול (etanercept, infliximab).

etanerceptמיועד למבוגרים בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית פעילה בינונית עד חמורה בשילוב עם methotrexate, כאשר התגובה ל-DMARDs, כולל methotrexate, לא הייתה מספקת.

Etanercept עשוי להינתן כמונותרפיה אם מתוטרקסט נכשל או בלתי נסבל. Etanercept מיועד לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית חמורה, פעילה ומתקדמת במבוגרים שלא טופלו קודם לכן במתוטרקסט.

צורת מינון

תמיסה תת עורית 25 מ"ג, 50 מ"ג

מינון ומתן

תת עורית.

יש להתחיל את הטיפול ב-Enbrel ולפקח על ידי רופא מנוסה באבחון וטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.

אנברל בצורת תמיסה מוכנה של 25 מ"ג (מזרק חד פעמי המכיל 0.5 מ"ל מהתרופה) ו-50 מ"ג (מזרק חד פעמי המכיל 1.0 מ"ל מהתרופה) משמש לחולים השוקלים יותר מ-62.5 ק"ג. בחולים שמשקלם נמוך מ-62.5 ק"ג, יש להשתמש בליקופיליזט להכנת התמיסה.

יש להמשיך בטיפול ב-Enbrel עד להשגת הפוגה, בדרך כלל לא יותר מ-24 שבועות. יש להפסיק את כניסת התרופה אם לאחר 12 שבועות של טיפול אין דינמיקה חיובית של סימפטומים.

אם יש צורך במתן מחדש של אנברל, יש להקפיד על משך הטיפול המצוין לעיל. מומלץ לרשום מינון של 25 מ"ג פעמיים בשבוע או 50 מ"ג פעם בשבוע.

משך הטיפול בחלק מהמטופלים עשוי לעלות על 24 שבועות.

חולים קשישים (65 שנים ומעלה)

אין צורך להתאים לא את המינון ולא את דרך המתן.

התוויות נגד

רגישות יתר לאטנרצפט או לכל מרכיב אחר בצורת המינון

אלח דם או סיכון לאלח דם

זיהום פעיל, כולל זיהומים כרוניים או מקומיים (כולל שחפת)

הריון והנקה

חולים ששוקלים פחות מ-62.5 ק"ג

בקפידה

מחלות דה-מיאלינציה, אי ספיקת לב, מצבי כשל חיסוני, דיסקרזיה בדם, מחלות הנוטות להתפתחות או הפעלה של זיהומים (סוכרת, הפטיטיס וכו').

אינפליקסימאבשנקבעו ביחס למינון ותדירות המתן, בשילוב עם טיפול GEBA בחולים מבוגרים עם RA פעיל חמור במקרה של כישלון או אי סבילות של DMARDs אחרים, ניתן להתחיל עם עיכוב של גורם נמק הגידול (אינפליקסימאב). Infliximab נקבע בהתאם למינון ותדירות המתן, בשילוב עם MT.

אינפליקסימאב בשיעור של 3 מ"ג/ק"ג ממשקל הגוף בהתאם לתכנית.הוא משמש בשילוב עם MT עם יעילות לא מספקת שלו, לעתים רחוקות יותר עם DMARDs אחרים. יעיל בחולים עם "תגובה" לא מספקת ל-MT ב-RA מוקדם ומאוחר. בטוח יחסית בנשאים של נגיף הפטיטיס C. תופעות לוואי הדורשות הפסקת טיפול מתרחשות בתדירות נמוכה יותר מאשר במהלך טיפול ב-DMARDs אחרים.

כל החולים צריכים לעבור סקר לאיתור זיהום מיקובקטריאלי לפני אינפליקסימאב בהתאם להנחיות הלאומיות העדכניות.

אינדיקציות:

♦ אין השפעה ("פעילות מחלה גבוהה באופן בלתי מקובל") על רקע הטיפול במתוטרקסט במינון היעיל והנסבל ביותר (עד 20 מ"ג לשבוע) למשך 3 חודשים או DMARDs אחרים

♦ 5 מפרקים נפוחים או יותר

♦ עלייה ב-ESR יותר מ-30 מ"מ לשעה או CRP יותר מ-20 מ"ג/ליטר.

♦ הפעילות תואמת ל-DAS>3.2

♦ חוסר יעילות של DMARDs אחרים (בנוכחות התוויות נגד למינוי מתוטרקסט) o הצורך להפחית את המינון של HA.

♦ אם יש התווית נגד ל-DMARDs סטנדרטיים, ניתן להשתמש ב-infliximab כ-DMARD הראשון.

Infliximab נקבע בהתאם למינון ותדירות המתן, בשילוב עם מתוטרקסט. הטיפול ב-infliximab נמשך רק אם לאחר 6 חודשים לאחר תחילת הטיפול, ישנה השפעה נאותה. ההשפעה נחשבת נאותה אם יש ירידה בציון פעילות המחלה (DAS28) של 1.2 נקודות או יותר. מעקב אחר הטיפול עם הערכת DAS28 כל 6 חודשים.

התוויות נגד:

מחלות זיהומיות קשות (אלח דם, דלקת מפרקים ספטית, פיאלונפריטיס, אוסטאומיאליטיס, שחפת וזיהומים פטרייתיים, HIV, הפטיטיס B ו-C וכו'); - ניאופלזמות ממאירות;

הטיפול מתבצע בפיקוח של ראומטולוג מנוסה באבחון וטיפול ב-RA;

עירוי תוך ורידי במינון של 3 מ"ג/ק"ג, משך עירוי - שעתיים,

2 ו-6 שבועות לאחר ההזרקה הראשונה, נקבעו עירוי נוסף של 3 מ"ג/ק"ג כל אחד, ואז חוזרים על ההזרקות כל 8 שבועות;

מתן חוזר של אינפליקסימאב 2-4 שנים לאחר ההזרקה הקודמת עלול להוביל להתפתחות תגובות רגישות יתר מסוג מושהה.

יש לייעץ לחולים עם RA שיש להם עדות לשחפת סמויה אפשרית (היסטוריה של שחפת או שינויים בצילום חזה) על טיפול מונע נגד שחפת לפני התחלת GIBT, בהתאם להנחיות הלאומיות העדכניות.

Golimumab משמש בשילוב עם MT. Golimumab יעיל בחולים שלא קיבלו MTX בעבר, בחולים עם "תגובה" לא מספקת ל-MTX ב-RA מוקדם ומאוחר, ובחולים שאינם מגיבים למעכבי TNF-alpha אחרים. זה מוחל תת עורית.

לפני התחלת גולימומאב, יש לבדוק את כל החולים לאיתור זיהומים פעילים (כולל שחפת) בהתאם להנחיות הלאומיות העדכניות.

אינדיקציות:

Golimumab בשילוב עם methotrexate (MT) מיועד לשימוש ב

איכות:

טיפול בדלקת מפרקים שגרונית פעילה בינונית וחמורה במבוגרים שיש להם תגובה לא מספקת לטיפול ב-DMARD, כולל MT

טיפול בדלקת מפרקים שגרונית חמורה, פעילה ומתקדמת במבוגרים שלא קיבלו בעבר טיפול MT

הוכח כי גולימומאב בשילוב עם MT מפחית את שכיחות התקדמות פתולוגיית המפרקים, אשר הוכחה באמצעות רדיוגרפיה, ומשפרת את מצבם התפקודי.

גולימומאב נקבע בהתאם למינון ותדירות המתן, בשילוב עם MT. הטיפול בגולימומאב נמשך רק אם נצפתה השפעה נאותה לאחר 6 חודשים לאחר תחילת הטיפול. ההשפעה נחשבת נאותה אם יש ירידה בציון פעילות המחלה (DAS28) של 1.2 נקודות או יותר. מעקב אחר הטיפול עם הערכת DAS28 כל 6 חודשים.

התוויות נגד:

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל חומר עזר

חומרים

שחפת פעילה (TB) או זיהומים קשים אחרים כגון

אלח דם וזיהומים אופורטוניסטיים

אי ספיקת לב בינונית או חמורה (NYHA class III/IV) המלצות לשימוש:

הטיפול מתבצע בפיקוח של ראומטולוג מנוסה באבחון וטיפול ב-RA;

Golimumab 50 מ"ג מוזרק תת עורית פעם בחודש, במקביל

יום בחודש.

יש להשתמש ב-Golimumab בשילוב עם MTX בחולים עם RA

בחולים במשקל מעל 100 ק"ג שלא השיגו

תגובה קלינית משביעת רצון לאחר מתן 3-4 מנות של התרופה,

ניתן לשקול להעלות את מינון הגולימומאב ל-100 מ"ג 1

פעם בחודש.

יש לייעץ לחולים עם RA שיש להם עדות לשחפת סמויה אפשרית (היסטוריה של שחפת או שינויים בצילום חזה) על טיפול מונע נגד שחפת לפני התחלת GIBT, בהתאם להנחיות הלאומיות העדכניות.

· כאשר יש הצדקה קלינית, יש לבדוק חולים עם RA לאיתור גידולים אפשריים. אם מתגלה גידול ממאיר, יש להפסיק את הטיפול בתרופות אנטי-TNF.

Rituximab.הטיפול נחשב כאופציה לטיפול בחולים מבוגרים עם RA פעיל חמור, עם יעילות לא מספקת, אי סבילות למעכבי TNF-a או עם התוויות נגד למתן שלהם (נוכחות של היסטוריה של שחפת, גידולים לימפופרוליפרטיביים), כמו גם עם ראומטואיד. דלקת כלי דם או סימנים של פרוגנוזה גרועה (טירי RF גבוהים, עלייה בריכוז ACCP, עלייה בריכוז ESR ו-CRP, התפתחות מהירה של הרס במפרקים) תוך 3-6 חודשים מתחילת הטיפול. Rituximab נקבע על פי המינון ותדירות המתן (לפחות כל 6 חודשים), בשילוב עם מתוטרקסט. הטיפול ב-rituximab נמשך אם נצפתה השפעה נאותה לאחר תחילת הטיפול ואם השפעה זו נשמרת לאחר שימוש חוזר ב-rituximab למשך 6 חודשים לפחות. ההשפעה נחשבת נאותה אם יש ירידה בציון פעילות המחלה (DAS28) של 1.2 נקודות או יותר.

Tocilizumab.הוא משמש למשך RA של יותר מ-6 חודשים, פעילות מחלה גבוהה, סימנים לפרוגנוזה לקויה (RF+, ACCP+, שחיקות מרובות, התקדמות מהירה). Tocilizumab נקבע בהתאם למינון ולתדירות המתן (פעם אחת בחודש) כמונותרפיה או בשילוב עם DMARDs בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית בינונית עד חמורה. זה מוביל לשיפור קליני אובייקטיבי יציב ולעלייה באיכות החיים של החולים. יש להמשיך בטיפול לבד או בשילוב עם מתוטרקסט אם ישנה השפעה נאותה לאחר 4 חודשים לאחר תחילת הטיפול. ההשפעה נחשבת נאותה אם יש ירידה בציון פעילות המחלה (DAS28) של 1.2 נקודות או יותר. במתן תוך ורידי של tocilizumab בסרום הדם, יורדת רמת הסמנים של תהליך דלקתי חריף, כגון C-reactive protein ועמילואיד-A, כמו גם קצב שקיעת אריתרוציטים. רמות ההמוגלובין עולות כאשר tocilizumab מפחיתה את ההשפעה של IL-6 על ייצור ההפצידין, וכתוצאה מכך זמינות ברזל מוגברת. ההשפעה הגדולה ביותר נצפית בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית עם אנמיה נלווית. יחד עם עיכוב גורמי השלב החריף של הדלקת, הטיפול ב-tocilizumab מלווה בירידה במספר הטסיות בטווח התקין.

אינדיקציות לשימוש:דלקת מפרקים שגרונית בפעילות בינונית או גבוהה במונותרפיה או כחלק מטיפול מורכב (מתוטרקסט, תרופות אנטי דלקתיות בסיסיות), לרבות למניעת התקדמות של הרס מפרקים מוכח רדיוגרפית. דלקת מפרקים אידיופטית מערכתית נעורים במונותרפיה או בשילוב עם מתוטרקסט בילדים מעל גיל שנתיים.

מינון ומתן:המינון המומלץ למבוגרים הוא 8 מ"ג/ק"ג משקל גוף פעם ב-4 שבועות כעירוי תוך ורידי במשך שעה. אקטמרה משמשת כמונותרפיה או בשילוב עם מתוטרקסט ו/או תרופות טיפול בסיסיות אחרות. מינונים מומלצים לילדים:

משקל גוף פחות מ-30 ק"ג 12 מ"ג/ק"ג כל שבועיים

משקל גוף 30 ק"ג או יותר 8 מ"ג/ק"ג כל שבועיים

התוויות נגד:רגישות יתר ל-tocilizumab או מרכיבים אחרים של התרופה, מחלות זיהומיות חריפות וזיהומים כרוניים בשלב החריף, נויטרופניה (ספירת נויטרופילים מוחלטת פחות מ-0.5 * 109 / ליטר), טרומבוציטופניה (ספירת טסיות נמוכה מ-50 * 109 / ליטר), עלייה ב-ALT / AST יותר מפי 5 בהשוואה לנורמה (יותר מ-5N), הריון והנקה, ילדים מתחת לגיל שנתיים

אנמיה על רקע דלקת כרונית - הגבר את הטיפול ב-DMARD, רשם GC (0.5-1 מ"ג/ק"ג ליום).

Macrocytic - ויטמין B 12 וחומצה פולית.

מחסור בברזל - תכשירי ברזל.

המוליטי - HA (60 מ"ג ליום); עם חוסר יעילות תוך שבועיים - azathioprine 50-150 מ"ג ליום.

תסמונת פלטי:

התרופות העיקריות הן MT, טקטיקת היישום זהה לצורות אחרות של RA;

GC מונותרפיה (מעל 30 מ"ג ליום) מביאה רק לתיקון זמני של גרנולוציטופניה, שחוזרת על עצמה לאחר הפחתת המינון של GC.

בחולים עם אגרנולוציטוזיס, יש לציין את השימוש בטיפול בדופק GC על פי הסכימה הרגילה.

פריקרדיטיס או דלקת צדר - GK (1 מ"ג/ק"ג) + DMARDs.

מחלת ריאות אינטרסטיציאלית - GC (1 - 1.5 מ"ג/ק"ג) + cyclosporine A או cyclophosphamide; להימנע מתוטרקסט.

דלקת עורקים דיגיטלית מבודדת - טיפול סימפטומטי בכלי דם.

דלקת כלי דם שגרונית מערכתית - טיפול בדופק לסירוגין עם ציקלופוספמיד (5 מ"ג/ק"ג/יום) ומתילפרדניזולון (1 גרם ליום) כל שבועיים. תוך 6 שבועות, ולאחר מכן הארכת המרווח בין ההזרקות; טיפול תחזוקה - azathioprine; בנוכחות קריוגלובולינמיה וביטויים חמורים של דלקת כלי דם, מומלץ לפלספרזה.

דלקת כלי דם עורית - מתוטרקסט או אזתיופרין.

התערבות כירורגית

אינדיקציות לניתוח חירום או חירום:

דחיסת עצב עקב סינוביטיס או tendosynovitis

קרע בגיד מאוים או הושלם

Subluxation Atlantoaxial עם תסמינים נוירולוגיים

עיוותים המקשים על ביצוע הפעולות היומיומיות הפשוטות ביותר

אנקליוזיס חמור או נקע של הלסת התחתונה

נוכחות של בורסיטיס המשבשת את תפקוד המטופל, כמו גם גושים ראומטיים הנוטים להיווצר כיבים.

אינדיקציות יחסיות לניתוח

סינוביטיס עמיד לתרופות, דלקת גידים או בורסיטיס

תסמונת כאב חמור

הגבלה משמעותית של תנועה במפרק

עיוות חמור במפרקים.

סוגי הטיפול הכירורגי העיקריים: תותבות מפרקים, כריתת סינובקטומי, ארתרודזה.

15.3. פעולות מניעה:הפסקת עישון, במיוחד עבור

קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים עם RA חיובי נגד CCP.

מניעת זיהום בשחפת: סקר ראשוני של חולים יכול להפחית את הסיכון לפתח שחפת במהלך הטיפול באינפליקסימאב; בכל החולים, לפני התחלת הטיפול באינפליקסימאב וכבר מקבלים טיפול, יש לבצע בדיקת רנטגן של הריאות והתייעצות עם רופא רופא; עם בדיקת עור חיובית (תגובה >0.5 ס"מ), יש לבצע בדיקת רנטגן של הריאות. בהיעדר שינויים רדיוגרפיים, יש לבצע טיפול עם איזוניאזיד (300 מ"ג) וויטמין B6 למשך 9 חודשים, לאחר חודש אחד. מינוי אפשרי של infliximab; עם בדיקת עור חיובית ונוכחות של סימנים אופייניים לשחפת או בלוטות לימפה מדיסטינליות מסויידות, יש לבצע לפחות 3 חודשים של טיפול באיזוניאזיד וויטמין B לפני מינויו של אינפליקסימאב. כאשר רושמים איזוניאזיד לחולים מעל גיל 50, יש צורך במחקר דינמי של אנזימי כבד.

המלצות לטיפול perioperative של חולים: חומצה אצטילסליצילית (סיכון לדימום) - ביטול 7-10 ימים לפני הניתוח; NSAIDs לא סלקטיביים (סיכון לדימום) - בטל 1-4 ימים מראש (בהתאם ל-T 1/2 HP); ולא ניתן לבטל מעכבי COX-2 (אין סיכון לדימום).

גלוקוקורטיקואידים (סיכון לאי ספיקת יותרת הכליה):

ניתוח קל: 25 מ"ג הידרוקורטיזון או 5 מ"ג מתילפרדניזולון IV ביום הניתוח; ניתוח מתון - 50-75 מ"ג הידרוקורטיזון או 10-15 מ"ג מתילפרדניזולון IV ביום הניתוח וגמילה מהירה תוך 1-2 ימים לפני המינון הרגיל: ניתוח גדול: 20-30 מ"ג מתילפרדניזולון IV ביום ההליך; נסיגה מהירה תוך 1-2 ימים לפני המינון הרגיל; מצב קריטי - 50 מ"ג הידרוקורטיזון IV כל 6 שעות.

מתוטרקסט. יש להפסיק את הטיפול אם: ♦ גיל מתקדם ♦ אי ספיקת כליות ♦ סוכרת לא מבוקרת ♦ מחלות כבד וריאות חמורות ♦ צריכת GC > 10 מ"ג ליום. המשך לקחת את אותה מנה שבועיים לאחר הניתוח.

יש לבטל את Sulfasalazine ואת Azathioprine יום אחד לפני הניתוח, לחדש את הנטילה 3 ימים לאחר הניתוח.

לא ניתן לבטל Hydroxychloroquine.

Infliximab ניתן להשאיר או לבטל שבוע לפני הניתוח ולחדש 1-2 שבועות לאחר הניתוח.

15.4. ניהול נוסף(לדוגמה: לאחר ניתוח, שיקום,ליווי המטופל ברמת האשפוז במקרה של פיתוח פרוטוקול לבית החולים)

כל החולים עם RA נתונים לתצפית מרפאה:

להכיר בזמן את תחילת החמרה של המחלה ותיקון הטיפול;

הכרה בסיבוכים של טיפול תרופתי;

ניטור קפדני של פעילות קלינית ומעבדתית של RA ומניעת תופעות לוואי של טיפול תרופתי;

ביקור אצל ראומטולוג לפחות 2 פעמים תוך 3 חודשים.

· כל 3 חודשים: בדיקות דם ושתן כלליות, ניתוח ביוכימי של דם.

מדי שנה: מחקר פרופיל שומנים (למניעת טרשת עורקים), דנסיטומטריה (אבחון אוסטיאופורוזיס), רדיוגרפיה של עצמות האגן (זיהוי נמק אספטי של ראש הירך).

טיפול בחולים עם RA במהלך ההריון וההנקה:

הימנע מנטילת NSAIDs, במיוחד בשליש השני והשלישי של ההריון.

הימנע מנטילת DMARDs.

ניתן להמשיך בטיפול ב-HA במינונים האפקטיביים הנמוכים ביותר.

16. מדדים ליעילות הטיפול ובטיחות שיטות האבחון והטיפול המתוארות בפרוטוקול:השגת הפוגה קלינית ומעבדתית.

בהערכת הטיפול בחולים עם RA, מומלץ להשתמש בקריטריונים של הליגה האירופית לראומטולוגים (טבלה 9), לפיהם נרשמים (%) שיפורים בפרמטרים הבאים: TPS; NPV; שיפור בכל 3 מ-5 הפרמטרים הבאים: ציון פעילות המחלה הכולל של המטופל; הערכה כוללת של פעילות המחלה על ידי הרופא; הערכת כאב על ידי המטופל; שאלון הערכת בריאות (HAQ); ESR או CRP.

טבלה 9הליגה האירופית לראומטולוגיה קריטריונים לתגובה לטיפול

מידת השיפור המינימלית היא ההשפעה המקבילה לשיפור של 20%. על פי המלצות הקולג' האמריקאי לראומטולוגיה, השגת השפעה מתחת ל-50% שיפור (עד 20%) מצריכה תיקון טיפול בצורה של שינוי במינון ה-DMARDs או הוספת תרופה שנייה.

בטיפול ב-DMARDs, אפשרויות טיפול אפשריות:

1. הפחתת הפעילות לנמוכה או השגת הפוגה;

2. ירידה בפעילות מבלי להגיע לרמתה הנמוכה;

3. שיפור קטן או ללא שיפור.

עם הגרסה הראשונה, הטיפול ממשיך ללא שינויים; ב-2 - יש צורך לשנות את ה-DMARD אם מידת השיפור בפרמטרי הפעילות אינה עולה על 40-50% או הצטרפות ל-DMARD עם שיפור של 50% ב-DMARD או GIBP אחר; ב-3 - ביטול התרופה, בחירת DMARD אחר.