אנטיביוטיקה-קרבפנמים. אנטיביוטיקה חדשה בתרגול קליני סיווג Carbapenems

לעתים קרובות יותר כתרופה מילואים, אך בזיהומים מסכני חיים עשויים להיחשב כטיפול אמפירי קו ראשון.

מנגנון פעולה

לקרבפנמים יש השפעה חיידקית חזקה עקב הפרה של היווצרות דופן התא החיידקי. בהשוואה ל-β-lactams אחרים, carbapenems מסוגלים לחדור מהר יותר את הממברנה החיצונית של חיידקים גרם שליליים ובנוסף, להפעיל PAE בולט נגדם.

ספקטרום פעילות

Carbapenems פועלים על מיקרואורגניזמים גרם חיוביים, גרם שליליים ואנאירוביים רבים.

סטפילוקוקוס (למעט MRSA), סטרפטוקוקוס, כולל S.pneumoniae(מבחינת פעילות נגד ARP, קרבפנמים נחותים מ-vancomycin), גונוקוקים, מנינגוקוקים. אימיפנם פועל על E.faecalis.

Carbapenems פעילים מאוד נגד רוב החיידקים הגראם-שליליים של המשפחה Enterobacteriaceae(E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), כולל נגד זנים עמידים לצפלוספורינים דור III-IV ופניצילינים מוגנים במעכבים. פעילות מעט נמוכה יותר נגד פרוטאוס, שרשרת, H.influenzae. רוב הזנים P.aeruginosaבתחילה רגישים, אך בתהליך השימוש ב-carbapenems, יש עלייה בהתנגדות. לפיכך, על פי מחקר אפידמיולוגי רב-מרכזי שנערך ברוסיה בשנים 1998-1999, עמידות לאימיפנם בזנים נוסוקומיים. P.aeruginosaבטיפול נמרץ היה 18.8%.

לקרבפנמים יש השפעה מועטה יחסית על B.cepacia, יציב הוא S. maltophilia.

קרבפנמים פעילים מאוד נגד יצירת נבגים (למעט C.difficile) ולא יוצרים נבגים (כולל B. fragilis) אנאירובים.

עמידות משנית של מיקרואורגניזמים (למעט P.aeruginosa) לעיתים רחוקות מתפתח לקרבפנמים. עבור פתוגנים עמידים (למעט P.aeruginosa) מאופיין בעמידות צולבת לאימיפנם ומרופנם.

פרמקוקינטיקה

קרבפנמים משמשים רק באופן פרנטרלי. הם מפוזרים היטב בגוף, ויוצרים ריכוזים טיפוליים ברקמות והפרשות רבות. עם דלקת של קרומי המוח, הם חודרים ל-BBB, ויוצרים ריכוזים ב-CSF השווים ל-15-20% מהרמה בפלסמת הדם. קרבפנמים אינם עוברים חילוף חומרים, הם מופרשים בעיקר על ידי הכליות בצורה ללא שינוי, ולכן, עם אי ספיקת כליות, אפשרית האטה משמעותית בסילוקם.

בשל העובדה שאימיפנם מושבת באבובות הכליה על ידי האנזים dehydropeptidase I ואינו יוצר ריכוזים טיפוליים בשתן, הוא משמש בשילוב עם cilastatin, שהוא מעכב סלקטיבי של dehydropeptidase I.

במהלך המודיאליזה, carbapenems ו cilastatin מוסרים במהירות מהדם.

תגובות שליליות

תגובות אלרגיות:פריחה, אורטיקריה, אנגיואדמה, חום, עווית סימפונות, הלם אנפילקטי.

תגובות מקומיות:פלביטיס, thrombophlebitis.

GIT:גלוסיטיס, רוק יתר, בחילות, הקאות, במקרים נדירים, שלשולים הקשורים לאנטיביוטיקה, קוליטיס פסאודוממברני. אמצעי עזרה: אם מתרחשות בחילות או הקאות, יש להפחית את קצב המתן; עם התפתחות שלשולים - השתמש בתרופות נגד שלשולים המכילות קאולין או אטפולגיט; אם יש חשד לקוליטיס פסאודו-ממברנלית - ביטול קרבפנמים, שחזור מאזן המים והאלקטרוליטים, במידת הצורך, מינוי מטרונידזול או ונקומיצין בפנים.

CNS:סחרחורת, פגיעה בהכרה, רעד, עוויתות (בדרך כלל רק בעת שימוש באימיפנם). אמצעי הקלה: עם התפתחות של רעד חמור או עוויתות, יש צורך להפחית את מינון האימיפנם או לבטלו; יש להשתמש בבנזודיאזפינים (דיאזפאם) כנוגדי פרכוסים.

אַחֵר:תת לחץ דם (לעתים קרובות יותר עם מתן תוך ורידי מהיר).

אינדיקציות

זיהומים חמורים, בעיקר נוסוקומיים, הנגרמים על ידי מיקרופלורה רב עמידה ומעורבת:

זיהומים חיידקיים בחולים נויטרופניים.

רעילות עצבית. Imipenem (אך לא meropenem) מפגין אנטגוניזם תחרותי ל-GABA, ולכן עשוי להיות השפעה מגרה של מערכת העצבים המרכזית תלויה במינון, וכתוצאה מכך רעד או עוויתות. הסיכון להתקפים מוגבר בחולים עם פגיעה מוחית טראומטית, שבץ מוחי, אפילפסיה, אי ספיקת כליות ובקשישים. אימיפנם אינו משמש לטיפול בדלקת קרום המוח.

תפקוד כבד לקוי.מינונים של קרבפנמים אינם דורשים התאמה בחולים עם מחלת כבד, אך נדרש ניטור קליני ומעבדתי מתאים.

שינויים בפרמטרים של המעבדה.במהלך השימוש ב-carbapenems, תיתכן עלייה זמנית בפעילות של טרנסמינאזות, פוספטאז אלקליין ו-lactate dehydrogenase, כמו גם עלייה בתכולת בילירובין, אוריאה, קריאטינין בסרום הדם ולהפך, ירידה בהמוגלובין המטוקריט.

מתן תוך ורידי.ב / בהקדמה של imipenem צריך להתבצע כעירוי איטי. יש לתת מינונים של 0.125-0.5 גרם תוך 20-30 דקות, 0.75-1.0 גרם - תוך 40-60 דקות. עם הקדמה מהירה יותר, הסיכון לפתח בחילות, הקאות, יתר לחץ דם, פלביטיס, thrombophlebitis עולה. אם מתרחשת בחילות, יש להפחית את קצב המתן. ניתן לתת Meropenem כעירוי או כבולוס (מעל 5 דקות).

אינטראקציות תרופתיות

אין להשתמש ב-carbapenems בשילוב עם β-lactams אחרים (פניצילינים, cephalosporins או monobactams) בשל האנטגוניזם שלהם. לא מומלץ לערבב קרבפנמים באותו מזרק או ערכת עירוי עם תרופות אחרות.

מידע למטופלים

במהלך הטיפול, יש צורך ליידע את הרופא על שינויים ברווחה, על הופעת תסמינים חדשים.

שולחן.תרופות מקבוצת carbapenem.
מאפיינים עיקריים ותכונות יישום

אכסניה	לקפורם LS	T ½, h *	משטר מינון	תכונות של סמים
אימיפנם/צילסטטין	מאז. d/inf. 0.5 גרם בבקבוק. פור.ד / w/m in. 0.5 גרם בבקבוקון.	1	I/V מבוגרים: 0.5-1.0 גרם כל 6-8 שעות (אך לא יותר מ-4.0 גרם ליום) יְלָדִים: עד 3 חודשים: ראה סעיף "השימוש ב-AMP בילדים"; מעל 3 חודשים עם משקל גוף: פחות מ-40 ק"ג - 15-25 מ"ג/ק"ג כל 6 שעות; יותר מ-40 ק"ג - כמו אצל מבוגרים (אך לא יותר מ-2.0 גרם ליום) V/m מבוגרים: 0.5-0.75 גרם כל 12 שעות	בהשוואה למרופנם, הוא פעיל יותר נגד קוקוסים גרם חיוביים, אך פחות פעיל נגד מוטות גרם שליליים. יש לו אינדיקציות רחבות יותר, אך אינו משמש לדלקת קרום המוח.
מירופנם	מאז. d/inf. 0.5 גרם; 1.0 גרם בבקבוק.	1	I/V מבוגרים: 0.5-1.0 גרם כל 8 שעות; לדלקת קרום המוח 2.0 גרם כל 8 שעות ילדים מעל 3 חודשים: 10-20 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות; עם דלקת קרום המוח, סיסטיק פיברוזיס - 40 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות (אך לא יותר מ-6 גרם ליום)	הבדלים מ-imipenem: - פעיל יותר נגד חיידקים גרם שליליים; - פחות פעיל נגד staphylococci ו streptococci; - לא מושבת בכליות; - אין לו פעילות מעוררת פרכוסים; - פחות סיכוי לגרום לבחילות והקאות; - לא משמש לזיהומים של עצמות ומפרקים, אנדוקרדיטיס חיידקי; - לא חל על ילדים מתחת לגיל 3 חודשים - ניתן לתת כבולוס במשך 5 דקות - אין צורת מינון i/m

* עם תפקוד כליות תקין

קְבוּצָה קרבפנמיםהן אנטיביוטיקות בטא-לקטם עם קשת פעילות רחבה מאוד. תרופות אלו עמידות יותר מפניצילינים וצפלוספורינים לפעולת בטא-לקטמאסות של תאי חיידקים ובעלות השפעה חיידקית על ידי חסימת הסינתזה של דופן התא.

Carbapenems פעילים נגד מיקרואורגניזמים רבים של Gr(+)- ו-Gr(-). זה נוגע, קודם כל, לאנטרובקטריה, סטפילוקוק (למעט זנים עמידים למתיצילין), סטרפטוקוקים, גונוקוקים, מנינגוקוקים, וכן זני Gr (-) עמידים לשני הדורות האחרונים של צפלוספורינים ופנצילין מוגנים. בנוסף, קרבפנמים יעילים מאוד נגד אנאירובים יוצרי נבגים.

כל התרופות בקבוצה זו משמשות באופן פרנטרלי.. ליצור במהירות ולתמיד ריכוזים טיפוליים כמעט בכל הרקמות. עם דלקת קרום המוח, הם מסוגלים לחדור את מחסום הדם-מוח. היתרון של כל הקרבפנמים הוא שהם אינם עוברים חילוף חומרים, הם מופרשים על ידי הכליות בצורתם המקורית. זה האחרון חייב להילקח בחשבון בעת טיפול בחולים עם אי ספיקת כליות עם carbapenems. במקרה זה, הפרשת הקרבפנמים תואט באופן משמעותי.

קרבפנמים הם אנטיביוטיקה של רזרבהמשמש במקרה של חוסר יעילות של טיפול, למשל, cephalosporins של הדורות הצעירים. אינדיקציות: תהליכים זיהומיים חמורים של דרכי הנשימה, מערכות השתן, איברי האגן, תהליכים ספטיים מוכללים וכן הלאה. השתמש בזהירות באי ספיקת כליות (התאמת מינון אישי), פתולוגיה של הכבד, הפרעות נוירוגניות. השימוש ב-carbapenems במהלך ההריון אינו מומלץ. התווית נגד במקרה של אי סבילות אינדיבידואלית לקרבפנמים, כמו גם עם שימוש מקביל בבטא-לקטמים מקבוצות אחרות. תגובות צולבות אלרגיות עם תרופות מסדרת הפניצילין והצפלוספורינים אפשריות.

אימיפנם- בעל פעילות גבוהה נגד צמחיית Gr(+) ו-Gr(-). עם זאת, לטיפול בזיהומים גראם-שליליים חמורים, עדיף meropenem. הוא אינו משמש לטיפול בדלקת קרום המוח, אך הוא משמש לטיפול בפתולוגיות זיהומיות של מפרקים ועצמות, כמו גם לטיפול באנדוקרדיטיס חיידקי. מינון: מבוגרים - תוך ורידי 0.5-1.0 גרם כל 6-8 שעות (אך לא יותר מ-4.0 גרם ליום); ילדים מעל גיל 3 חודשים עם משקל גוף של פחות מ-40 ק"ג - תוך ורידי 15-25 מ"ג/ק"ג כל 6 שעות. צורת שחרור: אבקה להכנת זריקות תוך ורידי בבקבוקונים של 0.5 גרם.

מירופנם- פעיל יותר מאימיפנם ביחס לפלורה גרם-שלילית, בעוד שהפעילות נגד פלורה גרם-חיובית ב-meropenem חלשה יותר. הוא משמש לטיפול בדלקת קרום המוח, אך אינו משמש לטיפול בפתולוגיות זיהומיות מפרקים ועצמות, כמו גם לטיפול באנדוקרדיטיס חיידקי. הוא אינו מושבת בכליות, מה שמאפשר לטפל בתהליכים זיהומיים קשים המתפתחים שם. התווית נגד לילדים מתחת לגיל שלושה חודשים. צורת שחרור: אבקה לחליטה, 0.5 או 1.0 גרם בבקבוקונים.

חזרה לחדר

קרבפנמים בפרקטיקה הקלינית המודרנית

עמידות לחיידקים היא בעיה רצינית של טיפול אנטיביוטי ובהקשר זה עשויות להיות השלכות חברתיות קשות. כ-70,000 חולים עם זיהומים נוזוקומיים מתו בארצות הברית בשנת 2004, דיווחה רויטרס, כאשר מחצית מהזיהומים הללו נגרמו על ידי פלורה עמידה לאנטיביוטיקה הנפוצה לטיפול בזיהומים כאלה. פורסם נתונים על תמותה גבוהה יותר של חולים עם זיהומים הנגרמים על ידי פלורה עמידה. קיים מידע על העלויות הנוספות של מערכת הבריאות הקשורות לעמידות של הפלורה הנוזוקומיאלית, שלפי הערכות מסוימות נעות בין 100 מיליון ל-30 מיליארד דולר בשנה.

מנגנוני העמידות העיקריים של מיקרואורגניזמים הם ייצור אנזימים המבטלים אנטיביוטיקה; הפרה או שינוי במבנה של קולטנים שאנטיביוטיקה צריכה ליצור איתם קשר כדי לדכא את צמיחת החיידקים; ירידה בריכוז האנטיביוטיקה בתוך חיידקים, הקשורה לחוסר האפשרות של כניסתם לתאי חיידקים עקב הפרה של חדירות הקליפה החיצונית או הפרשה פעילה באמצעות משאבות מיוחדות.

עמידות לאנטיביוטיקה נמצאת בכל מקום ויש לה מגמת עלייה לא חיובית. נכון להיום, בנוסף לעמידות לתרופה מסוימת או לקבוצת תרופות, מבודדים חיידקים עמידים לפולי, כלומר. עמידים לקבוצות העיקריות של תרופות אנטיבקטריאליות (β-lactams, aminoglycosides, fluoroquinolones), ו-pan-resistente, אשר נגדם, על פי מחקרים מיקרוביולוגיים, אין אנטיביוטיקה פעילה.

ההיסטוריה של יצירת תרופות אנטיבקטריאליות הייתה קשורה ישירות לפתרון בעיות קליניות מסוימות: החיפוש אחר תרופות בעלות פעילות טבעית גבוהה לדיכוי סטרפטוקוקים (פניצילין, אמפיצילין), סטפילוקוקוס (אוקסצילין), פלורה גרם-שלילית (אמינוגליקוזידים); התגברות על תופעות לוואי (אלרגיה לפניצילינים טבעיים); חדירה מוגברת של אנטיביוטיקה לרקמות ותאים (מקרולידים, פלורוקינולונים). עם זאת, השימוש באנטיביוטיקה הוביל להפעלת תהליכי ההגנה על המיקרופלורה מהם. לכן, בפיתוח תרופות הנמצאות כיום בשימוש נרחב במרפאה, הפכה למשימה דחופה להתגבר על העמידות הטבעית והנרכשת של הפלורה הנוזוקומיאלית. הנציגים הבולטים ביותר של הדור החדש יחסית של תרופות הם קרבפנמים.

פיתוח קרבפנמים ותכונותיהם המבניות והתפקודיות

כמו פניצילינים וצפלוספורינים, לקרבפנמים יש מקור טבעי. הקרבפנם הראשון, thienamycin, הוא תוצר של Streptomyces cattleya. המבנה הבסיסי של thienamycin והקרבפנמים הבאים, כמו הפניצילינים, הוא טבעת β-lactam בעלת חמישה איברים. המאפיין הכימי של קרבפנמים, המבדיל אותם מפניצילינים, הוא החלפת פחמן בחנקן במיקום 1 ונוכחות של קשרים כפולים בין 2 ל-3 אטומי פחמן, עמידות גבוהה להידרוליזה של טבעת ה-β-lactam במיקום ה-6. והנוכחות של קבוצת תיו במיקום השני בטבעת בעלת חמישה איברים. הוא האמין כי אחרון ההבדלים הללו קשור לפעילות אנטי-אודומונלית מוגברת של קרבפנמים.

הראשון מבין הקרבפנמים, אימיפנם, הופיע בפרקטיקה הקלינית בשנת 1986. כדי להגביר את היציבות של תרופה זו כנגד דיהידרופפטידאז-1 הכלייתית, אימיפנם שולב עם מעכב של אנזים זה, cilastatin, אשר שיפר משמעותית את הפרמקוקינטיקה שלו בכליות.

Meropenem הופיע בפרקטיקה הקלינית בשנת 1996. ההבדל הכימי העיקרי מאימיפנם היה נוכחות של קבוצת טרנס-הידרוקסיאתיל במיקום השישי, שקבע את היציבות של התרופה לפעולה של β-lactamases שונים, את הייחודיות של מאפיינים מיקרוביולוגיים ותרופתיים. הופעתה של קבוצת dimethylcarbamylpyrrolidinethio צדדית במיקום השני של הטבעת בעלת חמישה איברים העלתה באופן דרמטי את פעילות התרופה נגד Pseudomonas aeruginosa וחיידקים גרם שליליים חשובים אחרים. קבוצת המתיל בעמדה 1 יצרה את היציבות של התרופה לפעולה של דיהידרופפטידאז כליות-1, מה שאפשר להשתמש בתרופה ללא cilastatin.

Ertapenem הפכה לתרופה השלישית בקו הקרבפנם ב-2001. בדומה ל-meropenem, הוא יציב ל- dihydropeptidase-1 כלייתי ול-β-lactamases שונים. ההבדל הכימי של תרופה זו היה החלפת קבוצת המתיל בשארית חומצה בנזואית במיקום השני של הטבעת בעלת חמישה איברים, מה שהגדיל באופן דרמטי את הקישור שלה לחלבוני פלזמה. נתון זה מגיע ל-95%, עבור אימיפנם - 20% ו-2% עבור meropenem. כתוצאה מכך, זמן מחצית החיים של התרופה מפלזמה גדל, והתאפשר לתת אותה פעם ביום. לשינוי המבנה הכימי הייתה השפעה שלילית על פעילותו נגד חיידקים גראם-שליליים שאינם מתסיסים כמו Pseudomonas aeruginosa ו-Acinetobacter baumannii. בהתייחס ל-Psedomonas aeruginosa, ההנחה היא ששינוי משמעותי במטען, עלייה במשקל המולקולרי ובליפופיליות שיבשו את חדירת ה- ertapenem דרך תעלת הממברנה פורין (OprD), שהיא הפורטל החשוב ביותר לחדירה של קרבפנמים.

בשנת 2010 הופיע קרבפנם חדש, דוריפנם. המבנה הכימי שלו דומה ל-meropenem ו- ertapenem, והוא נבדל בנוכחות של קבוצת sulfבמיקום השני של הטבעת בעלת חמישה איברים. שינוי זה הביא לפעילות מוגברת נגד Staphylococcus aureus, בעוד שפעילות נגד פלורה גראם חיובית לא השתנתה באופן משמעותי בהשוואה ל-meropenem.

מנגנון פעולה ומשמעות של חלבונים קושרי פניצילין

Carbapenems, כמו תרופות אנטיביוטיות אחרות מסוג β-lactam, הם מעכבי חיידקים של סינתזת דופן התא בשל התקשרותם לחלבונים קושרי פניצילין (PBPs). PBPs הם חלבונים ציטופלזמיים של דופן התא המשלימים את הסינתזה של פפטידוגליקן, השלד של דופן התא. Carbapenems נקשרים לכל PBPs העיקריים של חיידקים גראם שליליים. ההבדל העיקרי בין הקישור של קרבפנמים ו-β-lactams אחרים ל-PSB הוא הזיקה הגבוהה ל-PSB-1a ו-1b של Pseudomonas aeruginosa ו-E. coli, מה שמוביל להרג מהיר של חיידקים ומגדיל את מספר החיידקים המתים. בין הקרבפנמים, בתורם, ישנם הבדלים בזיקה לחיידקים PSB-2 ו-3 גרם שליליים. לאימיפנם יש זיקה גדולה יותר ל-PSB-2 מאשר ל-PSB-3. זה מוביל לעובדה שלפני תחילת תמוגה, החיידקים מקבלים צורה כדורית או אליפטית. עם זאת, הזיקה ל-PSB-2 ו-3 Pseudomonas aeruginosa זהה. הזיקה של meropenem ו- ertapenem ל-E. coli PSB-2 ו-3 גבוהה משמעותית מזו של אימיפנם. באופן דומה, הזיקה ל- Pseudomonas aeruginosa PSB-2 גבוהה יותר עבור meropenem מאשר עבור imipenem, אך עבור PSB-3 היא גבוהה פי 3-10. ל-Meropenem ול-doripenem יש את אותה זיקה ל-PSB-2, -3. יחד עם זאת, ישנם הבדלים אינדיבידואליים בין זנים מיקרוביאליים בזיקה של PSB לקרבפנמים שונים.

תכונות פרמקודינמיות של קרבפנמים

הם תלויים יותר בתדירות מתן התרופה מאשר בריכוז בדם, מה שמבדיל אותם מאמינוגליקוזידים ופלורוקינולונים, שיעילותם קשורה ישירות לריכוז התרופה בפלזמה. ההשפעה החיידקית המקסימלית של קרבפנמים נצפית כאשר ריכוז הפלזמה עולה על הריכוז המעכב המינימלי (MIC) פי 4. בניגוד לקרבפנמים, היעילות של אמינוגליקוזידים ופלורוקינולונים עולה ביחס לריכוז הפלזמה שלהם וניתן להגביל אותה רק על ידי המינון הבודד המרבי המותר של התרופה.

האינדיקטור הפרמקודינמי החשוב ביותר של קרבפנמים הוא היחס בין הזמן שבו ריכוז התרופה עולה על ה-MIC, לבין הזמן שבין זריקות התרופה. אינדיקטור זה מבוטא כאחוז (T > IPC%). תיאורטית, זה יהיה אידיאלי לשמור על הריכוז של carbapenem כל 100% של המרווח בין הזרקות של התרופה. עם זאת, זה לא הכרחי כדי להשיג תוצאה קלינית מיטבית. יתר על כן, מרווח זה שונה עבור אנטיביוטיקה שונה מסוג β-lactam. כדי להשיג את ההשפעה הבקטריוסטטית של האנטיביוטיקה, נדרש אינדיקטור של 30-40% עבור פניצילינים וצפלוספורינים ו-20% עבור קרבפנמים. כדי להשיג את האפקט החיידקי המקסימלי, יש צורך להשיג אינדיקטור של 60-70% עבור cephalosporins, 50% עבור פניצילינים ו-40% עבור carbapenems. למרות שפניצילינים, צפלוספורינים וקרבפנמים הורגים חיידקים באותו מנגנון, ההבדלים ב-T > MIC משקפים הבדלים בקצב ההרג, שהוא האיטי ביותר עבור צפלוספורינים והמהיר ביותר עבור קרבפנמים. סיבות מולקולריות להבדל בתהליך זה ב-cephalosporins ו-carbapenems עשויות להיות זיקה שונה של תרופות אלו ל-PSB-1a ו-1b.

מאפיין חשוב נוסף של תרופות אלו הוא משך ההשפעה הפוסט-אנטיביוטית (PAE). PAE היא ההשפעה של תרופה הנמשכת לאחר הסרתה מהמערכת. בקרב β-lactams, PAE נצפה לרוב ב-carbapenems. PAE של imipenem נגד כמה חיידקים, כולל P. aeruginosa, נמשך 1-4.6 שעות. יש לציין כי אינדיקטור זה יכול להשתנות באופן משמעותי בין זנים השייכים לאותו סוג. ב-meropenem, PAE דומה לאימיפנם. משך ה-PAE של ertapenem כנגד חיידקים גראם חיוביים הוא 1.4-2.6 שעות. ב-doripenem נצפו PAE נגד S.aureus, K.pneumoniae, E.coli ו-P.aeruginosa במשך כשעתיים, ורק נגד זנים של S.aureus ו-P.aeruginosa.

ספקטרום פעילות ויעילות קלינית

לקרבפנמים יש את ספקטרום הפעילות הרחב ביותר מבין כל התרופות האנטיבקטריאליות. הם פעילים נגד חיידקים גראם חיוביים וגרם שליליים, כולל אירוביים ואנאירובים. מדד MIC50 מאפשר להעריך את הפעילות וההתנגדות הטבעית שלהם; לפי אינדיקטור זה, הם דומים לפלורוקינולונים ולאמינוגליקוזידים. לחלק מהחיידקים אין רגישות טבעית לקרבפנמים, כגון S.maltophila, B.cepacia, E.faecium ו-Staphylococci עמידים למתיצילין. ישנם הבדלים מסוימים בין carbapenems בפעילות טבעית, אשר עשויים להיות קשורים להפרה של חדירת תרופות דרך קרום התא ופעילות של משאבות זרימה. הנתונים על הפעילות ההשוואתית של כל 4 התרופות נגד אותם זנים קליניים של חיידקים מוגבלים מאוד. עם זאת, ישנם נתונים ניסיוניים ממחקרים השוואתיים גלובליים על פעילותן של תרופות אלו, שגם הם אינם ממצים. לדוגמה, באחד מהם אין הערכה השוואתית של ערכי MIC מסוימים: הריכוז המינימלי לדוריפנם ומרופנם היה 0.008 מיקרוגרם למ"ל, לארטפנם - 0.06 מיקרוגרם למ"ל, ועבור אימיפנם - 0.5 מיקרוגרם למ"ל, לכן, ב השוואה בין 3023 זני E. coli של MIC90 הייתה אפשרית רק עם האינדיקטורים לעיל. עם זאת, זמינים נתוני השוואה ישירה של MICs של doripenem, meropenem ואיmipenem נגד Enterobacteria, P. aeruginosa, Haemophylus influenza ו-Bordetella pertussis, המעידים על פעילותם הטבעית הדומה במונחים של MIC50, שהייתה דומה או שונה בדילול אחד עד שניים. רק נגד Proteus mirabilis, הפעילות של meropenem הייתה גבוהה פי 4 מהפעילות של doripenem, ושתי התרופות היו פעילות משמעותית יותר מאימיפנם, אותן מגמות נמשכו עבור MIC90. כל שלוש התרופות היו פעילות באותה מידה נגד S.pneumoniae הרגישים לפניצילין ועמידים. לעמידות הקשורה לשינוי של חלבונים קושרי פניצילין הייתה השפעה משמעותית על פעילות הקרבפנמים: MIC50 ו-MIC90 של זנים עמידים לפניצילין היו גבוהים פי 32-64 מאלו של זנים רגישים, בעוד ש-MIC90 נשאר מתחת ל-1 מיקרוגרם/מ"ל. לדוריפנם הייתה פעילות דומה לאימיפנם נגד S.aureus ו-E.faecalis. כנגד אנטרובקטריות הרגישות ל-ceftazidime שלא ייצרו β-lactamase עם ספקטרום מורחב (ESBL), הפעילות של ertapenem, meropenem ו-doripenem הייתה שווה ועולה מזו של imipenem. עם זאת, הפעילות של ertapenem הייתה נמוכה יותר באופן משמעותי כנגד פלורה גרם-שלילית שאינה מתסיסה (P.aeruginosa, A.baumannii). כנגד S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis ו-E.faecalis, הפעילות של carbapenems הייתה בערך זהה, כולל ertapenem. ביחס לאנאירובים גרם חיוביים וגרם שליליים, הפעילות של קרבפנמים הייתה זהה גם עם MIC50 של 1 מיקרוגרם/מ"ל ומטה.

קרבפנמים ומנגנוני התנגדות

עמידות ל-β-lactams קיימת במיקרואורגניזמים גרם שליליים וגרם חיוביים. לחיידקים גראם חיוביים אין מנגנוני עמידות הקשורים לשינויים בתכונות הממברנה החיצונית, או אנזימים המסוגלים להרוס קרבפנמים. הופעת העמידות בחיידקי גראם חיוביים קשורה לשינויים בחלבונים קושרי פניצילין (PBPs), כגון הופעת PBP-2a עם זיקה נמוכה לכל ה-β-lactams ב-S. aureus (MRSA) עמיד בפניצילין. בחיידקים גרם שליליים, נוכחות של קרום חיצוני ו-β-lactamases שונים הובילו להופעת עמידות הקשורה לייצור אנזימים משביתי הפעלה (β-lactamases), שיבוש במבנה ה-PBP והצטברות מופחתת של התרופה בחיידקים. חלל פריפלסטי עקב ירידה בחדירות חלבוני פורין של הממברנה החיצונית או משאבות זרימה.המסירים אנטיביוטיקה שונים מהתא המיקרוביאלי. מבין אלה, הייצור של β-lactamases וירידה בחדירות התאים הם בעלי החשיבות הגדולה ביותר.

ספקטרום מורחב ו-AmpC בטא-לקטמאסות

ייצור β-lactamase הוא מנגנון העמידות הנפוץ ביותר בחיידקים גראם-שליליים. מיקומה של קבוצת ההידרותיל בעמדה 6 קובע את היציבות הגבוהה של קרבפנמים בהשוואה לצפלוספורינים ופנצילין להידרוליזה על ידי β-lactamases, במיוחד cephalosporinases (ESBL ו- AmpC). לכן, ההבדל האמיתי בין קרבפנמים לאנטיביוטיקה אחרת מסוג β-lactam הוא בדיוק היציבות לפעולה של ESBL ו- AmpC.

AmpC הם cephalosporinases עם ספקטרום רחב של פעילות אשר הורסים פניצילינים (כולל מוגנים) ואת רוב cephalosporins. תנאי הכרחי להשמדת האנטיביוטיקה הוא רמה גבוהה של ייצור של אנזים זה על ידי החיידק. ב-P.aeruginosa וב-Enterobacteria רבים (E.coli, K.pneumoniae) כרומוזומים מכילים מידע על הסינתזה של AmpC, אך הסינתזה מתחילה בתנאים מסוימים - במגע עם אנטיביוטיקה. אופי זה של היווצרות ושחרור האנזים נקרא מושרה. עם זאת, בנוכחות נטייה מולדת לייצור יתר של האנזים, כתוצאה ממוטציה, עלול להתרחש דיכאון שלו. AmpC cephalosporinases נמצאים על הפלסמידים של כמה enterobacteria, לרוב ב-K.pneumoniae ו-E.coli. לחלק מה- AmpCs המועברים על ידי פלסמיד עשוי להיות פנוטיפ הניתן להשראה. לא משנה אם AmpC הוא כרומוזומלי או פלסמיד, ייצור יתר שלו באנטרובקטריה וב-P. aeruginosa מוביל לעמידות כמעט לכל ה-β-lactams. אף על פי כן, רבים מהיצרנים של enterobacteria - AmpC נשארים רגישים ל-cefepime ו-carbapenems, ורוב יצרני ההיפר-P.aeruginosa - AmpC רגישים לאימיפנם, מרופנם ודוריפנם.

ייצור ESBL הוא המנגנון השני של עמידות ל-β-lactams. ייצור אנזימים אלו מוביל לעמידות בפניצילינים וצפלוספורינים. המקור של אנזימים אלה עבור enterobacteria היה Kluyvera spp. . יש לציין שסוג זה של β-lactamase יכול להיות מדכא על ידי מעכבי β-lactamase (סולבקטם, טזובקטם, חומצה קלבולנית), ולכן פניצילינים וצפלוספורינים מוגנים יכולים לשמור על פעילותם נגד יצרני ESBL. עם זאת, קרבפנמים נחשבות לתרופות המועדפות לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי אנטרובקטריה - יצרני ESBL. הוכח ש-E. coli ו-K. pneumoniae נשארים רגישים לכל ה-carbapenems, למעט ertapenem, ו-MIC90 אינו משתנה באופן משמעותי. ה-MIC90 של ertapenem אצל יצרני ESBL גבוה פי 4 בערך מאשר בזני בר.

קרבפנמסות

בנוסף ל-ESBL ו-AmpC, לחלק מהחיידקים יש אנזימים (קרבפנמזים) שהמידע שלהם מקודד על הכרומוזום או הפלסמידים. אנזימים כאלה מסוגלים לייצר כמה enterobacteria, P. aeruginosa ו-Acinetobacter spp. Carbapenemase מהווה אתגר לטיפול בזיהומים חמורים עם קרבפנמים, אך לא זוהה מתאם ישיר בין ייצור קרבפנמז ועמידות לקרבפנם. אחד ההסברים לעובדה זו הוא ההבדל בפעילות ההידרוליטית של קרבפנמז ביחס למצעים שונים, שהם תכשירים שונים של קרבפנמים. סיבות אחרות עשויות להיות ירידה בו-זמנית בחדירה דרך דופן החיידק (שינוי במבנה של חלבוני פורין) או חוסר נגישות של חלבוני מטרה קושרי פניצילין (נוכחות קרבפנמזה בחלל הפריפלסטי). בנוכחות ייצור קרבפנמז במצבים קליניים, אין להשתמש ב-carbapenems לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים כאלה.

התנגדות פורין

ירידה בחדירה לתא החיידק היא אחד ממנגנוני העמידות לקרבפנמים באנטרובקטריה. ההתנגדות של P. aeruginosa הקשורה לשינוי במבנה של OprD porin, הלוכד באופן פסיבי חומצות אמינו בסיסיות ופפטידים קצרים, אך משמש גם כערוץ לקרבפנמים, נחקרה בצורה הטובה ביותר. מנגנון עמידות זה הוא האופייני לקרבפנמים ואינו משפיע על רגישות לאנטיביוטיקה אחרת מסוג β-lactam. ב-P.aeruginosa מנגנון זה קשור למספר מנגנונים גנטיים ומוביל לעלייה ב-MIC של אימיפנם פי 4-16, מרופנם - פי 4-32, דוריפנם - פי 8-32. למרות היתרון הברור של אימיפנם, ה-MIC שלו הופך גבוה יותר מהרמה הנחשבת כרגישה (4 מיקרוגרם/מ"ל), בעוד שה-MIC של דוריפנם ומרופנם נשאר מתחת ל-4 מיקרוגרם/מ"ל.

התנגדות הקשורה לזרימה של P.aeruginosa

ל-P.aeruginosa בעל פוטנציאל עמידה יש גנים בכרומוזום המקודדים מידע על מספר משאבות ספיקה המסירות אנטיביוטיקה שונות מהתא. הנחקרים ביותר הם Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN ו-MexXY. משאבות אלו מסוגלות לשאוב תכשירים שונים מהציטופלזמה ומהחלל הפריפלסטי של התא. כתוצאה ממחקר משאבות אלו, נפתחו סיכויים לפיתוח תרופות אנטיבקטריאליות חדשות שיכולות לשלוט בתהליך פעולתן. לאור זאת, התברר הצורך בבחינה נפרדת של תפקידם בעמידות לאימיפנם, מרופנם ודוריפנם ב-P. aeruginosa.

המשאבות המסירות את האימיפנם אינן מותקנות בדיוק. עם זאת, הוכח שביטוי גבוה של שתי משאבות זרימה (MexCD-OprJ ו-MexEF-OprN) מוביל לירידה משמעותית ברגישות של P. aeruginosa לאימיפנם. מנגנון זה הוכח כלא קשור לשילוב של פעילות β-lactamase של AmpC ו-OprD. יחד עם זאת, ביטוי גבוה של MexCD-OprJ ו-MexEF-OprN מוביל לירידה משמעותית ברגישות לאימיפנם עקב ירידה בביטוי OprD.

שלא כמו אימיפנם, meropenem הוא מצע מתאים למשאבות ספיגה: הוכח שהוא פונה מהתאים על ידי MexAB-OprM, MexCD-OprJ ו-MexEF-OprN. לפי מחקרים אחרים, רק ייצור יתר של MexAB-OprM קובע את העמידות ל-meropenem. השפעתו של מנגנון זה מסבירה את ההבדל בעמידות לאימיפנם ומרופנם של זני P. aeruginosa שיש להם משאבות כאלה. חשוב לציין שייצור מוגבר של MexAB-OprM אינו מוביל בהכרח לעלייה ב-BMD מעל רמת הרגישות, אלא מצביע על אינטראקציה אפשרית של מנגנון זה עם אחרים (למשל, עמידות הקשורה ל-OprD) ולכן יש לו חשיבות חשובה. משמעות קלינית. עבור doripenem, זה הוכח כמצע עבור משאבות זרימה של MexAB-OprM, MexCD-OprJ ו-MexEF-OprN, אין פרטים נוספים זמינים בספרות. לפיכך, האינטראקציה של מנגנונים הקשורים להפרשה, פגיעה בחדירות, פעילות β-lactamase וזמינות PBP מובילה לעמידות קלינית משמעותית לקרבפנמים.

מינון ופרמקוקינטיקה קלינית

כל הקרבפנמים מסיסים במים וניתנים תוך ורידי או תוך שרירי עקב ספיגה נמוכה ממערכת העיכול. המינונים העיקריים של התרופות מוצגים בטבלה. אחד.

כמות קשירת החלבון היא אינדיקטור חשוב לפרמקוקינטיקה ופעילות אנטיבקטריאלית של תרופות. ניתוח פרמקודינמי של תרופות אנטיבקטריאליות מחייב לקחת בחשבון את קשירת החלבון ולדון בקינטיקה של התרופה ה"חופשית". כפי שמוצג בטבלה. 1, קשירת החלבון של אימיפנם (20%), דוריפנם (8%) ומרופנם (3%) שונה באופן משמעותי. שינוי המבנה של ertapenem העלה משמעותית את קשירת חלבון תלוי-מינון: עד 95% בריכוזי פלזמה מתחת ל-100 מ"ג/ליטר ו-85% מעל 300 מ"ג/ליטר. קשירת החלבון הגבוהה מובילה לזמן מחצית חיים ארוך יותר של חיסול ארטפנם הוא 4 שעות בהשוואה לשעה אחת עבור קרבפנמים אחרים. הפרופיל הפרמקוקינטי של התרופה ה"חופשית" לאחר מינון של 500 מ"ג מראה את השקילותה ב-imipenem, meropenem ו- ertapenem. יחד עם זאת, פינוי כליות בעיקר של התרופה נצפה באימיפנם, מרופנם ודוריפנם.

בגלל זמן מחצית החיים הארוך שלו, ertapenem הוא ה-carbapenem היחיד הניתן פעם ביום (500 מ"ג או 1 גרם). Meropenem ניתן במינון של 500 מ"ג או 1 גרם לאחר 8 שעות, ואימיפנם במינון 500 מ"ג או 1 גרם לאחר 6-8 שעות. ירידה בפינוי הכלייתי מחייבת הפחתה במינון התרופות, אולם עם ארטאפנם פינוי זה צריך להיות מתחת ל-30 מ"ל לדקה, עם מרופנם - מתחת ל-51 מ"ל לדקה. פוטנציאל העווית של אימיפנם דורש תשומת לב מיוחדת בעת בחירת מינון התרופה, תוך התחשבות בתפקוד הכליות ובמשקל הגוף. הפחתת המינון של אימיפנם צריכה להתחיל לאחר שהפינוי ירד מתחת ל-70 מ"ל לדקה ובמטופלים השוקלים פחות מ-70 ק"ג.

כפי שהוזכר קודם לכן, היעילות של קרבפנמים תלויה במשך המרווחים בין זריקות התרופה, כאשר הריכוז שלה הוא מעל ה-MIC. ניתן להשיג אופטימיזציה של פרמטרים פרמקודינמיים על ידי הכנסת מינון גבוה יותר, קיצור התקופה בין ההזרקה והגדלת משך עירוי התרופה. השיטה האטרקטיבית ביותר היא להגדיל את משך העירוי, כי. זה מאפשר אופטימיזציה של פרמטרים פרמקודינמיים ללא עלייה משמעותית בעלויות הכלכליות. עם זאת, משך העירוי מוגבל על ידי יציבות התרופה בתמיסה: יש לתת meropenem ואימיפנם בטמפרטורת החדר תוך 3 שעות; היציבות של doripenem מגיעה ל-12 שעות. נכון לעכשיו, ניתן לשקול עירוי רציף של קרבפנמים עבור meropenem ו-doripenem. עם זאת, המינון המרבי המותר של meropenem הוא 6 גרם של התרופה ליום, ו-doripenem - 1.5 גרם ליום. כדי לייעל פרמטרים פרמקודינמיים, יש צורך להשתמש במינון המרבי ובעירוי ממושך של התרופה. מודלים פרמקודינמיים הראו כי השימוש ב-meropenem במינון של 6 גרם ליום ועירוי של 3 שעות יוצר תנאים לדיכוי הפלורה, המתפרשת בבדיקות מיקרוביולוגיות כעמידה (עד 64 מיקרוגרם/מ"ל). האפשרות להשתמש בדוריפנם במצבים כאלה מוגבלת על ידי המינון היומי הנמוך המותר (1.5 גרם).

קרבפנמים והתקפים

כל ה-β-lactams מסוגלים לעורר עוויתות, במיוחד אם מינון לא נכון במצבים של תפקוד כליות לקוי או משקל גוף נמוך, פתולוגיות כרוניות מסוימות או פעילות עוויתית מוגברת. עלייה בפעילות ההתקפים זוהתה במהלך הניסוי הקליני שלב III של אימיפנם, ומאוחר יותר, meropenem ו- ertapenem. מנגנונים שונים יכולים להוביל להתקפים, עם זאת, עבור קרבפנמים, המנגנון העיקרי הוא הורדת ויסות של קולטני GABAa. השרשרת הצדדית בעמדה 2 של טבעת הקרבפנם בעלת 5 האיברים הוכחה כאחראית לסיבוך זה. יתרה מכך, בריכוז הגבוה ביותר (10 mmol/l), imipenem מעכב 95% מקולטני GABAa הקושרים 3H-muscimol, meropenem מעכב 49%, ו-doripenem - 10%. מנגנון זה מסביר את התרחשותם של התקפים ב-1.5-6% מהחולים שטופלו באימיפנם. במחקר רטרוספקטיבי של מינון-תגובה, משקל גוף נמוך, תפקוד כליות מופחת, היסטוריה של התקפים, נוכחות של פתולוגיה אחרת של מערכת העצבים המרכזית, ומינונים גבוהים של אימיפנם/צילסטטין צריכים להיחשב כגורמי סיכון להתקפים. מנת יתר של imipenem/cilastatin היא זו שעולה על המינון היומי המומלץ ב-25% ומהמינון המקובל בחולים עם תפקוד כליות לקוי או פתולוגיה נלווית של מערכת העצבים המרכזית. בקרה קפדנית על מינון התרופה אפשרה להפחית את שכיחות ההתקפים לרמה הנצפית בשימוש במרופנם וארטאפנם (~0.5%).

סיכום

קרבפנמים נותרו כיום התרופות האמינות ביותר לטיפול בזיהומים נוסוקומיים בחולים קשים, במיוחד במקרים של זיהומים הנגרמים על ידי פלורה עמידה. בהתחשב במגמות הנוכחיות בצמיחה והתפשטות ההתנגדות של הפלורה הנוזוקומיאלית, קרבפנמים הם התרופות העיקריות לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים גראם שליליים עמידים (אנטרובקטריה, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). מינונים יומיים מותרים ואפשרות לעירוי ממושך מאפשרים לנו להתייחס ל-meropenem כתרופה היחידה שניתן לייעל את הפרמקודינמיקה שלה כדי לדכא את הפלורה, שמבחינה מיקרוביולוגית נקבע שהיא עמידה בפני meropenem ושאר קרבפנמים.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

1. Chow J.W. et al. // אן. מתמחה. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // הכומר לְהַדבִּיק. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. פלפס C.E. // מד. לְטַפֵּל. - 1989. - 27. - 193-203.
4Firtsche T.R. et al. // מרפאה. מיקרוביול. לְהַדבִּיק. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. ג'ונס ר.נ. et al. // J. Antimicrob. כימותר. - 2004. - 54. - 144-154.
7. האמונד מ.ל. // J. Antimicrob. כימותר. - 2004. - 53 (נספח 2). - ii7-ii9.
8. קולר טי.ג'יי. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 1999. - 43. - 424-427.
9. איזו י' ואח'. // ג'יי אנטיביוט. - 1996. - 49. - 199-209.
10 דייויס T.A. et al. // ICAAC. - 2006 (תקציר C1-0039).
11. Fujimura T. et al. // Jpn. J. Chemother 2005.-53 (תוספת 1). - 56-69.
12. קרייג ו. // דיאגן. מיקרוביול. להדביק את דיס. - 1995. - 22. - 89-96.
13. קרייג ו. // קלינ. לְהַדבִּיק. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. קרייג וו. // סקנד. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. ווגלמן ד' ואח'. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16 רוזנדאל ר' ואח'. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //תְרוּפָה. - 2006. - 66. - 1-14.
18 הנברגר ח' ואח'. // יורו. J. Clin Microbiol. לְהַדבִּיק. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // אנטי מיקרובי. סוכנים Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. כימותר. - 1986. - 18. - 67-73.
21. נדלר ח.ל. et al. // J. Antimicrob. כימותר. - 1989. - 24 (נספח 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // חוות דעת מומחה. תחקור. סמים. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // יפן. J Chemother. - 2005. - 53 (תוספת 1). - 51-55.
24. ליברמור ד.מ. et al. // J. Antimicrob. כימותר. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. // אן. פרמקוטר. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. ג'ונס ר.נ. // Am J. Med. - 1985. - 78 (נספח 6א). - 22-32.
27. בראון S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. כימותר. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 1998. - 42. - 94-99.
29Cassidy P.J. // dev. Ind. מיקרוביול. - 19881. - 22. - 181-209.
30. מיאשיטה ק' ואח'. // ביוורג. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. הנסון N.D., Sanders C.C. // Curr. פארם. דס. - 1999. - 5. - 881-894.
32. הנסון נ.ד. // J Antimicrob. כימותר. - 2003. - 52. - 2-4.
33. פרז פ., הנסון נ.ד. // J. Antimicrob. כימותר. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. יעקבי ג.א. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35 Bradford P.A. // Clin Microbiol. לְהַאִיץ. - 2001. - 14. - 933-951.
36. יעקבי ג.א. // Eur J. Clin. מיקרוביול. לְהַדבִּיק. Dis. - 1994. - 13 (נספח 1). - 2-11.
37. מצנפת ר // אנטימיקרוב. סוכני כימותר. - 2004. - 48. - 1-14.
38 Bradford P.A. et al. // מרפאה. לְהַדבִּיק. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. ג'ונס ר.נ. et al. // תמונה מיקרוביול. לְהַדבִּיק. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // חוות דעת מומחה. תחקור. סמים. - 2002. - 11. - 529-544.
41. ליברמור ד.מ. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42 Mushtag S. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. יעקבי ג.א. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. סוכני כימותר. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // ביול. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. סוכני כימותר. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. אוכס מ.מ. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. ליסטר פ. // אנטימיקרוב. סוכני כימותר. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53 פוקודה ח' ואח'. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/Infect. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. מסעודה נ' ואח'. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 1995. - 39. - 645-649.
56 מסעודה נ ועוד. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. הפניה לדלפק הרופאים. - תומסון, 2005.
58. מאטוס ח.מ. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. פסטהס פ' ואח'. // האגודה האמריקאית לרוקחים במערכת הבריאות. - סן פרנסיסקו, 2007. - Abst 57E.
60. קלנדרה ג.ב. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // נוירופרמקולוגיה. - 1989. - 28. - 359-365.
62. וויליאמס P.D. et al. // אנטי מיקרובי. סוכני כימותר. - 1988. - 32. - 758-760.
63. בארונס ר.וו. et al. // אן. פרמקוטר. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // אירופה. קונג. קלינ. מיקרוביול. לְהַדבִּיק. Dis. - 2007. - Abstr. P834
65. יום ל.פ. et al. // טוקסיקול. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. שמודה ג' ואח'. // Exp. קלינ. מילון - 1992. - 18. - 377-381.
67 Horiuchi M. et al. // טוקסיקולוגיה. - 2006. - 222. - 114-124.
68. איוב מ.י., דרטלר ר.ה. // אן. פרמקוטר. - 1990. - 24. - 467-469.
69. פסטוטניק ש.ל. et al. // אן. פרמקוטר. - 1993. - 27. - 497-501.
70. רודלוף א.סי. et al. // J. Antimicrob. כימותר. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. //סמים. - 2005. - 65. - 2151-2178.

LSR-002913/10-070410

שם מסחרי של התרופה:מירופנם.

שם בינלאומי לא קנייני:

meropenem.

צורת מינון:

אבקה לתמיסה למתן תוך ורידי.

רכיבים לבקבוק:
חומר פעיל- trihydrate meropenem - 1.140 גרם, במונחים של meropenem - 1.0 גרם;
חומר עזר:נתרן קרבונט.

קבוצה תרופתית:

אנטיביוטיקה - קרבפנם.

קוד ATX: .

השפעה פרמקולוגית

פרמקודינמיקה
אנטיביוטיקה מקבוצת הקרבפנמים, מיועדת לשימוש פרנטרלי. יש לו אפקט חיידקי על ידי עיכוב הסינתזה של דופן התא החיידקי. השפעתו החיידקית של מרופנם כנגד מגוון רחב של חיידקים אירוביים ואנאירוביים מוסברת ביכולתו הגבוהה של המרופנם לחדור לדופן תאי החיידק, רמת יציבות גבוהה לרוב הבטא-לקטמאסות וזיקה משמעותית לחלבונים קושרים פניצילין.
אינטראקציה עם קולטנים - חלבונים ספציפיים קושרי פניצילין על פני הממברנה הציטופלזמית, מעכב את הסינתזה של שכבת הפפטידוגליקן של דופן התא (בשל דמיון מבני), מעכב טרנספפטידאז, מקדם שחרור אנזימים אוטוליטיים של דופן התא, אשר בסופו של דבר גורם לנזק שלה ולמוות של חיידקים.
ריכוזים קוטלי חיידקים ובקטריוסטטיים כמעט אינם שונים.
ספקטרום פעילות
אירובי גראם חיובי:
Enterococcus faecalis כולל זנים עמידים לוונקומיצין), Staphylococcus aureus (אזור שאינו מייצר פניצילין ומייצר פניצילין [רגיש למתיצילין]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (רגיש לפניצילין בלבד); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. קבוצות viridans.
אירובי גראם שלילי:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae (לא מייצר פניצילינאז ומייצר פניצילינאז), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
חיידקים אנאירוביים:
Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
Meropenem יעיל במבחנה נגד האורגניזמים הבאים, אך לא הוכח קלינית כיעיל נגד פתוגנים אלה: אירובי גראם חיובי:
Staphylococcus epidermidis (לא מייצר פניצילין אזון ומייצר פניצילין אזו [רגיש למתיצילין]).
אירובי גראם שלילי:
Acinetobacter spp. Aeromonas hydrophila Campylobacter jejuni Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
חיידקים אנאירוביים:
Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp.

פרמקוקינטיקה
במתן תוך ורידי של 250 מ"ג במשך 30 דקות, הריכוז המרבי (C max) הוא 11 מיקרוגרם/מ"ל, במינון של 500 מ"ג - 23 מיקרוגרם למ"ל, במינון של 1 גרם - 49 מיקרוגרם למ"ל. כאשר המינון גדל מ-250 מ"ג ל-2 גרם, הפינוי של meropenem יורד מ-287 ל-205 מ"ל לדקה.
עם מתן בולוס תוך ורידי במשך 5 דקות של 500 מ"ג של meropenem, Cmax הוא 52 מיקרוגרם / מ"ל, 1 גרם - 112 מיקרוגרם / מ"ל. תקשורת עם חלבוני פלזמה בדם - 2%. הוא חודר היטב לרוב הרקמות ונוזלי הגוף, כולל. לתוך נוזל המוח השדרה של חולים עם דלקת קרום המוח חיידקית, להגיע לריכוזים העולים על אלו הנדרשים לדיכוי רוב החיידקים (ריכוזים קוטלי חיידקים נוצרים 0.5-1.5 שעות לאחר תחילת העירוי). בכמויות קטנות עובר לחלב אם.
הוא עובר מטבוליזם לא משמעותי בכבד עם היווצרות של מטבוליט יחיד לא פעיל מבחינה מיקרוביולוגית.
זמן מחצית החיים הוא שעה, בילדים מתחת לגיל שנתיים - 1.5 - 2.3 שעות. הפרמקוקינטיקה של meropenem בילדים ומבוגרים דומה; בטווח המינון של 10-40 מ"ג/ק"ג, נצפית תלות ליניארית של פרמטרים פרמקוקינטיים.
לא מצטבר.
הוא מופרש על ידי הכליות - 70% ללא שינוי תוך 12 שעות. ריכוז המרופנם בשתן, העולה על 10 מיקרוגרם למ"ל, נשמר במשך 5 שעות לאחר מתן 500 מ"ג.
בחולים עם אי ספיקת כליות, פינוי meropenem נמצא בקורלציה עם פינוי קריאטינין. בחולים כאלה יש צורך בהתאמת מינון.
בחולים קשישים, ירידה בפינוי meropenem מתואמת עם ירידה הקשורה לגיל בפינוי קריאטינין. זמן מחצית החיים הוא 1.5 שעות.Meropenem מופרש בהמודיאליזה.

אינדיקציות לשימוש
מחלות זיהומיות ודלקתיות (מונותרפיה או בשילוב עם תרופות אנטי-מיקרוביאליות אחרות) הנגרמות על ידי פתוגנים הרגישים ל-meropenem:

זיהומים של דרכי הנשימה התחתונות (כולל דלקת ריאות, כולל בתי חולים);
זיהומים של חלל הבטן (דלקת תוספתן מסובכת, דלקת הצפק, דלקת הצפק באגן);
זיהומים של מערכת השתן (pyelonephritis, pyelitis);
זיהומים של העור והרקמות הרכות (כולל אדמומיות, אימפטיגו, דרמטוזות נגועות משני);
זיהומים של איברי האגן (כולל אנדומטריטיס);
דלקת קרום המוח חיידקית;
ספטיסמיה;
טיפול אמפירי (כמונותרפיה או בשילוב עם תרופות אנטי-ויראליות או אנטי-פטרייתיות) בחשד לזיהום בחולים מבוגרים עם נויטרופניה חום.

התוויות נגד
רגישות יתר ל-meropenem או אנטיביוטיקה אחרת בטא-לקטם בהיסטוריה, ילדים מתחת לגיל 3 חודשים.
בקפידה
מתן משותף עם תרופות שעלולות להיות רעילות לנפרו. אנשים עם תלונות ממערכת העיכול (כולל אלה עם קוליטיס).
שימוש במהלך ההריון וההנקה
אין להשתמש ב-Meropenem במהלך ההריון אלא אם התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לעובר.
אין להשתמש ב-Meropenem במהלך הנקה, אלא אם התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לתינוק. במידת הצורך, השימוש בתרופה במהלך ההנקה צריך לשקול הפסקת הנקה.

מינון ומתן
בולוס תוך ורידי במשך 5 דקות לפחות או עירוי תוך ורידי במשך 15-30 דקות, תוך שימוש בתמיסות עירוי מתאימות לדילול. יש להתאים את המינון ומשך הטיפול בהתאם לסוג וחומרת הזיהום ולמצב המטופל.
מבוגרים: 500 מ"ג כל 8 שעות לדלקת ריאות, דלקות בדרכי השתן, מחלות זיהומיות ודלקתיות של אברי האגן, דלקות עור ורקמות רכות.
1 גרם 3 פעמים ביום עבור דלקת ריאות נוזוקומאלית, דלקת הצפק, ספטיסמיה, חשד לזיהום חיידקי בחולים עם תסמינים של נויטרופניה חום. בטיפול בדלקת קרום המוח המינון המומלץ הוא 2 גרם כל 8 שעות.
עם אי ספיקת כליות כרוניתהמינון מותאם בהתאם לפינוי הקראטינין:

Meropenem מסולק על ידי המודיאליזה. אם נדרש טיפול ממושך במרופנם, מומלץ לתת מינון של התרופה (בהתאם לסוג וחומרת הזיהום) בתום הליך ההמודיאליזה על מנת להחזיר ריכוזי פלזמה יעילים.
בחולים עם אי ספיקת כבדאין צורך בהתאמת מינון.
בחולים מבוגריםעם תפקוד כליות תקין או פינוי קריאטינין של יותר מ-50 מ"ל לדקה, אין צורך בהתאמת מינון.
ילדים מגיל 3 חודשים עד 12 שניםהמינון המומלץ למתן תוך ורידי הוא 10-20 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות, תלוי בסוג וחומרת הזיהום, רגישות הפתוגן ומצב המטופל.
יש להשתמש במינונים למבוגרים בילדים מתחת לגיל 12 ששוקלים יותר מ-50 ק"ג.
עבור דלקת קרום המוח, המינון המומלץ הוא 40 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות.
אין ניסיון בשימוש בילדים עם תפקוד כליות לקוי.
הכנת פתרונות
יש לדלל את Meropenem להזרקת בולוס תוך ורידי במים סטריליים להזרקה (20 מ"ל ל-1 גרם של Meropenem), בעוד שריכוז התמיסה הוא כ-50 מ"ג/מ"ל. התמיסה המתקבלת היא נוזל שקוף (חסר צבע או צהוב בהיר).
ניתן לדלל את Meropenem לעירוי תוך ורידי בתמיסת עירוי תואמת (50 עד 200 מ"ל).
Meropenem תואם לתמיסות העירוי הבאות:

תמיסה של 0.9% נתרן כלורי
תמיסה של 5% או 10% דקסטרוז.

בעת דילול meropenem, יש להקפיד על אמצעים אספטיים ואנטיספטיים. לנער תמיסה מדוללת לפני השימוש. כל הבקבוקונים מיועדים לשימוש חד פעמי בלבד. אסור לערבב Meropenem באותו בקבוקון עם תרופות אחרות.

תופעות לוואי
ממערכת העיכול:כאבים באזור האפיגסטרי, בחילות, הקאות, שלשולים, עצירות, אנורקסיה, צהבת, דלקת כבד כולסטטית, היפרבילירובינמיה, פעילות מוגברת של טרנסאמינאזות "כבד", פוספטאז אלקליין, דהידרוגנאז לקטט; לעתים רחוקות - קנדידה של רירית הפה, קוליטיס פסאודוממברני.
מהצד של מערכת הלב וכלי הדם:התפתחות או החמרה של אי ספיקת לב, דום לב, טכיקרדיה או ברדיקרדיה, ירידה או עלייה בלחץ הדם, התעלפות, אוטם שריר הלב, תרומבואמבוליזם של ענפי עורק הריאה.
ממערכת השתן:דיסוריה, בצקת, פגיעה בתפקוד הכליות (hypercreatininemia, ריכוז אוריאה בפלזמה מוגבר), המטוריה.
תגובות אלרגיות:גירוד בעור, פריחה בעור, אורטיקריה, אריתמה multiforme exudative (תסמונת סטיבנס-ג'ונסון), אנגיואדמה, הלם אנפילקטי.
ממערכת העצבים:כאבי ראש, סחרחורת, פרסטזיה, נדודי שינה, נמנום, עצבנות, תסיסה, חרדה, דיכאון, פגיעה בהכרה, הזיות, התקפים אפילפטיים, עוויתות.
מדדי מעבדה:אאוזינופיליה, נויטרופניה, לויקופניה, לעיתים רחוקות - אגרנולוציטוזיס, היפוקלמיה, לויקוציטוזיס, טרומבוציטופניה הפיכה, ירידה בזמן הטרומבופלסטין החלקי, אנמיה.
תגובות מקומיות:דלקת, פלביטיס, thrombophlebitis, כאבים באתר ההזרקה.
אחרים:בדיקת Coombs חיובית ישירה או עקיפה, היפרוולמיה, קוצר נשימה, קנדידה בנרתיק.

מנת יתר
מינון יתר אפשרי במהלך הטיפול, במיוחד בחולים עם תפקוד כליות לקוי.
יַחַס:לבצע טיפול סימפטומטי. בדרך כלל, התרופה מסולקת במהירות דרך הכליות. בחולים עם תפקוד כליות לקוי, המודיאליזה מסירה ביעילות את ה-meropenem ואת המטבוליט שלו.

אינטראקציה עם תרופות אחרות
תרופות החוסמות את הפרשת הצינוריות מאטות את ההפרשה ומגבירות את ריכוזי המרופנם בפלזמה.
עשוי להפחית את ריכוזי חומצה ולפרואית בפלזמה.

הוראות מיוחדות
הטיפול בחולים עם מחלות כבד צריך להתבצע תוך מעקב קפדני אחר פעילותם של טרנסמינאזות "כבד" וריכוז הבילירובין. במהלך הטיפול מתאפשרת התפתחות עמידות של פתוגנים, ולכן טיפול ארוך טווח מתבצע תוך בקרה מתמדת של התפשטות זנים עמידים.
אצל אנשים עם מחלות של מערכת העיכול, במיוחד עם קוליטיס, יש צורך לשקול את האפשרות לפתח קוליטיס פסאודוממברני (רעלן המיוצר על ידי Clostridium difficile הוא אחד הגורמים העיקריים לקוליטיס הקשורה לאנטיביוטיקה), שהתסמין הראשון שלו עלול להיות התפתחות של שלשול במהלך הטיפול.
כאשר משתמשים ב-meropenem כמונותרפיה בחולים קשים עם זיהום ידוע או חשוד ב-Pseudomonas aeruginosa זיהום בדרכי הנשימה התחתונות, מומלצת בדיקת רגישות ל-meropenem קבועה.
אין ניסיון בשימוש בתרופה בילדים עם נויטרופניה, עם כשל חיסוני ראשוני או משני.

השפעה על יכולת הנהיגה במכונית ומנגנונים
במהלך תקופת הטיפול, עד לבירור התגובה האישית ל-meropenem, על המטופלים להימנע מלנהוג ברכב ופעילויות אחרות הדורשות ריכוז גבוה של קשב ומהירות של תגובות פסיכומוטוריות.

טופס שחרור
אבקה להכנת תמיסה למתן תוך ורידי 1.0 גרם. 1.0 גרם מהחומר הפעיל בבקבוקונים של 20 מ"ל מזכוכית שקופה חסרת צבע, אטומים בפקקי גומי ומכווצים במכסי אלומיניום עם אטם פלסטיק. 1 או 10 בקבוקים, יחד עם הוראות שימוש, מונחים בקופסת קרטון.

תנאי אחסון
רשימה ב' במקום יבש וחשוך בטמפרטורה שאינה עולה על 25 מעלות צלזיוס.
הרחק מהישג ידם של ילדים.

תאריך אחרון לשימוש
2 שנים.
אין להשתמש לאחר תאריך התפוגה המצוין על האריזה.

תנאי ניפוק מבתי מרקחת
על מרשם.

מפיק/פאקר
Gulfa Laboratories Ltd, India 610, Shah & Nahar, Dr. E. Moses Road Worley, Mumbai-400018, הודו
פקר/משחרר QC
אוֹ
CJSC Skopinsky Pharmaceutical Plant 391800, רוסיה, אזור ריאזאן, מחוז Skopinsky, s. Uspenskoe
בעל אישור שיווק/ארגון מקבל תלונות
CJSC MAKIZ-PHARMA, רוסיה 109029, מוסקבה, Avtomobilniy proezd, 6

Carbapenems (imipenem-cilastapin, meropenem) הם מחלקה חדשה יחסית של אנטיביוטיקה, הקשורה מבחינה מבנית לאנטיביוטיקה בטא-לקטם, אך עם הספקטרום הרחב ביותר של פעילות אנטי-מיקרוביאלית, כולל אירובים ואנאירובים רבים של גרם חיובי וגרם שלילי.

מנגנון הפעולה של קרבפנמים מבוסס על התקשרותם לחלבונים בטא-לקטמוטרופיים ספציפיים של דופן התא ועיכוב סינתזת הפפטידוגליקן, המוביל לתמוגג חיידקי. התרופה הראשונה מקבוצה זו הייתה האנטיביוטיקה הסינטטית למחצה אימיפנם. יש לו אפקט חיידקי נגד מיקרואורגניזמים גרם שליליים, גרם חיוביים, אנאירובים, אנטרובקטר (אנטרובקטריה), מעכב את הסינתזה של דופן תא החיידק, נקשרת ל-PBP2 ו-PBP1, מה שמוביל לשיבוש תהליכי התארכות. במקביל, הוא

הוא עמיד בפני פעולת בטא-לקטמאסות, אך נהרס על ידי דהידרופפטיזות צינוריות כליות, מה שמוביל לירידה בריכוזו בשתן, ולכן הוא מנוהל בדרך כלל עם מעכבי דהידרופפטאזות כליות - cilastatin בצורה של תכשיר מסחרי. פריטקסין".

אימיפנם חודר היטב לתוך נוזלים ורקמות, כולל נוזל מוחי. זה מנוהל בדרך כלל במינון של 0.5-1.0 גרם לוריד כל 6 שעות. זמן מחצית החיים של התרופה הוא שעה.

התפקיד של אימיפנם בטיפול אינו מוגדר במלואו. התרופה שימשה בהצלחה בזיהומים הנגרמים על ידי מיקרואורגניזמים רגישים עמידים לתרופות אחרות. הוא יעיל במיוחד לטיפול בזיהומים אירוביים-אנאירוביים מעורבים, אך Pseudomonas aeruginosa יכול להפוך במהירות לעמיד בפניו.

במקרה זה, אנטיביוטיקה מקבוצת האמינוגליקוזידים ואימיפנם ניתנות בו זמנית.

תופעות לוואי הנגרמות על ידי אימיפנם כוללות בחילות, הקאות, תגובות עור ושלשולים. חולים עם תגובות אלרגיות לפניצילין עלולים להיות אלרגיים לאימיפנם.

קבוצה זו כוללת את האנטיביוטיקה meropenem, שכמעט ואינה נהרסת על ידי דהידרופפטאזות כליות, ולכן היא יעילה יותר נגד Pseudomonas aeruginosa ופועלת על זנים עמידים לאימיפנם.

המנגנון, הטבע והספקטרום של פעולה אנטי-מיקרוביאלית דומים לאימיפנם. פעילות אנטי-מיקרוביאלית מוצגת כנגד אירובים ואנאירובים גראם-חיוביים ו-גרם-שליליים. בפעילותו האנטי-בקטריאלית, ה-meropenem עדיפה כמעט פי 5-10 מאימיפנם, במיוחד נגד קוקי גראם חיוביים וסטרפטוקוקים. לגבי staphylococci ו enterococci, meropenem באופן משמעותי

פעילים יותר משמעותית מצפלוספורינים מהדור השלישי.

ל-Meropenem יש השפעה חיידקית בריכוזים הקרובים לבקטריוסטטי. הוא יציב לפעולה של חיידקי בטא-לקטמאז, ולכן הוא פעיל נגד מיקרואורגניזמים רבים העמידים לתרופות אחרות. מכיוון שהוא חודר היטב דרך מחסומי רקמות, רצוי להשתמש בו לזיהומים קשים כמו דלקת ריאות, דלקת צפק, דלקת קרום המוח, אלח דם.

Meropenem היא האנטיביוטיקה המועדפת כמונותרפיה לזיהומים נוסוקומיים.

טבליות אנטיביוטיות הן חומרים המונעים צמיחה של מיקרואורגניזמים וכתוצאה מכך הורגים אותם. משמש לטיפול בפתולוגיות בעלות אופי זיהומיות. הם יכולים להיות 100% טבעיים או חצי סינתטיים. אז, אילו תרופות הן אנטיביוטיקה?

מרשם אנטיביוטיקה גנרית

רישום התרופות המתוארות מוצדק במקרים הבאים:

הטיפול נבחר על בסיס תסמינים קליניים, כלומר. ללא זיהוי של הגורם הסיבתי. זה נכון למחלות המתרחשות באופן פעיל, למשל, דלקת קרום המוח - אדם יכול למות תוך כמה שעות בלבד, כך שאין זמן לאירועים מורכבים.
לזיהום אין מקורות אחד, אלא מספר מקורות.
המיקרואורגניזם הגורם למחלה חסין בפני אנטיביוטיקה בספקטרום צר.
סט של אמצעי מניעה מתבצע לאחר הניתוח.

סיווג אנטיביוטיקה בעל אופי אוניברסלי

ניתן לחלק את התרופות שאנו שוקלים למספר קבוצות (עם שמות):

פניצילינים - אמפיצילין, אמוקסיצילין, טיקרצילין;
טטרציקלינים - אלה כוללים את התרופה באותו שם;
fluoroquinolones - Ciprofloxacin, Levofloxatin, Moxifloxacin; Gatifloxacin;
אמינוגליקוזידים - סטרפטומיצין;
אמפניקולים - Levomycetin;
carbapenems - Imipenem, Meropenem, Ertapenem.

זו הרשימה הראשית.

פניצילינים

עם גילוי הבנזילפניצילין, מדענים הגיעו למסקנה שניתן להרוג מיקרואורגניזמים. למרות העובדה שכבר, כמו שאומרים, "הרבה מים זרמו מתחת לגשר", האנטיביוטיקה הסובייטית הזו אינה מוזלת. עם זאת, נוצרו גם פניצילינים אחרים:

אלה המאבדים את תכונותיהם, עוברים דרך סביבת חומצה-בסיס של מערכת העיכול;
אלה שאינם מאבדים את תכונותיהם, עוברים דרך סביבת חומצה-בסיס של מערכת העיכול.

אמפיצילין ואמוקסיצילין

בנפרד, יש להתעכב על אנטיביוטיקה כמו Ampicillin ואמוקסיצילין. בפעולה, הם למעשה אינם שונים זה מזה. מסוגל להתמודד עם:

זיהומים גרם חיוביים, בפרט, staphylococci, streptococci, enterococci, ליסטריה;
זיהומים גרם שליליים, בפרט, Escherichia coli ו- Haemophilus influenzae, סלמונלה, שיגלה, שעלת וזיבה.

אבל התכונות הפרמקולוגיות שלהם שונות.

אמפיצילין מאופיין ב:

זמינות ביולוגית - לא יותר ממחצית;
תקופת ההפרשה מהגוף היא מספר שעות.

המינון היומי משתנה בטווח שבין 1000 ל-2000 מ"ג. אמפיצילין, שלא כמו אמוקסיצילין, ניתן למתן פרנטרלי. במקרה זה, זריקות יכולות להתבצע הן תוך שרירי והן תוך ורידי.

בתורו, אמוקסיצילין מאופיין ב:

זמינות ביולוגית - מ 75 עד 90%; אינו תלוי בצריכת מזון;
זמן מחצית החיים הוא מספר ימים.

המינון היומי נע בין 500 ל-1000 מ"ג. משך הקבלה - חמישה עד עשרה ימים.

פניצילינים פרנטרליים

לפניצילינים פרנטרליים יש יתרון חשוב אחד על פני אמפיצילין ואמוקסיצילין - היכולת להתמודד עם Pseudomonas aeruginosa. זה מוביל להיווצרות של פצעים מוגלתיים ומורסות, והוא גם הגורם לדלקת שלפוחית השתן ודלקת מעיים - זיהום של שלפוחית השתן והמעיים, בהתאמה.

רשימת הפניצילינים הפרנטרליים הנפוצים ביותר כוללת Ticarcillin, Carbenicillin, Piperacillin.

הראשון הוא prescribed עבור דלקת הצפק, אלח דם, ספטיסמיה. יעיל בטיפול בדלקות גינקולוגיות, בדרכי הנשימה ובעור. זה נקבע לחולים שמערכת החיסון שלהם במצב לא משביע רצון.

השני הוא שנקבע בנוכחות מיקרואורגניזמים בחלל הבטן של מערכת גניטורינארית, רקמת העצם. היא ניתנת תוך שרירית, ובמקרים קשים, תוך ורידי באמצעות טפטפת

השלישי הוא prescribed עבור מוגלה בחלל הבטן, מערכת גניטורינארית, רקמת העצם, המפרקים והעור.

פניצילינים משופרים

אמפיצילין ואמוקסיצילין הופכים חסרי תועלת בנוכחות בטא-לקטמאסות. אבל המוחות הגדולים של האנושות מצאו דרך לצאת מהמצב הזה - הם סינתזו פניצילינים משופרים. בנוסף לחומר הפעיל העיקרי, הם מכילים מעכבי בטא-לקטמאז, אלה הם:

אמוקסיצילין בתוספת חומצה קלבולנית. גנריות - אמוקסיקלב, פלמוקלב, אוגמנטין. זה נמכר בזריקות ובצורה למתן דרך הפה.
אמוקסיצילין בתוספת סולבקטם. בבתי מרקחת זה נקרא Trifamox. זה נמכר בטבליות ובצורה למתן דרך הפה.
אמפיצילין בתוספת סולבקטם. בבתי מרקחת זה נקרא Ampisid. זה מיושם בזריקות. הוא משמש בבתי חולים, למחלות שקשה לזהות על ידי אדם רגיל.
טיקרצילין בתוספת חומצה קלבולנית. בבתי מרקחת קוראים לזה Timmentin. נמכר בצורה למתן דרך הפה.
פיפרצילין בתוספת טזובקטם. בבתי מרקחת זה נקרא Tacillin. הוא מועבר בטפטוף עירוי.

טטרציקלינים

טטרציקלינים אינם רגישים לבטא-לקטמאסות. ובזה הם גבוהים מדרגה אחת מהפניצילינים. טטרציקלינים הורסים:

מיקרואורגניזמים גרם חיוביים, בפרט, staphylococci, streptococci, ליסטריה, clostridia, actinomycetes;
מיקרואורגניזמים גרם שליליים, בפרט, Escherichia ו- Haemophilus influenzae, סלמונלה, שיגלה, שעלת, זיבה ועגבת.

התכונה שלהם היא המעבר דרך קרום התא, המאפשר לך להרוג כלמידיה, מיקופלזמה ואוריאהפלסמה. עם זאת, Pseudomonas aeruginosa ו-Proteus אינם זמינים עבורם.

טטרציקלין נמצא בדרך כלל. כמו כן ברשימה דוקסיציקלין.

טטרציקלין

אין ספק, טטרציקלין היא אחת האנטיביוטיקה היעילות ביותר. אבל יש לו חולשות. קודם כל, פעילות לא מספקת עם סבירות גבוהה לשינויים במיקרופלורה של המעי. מסיבה זו, יש לבחור טטרציקלין לא בטבליות, אלא בצורה של משחה.

דוקסיציקלין

דוקסיציקלין, בהשוואה לטטרציקלין, פעיל למדי עם סבירות נמוכה לשינויים במיקרופלורה של המעי.

פלואורוקינולונים

הפלורוקינולונים הראשונים, כגון Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, לא יכלו להיקרא אנטיביוטיקה אוניברסלית. הם הצליחו להתמודד רק עם חיידקים גרם שליליים.

פלואורוקינולונים מודרניים, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, הם אנטיביוטיקה אוניברסלית.

החיסרון של פלואורוקינולונים הוא שהם מפריעים לסינתזה של פפטידוגליקן, מעין חומר בניין לגידים. כתוצאה מכך, הם אינם מורשים לאנשים מתחת לגיל 18.

Levofloxacin

Levofloxacin נקבע בנוכחות מיקרואורגניזמים בדרכי הנשימה, ברונכיטיס ודלקת ריאות, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, דלקת אוזניים וסינוסיטיס, זיהומים בעור, כמו גם מחלות של מערכת העיכול ודרכי השתן.

משך הקבלה - שבעה, לפעמים עשרה, ימים. המינון הוא 500 מ"ג בכל פעם.

זה נמכר בבתי מרקחת בשם Tavanik. גנריות הן Levolet, Glevo, Flexil.

מוקסיפלוקסצין

Moxifloxacin נקבע בנוכחות מיקרואורגניזמים בדרכי הנשימה, איברי אף אוזן גרון, עור, וגם כטיפול מונע לאחר ניתוח.

משך הקבלה - משבעה עד עשרה ימים. המינון הוא 400 מ"ג בכל פעם.

זה נמכר בבתי מרקחת בשם Avelox. יש מעט תרופות גנריות. החומר הפעיל העיקרי הוא חלק מ-Vigamox - טיפות עיניים.

Gatifloxacin

Gatifloxacin נקבע בנוכחות מיקרואורגניזמים בדרכי הנשימה, איברי אף אוזן גרון, מערכת האורגניטלית, כמו גם מחלות עיניים חמורות.

מינון - 200 או 400 מ"ג פעם אחת.

בבתי מרקחת זה נמכר בתור Tabris, Gafloks, Gatispan.

אמינוגליקוזידים

נציג בולט של aminoglycosides הוא Streptomycin, תרופה שכל אדם שמע עליה לפחות פעם אחת בחייו. זה הכרחי בטיפול בשחפת.

אמינוגליקוזידים מסוגלים להתמודד עם רוב החיידקים הגראם-חיוביים והגרם-שליליים.

סטרפטומיצין

שונה ביעילות. זה יכול לשמש לריפוי לא רק שחפת, אלא גם מחלות כמו מגיפה, ברוצלוזיס וטולרמיה. לגבי שחפת, בעת שימוש בסטרפטומיצין, לוקליזציה אינה חשובה. מיושם בהזרקות.

גנטמיצין

זה בהדרגה הופך להיות נחלת העבר, מכיוון שהוא מאוד מאוד שנוי במחלוקת. העובדה היא שנגרם נזק לשמיעה, עד חירשות מוחלטת, שהרופאים כלל לא ציפו לו. במקרה זה, ההשפעה הרעילה היא בלתי הפיכה, כלומר. לאחר הפסקת הקבלה, שום דבר לא מוחזר.

Amikacin

Amikacin הוא prescribed עבור דלקת הצפק, דלקת קרום המוח, אנדוקרדיטיס, דלקת ריאות. נמכר באמפולות.

אמפניקולים

קבוצה זו כוללת את Levomycetin. זה נקבע עבור טיפוס ופארטיפוס, טיפוס, דיזנטריה, ברוצלוזיס, שעלת, זיהומים במעיים. זה נמכר בצורה של זריקות ומשחות.

קרבפנמים

Carbapenems מיועדים לטיפול בזיהומים קשים. הם מסוגלים להתמודד עם חיידקים רבים, כולל אלה העמידים לכל האנטיביוטיקה המפורטת לעיל.

קרבפנם הוא:

מירופנם;
Ertapenem;
אימיפנם.

Carbapenems ניתנים באמצעות מתקן מיוחד.

עכשיו אתה יודע את השמות של אנטיביוטיקה, אילו תרופות הן אנטיביוטיקה בטבליות, ואילו לא. למרות זאת, בשום פנים ואופן אין לבצע תרופות עצמיות, אלא לבקש עזרה מרופא מומחה. זכרו ששימוש לא נכון בתרופות אלו עלול לפגוע קשות בבריאות. להיות בריא!

Preferanskaya נינה גרמנובנה
פרופסור חבר של המחלקה לפרמקולוגיה של הפקולטה לרוקחות של האוניברסיטה הממלכתית לרפואה של מוסקבה הראשונה. אוֹתָם. סצ'נוב, Ph.D.

קבוצת הצפלוספורינים כוללת תרופות שמקורן בחומצה 7-aminocephalosporanic. כל הצפלוספורינים, כמו אחריםאנטיביוטיקה β-lactam,מאופיינים במנגנון פעולה יחיד. נציגים בודדים שונים באופן משמעותי בפרמקוקינטיקה, בחומרת הפעולה האנטי-מיקרוביאלית וביציבות לבטא-לקטמאסות (Cefazolin, Cefotaxime, Ceftazidime, Cefepime וכו'). Cephalosporins שימשו בפרקטיקה הקלינית מאז תחילת שנות ה-60, כיום הם מחולקים לארבעה דורות ובהתאם ליישום, לתכשירים למתן פרנטרלי ופומי.

תרופות דור 1 הפעילים ביותר נגד חיידקים גרם חיוביים, אין להם עמידות לבטא-לקטמאז - Cephalexin (קפלקס), צפזולין(קפזול), צ'פקור, Cefadroxil(ביודרוקסיל).

תרופות דור 2 להראות פעילות גבוהה נגד פתוגנים גרם שליליים, לשמור על פעילות נגד חיידקים גרם חיוביים ולהגביר את העמידות בפני בטא לקטמאז - Cefamandol, Cefaclor(Ceclor), צפורוקסים(אקסטין, זינצף), צפורוקסיםאקסטיל (זינת).

תרופות דור 3 פעיל מאוד נגד מגוון רחב של מיקרואורגניזמים גרם שליליים, שאינם מושבתים על ידי בטא-לקטמאסות רבות (למעט ספקטרום מורחב וכרומוזומליים) - Cefotaxime(קלפורן), Cefoperazone(קפוביד), Ceftriaxone(עזרן, רוספין), צפטאזידיים(פורטום), Ceftibuten(Cedex) ספיקסים(סופרקס).

תרופות דור 4 בעלי רמה גבוהה של פעילות אנטי-מיקרוביאלית נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים, עמידים להידרוליזה על ידי כרומוזומלי בטא-לקטמאז - cefepime(Maxipim, Maxicef), צפפיר(קטן).

צפלוספורינים משולבים לתרום להגדלה ולתחזוקה של הריכוז היעיל של האנטיביוטיקה ולהגביר את הפעילות האנטימיקרוביאלית של התרופה: Cefoperazone + Sulbactam(Sulperazon, Sulperacef).

Cephalosporins עם עמידות בולטת יותר לבטא-lactamase (cefazolin, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefpime וכו'). צפלוספורינים דרך הפה (cefuroxime axetil, cefaclor, cefixime, ceftibuten) פעילים נגד מיקרואורגניזמים המייצרים בטא-לקטמאז.

גישות כלליות לשימוש בצפלוספורינים:

זיהומים הנגרמים על ידי פתוגנים שאינם רגישים לפניצילינים, כגון Klebsiella ו- enterobacteria;
במקרה של ביטוי של תגובות אלרגיות לפניצילין, צפלוספורינים הם אנטיביוטיקה של העתודה של הקו הראשון, עם זאת, רגישות צולבת אלרגית נצפית ב 5-10% מהחולים;
בזיהומים חמורים, הוא משמש בשילוב עם פניצילינים חצי סינתטיים, במיוחד אצילוריידופניצילינים (אזלוצילין, מזלוצילין, פיפרצילין);
יכול לשמש במהלך ההריון, אין להם תכונות טרטוגניות ועובריות.

התוויות לשימוש הן זיהומים הנרכשים בקהילה של העור והרקמות הרכות, דלקות בדרכי השתן, זיהומים בדרכי הנשימה התחתונה והעליונה ובאיברי האגן. Cephalosporins משמשים עבור זיהומים הנגרמים על ידי gonococci; לטיפול בזיבה, Ceftriaxone, cefotaxime, cefixime משמשים. בטיפול בדלקת קרום המוח משתמשים בתרופות החודרות את מחסום הדם-מוח (cefuroxime, ceftriaxone, cefotaxime). צפלוספורינים דור 4 משמשים לטיפול בזיהומים על רקע מצבי כשל חיסוני. במהלך השימוש ב-cefoperazone ובמשך יומיים לאחר הטיפול באנטיביוטיקה זו, יש להימנע מצריכת משקאות אלכוהוליים על מנת להימנעהתפתחות של תגובה דמוית דיסולפירם. אי סבילות לאלכוהול מתרחשת עקב חסימה של האנזים אלדהיד דהידרוגנאז, אצטלדהיד רעיל מצטבר ומופיעה תחושת פחד, צמרמורות או חום, הנשימה מתקשה ודופק הלב מתגבר. יש תחושה של מחסור באוויר, ירידה בלחץ הדם, החולה מתייסר בהקאות בלתי ניתנות לשליטה.

קרבפנמים

קרבפנמים נמצאים בשימוש בתרגול קליני מאז 1985; לתרופות בקבוצה זו יש מגוון רחב של פעילות אנטי-מיקרוביאלית; חיידקי "gr+" ו-"gr-", כולל Pseudomonas aeruginosa, רגישים אליהם. הנציגים העיקריים הם אימיפנם, מירופנםותרופה משולבת טיינם(אימיפנם + סילאסטטין). אימנם נהרס בצינוריות הכליה על ידי האנזים dehydropeptidase.אני , ולכן הוא משולב עם cilastatin, אשר מעכב את פעילות האנזים הזה. התרופות עמידות בפני בטא-לקטמאסות, חודרות היטב לרקמות ולנוזלי גוף. הם משמשים לזיהומים קשים הנגרמים על ידי מיקרופלורה עמידה ומעורבת, זיהומים מסובכים של מערכת השתן ואיברי האגן, עור ורקמות רכות, עצמות ומפרקים. מירופנםמשמש לטיפול בדלקת קרום המוח. Carbapenems לא ניתן לשלב עם אחרים אנטיביוטיקה β-lactam בשל האנטגוניזם שלהם, כמו גם מעורבב במזרק אחד או מערכת עירוי עם תרופות אחרות!

אינטראקציה של אנטיביוטיקה β-lactam עם תרופות אחרות

β-לקטם אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה	תרופה בעלת אינטראקציה	תוצאה של אינטראקציה
פניצילינים	נוגדי קרישה	סיכון מוגבר לדימום
	ויטמינים B1; ב -6; ב 12	ירידה בפעילות של ויטמינים
	פתרונות עירוי עם הידרוקורטיזון, גלוקוז, אמינופילין	אי הפעלה של פניצילינים
	גנטמיצין (במזרק אחד)	נטרול של gentamicin
	תרופות להרפיית שרירים נוגדות דיפולריזציה	חיזוק פעולת הרפיית השרירים
	כולסטירמין וחומרי מרה אחרים	ירידה בזמינות ביולוגית פומית של פניצילינים
	סולפונאמידים	הפחתת השפעת החיידקים של פניצילינים
	טטרציקלינים, פניקולים	ירידה ביעילות של פניצילינים, עלייה ב-dysbacteriosis
		השפעה מופחתת המובילה להריון לא מתוכנן
אמוקסיצילין	אמינוגליקוזידים	שיפור פעילות אנטי-מיקרוביאלית
אמוקסיצילין	מתוטרקסט	ירידה בפינוי של מתוטרקסט
אמפיצילין	אלופורינול	סיכון של פריחה בעור
	כלורוקין	ירידה בספיגה של אמפיצילין
	סטרפטומיצין, גנטמיצין	שילוב רציונלי לדלקות בדרכי השתן, ההשפעה על סטרפטוקוקים וסלמונלה מוגברת
אמוקסיקלב (אוגמנטין)	משלשלים	ירידה בספיגה של פניצילינים
מלח אשלגן בנזילפניצילין	משתנים (חוסכי אשלגן), תרופות המכילות אשלגן	היפרקלמיה
צפלוספורינים	אמינוגליקוזידים, גליקופפטידים	סיכון מוגבר לרעילות נפרוטית
	סותרי חומצה	מתן פומי של צפלוספורינים מפחית את ספיגתם.
		פעילות נוגדת קרישה מוגברת (היפופרוטרומבינמיה)
	מעכבי צבירה של טסיות דם	סיכון לדימום במערכת העיכול
	אמצעי מניעה דרך הפה	ירידה ביעילות של אמצעי מניעה
צפלורידין	אמינוגליקוזידים	סיכון מוגבר לרעילות נפרוטית
Cefoperazone		תגובה דמוית דיסולפירם
Cefotaxime	אזלוצילין	רעילות מוגברת באי ספיקת כליות
קרבפנמים	ספקטרום מורחב פניצילינים, צפלוספורינים	בשימוש יחד - אנטגוניזם
אימיפנם	אזטריונם	אנטגוניזם בשימוש יחד
אנטיביוטיקה β-lactam	פורוסמיד	זמן מחצית חיים מוגבר של אנטיביוטיקה (תחרות על הובלה צינורית)
אזטריונם	נוגדי קרישה עקיפים (קומארינים)	פעילות נוגדת קרישה מוגברת