הרכב חומצות אמינו של גורם גדילה פיברובלסט. למינין וגורם גדילה פיברובלסט מעולים!!! כיצד להאריך את חיי הפיברובלסט

שלום חברים יקרים!

היום נמשיך את הסיפור על המוצר Miracle לבריאותך, בערך למיניןואפנה את תשומת לבכם למרכיב החשוב ביותר בלמינין - ל גורם גדילת פיברופלסט. ראשית, טקסט קטן מאוקיינוס ​​הפרסומים המדעיים שנמצאו באינטרנט, ומטה, האזינו לסרטון על אותו נושא:

כך נראית מולקולת החלבון LAMININ

חומר מויקיפדיה: גורמי גדילה פיברובלסטים, או FGFs, שייך למשפחה המעורבת ב , ריפוי פצעים ו אדם.

גורם גדילה פיברובלסט (FGF). מה זה ואיך זה עובד?

גידול והשתלה של פיברובלסטים - תחום ביו-רפואה שראשיתו למעלה ממאה שנה, אבל קיבל את הפיתוח הנוכחי שלו ב-30-40 השנים האחרונות,
כאשר הופיעו טכניקות שאפשרו תרבית תאים בודדים. כיום, חלק ניכר מכמה מאות סוגי התאים המרכיבים את גוף האדם מתרבים בהצלחה במבחנה. אלה כוללים פיברובלסטים.

גורמי גדילה-אלו הן מולקולות חלבון המווסתות את חלוקת התא והישרדות.
גורמי גדילה נקשרים לקולטנים על פני התאים, ובכך מפעילים את התפשטות התאים (גדילה) ו/או התמיינות (חלוקה).
גורמי גדילה מגוונים למדי וממריצים חלוקת תאים בסוגי תאים שונים, בעוד שחלקם ספציפיים רק לסוגי תאים מסוימים. גורמי גדילה הם חלבונים הממריצים את צמיחת התאים.

גורמי גדילההם חלבונים שמתפקדים כמעודדי גדילה (מיטוגנים) ו/או מעכבי גדילה, ממריצים נדידת תאים, פועלים כסוכנים כימו-טוקסיים, מעכבים נדידת תאים, לעכב (לעצור את הצמיחה ולהרוס ), פלישת תאי סרטן , לווסת תפקודים תאיים שונים, להשתתף באפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת) ואנגיוגנזה (תהליך היווצרות של כלי דם חדשים באיברים או ברקמות) וממריצים את הישרדות התאים מבלי להשפיע על הגדילה וההתמיינות.
גורמי גדילה חיוניים להתמיינות (חלוקה) תאים ולמחזור התא התקין, ולכן הם מרכיבים חיוניים עבור בעלי חיים מלידה ועד מוות.

איך הם עובדים?

גורמי גדילה מספקים התפתחות, מעורבים בשמירה על שלמות ותיקון רקמות, ממריצים את ייצור תאי הדם ומעורבים בתהליכי סרטן.


פיברובלסטים- אלו הם התאים העיקריים של רקמת החיבור, המאופיינים כתאים בעלי צורה שטוחה עגולה או מוארכת, בצורת ציר, עם תהליכים וגרעין סגלגל שטוח. פיברובלסטים מסנתזים טרופקולגן, מבשר של קולגן, מטריצה ​​בין-תאית וחומר טחון של רקמת חיבור, חומר דמוי ג'לי אמורפי הממלא את החלל בין התאים וסיבי רקמת החיבור. השתתף בריפוי פצעים.
ליד לפני 100 שנה א. קארל (חתן פרס נובל)

מְתוּרבָּת פיברובלסטים של לב עוברי עוף בתרבית במשך 34 שנים, בעוד התאים עברו אלפי חלוקות ללא שינויים במבנה המורפולוגי או בקצב הגדילה שלהם.
המחקר המדעי והפיתוחים הקליניים בכיוון זה הם אינטנסיביים מאוד, מה שקשור לעלייה הכללית של טכנולוגיות סלולריות המבוססות על תאי גזע.

הראו את זה לפיברובלסטים אלוגניים מושתלים יש השפעה ישירה על ריפוי פצעים(רוס, 1968) ו אפיתל(קולומב et al, 1989). יש ראיות לכך פיברובלסטים יכולים לייצר קולגנים מסוג I ו-II (Varga et al., 1987) ומרכיבי מטריקס חוץ-תאיים: LAMININ, nidogen, tinascin, chondroitin-4-sulfate, proteoglycan (Halfter et al., 1990), fibronectin (Matsura, Hakamori, 1985, Matsura, Hakamori, chondroitin-4-sulfate, proteoglycan) ), כמה גורמי גדילה אחרים וחומרים אחרים.
נכון לעכשיו, ישנן מספר לא מבוטל של עבודות המצביעות על התפקיד החשוב של גורמי גדילה באפיתליזציה של העור. גורמי גדילה הם פפטידים מווסתים (הורמוני רקמה) המיוצרים על ידי סוגים שונים של תאים, אשר מאיצים מאוד את תהליך ההתחדשות.

כפי שהוכח שוב ושוב על ידי מומחים בתחום הרפואה ומדענים, Fibroblast Growth Factor (FGF) לוקח חלק פעיל בהתפתחות גוף האדם עד ממוצע של 20 שנה, ואז ייצורו בגוף יורד בחדות.

FGF מקדם החלמה מהירה יותר מפציעות וריפוי פצעים.

שוחחנו עם התזונאי הקליני ד"ר סטיבן פטריזינו, שמאמין שגורם הגדילה של פיברובלסט (FGF) הוא מרכיב מרכזי בטיפול במחלות ותסמינים שונים, החל ממחלות מפרקים ובעיות שיער ועור, ועד להפרעות שינה, רמות חשק מיניות נמוכות. אפילו דיכאון.

"FGF הוא בדיוק הגורם שאחראי על התפתחותם ותפקודם של תאי גזע בגופנו. ידוע שתאי גזע עובריים, הנקראים לרוב תאים פלוריפוטנטיים, יכולים להפוך לחלק בלתי נפרד מכל דבר. תאים, אחרי הכל, לא יכולים לדעת אם הם יהפכו לחלק מהכבד, מהציפורן או מהשריר של היד. אבל יש מטרה אחת שניתנת להם מהטבע - חלוקה. הָהֵן. תא אחד מחולק לאחד או כמה תאים דומים המרכיבים את כיסוי העור והשרירים של גוף האדם.

זה בטוח לומר. ל-FRF יש תפקיד חשוב בתהליך זה. אחת הסיבות שבגללן אנו מאמינים של-FGF יש השפעה מועילה היא ש-FGF משפיע על התפתחות התא, מקדם ריפוי מהיר יותר של רקמות ומסייע בשיקום הבריאות של חלק פגוע בגוף, בין אם זה המוח, העור או לֵב. פיברובלסט Growth Factor קיים בכל חלקי הגוף ומעורב באופן פעיל בתהליך הריפוי של פציעות ופציעות מכל סוג", אומר התזונאי הקליני ד"ר סטיבן פטריזינו.

מחקר FGF החל לפני יותר מ-80 שנה, כאשר מדענים גילו תכולה כזו או אחרת של משפחת חלבונים זו כמעט בכל המזונות.

"ד"ר דוידסון היה רופא בעל שם שעסק בכל קנדה מסוף שנות ה-20 ועד אמצע שנות ה-40.

במהלך מחקריו המפורסמים על התהליך מרגע ההפריה והמשך התפתחות חייה של ביצת תרנגולת רגילה, יצר דוידסון תמצית המסייעת בשיקום בריאות האדם.

הוא השתמש בתמצית שהתקבלה מעובר ביצית מופרית בת 9 ימים לטיפול בחולי סרטן, והשיג תוצאות מדהימות בכך. חמישים שנה לאחר מכן, מדען אחר מנורבגיה פנה לעבודתו של ד"ר דוידסון, והחליט לבדוק האם התמצית שתיאר דוידסון באמת יכולה לרפא סרטן.

תוצאות הניסויים שלו הראו שהתמצית למעשה עוזרת להפחית גידולים. מחקרי FGF שנערכו בשנת 1992 ופורסמו לאחר מכן בכתב עת מדעי הראו כי פיברובלסט Growth Factor מצטבר באזורים פגועים בגוף. מחקרים על נזק מוחי הראו ש-FGF מרוכז באותם אזורים במוח שנפגעו בכל דרך שהיא (למשל, עקב מכה במוח או זעזוע מוח) ותורמים לתהליך ההחלמה והריפוי", אומר ד"ר. סטיבן פטריזינו.


אתן רק דוגמה אחת ברורה וטרייה מאוד לאופן פעולתו של למינין ופקטור הגדילה שלו בפיברופלסט: 7.7.13 אירינה סבצ'ין\ ילנה רומנובה: תוצאה נוספת. גבר, בן 50, "לאחרונה, עקב פציעה, נשברו 3 צלעות בי "היום היו לי 3 פגישות עם רופאים מופתעים. מסתכלים על המסקנה של הטראומטולוג, ומרגישים את הצלעות שלי. סחוס בשלושתם זו החלמה מלאה! והרי עברו רק 12 ימים. קטנאל ( משכך כאבים) לא הייתה זריקה כבר יומיים".

עכשיו, חברים, אתם יודעים יותר על מהו גורם הגדילה של פיברובלסט וכמה הוא חשוב לבריאות ולאריכות החיים שלנו. . צור איתי קשר ואתן לך מידע נוסף, אענה על שאלותיך ואעזור לך לרכוש ולקבל את המוצר הזה בעיר שלך מחברת חבר העמים. סקייפ: georgi_ragimli טל' +380674805440 בכבוד כנה ואיחולי בריאות, ג'ורג'

הפרה של חילוף החומרים המינרלים במחלת כליות כרונית (CKD) תורמת להתפתחות היפרפאראתירואידיזם, מחלות עצמות ומובילה לעלייה בתחלואה ובתמותה קרדיווסקולרית. לאחרונה התגלה Fibroblast growth factor-23 (FGF-23), חלבון המורכב מ-251 חומצות אמינו (משקל מולקולרי 32 kDa), המופרש מאוסטאוציטים, בעיקר מאוסטאובלסטים. חלבון זה מורכב מרצף פפטידי אות אמינו-טרמינלי (שאריות 1-24), רצף מרכזי (שאריות 25-180), ורצף קרבוקסילי-טרמינלי (שאריות 181-251). זמן מחצית החיים במחזור של FGF-23 באנשים בריאים הוא 58 דקות. FGF-23 מפעיל את השפעותיו הביולוגיות באמצעות הפעלה של קולטני FGF. קולטני FGF1c, הנקשרים לחלבון Klotho, הופכים רגישים פי 1000 לאינטראקציה עם FGF-23 מאשר קולטני FGF אחרים או חלבון Klotho בלבד. חלבון Klotho הוא חלבון טרנסממברנלי של 130 kDa, beta-glucorosonidase, אשר התגלה ב-1997 על ידי M. Kuro-o. חלבון קלוטו נקרא על שם אחת משלוש אלות הגורל היווניות - קלוטו, הסובבת את חוט החיים וקובעת את משך הזמן שלהם. נמצא כי רמת החלבון Klotho בגוף יורדת משמעותית עם הגיל. אז הוכיחו מדענים את תפקידו בוויסות מנגנוני ההזדקנות. עכברים מהונדסים גנטית, שבהם רמת החלבון Klotho גדלה לאורך חייהם, חיו בשליש יותר מעמיתיהם הפראיים. עכברים חסרי Klotho הזדקנו במהירות ובמהירות פיתחו טרשת עורקים והסתיידות. חלבון Klotho מייצג את המקרה הנדיר ביותר בביולוגיה של יונקים כאשר לחלבון בודד יש השפעה כה משמעותית על תוחלת החיים ותהליכים פיזיולוגיים קשורים. ככלל, תהליכים מורכבים כאלה מוסדרים על ידי גנים רבים, והתפקיד של כל אחד מהם קטן יחסית.

תפקידו של FGF-23 במטבוליזם זרחן

הפעילות הביולוגית והתפקיד הפיזיולוגי של FGF-23 הובהרו רק לאחרונה. מודלים של בעלי חיים (עכברי נוקאאוט FGF-23) הוכחו כמגבירים ספיגה חוזרת של זרחן (P) ורמות 1,25-dihydrooxyvitamin D (1,25(OH)2D). עכברים חסרי FGF-23 אופיינו בהסתיידות חמורה של כלי דם ורקמות רכות. חשוב לדעת כי עכברים חסרי Kloto הראו הסתיידות חמורה של כלי הדם הקשורים להיפרפוספטמיה והיפרוויטמינוזיס D. התפקוד הביולוגי של FGF-23 נחקר במודלים של עכברים שטופלו ב-FGF-23 רקומביננטי ועם ביטוי יתר של FGF-23. בכליה, FGF-23 משרה פוספטוריה על ידי דיכוי הביטוי של קוטרנספורטר סודיום זרחן מסוגים IIa ו-IIc באבובית הפרוקסימלית. ההשפעה הפוספאטורית של FGF-23 אינה נראית בהיעדר גורם רגולטורי 1 של חילופי נתרן-מימן (NHERF-1) והיא מוגברת בנוכחות הורמון פארתירואיד (PTH). בנוסף, FGF-23 מדכא את היווצרות 1,25 (OH) 2D על ידי עיכוב 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1), אשר הופך 25-hydroxyvitamin D ל-1,25 (OH) 2D וממריץ את היווצרות 24-hydroxylase (CYP24), הממיר 1,25(OH)2D למטבוליטים לא פעילים בצינוריות הפרוקסימליות של הכליות. FGF-23 גם מעכב את הביטוי של הטרנספורטר נתרן-זרחן במעיים NPT2b, ומפחית את ספיגת הזרחן במעיים. המנגנון להפחתת רמת הזרחן בדם מוצג באיור. אחד.

FGF-23 משפיע ישירות על בלוטות הפאראתירואיד, מסדיר את ההפרשה והסינתזה של הורמון הפאראתירואיד. הוכח כי FGF-23 מפעיל את מסלול החלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן ובכך מפחית את ביטוי והפרשת גן PTH הן in vivo בחולדות והן במבחנה בתאי פארתירואיד מתורבתים. במחקר אחר, הוכח כי FGF-23 מגביר את ה-parathyroid 1-alpha-hydroxylase, אשר הופך 25-hydroxyvitamin D ל-1,25(OH)2D.

תקנה FGF-23

הפרשת FGF-23 מווסתת מקומית בעצמות בהשתתפות מטריצת החלבון dentin-1 ואנדופפטידאז מווסת פוספט. עלייה בהפרשת FGF-23 בהשפעת 1,25 (OH) 2D הוכחה הן in vivo והן במבחנה, השפעה זו מתווכת באמצעות חלקיקים אחראיים לוויטמין D המוצגים במפעיל FGF-23. במחקרים קליניים, מתן 1,25(OH)2D לחולי דיאליזה הוכח כמגביר את רמות ה-FGF-23 בדם. השימוש בתזונה עתירת זרחן במשך מספר ימים במחקרים ניסויים וקליניים הוביל גם לעלייה ברמת ה-FGF-23 בעכברים ובבני אדם. מחקרים אחרונים הראו כי אסטרוגנים ושימוש בברזל פרנטרלי בטיפול באנמיה מחוסר ברזל יכולים להוביל לעלייה משמעותית ב-FGF-23.

FGF-23 ואי ספיקת כליות כרונית

המחקר של רמת FGF-23 בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית (CRF) הראה את התלות הברורה שלו ברמת הסינון הגלומרולרי. העלייה ב-FGF-23 כבר בשלבים המוקדמים של CRF מכוונת לשמירה על איזון נייטרלי של זרחן, על ידי הגברת הפרשת הזרחן בשתן, הפחתת ספיגת הזרחן במערכת העיכול ודיכוי ייצור 1,25 (OH) 2D. בחולים עם CKD בשלב סופי, רמת FGF-23 כבר יכולה לעלות פי 1000 בהשוואה לנורמה. למרות עלייה כה משמעותית ברמת FGF-23, היא אינה מובילה לתוצאה המתאימה, הקשורה למחסור בקופקטור הדרוש, חלבון Kloto, שהירידה ברמתו הוצגה בעבודות של Koh N. et al. ואימנישי י' בחולים עם CRF. בנוסף, עלייה ברמת FGF-23 מתרחשת מפצה, עקב ירידה משמעותית במספר הנפרונים המתפקדים בחולים עם אורמיה. טיפול בקלציטריול בהיפרפאראתירואידיזם שניוני עשוי להיות גם אחד הגורמים לרמות גבוהות של FGF-23, ללא תלות ברמות הזרחן בדם. קיים קשר הפוך בין רמות 1,25(OH)2D ו-FGF-23 בסרום הדם של חולים. עלייה ב-FGF-23 בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, שמטרתה לשמור על רמה תקינה של זרחן, מביאה לירידה בייצור של 1,25 (OH) 2D, מה שמעורר התפתחות של היפרפאראתירואידיזם שניוני. הורמון הפרתירואיד שומר גם על מאזן זרחן תקין, לא רק באמצעות הפרשת זרחן, אלא גם על ידי הפחתת הפרשת סידן והמרצת ייצור 1.25(OH)2D. עם זאת, למרות זאת, באי ספיקת כליות כרונית, עקב ירידה במספר הנפרונים, רמת ה-PTH עולה מפצה. באי ספיקת כליות כרונית, רמת FGF-23 מתאמת ישירות לרמת PTH, בניגוד לנורמה, כאשר יש קשר הפוך, שכן FGF-23 מדכא את הסינתזה וההפרשה של PTH. זה יכול להתרחש רק בנוכחות התנגדות של בלוטות הפאראתירואיד לפעולה של FGF-23. פרדוקס דומה נצפה בהיפרפארתירואידיזם שניוני עקשן, שבו אין תגובה של בלוטות הפאראתירואיד לצריכת סידן וקלציטריול. תופעה זו מוסברת בחלקה על ידי ירידה בביטוי של קולטנים רגישים לסידן (CaSR) וקולטני ויטמין D (VDR), בבלוטות פארתירואיד עם היפרפלזיה נודולרית וטוטלית. לאחרונה הוכח גם שתכולת חלבון Klotho וביטוי של קולטני FGF 1 מופחתים באופן משמעותי בהיפרפלזיה של בלוטת התריס אורמית. עמדה זו אושרה בניסוי על חולדות אורמיות in vivo, כאשר תכולה גבוהה של FGF-23 לא הובילה לעיכוב של הפרשת PTH, ובמבחנה על תרבית של בלוטות פארתירואיד של חולדה. יש לציין כי רמת FGF-23 עשויה להוות מנבא של יעילות הטיפול בהיפפרפאראתירואידיזם משני בחולי דיאליזה עם מטבוליטים פעילים של ויטמין D. שימוש ארוך טווח במינונים גבוהים של מטבוליטים פעילים של ויטמין D בהיפרפאראתירואידיזם משני מוביל בהתמדה לרמות מוגברות של FGF-23, ומכאן להיפרפלזיה פרתירואיד ועמידות לטיפול.

FGF-23 כגורם סיכון עצמאי

היפרפוספטמיה היא אחד מגורמי הסיכון העיקריים למחלות לב וכלי דם, הפרעות במטבוליזם מינרלים ומחלות עצם. בשלבים המוקדמים של אי ספיקת כליות כרונית, רמת הזרחן נשמרת ברמה תקינה, בפרט עקב הפרשת יתר של FGF-23. עם זאת, לאחר מכן, בשל מספר סיבות שתוארו לעיל, מתרחשת היפרפוספטמיה, למרות הרמה הגבוהה של FGF-23. היפר-פוספטמיה נמצאת בקורלציה ישירה עם הסתיידות כלי דם, קרדיומיופתיה, מה שעשוי להסביר את המתאם הישיר בין רמות זרחן, תחלואה קרדיווסקולרית ותמותה. עם רמה גבוהה של זרחן בדם, רמה גבוהה של FGF-23 נצפית גם בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית סופנית, עובדה זו יכולה לשקף את ההשפעה המשנית של FGF-23 על התמותה. עם זאת, התקבלו נתונים עדכניים המראים כי תמותה בחולים בדיאליזה נמצאת בקורלציה ישירה לרמת FGF-23, ללא קשר לרמת ריכוז הזרחן בדם. קשר עצמאי של FGF-23 עם היפרטרופיה של חדר שמאל (איור 2) יכול לשמש כאחד ההסברים לתמותה הגבוהה של חולים בעלי עלייה ברמת FGF-23. עם זאת, עד לאחרונה, השאלה לא התבררה: FGF-23 הוא רק סמן פשוט להיפרטרופיה של החדר השמאלי (LVH) או שקיים קשר פתוגני ביניהם. בעבודתו הבסיסית של כריסטיאן פאול עם צוות גדול של מחברים, הוכח באופן משכנע ש-FGF-23 יכול להוביל ישירות להתפתחות היפרטרופיה של החדר השמאלי. המחקר כלל מספר שלבים, בשלב הראשון נבדקו יותר מ-3000 חולים עם אי ספיקת כליות, בהם נקבעה רמת הבסיס של FGF-23 ובוצעה אקו לב (EchoCG) לאחר שנה. מדד מסת LV הממוצע (LVMI) לגובה היה 52 ± 0.3 גרם -2.7 (רמה נורמלית< 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

סיבה חשובה נוספת לתמותה בחולים עם CRF היא נוכחות של הסתיידות כלי דם בחולים, הקשורה לתמותה גבוהה. זה חשוב במיוחד לאור השכיחות הגבוהה של הסתיידות של כלי הדם הכליליים באוכלוסיית חולי הדיאליזה (איור 3).

מטופלים עם CRF מפתחים בעיקר הסתיידות תקשורתית, מה שמוביל לנוקשות מוגברת של כלי הדם ולתמותה גבוהה מסיבות קרדיווסקולריות. לחולי דיאליזה יש מגוון גורמי סיכון להתפתחות הסתיידות כלי דם (רעלנים אורמיים, סוכרת, דיאליזה ממושכת, דלקת), אך חילוף חומרים לקוי של מינרלים משחק תפקיד מרכזי בתהליך זה. עלייה ברמת הזרחן > 2.4 ממול/ליטר גורמת להסתיידות של תאי שריר חלק (SMC) במבחנה. זרחן מועבר לתאים מהחלל החוץ-תאי בעיקר דרך קוטרנספורטר פוספט מסוג III התלוי בנתרן הממברנה (Pit1), הקשור להסתיידות SMC. כמו זרחן, עלייה בסידן (> 2.6 mmol/l) בתרבית מדיה מובילה למינרליזציה ולשינוי פנוטיפי של SMC דרך Pit1, וכתוצאה מכך SMC הופך לתאים דמויי אוסטאובלסט. לאחרונה התקבלו נתונים על מתאם ישיר בין רמת FGF-23 לבין הסתיידות כלי דם. לקשר של FGF-23 עם הסתיידות כלי דם עדיין אין הסבר ברור. מספר מחברים רואים ב-FGF-23 את הסמן הביולוגי היחיד של הפרעה מינרלית באי ספיקת כליות כרונית, שכן תפקידה של עלייה ברמת ה-FGF-23 בתגובה לעלייה ברמת הזרחן בדם ברור, והיפרפוספטמיה היא גורם מוכח בהתפתחות הסתיידות כלי דם. עם זאת, נתונים חדשים מצביעים על אפשרות נוספת של FGF-23 להשפיע על הסתיידות כלי הדם. לדוגמה, Giorgio Coen et al. הראה קשר הפוך בין fetuin A ל-FGF-23, ובינתיים, הוכח בעבר שניתן לסנתז את fetuin A על ידי אוסטאובלסטים ולאחסן בעצמות, מה שעשוי להצביע על השפעה של FGF-23 על רמת fetuin A, שהוא ידוע כמונע הסתיידות כלי דם.

בעבודתם של מג'ד א.י ואח'. כמו כן, התקבלו נתונים על המתאם של רמת FGF-23 עם טרשת עורקים, שבה המחברים מביעים השערה המסבירה תופעה זו עם ההשפעה המזיקה של FGF-23 על האנדותל של כלי הדם.

מחסור בוויטמין D נצפה לעתים קרובות בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, בפרט, עקב ירידה בייצור של 1,25 (OH) 2D בהשפעת FGF-23, התורם להתפתחות היפרפאראתירואידיזם שניוני. האינדיקציה העיקרית למתן מטבוליטים פעילים של ויטמין D בחולים עם אי ספיקת כליות היא דיכוי סינתזת PTH ומניעת מחלות עצם. עם זאת, הפעלה של קולטני ויטמין D מובילה למספר השפעות ביולוגיות: דיכוי רנין, וויסות מערכת החיסון ודלקת, השראת אפופטוזיס, שימור האנדותל וכו'. בעכברים שנפלטו על ידי הגן VDR, היפרטרופיה ושריר הלב. פיברוזיס נגרמות. מחסור בוויטמין D הוא גורם סיכון לא קונבנציונלי מוכח לסיבוכים קרדיווסקולריים ולתמותה בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, אך גם מגביר את הסיכון למוות בחולים עם אי ספיקת לב. בנוסף, מחסור בוויטמין D קשור לאי ספיקת לב ומוות פתאומי באוכלוסייה הכללית. רמות גבוהות של FGF-23 קשורות לרמות נמוכות של ויטמין D, מה שעלול להוביל גם לעלייה בתמותה, עם זאת, יש לזכור שמינונים מופרזים של ויטמין D עלולים להעלות את רמות ה-FGF-23. מנגנון הפעולה של FGF-23 במצבים נורמליים ופתולוגיים מוצג באיור. ארבע.

עד כה, לא פותחו גישות לתיקון רמת FGF-23 בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, אולם הופיעו תוצאות מעודדות בשימוש ב-cinacalcet, שהפחית את רמת ה-FGF-23, דיכוי תפקודי אוסטאובלסטים ( איור 5). מצד שני, השימוש במעכבי אנגיוטנסין II מוביל לעלייה ב-MRNA של Klotho ולעלייה בתוחלת החיים.

סִפְרוּת

  1. Riminucci M., Collins M. T., Fedarko N. S. et al. FGF-23 בדיספלזיה סיבית של עצם והקשר שלה לבזבוז פוספט בכליות // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112(5): 683-692.
  2. Khosravi A., Cutler C. M., Kelly M. H. et al. קביעת זמן מחצית החיים של חיסול פיברובלסט גורם גדילה-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92(6): 2374-2377.
  3. Sitara D., Razzaque M. S., Hesse M. et al. אבלציה הומוזיגוטית של גורם גדילה פיברובלסט-23 מביאה להיפר-פוספטמיה ולפגיעה בשלד, והופכת היפופוספטמיה בעכברים חסרי Phex // Matrix Biology. 2004; 23(7):421-432.
  4. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. אבלציה ממוקדת של Fgf23 מדגימה תפקיד פיזיולוגי חיוני של FGF23 במטבוליזם של פוספט וויטמין D // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113(4): 561-568.
  5. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. מוטציה של הגן קלוטו של העכבר מובילה לתסמונת הדומה להזדקנות // הטבע. 1997; 390:45-51.
  6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. et al. FGF-23 הוא מווסת חזק של חילוף החומרים של ויטמין D והומיאוסטזיס של פוספט // J Bone Miner Res. 2004; 19:429-435.
  7. Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. et al. פעולות FGF23 שאינן תלויות בקולטן ויטמין D בוויסות חילוף החומרים של פוספט וויטמין D // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
  8. Saito H., Kusano K., Kinosaki M. et al מוטנטים Human fibroblast growth factor-23 מדכאים פעילות משותפת של פוספט תלויה ב-Na+ וייצור 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
  9. בן-דב י.ז., גליצר ה., לביא-מושיוף ו. et al. הפרתירואיד הוא איבר מטרה ל-FGF23 בחולדות // J Clin Invest. 2007; 117:4003-4008.
  10. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Fibroblast growth factor-23 מווסת הורמון פארתירואיד וביטוי 1 אלפא הידרוקסילאז בתאי פארתירואיד בקר מתורבתים // J Endocrinol. 2007; 195:125-131.
  11. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagis A. et al. מוטציות DMP1 בהיפופוספטמיה אוטוזומלית רצסיבית משלבות חלבון מטריצת עצם בוויסות הומאוסטזיס פוספט // Nat Genet. 2006; 38:1248-1250.
  12. Liu S., Tang W., Zhou J. et al. גורם גדילה פיברובלסט 23 הוא הורמון פוספטורי נגד רגולציה עבור ויטמין D // J. Am. soc. נפרול. 2006; 17:1305-1315.
  13. et al. טיפול תוך ורידי בקלציטריול מגביר את ריכוז גורם הגדילה פיברובלסט 23 בסרום בחולי דיאליזה עם היפרפאראתירואידיזם שניוני // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
  14. Perwad F., Azam N., Zhang M. Y. et al. תזונה וזרחן בסרום מווסתים את ביטוי גורם הגדילה של פיברובלסט 23 ואת חילוף החומרים של 1,25-dihydroxyvitamin D בעכברים // אנדוקרינולוגיה. 2005; 146:5358-5364.
  15. Carrillo-Lupez N., Rombn-Garcna P., Rodríguez-Rebollar A. et al. ויסות עקיף של PTH על ידי אסטרוגנים עשוי לדרוש FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2009-2017.
  16. Schouten B. J., Hunt P. J., Livesey J. H., Frampton C. M., Soule S. G.עליית FGF23 והיפופוספטמיה לאחר פולימלטוז ברזל תוך ורידי: מחקר פרוספקטיבי // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2332-2337.
  18. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 מפחית היפרפוספטמיה אך מדגיש מחסור בקלציטריול במחלת כליות כרונית // J Am Soc Nephrol. 2005; 16:2205-2215.
  19. Seiler S., Heine G. H., Fliser D.רלוונטיות קלינית של FGF-23 במחלת כליות כרונית // Kidney International. 2009; 114, תוספת: S34-S42.
  20. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 מפחית היפרפוספטמיה אך מדגיש מחסור בקלציטריול במחלת כליות כרונית // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16(7):2205-2215.
  21. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. ייצור מופחת חמור של קלוטו בכליות אי ספיקת כליות כרונית אנושית // תקשורת מחקר ביוכימית וביופיזיקלית. 2001; 280(4): 1015-1020.
  22. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 בחולים עם מחלת כליות סופנית בהמודיאליזה // Kidney Int. 2004; 65: 1943-1946.
  23. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. טיפול בקלציטריול תוך ורידי מעלה את ריכוזי גורם הגדילה פיברובלסט-23 בסרום בחולי דיאליזה עם היפרפאראתירואידיזם משני // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
  24. Saito H., Maeda A., Ohtomo S. et al. מחזור FGF-23 מווסת על ידי 1-alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 וזרחן in vivo // J Biol Chem. 2005; 280:2543-2549.
  25. Kifor O., Moore F. D. Jr., Wang P. et al. צביעה חיסונית מופחתת לקולטן החישה Ca2+ החוץ תאי בהיפרפארתירואידיזם שניוני ראשוני ואורמי // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598-1606.
  26. יאנו ס., סוגימוטו טי., צוקאמוטו טי. et al. קשר של ירידה בביטוי קולטן חישת סידן עם שגשוג של תאי פארתירואיד בהיפרפאראתירואידיזם שניוני // Kidney Int. 2000; 58: 1980-1986.
  27. Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H.מופחת קולטן p21, p27 וויטמין D בהיפרפלזיה נודולרית בחולים עם היפרפארתירואידיזם שניוני מתקדם // Kidney Int. 2002; 62:1196-1207.
  28. Komaba H., Goto S., Fujii H. et al. ביטוי מדוכא של קלטו ו-FGF receptor 1 בבלוטות פאראתירואיד היפרפלסטיות ממטופלים אורמיים // Kidney Int. 2010; 77:232-238.
  29. Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. et al. מעורבות של קולטן α-klotho ו-Fibroblast growth factor בהתפתחות היפרפאראתירואידיזם שניוני // Am J Nephrol. 2010; 31:230-238.
  30. גליצר ח., בן-דב י.ז., סילבר י., נוה-מני ט.עמידות תאי פארתירואיד לגורם גדילה פיברובלסט 23 בהיפרפאראתירואידיזם שניוני של מחלת כליות כרונית // Kidney Int. 2010; 77:211-218.
  31. Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J.M. et al. FGF23 לא מצליח לעכב בלוטות פארתירואיד אורמיות // J Am Soc ephrol. 2010; 21:1125-1135.
  32. Nakanishi S., Kazama J. J., Nii-Kono T. et al. רמות פיברובלסט גדילה בסרום-23 מנבאות היפרפארתירואידיזם עמיד בעתיד בחולי דיאליזה // Kidney Int. 2005; 67:1171-1178.
  33. Kazama J. J., Sato F., Omori K. et al. רמות FGF-23 בסרום לפני טיפול מנבאות את היעילות של טיפול בקלציטריול בחולי דיאליזה // Kidney Int. 2005; 67:1120-1125.
  34. גיום ז'אן, ז'אן קלוד טראט, תיירי ואנל et al. רמות גבוהות של גורם גדילה פיברובלסט בסרום (FGF)-23 קשורות לתמותה מוגברת בחולי המודיאליזה ארוכה // Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2009, 24(9): 2792-2796.
  35. Mirza M. A., Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson T. E.סרום שלם של FGF23 קשור למסת חדר שמאל, היפרטרופיה וגיאומטריה באוכלוסייה מבוגרת // טרשת עורקים. 2009; 207(2): 546-551.
  36. קרדמי אי. et al. איזופורמים של גורם גדילה פיברובלסט 2 והיפרטרופיה לבבית // Cardiovasc Res. 2004; 63(3):458-466.
  37. Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I. et al. קשר בין גורם גדילה פיברובלסט 23 להיפרטרופיה של חדר שמאל בחולי המודיאליזה תחזוקה. השוואה עם פפטיד נטריאורטי מסוג B וטרופונין לבבי T // Circ J. 2010, 25 בנובמבר; 74(12): 2734-2740.
  38. כריסטיאן פאול אנסל פ.אמרל, בהזאד אוסקואי et al. FGF23 משרה היפרטרופיה של חדר שמאל // J Clin Invest. 2011; 121(11): 4393-4408.
  39. מורקין אי.בקרת ביטוי גנים של שרשרת כבדה של מיוזין לב // Microsc Res Tech. 2000; 50(6): 522-531.
  40. איזומו S. et al. מעברי RNA ואיזופורמי חלבון שליח שרשרת כבדה של מיוזין במהלך היפרטרופיה לבבית. אינטראקציה בין האותות המודינמיים וההורמונים של בלוטת התריס // J Clin Invest. 1987; 79(3): 970-977.
  41. מולקנטין J.D. et al. מסלול שעתוק תלוי בקלצינורין להיפרטרופיה לבבית // תא. 1998; 93(2): 215-228.
  42. קומורו I., Yazaki Y.שליטה בביטוי גנים לבבי על ידי מתח מכני // Ann Rev Physiol. 1993; 55:55-75.
  43. רימבו ס. et al. שינויים ספציפיים לגירוי של חילוף החומרים באנרגיה בלב עם היפרטרופיה // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46(6): 952-959.
  44. Urakawa I. et al. Klotho הופך קולטן FGF קנוני לקולטן ספציפי ל-FGF23 // טבע. 2006; 444 (7120): 770-774.
  45. ג'יי מ., שלסינגר ג'יי, דיון סי.א.טירוזין קינאזות לקולטן לגורם גדילה של פיברובלסטים: ניתוח מולקולרי והעברת אותות // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135(2): 185-199.
  46. Zhang X., Ibrahimi O. A., Olsen S. K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D.M.ספציפיות קולטנית של משפחת גורמי הגדילה הפיברובלסטים. משפחת ה-FGF של היונקים // J Biol Chem. 2006; 281 (23): 15694-15700.
  47. יו X. et al. ניתוח המנגנונים הביוכימיים לפעולות האנדוקריניות של גורם גדילה פיברובלסט-23 // אנדוקרינולוגיה. 2005; 146(11): 4647-4656.
  48. ז'אק בלאכר, אלן פ' גרין, ברונו פאנייה et al. הסתיידויות עורקים, נוקשות עורקים וסיכון קרדיווסקולרי בייתר לחץ דם של מחלת כליות בשלב סופי. 2001; 38:938-942.
  49. Kalpakian M.A., Mehrotra R.הסתיידות כלי דם ומטבוליזם מינרלים מופרע בחולי דיאליזה // חוגת סמינר. 2007; 20:139-143.
  50. לונדון ג.מ.הסתיידויות קרדיווסקולריות בחולים אורמיים: השפעה קלינית על תפקוד הלב וכלי הדם // Journal of the American Society of Nephrology. 2003; 14 (תוספת 4): S305-S309.
  51. Jono S., McKee M. D., Murry C. E. et al. ויסות פוספט של הסתיידות תאי שריר חלק בכלי הדם // מחקר מחזור. 2000; 87(7):E10-E17.
  52. Li X., Yang H. Y., Giachelli C. M.תפקידו של קוטרנספורטר הפוספט התלוי בנתרן, Pit-1, בהסתיידות של תאי שריר חלק בכלי הדם // מחקר מחזור. 2006; 98(7): 905-912.
  53. Yang H., Curinga G., Giachelli C. M.רמות גבוהות של סידן חוץ תאי גורמות למינרליזציה של מטריצת תאי שריר חלקים במבחנה // Kidney International. 2004; 66(6): 2293-2299.
  54. Giachelli C.M.מנגנוני הסתיידות כלי דם // כתב העת של האגודה האמריקאית לנפרולוגיה. 2004; 15(12): 2959-2964.
  55. נסראללה מ.מ., אל-שהבי א.ר., סאלם מ.מ. et al. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) נמצא בקורלציה בלתי תלויה להסתיידות אבי העורקים בחולי המודיאליזה // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(8): 2679-2685.
  56. Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. et al. תפקידו של גורם גדילה פיברובלסט-23 בהסתיידות כלי דם היקפיים בחולי המודיאליזה שאינם סוכרתיים וסוכרתיים // Osteoporos Int. 2006; 17:1506-1513.
  57. ג'ורג'יו כהן, פאולו דה פאוליס, פאולה באלנטי et al. הסתיידויות בעורקים היקפיים שהוערכו על ידי היסטולוגיה מתואמים לאלו שזוהו על ידי CT: קשרים עם fetuin-A ו-FGF-23 // J. Nephrol. 2011; 24(03):313-321.
  58. Coen G., Ballanti P., Silvestrini G. et al. לוקליזציה אימונוהיסטוכימית וביטוי mRNA של חלבון מטריצה ​​Gla ו-fetuin-A בביופסיות עצם של חולי המודיאליזה // Virchows Arch. 2009; 454:263-271.
  59. קטלר מ., ואנר ג., מצגר ט. et al. חוסרים בחלבונים מווסתים סידן בחולי דיאליזה: מושג חדש של הסתיידות קרדיווסקולרית באורמיה // Kidney Int Suppl. 2003; 84:84-87.
  60. Majd A. I. Mirza, Tomas Hansen, Lars Johansson et al. הקשר בין FGF23 במחזור לבין טרשת עורקים בגוף בקהילה // Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2009; 24(10): 3125-3131.
  61. Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al. גורם גדילה פיברובלסט במחזור 23 קשור לתפקוד לקוי של כלי הדם בקהילה // טרשת עורקים. 2009; 205(2): 385-390.
  62. Eknoyan G., Levin A., Levin N.W.מטבוליזם של עצם ומחלות במחלת כליות כרונית // Am J Kidney Dis. 2003:42:1-201.
  63. Li Y. C., Kong J., Wei M. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D (3) הוא מווסת אנדוקרינית שלילי של מערכת הרנין-אנגיוטנסין // J Clin Invest. 2002:110:229-238.
  64. לי י.סי.ויסות ויטמין D של מערכת הרנין-אנגיוטנסין // J Cell Biochem. 2003:88:327-331.
  65. Tokuda N., Kano M., Meiri H. et al. טיפול בקלציטריול מווסת את התגובות החיסוניות התאיות בחולי המודיאליזה // Am J Nephrol. 2000:20:129-137.
  66. Tabata T., Shoji T., Kikunami K. et al. השפעה In vivo של 1 alpha-hydroxyvitamin D3 על ייצור interleukin-2 בחולי המודיאליזה // Nephron. 1988:50:295-298.
  67. ולש J.השראת אפופטוזיס בתאי סרטן השד בתגובה לויטמין D ואנטי אסטרוגנים // Biochem Cell Biol. 1994:72:537-554.
  68. Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ממריץ שחרור גורם גדילה של אנדותל כלי דם בתאי שריר חלק אבי העורקים: תפקידו של p38 mitogen-activated protein kinase // Arch Biochem Biophys. 2002:398:1-6.
  69. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. היפרטרופיה לבבית בעכברי נוקאאוט לקולטן ויטמין D: תפקידה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין המערכתית והלבבית // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005:288:E125-E132.
  70. Ravani P., Malberti F., Tripepi G. et al. רמות ויטמין D ותוצאת המטופל במחלת כליות כרונית // Kidney International. 2009; 75(1): 88-95.
  71. Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R.אי ספיקת ויטמין D באי ספיקת לב: למה ומה לעשות בקשר לזה? // אי ספיקת לב Rev. 2006; 11:25-33.
  72. Zittermann A., Schleithoff S. S., Gotting C. et al. תוצאה גרועה בחולי אי ספיקת לב בשלב סופי עם רמות נמוכות של קלציטריול במחזור // Eur J אי ספיקת לב. 2008:10:321-327.
  73. Pilz S., Marz W., Wellnitz B. et al. קשר של מחסור בוויטמין D עם אי ספיקת לב ומוות לבבי פתאומי במחקר חתך גדול של חולים שהופנו לאגיוגרפיה כלילית // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927-3935.
  74. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. טיפול בקלציטריול תוך ורידי מעלה את ריכוזי גורם הגדילה פיברובלסט-23 בסרום בחולי דיאליזה עם היפרפאראתירואידיזם משני // Nephron Clin Pract. 2005; 101(2): c94-99.
  75. ג'יימס ב' ווטמור, שיגואנג ליו, רון קרביל et al. השפעות של Cinacalcet ושל ויטמין D במינון נמוך במקביל על רמות FGF23 ב-ESRD. CJASN ינואר 2010, כרך. 5, מס' 1: 110-116.
  76. Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A. et al. Cinacalcet מוריד את רמת FGF-23 יחד עם חילוף החומרים של העצם בחולים שעברו המודיאליזה עם היפרפאראתירואידיזם משני // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
  77. Tang R., Zhou Q., Shu J. et al. השפעת תמצית cordyceps sinensis על ביטוי Klotho ואפופטוזיס בתאי אפיתל צינורי כליות המושרה על ידי אנגיוטנסין II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34:300-307.
  78. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J.D. et al. דיכוי ההזדקנות בעכברים על ידי ההורמון Klotho // Science. 2005; 309: 1829-1833.

E.V. Shutov, דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור

גורמי גדילה פיברובלסטים הם חלבונים רב-תכליתיים הממלאים תפקיד חשוב הן בעוברות והן בפעילות החיונית של אורגניזם בוגר. הם מעורבים בתהליכי התמיינות ושגשוג של תאים מסוגים שונים, כמו גם בוויסות נדידת והישרדות תאים, התחדשות רקמות, בתהליכי אנגיוגנזה ונוירוגנזה.

גורמי גדילה פיברובלסטים הם חלבונים רב תכליתיים עם מגוון רחב של השפעות; לרוב הם מיטוגנים, אך יש להם גם השפעות רגולטוריות, מבניות ואנדוקריניות. התפקידים של FGFs בתהליכי התפתחות כוללים אינדוקציה מזודרמלית, התפתחות גפיים ומערכת העצבים, וברקמות או מערכות בוגרות, התחדשות רקמות, צמיחת קרטינוציטים וריפוי פצעים.

גורמי גדילה פיברובלסטים אנושיים מיוצרים על ידי קרטינוציטים, פיברובלסטים, כונדרוציטים, אנדותל, שריר חלק, תורן, תאי גליה וממריצים את התפשטותם [השימוש בגורמי גדילה פיברובלסטים לטיפול בפצעים וכוויות / V. I. Nikitenko, S. A. Pavlo - Vichev, S. פוליאקובה [ואות'] // ניתוח. – 2012. – מס' 12. – עמ' 72–76].

משפחת גורם הגדילה הפיברובלסט האנושי (FGF) כוללת 23 מולקולות חלבון. על פי עקרון הפעולה, ניתן לחלק אותם לקבוצות הבאות:

ליגנד קולטן (FFGFRs): FGF1-10, 16-23.

ליגנדים עם פעולה אוטומטית ו/או פרקרינית: FGF1-10, 16-18, 20, 22.

ליגנדים שמתפקדים כהורמונים: FGF19, 21, 23.

גורמים שאינם מסוגלים לרצפטור, הידועים גם כגורמים הומולוגיים FGF: FGF11-14. הם פועלים תוך תאי. ההנחה היא שהחלבונים של קבוצה זו מעורבים בוויסות תעלות הנתרן הממברנות.

גורמי גדילה של פיברובלסט פועלים על תאים דרך קבוצת קולטנים (FGFR). בבני אדם תוארו ארבעה קולטנים פעילים פונקציונלית למשפחת חלבוני FGF (FGFR1-4). הקולטן החמישי, FGFR5, חסר תחום טירוזין קינאז; לכן, בהיותו מסוגל לקשור מולקולות FGF, הוא אינו מוליך אות לתוך התא, ובכך פועל כמווסת שלילי של מסלול האיתות FGF.

בדרך כלל, FGFRs אחראים על התפתחות המערכת האוסטיאוארטיקולרית בבעלי חוליות, ומשתתפים בוויסות ההתמיינות והשגשוג של אוסטאובלסטים וכונדרוציטים. פעילות מוגברת של מסלול האיתות FGF בעובר ובילדים מובילה להתפתחות חריגות בשלד, כולל גמדות ותסמונות קרניוסינוסטוזיס, אכונדרופלזיה. באורגניזם הבוגר, FGFs מעורבים בתהליכים של אנגיוגנזה פיזיולוגית ופתולוגית.

FGFs מבצעים את תפקידיהם בתא דרך מסלול האיתות הקלאסי, הכולל הפעלה של מפלסי איתות PI3K/AKT, MAPK, PLC, וכן הפעלה של גורמי שעתוק STAT. בתורו, מסלול ה-STAT מוביל לביטוי של גנים האחראים לתהליכים תאיים כמו צמיחה, התמיינות ואפופטוזיס.

לוקליזציה של FGFs יכולה להיות שונה: ניתן למצוא אותם במטריקס החוץ-תאי, בציטופלזמה וגם בגרעין התא. בהיותם במרחב החוץ תאי, FGFs יוצרים קומפלקסים עם הפרין סולפט פרוטאוגליקנים (GSP) של המטריצה. אינטראקציה עם קולטן משטח התא (FGFR) אפשרית רק כאשר מולקולת FGF משתחררת מהקומפלקס עם GSP; תהליך זה מסופק על ידי הפרינאזות ופרוטאזות של המטריצה ​​החוץ-תאית. לאחר שחרור, מולקולת FGF נקשרת ל-GSP על קרום התא, מה שמקל על היווצרות נוספת של קומפלקס הליגנד-קולטן עם FGFR. הגילוי של FGFs (כמו גם הקולטנים שלהם) בגרעין התא העלה שהם יכולים לווסת גם את תהליכי חיי התא באמצעות מנגנונים שונים ממסלול האותות הקלאסי של טירוזין קינאז.

גורם גדילה פיברובלסט 10

גורם גדילה פיברובלסט 10 (FGF10) הוא חלבון, חלק ממשפחת גורמי הגדילה הפיברובלסטים המעורבים בחלוקת תאים, ויסות צמיחת תאים והתבגרות, היווצרות כלי דם וריפוי פצעים. חלבונים ממשפחה זו ממלאים תפקיד מרכזי בתהליך של התפתחות תוך רחמית, צמיחה והתחדשות של רקמות שונות לאחר הלידה, תוך קידום שגשוג והתמיינות תאים. גורם גדילה פיברובלסט 10 הוא גליקופרוטאין 20 kDa המכיל אזור עשיר בסרין בקצה ה-N. רצף FGF-10 מיוצג על ידי 170 שיירי חומצות אמינו. הגן FGF10 ממוקם על הכרומוזום האנושי החמישי ומכיל 4 אקסונים.

גורם גדילה פיברובלסט 10 יוצר אינטראקציה עם FGFR1 ו-FGFR2. כאשר מחובר לחלבון קולטן, FGF10 מפעיל מפל של תגובות כימיות בתוך התא הנחוצות להעברת אותות לתוך התא, שבהן PIP3 מפעיל איתות AKT. PIP3, או phosphatidylinositol-3-kinase, הוא אחד מהחלבונים הרגולטוריים החשובים ביותר הנמצאים בצומת של מסלולי איתות שונים ושולטים בוויסות תפקודי התא כגון גדילה והישרדות, הזדקנות ושינוי גידול.

בדרך כלל, FGF 10 אחראי על התפתחות המערכת האוסטיאוארטיקולרית בבעלי חוליות, ומשתתף בוויסות ההתמיינות והשגשוג של אוסטאובלסטים וכונדרוציטים.

רקמת חיבור: קולגן

חומרים ביו מרוכבים

שיקום רקמת עצם אבודה היא אחת הבעיות החשובות ביותר בניתוחים משחזרים של מערכות השרירים והשלד השונות בגוף. פגמים מולדים ברקמת העצם או אובדן הקשור לגיל, מצבים פתולוגיים אינם ניתנים לביטול על ידי התחדשות פיזיולוגית או התערבות כירורגית פשוטה. במקרים כאלה, ככלל, נעשה שימוש בחומרים שונים כדי לא רק לפצות על הפגם האבוד, אלא גם להבטיח את תפקודו המלא של האיבר.

מגוון החומרים המשמשים ברפואה הוא רחב מאוד וכולל חומרים ממקור טבעי ומלאכותי, ביניהם מתכות, קרמיקה, פולימרים סינתטיים וטבעיים, חומרים מרוכבים שונים ועוד. חומרים המיועדים למגע עם הסביבה של אורגניזם חי ומשמשים עבור ייצור מכשור ומכשירים רפואיים נקראים "חומרים ביולוגיים".

חומרים ביו צריכים לספק את הפשטות היחסית של התערבות כירורגית, הרחבת אפשרויות הדוגמנות, יציבות המבנה הכימי, היעדר פתוגנים מדבקים וכו'.

חומרים מתכתיים, ככלל, הם שילובים של יסודות מתכת (ברזל, טיטניום, זהב, אלומיניום), המשמשים בשל חוזקם המכני הגבוה. הבחירה של חומרי מתכת או סגסוגות לרפואה מתבצעת על סמך המאפיינים הבאים: 1) תאימות ביולוגית, 2) תכונות פיזיקליות ומכאניות, 3) הזדקנות החומר. הנפוצים ביותר הם פלדות אל חלד, טיטניום וסגסוגותיו, סגסוגות קובלט. מתכות אצילות (זהב ופלטינה) משמשות בהיקף מוגבל לייצור תותבות אינרטיות כימית.

קורוזיה היא תכונה שלילית של מתכות רבות לרפואה. מתכות נוטות לקורוזיה (למעט מתכות אצילות). קורוזיה של מוצר מתכת מושתל בהשפעת נוזלים ביולוגיים אגרסיביים עלולה להוביל לכשל שלו, כמו גם להצטברות של מוצרים רעילים בגוף. .

בנוסף למתכת, משתמשים בחומרים קרמיים גם ברפואה. קרמיקה מורכבת מתרכובות אנאורגניות ואורגניות. חומרים קרמיים המשמשים ברפואה נקראים ביוקרמיקה. ביוקרמיקה שמצאה שימוש קליני כוללות אלומינה, זירקוניום דו חמצני, תחמוצת טיטניום, טריקלציום פוספט, הידרוקסיאפטיט, אלומינאטים של סידן, זכוכית ביו-אקטיבית וקרמיקת זכוכית. בהתאם ל"התנהגות" בגוף, הביוקרמיקה מחולקת לביואינרט, ביואקטיבית ומתמוססת in vivo.

המאפיינים העיקריים של קרמיקה הם תאימות ביולוגית, קשיות גבוהה, תכונות בידוד של חום וחשמל, עמידות תרמית וקורוזיה תכונה שכיחה של חומרים קרמיים היא עמידות לטמפרטורות גבוהות. בין החסרונות המגבילים את השימוש בקרמיקה למטרות רפואיות ניתן למנות את השבריריות והשבירות שלה.

בהתבסס על העובדה שלחומרי מתכת וקרמיקה יש את החסרונות שלהם, מרוכבים נמצאים כיום בשימוש נרחב, שהם שילוב של המאפיינים היקרים ביותר של חומרים מסוימים.

חומרים מרוכבים הם בדרך כלל מטריצת פולימר עם סיבי קרמיקה או זכוכית או חלקיקים המחזקים את המטריצה. חומרים מרוכבים מבצעים פונקציה תומכת: קבועה או זמנית. אם בתחום של מדעי החומרים הטכניים, זמן רב ככל האפשר, שימור המאפיינים המקוריים של החומר המרוכב המהווה אלמנט מבני מתקבל בברכה, אז כדי לפתור בעיות בעלות אופי ביולוגי, להיפך, חומרים מרוכבים מספקים תכונות מסגרת עבור פרק זמן מסוים עד שהגוף ישחזר את הרקמה הביולוגית המקורית שנפגעה או אבדה בעבר. במקרה זה, הטרנספורמציה של החומר לרקמה משלו צריכה להיות קטנה ככל האפשר.

חומרים מרוכבים מורכבים לרוב מבסיס פלסטי (מטריקס) מחוזק בחומרי מילוי בעלי חוזק גבוה, קשיחות וכו'. השילוב של חומרים לא דומים מוביל ליצירת חומר חדש, שתכונותיו שונות כמותית ואיכותית מתכונותיו של כל אחד מהחומרים. מרכיביו. על ידי שינוי הרכב המטריצה ​​וחומר המילוי, היחס ביניהם, כיוון חומר המילוי, מתקבל מגוון רחב של חומרים בעלי סט התכונות הנדרש. חומרים מרוכבים רבים עדיפים על חומרים וסגסוגות מסורתיים בתכונותיהם המכניות, אך יחד עם זאת הם קלים יותר. השימוש בחומרים מרוכבים מאפשר בדרך כלל להפחית את המסה של מבנה תוך שמירה או שיפור המאפיינים המכניים שלו.

חומרים ביו מרוכבים המשמשים לשיקום שלמות רקמת העצם של בני אדם או בעלי חיים נקראים אוסטאופלסטיים.

האיכויות החשובות ביותר של חומרים אוסטאופלסטיים המשפיעים על התחדשות רקמת העצם הן: מבנה החומר, אוסטאוגניות, אוסטאומוליכות, אוסטאואינדוקטיביות, אוסטאואינטגרציה.

המבנה הפיזי והמאפיינים של חומרים (נפח, צורה, גודל חלקיקים, נקבוביות, פלסטיות, יציבות דחיסה ופיתול וכו') קובעים במידה רבה את הפעילות האוסטאוגנית שלהם וצריכים להתאים למקרה הספציפי של היישום שלהם בפרקטיקה הקלינית. בשל נוכחותן של איכויות אוסטאו-מוליכות, החומרים מספקים לרקמת העצם המתקבלת מטריצה ​​להדבקה של תאים אוסטאוגניים ולחדירתם לעומק הנקבוביות והתעלות של חומרים נקבוביים.

אוסטאואינדוקציה, בהגדרה, היא היכולת לעורר אוסטאוגנזה כאשר היא מוכנסת לגוף. בשל תכונה זו מתרחשת הפעלה של תאי אבות, השראת התפשטותם והתמיינותם לתאים אוסטאוגניים.

Osseointegration מבטיח קיבוע יציב של החומר המושתל בשל האינטראקציה הישירה שלו עם פני השטח של עצם האם, שלעתים ממלא תפקיד מכריע בפעולות כירורגיות.

בהשתלות המודרנית משתמשים בשילובים של "שתל + ציפוי ביולוגי" המאפשרים שילוב בין התכונות המכניות הגבוהות של החומר לבין האיכויות הביולוגיות של הציפוי, המעניקות למשטח השתל תכונות הקרובות ככל האפשר לתכונות העצם. רקמה, המשפרת את יכולת ההשתלבות של השתל בגוף.

בעבודה זו נעשה שימוש בחומרים הבאים: לוחות טיטניום (Ti), פלטות טיטניום בציפוי סידן פוספט (TiCaP), לוחות טיטניום בציפוי סידן פוספט (TiCaP) + מקרטעת אבץ Zn (TiCaP + Zn). טיטניום היא מתכת אינרטית שאינה גורמת לדחיית רקמות ואין לה תכונות מגנטיות. לכן, שתלי טיטניום משתרשים כמעט בכל המקרים ומאפשרים לבצע הדמיית תהודה מגנטית לאחר הניתוח. בשל המבנה הנקבובי של ציפויי סידן פוספט, העצם צומחת אל פני השטח של השתל ומקבעת אותו. היווצרות ציפוי סידן פוספט על פני השתל מעניקה לאחרון תכונות ביו-אקטיביות, התורמות לחיבור עמיד של התותב עם העצם. כדי למנוע הרס ספונטני של טיטניום כתוצאה מאינטראקציה כימית או פיזית-כימית עם הסביבה, נעשה שימוש בקריסת אבץ.

קבוצה זו כוללת משפחה גדולה של פוליפפטידים רב-תכליתיים בעלי תכונות מיטוגניות; השם השגוי בתחילה ("גורם גדילת פיברובלסט") הוקצה באופן מסורתי לכל הקבוצה.

התפקיד העיקרי הוא לעורר שגשוג והתמיינות של תאים בעלי אופי מזודרמלי ונוירואקטודרמי עובריים. FGFs ממלאים תפקיד חשוב בתהליכי התפתחות תאים עובריים, תיקון, הישרדות של נוירונים, בפתולוגיות קרדיווסקולריות ואונקוגנזה. גם גורם גדילה קרטוציטים (KGF) שייך למשפחה זו. בשל דרגת הקישור הגבוהה להפרין, משפחת ה-FGF מכונה גם משפחת גורם הגדילה של תאים קושרי הפרין.

מִבְנֶה. מאפיינים כלליים. הם בודדו לראשונה מבלוטת יותרת המוח של בקר (Gospodarowicz, 1984) וזוהו כגורמים בסיסיים (FGF בסיסי) וחומציים (FGF חומציים). הם בנויים בשילוב של שתי שרשראות פוליפפטידים, כולל 146 (FGF בסיסי) ו-140 (חומצה FGF) שאריות חומצות אמינו; בעלי 55% הומולוגיה ו-MW, בהתאמה, 16-24 ו-15-18 kDa.

נכון להיום, ידועים לפחות 23 חברים ממשפחת FGF, מתוכם כ-10 מתבטאים במבני המוח המתפתח; בעוד FGF בסיסיים (FGF-2) ו-FGF-15 מפוזרים, בעוד FGF-8 ו-FGF-17 מתבטאים באזורים ספציפיים במוח העובר.

Acid Factor (aFGF, FGF-1) נמצא בעיקר ברקמת העצבים, ברשתית, כמו גם ברקמת העצם ובאוסטאוסרקומה. הגורם העיקרי (bFGF, FGF-2), נחקר הרבה יותר, מבצע פונקציות במבנים עצביים (היפותלמוס, רשתית וכו'), באיברים מפרישים (בלוטת יותרת המוח, תימוס, קליפת יותרת הכליה), כמו גם בכליות, בלב , כבד, תאי דם, סוגים רבים של גידולים. לשני הגורמים פעילות כימוטקטית וממריצים את הצמיחה של נימים חדשים in vivo ו-in vitro. FGF-2 ממריץ ריפוי פצעים ומשמש בטיפול קשור; מיוחס לו תפקיד חשוב בתיקון תאי עצב לאחר פגיעה מוחית. באיור. איור 3 מציג את היחס בין הליגנדים של גורם הגדילה האפידרמיס וסוגי הקולטנים שלהם, כמו גם את הביטוי שלהם בסוגי תאים ורקמות שונות של בעלי חיים ועוברים בוגרים.

קולטני FGFs (5 איזוטיפים) זוהו ברקמות רבות, כולל תאי סרטן השד וקרצינומה של הכליה. הוכח כי מוטציות גנטיות של שלוש מתוך ארבעת ה-FGFRs מעורבות במחלות תורשתיות הקשורות להתפתחות השלד. קולטני aFGF הם סוג חדש של טירוזין קינאז והפעלתם מווסתת על ידי קטיונים דו ערכיים או פירופוספט.

מאפיינים של חברים אחרים במשפחת FGFs.

FGF-4. חלבון עם MV 22 kDa; מזוהה בתאי גידול של הקיבה, המעי הגס, קרצינומה של הכבד, סרקומה של קפוסי. בעל 42% הומולוגיה ורצפטורים משותפים עם bFGF. זה לא מתבטא ברקמות בריאות של אורגניזם בוגר, עם זאת, הוא ממלא תפקיד בוויסות העובר; פועל כגורם מיטוגנטי עבור פיברובלסטים ותאי אנדותל, מקדם אנגיוגנזה.

FGF-5. חלבון עם MV 27 kDa; בעל הומולוגיה של 45% עם bFGF; מתבטא במוח של עוברים וכמה שורות של תאי גידול.

FGF-7, או KGF (גורם גדילת קרטוציטים). מתקבל לראשונה מקרטינוציטים. המבנה הומולוגי ב-39% ל-bFGF. MV 22 kDa. מתבטא בפיברובלסטים סטרומליים, נעדרים בתאי גליה ואפיתל תקינים. ממריץ את השגשוג וההתמיינות של קרטינוציטים ותאי אפיתל אחרים.

FGF-9. מכונה גם גורם הפעלת גליה (GAF); מבודד מתרבית תאי גליומה אנושית, מיטוגן לפיברובלסטים ואוליגודנדרוציטים.

MW 23 kDa.

FGF-10. הושג לראשונה מעובר של חולדה. זה מתבטא בעיקר בתאים עובריים ובוגרים של רקמת הריאה; משמש כמיטוגן לתאי אפיתל ואפידרמיס (אך לא לפיברובלסטים). ממלא תפקיד חשוב במוח, בהתפתחות הריאות, ריפוי פצעים.

FGF-17. גורם קושר הפרין; מתבטא בעיקר במוח של עוברים. MV 22.6 kDa.

איור 3. קולטי FGF, הליגנדות וביטוי הרקמות שלהם

מידע חדש על ההיבטים הביולוגיים והרפואיים של FGFs.

· כמו רוב גורמי הגדילה, FGFs מראים קשר תפקודי עם נוירוגולטורים אחרים; הוכח שהתפקיד הפרו או האנטי-אפופטוטי של גורם נמק הגידול (TNF-α) מווסת על ידי FGF-2 (Eves et al. 2001).

· במודל של אוטם מוחי שנגרם מחסימה של עורק המוח האמצעי, נחקרה ההשפעה של מתן icv של bFGF על גודל האזור הפגוע ושגשוג התאים. ל-FGF בסיסי לא הייתה השפעה על גודל אוטם המוח, אך הגדילה משמעותית את מספר התאים המתרבים (כתם bromodeoxyuridine) (Wada et al. 2003). באמצעות מודל של פגיעה מוחית טראומטית בעכברים עם מחסור ולהפך, ביטוי יתר של bFGF, נמצא כי בטווח הארוך, פקטור גירוי נוירוגנזה והגן על נוירונים באזור הפגוע של ההיפוקמפוס (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) השפיע באופן חיובי על התחדשותם של השורשים הגביים של חוט השדרה לאחר החתך שלהם (Lee et al. 2004).

· הפעלה של קולטני D2 דופמינרגיים בקליפת המוח הקדם-מצחית ובהיפוקמפוס השפיעה על ביטוי הגן FGF-2; הנתונים מוערכים במונחים של תפקיד אפשרי של פקטור בטיפול במחלות ניווניות כגון מחלת פרקינסון (Fumagalli et al. 2003). על התרבות הראשונית של נוירונים, נמצא כי יחד עם IGF, FGF-2 מעכב את הרעילות הנוירו-טוקסית של חלבון העמילואיד בטא הקשור להפעלה של JNK, NADH oxidase ו-caspase-9/3. מנגנון הגנה זה נקשר לתפקיד אפשרי של FGF-2 בטיפול במחלת אלצהיימר (Tsukamoto et al. 2003).

· ניסויים במיני חזירים אישרו את התפקיד האפשרי של FGF-2 בשיפור הפרפוזיה של שריר הלב במצבים של היצרות ארוכת טווח. גֵרֵשׁ. ההשפעה החיובית של FGF-2 תועדה תוך 3 חודשים מהשימוש; לתוצאות אלו עשויות להיות השלכות על הטיפול במחלת לב כלילית (Biswas et al. 2004). נתונים אלו קשורים למנגנון של שחזור "הנדסי" של רקמת כלי דם, שבו FGF-2 מקדם שגשוג וסינתזה של קולגן במבנים מתחדשים של תרבית תאי אבי העורקים האנושיים (Fu et al. 2004).