שחמת מרה ראשונית של הכבד. שחמת מרה ראשונית של הכבד, סימפטומים, טיפול, גורמים, סימנים טיפול תרופתי ספציפי

שחמת המרה מתפתחת כאשר נזק או חסימה ארוכת טווח של דרכי המרה, מה שמוביל לפגיעה בזרימת המרה, מוות של תאי כבד ופיברוזיס מתקדם. מחולקים לראשוני ומשניים.

• שחמת מרה ראשונית היא מחלה המאופיינת בדלקת כרונית, פיברוזיס, מחיקה של דרכי המרה התוך-כבדיות וכרונית.
• שחמת מרה משנית היא מחלה הנובעת מחסימה ממושכת של דרכי המרה החוץ-כבדיות ומכולסטזיס כרוני.

למרות האטיולוגיה והפתוגנזה השונות של דרכי מרה ראשוניות ומשניות, התמונה הקלינית שלהם דומה במידה רבה.

שחמת מרה ראשונית של הכבד

המחלה מתפתחת בעיקר אצל נשים, הגיל הממוצע הוא כ-40-60 שנים. בניגוד לשחמת המרה המשנית, בה ישנה חסימה של דרכי המרה החוץ-כבדיות, בשחמת המרה הראשונית, מתפתח הרס הדרגתי של דרכי המרה הבין-לובוליות והמחיצות התוך-כבדיות, המלווה בפגיעה בהפרשת המרה, בהחזקת תוצרים רעילים בכבד, מה שמוביל לנזק חמור לאיבר (פיברוזיס, שחמת). ולהתפתחות אי ספיקת כבד).

אטיולוגיה ופתוגנזה

האטיולוגיה של המחלה אינה ברורה. הוכח כי המחלה אינה קשורה לגורמים זיהומיים. גורמים גנטיים משחקים תפקיד. המחלה מתרחשת לעתים קרובות במשפחות. נמצא כי לחולים יש דומיננטיות של גנוטיפים HLA-DR3, DR4 או DR2. בפתוגנזה של המחלה, תגובות אוטואימוניות המכוונות נגד אנטיגנים היסטו-תאימות (HLA) של תאי אפיתל צינוריים ממלאות תפקיד מוביל. ב-95% מהחולים נמצאים במחזור הדם IgG - נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים, ב-80-90% מהחולים עולות רמות ה-IgM והקריופרוטאין, המורכבים מתסביכים חיסוניים שיכולים להפעיל את מסלול המשלים האלטרנטיבי. באזור השער נמצאות הצטברויות של לימפוציטים המקיפות את דרכי המרה הפגומות. סימנים אלו דומים לאלו שנמצאו בתגובה "השתלה נגד הפונדקאי" לאחר השתלת הכבד ומח העצם. מוצע כי פגיעה בדרכי המרה יוזמת תגובת דחייה ונובעת או משינוי של מערכת ה-HLA או מפגם באוכלוסיית התאים המדכאים.

בהתבסס על מאפיינים מורפולוגיים, 4 שלבים של שחמת מרה ראשונית מובחנים:

• השלב הראשון מכונה כולנגיטיס הרסנית בכבד, המאופיינת בהרס של דרכי המרה האמצעיות והקטנות כתוצאה מתהליך דלקתי נמק, פיברוזיס קל ולעיתים קיפאון מרה.
• בשלב השני, ההסתננות הדלקתית הופכת פחות בולטת, מספר דרכי המרה יורד, מתפתחת שגשוג של דרכי מרה קטנות יותר, חסימת הפרשת המרה והחזרתה לדם.
• בשלב השלישי, מספר הצינורות האינטרלובולאריים יורד, ההיסטוציטים מתים ופיברוזיס פריפורטלי הופך לרשת סיבית.
• השלב הרביעי מאופיין בהתפתחות של שחמת קטן או גדול-נודולרי. המחיצות הסיביות המתקבלות משתרעות מהחלקים הרגילים למרכז האונה.

תסמינים

בעיקר נשים בגילאי 35-55 חולות. תסמינים מוקדמים של המחלה הם גירוד ועייפות בכ-50% מהחולים, לשאר החולים אין תלונות. שנים לאחר מכן מצטרפות תלונות על חולשה גוברת, ירידה במשקל, כאבי עצמות. בדיקה גופנית מגלה כתמים איקטריים עם גוון ירקרק, לעתים קרובות ניתן לראות שריטות, נוצרות קסנתלסמות על עור העפעפיים, קסנתומות נוצרות באזורים אחרים וחלקים חשופים בגוף (מלנוזה) מתכהים בהדרגה. הכבד בולט 2.5-4 ס"מ מתחת לקשת החוף. זה צפוף, כואב בינוני, הקצה חלק, מחודד. טחול מגליה מתגלה במחצית מהחולים ואינה קשורה להיפר-טחול.

לעתים קרובות, חולים מפתחים תסמונת של חוסר ספיגה של ויטמינים מסיסים בשומן D, A, K. זה מוביל לסטאטוריה, אוסטאופורוזיס, ולאחר מכן אוסטאומלציה, קסרופטלמיה ותסמונת דימום. תסמונת סיוגרן (פגיעה בבלוטות הרוק והדמעות) מתגלה ב-70-90% מהחולים, ב-25%. בין שאר המחלות המשולבות עם שחמת המרה של הכבד, תיתכן דלקת מפרקים שגרונית, מיאסטניה גרביס, תלוי באינסולין, מיאליטיס רוחבי וכו'. בשיא המחלה, הכבד הופך לעצום, תופס הן היפוכונדריה, סימנים של פורטל להתפתח יתר לחץ דם.

מיימת נדירה ורק בשלב הסופני. חולים מתים עם תסמינים שיכולים להיות מעוררים על ידי סיבוכים של שחמת המרה של הכבד: שברים בעצמות, דימום כיבי. סיבוכים מאוחרים של שחמת הכבד כוללים התפתחות של cholangiocarcinoma.

מהלך המחלה ארוך. בהיעדר תסמינים ב-50% מהחולים, סימנים לנזק לכבד מתגלים לאחר 15 שנים. ההתקדמות האיטית של המחלה מבטיחה הישרדות ארוכת טווח. עלייה משמעותית בבילירובין, במיוחד על רקע נגעים אוטואימוניים, ושינויים היסטולוגיים בולטים מחמירים את הפרוגנוזה.

אבחון

שחמת מרה ראשונית של הכבד מאובחנת בשלב אסימפטומטי מוקדם על בסיס עלייה של פי 3-5 ברמת הפוספטאז הבסיסי בסרום. הפעילות של aminotransferase ורמת הבילירובין נשארים בטווח התקין. האבחנה מאושרת על ידי בדיקה אנטי-מיטוכונדריאלית חיובית, שהיא ספציפית יחסית. עם התקדמות המחלה, תכולת הבילירובין עולה ל-300-350 מיקרומול/ליטר בשלבים המאוחרים יותר, ריכוז חומצות המרה ותכולת הנחושת בסרום הדם עולה. מאופיין בהיפרליפידמיה, עלייה חדה בכולסטרול שאינו מאסטרי, היפופרוטרומבינמיה, רמת הליפופרוטאין בסרום (ליפופרוטאין X) משתנה.

האבחנה מאושרת באמצעות ביופסיית כבד. בדיקה היסטולוגית בביופסיה מגלה כולנגיטיס תוך-כבדי הרסני לא מוגלתי בשלבים המוקדמים של המחלה והיווצרות שחמת מרה בשלבים מאוחרים יותר. אבל הנתונים הללו אינם ספציפיים. האינפורמטיבית ביותר היא כולנגיוגרפיה טרנס-הפטית אנדוסקופית רטרוגרדית או מלעורית, המאפשרת להעריך את מצב דרכי המרה התוך-כבדיות (היצרות של דרכי מרה תוך-כבדיות בודדות והתרחבות של דרכי המרה החדשות שנוצרו) ודרכי מרה חוץ-כבדיות תקינות. בעזרת אולטרסאונד מתגלים גם דרכי מרה חוץ-כבדיות ללא שינוי.

אבחנה מבדלת של שחמת מרה ראשונית מתבצעת עם מחלות כגון חסימת צינור חוץ-כבדי, קרצינומה של דרכי המרה תוך-כבדית, דלקת כבד פעילה כרונית, כולסטזיס הנגרמת על ידי תרופות וכו'.

אבחון דיפרנציאלי צריך להתבצע בעיקר עם כולסטזיס חוץ-כבדי, שבו מתפתחת הפרה של יציאת המרה, הנגרמת על ידי גורמים מכניים: אבן, אדנוקרצינומה, גידול בראש הלבלב, היצרות סוגר וגידול של הפפילה התריסריון העיקרית, דלקת לבלב כרונית, אשר ניתן לגלות באמצעות אולטרסאונד, מחשב או בדיקת רנטגן.

שחמת מרה ראשונית שונה מדלקת כבד פעילה כרונית בכך שנוגדנים אנטי-מיטוכונדריים מסוג M, דומיננטיות של IgM ונגעים בדרכי המרה גוברים על שינויים פרנכימיים בכבד וכולסטזיס היקפי בביופסיה של הכבד. בדלקת כבד פעילה כרונית, מתגלה פעילות גבוהה של aminotransferases ונוגדנים לשרירים חלקים.

כולסטזיס כרוני הנגרמת על ידי תרופות, בניגוד לשחמת המרה, ממשיך עם הרס מתון של דרכי המרה האינטרלובולריות. נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים נעדרים. ביטול תרופות עלול להוביל לנסיגה של המחלה.

יַחַס

אין טיפול ספציפי. הטיפול כולל מינוי של תרופות מדכאות חיסון, אנטי דלקתיות, אנטי פיברוטיות, חומצות מרה. התזונה דורשת צריכת חלבון מספקת, הגבלת שומנים ושמירה על התוכן הקלורי הנדרש במזון.

ניתן לטפל בגרד עם כולסטירמין במינון של 10-12 גרם ליום (כפית לכוס מים 3 פעמים ביום) 40 דקות לפני ארוחת הבוקר, 40 דקות לאחר ארוחת הבוקר ו-40 דקות לפני ארוחת הצהריים. בנוסף, ויטמינים A, D, E, K נקבעים בעיקר באופן פרנטרלי. משתמשים בקורטיקוסטרואידים, אבל בגלל הפוטנציאל האפשרי שלהם לאוסטאופורוזיס ואוסטאומלציה הקשורים לשחמת מרה ראשונית, הם נמנעים בדרך כלל.

יש למרוח D-penicillamine במינון של 300-600 עד 900 מ"ג ליום בשילוב עם ויטמין B6. התרופה מנרמלת את רמת ה-IgM ואת הקומפלקסים החיסונים במחזור הדם בנסיוב הדם ומשפרת את שיעורי ההישרדות. אבל ל-D-Penicillamine יש תופעות לוואי חמורות: עיכוב של hematopoiesis של מח העצם עם ציטופניה ואלח דם, התפתחות של נפרופתיה, חום, ארתרלגיה, מיאלגיה. עם מינון אחזקת סובלנות טובה של 150-250 מ"ג ליום.

Azathioprine עשוי לשפר פרמטרים קליניים ומעבדתיים בתחילת הטיפול. אבל הניסויים הקליניים שלה הראו היעדר השפעה חיובית על הפרוגנוזה והתפתחותם של סיבוכים מסוכנים. לכן, השימוש באזתיופרין בשחמת מרה ראשונית אינו מוצדק.

שחמת מרה ראשונית של הכבד היא אחת האינדיקציות העיקריות להשתלת כבד, שיכולה להחזיר את הבריאות למטופל למשך מספר שנים.

תַחֲזִית

עם מהלך אסימפטומטי של המחלה, תוחלת החיים היא 15-20 שנים או יותר. הפרוגנוזה בחולים עם ביטויים קליניים גרועה יותר - מוות מאי ספיקת כבד מתרחש תוך כ-7-10 שנים. התפתחות מיימת, דליות של הוושט, אוסטאומלציה, תסמונת דימום מחמירה משמעותית את מהלך המחלה. לאחר השתלת כבד, ההסתברות להישנות שחמת המרה הראשונית מגיעה ל-15-30%.

שחמת מרה משנית

שחמת מרה משנית של הכבד מתפתחת עם הפרה ממושכת של יציאת המרה דרך צינורות מרה תוך וחוץ-כבדיים גדולים. את התפקיד המוביל בהתפתחות המחלה ממלאים היצרות דלקתית וציקטרית של דרכי המרה, גידולים של אזור ה-hepatopancreatoduodenal ומומים מולדים של דרכי המרה החוץ-כבדיות. כולסטזיס חוץ-כבדי קשור בדרך כלל לזיהום חיידקי.

אטיולוגיה ופתוגנזה

הפרה חלקית או מלאה של יציאת המרה מהכבד מתרחשת עקב חסימה של צינור המרה המשותף או אחד מענפיו הגדולים. הגורמים העיקריים לפגיעה בפתיחות של דרכי המרה הנפוצות הן לרוב היצרות לאחר ניתוח או אבנים בדרכי המרה, המלוות. לפיכך, שחמת מרה משנית קשורה פתוגנטית עם cholelithiasis וניתוחים על דרכי המרה (לרוב כריתת כיס המרה). המהלך הארוך של דלקת לבלב כרונית יכול גם להוביל להיווצרות של היצרות דרכי מרה.

בדרך כלל, חולים עם סרטן הלבלב או דרכי המרה אינם שורדים כדי לפתח שחמת מרה משנית. עם זאת, במקרים נדירים, עם התפתחות איטית של סרטן של ראש הלבלב, Vater papilla או דרכי המרה, עלולה להתרחש חסימה מכנית של דרכי המרה החוץ-כבדיות. סיבות נדירות כוללות גם גידולים שפירים וציסטה נפוצה בצינור המרה. בילדים המחלה מתפתחת בעיקר על רקע אטרזיה מולדת של דרכי המרה או סיסטיק פיברוזיס.

התמונה ההיסטולוגית של שחמת המרה המשנית דומה לזו של שחמת המרה הראשונית, למעט היעדר הרס של דרכי המרה האינטרלובולריות והקטנות והצטברות של מרה בציטופלזמה של הפטוציטים צנטרילובולריים ובלומן של נימי המרה.

תסמינים

בהתאם למידת החסימה, שחמת מרה משנית של הכבד יכולה להתפתח לאורך תקופה של 3-12 חודשים עד 5 שנים. בתקופה הראשונית של המחלה, שולטים הסימפטומים של הפתולוגיה הראשונית שגרמה לחסימת דרכי המרה. המשך התפתחות המחלה דומה לשחמת מרה ראשונית.

המחלה מאופיינת בסימפטומים של כולסטזיס תוך-כבדי. התופעות הבולטות ביותר וגירוד בעור. ככל שהצהבת מתקדמת, מופיעים שתן כהה וצואה דהויה. לעתים קרובות יש בחילות, חום בדרגה נמוכה (עלייה מתמשכת בטמפרטורת הגוף עד 37-38 מעלות צלזיוס), חום אפיזודי, כאבים בבטן הימנית הקשורים להחמרה של cholangitis או קוליק מרה. מאופיין בירידה מתקדמת במשקל ובתסמונת אסתנית (ירידה בביצועים, עייפות, חולשה, ישנוניות בשעות היום, ירידה בתיאבון, מצב רוח מדוכא), סטאטוריה, כבד וטחול מוגדלים.

בשלב המאוחר של המחלה מתרחשים יתר לחץ דם פורטלי ואי ספיקת כבד. סיבוכים: התפתחות מורסות כבדיות ודלקת מוגלתית חריפה של וריד השער וענפיו (פילפלביטיס).

אבחון

יש לחשוד בשחמת מרה משנית בכל המקרים בהם יש לחולה עדויות קליניות ומעבדתיות לחסימת מרה חוץ-כבדית ממושכת, במיוחד אם יש היסטוריה של כולליתיאסיס, ניתוחי מרה, דלקת כולנגיטיס עולה או כאב בהיפוכונדריום הימני. חשוב גם לקחת בחשבון את התכונות של מהלך התקופה המוקדמת של המחלה.

כאשר בודקים מטופל, מתגלה צהבהבות אופיינית של העור, שריטות, קסנתלסמה וקסנתומות. מישוש של הבטן מגלה טחול מוגדל, כבד מוגדל ורגישות שלו. כלי הקשה קובעים גם את הגדלה של הכבד והטחול. מדידת טמפרטורת הגוף יכולה לחשוף את עלייתה.

בדגימות דם ביוכימיות, עלייה ברמת הכולסטרול, בילירובין, אמינוטרנספראזות, פוספטאז אלקליין ו-5 "-נוקלאוטידאז. בחלק מהחולים רמות גמא גלובולינים ו-IgM מוגברות. נתוני בדיקת הדם הכללית מאופיינים באנמיה , לויקוציטוזיס ו- ESR מואץ. הנתונים הכלליים מאופיינים על ידי צביעה אינטנסיבית של שתן, נוכחות של פיגמנטים מרה, פרוטאינוריה. עבור שחמת מרה משנית, כמו גם עבור ראשוני, שינויים בספקטרום השומנים אופייניים, כולל הופעה של חריגה. ליפופרוטאין X.

על פי תוצאות אולטרסאונד בטן, נקבעת עלייה בכבד ובטחול, כמו גם הגורם לחסימת דרכי המרה (אבן, היצרות, גידול וכו'). הגורם המובהק לחסימה יכול להיקבע על ידי כולנגיוגרפיה טרנס-הפטית מלעורית או כולנגיופנקריאטוגרפיה אנדוסקופית רטרוגרדית. במידת הצורך מבוצעת ביופסיית כבד. בשלבים המאוחרים של המחלה מתבצעת בדיקה אנדוסקופית של מערכת העיכול (וושט, גסטרוסקופיה, סיגמואידוסקופיה) לאיתור יתר לחץ דם פורטלי.

יַחַס

הדבר העיקרי בטיפול ומניעה של שחמת מרה משנית של הכבד הוא הסרה אנדוסקופית או כירורגית של חסימה של דרכי המרה על מנת להחזיר את הפטנציה של דרכי המרה ולנרמל את יציאת המרה. הניתוח עשוי לכלול כולדוכוטומיה, כולדופוסטומיה, חילוץ אבנים בדרכי המרה, בוג'ינאז' אנדוסקופי של היצרות דרכי מרה חוץ-כבדיות, תומכים אנדוסקופיים של דרכי מרה נפוצות, הרחבת בלון וניקוז צינורות מרה חיצוניים. שיקום הרחם של דרכי המרה מביא לשיפור ניכר במצבו של החולה ולעלייה בתוחלת החיים, גם בשחמת בוגרת.

אם לא ניתן לבטל את החסימה של דרכי המרה (לדוגמה, עם כולנגיטיס טרשתית ראשונית), תרופות אנטיבקטריאליות נקבעות לטיפול ולמניעת הישנות של כולנגיטיס חיידקית. מגיני כבד, ויטמינים מקבוצת B וויטמינים נוגדי חמצון (A, C, E), סלניום נקבעים גם כן. כדי להפחית גירוד, נעשה שימוש באנטי-היסטמינים ותרופות הרגעה. בשלבים המאוחרים של המחלה, יש לציין השתלת כבד.

כדי למנוע התפתחות של שחמת מרה משנית, יש צורך באבחון וביטול בזמן של מחלות המובילות לפגיעה בפטנציה של דרכי המרה החוץ-כבדיות.

תַחֲזִית

המחלה מתקדמת בהכרח אם החסימה של דרכי המרה נותרת בלתי נפתרת. בשלב המאוחר של המחלה מתעוררים סיבוכים: דימום בוושט, קיבה או מעי, פקקת וריד השער, מיימת, קרצינומה הפטוצלולרית, זיהומים ביניים. תוחלת החיים נקבעת במידה רבה על ידי הגורמים לחסימת דרכי המרה והאפשרות של חיסולם. לאחר השתלת כבד, תיתכן התפתחות של הישנות של היצרות ושחמת.

השתלת כבד

השתלת כבד היא שיטה לטיפול בחולים עם שינויים בלתי הפיכים בכבד בשלב הסופני. קשה לקבוע מתי בדיוק יש לבצע את הפעולה. בחולים עם צורה מתמשכת של אי ספיקת כבד, אינדיקציות להשתלה הן אנצפלופתיה בשלב III או IV, הפרעות בקרישת הדם (זמן פרוטרומבין יותר מ-20 שניות), היפוגליקמיה חמורה.

השתלת כבד מיועדת לחולים עם מחלות כבד כרוניות (שחמת כבד, שחמת מרה ראשונית ומשנית, אטרזיה ממאירה, מולדת ונרכשת של דרכי המרה התוך וחוץ-כבדיות, הפרעות מטבוליות מולדות וכו'), מסובכות על ידי מיימת, שאינן ניתנות לטיפול. טיפול, אנצפלופתיה, דימום מדליות של הוושט, כמו גם דלקת צפק חיידקית ספונטנית והפרות חמורות של התפקוד הסינתטי של הכבד (קרישה, היפואלבומינמיה).

• אילו רופאים כדאי לך לראות אם יש לך שחמת מרה ראשונית

מהי שחמת מרה ראשונית

שחמת מרה ראשונית (PBC)- מחלה הרסנית-דלקתית כרונית של דרכי המרה האינטרלובולריות והמחיצות בעלת אופי אוטואימוני, המובילה להתפתחות של cholestasis.

מה גורם לשחמת מרה ראשונית?

PBC היא מחלה עם אטיולוגיה לא ידועה שבה דרכי המרה התוך-כבדיות קורסות בהדרגה. בשנת 1826, רייר, בספרו "מחלות עור", פרסם את הדיווח הראשון על קסנתומות וקסנתלסמות המתרחשות בנשים בגיל העמידה. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1851 על ידי אדיסון וגאל, שמצאו קשר בין מצב העור (קסנטומות גושי) לבין הפטופתיה. המונח "PBC" אינו מדויק, שכן בשלבים המוקדמים של התהליך הפתולוגי ישנם סימנים של cholangitis הרסנית כרונית שאינה מוגלתית.

שְׁכִיחוּת.השכיחות הממוצעת של PBC היא 40-50 מקרים לכל מיליון מבוגרים. המחלה תוארה כמעט בכל האזורים הגיאוגרפיים. זה מופיע בעיקר אצל נשים (היחס בין גברים ונשים מושפעים הוא 6:10, בהתאמה) בגיל העמידה (35-60 שנים) ויכול להיות בעל אופי משפחתי. ההסתברות לפתח את המחלה בקרב הקרובים גבוהה פי 570 מאשר באוכלוסייה הכללית. מדי שנה, PBC משפיע על בין 4 ל-15 אנשים לכל מיליון תושבים.

פתוגנזה (מה קורה?) במהלך Primary Biliary Cirrhosis

קיים קשר בין שכיחות PBC לאנטיגנים היסטו-תאימות: בפרט, B8, DR3, DR4, DR2 אופייניים למחלות אוטואימוניות שונות. בנוסף, לעתים קרובות מזוהים האנטיגן HLA-DRW8, DRB1x0301HLA, DRB1x0803HLA. נתונים אלה מראים תפקיד משמעותי של הרקע האימונוגנטי, הקובע נטייה תורשתית. בפיתוח PBC, יש צורך לקחת בחשבון גורמים סביבתיים. סוכני חיידקים שונים טוענים שהם גורם טריגר, שיכול לעורר תגובות חיסוניות עקב חיקוי מולקולרי עם תת-יחידת ה-Er של פירובאט דהידרוגנאז, המהווה יעד ל-AMA, ופפטידים לקולטן HLA class II. כלומר לא נכלל בתפקידם של גורמים הורמונליים, תוך לקיחה בחשבון את היחס בין מספר הנשים והגברים החולים.

המחלה נגרמת על ידי הפרעות חיסוניות קשות, המובילות להרס של דרכי המרה. נכון לעכשיו, נחשבים שלושה מנגנונים אפשריים של הרס חיסוני של אפיתל המרה ב-PBC:

• אינדוקציה של תגובה של תאי T עקב אינטראקציה בין תאים מציגי אנטיגן לבין תאי עוזר T מסוג 1.
• אינטראקציה ישירה של עוזרי T עם MHC אנטיגני (תסביך היסטו-תאימות מרכזי) מחלקה II, המתבטאת על הכולנגיוציט. בשני המקרים, ההרס יכול להתבצע הן על ידי אפקטורים של לימפוציטים מסוג T והן על ידי לימפוציטים NK תוך השתתפות של נוגדנים בתגובה של ציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים.
• נזק לתאים על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים מסיסים המופרשים במהלך האינטראקציה של תאים מציגי אנטיגן (APCs) עם עוזרי T. סימן ישיר למוות של תאי אפיתל מרה הוא אפופטוזיס, שיכול להתבצע הן על ידי עוזרי T מסוג 1 הנושאים את ליגנד ה- Fas והן על ידי ציטוקינים (IFN-y, IL-2) המופרשים על ידי תת אוכלוסיית תאים זו. נכון לעכשיו, נדונה השאלה האם תאי אפיתל המרה בעצמם יכולים לבצע הצגת אנטיגנים על ידי CD4+ לימפוציטים T או שמא הדבר מצריך עזרה של APC מקצועיים. ביטוי חריג של אנטיגנים היסטו-תאימות מסוג II (HLA-DR ו-DQ) ומולקולות הידבקות בין-תאיות (ICAM-1) על כולנגיוציטים של חולי PBC תומך במנגנון הראשון. בפיתוח נוסף של PBC, נזק כימי להפטוציטים מתרחש עקב הפרה של ניקוז המרה, הנגרמת על ידי הרס של דרכי המרה הקטנות. מספר דרכי המרה התוך-כבדיות יורד, מה שתורם לשמירה של חומצות מרה, בילירובין, כולסטרול, נחושת וחומרים אחרים המופרשים או מופרשים בדרך כלל למרה. ריכוז גבוה של חומצות מרה וחומרים אחרים מחמיר נזק נוסף לתאי הכבד.

ב-PBC, תגובה דומה לדחיית השתל עשויה להיות ספציפית לחוסר תפקוד ציטוטוקסי של לימפוציטים T. לאפיתל ודרכי המרה מחדירים לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T ולימפוציטים CD4. ציטוקינים המיוצרים על ידי לימפוציטים מסוג T פעילים תורמים לפגיעה בתאי האפיתל של דרכי המרה (דרכי המרה) במקביל, מספר ופעילות תפקודית של T. -מדכאים מופחתים באופן משמעותי. ייצור מוגבר של אנטיגנים מסוג HLA I וביטוי של אנטיגנים מסוג HLA Class II d0. להראות את תפקידה של מערכת החיסון בהרס של הצינורות. יש אובדן סבילות לרקמות הנושאות מספר רב של אנטיגנים היסטו-תאימות. במובנים רבים, PBC מייצג מחלת שתל מול מארח.

יש לשים לב לייצור איזוהמגלוטינינים, הנקבעים בריכוז גבוה יותר בנסיוב של חולים עם PBC מאשר בנסיוב של חולים במחלות כבד אחרות.

אנטיגנים מיטוכונדריאליים ו-AMA ממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של PBC. המנגנון הישיר של מוות תאי של אפיתל המרה הוא אפופטוזיס, אשר יכול להתבצע על ידי עוזרי T מסוג 1 הנושאים את ליגנד Fas, ציטוקינים IFN-y, IL-2. כנראה, האוטואנטיגן העיקרי קשור למיטוכונדריה. AMA ספציפיים מתגלים ב-35% מהחולים ומשמשים כאינדיקטור למנגנונים האוטואימוניים של PBC. ANA מתגלה ב-20-50% מהחולים. PBC מאופיין בנוכחות של AMA הממוקם על הממברנה המיטוכונדריה הפנימית, ספציפית לקומפלקסים של 2-oxoacid dehydrogenases הממוקמים על הממברנה המיטוכונדריה הפנימית. ב-PBC מתגלים לרוב נוגדנים עצמיים לרכיב ה-Eg של קומפלקס פירובאט דהידרוגנאז (PDC-E2). AMA מדכא את הפעילות של PDC-Eg, הפועל כמטרה אימונודומיננטית. נוגדנים מיוצגים על ידי IgG3IgM ונמצאים בסרום ובמרה של החולים. נוצר קשר בין פעילות התהליך לבין רמת תאי B ספציפיים ל-PBC בסרום הדם. דרכי המרה הן היעד להתפתחות תגובה דלקתית ותגובה חיסונית AMA נקשרת לממברנה הקודקודית של תאי אפיתל דרכי המרה, שעל פני השטח שלה ממוקמים חלבונים ממכלול היסטו-תאימות (MHC) מחלקה II. ביטוי נוסף מתרחש מאוחר בהתפתחות המחלה. נוכחותם של תאי T מופעלים קשורה לתהליך נמק דלקתי מתמשך בדרכי המרה. מולקולות הידבקות המעצימות את התגובה החיסונית נמצאו על תאי אפיתל המרה ועל לימפוציטים.לימפוציטים T ממלאים תפקיד מוביל בפגיעה בדרכי המרה התוך-כבדיות. עוזרי T ספציפיים ל-CD4 חיוביים ל-RPS-E2 (Txi ו-TX2) נמצאים בדם ובכבד ההיקפי של חולים עם PBC. בכבד של חולים, Txi שולט, וממריץ את התגובה החיסונית התאית באמצעות ייצור IL-2 ו-IFN-γ. בחולים, נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים (AMA) מתגלים בדם ב-95% מהמקרים. הוכח כי המיטוכונדריה הן היצרן העיקרי של חלבונים חופשיים. רדיקלים בגוף, שהיווצרותם עולה עם ריכוז תוך תאי גבוה של מלחי מרה. רדיקלים חופשיים מפעילים את ההפעלה של קספסות המבצעות את ה-Cad האפופטוטי, מה שמוביל בסופו של דבר למוות של אפיתל המרה. הפעלה של לימפוציטים T עם גיוס לאחר מכן של לימפוציטים B וייצור נוגדנים עלולים להוביל להרס של תאי אפיתל דרכי מרה. AMAs מגיבים עם רכיבים תת-תאיים של חיידקים גראם-שליליים ו-Gram-positive.

ההשפעה הפרו-דלקתית של לויקוטריאנים ידועה היטב. אנדוטוקסינים משחררים לויקוטריאנים (LTC-4, LTD-4 ו-LTE-4), שעלולים להוביל לדלקת כבד פולמיננטית תוך 6 שעות. ל-3 סוגים של תאי כבד יש את היכולת לייצר לויקוטריאנים: תאי קופפר כוכבים, תאי מאסט ואולי הפטוציטים עלייה של לויקוטריאנים ב-PBC, היא יכולה להיגרם משתי סיבות: מצד אחד, יש חדירות מונוציטים ומקרופאגים מובהקים המייצרים לויקוטריאנים, מצד שני, הפרשת לויקוטריאנים במרה עלולה להיות קשה עקב שינויים אופייניים בדרכי המרה. לפיכך, שימור של לויקוטריאנים יכול להוביל לפגיעה חמורה במבנה האיבר.

תסמינים של שחמת מרה ראשונית

תכונות של ביטויים קליניים:

יש מהלך אסימפטומטי, איטי ומתקדם במהירות של המחלה. נשים מהוות 90% מהחולים עם PBC. הגיל הממוצע של החולים הוא 35-60 שנים, אך ניתן להבחין בתנודות בין 20 ל-80 שנים. אצל גברים, מהלך התהליך הפתולוגי דומה. ברבע מהחולים המחלה אינה סימפטומטית. לעתים קרובות, במהלך המחקר, אנשים כאלה מגלים עלייה בפעילות של פוספטאז אלקליין, GGTP, עלייה בכולסטרול, AMA מתגלים בטיטר האבחון עם בדיקות תפקודי כבד תקינות. המחלה מתחילה פתאום, לרוב יש חולשה, גירוד, לא מלווה בצהבת. ככלל, חולים פונים תחילה לרופא עור. צהבת עשויה להיעדר בתחילת המחלה, אך מופיעה 6 חודשים עד שנתיים לאחר הופעת הגירוד. ב-25% מהמקרים, שני התסמינים מתרחשים בו זמנית. הופעת צהבת לפני גירוד היא נדירה ביותר. מטופלים מודאגים לעתים קרובות מכאבים ברביע העליון הימני של הבטן.

ב-15% מהחולים מבודד מהלך אסימפטומטי של PBC, המאופיין בהיעדר תסמינים קליניים ספציפיים.כ-30% מהחולים עלולים לסבול מהפטומגליה ללא טחול. אבחנה מוקדמת מאוד יכולה להתבצע אם אנזימים של אינדיקטור כולסטזיס ונוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים מוגברים, או אם כבר התפתח סיבוך. משך המחלה המאופיינת בקורס אסימפטומטי הוא בממוצע 10 שנים, ובנוכחות ביטויים קליניים - 7 שנים.

גירוד מוגבר בשלב אסימפטומטי של המחלה מוביל לעיתים קרובות חולים לרופא עור, שינויים פסיכולוגיים קלים - לפסיכיאטר. גלולות פסיכואקטיביות יכולות להחמיר את התסמינים. בנוסף לעייפות, עלולים להצטרף כאבי מפרקים. כ-50% מהחולים סובלים מהפטומגליה, אך רוב הטחול אינו מוגדל. דימום מורחבים של הוושט נדיר בשלב זה.

הסימפטום העיקרי של השלב האנטיטרי המובהק הוא גירוד, שמתעצם בלילה, מפריע לחיים הרגילים. המסרקים מכסים את הגב, הזרועות והירכיים. Xanthelasmas ו xanthomas עלולים להוביל paresthesias בגפיים עקב התפתחות של פולינוירופתיה היקפית. יש "כתמי עכביש", או עכבישים, אריתמה בכף היד, ולפעמים האצבעות לובשות צורה של מקלות תופים. הפטומגליה מתגלה ב-70-80% מהחולים, ו-splenomegaly - ב-20%. חמצת צינורית כלייתית וגלומרולונפריטיס מקומית הם נדירים. לחולים יש רגישות יתר לתרופות, במיוחד פנותיאזינים, תרופות היפנוטיות וסטרואידים אנבוליים. גורמים אלה מעוררים או מגבירים כולסטאזיס וביטויים קליניים. אם צהבת הריון נמשכת לאחר ההריון, זה בדרך כלל מצביע על אפשרות של PBC. מתן קלופיברט עקב עלייה בכולסטרול ובטריגליצרידים בסרום עלול להוביל להיווצרות אבני מרה כתוצאה מהפרשה מוגברת של כולסטרול למרה.

טיפול מוגבר או לא יעיל בגרד מצביע על פרוגנוזה גרועה. רבים מהחולים הללו אינם חיים מעבר ל-5 שנים. בילירובין בסרום בדרך כלל גדול מ-5 מ"ג%. המרלופיה (עיוורון לילה) עלולה להיות תוצאה של ספיגה מופחתת של ויטמין A. שינויים בעצמות בצורה של אוסטאופורוזיס מתפתחים כסיבוך של כולסטזיס כרוני ובולטים במיוחד עם צהבת. תוארו שברים ספונטניים, החלקת דיסקים וכאבי עצמות כלליים. מאמינים שהגורם למצבים הנ"ל הוא ספיגה מופחתת של ויטמין D. ספיגה לקויה של ויטמין K עלולה להוביל לשינויים בקרישת הדם. במקרים מסוימים נצפית עליה בריכוז הנחושת בפלזמה ועלייה בהפרשת הנחושת בשתן.

בין שאר הביטויים הקליניים, ניתן להבחין בשלשולים, סטאטוריה. לעתים קרובות נוצרו כיבים בתריסריון, מסובכים על ידי דימום. דימום מה-VRV של הוושט עשוי להיות הביטוי הראשון של המחלה. בשלב זה, יתר לחץ דם פורטלי הוא פרסינוזואידי. קיים קשר של PBC עם כמעט כל המחלות האוטואימוניות הידועות, במיוחד עם מחלות רקמות חיבור מערכתיות, בפרט עם דלקת מפרקים שגרונית, דרמטומיוזיטיס, זאבת אריתמטית מערכתית, סקלרודרמה ותסמונת CREST. יש דלקת קרטולחמית, תסמונת סגרן. ביטויי עור נוספים כוללים נימי דם אימונוקומפלקס וחזזית פלנוס. דלקת בלוטת התריס אוטואימונית מתפתחת בכ-20% מהמקרים, זפק רעיל מפוזר שכיח. קיימת אפשרות להתפתחות ב-PBC של טרומבוציטופניה אוטואימונית והופעת נוגדנים עצמיים לקולטני אינסולין. מצד הכליות, מציינת התפתחות של גלומרולונפריטיס קרומית הקשורה ל-IgM. כתוצאה משקיעת נחושת באבובות הכליה הדיסטליות, עלולה להתפתח חמצת צינורית כלייתית. יציאת יציאת מרה מופחתת ונזק חיסוני ללבלב תורמים להתפתחות אי ספיקה שלו. מצד מערכת הנשימה, נצפתה פיברוזיס אינטרסטיציאלי. לעתים קרובות נצפה התפתחות של תהליך גידול של לוקליזציה שונות.

בשלב הסופי, אנו רואים תמונה מפורטת של שחמת הכבד. צהבת עלולה להיות מלווה בשקיעה של מלנין בעור. עלייה בקסנתלסמה, קסנתומות ואריתמה בכף היד. מיימת, דימום מדליות בוושט ובקיבה, אלח דם או תרדמת כבד המוביל בסופו של דבר למוות.

אבחון של שחמת מרה ראשונית של הכבד

תכונות אבחון:

חשובה באבחון של PBC היא היפרבילירובינמיה חמורה, המשקפת את תהליך הפירוק ויחד עם אינדיקטורים נוספים לאי ספיקת כבד, מהווה גורם פרוגנוסטי לא חיובי למהלך המחלה. יש עלייה בפעילות של פוספטאז אלקליין (AP), ככלל, יותר מ 4 פעמים, AST 2 פעמים; טיטר AMA הוא 1:40 היפרגמגלבולינמיה.

מיקרוגלובולינים נמצאים בעיקר בחולי PBC עם keratoconjunctivitis sicca וברוק של חולים עם תסמונת Segren. מיקרוגלובולין קשור לריכוז ה-IgG ותלוי בשלב ההיסטולוגי האישי, הנראה בבירור בתגובות של דחיית השתל במהלך השתלת כבד.

אימונוגלובולין M הוא אינדיקטור ביוכימי חשוב באבחון של PBC. הוא מופיע כמונומר ובעל תכונות פיזיקוכימיות שונות מ-IgM פולימרי אצל אנשים בריאים. לחולים עם IgM מונומרי יש עלייה בקריוגלובולינים ובקומפלקסים של מערכת החיסון. בחולים עם PBC, IgM מסונתז בכבד ובמעי הדק.

בחולים עם דלקת כבד כרונית ו-PBC, הפרשת IgA מוגברת. במיקרוסקופ אלקטרוני, ניתן לזהות IgA בתאי אנדותל דרכי מרה בעלי קליבר קטן. עם זאת, מחסור ב-IgA, למרות שהוא נדיר מאוד, יכול להיות מאובחן ב-PBC (רק ב-0.3% מהאוכלוסייה הכללית). מחסור ב-IgA נמצא גם בזאבת אדמנתית מערכתית, דלקת מפרקים שגרונית, תסמונת Segren ומחלות דומות למצבים אלו.

ב-50% מהחולים עם PBC, ריכוז ה-IgG בדם גדל.

נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים נמצאים בתת-הקבוצה הגבוהה של IgG-3. עוד ב-1965, Walker et al. תיאר נוגדנים אנטי-מיטוכונדריים (AMA), אשר בחולי PBC קיימו אינטראקציה עם מיטוכונדריה של כבד חולדה, כליות עכברים ולב בקר. לאחר הפרדת הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית והחיצונית, נמצא כי נוצרו נוגדנים כנגד האנטיגנים של הממברנה הפנימית. אנטיגן רגיש לטריפסין הספציפי הזה ל-PBC נקרא M-2. מנקודת מבט קלינית, מעניין שבהתאם לנוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים, ניתן לחלק את חולי PBC ל-3 קבוצות: בקבוצה הראשונה יש רק נוגדנים אנטי-M-2, השנייה אנטי-M-2 ואנטי. -M-8, והשלישי - נוגדנים אנטי-M-2, אנטי-M-4 ואנטי-M-8.

נוגדנים אנטי-גרעיניים (AHA) מתגלים גם ב-10-40% מהחולים עם PBC, בהתאם לשיטת הקביעה. ל-40% מהחולים עם PBC יש נוגדנים לממברנות הפטוציטים. כולם שייכים ל-IgM.

בנוסף, נמצאו נוגדנים למיקרופילמנטים, חוטי ביניים ומיקרוטובולים הנמצאים בציטופלזמה ויוצרים את מה שנקרא ציטושלד, בחולים עם PBC.

אינדיקטור רגיש מאוד הוא pseudocholinesterase, אשר מסונתז רק על ידי תאי כבד. אם רמתו היא מעל 1000 ME בשלב הסופי של המחלה, הדבר עשוי להצביע על פרוגנוזה גרועה. עם עלייה בכולסטאזיס, ריכוז הנחושת ברקמת הכבד עולה. רמות הנחושת יכולות להגיע ל-1000 מ"ג/ג' חומר יבש, המקביל לריכוז שנמצא במחלת וילסון או שחמת הילדות ההודית. נחושת מצויה בריכוז גבוה בסרום, בשתן ובכליות, במיוחד באבוביות, שם היא מעורבת בהתפתחות של חמצת צינורית כלייתית. שקיעת נחושת היא משנית. נכון להיום, קיימת דעה כי לנחושת אין תפקיד אטיולוגי בהתפתחות המחלה. נחושת כבדית מצטברת בליזוזומים של הפטוציטים. כמה מחברים מתארים hypozincemia, אחרים - עלייה באבץ בדם.

בדיקות מעבדה אינן מבחינות בין כולסטזיס תוך-כבדי לחוץ-כבדי, לכן, נעשה שימוש בשיטות מחקר נוספות בעלות חשיבות משנית, כגון אולטרסאונד, רדיונוקלידים אבחנתיות כבד כבד (GBSH), כולנגיוגרפיה תוך ורידית, כולנגיוגרפיה טרנס-כבדית, כולנגיוגרפיה טרנס-כבדית, כולנגיוגרפיה אנדוסקופית רטרוגרדית (ER) טומוגרפיה. ERCP חשוב במיוחד באבחנה מבדלת של PSC. שיטות אלו מאפשרות לאפיין את מצב מערכת המרה, כיס המרה, ובכך מאפשרות לשלול כולסטזיס חוץ-כבדי.

בעת ביצוע מחקר היסטולוגי של הפטוביופטט, מבחינים ב-4 שלבים מורפולוגיים של PBC.

שלב א'(פורטל) מאופיין בהרס דלקתי של דרכי המרה הבין-לובריות והמחיצות. השינויים הם מוקדים. דלקת מלווה בנמק של האזור הפרידוקטלי, התרחבות וחדירה של דרכי השער על ידי לימפוציטים, תאי פלזמה, מקרופאגים ואאוזינופילים נצפים. בין התאים החודרים לדרכי השער, מוצאים זקיקים לימפואידים שנוצרו. הפרנכימה של אונה הכבד בשלב זה נשארת שלמה. סימנים היסטולוגיים של cholestasis אינם נקבעים.

שלב ב'(periportal) מתבטא בהתפשטות של דרכי המרה. ההסתננות הדלקתית משתרעת מעבר לדרכי השער. מספר דרכי המרה הבין-לובריות והמחיצות יורד ככל שהם נהרסים. מופיעות דרכי פורטל "ריקות", שחדרים דלקתיים שלהן אינם מכילים דרכי מרה. בהקשר להפחתת דרכי המרה בכבד, מתגלים סימנים של cholestasis (גרגירים חיוביים ל-orcein נקבעים בהפטוציטים periportale, תכלילים של פיגמנט מרה, הציטופלזמה של hepatocytes מתנפחת, מתנפחת, מופיעים גופי Mallory).

שלב III(מחיצה) מאופיין בשינויים פיברוטיים ללא היווצרות של צמתי התחדשות. מופיעים גדילי רקמת חיבור, המשתרעים מהדרכיים הפורטליים ומחברים מסלולים סמוכים (portoportal septa), ורידים מרכזיים עם tracts portal (portocentral septa). חדירת דלקת מתפשטת לאורך חוטי רקמת חיבור. התפשטות דרכי המרה מחמירה, ביטויי הכולסטזיס מתרחבים לא רק לפריפורטל, אלא גם לאזור המרכזי. ההפחתה של דרכי המרה הבין-לובריות והמחיצות מתקדמת. תכולת הנחושת ברקמת הכבד עולה (ראה תוספת צבע באיור XVIII).

שלב IV(שחמת) - תמונה מורפולוגית של שחמת מיקרו-רונודולרית בולטת עם הפרה של הארכיטקטוניקה של הכבד והיווצרות צמתים מתחדשים על רקע שינויים פיברוטיים בולטים; סימנים של כולסטזיס היקפי ומרכזי.

קריטריונים לאבחון עבור PBC:

• גירוד עז, ​​ביטויים חוץ-כבדיים (תסמונת יבשה, דלקת מפרקים שגרונית וכו').
• להגדיל פי 2-3 את הפעילות של אנזימי כולסטזיס.
• אין שינויים בדרכי המרה החוץ-כבדיות
• נוכחות AMA בטיטר 1-40 ומעלה.
• הגדלת רמת ה-IgM בסרום הדם.
• שינויים מורפולוגיים אופייניים בפונטקט של הכבד.

האבחנה של PBC היא ככל הנראה בנוכחות הקריטריונים הרביעי והשישי או 3-4 מהסימנים הללו.

PBC נבדל מחסימה של דרכי המרה החוץ-כבדיות, כולנגיטיס טרשתית ראשונית, כולנגיוקרצינומה, דלקת כבד אוטואימונית, כולסטזיס הנגרמת על ידי תרופות, דלקת כבד נגיפית כרונית C וסרקואידוזיס.

לאבחנה מבדלת של PBC עם חסימה של דרכי המרה החוץ-כבדיות, כולנגיטיס טרשתית ראשונית, היפופלזיה של דרכי המרה התוך-כבדיות, יחד עם קביעת AMA, רצוי להמחיש את עץ המרה (סונוגרפיה אנדוסקופית, אנדוסקופית רטרוגרדית או טרנס-הפטית מלעורית ). לא כולל דלקת כבד אוטואימונית מאפשרת קביעת סמנים אימונולוגיים כגון AMA class M-2, הדומיננטיות של IgM בסרום הדם, שכיחות נזקי דרכי המרה על פני שינויים פרנכימיים בדגימות ביופסיית כבד, הרס של דרכי מרה בין-לובריות ומחיצות. גילוי גרנולומות של תאי אפיתלואיד ותאים ענקיים בדגימות ביופסיית כבד במקרים אלו, השונות מגרנולומות PBC במספר רב של לויקוציטים אאוזינופיליים, מסייע בהבחנה בין PBC לבין כולסטזיס המושרה על ידי תרופות המלווה בסמנים של אוטואימוניות.

טיפול בשחמת מרה ראשונית

תכונות של טיפול PBC:

נכון לעכשיו, אין טיפול ספציפי יעיל מספיק עבור PBC.

התזונה כוללת צריכה מספקת של חלבון ושמירה על התוכן הקלורי הנדרש של המזון. בנוכחות סטאטוריה, צריכת שומנים ניטרליים מוגבלת ל-40 גרם ליום.

בטיפול בגרד משתמשים בתרופות:

• cholestyramine, המינון של התרופה הוא 12 גרם ליום; כולסטיפול 5-30 גרם ליום (עם סבילות לקויה של כולסטירמין);
• חומצה ursodeoxycholic (ursosan, ursofalk) 13-15 מ"ג/ק"ג ליום;
• phenobarbital 0.05 גרם (משרה של חמצון מיקרוזומלי בכבד);
• אנטגוניסט אופיאטים נלוקסון במינון של 0.4 מ"ג 3 פעמים ביום (פרנטרל);
• אנטגוניסט לקולטן 5-הידרוקסיטריפטמין מסוג 3 ondan-setron;
• rifampicin 300-450 מ"ג ליום;
• fozamax (אלנדרונאט) 10 מ"ג ליום ופריזומן 0.6 מ"ג ליום.

בין התרופות לטיפול פתוגנטי, הוכחה יעילותם של גלוקוקורטיקוסטרואידים וציטוסטטים.

השימוש בביספוספונטים בחולים המטופלים בגלוקוקורטיקוסטרואידים מייצב באופן משמעותי את צפיפות העצם של עמוד השדרה.

קולכיצין מעכב את סינתזת הקולגן ומגביר את הרס שלו. התרופה משפרת את התפקוד הסינתטי של הכבד. ציקלוספורין A מקל על הסימפטומים ומשפר פרמטרים ביוכימיים, אך במקביל יש לו רעילות נפרוטית והשפעה של יתר לחץ דם.

מתוטרקסט במינון של 15 מ"ג דרך הפה פעם בשבוע גם עוזר להפחית את חומרת התסמינים ולהפחית את הפעילות הביוכימית. תופעת הלוואי העיקרית שלו עלולה להיות התפתחות של פיברוזיס ריאתי, המובילה להחמרה של השינויים הפיברוטיים הקיימים בהתחלה בריאות.

תרופת הבחירה היא חומצה ursodeoxycholic (UDCA), בעלת השפעות כולרטיות, ציטופרוקטטיביות, אנטי-אפופטוטיות, אימונומודולטוריות והיפוכולסטרולמיות. שימוש ארוך טווח ב-UDCA משפר פרמטרים ביוכימיים, כולל רמות בילירובין בסרום, משפר את ההישרדות, מאט את ההתקדמות ההיסטולוגית, התפתחות שחמת ויתר לחץ דם פורטלי.

נכון להיום, מנסים להשתמש בשילוב של תרופות שונות, ובפרט UDCA עם מתוטרקסט, בודסוניד, קולכיצין ועוד. התרופה משמשת לווריד במינונים של 400-800 מ"ג. אדמטיונין לוקח חלק בתהליכים של רמתילציה וגופרית מחדש. במקרה זה, אדמטיונין פועל כתורם קבוצת מתיל או כמשרה אנזים. התרופה, המשתתפת בתגובות טרנסמלציה, שאחת מהן היא סינתזה של פוספטידילכולינים, מגבירה את ניידות הממברנה, מגבירה את הקיטוב שלהן, בתורה משפרת את תפקודן של מערכות הובלה של חומצות מרה הקשורות לממברנות הפטוציטים.

אם מזוהה hypovitaminosis D, טיפול חלופי נקבע:

• ויטמין D במינון של 50,000 IU דרך הפה 3 פעמים בשבוע או 100,000 IU לשריר פעם בחודש.
• בטיפול באוסטאומלציה סימפטומטית, שיטת הבחירה היא מתן פומי או פרנטרלי של 1,25-dihydrooxyvitamin D3, דיטרונל (אטידרון) 400 מ"ג למשך 14 ימים, ולאחר מכן תוספי סידן 500 מ"ג ליום למשך 2.5 חודשים.
• עם כאבים עזים בעצמות, סידן תוך ורידי (15 מ"ג/ק"ג ליום בצורת סידן גלוקונאט ב-500 מ"ל של תמיסת גלוקוז 5%) יעיל למשך 7 ימים.

שיטות של תיקון hemocorrection חוץ גופי משמשות לגרד עקשן, בשילוב עם היפרכולסטרולמיה ונוירופתיה קסנתומטית.

פוטותרפיה בצורת קרינת UV למשך 9-12 דקות מדי יום יכולה להפחית גירוד ופיגמנטציה.

השתלת כבד היא הטיפול היחיד בחולים עם שחמת מסובכת על ידי דימום מדליות של הוושט והקיבה, מיימת עקשנית, אנצפלופתיה כבדית, אוסטאופורוזיס קשה עם שברים ספונטניים בעצמות, קצ'קסיה. עם זאת, מאמינים שיש לבצע השתלה לפני תחילתו של אי-קומפנסציה תפקודית של הכבד, וההחלטה הסופית על הניתוח צריכה להיעשות ביחד, על ידי רופא כללי ומנתח. מחקרים מקיפים אישרו כי ההשתלה צריכה להתבצע מוקדם ככל האפשר, וזה אכן יכול להביא לעלייה בתוחלת החיים. הישנות PBC לאחר השתלה נצפית ב-10-15% מהחולים. תרופות מדכאות חיסוניות המשמשות כיום בתקופה שלאחר ההשתלה מונעות את התקדמות המחלה. דחיית השתל היא בעיה משמעותית לאחר השתלת כבד, אך היא מטופלת בהצלחה עם ציקלוספורין A סטנדרטי ופרדניזולון. לרוע המזל, טיפול בציקלוספורין A קשור לרמה גבוהה של רעילות נפרוטית ויתר לחץ דם, מה שמגביל באופן משמעותי את השימוש בו, שילוב עם UDCA עשוי לסייע במצב זה.

בכל המקרים, מתגלים נוגדנים למיטוכונדריה.

אפידמיולוגיה של שחמת מרה ראשונית

הסיבות להתפתחותו אינן ידועות, אך, ככל הנראה, גורמים גנטיים ואימונולוגיים ממלאים תפקיד בכך. היעדר התאמה לשחמת מרה ראשונית בתאומים זהים מצביע על כך שדרוש טריגר כלשהו להתפתחות המחלה אצל אנשים בעלי נטייה לכך. שחמת מרה ראשונית מאופיינת בדלקת כרונית והרס של דרכי המרה התוך-כבדיות הקטנות, מה שמוביל לכולסטזיס כרוני, שחמת כבד ויתר לחץ דם פורטלי. המחלה מופיעה בכל הקבוצות האתניות והחברתיות-כלכליות; נראה שהוא קשור לאנטיגנים HLA-DR8 ו-DQB1. אופייניים גם הפרעות בחסינות התאית, ויסות של לימפוציטים T, תוצאות שליליות של בדיקות עור, ירידה במספר לימפוציטים T במחזור ותפיסתם בדרכי הפורטל.

גורמים לשחמת מרה ראשונית

PBC הוא הגורם השכיח ביותר לכולסטזיס כרוני במבוגרים. נשים (95%) בגילאי 35-70 חולות לעתים קרובות יותר, יש נטייה משתנה. נטייה גנטית עשויה להיות כרוכה בכרומוזום, אשר כנראה משחק תפקיד. אולי יש פתולוגיה תורשתית של ויסות חיסוני. מעורב מנגנון אוטואימוני; נוגדנים מיוצרים נגד אנטיגנים הממוקמים על ממברנות המיטוכונדריה הפנימיות, מה שמתרחש ב->95% מהמקרים. נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים אלו (AMA) מייצגים את סימן ההיכר הסרולוגי של PBC, אינם ציטוטוקסיים ואינם מעורבים בפגיעה בדרכי המרה.

תאי T תוקפים את דרכי המרה הקטנות. לימפוציטים T CD4 ו-CD8 תוקפים ישירות תאי אפיתל דרכי המרה. הטריגר להתקפה אימונולוגית על דרכי המרה אינו ידוע. חשיפה לאנטיגנים זרים, כגון חומרים זיהומיים (חיידקיים או ויראליים) או רעילים, יכולה להיות אירוע מעורר. אנטיגנים זרים אלו עשויים להיות דומים מבחינה מבנית לחלבונים אנדוגניים (חיקוי מולקולרי); התגובה האימונולוגית שלאחר מכן עלולה להפוך לאוטואימונית ומנציחה את עצמה. הרס ואובדן דרכי המרה מביאים להפרה של היווצרות המרה והפרשתה (כולסטזיס). חומרים רעילים, כגון חומצות מרה, המתעכבים בתאים גורמים לאחר מכן לנזק נוסף, במיוחד להפטוציטים. כולסטזיס כרוני מוביל אפוא לדלקת בתאי הכבד והצטלקות באזורים הפריפורטליים. ככל שהפיברוזיס מתקדם לשחמת, דלקת הכבד פוחתת בהדרגה.

כולנגיטיס אוטואימונית נחשבת לפעמים כמחלה נפרדת. הוא מאופיין בנוגדנים עצמיים כגון נוגדנים אנטי-גרעיניים (ANF), נוגדנים נגד שרירים חלקים, או שניהם, ויש לו מהלך קליני ותגובה לטיפול בדומה ל-PBC. עם זאת, AMA נעדרים בכולנגיטיס אוטואימונית.

תמונה היסטולוגית של שחמת מרה ראשונית של הכבד

התמונה ההיסטולוגית של שחמת המרה הראשונית מאופיינת בהרס הדרגתי של דרכי המרה האינטרלובוליות עם חדירת דלקת של לימפוציטים ותאי פלזמה, מה שמוביל להתפתחות של כולסטאזיס, היעלמות של דרכי המרה, פיברוזיס פורטלי ובסופו של דבר, שחמת כבד. מבחינה היסטולוגית, מבחינים בארבעה שלבים של המחלה. עם זאת, בשל העובדה שהדלקת היא פסיפס במהותה וביופסיית כבד בדגימת רקמה בודדת יכולה לחשוף אזורים התואמים את כל ארבעת השלבים, לעיתים קרובות קשה להעריך את יעילות הטיפול מהתמונה ההיסטולוגית.

1. בשלב I, יש הרס מובהק של דרכי המרה הקטנות עם חדירות מונוציטית (בעיקר לימפוציטית). הסתננות מרוכזות באזור דרכי הפורטל. גרנולומות עשויות להיות נוכחות.
2. בשלב II, הדלקת לוכדת את פרנכימה הכבד מחוץ לדרכי הפורטל. רוב דרכי המרה נהרסות, השאר נראים לא תקינים. ניתן לראות פיברוזיס פורטל מפוזר.
3. בשלב III מתווספת פיברוזיס גישור לתמונה ההיסטולוגית של שלב II.
4. שלב IV - סופי, מאופיין בנוכחות שחמת חמורה והיעדר דרכי מרה בדרכי השער.

בכולסטזיס כרוני, נחושת מצטברת בכבד; רמתו עשויה לעלות על הרמה במחלת וילסון.

תסמינים וסימנים של שחמת מרה ראשונית

לרוב נשים (90% מהמקרים) בגילאי 40-60 חולות. צהבת מופיעה לאחר 6-24 חודשים. חולים מתלוננים על נמנום, אדישות. פיגמנטציה מוזרה של העור, xanthelasma ו xanthoma, שריטות, מחסור בויטמינים מסיסים בשומן אופייניים. מיימת, בצקת היקפית ואנצפלופתיה כבדית מופיעים בגמר.

במחקרי מעבדה נקבעות רמות מוגברות של פוספטאז אלקליין (AP) ו-gamma-glutamyl transpeptidase, פעילות ACT עולה מעט; ב-98% מהמקרים מתגלים טיטר גבוה של נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים (M2); רמות ה-IgM והכולסטרול בסרום בדרך כלל מוגברות.

ב-50-60% מהחולים המחלה מתפתחת בהדרגה; חולים מתלוננים על עייפות וגרד. צהבת, ככלל, מתפתחת מאוחר יותר, אך ב-25% מהחולים היא אחת התסמינים הראשונים. הכהה של העור, hirsutism, אובדן תיאבון, שלשולים וירידה במשקל עלולים להתרחש גם כן. בשכיחות נמוכה יותר, דימום דליות או מיימת הם התסמין הראשון, או שהאבחנה נעשית במהלך בדיקה של DCTD נלווה, כגון תסמונת סיוגרן, סקלרודרמה מערכתית או תסמונת CREST, SLE, דלקת בלוטת התריס או בדיקת דם שגרתית. רק למחצית מהחולים יש תסמינים בזמן האבחון. תוצאות הבדיקה הגופנית תלויות בחומרת המחלה. הפטומגליה, טחול, ורידי עכביש, אריתמה בכף היד, היפרפיגמנטציה, הירסוטיזם וקסנתומות אפשריים. ייתכנו סיבוכים הקשורים לחוסר ספיגה.

שחמת מרה ראשונית מלווה לרוב בחמצת צינורית כלייתית עם הפרעה בהחמצת השתן לאחר העמסת חומצה, אם כי לרוב ללא ביטויים קליניים. שקיעת נחושת בכליות עלולה להוביל לפגיעה בתפקוד. נשים נוטות לדלקות בדרכי השתן, שהגורם להן אינו ברור.

אבחון של שחמת מרה ראשונית של הכבד

מחקר מעבדה

כימיה של הדם. הפעילות של פוספטאז אלקליין, ככלל, גדלה באופן משמעותי (פי 2-20). באופן דומה, הפעילות של 5"-נוקלאוטידאז וגמא-HT עולה. הפעילות של אמינוטרנספראזות מוגברת מעט (פי 1-5). למידת עלייה זו אין ערך פרוגנוסטי. בילירובין בסרום עולה בדרך כלל עם התקדמות המחלה ו משמש כגורם פרוגנוסטי רמת אלבומין בסרום ו-PT אינם משתנים בשלבים המוקדמים של המחלה.אלבומין בסרום נמוך והתארכות PT, שאינה מתנרמלת בהשפעת ויטמין K, מצביעים על שלב מאוחר של המחלה והם גרועים. סימנים פרוגנוסטיים. רמת הליפופרוטאין בסרום יכולה להיות מוגברת משמעותית. בשלבים המוקדמים של שחמת המרה הראשונית רמות LDL ו-VLDL בדרך כלל מוגברות קלות ורמות HDL מוגברות בחדות בשלבים מתקדמים, רמות LDL מוגברות באופן ניכר ורמות HDL מופחתות, בכולסטזיס כרוני, מזוהה ליפופרוטאין X. בניגוד למחלת וילסון, רמות ה-ceruloplasmin בסרום לא משתנות או מוגברות. TSH.

אינדיקטורים סרולוגיים ואימונולוגיים. רמות IgM בסרום מוגברות באופן ניכר (פי 4-5), בעוד שרמות IgA ו-IgG הן בדרך כלל בגבולות הנורמליים. סימן ההיכר של המחלה הוא נוכחותם של נוגדנים למיטוכונדריה, הקיימים ב-99% מהחולים. הטיטר שלהם בדרך כלל גבוה והם שייכים לרוב למחלקת IgG. הם אינם מדכאים את תפקוד המיטוכונדריה ואינם משפיעים על מהלך המחלה. טיטר גבוה של נוגדנים למיטוכונדריה (> 1:40) מצביע על שחמת מרה ראשונית גם בהיעדר תסמיני המחלה ועם פעילות ALP תקינה. ביופסיית כבד בחולים כאלה חושפת שינויים האופייניים לשחמת מרה ראשונית. עם זאת, קביעת נוגדנים למיטוכונדריה על ידי אימונופלואורסצנציה עקיפה אינה ספציפית מספיק, שכן נוגדנים אלו מתגלים בשיטה זו גם במחלות אחרות. כעת ישנן שיטות חדשות ורגישות יותר לאיתור נוגדנים למיטוכונדריה: RIA, IFA ואימונובלוטינג. אופיינו נוגדנים למיטוכונדריה M2 ספציפית לשחמת מרה ראשונית. הם מקיימים אינטראקציה עם ארבעה אנטיגנים על הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית, שהם מרכיבים של קומפלקס פירובאט דהידרוגנאז - E2 וחלבון X. קומפלקס פירובאט דהידרוגנאז הוא אחד משלושת הקומפלקסים של אנזימי מחזור קרבס הקשורים באופן חלש לממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית. שני סוגים נוספים של נוגדנים למיטוכונדריה שנמצאים בשחמת מרה ראשונית - נוגדנים לאנטיגנים M4 ו-M8 - מקיימים אינטראקציה עם אנטיגנים של קרום המיטוכונדריה החיצוני. נוגדנים ל-M8 מתגלים רק בנוכחות נוגדנים ל-M2; הם עשויים להצביע על התקדמות מהירה יותר של המחלה. נוכחות בו-זמנית של נוגדנים ל-M4 ו-M2 מצביעה על שילוב של שחמת מרה ראשונית עם היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה; נוגדנים לאנטיגן M9 מצביעים בדרך כלל על מהלך שפיר של המחלה. נוגדנים אנטי-מיטוכונדריים אחרים נמצאים בעגבת (נוגדנים נגד M1), תופעות לוואי של תרופות (נוגדנים נגד M3 ו-M6), CTD (נוגדנים נגד M5), ובכמה צורות של שריר הלב (נוגדנים נגד M7). לחלק מהמטופלים יש גם נוגדנים עצמיים אחרים, כגון נוגדנים אנטי-גרעיניים, גורם שגרוני, נוגדנים נגד בלוטת התריס, נוגדנים לקולטני אצטילכולין, נוגדנים נגד טסיות ונוגדנים להיסטמין ולצנטרומרים.

בשחמת מרה ראשונית, נראה שההשלמה נמצאת במצב מופעל לצמיתות לאורך המסלול הקלאסי. מספר לימפוציטים T במחזור (הן CD4 והן CD8) מצטמצם, והוויסות והתפקוד של תאים אלו נפגעים.

אבחון של שחמת מרה ראשונית בנשים בגיל העמידה המתלוננות על גירוד, כאשר מתגלה פעילות מוגברת של פוספטאז אלקליין בסרום ונוכחות נוגדנים למיטוכונדריה, אינו גורם לקשיים. תוצאות ביופסיית כבד תומכות באבחנה. עם זאת, במקרים לא טיפוסיים, לא ניתן לשלול אפשרות של פתולוגיה אחרת.

האבחנה המבדלת כוללת cholelithiasis, גידולים, ציסטות, חסימת דרכי מרה עקב ניתוח, סרקואידוזיס, כולסטזיס הנגרמת על ידי תרופות, דלקת כבד אוטואימונית, דלקת כבד אלכוהולית, דלקת כבד נגיפית עם סימני כולסטזיס ודלקת כבד פעילה כרונית עקב סיבות אחרות.

פרוגנוזה של שחמת מרה ראשונית של הכבד

מתוארים מקרים של תוחלת חיים תקינה של חולים עם תסמינים, אך התקדמות מינימלית של המחלה. בתמונה הקלינית המלאה, גיל מתקדם, עלייה בבילירובין בסרום, מופחתת אלבומין ונוכחות שחמת הם מנבאים בלתי תלויים לירידה בתוחלת החיים.

בדרך כלל, PBC מתקדם לשלב הסופני תוך 15-20 שנה, למרות שקצב ההתקדמות משתנה, PBC עשוי שלא לפגוע באיכות החיים במשך שנים רבות. חולים אסימפטומטיים נוטים להראות תסמינים לאחר 2-7 שנים של מהלך המחלה, אך ייתכן שהם לא יהיו נוכחים במשך 10-15 שנים. לאחר התפתחות התסמינים, תוחלת החיים היא 10 שנים.

מנבאים של התקדמות מהירה כוללים את הדברים הבאים:

• החמרה מהירה של התסמינים.
• שינויים היסטולוגיים בולטים.
• גיל מבוגר.
• נוכחות של בצקת.
• נוכחות של מחלות אוטואימוניות קשורות.
• חריגות בערכי בילירובין, אלבומין, PT או MHO.

כאשר הגירוד נעלם, הקסנטומות פוחתות, צהבת מתפתחת והכולסטרול בסרום יורד, הפרוגנוזה הופכת לשלילה.

טיפול בשחמת מרה ראשונית של הכבד

השימוש בחומצה ursodeoxycholic (750-1000 מ"ג ליום) משפר את ההובלה של חומצות מרה, מנרמל את רמות הפוספטאז הבסיסי והבילירובין. כדי להפחית גירוד, כולסטיראמין (5-10 גרם ליום), פנוברביטל, אנטיהיסטמינים משמשים. כאשר מתרחשת צהבת, ויטמינים מסיסים בשומן ניתנים תת עורית. בנוכחות יתר לחץ דם פורטלי, הם נוטלים (3 חוסמי וקלונידין. הם מטפלים באוסטיאופורוזיס ובאוסטיאופניה. תוחלת החיים הממוצעת היא 12 שנים.

הטיפול בשחמת המרה הראשונית מורכב מטיפול סימפטומטי, טיפול תרופתי שמטרתו להאט את התקדמות המחלה והשתלת כבד.

טיפול סימפטומטי

עִקצוּץבשחמת מרה ראשונית גורמת לסבל הרב ביותר לחולים. הסיבות לגירוד אינן ברורות. זה יכול להיות בגלל שקיעת חומצות מרה או חומרים אחרים בעור או בתיווך מנגנוני חיסון.

1. כולסטירמין. תרופת הבחירה היא כולסטירמין דרך הפה. הוא קושר חומצות מרה במעי, מוציא אותן ממחזור הכבד-מעי ובכך מפחית את רמות הדם שלהן. Cholestyramine מפחית את הספיגה של ויטמינים A, D, E ו-K ועלול לתרום לאוסטאופורוזיס, אוסטאומלציה וירידה ברמות הפרותרומבין.
2. קולסטיפול יעיל בדיוק כמו כולסטירמין וגורם לאותן תופעות לוואי אבל טעים יותר.
3. Rifampicin, גורם חזק של אנזימי כבד, מפחית גם גירוד. בחלק מהחולים, גירוד הוקל גם על ידי נלוקסון, נלטרקסון, סימטידין, פנוברביטל, מטרונידזול וקרינה אולטרה סגולה.
4. במקרים עקשניים, פלזמפרזיס עשויה לעזור.

היפרליפידמיה. אם רמת השומנים בסרום עולה על 1800 מ"ג%, עלולות להופיע קסנתומות וקסנטלזמות. תרופת הבחירה במקרה זה היא כולסטירמין. משקעי שומנים עשויים גם לרדת עם מינוי גלוקוקורטיקואידים, פנוברביטל ופלזפרזה. מספר מפגשים של פלזמפרזיס יכולים לחסל את הסימפטומים של נזק עצבי קסנתומטי. המינוי של clofibrate לחיסול היפרכולסטרמיה בשחמת מרה ראשונית היא התווית נגד.

חוסר ספיגה ובזבוז. עבור שחמת מרה ראשונית, סטאטוריה אופיינית: ניתן להפריש עד 40 גרם שומן עם צואה ביום. בחולים כאלה יתכנו שלשול לילי, ירידה במשקל וניוון שרירים. הפרעות ספיגה בשחמת מרה ראשונית נובעות ממגוון שלם של סיבות.

בשחמת מרה ראשונית, מחלת הצליאק שכיחה יותר, אשר כשלעצמה מובילה לחוסר ספיגה.

מאחר ויצירת מיצלות אינה נדרשת לספיגה של טריגליצרידים חומצות שומן בינוניות, מומלץ שטריגליצרידים כאלה יהוו עד 60% מהשומן בתזונת החולים.

חולים עם שחמת מרה ראשונית צריכים להיבדק באופן קבוע כדי לזהות מחסור בויטמינים מסיסים בשומן. בשלבים המאוחרים יותר, על מנת למנוע המרלופיה, רושמים ויטמין A, תוך מעקב אחר ריכוזו בסרום על מנת למנוע מנת יתר. לפעמים תכשירי אבץ נרשמים דרך הפה כדי לשפר את ההסתגלות לחושך. מחסור בוויטמין E נפוץ גם בשחמת מרה ראשונית, אך בדרך כלל אין לו מרשם ספציפי. כדי לזהות מחסור בוויטמין K ולהפחית את רמת הפרותרומבין, PT נמדד מעת לעת ובמידת הצורך, ויטמין K נקבע דרך הפה - ככלל, זה מספיק כדי לנרמל PT.

באוסטאודיסטרופיה בכבד, אוסטאופורוזיס ואוסטאומלציה נצפים בשילוב עם היפרפאראתירואידיזם משני. בשחמת מרה ראשונית, חוסר ספיגה של שומנים וסטאטוריה מביאים לחוסר ספיגה של סידן, הן באמצעות חוסר ספיגה של ויטמין D והן דרך איבוד סידן מחומצות שומן ארוכות-שרשרת שאינן נספגות במעי. עם מחסור של ויטמין D, זה נקבע דרך הפה. לנשים לאחר גיל המעבר רושמים תוספי סידן בשילוב עם ויטמין D וביספוספונטים לטיפול באוסטיאופורוזיס.

טיפול תרופתי ספציפי

למרות שהאטיולוגיה של שחמת המרה הראשונית אינה ברורה, מקובל כי מדובר במחלה אוטואימונית. בכולסטזיס כרוני, נצפים שקיעת נחושת בפרנכימה הכבד ופיברוזיס מתקדם. לפיכך, בטיפול בשחמת מרה ראשונית משתמשים בתרופות הממריצות או מדכאות את התגובה החיסונית, קושרות נחושת או מעכבות יצירת קולגן. מחקרים מבוקרים הראו כי גלוקוקורטיקואידים, ציקלוספורין, אזתיופרין, כלורמבוציל, פניצילאמין, טרינטין ואבץ סולפט אינם יעילים בשחמת מרה ראשונית.

• חומצה Ursodeoxycholic משמשת כעת כתרופה קו ראשון. השיפור בתמונה ההיסטולוגית פחות בולט, אך התקדמות המחלה מואטת. בנוסף, בחולים עם גירוד, הצורך בכולסטיראמין מופחת. חומצה Ursodeoxycholic בטוחה, יעילה ונסבלת היטב; ניתן להשתמש בו במשך 10 שנים מבלי להפחית את יעילות הטיפול.
• מתוטרקסט. בחלק מהחולים עם שחמת מרה ראשונית, מתן פומי של מינונים נמוכים של מתוטרקסט במצב דופק משפר באופן דרמטי את הפרמטרים הביוכימיים בדם, מבטל עייפות וגרד. גם התמונה ההיסטולוגית משתפרת. במחקר אחד, 15% מהחולים שטופלו במתוטרקסט פיתחו דלקת ריאות אינטרסטיציאלית. זה לא צוין במחקרים אחרים. נכון לעכשיו, מתוטרקסט מומלץ רק כאשר חומצה אורסודיאוקסיכולית וקולכיצין נכשלים ומחמירים. ככלל, הטיפול מתחיל בחומצה ursodeoxycholic. אם התמונה ההיסטולוגית אינה משתפרת או אפילו מחמירה לאחר 1 שנה של נטילת חומצה ursodeoxycholic בשילוב עם קולכיצין, מתוטרקסט נקבע בנוסף. עם גישה אינדיבידואלית כזו עם טיפול משולב שלבים, יותר מ-80% מהחולים בשלב שלפני התפתחות שחמת משפרים את התמונה הקלינית, מנרמלים את הפרמטרים הביוכימיים של תפקוד הכבד, ויש שיפור מסוים בתמונה ההיסטולוגית.

השתלת כבד

השתלת כבד היא טיפול יעיל לשחמת מרה ראשונית; ברוב המרפאות, שיעורי ההישרדות לשנה וחמש שנים הם 75% ו-70%, בהתאמה. השתלת כבד מגדילה משמעותית את תוחלת החיים, והתוצאות טובות יותר אם עושים זאת מוקדם. יש להפנות חולים עם שחמת כבד למרכזי השתלות ולהכניס אותם לרשימת המתנה. הערכה של אינדיקטורים קליניים מאפשרת לך לקבוע באיזו דחיפות יש צורך בהשתלה. הישנות של שחמת מרה ראשונית בכבדים מושתלים הם נדירים.

שחמת מרה ראשונית (PBC) היא מחלת כבד אוטואימונית המתבטאת בצורה של דלקת חוליות הרסנית לא מוגלתית קטנה ורב כרונית, ולאחר מכן עוברת דרך שלב הכולסטזיס, המסתיים בהיווצרות שחמת.

שכיחות המחלה נמוכה - 23-50 איש למיליון מהאוכלוסייה הבוגרת, שיעור ה-PBC הוא 6-12% מכלל שחמת הכבד. נתוני השנים האחרונות מצביעים על עלייה בשכיחות של שחמת מרה ראשונית במדינות מפותחות.

האטיולוגיה של PBC אינה ידועה. היו הצעות לגבי תפקידו של זיהום ויראלי סמוי באינטראקציה עם הגנום של החולה, אך ניסיונות לזהות את הנגיפים לכאורה לא צלחו. גורמים גנטיים משחקים תפקיד. מתוארים מקרים של מחלות משפחתיות, אך שכיחותן נמוכה - 1-7%. בחולים עם PBC, נצפתה השכיחות של הגנוטיפים HLA-DR3, DR4 או DR2.

מובעת דעה לגבי המשמעות האטיולוגית של המאפיינים האימונופתולוגיים של הגוף - אי ספיקה של המערכת המדכאת את מערכת החיסון, שיכולה לשמש סמן של נטייה גנטית.

פתוגנזה. על פי תפיסות מודרניות, תגובות תא אוטואימוניות מסוג שתל מול מארח ממלאות תפקיד מוביל בפתוגנזה של PBC. את תפקיד ההשתלה ממלא הכבד של המטופל עצמו. אנטיגנים של קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי (HLA) של דרכי המרה פועלים כמטרה לתוקפנות חיסונית. הנחה זו נתמכת על ידי הנתונים על הצפיפות הגבוהה ביותר של אנטיגנים היסטו-תאימות על ממברנות האפיתל המרה, כמו גם הדמיון של ביטויים קליניים, מעבדתיים ומורפולוגיים רבים של PBC ומחלת שתל מול מארח.

הדמיון האימונולוגי הבולט בין PBC לתסמונת שלאחר ההשתלה מצביע על כך ש-PBC היא מחלה אוטואימונית הדומה לתסמונת שלאחר ההשתלה, הנגרמת על ידי חוסר ויסות חיסוני ואובדן סבילות לרקמות העשירות באנטיגן ההיסטו-תאימות, אך המנגנון המפעיל לפגם זה אינו ברור. .

מניחים הנחה לגבי תפקידם של אנטיגנים מיטוכונדריאליים במנגנון הפגיעה באפיתל של דרכי המרה ב-PBC. נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים (AMA) בטיטר גבוה נמצאים ברוב החולים; הם כלולים בשבריר IgM,

רמתם בסרום הדם עולה בחדות. הטרוגנים של AMA, מאחר שיש להם ספציפיות אנטיגני שונה, מופנים למרכיבים שונים של ממברנות המיטוכונדריה הפנימיות הקשורות ל-ATPase מיטוכונדריאלי או לטרנסלוקטור של אדנין נוקלאוטיד מיטוכונדריאלי - ANT. ANT מיטוכונדריאלי הוא אוטואנטיגן אמיתי ב-PBC, מטרה אליה מכוונים נוגדנים נגד ANT (AMA ספציפית ל-PBC). AMA - IgM יחד עם שבריר C3 של המשלים מתגלים בדרכי המרה המושפעות. חוסר היכולת של reticulotheliocytes כוכבים ב-PBC לחסל קומפלקסים חיסוניים המכילים C3 (PC)מסביר את התוכן הגבוה שלהם בסרום הדם. CIs שמסתובבים בדם מכילים אנטיגנים כבד-ובילאריים ומיטוכונדריאליים, AMA וחלק משלים C3. חשוב לציין שמידת הפעלת מערכת המשלים מתאמת עם חומרת הכולסטאזיס, והפעלת המשלים מתרחשת ב-PBC לאורך המסלול הקלאסי, שהוא סימן אופייני למחלה,

בתגובה לאנטיגנים הממברניים של האפיתל של דרכי המרה, חולים עם PBC מפתחים תגובה מושהית של רגישות יתר (HST), אשר יכולה לבוא לידי ביטוי בציטוליזה ספציפית לאנטיגן חיסוני או תלוי נוגדנים (תאי K) של תאי אפיתל. ציטוליזה חיסונית שבוצעה על ידי תאי NK לא זוהתה. RGZT מתבטא בפעולה ציטופטית של לימפוציטים נגד האפיתל של דרכי המרה והופעת גרנולומות של תאי ענק מקרופאגים ליד דרכי המרה הפגועים.

בפתוגנזה של PBC יש חשיבות להפרעות בתת-אוכלוסיות של לימפוציטים מסוג T: הריכוז והפעילות של העוזרים מוגברים, המדכאים יורדים. מידת ההפרעות הללו עומדת בקורלציה עם חומרת ההסתננות הדלקתית בכבד. התוכן של עוזרי T גבוה במיוחד בתחום התפשטות דרכי הפורטל של כולנגיול, שם נצפים מספר רב של לימפוציטים B המפרישים אימונוגלובולינים.

מאפיין מורפולוגי.מבחינה מקרוסקופית, הכבד מוגדל מעט, צבעו ירקרק, בשלבים המאוחרים יותר עם משטח גרגירי עדין. בשערי הכבד יש עלייה בבלוטות הלימפה הפורטליות. נכון לעכשיו, אומץ סיווג, לפיו 4 שלבים של PBC מובחנים: 1) cholangitis הרסנית כרונית לא מוגלתית - שלב דוקטלי; 2) שגשוג של דרכי מרה ופיברוזיס פרידוקטלי - שלב דוקולרי; 3) פיברוזיס סטרומה בנוכחות חדירת דלקת של פרנכימה הכבד; ארבע).

כולנגיטיס הרסנית כרונית לא מוגלתית (שלב 1) מאופיינת בדלקת והרס, בעיקר של דרכי המרה הבין-לובריות והמחיצות (איור 29). למסלולי השער המורחבים חודרים לימפוציטים, תאי פלזמה, מקרופאגים וליקוציטים אאוזינופיליים. זקיקים לימפואידים שנוצרו נמצאים בין תאי חדירת דרכי הפורטל.

ההסתננות של דרכי הפורטל אינה משתרעת לתוך הפרנכימה; לימפוציטים בודדים או קבוצות תאים יכולים לחדור בצורה רדודה לתוך האונות. מסתננים נראים בדפנות של כמה דרכי מרה תוך לובריות.

שלמות קרום הבסיס של דרכי המרה המושפעות נשברת. בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונית של הכבד ב-PBC מגלה את ממברנות הבסיס הרב-שכבתיות, צינורות המרה הקורסים, הם מופיעים מוקדים נדירים ומשקעים צפופים באלקטרונים הדומים ל-IC. האפיתל של דרכי מרה אחרות עלול להתרבות. שינויים בפרנכימה של האונות מיוצגים על ידי נימי מרה מורחבים של לוחות הכבד, מספר המיקרוווילים על הקוטב המרה של הפטוציטים מצטמצם.

לעתים קרובות ליד דרכי המרה המושפעות נמצאות גרנולומות - cholangitis granulomatous. גרנולומות בנויות מתאי אפיתל ורב-גרעינים ענקיים וברוב המקרים נראות בבירור בתכשירים. לעיתים, גרנולומות עשויות להתגורר בפרנכימה הכבדית ללא קשר לדרכי השער. גרנולומות מתגלות בעיקר בתחילת המחלה ויכולות לשמש כאחד מהסימנים הפרוגנוסטיים של PBC. סימנים היסטולוגיים של cholestasis בשלב זה בדרך כלל אינם מזוהים.

שגשוג של cholangiols ופיברוזיס פסאודודוקטולרי (שלב 2) בעקבות הרס של הצינורות האינטרלובולריים והמחיצה. בדרכי הפורטל, יחד עם חדירת לימפופלסמוציטריה וקריסת דרכי מרה, מופיעים מוקדי התפשטות של אפיתל המרה, כולנגיולים מתרבים עם תאים חודרים מתפשטים למקטעים הפריפורטליים של האונות. ההסתננות לאורך הכולנגיול המתרבה מכילה נויטרופילים ומקרופאגים רבים. מספר דרכי המרה הבין-לובריות והמחיצות יורד ככל שהם נהרסים. מופיע סימן אבחנתי אופייני ל-PBC - דרכי פתח ריקות, שחדרים דלקתיים מהם אינם מכילים דרכי מרה. רקמת חיבור צומחת סביב דרכי המרה הנותרות - כולנגיטיס סיבית. בקשר להפחתת דרכי המרה, מתפתחת כולסטזיס בכבד; בהפטוציטים periportal, גרנולומות חיוביות ל-orcein, המכילות נחושת בקומפלקס עם חלבון ופיגמנט מרה. במספר תצפיות, מציינים הצטברויות פרי-פורטליות של ליפופאג'ים וגופי מאלורי בודדים (גושים אצידופיליים סביב הגרעין הנוצרים בציטופלזמה של הפטוציטים במהלך ניוון חלבון). בניגוד למחלת כבד אלכוהולית, אין חדירת לויקוציטים סביב גופי Mallory ב-PBC.

ככל שדרכי המרה נעלמים, מספר הגרנולומות בכבד פוחת, רבות מהן עוברות פיברוזיס. רוב דרכי הפורטל מושפעות. בחלק מהשינויים אופייניים לשלב הראשון, באחרים - לשלב הראשון והשני של PBC; בחלק מהדרכיים הפורטליות, מתגלים רק כולנגיולים מתרבים, הסתננות דלקתיות ושגשוג של רקמת חיבור.

שינויים דלקתיים בפרנכימה מתבטאים בצורה מתונה בצורה של נמק מדורג של הפטוציטים בודדים.

סטרומה פיברוזיס בנוכחות חדירת דלקת של הפרנכימה של הכבד (שלב 3) מאופיינת בהופעת גדילי רקמת חיבור הנמשכים מהדרכיים הפורטליים ומחברים בין מסלולים סמוכים (portoportal septa) וורידים מרכזיים עם portal tracts (portocentral septa). חלחול דלקתי מתפשט לאורכם לתוך דרכי המרה המתרבות, התפשטות הצינורות פוחתת. ההפחתה של דרכי המרה הבין-לובריות והמחיצות מתקדמת. זה מוביל לכולסטאזיס מוגבר. תכולת הנחושת בדגימות ביופסיית כבד עולה פי כמה.

החדירה הסלולרית של הפרנכימה והנמק של הפטוציטים גדלים, הפיברוזיס עולה בדרכי הפורטל ונוצרות אונות שווא מונולובולריות.

שחמת מרה ראשונית יכולה להתבטא בסימפטומים של כולסטזיס (גרד, סטאטוריה), שחמת כבד (סימנים של יתר לחץ דם פורטלי ומיימת). במקרים מסוימים, מהלך המחלה עשוי להיות א-סימפטומטי.

אבחון המחלה מבוסס על הערכה של הביטויים הקליניים של המחלה, נתוני בדיקות מעבדה (עלייה ברמות IgM, הופעת נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים בדם), שיטות הדמיה (אולטרסאונד, CT, MRI); תוצאות ביופסיית כבד.

הטיפול מורכב במינוי של תרופות מדכאות חיסון, אנטי דלקתיות, חומצה ursodeoxycholic, cholestyramine. בשלב הסופני של שחמת המרה הראשונית מתבצעת השתלת כבד.

• סיווג של שחמת מרה ראשונית

  על פי אופי השינויים ההיסטולוגיים (קריטריונים Ludwig et al and Scheuer), ניתן להבחין ב-4 שלבים של שחמת מרה ראשונית:

  • שלב I של שחמת מרה ראשונית.

    השלב הראשוני (שלב הדלקת). הוא מאופיין בחדירת תאים לימפופלסמיים של דרכי הפורטל, הרס של האפיתל של דרכי המרה וקרום הבסיס.

  • שלב שני של שחמת מרה ראשונית.

    שלב של דלקת מתקדמת. דרכי הפורטל מתרחבות, פיברוזיס פריפורטלי מתפתח. ניתן לזהות מוקדי דלקת הממוקמים periportally. יש ריבוי של דרכי מרה קטנות.

  • שלב III של שחמת מרה ראשונית.

    מתרחשת פיברוזיס במחיצה. ישנם סימנים לתהליך דלקתי פעיל. דרכי השער מתרוקנות ומוחלפות ברקמת צלקת. יש נמק של הפרנכימה.

  • שלב IV של שחמת מרה ראשונית.

    שַׁחֶמֶת. צמתי התחדשות מופיעים בכבד. מתגלים מוקדי דלקת בדרגות חומרה שונות.

• אפידמיולוגיה של שחמת מרה ראשונית

  המחלה מתרחשת לעתים קרובות יותר בנשים (ב-75-90% מהמקרים).

  בארצות הברית, השכיחות של שחמת מרה ראשונית בקרב נשים היא 65.4:100 אלף, ובקרב גברים - 12.1:100 אלף מהאוכלוסייה.

  גברים עם שחמת מרה ראשונית נוטים יותר לפתח קרצינומה כבדית.

  הגיל הממוצע של ביטוי המחלה הוא 40-60 שנים.

  בעולם שכיחות המחלה גבוהה יותר בקרב תושבי בריטניה ומדינות חצי האי הסקנדינבי.

  במקרים מסוימים, מהלך המחלה עשוי להיות א-סימפטומטי. עם זאת, ב-40-67% מהחולים מופיעים תסמינים קליניים של המחלה תוך כ-5-7 שנים. לאחר התרחשותם ובהיעדר טיפול, תוחלת החיים הממוצעת של החולים היא 5.5-12 שנים.

  אם לחולים אין ביטויים של המחלה, מתגלים נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים בסרום הדם, אך הפרמטרים הביוכימיים של תפקוד הכבד נשארים בערכים נורמליים, אז זה מצביע על האופי המתקדם באיטיות של מהלך שחמת המרה הראשונית. פרמטרי הישרדות בחולים אלו מתקרבים לאלו שבאוכלוסייה הכללית.

  תוחלת החיים הממוצעת של חולים עם שחמת מרה ראשונית אסימפטומטית היא 16 שנים מרגע האבחון, ובחולים עם תסמינים קליניים מתקדמים נתון זה הוא 7.5 שנים.

• קוד ICD-10

  בנוסף, בחולים עם שחמת מרה ראשונית, מתגלות הפרעות בחסינות הומורלית או תאית (לדוגמה, עלייה בערכי האימונוגלובולינים בדם, בפרט IgM); חוסר ויסות של ייצור לימפוציטים T ו-B.

  שינויים גרנולומטיים נצפים בכבד ובלוטות הלימפה של חולים עם שחמת מרה ראשונית.

סטיאטוריה.

• התרחבות ופיתול של הפורטל, הטחול והוורידים המזנטריים העליונים.
• דליות בחלק העליון של הקיבה עם עיבוי דפנות.
• הגדלה של הכבד והטחול.
• הופעת בטחונות פורטו-קאבל.

טומוגרפיה ממוחשבת - CT.

מחקר זה מאפשר לך לקבל מידע על גודל, צורה, מצב כלי הכבד, צפיפות הפרנכימה של האיבר. הדמיה של כלי כבד תוך כבד תלויה ביחס בין צפיפותם לצפיפות הפרנכימה של הכבד. אז, בדרך כלל, גזעי כלי הדם של הכבד מוצגים בצורה של תצורות אליפסות ומוארכות, עם זאת, עם ירידה בצפיפות הכבד, התמונות של הכלים מתמזגות עם הפרנכימה.

הדמיית תהודה מגנטית - MRI.

הדמיית תהודה מגנטית מאפשרת לך לקבל תמונה של האיברים הפרנכימליים של חלל הבטן, כלי דם גדולים, חלל retroperitoneal. בשיטה זו ניתן לאבחן מחלות בכבד ובאיברים נוספים; לקבוע את רמת החסימה של זרימת הפורטל ואת חומרת זרימת הדם הצדדית; מצב הוורידים הנפוחים של הכבד ונוכחות מיימת; להעריך את התפקוד של אנסטומוזיס הטחול לאחר טיפול כירורגי.

Esophagogastroduodenoscopy.

זה מבוצע בחולים שנמצאים בשלב מתקדם של שחמת מרה ראשונית. חולים אלו מפתחים דליות של הוושט והקיבה. חולים עם ספירת טסיות נמוכה בדם, ניתן לסנן גם טחול.

בנוסף, באמצעות מחקר זה ניתן לקבוע את חומרת השינויים הטרופיים ברירית הוושט ובדופן הווריד, וכן לזהות גורמי סיכון לדימום (הרחבת הוושט, דלקת בוושט שחיקה, טלנגיאקטזיות וסמנים אדומים: אדומים). כתמי דובדבן, כתמי המטוציסט).

ביופסיה של הכבד.

ביופסיית כבד עבור חשד לשחמת מרה ראשונית מבוצעת כדי לבסס או לאשר את האבחנה. בנוסף, במהלך מחקר זה, ניתן להבהיר את שלב המחלה ולהעריך את הפרוגנוזה.

כבר בשלב הראשוני של המחלה מתגלים סימני פגיעה בדרכי מרה קטנות (בין-לובריות) בקוטר 40-80 מ"מ. הביטויים המוקדמים ביותר של כולנגיטיס הרסנית כרונית הם: פגיעה בקרום הבסיס והיפרפלזיה תגובתית של האפיתל של דרכי המרה. למסלול הפורטלי חודרים לימפוציטים, תאי פלזמה ואאוזינופילים. ניתן למצוא גרנולומות סביב דרכי המרה. ככל שהתהליך הפתולוגי מתקדם, שינויים היסטולוגיים ברקמת הכבד הופכים לאופיניים לאלו הנצפים בפיברוזיס ושחמת הכבד.

על פי אופי השינויים ההיסטולוגיים (קריטריונים של Ludwig et al and Scheuer), 4 שלבים של שחמת מרה ראשונית מובחנים:

• אבחנה מבדלת של שחמת מרה ראשונית

  אבחנה מבדלת של שחמת מרה ראשונית צריכה להתבצע עם המחלות הבאות:

  • דלקת כבד פעילה כרונית אוטואימונית.
  • נזק תרופתי לכבד (נצפה בעת חשיפה לתרופות הגורמות לכולסטאזיס: פנותיאזינים, אסטרוגנים, אנדרוגנים).
  • דוקטופניה אידיופטית אצל מבוגרים.
  • חסימה של דרכי המרה על ידי אבנים.
  • תגובת שתל מול מארח.

• אלגוריתם לאבחון של שחמת מרה ראשונית

  אבחון המחלה נקבע על סמך התסמינים הקליניים של המחלה, תוצאות בדיקות מעבדה, שיטות הדמיה (אולטרסאונד, CT, MRI) ובדיקה היסטולוגית של ביופסיות כבד.

  אז, חשד לשחמת מרה ראשונית צריך להתעורר אם חולים (לעתים קרובות יותר נשים בנות 4060) מתלוננים על גירוד בעור, עייפות, אי נוחות ברביע העליון הימני של הבטן). האבחנה מאושרת כאשר מזוהה עלייה של פי 3-4 בפוספטאז אלקלי וגמא-גלוטמיל טרנספפטידאז בבדיקת דם ביוכימית (הערכים של אלנין אמינוטרנספראז ואספרטאט אמינוטרנספראז עולים מעט).

  דיאטה דלת חלבון מיועדת לחולים בסיכון גבוה לפתח אנצפלופתיה כבדית. עם זאת, בחולים כאלה קיימת אפשרות לחולשת שרירים. עם התפתחות סימני אנצפלופתיה, יש להפחית את תזונת החלבון ל-40.0 גרם ליום עם פיזור אחיד לאורך היום.

• טיפול בתת פעילות בלוטת התריס.

  תת פעילות בלוטת התריס מטופלת באמצעות תירוקסין.

• טיפול בהפרעות תנועתיות של הוושט.

  טקטיקות הטיפול תלויות במידת הפעילות של רפלוקס ושט.

• טקטיקה של ניצוח

  מרגע הגילוי הראשון של נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים (התבטאות המחלה) ועד לקביעת האבחנה, חולפות בממוצע 6-8 שנים.

  הזמן מהאבחון לשלב הוא 4 עד 6 שנים. ב-4 השנים הבאות, 20% מהחולים מפתחים שחמת כבד מנותקת.

  משך התקופה הממוצעת משחמת הכבד המתוגמלת ועד להתפתחות השלב הסופני של המחלה הוא כ-4 שנים. כך חולפות כ-12-14 שנים מרגע האבחון ועד הופעת המוות, ומהופעתה הסבירה של המחלה (רגע גילוי נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים) ועד לרגע המוות – 20-22 שנים.

  טיפול בשחמת מרה ראשונית צריך להתחיל כבר בשלב I (שלב דלקתי) או לפחות בשלב II (שלב דלקתי פרוגרסיבי) של המחלה.

  עם התפתחות שחמת הכבד ויתר לחץ דם פורטלי, מטופלים מיימת, דליות של הוושט והקיבה.

  חולים בשלב המאוחר של שחמת המרה הראשונית, אולטרסאונד מבוצע כל 6 חודשים כדי למנוע את התרחשותם של ניאופלזמות ממאירות. קרצינומה כבדית נמצאה ב-6% מהחולים עם שחמת מרה ראשונית, לעיתים קרובות יותר בגברים.