אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס כתרופות. יסודות הטיפול המולקולרי. תרופות על בסיס אוליגונוקלאוטידים תרופות על בסיס אוליגונוקלאוטידים

דחיפות הבעיה. הסיבות העיקריות לאפקטיביות מספקת של טיפול כימותרפי במחלות אונקולוגיות הן הזמינות הביולוגית הנמוכה של תרופות נוגדות גידולים לגידול, הצורך בשימוש במינונים גבוהים של תרופות והאופי הלא סלקטיבי של תרופות אלו. החדירה המוגבלת של תרופות לגידולים הטרוגניים ביולוגית מובילה להישרדות של חלק מתאי הגידול, גם לאחר טיפול ארוך טווח בחומרים ציטוטוקסיים. טיפול במינונים גבוהים, הכרחי להפוגה מוחלטת, גורם לתופעות לוואי מערכתיות חמורות, אשר מאלצות פעמים רבות את המטופלים להפסיק את הטיפול. בנוסף, שימוש ארוך טווח בחומרים כימותרפיים טומן בחובו התפתחות של עמידות רב-תרופתית, מה שהופך את התרופות בהן נעשה שימוש ללא יעילות. תופעת העמידות לתרופות מבוססת על מנגנונים תוך-תאיים בעלי אופי שונה, כגון ירידה בהובלת תרופות על פני קרום הפלזמה, הפרה של רמת הביטוי של אונקוגנים, פגיעה במערכות העברת אותות ועוד. להגברת היעילות. של טיפול בגידול, יש צורך להגביר את הסלקטיביות של פעולת התרופות. ניתן להבחין כאן בשני כיוונים: פיתוח תרופות חדשות מאוד סלקטיביות ויצירת מערכות חדשות להובלה מווסתת של תרכובות נוגדות גידולים ידועות לתאי מטרה.

ניתן להגביר את הסלקטיביות של פעולת התרופה על ידי שימוש בחומרים ממוקדים במערכות אספקה ​​- מולקולות שיכולות להיקשר לדטרמיננטות ספציפיות על פני התא. לפיכך, השימוש ברכיב הממוקד קובע את האינטראקציה של מערכת האספקה ​​הסלקטיבית עם תאים ורקמות מוגדרים בקפדנות, בפרט, תאי גידול. ליגנדים פיזיולוגיים של קולטנים לגורמי גדילה או חלבונים אונקופטאליים יכולים לפעול כסוכנים או וקטורים ממוקדים; גורמי גדילה עצמם וחלבונים אונקופטאליים. התרופה האנטי סרטנית יכולה להיות מקושרת לוקטור באופן קוולנטי ליצירת מצומד, או לא קוולנטי ליצירת קומפלקס חזק. קשירה של מולקולת המטרה לקולטן ספציפי על פני התא גורמת לתהליך של אנדוציטוזיס בתיווך קולטן, המבטיח הצטברות של תרופה על ידי תאי גידול, שהמטרה המולקולרית שלו ממוקמת בתוך התא.

יש לציין שבמקרים מסוימים, השימוש במערכות מסירה סלקטיביות הוא הדרך היחידה להשתמש בפוטנציאל הטיפולי של כמה אנטיביוטיקה רעילה מאוד לגידולים, למשל, אנטיביוטיקה מסדרת enediyne. דוגמה לכך היא התרופה Mylotarg, שהיא צימוד של calichemiacin Xi עם נוגדנים מואנשים ל-CD33. בנוסף, השימוש במערכות אספקה ​​יעילות ביותר יכול להגביר באופן משמעותי את ההשפעה הטיפולית של אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס, אשר, למרבה הצער, עדיין לא נעשה בהם שימוש בפרקטיקה הקלינית.

הפתרון המוצלח של בעיית הובלה ממוקדת של תרופות המבוססות על אנדוציטוזיס בתיווך קולטן נקבע, קודם כל, על ידי בחירה של מולקולה וקטורית. וקטורי חלבון חייבים לעמוד במספר דרישות בסיסיות, לרבות זיקה גבוהה של הוקטורים לקולטנים המתאימים על פני תאי המטרה הגידוליים, יציבות גבוהה, אפשרות לשינוי כימי שלהם על ידי צימוד עם תרופות כימותרפיות ללא אובדן תכונות ביולוגיות, וכן זמינות של חלבונים בכמויות הכנה. החלבון האונקופטאלי אלפא-פטופרוטאין מתאים ביותר לדרישות אלו. גורמים חשובים בתכנון של מערכות מסירה סלקטיביות הם גם הבחירה של תרופה (חומר ציטוסטטי, פוטוסנסיטיזר, אוליגונוקלאוטיד אנטי-סנס) ומקשר המחבר בין הרכיבים הממוקדים והציטוסטטיים. הקרנה של המבנים שנוצרו במערכת במבחנה ולימוד ההתנהגות התוך-תאית שלהם מאפשרת לזהות את הווריאציות האופטימליות ביותר של מערכות מסירה.

מטרת עבודה זו הייתה לפתח עקרונות ליצירת מערכות לאספקה ​​סלקטיבית של תרופות נוגדות סרטן ואוליגונוקלאוטידים טיפוליים לתאי גידול המבוססים על חלבונים ופפטידים טבעיים ורקומביננטיים ולזהות דפוסים שקובעים את יעילותם. נושאי מחקר:

בחירת מולקולות וקטור חלבון ופפטידים לאספקה ​​סלקטיבית של תרופות אנטי-סרטניות ואוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס;

יצירת מבנים לאספקה ​​סלקטיבית של תרופות אנטי-סרטניות לתאי מטרה על בסיס אלפא-פטופרוטאין ושברי הפפטידים שלו,

מחקר של הפנמה והפצה תוך תאית של תרופות בהתאם לסוג המבנה כדי לייעל את מערכות האספקה;

פיתוח גישות להתגברות על עמידות לריבוי תרופות באמצעות מערכות אספקה ​​ממוקדות; פיתוח מבנים המבוססים על אלפא-פטופרוטאין וגורם גדילה אפידרמיס לאספקה ​​סלקטיבית של אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס והערכת יעילותם.

חידוש מדעי ומשמעות מעשית.

נוכחותם של קולטני AFP הוכחה הן על פני תאים של קווי גידול אנושיים והן על קטעים היסטולוגיים של גידולים ממאירים אנושיים (שחלה, שד, כבד, קיבה, מעיים). בקטעים של גידולים שפירים ורקמות תקינות, כמו גם על פני השטח של לימפוציטים במנוחה המבודדים מדמם של מתנדבים בריאים, לא נמצא הקולטן ל-AFP. לפיכך, הקולטן ל-AFP יכול לשמש כסמן גידול למגוון רחב של גידולים ממאירים, ונוגדנים לקולטן יכולים לשמש לאבחון גידולים.

הרעיון של מערכת לאספקה ​​ממוקדת של תרכובות פעילות ביולוגית לתאי מטרה תוך שימוש ב-AFP ושברי הפפטידים שלו כמוטיב ממוקד גובש ופותח.

פותחו שיטות המאפשרות ניסויים במבחנה בתרביות תאים לחזות את יעילותן של תרופות בעלות פעולה סלקטיבית.

נמצא לראשונה שהקטע רקומביננטי C-terminal של AFP (מ-357 עד 590 a.a.) נקשר באופן ספציפי לקולטן AFP, עובר אנדוציטוזה על ידי תאי גידול כמו AFP, ובדומה ל-AFP מעכב את הצמיחה הנגרמת על ידי אסטרדיול של הורמון. תאי גידול תלויים. לפיכך, חלבון רקומביננטי זה יכול לשמש כמולקולה וקטורית במערכות אספקה ​​ממוקדות.

נוצר גנים עבור ביוסינתזה מושרה של שברי C-terminal של AFP ב-E. coli. פותחו שיטות יעילות במיוחד לבידוד שברי AFP רקומביננטי.

הוכחה לראשונה יכולתו של המקטע הפעיל ביולוגית של ה-AFP-octapeptide GIP8 (472-479 a.a.) להיקשר באופן סלקטיבי לפני השטח של תאי הגידול ולהופנם על ידם ביעילות גבוהה, מה שפותח אפשרות של שימוש ב-GIP8 כווקטור במערכות מסירה ממוקדות.

היעילות והבררנות של הפעילות האנטי-גידולית של מצומדי AFP, AFP-ZVS ו-GIP8 במבחנה כנגד מגוון רחב של שורות תאים גידולים אנושיים הוכחו. דפוסי הטרנסלוקציה התוך-תאית שלהם נחקרו, והוכחה התלות של יעילותם של המצומדים ברגישות של הקשר הכימי בין החלבון לחומר הציטוסטטי.

בעת שימוש במערכות מסירה ממוקדות המבוססות על AFP, נמצאה האפשרות להתגבר על העמידות הרב-תרופתית של תאי הגידול עקב פעילות Pgpl70.

היעילות הגבוהה נגד גידולים של מצומד AFP עם esperamycin Aib הוכחה לראשונה in vivo.

פותחו מערכות לאספקה ​​סלקטיבית של אוליגונוקלאוטידים טיפוליים והוכחה האפשרות וההבטחה הבסיסית של שימוש בוקטורי חלבון (AFP וגורם גדילה אפידרמיס) להעברתם הממוקדת לתאי הגידול.

ההוראות העיקריות להגנה:

1. קולטן ה-AFP הוא אנטיגן ייחודי לגידול הקיים על פני תאי הגידול ונעדר מרוב התאים הנורמליים.

2. הקולטן אלפא-פטופרוטאין יכול לשמש מטרה לטיפול סלקטיבי נגד גידולים. על ידי קשירה ספציפית לקולטן שלו, אלפא-פטופרוטאין מופנם על ידי תאי גידול יחד עם מולקולות של תרכובות תרופות המחוברות אליו באופן קוולנטי, ובכך מבטיח מסירה סלקטיבית של תרופות לתאי הגידול.

3. השימוש במערכות מסירה ממוקדות המבוססות על אלפא-פטופרוטאין מאפשר להתגבר על העמידות הרב-תרופתית של תאי הגידול הנגרמת על ידי טרנספורטרים של ABC ממברנת פלזמה.

4. ניתן להשתמש בשברי AFP רקומביננטיים המכילים מוטיב קושר קולטן במערכות מסירה סלקטיביות במקום בחלבון הטבעי באורך מלא.

5. השימוש בוקטורי חלבון (AFP וגורם גדילה אפידרמיס) יכול להגביר משמעותית את היעילות של אספקה ​​תוך תאית של אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס.

תרומתו האישית של המחבר מורכבת בפיתוח הרעיון, ארגון וביצוע מחקרים ניסויים, ניתוח, הכללה ופרשנות של התוצאות שהתקבלו. כל הניסויים בתרביות תאים בוצעו ישירות על ידי המחבר. אישור עבודה.

התוצאות העיקריות של העבודה דווחו בסימפוזיון הבינלאומי V על ביולוגיה ושימושיות קלינית של סמני גידול (1995, ברצלונה, ספרד), מתמחה XVI.

Congress of Clinical Chemistry, (1996, לונדון), התלות ההדדית של גידול ביולוגיה ואונקולוגיה קלינית (1996, Coronado, ארה"ב), עמ'. 121. מפגש של האגודה הבינלאומית לביולוגיה ורפואה אונקוד-התפתחותית (ISOBM) (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), ועידת הסרטן האירופית ECCO (1997, צרפת), הקונגרס הלאומי הרוסי "אדם ורפואה" (2000, 2005, מוסקבה), המפגש המדעי השנתי ה-37 של האגודה האירופית לחקירה קלינית (2003, ורונה, איטליה), ועידת EUFEPS הראשונה לאופטימיזציה של מתן וניסוח תרופות: אתגרים חדשים במתן תרופות (2003, ורסאי, צרפת), הסדנה החמישית של ISTC/קוריאה לביוטכנולוגיה (2004, צ'ונגבוק, קוריאה), הכנס העולמי לכדורי קסם (2004, נירנברג, גרמניה), הכנס הבינלאומי לרפואה מולקולרית וביו-בטיחות (2005, מוסקבה), הקונגרס הבינלאומי במוסקבה השלישי "ביוטכנולוגיה: סטטוס וסיכויי פיתוח" (2005, מוסקבה), הכנס הבינלאומי של מוסקבה "ביוטכנולוגיה ורפואה" (2006, מוסקבה), מפגש 19 של האגודה האירופית לחקר הסרטן (EACR), בודפשט, הונגריה, 1 -4 ביולי 2006, כנס "פלטפורמה טכנולוגית חדשה למחקר ביו-רפואי (ביולוגיה, בריאות, רוקחות)" (2006, רוסטוב-על-דון), הכנס הבינלאומי המדעי והמעשי "שיטות פוסט-גנומיות לניתוח בביולוגיה, מעבדה ורפואה קלינית" (2010 , מוסקבה).

מבנה והיקף עבודת הדוקטורט. העבודה מוצגת על 256 עמודים של טקסט מודפס ומורכבת ממבוא, סקירת ספרות, תיאור שיטות מחקר, הצגה ודיון בתוצאות, מסקנה, מסקנות ורשימת הפניות הכוללת 406 מקורות. עבודת הגמר מכילה 94 דמויות ו-14 טבלאות.

1. פותחה הרעיון של מערכת לאספקה ​​ממוקדת של תרכובות פעילות ביולוגית לתאי גידול, שבה משתמשים באלפא-פטופרוטאין (AFP) ושבריו כמוטיב ממוקד.

2. נוכחותם של קולטני AFP נקבעה הן על פני תאים של קווי גידול אנושיים והן על תאים של גידולים ממאירים אנושיים (שחלה, שד, כבד, קיבה, מעיים). בקטעים של גידולים שפירים ורקמות תקינות, כמו גם על פני השטח של לימפוציטים של מתנדבים בריאים, לא זוהה הקולטן ל-AFP.

3. הוכח שלא רק ה-AFP, אלא גם שברי ה-C-terminal הרקומביננטיים שלו נקשרים באופן ספציפי לקולטן ה-AFP ומועברים לאנדוציטוזה על ידי תאי גידול.

4. נמצא כי המקטע הפעיל ביולוגית של AFP, ה-GIP8 octapeptide, נקשר באופן סלקטיבי לקולטן לא ידוע על פני תאי הגידול, מופנם ביעילות גבוהה, ויכול לשמש כווקטור במערכות מסירה ממוקדות.

5. הוכח כי מצומדים של תרופות נגד גידולים עם AFP מצטברים באופן סלקטיבי על ידי תאי מטרה, יש להם השפעה ציטוסטטית בולטת על תאי הגידול והם בעלי רעילות נמוכה לתאי אדם נורמליים; היעילות של המצומדים נקבעת על ידי רגישות הקשר הכימי בין החלבון לחומר הציטוטוקסי.

6. השימוש במערכות מסירה ממוקדות מבוססות AFP מאפשר להתגבר על העמידות הרב-תרופתית של תאי הגידול עקב פעילות Pgpl70.

7. היעילות של הובלת דוקסורוביצין לתאי הגידול בהרכב המצומדים עם AFP עולה משמעותית על יעילות ההובלה שלו בהרכב המצומדים עם טרנספרין ואלבומין בסרום.

8. הפעילות האנטי-גידולית הגבוהה של הצמוד AFP עם esperamycin Aib in vivo הוצגה באמצעות מודל גידול מושתל של עכבר (ריפוי -30%, עלייה בתוחלת החיים - 163%).

9. הצימוד של מקטע GIP8 AFP עם דוקסורוביצין מצטבר באופן סלקטיבי בשורות תאים גידוליים רגישים ועמידים, יש לו השפעה ציטוסטטית בולטת על תאי הגידול ובעל רעילות נמוכה ללוקוציטים חד-גרעיניים אנושיים.

הודגם השימוש בוקטורי חלבון המבוססים על AFP וגורם גדילה אפידרמיס למסירה ממוקדת של אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס לתאי מטרה.

סיכום.

עבודה זו מוקדשת לחקר סדירות בתכנון מערכות אספקת תרופות ממוקדות המבוססות על וקטורי חלבון. חקר המאפיינים של טרנסלוקציה תוך תאית של התרופות שנחקרו, השוואתם עם הפעילות הביולוגית נגד גידולים ותאים נורמליים במבחנה עוזרים לחזות את הצלחתה של אסטרטגיה מסוימת ובכך לייעל את תהליך יצירת תרופות אנטי סרטניות סלקטיביות יעילות.

השימוש ברכיב הממוקד קובע את האינטראקציה של SAD עם תאים ורקמות מוגדרים בקפדנות, ובכך מבטיח את הסלקטיביות של פעולת התרופה. המנגנון של אנדוציטוזיס מתווכת קולטן מקדם הצטברות של תרופה שהמטרה המולקולרית שלה ממוקמת בתוך התא.

השוואה של SAD, שהם (וקטור חלבון)-מקשר-(תרופות) מצומדים, שבהם נעשה שימוש בסרום אלבומין, טרנספרין ואלפא-פטופרוטאין כחלבון וקטור, הראתה את היתרון של האחרון הן מבחינת יכולת הצטברות על ידי תאי הגידול. ומבחינת פעילות ציטוטוקסית לתאים אלו. מצומדים אלה השתמשו ב-3-maleimidobenzoic acid hydrazide בתור הקישור וב-doxorubicin כתרופה. המקשר האמור אינו רגיש לחומצה ויכול לעבור הידרוליזה בתאים תאיים כגון אנדוזומים וליזוזומים, ובכך לשחרר את התרופה מה-SAD. דוקסורוביצין, אנטיביוטיקה מקבוצת האנתרציקלינים, היא חומר טיפולי יעיל ונפוץ. ישנם שני מנגנונים עיקריים שלפיהם התרופה גורמת למוות של תאים: אינטרקלציה ב-DNA, כתוצאה מכך מוחדר DOX בין שני נוקלאוטידים סמוכים, המספק אינטראקציה חזקה עם ה-DNA ומשבש את השכפול והתעתוק; קישור ועיכוב של טופואיזומראז II. עקב נוכחות של קבוצת קינון במבנה, DOX מעורב בתהליכי חיזור, מה שמוביל ליצירת רדיקלים חופשיים הגורמים נזק ל-DNA ולחמצן שומנים. יעילות הטיפול ב-DOX תלויה בהצטברות התוך-תאית שלו.

DOX חופשי, בשל ההידרופוביות שלו, חודר במהירות לתאים ולגרעיני התאים. קצב הספיגה על ידי תאים של DOX בהרכב המצומד נקבע על פי מספר הקולטנים הספציפיים על פני תאי המטרה ועוצמת האנדוציטוזיס בתיווך קולטן.

כחלבונים וקטוריים (רכיבים ממוקדים), בנוסף ל-AFP, השתמשנו בחלבוני התחבורה הידועים HSA ו-Trf, אשר עוברים אנדוציטוס פעיל על ידי תאי גידול ומשמשים בדרגות שונות של הצלחה לאספקת תרופות תוך-גידולית (ראה סקירת ספרות, סעיף 1.5). עם זאת, הצמוד של AFP עם DOX היה עדיף באופן משמעותי על מצומדי DOX דומים עם HSA ו- Trf הן מבחינת יעילות הצטברות בתאי גידול והן בפעילות ציטוטוקסית כנגד תאים אלו.

המחקר של ביטוי קולטן ל-AFP על פני השטח של תאים של קווי גידול אנושיים ולימפוציטים בדם היקפיים נורמליים, כמו גם בקטעים היסטולוגיים של רקמות סרטניות, שפירות ונורמליות באמצעות נוגדנים חד שבטיים ל-AFP חשף את הנוכחות השלטת של קולטן זה בתאי גידול ממאירים. . מאוחר יותר, תוצאותינו אושרו על ידי מחקר של ר' מורו. לפיכך, AFPR יכול לשמש מטרה ייחודית על פני תאי הגידול, ומערכות מסירה המבוססות על הליגנד הטבעי שלה, AFP, יכולות לספק מסירת תרופות סלקטיבית לתאים אלו. ניתוח הקישור והאנדוציטוזיס של AFP מסומן פלואורסצנטי מצביע על יעילות גבוהה וסגוליות של הצטברות AFP בתאי גידול מתרבים באופן פעיל, והיעדר הצטברות חלבון זו בלימפוציטים שאינם מתרבים.

מחקר חוץ-גופני של היעילות האנטי-גידולית של מספר מצומדים מבוססי AFP, שבהם ציטוסטטים שונים, אנטיביוטיקה נגד גידולים, אנטי-מטבוליטים, חומרי רגישות (דוקסורוביצין, דאונומיצין, קליכאמיצין, בלומיצין, אספרמיצין, ציספלטין, קרבוקסיפבוספאמיד) המשמשים כרכיבים ציטוטוקסיים, הוכיחו את פעילותם האנטי-גידולית הסלקטיבית. הצמוד של AFP עם esperamycin Aib הראה יעילות משמעותית בניסויי מודל in vivo בטיפול בעכברים עם גידולים ניסויים, מניעת התפתחות גידולים והגדלת תוחלת החיים של בעלי חיים מספר פעמים. יש לציין כי אנטיביוטיקה זו, השייכת לאנדיינים, היא תרכובת רעילה ביותר. המבנה הכימי של אנדיין אנטיביוטיקה חולק יסוד משותף, המכונה לעתים קרובות "ראש נפץ", שהוא טבעת אנדיין בת 10 איברים המכילה שני קשרים אצטילניים בעמדות a לקשר הכפול או טבעת האוקסירן. בתנאים פיזיולוגיים ותחת הפעלה מסוימת, "ראש נפץ" כזה עובר סידור מחדש לכדי דיראדיקל תגובתי. ההשפעה הציטוטוקסית של אספרמיצין נובעת מהשראת שבירות DNA חד ודו גדילי. ניסויים קליניים של תרופה זו הסתיימו בכישלון עקב הרעילות הסיסטמית הגבוהה שלה. אולי הדרך היחידה להשתמש בפוטנציאל של האנטיביוטיקה הזו היא להגביר את הסלקטיביות שלה על ידי התקשרות כימית למולקולות וקטוריות, כדי להבטיח משלוח ממוקד לגידול, מה שעשינו.

יש לציין כי לבחירה בקישור הקושר חלבון וקטור לחומר ציטוטוקסי יש חשיבות מיוחדת בתכנון ה-CAD. ניתן להעביר בהצלחה ציטוסטטיקה לתא המטרה, אך אם הוא אינו מבוקע בזמן מהווקטור, ההשפעה הביולוגית לא תתממש או תבוא לידי ביטוי חלש. ניתוח היעילות של מצומדי AFP עם DOKS, שבהם נעשה שימוש בקושרים שונים בלאביליות שלהם, הראה שהפעילים ביותר היו מצומדים, שבסינתזה שלהם נעשה שימוש בגלוטראלדהיד ו-3-maleimidobenzoic acid hydrazide. הפעילות הציטוטוקסית של מצומדי AFP עם DOX הייתה בקורלציה עם הצטברות של DOX בגרעיני התא: ככל שזה קרה מהר יותר, כך הצמוד היה פעיל יותר. בעת שימוש באסטר N-hydroxysuccinimide של חומצה 3-(2-dithiopyridyl)propionic כמקשר, לוקליזציה בתאי DOX הייתה בעיקר ציטופלזמית, אפילו יום אחד לאחר היישום המצומד. יחד עם זאת, מצומד זה הפגין פעילות נמוכה מאוד (פי 25 נמוכה יותר מ-DOX חופשי). ככל הנראה, קשר דיסולפיד חזק מונע את הביקוע המהיר של DOX באנדוזומים. בתאים, אנזימים המסוגלים לשחזר את הקשר הדיסולפידי (תיול-חלבון דיסולפיד רדוקטאז, תיול-חלבון דיסולפיד רדוקטאז, תיורדוקסין, גלוטארדוקסין, תיאול רדוקטאז מושרה של גמא-אינטרפרון - GILT) ממוקמים בחלל המיקרוזומלי, במבנים של הגולגי. מורכב; thioredoxin ו- glutaredoxin מזרזים את הפחתת קשרי דיסולפיד בגרעין ובציטופלזמה; GILT - באנדוזומים/ליזוזומים מאוחרים (pH אופטימלי 4-5). שחזור של קשרי דיסולפיד בחלבונים מתרחש באנדוזומים/ליזוזומים מאוחרים לאחר פרוטאוליזה מוגבלת על ידי קתפסינים. שחזור הקשר הדיסולפידי על ידי פעולת תיול-חלבון דיסולפיד רדוקטאז מאט באופן משמעותי עם ירידה ב-pH. שחרור DOX מצומדים שבהם האנטיביוטיקה מחוברת לחלבון באמצעות קשר דיסולפיד נראה איטי למדי, מה שמסביר את הפעילות הציטוטוקסית הנמוכה של מצומדים כאלה. הגורם השני שיכול להשפיע על היעילות של המצומד הנדון הוא השינוי של קבוצת האמינו של שאריות הסוכר של DOX עם הכנסת קבוצת תיול באמצעות SPDP. למרות שמספר מחקרים הוכיחו ייצור של מצומדי נוגדני DOX פעילים באמצעות אסטרטגיית סינתזה זו, מחקרים אחרים הראו ששינוי בסוכר האמינו של DOX מפחית את הפעילות הציטוטוקסית של אנטיביוטיקה זו ומוביל לאובדן הפעילות הציטוטוקסית של אנתרצילין. לְהַטוֹת.

עם זאת, השימוש ב-SPDP בסינתזה של צימודים של AFP-EsA הוכח כיעיל מאוד. אכן, הציטוטוקסיות של המצומד כאשר נבדק במבחנה הייתה לרוב נמוכה מזו של EsA חופשי. עם זאת, כתוצאה מהגברת הסלקטיביות של פעולת EsA בהרכב המצומד, ניתן היה להגיע להצלחה משמעותית בבדיקת המצומד in vivo.

התוצאות המתקבלות מאפשרות לחזות את רמת היעילות של תרופות ממוקדות המבוססות על מולקולות וקטור חלבון. היעילות של תרופות כאלה תלויה לא רק בחלבון הווקטור, אלא, במידה רבה, בסוג הקשר הכימי בין החלבון לאנטיביוטיקה האנטי-גידולית. קשר זה לא צריך להיות חזק מדי, שכן זה מאבד את היתרונות של משלוח ממוקד: למרות הריכוז התוך תאי הגבוה של האנטיביוטיקה, ייתכן שלאחרונה לא תהיה השפעה תרופתית אם היא לא תגיע ליעד שלה. אבל הקשר לא צריך להיות רגיש מדי, שכן התרופה חייבת לשמור על שלמותה לפני אינטראקציה עם תאי מטרה. יחד עם זאת, בעת יצירת מבנה ממוקד, יש לקחת בחשבון כי פיצול התרופה (אנטיביוטיקה, ציטוסטטית וכו') ממולקולת החלבון יתרחש ככל הנראה באנדוזומים בערכי pH של 5.5-6 כלומר, המקשר הקושר את מולקולת ה-AFP לתרופה באופן אידיאלי חייב לעבור הידרוליזה בערכי ה-pH המצוינים או להיות מצע של אנזימים אנדוזומליים.

התכונה החשובה ביותר של המצומדים המבוססים על AFP הייתה יכולתם להפוך עמידות לריבוי תרופות עקב פעילותם של טרנספורטרים של ABC.

התוצאות שהתקבלו מאפשרות לנו להסיק שניתן להשתמש ב-AFP ביעילות כסוכן ממוקד לאספקת תרופות אנטי-סרטניות לתאי גידול ממקורות שונים.

אולי החיסרון המשמעותי היחיד של AFP אנושי טבעי הוא מקור הבידוד שלו: בכמויות הכנה, ניתן לבודד את AFP רק מחומר שאבד. בדם טבורי, החומר הביולוגי שבו השתמשנו, תכולת ה-AFP נמוכה בהרבה, ולמעשה, זה גם לא המקור הביולוגי הטוב ביותר. לכן, קבענו את המשימה להשיג וקטור חלבון רקומביננטי - מקטע AFP המכיל אתר קשירה לקולטן זהה לזה שבמולקולה הטבעית. הפרגמנט הרקומביננטי ה-C-terminal שהתקבל של AFP (gAFP27) נקשר באופן ספציפי לקולטן AFP על תאי גידול ועבר אנדוציטוס על ידם בדומה ל-AFP אנושי באורך מלא. hAFP27 שמר גם על כמה תכונות ביולוגיות אחרות של החלבון באורך מלא. השימוש ב-hAFP27 כווקטור ב-SAD פותח את האפשרות של שימוש מעשי בפוטנציאל של החלבון כליגנד ל-AFR.

תאים שעברו טרנספורמציה מאופיינים בשינויים בגנים הקשורים לוויסות התפשטות התאים והאפופטוזיס. בין מחקרים רבים המוקדשים לפיתוח סוכנים סלקטיביים חדשים לתאי גידול, מקום מיוחד שייך לאוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס. ASONs הם אחד ממחלקה של סוכנים חדשים המסוגלים לעכב את הסינתזה של חלבונים ספציפיים הקשורים לגידול על ידי קישור ל-mRNA המקודד לחלבונים אלה, ובכך לחסום את סינתזת החלבון. ASONs רבים שעברו שינוי (במיוחד thiophosphate) במבחנה הראו ירידה משכנעת בביטוי של גן המטרה והיו צפויים להצליח נגד מגוון רחב של גידולים. מכשול שמפחית את הסלקטיביות של הפעולה של ASON הוא היעדר הנוכחי של SAD נאות ויעיל של תרכובות אלו בתאי מטרה, הכרחי כדי לממש את הפוטנציאל הטיפולי של ASON.

תאים שעברו טרנספורמציה מאופיינים בשינויים בגנים הקשורים לוויסות התפשטות התאים והאפופטוזיס. בין מחקרים רבים המוקדשים לפיתוח סוכנים סלקטיביים חדשים לתאי גידול, מקום מיוחד שייך לאוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס. אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנסים הם מחלקה כזו של חומרים חדשים המסוגלים לעכב את הסינתזה של חלבונים ספציפיים הקשורים לגידול על ידי קישור ל-mRNA המקודד לחלבונים אלה, ובכך לחסום את סינתזת החלבון. בעשורים האחרונים פותחו ונבדקו מספר אנטי-סנסים במחקרים פרה-קליניים וקליניים. רבים מהם הראו ירידה משכנעת בביטוי של גן המטרה במערכות במבחנה והיו צפויים להצליח נגד מגוון רחב של גידולים. עם זאת, בשל ההטרוגניות הגנטית של גידולים, נראה שהשימוש באנטי-סנס כתרופה בודדת אינו יעיל בטיפול במחלות. טיפולים אנטי חושים המכוונים למסלולי איתות המעורבים בהתרבות תאים ואפופטוזיס מבטיחים במיוחד בשילוב עם טיפולים אנטי סרטניים קונבנציונליים.

אספקת thiophosphate A8(G) לתאי הגידול בצורה של מצומדים עם AFP הוכיחה את עצמה כיעילה ביותר, שכן היא אפשרה להתגבר על המחסום של הממברנה הציטופלזמית המגבילה את חדירת ABOI לתאים. יעילות זו באה לידי ביטוי. או בצורה של אפקט ציטוסטטי ישיר או בצורה של רגישות של תאי מטרה לפעולה של תרופות נוגדות סרטן אחרות. נמצא שהרעילות הלא ספציפית של חלק מהרצפים (G) לא היוותה מכשול לשימוש באלה (G) , מאחר והשימוש במולקולה וקטורית ב-SAD הגביל את הרעילות שלהם לתאי גידול. עם זאת, סינתזה של מצומדים התבררה כתהליך עתיר עבודה, המלווה באותו אובדן משמעותי של חלבון ו-ABOB.מבנים אלטרנטיביים, שהם קומפלקסים לא קוולנטיים של חלבונים עם ABOM, עשויים להיות מתקדמים יותר מבחינה טכנולוגית.Ob, במיוחד האנלוגים של התיאופוספטים שלהם, בעלי מטען שלילי גבוה והם מסוגלים ליצור קומפלקסים חזקים אקסים עם מולקולות פוליקציוניות. כדי להגביר את היעילות של יצירת קומפלקסים כאלה, הוכנס רצף טעון חיובי למולקולות של חלבונים רקומביננטיים (hAFP27 ו-EuR), מה שמבטיח את האינטראקציה החזקה שלהם עם LBM. המבנים שהתקבלו הוכחו כ-SBPs מוצלחים, אשר לא רק מגבירים במידה ניכרת את היעילות של הצטברות ABOB בתאים המאופיינים בתכולה מוגברת של קולטנים לחלבונים הנ"ל, אלא גם מגנים על פוספודיסטר GOs טבעיים מפני פירוק. עם זאת, השימוש במיטוגן, שהוא EOP, כמרכיב ממוקד של SAD, מגביל את מגוון ה-ABOs המיושמים, ומונע במקרים מסוימים מימוש של אפקט ביולוגי. ייתכן ששינוי של אזור קושרת הקולטן של מולקולת EuR יכול לסייע בפתרון בעיה זו, וכתוצאה מכך תאבד יכולת הקולטן להיות מופעל (היכולת לבצע זרחון אוטומטי), אך זה לא משפיע יכולת הפנמה של הקולטן לאחר קשירה לליגנד שלו.

תוצאות מחקרים ניסיוניים המוצגים במאמר זה מצביעות על היעילות והסלקטיביות הגבוהה של מערכות אספקה ​​ממוקדות המבוססות על אלפא-פטופרוטאין, שבריו וגורם גדילה אפידרמיס שונה.

התקדמות בחקר המנגנונים המולקולריים של פתוגנזה של מחלות והופעתם של שיטות חדשות בתחום הביולוגיה המולקולרית והביוטכנולוגיה פותחות הזדמנויות לפיתוח תרופות חדשות המשפיעות באופן סלקטיבי על מסלולי איתות שונים האופייניים לתאי הגידול, ובכך על האפשרות. של טיפול פרטני ממוקד המבוסס על קומפלקס ייחודי של מטרות מולקולריות המיוצר על ידי הגידול של המטופל. תרופות יכולות להגיע למטרה בעצמן (למשל, נוגדנים טיפוליים), או כחלק ממערכות מסירה המכוונות לאיברים ספציפיים המושפעים מהגידול, או ישירות אל פני השטח או לתוך תאי סרטן. מתוך הבנת הביולוגיה התאית של הגידול, חקר המיקרו-סביבה של תאי הגידול יאפשר פיתוח אפשרויות יעילות לתרופות ממוקדות.

1 Jain R.K. אספקת רפואה מולקולרית ותאית לגידולים מוצקים. // עו"ד Drug Deliv Rev. 2001. ו' 46. מס' 1-3. עמ' 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. משלוח תרופות והובלה לגידולים מוצקים. // Pharm Res. 2003. ו' 20. מס' 9. עמ' 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. סקירה כללית של ההתפתחות הקלינית של rituximab: נוגדן חד שבטי ראשון שאושר לטיפול בלימפומה. // Semin Oncol. 1999. V. 26. No. 5 Suppl 14. P. 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C „ Wilhelm M „ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W „ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rituximab טיפול בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B. // דם. 2001. ו' 98. מס' 5. עמ' 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Rediscovering alemtuzumab: תפקידים טיפוליים נוכחיים ומתעוררים. // Br J Haematol. 2009. ו' 144. מס' 6. עמ' 818-831.

6. Ravandi F., O "Brien S. Alemtuzumab ב-CLL וניאופלזמות לימפואידיות אחרות. // Cancer Invest. 2006. V. 24. No. 7. P. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Alemtuzumab (Campath-IH) בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית. // אונקוגן. 2007. ו' 26. מס' 25. עמ' 3644-3653.

8. Baselga J. סקירה של טיפול ממוקד EGFR. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. V. 1. No. 4. עמ' 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. טיפולים ממוקדים בסרטן השד: תרופות מבוססות ופיתוחים אחרונים. // Curr Clinic Pharmacol. 2008. V. 3. No. 2. עמ' 85-98.

10. גולדנברג מ.מ. Trastuzumab, נוגדן מונושבטי מואנש שמקורו ב-DNA רקומביננטי, סוכן חדש לטיפול בסרטן שד גרורתי. // Clin Ther. 1999. ו' 21. מס' 2. עמ' 309-318.

11. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. סרטן שד אנושי: מתאם של הישנות והישרדות עם הגברה של האונקוגן HER-2/neu. // מדע. 1987. ו' 235. מס' 4785. עמ' 177-182.

12. עזים ח., עזים ח.א., ג'וניור. מיקוד ל-Her-2/neu בסרטן השד: קל כמו זה! // אונקולוגיה. 2008. ו' 74. מס' 3-4. עמ' 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado B., Gascon P. מנגנון הפעולה של נוגדנים חד שבטיים אנטי-HER2: עדכון מדעי על trastuzumab ו-2C4. // Adv Exp Med Biol. 2003. ו' 532. עמ' 253-268.

14. Stern M., Herrmann R. סקירה כללית של נוגדנים חד שבטיים בטיפול בסרטן: הווה והבטחה. // Crit Rev Oncol Hematol. 2005. V. 54. מס' 1. עמ' 11-29.

15. Gutheil J. ההבטחה של נוגדנים חד שבטיים לטיפול בסרטן. // Crit Rev Oncol Hematol. 2001. V. 38. מס' 1. עמ' 1-2.

16. מויסנקו ב.מ. נוגדנים חד-שבטיים בטיפול בגידולים ממאירים. // אונקולוגיה מעשית. 2003. ו' 4. מס' 3. ר' 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi H. Prodrug כימותרפיה עוקפת עמידות ל-p-glycoprotein והורגת גידולים in vivo ביעילות גבוהה וסלקטיביות תלוית מטרה. // אונקוגן. 2004. ו' 23. מס' 20. עמ' 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. תובנה טכנולוגית: ציטוטוקסיות אימונוקונוגאטים של תרופות לטיפול בסרטן. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. ו' 4. מס' 4. עמ' 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-positive Lymphomas. // New England Journal of Medicine. ו' 363. מס' 19. עמ' 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. מחקר שלב I של Trastuzumab

21. DM1, מצמיד HER2 נוגדנים לתרופות, ניתן כל 3 שבועות לחולים עם סרטן שד גרורתי חיובי ל-HER2. // כתב עת לאונקולוגיה קלינית. ו' 28. מס' 16. עמ' 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab ozogamicin: אנטי-CD33 immunoconjugate לטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה. // חוות דעת מומחה ביול ת'ר. 2008. ו' 8. מס' 4. עמ' 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O "Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. The role of gemtuzumab ozogamicin בטיפול בלוקמיה חריפה. // Br J Haematol. 2006. V. 132. P No. 4. 398-409.

24. Gao Z., McAlister V.C., Williams G.M. אכלוס מחדש של אנדותל הכבד על ידי תאים שמקורם במח עצם. // לנצט. 2001. ו' 357. מס' 9260. עמ' 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Calicheamicin gamma II: אנטיביוטיקה אנטי גידולית המבקעת אתר DNA דו-גדילי באופן ספציפי. // מדע. 1988. ו' 240. מס' 4856. עמ' 1198-1201.

26. רייטר Y. אימונוטוקסינים רקומביננטיים בטיפול ממוקד בתאים סרטניים. // Adv Cancer Res. 2001. ו' 81. עמ' 93-124.

27. גויאל א', בתרה ג'יי.קיי. הכללת מרווח רגיש לפורין משפרת את הציטוטוקסיות של ריבוטוקסין רידוקצין המכיל אימונוטוקסינים רקומביננטיים בעלי שרשרת בודדת. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. P. 247-254.

28. קרייטמן ר.ג. אימונוטוקסינים רקומביננטיים המכילים רעלנים חיידקיים קטומים לטיפול בממאירות המטולוגית. // BioDrugs. 2009. V. 23. מס' 1. עמ' 1-13.

29. Jain R.K., Baxter L.T. מנגנונים של הפצה הטרוגנית של נוגדנים חד שבטיים ומקרומולקולות אחרות בגידולים: משמעות של לחץ בין תשתיות מוגבר. // Cancer Res. 1988. V. 48. No. 24 Pt 1. P. 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N. טיפול נוגדנים חד-שבטיים לגידולים מוצקים. // Cancer Treat Rev. 2000. ו' 26. מס' 4. עמ' 269-286.

31. הגן Brada M. BCL2: רלוונטיות נוכחית לאונקולוגיה קלינית. // Eur J Cancer. 1992. ו' 28. מס' 1. עמ' 270-272.

32. Yip K.W., Reed J.C. חלבונים ממשפחת Bcl-2 וסרטן. // אונקוגן. 2008. ו' 27. מס' 50. עמ' 6398-6406.

33 ריד ג'יי.סי. חלבונים ממשפחת Bcl-2: אסטרטגיות להתגברות על עמידות כימית בסרטן. //Adv Pharmacol. 1997. ו' 41. עמ' 501-532.

34 ריד ג'יי.סי. חלבונים ממשפחת Bel-2: מווסתים של עמידות כימיות בסרטן. // Toxicol Lett. 1995. ו' 82-83. עמ' 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. אובלימרסן בטיפול במלנומה גרורתית. // אונקול עתידי. 2007. V. 3. No. 3. עמ' 263-271.

36. Oblimersen: Augmerosen, BCL-2 antisense oligonucleotide Genta, G 3139, GC 3139, oblimersen sodium. // Drugs R D. 2007. V. 8. No. 5. עמ' 321-334.

37. Manoharan M. Oligonucleotide מצומדים כתרופות אנטי-סנס פוטנציאליות עם שיפור ספיגה, חלוקה ביולוגית, משלוח ממוקד ומנגנון פעולה. /"/ Antisense Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. No. 2. P. 103-128.

38. Abels C. מיקוד של מערכת כלי הדם של גידולים מוצקים על ידי טיפול פוטודינמי (PDT). // Photochem Photobiol Sci. 2004. V. 3. No. 8. עמ' 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. Direct tumor damage מנגנונים של טיפול פוטודינמי. // Acta Biochim Pol. 2005. ו' 52. מס' 2. עמ' 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Photodynamic therapy (PDT): סקירה קצרה על מנגנונים תאיים ויישומי מחקר סרטן עבור PDT. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. No. 1. עמ' 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. מנגנונים בלעדיים של רדיקלים חופשיים של פוטוסנסיטיזציה סלולרית. // פוטוכימיה ופוטוביולוגיה. 1998. ו' 68. מס' 3. עמ' 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. איך עובד טיפול פוטודינמי? // Photochem Photobiol. 1992. V. 55. מס' 1. עמ' 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. תגובה שלילית המאופיינת בכאבים בחזה, קוצר נשימה וסינקופה הקשורים לוורטפורפין (visudyne). // Am J Ophthalmol. 2002. V. 134. מס' 2. עמ' 281-282.

44. Cheng Y., A C.S., Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei B., Burda C. אספקת תרופה יעילה מאוד עם וקטורים של ננו-חלקיקים מזהב לטיפול פוטודינמי של סרטן in vivo. // J Am Chem Soc. 2008. ו' 130. מס' 32. עמ' 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. טיפול פוטודינמי ממוקד באמצעות מערכות מסירה בתיווך קולטן. // עו"ד Drug Deliv Rev. 2004. ו' 56. מס' 1. עמ' 53-76.

46. ​​אוליניק N.L., Evans H.H. הפוטוביולוגיה של טיפול פוטודינמי: מטרות ומנגנונים תאיים. // Radiat Res. 1998. V. 150. No. 5 Suppl. עמ' ס146-156.

47. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. אספקה ​​תוך תאית ממוקדת של חומרי רגישות פוטו כדי לשפר את היעילות הפוטודינמית. // Immunol Cell Biol. 2000. ו' 78. מס' 4. עמ' 452-464.

48. Rozanova Torshina N., Zhang J.Z., Heck D.E. טיפול קטליטי בסרטן עם פורפירינים ואסקורבט. // Cancer Lett. 2007. V. 252. מס' 2. עמ' 216-224.

49. Khorosheva E.V., Gerasimova G.K., Kaliya O.J1. מחקר של מנגנון הובלת טרפתלים לתאי גידול

50. Russian Biotherapeutic Journal 2007. V. 6. No. 1. ר' 8.

51. Kulbachevskaya N.Yu., Manzyuk L.V., Mikhailova JI.M. מחקר קליני וניסיוני של הרעילות של המערכת הקטליטית האנטי-גידולית "טרפתל + חומצה אסקורבית" ("TF + AA"). // כתב עת ביו-תרפויטי רוסי. 2004. V. 3. No. 2. ר' 70.

52. רבי קומאר מ.נ. ננו ומיקרו-חלקיקים כמכשירים להעברת תרופות מבוקרת. // J Pharm Pharm Sci. 2000. V. 3. No. 2. עמ' 234-258.

53. Brannon-Pppas L., Blanchette J.O. ננו-חלקיקים ומערכות ממוקדות לטיפול בסרטן. // עו"ד Drug Deliv Rev. 2012.V.P.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Nanoparticle Albumin bound (nab) Technology היא שיטה מבטיחה למתן תרופות נגד סרטן. // Recent Pat Anticancer Drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju V.R., Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. מיקוד של ננו-חלקיקי paclitaxel המוטבעים באלבומין לגידולים. //ננו-רפואה. 2009. V, 5. מס' 1. עמ' 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paclitaxel לסרטן השד: ניסוח חדש עם פרופיל בטיחות משופר ויעילות רבה יותר. // מומחה Rev Anticancer Ther. 2007. ו' 7. מס' 7. עמ' 919-943.

57. מורנו-אספיטה א., פרז א.א. פקליטקסל הקשור לננו-חלקיקים אלבומין (ABI-007): חלופה טקסנית חדשה יותר בסרטן השד. // אונקול עתידי. 2005. V. 1. No. 6. עמ' 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. מנגנונים אנדוציטיים לאספקת תרופות ממוקדת. // ביקורות מתקדמות על מתן תרופות. 2007. ו' 59. מס' 8. עמ' 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-dependent endocytosis. // Biochem J. 2004. V. 377. No. Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C., Haucke V. Clathrin/AP-2-dependent endocytosis: מגרש משחקים חדש עבור ארגז הכלים הפרמקולוגי? // Handb Exp Pharmacol. 2008. ו' מס' 186. עמ' 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-dependent endocytosis. // כתב העת הביוכימי. 2004. V. 377. No. Pt 1. P. 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Accessory factors in endocytosis של שלפוחית ​​סינפטית תלויה בקלתרין. //Nat Rev Neurosci. 2000. V. 1. No. 3. עמ' 161-172.

63. Marsh M., McMahon H.T. העידן המבני של אנדוציטוזיס. // מדע. 1999. ו' 285. מס' 5425. עמ' 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. מנגנונים אנדוציטיים לאספקת תרופות ממוקדת. // עו"ד Drug Deliv Rev. 2007. ו' 59. מס' 8. עמ' 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. דינמין מתאסף בעצמו לטבעות, דבר המצביע על מנגנון לניצול שלפוחית ​​מצופה. // טבע. 1995. ו' 374. מס' 6518. עמ' 190-192.

66. Ferguson S. M., De Camilli P. Dynamin, GTPase לחידוש ממברנה. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. ו' 13. מס' 2. עמ' 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. תחבורה שלפוחית ​​תלויה של דיניין ציטופלזמית מאנדוזומים מוקדמים ועד מאוחרים. // כתב העת לביולוגיה של התא. 1993. V. 123. No. 6 Pt 1. P. 1373-1387.

68. Stahl P.D., Barbieri M.A. גופים מולטי-וסיקולריים ואנדוזומים מולטי-וסיקולריים: ה"פנים והיציאות" של תעבורה אנדוזומלית. // Science "s STKE: סביבת ידע של העברת אותות. 2002. V. 2002. No. 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. אנדוזומים מאוחרים: מיון וחלוקה בגופים רב-שוריריים. // תנועה. 2001. V. 2. No. 9. עמ' 612-621.

70. Pillay C.S., Elliot E., Dennison C. Endolysosomal proteolysis והסדרה שלה. // כתב העת הביוכימי. 2002. V. 363. No. Pt 3. P. 417-429.

71. Eskelinen E.-L. תפקידים של LAMP-1 ו-LAMP-2 בביוגנזה של ליזוזום ואוטופגיה. // היבטים מולקולריים של רפואה. 2006. ו' 27. מס' 5-6. עמ' 495-502.

72. Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Caveolins, תחומים מסודרים נוזלים, והעברת אותות. // Mol Cell Biol. 1999. ו' 19. מס' 11. עמ' 7289-7304.

73. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​מסלולי קליטה וסחר תוך תאי לאחר מכן בהעברת גנים לא ויראליים. // Pharmacol Rev. 2006. V. 58. מס' 1. עמ' 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. פרק 3 רפסודות ליפידים, Caveolae והאנדוציטוזיס שלהן. בתוך: Kwang WJ, עורך. סקירה בינלאומית של תא וביולוגיה מולקולרית: עיתונות אקדמית; 2010.p. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Endocytosis עצמאית של Clathrin ו-caveolin-1: כניסה של נגיף סימיאן 40 לתאים נטולי caveolae. // J Cell Biol. 2005. ו' 168. מס' 3. עמ' 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. משלוח תוך תאי ממוקד של תרופות: סקירה כללית. // Die Pharmazie. 2007. ו' 62. מס' 9. עמ' 643-658.

77. פנטון סי, פרי סי.מ. Gemtuzumab ozogamicin: סקירה של השימוש בו בלוקמיה מיאלואידית חריפה. //סמים. 2005. ו' 65. מס' 16. עמ' 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Novel CD20 monoclonal antibodies לטיפול בלימפומה. // כתב עת להמטולוגיה ואונקולוגיה. 2012. V. 5. מס' 1. עמ' 64.

79. צ'ארי R.V.J. טיפול ממוקד בסרטן: הענקת ספציפיות לתרופות ציטוטוקסיות. // חשבונות של מחקר כימי. 2007. V. 41. מס' 1. עמ' 98-107.

80. Casi G., Neri D. Conjugates נוגדנים-תרופות: מושגים בסיסיים, דוגמאות ונקודות מבט עתידיות. // Journal of Controlled Release: כתב העת הרשמי של The Controlled Release Society. 2012. V. 161. מס' 2. עמ' 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Rostostev A., Myers D.E. פעילות ציטוטוקסית של גורם גדילה אפידרמיס-גניסטאין נגד תאי סרטן השד. // Clin Cancer Res. 1998. ו' 4. מס' 4. עמ' 901-912.

82. Rihova B. מיקוד של תרופות לקולטני משטח תאים. // ביקורות קריטיות בביוטכנולוגיה. 1997. ו' 17. מס' 2. עמ' 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. התקדמות אחרונה בתכשירים של תרופות נוגדות סרטן המכוונות לגידול. // כימיה ביולוגית ותרופתית. 2005. V. 13. .№17. עמ' 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. משלוח תוך תאי מבוסס פרו-תרופתי של חומרים אנטי-סרטניים. // ביקורות מתקדמות על מתן תרופות. 2011. ו' 63. מס' 1-2. עמ' 3-23.

85. Singh Y., Palombo M., Sinko P.J. מגמות אחרונות בעיצוב פרו-תרופות ממוקדות נגד סרטן ובעיצוב מצומד. // כימיה רפואית נוכחית. 2008. ו' 15. מס' 18. עמ' 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. יציבות מקשר בין תרופות in vivo של אימונוקונגוגט אנטי-CD30 דיפפטיד מקושר אוריסטטין. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. No. 2 Pt 1. P. 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. פרמקוקינטיקה לא ליניארית של חלבונים טיפוליים הנובעת מאנדוציטוזיס בתיווך קולטן. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009. ו' 36. מס' 3. עמ' 239-260.

88. Malyankar U.M. אנטיגנים וסמנים ביולוגיים הקשורים לגידול בסרטן ובטיפול חיסוני. // Int Rev Immunol. 2007. ו' 26. מס' 3-4. עמ' 223-247.

89. Tyuryaeva I.I. אנטיגנים של גידול. // ציטולוגיה. 2008. V. 50. מס' 3. ר' 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen P. פפטיד MAGE-A4 המוצג על ידי HLA-A2 מזוהה על ידי לימפוציטים T ציטוליטיים. // Eur J Immunol. 1999. ו' 29. מס' 10. עמ' 3329-3337.

91. Houghton A.N. אנטיגנים של סרטן: הכרה חיסונית של עצמי ועצמי שונה. // J Exp Med. 1994. V. 180. מס' 1. עמ' 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. גנגליוסידים של מלנוציטים אנושיים נורמליים ונאופלסטיים. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 120. מס' 2. עמ' 500-504.

93. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. אסטרטגיות המשמשות עבור אימונותרפיה MUC1: מחקרים קליניים בבני אדם. // מומחה Rev Vaccines. 2008. ו' 7. מס' 7. עמ' 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. תפקיד של משפחת קולטני HER בפיתוח ובידול. //J Cell Physiol. 2004. V. 200. מס' 3. עמ' 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. רשת האיתות ErbB: הטרודימריזציה של קולטן בהתפתחות ובסרטן. // EMBO J. 2000. V. 19. No. 13. עמ' 3159-3167.

96. ברישניקוב א.יו. הקשר בין הגידול למערכת החיסון של הגוף. // אונקולוגיה מעשית. 2003. ו' 4. מס' 3. ר' 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. אנטיגן קרצינואמבריוני כמטרה לחיסון. // מומחה Rev Vaccines. 2008. ו' 7. מס' 7. עמ' 987-993.

98. Singer J. W., De Vries P., Bhatt R, Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis R. A., Wallace S. Conjugation of camptothecins to poly-(L-glutamic acid). // Ann N Y Acad Sci. 2000. ו' 922. עמ' 136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. זיהוי ציטופלואורסצנטי של אינטראקציות אדרימיצין-מיטוכונדריה בלב חולדה מבודד ומבולבל. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. מס' 1. עמ' 35-41.

100. Evdokimova V.N., Butterfield L.H. אלפא-פטופרוטאין ואנטיגנים אחרים הקשורים לגידול עבור אימונותרפיה של סרטן הפטוצלולרי. // חוות דעת מומחה ביול ת'ר. 2008. ו' 8. מס' 3. עמ' 325336.

101. אבלב ג.י., מחק ט.ל. היבטים תאיים של ביטוי מחדש אלפא-פטופרוטאין בגידולים. // Semin Cancer Biol. 1999. ו' 9. מס' 2. עמ' 95-107.

102. Mizejewski G.J. מבנה ותפקוד אלפא-פטופרוטאין: רלוונטיות לאיזופורמים, אפיטופים וגרסאות קונפורמציות. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. ו' 226. מס' 5. עמ' 377-408.

103. Castelli C., Rivoltini L., Andreola G., Carrabba M., Renkvist N., Parmiani G. זיהוי תאי T של אנטיגנים הקשורים למלנומה. // J Cell Physiol. 2000. ו' 182. מס' 3. עמ' 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. משפחה חדשה של גנים המקודדים לאנטיגן המוכר על ידי לימפוציטים ציטוליטיים T אוטולוגיים על מלנומה אנושית. // J Exp Med. 1995. V. 182. מס' 3. עמ' 689-698.

105. Lewis J. J., Houghton A.N. הגדרה של אנטיגנים גידולים המתאימים לבניית חיסון. // Semin Cancer Biol. 1995. ו' 6. מס' 6. עמ' 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. מיקוד תרופתי בטיפול בסרטן: צימודים פעילים של דאונורוביצין-חלבון. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pt A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. חדירות כלי דם של גידול והשפעת EPR בטיפולים מקרומולקולריים: סקירה. // J Control Release. 2000. ו' 65. מס' 1-2. עמ' 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. הצטברות גידול בשלב מוקדם של מקרומולקולות: הבדל גדול בשיעור הפינוי בין הגידול לרקמות נורמליות. // Jpn J Cancer Res. 1998. V. 89. מס' 3. עמ' 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. חלבונים בסרום כנשאי תרופות של תרופות אנטי-סרטניות: סקירה. // Drug Deliv. 1998. ו' 5. מס' 4. עמ' 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. הכנה, אפיון ויעילות במבחנה של מצומדי אלבומין של דוקסורוביצין. // ביול פארם בול. 1998. ו' 21. מס' 1. עמ' 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. Albumin conjugates of the anti-cancerable chlorambucil: סינתזה, אפיון ויעילות חוץ גופית. // ארצ' פארם (וינהיים). 1998. V. 331. מס' 2. עמ' 47-53.

112. האגודה לאונקולוגיה רפואית של האגודה הגרמנית לסרטן. // Clin Cancer Res. 1999. ו' 5. מס' 4. עמ' 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. סינתזה, פרופיל מחשוף ויעילות אנטי-גידולית של פרו-תרופה קושרת אלבומין של methotrexate שמבקעת על ידי פלסמין וקתפסין B. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. V. 340. מס' 8. עמ' 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. פיתוח ויעילות חוץ גופית של מצומדי אלבומין מסוג MMP2 ו-MMP9 ספציפיים. // Bioorg Med Chem Lett. 2001. ו' 11. מס' 15. עמ' 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. צימודים של תרופה-פולימר המכילים קשרים ניתנים לפירוק חומצה. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. ו' 16. מס' 3. עמ' 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung D.E., Gitzel M. Prodrugs of anthracyclines in cancer chemotherapy. // Curr Med Chem. 2006. ו' 13. מס' 5. עמ' 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. Phase I ומחקר פרמקוקינטי של נגזרת (6-maleimidocaproyl)hydrazone של doxorubicin. // Clin Cancer Res. 2007. ו' 13. מס' 16. עמ' 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. פיתוח תכשירי פרו-תרופות לדוקסורוביצין קושרים אלבומין אשר מתפצלים על ידי אנטיגן ספציפי לערמונית. // ארצ' פארם (וינהיים). 2005. ו' 338. מס' 10. עמ' 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. In vitro ו-in vivo מחקר של פרו-תרופה קושרת אלבומין של doxorubicin אשר מבוקע על ידי cathepsin B. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. V. 64. מס' 2. עמ' 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. פיתוח קישורים דו-פונקציונליים קושרים חלבון לדור חדש של תרופות פרו-דו-פעולה. // Bioconjug Chem. 2009. ו' 20. מס' 2. עמ' 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. פיתוח תכשירי פרו דו-פעולה לעקיפת עמידות רב-תרופתית. // Bioorg Med Chem Lett. 2009. ו' 19. מס' 3. עמ' 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. אנדוציטוזיס בתיווך קולטן: המסע התוך תאי של טרנספרין והקולטן שלו. // ביוכימיה. 1986. ו' 68. מס' 3. עמ' 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A., Helguera G., Penichet M.L. הקולטן לטרנספרין חלק I: ביולוגיה ומיקוד עם נוגדנים ציטוטוקסיים לטיפול בסרטן. // Clin Immunol. 2006. ו' 121. מס' 2. עמ' 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferrin: מבנה, תפקוד ופעולות טיפוליות פוטנציאליות. // Drug Discov היום. 2005. ו' 10. מס' 4. עמ' 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Transferrin כיוון מסירה של אדרימיצין לתאים אנושיים. // Anticancer Res. 1998. ו' 18. מס' 3א. עמ' 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. צימודים של אדריאמיצין של טרנספרין אנושי קושרים קולטני טרנספרין והורגים תאי K562 ו-HL60. // Arch Biochem Biophys. 1993. V. 300. מס' 1. עמ' 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. עיכוב של הובלת אלקטרונים של קרום טרנספלזמה על ידי צימודים טרנספרין-אדרימיצין. // Biochim Biophys Acta. 1992. V. 1105. מס' 1. עמ' 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. השפעת הצימוד של doxorubicin לטרנספרין על קליטת הברזל על ידי תאי K562 באמצעות אנדוציטוזיס בתיווך קולטן. // Eur J Biochem. 1993. V. 213. מס' 1. עמ' 427-436.

129 Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. מנגנון הפעולה והספקטרום של שורות תאים הרגישות לצימוד דוקסורוביצין-טרנספרין. // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. ו' 41. מס' 2. עמ' 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. הקולטן לטרנספרין חלק II: אספקה ​​ממוקדת של חומרים טיפוליים לתאי סרטן. // Clin Immunol. 2006. ו' 121. מס' 2. עמ' 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. ציטוטוקסיות במבחנה והפצה in vivo של קומפלקס טרנספרין-פלטינה(II). // J Pharm Sci. 1995. V. 84. מס' 2. עמ' 216-221.

132. Elliot R.L., Stjernholm R., Elliot M.C. הערכה ראשונית של פלטינה טרנספרין (MPTC-63) כטיפול לא רעיל פוטנציאלי לסרטן השד. // זיהוי סרטן הקודם. 1988. ו' 12. מס' 1-6. עמ' 469-480.

133. ראש J.F., Wang F., Elliot R.L. תרופות אנטי-נאופלסטיות מפריעות לחילוף החומרים של ברזל בתאי סרטן. //Adv Enzyme Regul. 1997. ו' 37. עמ' 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. Synthesis and in vitro effects of transferrin conjugates of the anticancer chlorambucil. // J Med Chem. 1998. ו' 41. מס' 15. עמ' 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. מיקוד גידול המבוסס על ההשפעה של חדירות ושימור מוגברת (EPR) ומנגנון של אנדוציטוזיס בתיווך קולטן (RME). // Int J Pharm. 2004. ו' 277. מס' 1-2. עמ' 39-61.

136. פרנקל א.ע. תחכום מוגברת של אימונוטוקסינים. // Clin Cancer Res. 2002. ו' 8. מס' 4. עמ' 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. טיפול אימונוטוקסין בממאירות המטולוגית. // Semin Oncol. 2003. ו' 30. מס' 4. עמ' 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. יעילותם של אימונוטוקסינים ממוקדי קולטן טרנספרין בשורות תאים של גידולי מוח וגידולי מוח בילדים. // Cancer Res. 1993. ו' 53. מס' 6. עמ' 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. צמוד רעלן ממוקד קולטן טרנספרין (Tf-CRM107) לטיפול בגליומות ממאירות. // J Neuroncol. 2003. V. 65. מס' 1. עמ' 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. הורדת ויסות של c-FLIP גורם לרגישות לתאי סרטן הערמונית DU145 לאפופטוזיס בתיווך Fas. // סרטן ביול ת'ר. 2002. V. 1. No. 4. עמ' 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. מיקוד בתיווך של גורם גדילה אפידרמיס של כלור e6 מעצימה באופן סלקטיבי את הפעילות הפוטודינמית שלו. // Cancer Res. 2000. ו' 60. מס' 8. עמ' 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. מצומדי EGF-ricin A: פרופילים קינטיים של השפעות ציטוטוקסיות וגרסאות תאים עמידים. // פונקציית מבנה התא. 1984. ו' 9. מס' 3. עמ' 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. דרישות פיזיקו-כימיות לספיגה תאית של פפטיד pAntp. תפקיד של זיקה קושרת שומנים. // Eur J Biochem. 2001. ו' 268. מס' 5. עמ' 1304-1314.

144. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. TAT הפנמת פפטיד: מחפש את מנגנון הכניסה. // Curr Protein Pept Sci. 2003. ו' 4. מס' 2. עמ' 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. צימודים חדשניים של פפטיד נשא דאונורוביצין שמקורם במקטעי קלציטונין אנושיים. // J Mol Recognit. 2003. ו' 16. מס' 5. עמ' 280-287.

146. Rezler E.M., Bears D.J., Hurley L.H. עיכוב טלומרים ושיבוש טלומרים כתהליכים למיקוד תרופתי. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. ו' 43. עמ' 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. שיטה חד-שלבית של בידוד RNA על ידי מיצוי חומצה guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform. // ביוכימיה אנליטית. 1987. V. 162. מס' 1. עמ' 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. תאי אדנוקרצינומה ממוקדים על ידי הרעלן הכימרי החדש GnRH-PE66 דרך אתרי קשירה ספציפיים להורמון משחרר גונדוטרופין. // J Biol Chem. 1997. ו' 272. מס' 17. עמ' 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. חלבון היתוך של רעלן דיפתריה-אפידרמיס גורם גדילה הוא ציטוטוקסי לתאי גליובלסטומה מולטיפורמה אנושית. // Cancer Res. 2003. ו' 63. מס' 8. עמ' 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. מיקוד לקולטן גורם הגדילה האפידרמיס בשורות תאי סרטן השד עם רעלן היתוך ליגנד רקומביננטי (DAB389EGF). // Cancer J Sci Am. 1996. V. 2. No. 3. עמ' 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: שינוי פרדיגמה ביו-תרפויטי בטיפול בהפרעות הנובעות מהלימפה. // מומחה Rev Anticancer Ther. 2007. ו' 7. מס' 1. עמ' 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. דנילוקין דיפטיטוקס כטיפול ממוקד חדש לממאירות לימפואידית. // Cancer Invest. 2007. ו' 25. מס' 6. עמ' 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. Optimizing denileukin diftitox (Ontak) therapy. // אונקול עתידי. 2008. ו' 4. מס' 4. עמ' 457-469.

154. Foss F. ניסיון קליני עם denileukin diftitox (ONTAK). // Semin Oncol. 2006. V. 33. No. 1 Suppl 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. טיפולים חדשים ללוקמיה לימפוציטית כרונית. // Blood Rev. 2004. ו' 18. מס' 2. עמ' 137-148.

156 Walker P.L., Dang N.H. Denileukin diftitox כטיפול ממוקד חדש בלימפומה שאינה הודג'קין. // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. No. 2. P. 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukin diftitox: סקירה קלינית תמציתית. // מומחה Rev Anticancer Ther. 2005. ו' 5. מס' 1. עמ' 33-38.

158. Black J.H., McCubrey J.A., Willingham M.C., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. חלבון היתוך רעלן דיפטריה-אינטרלוקין-3 (DT(388)IL3) מאריך הישרדות נטולת מחלות של עכברים מדוכאי חיסון סרטניים. // לוקמיה. 2003. ו' 17. מס' 1. עמ' 155-159.

159. Frankel A., Liu J.S., Rizzieri D., Hogge D. Phase I מחקר קליני של חלבון דיפטריה טוקסין-אינטרלוקין 3 בחולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה ומיאלודיספלסיה. // לימפומה לאוק. 2008. ו' 49. מס' 3. עמ' 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. האקסוטוקסינים IL-4 ו-IL-13 pseudomonas: תקווה חדשה לטיפול בגידול במוח. // מיקוד נוירוכירורגי. 2006. ו' 20. מס' 4. פ' אל 1.

161. טיפול עם ובלי Temozolomide בגליומות ממאירות שאובחנו לאחרונה: מחקר שלב 1 של תוצאות בטיחות סופיות. //נוירוכירורגיה. 2008.V.P.

162. Jarboe J.S., Johnson K.R., Choi Y., Lonser R.R., Park J.K. ביטוי של קולטן interleukin-13 alpha2 ב-glioblastoma multiforme: השלכות על טיפולים ממוקדים. // Cancer Res. 2007. ו' 67. מס' 17. עמ' 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: אב טיפוס חדש של חלבונים כימריים אנושיים לטיפול ממוקד. // FEBS Lett. 1999. V. 457. מס' 2. עמ' 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. קוֹלֵט. // Biochem J. 2003. V. 370. No. Pt 1. P. 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. הדגמה של שבריר חלבון חדש בסרום מהעובר האנושי. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. ו' 8. מס' 2. עמ' 174.

166. אבלב ג.י., פרובה ש.ד., חרמקובה נ.י., פוסטניקובה ז.א., ש.י.י. סרום עוברי a-globulin וסינתזה שלו על ידי הפטומות מושתלות של עכברים. // ביוכימיה. 1963. ו' 28. מס' 4. ר' 625-634.

167. טטרינוב יו.ס. זיהוי של א-גלובולין ספציפי לעובר בסרום הדם של חולה עם סרטן כבד ראשוני. // שאלה. דבש. כִּימִיָה. 1964. ו' 10. ר' 90-91.

168. אבלב ג.י., אלגורט ד.א. אלפא-פטופרוטאין כסמן אימונולוגי של סרטן כבד תאי וטראטוקרצינומה של האשכים והשחלות. // אונקולוגיה. 1978. ו' 10. ר' 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. אבחון טרום לידתי של אננספליה באמצעות מדידת סרום-אלפאפטופרוטאין של האם. // לנצט. 1973. ו' 2. מס' 7835. עמ' 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. פגמים בצינור העצבי / אלפא-פטופרוטאין / בדיקת תסמונת דאון. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. No. 2. P. 113-120.

171. דויטש ח.פ. כימיה וביולוגיה של אלפא-פטופרוטאין. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t "t i ng. zjj-j1z.

172. לופט A.J., Lorscheider F.L. ניתוח מבני של אלפא-פטופרוטאין אנושי ובקר על ידי מיקרוסקופיה אלקטרונית, עיבוד תמונה ודיכרואיזם מעגלי. // ביוכימיה. 1983. ו' 22. מס' 25. עמ' 5978-5981.

173. Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake C., Ho S.K. מבנים של איזופורמים של אלפא-פטופרוטאין בסרום ספציפיים למחלה. // Br J Cancer. 2000. ו' 83. מס' 10. עמ' 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. נוכחות של חומצות שומן באלפא-פטופרוטאין אנושי. // J Biol Chem. 1978. ו' 253. מס' 7. עמ' 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. הסדר טנדם של גנים אלבומין ואלפא-פטופרוטאין בגנום האנושי. // ג'ין. 1984. ו' 32. מס' 3. עמ' 255-261.

176. לזרביץ נ.ל. מנגנונים מולקולריים של ויסות של ביטוי גנים אלפא-פטופרוטאין. // ביוכימיה. 2000. V. 65. מס' 1. ר' 139-158.

177. חוסה-אסניול מ., דנן י.ל. גורם ספציפי לכבד וגורם גרעיני I נקשרים למקדם אלפא-פטופרוטאין של חולדה. // J Biol Chem. 1988. ו' 263. מס' 22. עמ' 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. גורם גרעיני הפטוציט 3 מקל על הדחקה מתווכת כרומטין של הגן אלפא-פטופרוטאין. // J Biol Chem. 1999. ו' 274. מס' 35. עמ' 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. לוקוס אלפא 1-פטופרוטאין מופעל על ידי קולטן גרעיני של ה- Drosophila FTZ- משפחת F1. // מול. תָא. ביול. 1996. ו' 16. מס' 7. עמ' 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. ZHX2 הוא מדכא של ביטוי a-fetoprotein בקווי תאי הפטומה אנושיים. // כתב עת לרפואה סלולרית ומולקולרית. 2008. ו' 12. מס' 6ב. עמ' 2772-2780.

181 Van Reeth T, Gabant P, Szpirer C, Szpirer J. גירוי של מקדם alphafeioproiein על ידי קולטן הורמון בלוטת התריס ללא ליגנד בשיתוף עם דיאצטילציה של חלבון. // אנדוקרינולוגיה מולקולרית ותאית. 2002. ו' 188. מס' 1-2. עמ' 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze P.L., Dieu M., Dierick J.F., Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Regulation of the alpha-fetoprotein promoter: Ku binding and DNA space conformation. // ביוכימיה. 2006. ו' 88. מס' 10. עמ' 1409-1417.

183. Mizejewski G.J. תפקידים ביולוגיים של אלפא-פטופרוטאין במהלך הריון והתפתחות סביב הלידה. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. ו' 229. מס' 6. עמ' 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. אתר הקישור לחומצות השומן של אלפא-פטופרוטאין אנושי. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. ו' 196. מס' 3. עמ' 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Effect of alpha-fetoprotein ואלבומין על קליטת חומצות שומן רב בלתי רוויות על ידי תאי hepatoma של חולדה והפטוציטים של חולדה עוברית. // Biochim Biophys Acta. 1991. V. 1086. מס' 1. עמ' 81-88.

186. Mizejewski G.J., Pass K.A. חומצות שומן, אלפא-פטופרוטאין וסיסטיק פיברוזיס. // רפואת ילדים. 2001. ו' 108. מס' 6. עמ' 1370-1373.

187. Mizejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. השפעות של מתכות כבדות על אלפא-פטופרוטאין בסרה אימהית ומי שפיר של עכברים בהריון. // טוקסיקולוגיה. 1990. V. 64. מס' 1. עמ' 19-32.

188. קיל B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. אלפא-פטופרוטאין אנושי מטוהר מעכב ייצור אסטרדיול מגורה הורמונים על ידי תאי גרנולוזה חזיריים בתרבית. // Mol Cell Endocrinol. 1993. V. 94. מס' 1. עמ' 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. אלפא-פטופרוטאין המופעל על ידי אסטרדיול מדכא את התגובה הרחמית לאסטרוגנים. // Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 1983. V. 80. מס' 9. עמ' 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. עיכוב צמיחת סרטן שד תלוי אסטרוגן על ידי תוצר תגובה של אלפא-פטופרוטאין ואסטרדיול. // Cancer Res. 1990. V. 50. מס' 2. עמ' 415-420.

191. Mizejewski G.J., Warner A.S. אלפא-פטופרוטאין יכול לווסת את הגדילה ברחם של עכבר לא בוגר ובוגר שחולק שחלות. // J Reprod Fertil. 1989. V. 85. מס' 1. עמ' 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. מחקרים על הפעילות האנטי-וטרטרופית המהותית של אלפא-פטופרוטאין עכברים. // ביולוגיה של הגידול. 1986. ו' 7. מס' 1. עמ' 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., .Agarwal A., Bennett J.A., Andersen T.T. הורמונים של הריון, חלבון אלפא-פטו והפחתת הסיכון לסרטן השד. // Adv Exp Med Biol. 2008. ו' 617. עמ' 477-484.

194. Mizejewski G.J. תפקיד ביולוגי של אלפא-פטופרוטאין בסרטן: סיכויים לטיפול אנטי סרטני. // מומחה Rev Anticancer Ther. 2002. V. 2. No. 6. עמ' 709-735.

195 Li M.S., Li P.F., He S.P., Du G.G., Li G. המנגנון המולקולרי המקדם של אלפא-פטופרוטאין על הצמיחה של שורת תאים הפטומה אנושית Bel7402. // World J Gastroenterol. 2002. ו' 8. מס' 3. עמ' 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. המנגנון התוך-תאי של אלפא-פטופרוטאין המקדם שגשוג של תאי NIH 3T3. // Cell Res. 2002. ו' 12. מס' 2. עמ' 151156.

197. Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. שיפור התפשטות של תאי HeLa על ידי אלפא-פטופרוטאין. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (שנגחאי). 2002. ו' 34. מס' 6. עמ' 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Alpha-fetoprotein: חבר חדש באות תוך תאי מולקולות בוויסות של איתות PI3K/AKT בשורות תאים הפטומה אנושיים. // Int J Cancer. V.P.

199. Chakraborty M., Mandal C. השפעה אימונו-מדכאת של אלפאפטופרוטאין אנושי: מחקר חוצה מינים. // אימונול אינסט. 1993. ו' 22. מס' 5. עמ' 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives A.R., Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (alpha)-Fetoprotein פוגע בתפקוד APC וגורם לאפופטוזיס שלהם. // J Immunol. 2004. ו' 173. מס' 3. עמ' 1772-1778.

201 Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Melioration of neuroinflammation autoimmune by human alpha-fetoprotein רקומביננטי. // Exp Neurol. 2006. V. 198. מס' 1. עמ' 136-144.

202. Chereshnev B.A., Rodionov S.Yu. Cherkasov V A, Malyutina N. N., Orlov O. A. אלפא-פטופרוטאין. יקטרינבורג: סניף אוראל של האקדמיה הרוסית למדעים; 2004.

203 Dudich E. MM-093, אלפא-פטופרוטאין אנושי רקומביננטי לטיפול פוטנציאלי בדלקת מפרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות. // Curr Opin Mol Ther. 2007. ו' 9. מס' 6. עמ' 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. עיכוב אפופטוזיס על ידי אלפא-פטופרוטאין (AFP) ותפקידם של קולטני AFP בהזדקנות אנטי-תאית. // Anticancer Res. 1994. ו' 14. מס' 6ב. עמ' 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. יעילות כימותרפית של מצומדי חלבון דוקסורוביצין על קו תאי הפטומה של חולדה עמידים לריבוי תרופות במבחנה. // Br J Cancer. 1993. ו' 67. מס' 2. עמ' 274-278.

206. Lubgan D., Jozwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. מצומד דוקסורוביצין-טרנספרין מתגבר באופן סלקטיבי על עמידות רב-תרופתית בתאי לוקמיה. // Cell Mol Biol Lett. 2009. V. 14. מס' 1. עמ' 113-127.

207. Sarti D.A., Crandall B.F., Winter J., Robertson R.D., Kaback N.M., Karp L.E. מתאם בין קוטר גוף דו-פריאטלי ועוברי: שבוע 12-26 להריון. // AJR. כתב עת אמריקאי לרוטגנולוגיה. 1981. V. 137. מס' 1. עמ' 87-91.

208 Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus P.E., Giaccone G. Topoisomerase Ilalpha וסמני עמידות אחרים לתרופות בסרטן ריאות מתקדם של תאים לא קטנים. // סרטן ריאות. 2001. ו' 32. מס' 2. עמ' 117-128.

209 Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. arachnodactyly contractural congenital, קרטוקונוס ותסמונת מרפן כנראה באותו אילן יוחסין. // כתב העת לרפואת ילדים. 1981. ו' 98. מס' 4. עמ' 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. מחקרי שכפול מאוחרים בטרנסלוקציה של X/13 אנושית: מתאם עם ביטוי גנים אוטוזומליים. // ציטוגנטיקה וגנטיקה של תאים. 1981. ו' 29. מס' 4. עמ' 215-220.

211 Uriel J., Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. קליטה של ​​אלפא-פטופרוטאין מסומן ברדיו על ידי קרצינומות חלב של עכברים והשימושיות שלו בסינטיגרפיה של גידול. // Cancer Res. 1984. ו' 44. מס' 11. עמ' 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. תפקיד הדינמין ביצירת שלפוחית ​​מצופה קלתרין. // סימפוזיון של Cold Spring Harbor בנושא ביולוגיה כמותית. 1995. V. 60. P. 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Alphafoetoprotein קליטה על ידי שורות תאים משובטים שמקורם ברבדומיוסרקומה של חולדה המושרה על ידי ניקל. // Br J Cancer. 1983. ו' 48. מס' 2. עמ' 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. הקליטה של ​​אלפא-פטופרוטאין על ידי תאי נוירובלסטומה של עכבר C-1300. // Br J Cancer. 1985. ו' 51. מס' 6. עמ' 791-797.

215. Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Alpha-fetoprotein רצפטורים בקו תאי סרטן שד אנושי. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. ו' 122. מס' 3. עמ' 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. קולטנים ספציפיים לסוג תא עבור אלפא-פטופרוטאין בקו תאי T-לימפומה של עכבר. // Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 1985. ו' 82. מס' 10. עמ' 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. בידוד ואפיון חלקי של קולטן אלפא-פטופרוטאין ספציפי על מונוציטים אנושיים. // J Clin Invest. 1992. V. 90. מס' 4. עמ' 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. הפעלה של לולאה אוטוקרינית אלפא-פטופרוטאין (AFP)/קולטן בתאי קרצינומה של המעי הגס אנושיים HT-29. // Int J Cancer. 1991. ו' 49. מס' 3. עמ' 425430.

219. Torres J.M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. ביטוי של קולטני אלפא-פטופרוטאין על ידי לימפוציטים מסוג T אנושיים במהלך טרנספורמציה בלסטית. // מול אימונול. 1989. ו' 26. מס' 9. עמ' 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. חלבון קושר ציטופלזמי ספציפי אלפא-פטופרוטאין בתאי סרטן שד אנושי MCF-7 וברקמת סרטן שד ראשונית. // Breast Cancer Res Treat. 1987. ו' 10. מס' 3. עמ' 279-286.

221. Mizejewski G.J. חלבונים קושרים אלפא-פטופרוטאין: השלכות על מעבר טרנסממברני ולוקליזציה תת-תאית. // Life Sci. 1995. V. 56. מס' 1. עמ' 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. נוגדנים חד-שבטיים המכוונים נגד אנטיגן אונקופטאלי נפוץ: קולטן אלפא-פטופרוטאין. // גידול ביול. 1993. ו' 14. מס' 2. עמ' 116-130.

223. Kanevsky V., Pozdnyakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V., Severin E.S. בידוד ואפיון חלבונים קושרים ל-AFP מרקמות גידול ורקמות אנושיות עובריות. // Biochem Mol Biol Int. 1997. ו' 41. מס' 6. עמ' 1143-1151.

224 Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. קליטה ספציפית של אלפא-פטופרוטאין ואלבומין על ידי תאי הפטומה של חולדה מוריס 7777. // גידול ביול. 1999. V. 20. מס' 1. עמ' 52-64.

225. Mizejewski G.J., MacColl R. Alpha-fetoprotein inhibitory growth peptides: מוביל פוטנציאלי לטיפול בסרטן. // מול סרטן ת'ר. 2003. ו' 2. מס' 11. עמ' 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy J. פפטידים סינתטיים שמקורם ב-Alpha-fetoprotein: בדיקה של מקטע רגולטורי משנה אסטרוגן. // Mol Cell Endocrinol. 1996. ו' 118. מס' 1-2. עמ' 15-23.

227 Butterstein G.M., Mizejewski G.J. אלפא-פטופרוטאין מעכב מטמורפוזה של צפרדע: השלכות על שימור מוטיב חלבון. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. V. 124. מס' 1. עמ' 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. השפעת אלפא-פטופרוטאין ופפטידים נגזרים על רעילות עוברית הנגרמת על ידי אינסולין ואסטרוגן. // אבחון עוברי. 2003. ו' 18. מס' 5. עמ' 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. מחקרים על פפטיד מעכב גדילה המופק מאלפא-פטופרוטאין וכמה אנלוגים. // J Pept Res. 2001. ו' 57. מס' 1. עמ' 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. מחקרים על אנלוגים של פפטיד המופק מאלפא-פטופרוטאין בעל תכונות אנטי-צמיחה. // J Pept Res. 2001. ו' 57. מס' 6. עמ' 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. סקר של פעילויות פונקציונליות של פפטידים מעכבי גדילה שמקורם באלפא-פטופרוטאין: סקירה וסיכויים. // Curr Protein Pept Sci. 2006. ו' 7. מס' 1. עמ' 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. סקירה של פפטיד מעכב גדילה כסוכן ביו-תרפי לצמיחת גידול, הידבקות וגרורות. // סרטן גרורות Rev. 2005. ו' 24. מס' 3. עמ' 441-467.

233. Vakharia D., Mizejewski G.J. פפטידים אנושיים אלפא-פטופרוטאין קושרים קולטן לאסטרוגן ואסטרדיול, ומדכאים סרטן השד. // Breast Cancer Res Treat. 2000. ו' 63. מס' 1. עמ' 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. מחקרים על תיוג 99mTc של הפרגמנט המשתנה של אלפא-פטופרוטאין אנושי (P149-QY). // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 2008. V. 275. מס' 1. עמ' 101-107.

235. Linton K.J., Higgins C.F. חלבוני Escherichia coli ATP-binding casette (ABC). // מול מיקרוביול. 1998. ו' 28. מס' 1. עמ' 5-13.

236. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. The Human ATP-binding cassette (ABC) transporter-family. // Genome Res. 2001. ו' 11. מס' 7. עמ' 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. אבולוציה של ה-ATP-binding cassette (ABC) טרנספורטר-על משפחתי בבעלי חוליות. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. ו' 6. עמ' 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. טיהור של P-glycoprotein שלפוחיות ממברנות פלזמה של מוטציות של תאי שחלות אוגר סיני עם חדירות מופחתת של קולכיצין. // J Biol Chem. 1979. ו' 254. מס' 24. עמ' 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC transporters: the power to change. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. ו' 10. מס' 3. עמ' 218-227.

240. צ'וי צ'ה. טרנספורטרים של ABC כמנגנוני עמידות לריבוי תרופות ופיתוח של חומרים כימיים להפיכתם. // Cancer Cell Int. 2005. V. 5. P. 30.

241. Deley R.G., Westlake C., Cole S.P. הובלה טרנסממברנית של אנדו-וקסנוביוטיקה על ידי חלבונים עמידות לריבוי תרופות קושרת ATP של יונקים. // Physiol Rev. 2006. ו' 86. מס' 3. עמ' 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, כימותרפיה וחידוש כרומטין. // סרטן ביול ת'ר. 2004. ו' 3. מס' 9. עמ' 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthhinet E., Rigal D., Baggetto L.G. מווסת תעתיק של הגן האנושי עמידות רב-תרופות 1: השקפות אחרונות. // Biochem Pharmacol. 2002. ו' 64. מס' 5-6. עמ' 943-948.

244. Breier A., ​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-glycoprotein-השלכות של מטבוליזם של תאים ניאופלסטים וטיפול בסרטן. // מטרות תרופות מסוג Curr Cancer. 2005. ו' 5. מס' 6. עמ' 457-468.

245. דוז פ., רוזן נ., רוזנבלום מ.ל. מטלוטיונאין וחומרים אנטי-סרטניים: תפקידו של מטלוטיונאין בכימותרפיה של סרטן. // J Neuroncol. 1993. ו' 17. מס' 2. עמ' 123-129.

246. Lazo J.S., Basu A. Metallothionein ביטוי ועמידות חולפת לתרופות אנטי-ניאופלסטיות אלקטרופיליות. // Semin Cancer Biol. 1991. ו' 2. מס' 4. עמ' 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. טופואיזומראזות של DNA: אנזימים חיוניים ומטרות קטלניות. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. ו' 34. עמ' 191-218.

248. Makin G. מיקוד אפופטוזיס בכימותרפיה של סרטן. // חוות דעת מומחה. 2002. ו' 6. מס' 1. עמ' 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2nd, Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^VJ l/l WUJ.1 W4. X*A/1/WHO IU WlOUllUlill WlUlUlill pentoxifylline // Cancer Res. 1995. V. 55. No. 8. P. 1649-1654.

251. Sarkar R., Jain R.K., Puri P. Melasma בזכרים אינדיאנים. // Dermatol Surg. 2003. ו' 29. מס' 2. עמ' 204.

252. Smith D.J., Ng H., Kluck R.M., Nagley P. השער המיטוכונדריאלי למוות תאים. // IUBMB Life. 2008. ו' 60. מס' 6. עמ' 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. נשאים ונקבוביות מיטוכונדריה: מווסתים מרכזיים של התוכנית האפופטוטית המיטוכונדריאלית? // אפופטוזיס. 2007. ו' 12. מס' 5. עמ' 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. סקירת ספרות של סמנים מולקולריים המנבאים תגובה קלינית לכימותרפיה ציטוטוקסית בחולים עם סרטן השד. // Int J Clin Oncol. 2009. ו' 14. מס' 2. עמ' 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. תפקידם של בני משפחת Bcl-2 בהיווצרות גידולים. // Biochim Biophys Acta. 2004. ו' 1644. מס' 2-3. עמ' 229-249.

256 Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. מחקרים קליניים של Bcl-2 ותועלת טיפול בחולי סרטן שד. // Endocr Relat Cancer. 1999. ו' 6. מס' 1. עמ' 61-68.

257. אדמס J.M., Cory S. Bcl-2 מווסת אפופטוזיס: מנגנון ופוטנציאל טיפולי. // Curr Opin Immunol. 2007. ו' 19. מס' 5. עמ' 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. צפייה ישירה באנלוג ציטוזין היוצר חמישה קשרי מימן לגואנוזין: guanidino G-clamp. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. V. 41. מס' 1. עמ' 115-117.

259 Cowling V.H., Cole M.D. מנגנון של הפעלה שעתוק על ידי האונקופרוטאינים Myc. // Semin Cancer Biol. 2006. ו' 16. מס' 4. עמ' 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. טיפול בסרטן: מיקוד לצד האפל של Myc. // Eur J Cancer. 2005. ו' 41. מס' 16. עמ' 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. בקרה לא-תעתיק של שכפול DNA מאת c-myc. // טבע. 2007. ו' 448. מס' 7152. עמ' 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. Control of c-myc ויסות בתאים נורמליים ונאופלסטיים. // Adv Cancer Res. 1991. ו' 56. עמ' 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. אונקוגנים MYC ומחלה ניאופלסטית אנושית. //אונקוגן. 1999. ו' 18. מס' 19. עמ' 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. ויסות פרקריני של אנגיוגנזה והתמיינות אדיפוציטים במהלך אדיפוגנזה in vivo. // Circ Res. 2003. ו' 93. מס' 9. P.e88-97.

265. סירס ר.צ. מחזור החיים של C-myc: מסינתזה לפירוק. // מחזור התא. 2004. ו' 3. מס' 9. עמ' 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. תגובות לטיפול אנטיאנגיוגנזה של גידולים אוטוכטוניים ספונטניים והאיזוגרפטים שלהם. // Cancer Res. 2003. ו' 63. מס' 4. עמ' 747-751.

267 Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc הוא גן גרורות לסרטן ריאות לא קטן-תאים. //PLoS ONE. 2009. ו' 4. מס' 6. P.e6029.

268. אחמד פ.ע. סמנים מולקולריים המנבאים תגובה לטיפול בסרטן המעי הגס. // מומחה ר' מול דיאגן. 2005. V. 5. No. 3. עמ' 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. מטרות במורד הזרם של איתות גורמי גדילה ואסטרוגן ועמידות אנדוקרינית: התפקידים הפוטנציאליים של c-Myc, cyclin Dl ו-cyclin E. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12 Suppl 1. P. S47-59.

270. Blackburn E.H. טלומרים: מבנה וסינתזה. // J Biol Chem. 1990. ו' 265. מס' 11. עמ' 5919-5921.

271. אולובניקוב א.מ. תיאוריה של מרגינוטומיה. העתקה לא מלאה של שולי התבנית בסינתזה אנזימית של פולינוקלאוטידים ומשמעות ביולוגית של התופעה. // J Theor Biol. 1973. ו' 41. מס' 1. עמ' 181-190.

272. Wright W.E., Shay J.W. המנגנון הדו-שלבי השולט בהזדקנות התאית והנצחה. // Exp Gerontol. 1992. ו' 27. מס' 4. עמ' 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Telomere architecture. // נציג EMBO 2002. ו' 3. מס' 12. עמ' 1139-1145.

274. Liu J.P. מחקרים על המנגנונים המולקולריים בוויסות פעילות הטלומראז. // FASEB J. 1999. V. 13. No. 15. עמ' 2091-2104.

275. Wu K. J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. הפעלה ישירה של תעתיק TERT על ידי c-MYC. // נאט ג'נט. 1999. ו' 21. מס' 2. עמ' 220224.

276. טיאן X., Chen B., Liu X. Telomere ו-telomerase כמטרות לטיפול בסרטן. // Appl Biochem Biotechnol. ו' 160. מס' 5. עמ' 1460-1472.

277 Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. הרכב הליפוזום חשוב לשמירה על רודמין ליפוזומלי בתאי סרטן המבטאים יתר על המידה P-glycoprotein. // Drug Deliv. 2009. ו' 16. מס' 5. עמ' 261-267.

278 Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccaranani M. Daunorubicin-encapsulated Liposome for עמידות רב-תרופתית הקשורה ל-PGP. // Br J Haematol. 1999. V. 106. מס' 1. עמ' 92-99.

279 Morinaga T., Sakai M., Wegmann T. G., Tamaoki T. מבנים ראשוניים של אלפא-פטופרוטאין אנושי וה-mRNA שלו. // הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה. 1983. ו' 80. מס' 15. עמ' 4604-4608.

280. Bogush T., Robert J. הערכה השוואתית של הצטברות תוך תאית וקשירת DNA של אידרוביצין ודאונורוביצין בתאי לוקמיה אנושית K562 רגישים ועמידים לריבוי תרופות. // Anticancer Res. 1996. ו' 16. מס' 1. עמ' 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. ניצול של פפטידים סינתטיים המכילים אותות לוקליזציה גרעינית עבור מערכות העברת גנים לא ויראליות. // ג'ין ת'ר. 2002. ו' 9. מס' 3. עמ' 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. אותות לוקליזציה גרעינית: כוח מניע להובלה גרעינית של DNA פלסמיד בדג הזברה. // Biochem Cell Biol. 1997. ו' 75. מס' 5. עמ' 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Read M.L. גורמים המשפיעים על יכולתם של פפטידים ברצף לוקליזציה גרעינית לשפר העברת גנים לא ויראליים. // Bioconjugate Chemistry. 2003. ו' 15. מס' 1. עמ' 152-161.

284. Prakash T.P., Kawasaki A.M., Fraser A.S., Vasquez G., Manoharan M. Synthesis of 2'-0-2-[(N,N-dimethylamino)oxy.ethyl] נוקלאוזידים ואוליגונוקלאוטידים שעברו שינוי. // J Org Chem. 2002. ו' 67. מס' 2. עמ' 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. השפעות ציטוטוקסיות של צימוד דוקסורוביצין-טרנספרין בתאי KB עמידים לריבוי תרופות. // Biochem Pharmacol. 1996. ו' 51. מס' 4. עמ' 489-493.

286. Lemieux P., Page M. רגישות של תאי MCF-7 עמידים לריבוי תרופות לצמוד טרנספרין-דוקסורוביצין. // Anticancer Res. 1994. ו' 14. מס' 2א. עמ' 397-403.

287 Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. הצטברות תאית וציטוטוקסיות של קומפלקסים מקרומולקולריים של פלטינה בתאי גידול עמידים לציספלטין. // J Control Release. 2008. V. 131. מס' 2. עמ' 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Sensitivity of multi-drug resistente KB-C1 cells to conjugate antibody-dextran-adriamycin. // Anticancer Res. 1989. ו' 9. מס' 3. עמ' 637-641.

289. Chitambar C.R. תרכובות גליום כסוכנים אנטי-נאופלסטיים. // Curr Opin Oncol. 2004. ו' 16. מס' 6. עמ' 547-552.

290. ארליך פ. התפקוד החלקי של תאים. (נאום פרס נובל ניתנה ב-11 בדצמבר 1908 בשטוקהולם).. // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. ו' 5. מס' 2. עמ' 67-86.

291 בוצ'ר א.צ., ויסמן י.ל. תיוג פלואורסצנטי ישיר של תאים עם פלואורסצין או rhodamine isothiocyanate. א. היבטים טכניים. // J Immunol Methods. 1980. ו' 37. מס' 2. עמ' 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. כימות על ידי ציטופלואורמטריה של זרימה של מולקולות HLA class I על פני השטח של תאים עכברים שהשתנו על ידי גנים משובטים של HLA. // J Immunol Methods. 1983. ו' 61. מס' 3. עמ' 301-315.

293. פנטון סי, פרי סי.מ. זרקור על gemtuzumab ozogamicin בלוקמיה מיאלואידית חריפה. // BioDrugs: אימונותרפיה קלינית, ביו-פרמצבטיקה וריפוי גנטי. 2006. ו' 20. מס' 2. עמ' 137-139.

294 Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. אנדוציטוזיס בתיווך קולטן ומיחזור של אלפא-פטופרוטאין בתאי B-לימפומה ותאי T-לוקמיה אנושיים. // Int J Cancer. 1991. ו' 47. מס' 1. עמ' 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. הפעלה של מסלול אלפא-פטופרוטאין/קולטן בתאי דם היקפיים נורמליים וממאירים אנושיים. // לוקמיה. 1993. ו' 7. מס' 11. עמ' 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. מערכת thioredoxin reductase/thioredoxin: יעדי חיזור חדשים לטיפול בסרטן. // סרטן ביול ת'ר. 2005. ו' 4. מס' 1. עמ' 6-13.

297. Arunachalam B., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. הפחתה אנזימטית של קשרי דיסולפיד בליזוזומים: אפיון של תיאול רדוקטאז (GILT) המושרה על ידי גמא-אינטרפרון. // Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2000. ו' 97. מס' 2. עמ' 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. תפקידם של תיולים בפירוק חלבונים על ידי קתפסינים. // Biochem J. 1982. V. 204. מס' 2. עמ' 471-477.

299 Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. חיתוך של קשרי דיסולפיד במקרומולקולות שעברו אנדוציטציה. עיבוד שאינו קשור לליזוזומים או אנדוזומים. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/ . ט ^ ■ v<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. דמיון בין אלפא-פטופרוטאין אנושי טבעי ורקומביננטי כמעכבים של גידול סרטן שד תלוי אסטרוגן. // Breast Cancer Res Treat. 1997. ו' 45. מס' 2. עמ' 169-179.

301. DiMarco A. Adriamycin (NSC-123127): אופן ומנגנון פעולה. // סרטן כימותר. נציג 1975. ו' 6. עמ' 91-106.

302. חמזה א', סרמה מ"ה, סרמה ר"ה. אינטראקציה מתקבלת על הדעת של ציקלופפטיד אלפא-פטופרוטאין עם הקולטן המזוהה עם חלבון G, דגם GPR30: מחקר עגינה על ידי דינמיקה מולקולרית מדומה חישול. // J Biomol Struct Dyn. 2003. ו' 20. מס' 6. עמ' 751-758.

303 Tan W., Loke Y. H., Stein C. A., Miller P., Colombini M. Phosphorothioate oligonucleotides חוסמים את ערוץ VDAC. // Biophys J. 2007. V. 93. No. 4. עמ' 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaya L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. יעד תרופתי של G3139 בתאי מלנומה עשוי להיות ה-VDAC המיטוכונדריאלי. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. No. 19. עמ' 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein C.A., Colombini M. Phosphorothioate oligonucleotides מפחיתים את חדירות הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה ל-ADP. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. ו' 292. מס' 4. עמ' C1388-1397.

306. נגר ג', כהן ש' גורם גדילה אפידרמיס. // עננו ריב ביוכים. 1979. ו' 48. עמ' 193-216.

307. Saeki T., Takashima S., Tachibana M., Koga M., Hiyama E., Salomon D.S., Holland J.F., Ohnuma T. השפעה מעכבת של נוקלאוטידים אוליגודיאוקסיים של טלומרים מחקים פוספורוטיואטים (S-ODNS) על קווי תאי גידול אנושיים. . // אונקולוגיה. 1999. V. 57 Suppl 2. P. 27-36.

308. Page T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. ההשפעות הציטוטוקסיות של חיקוי טלומרים חד-גדילי על תאי OMA-BL1. // Exp Cell Res. 1999. V. 252. מס' 1. עמ' 41-49.

309. Berkers J.A., van Bergen en Henegouwen P.M., Boonstra J. שלוש מחלקות של קולטני גורם גדילה אפידרמיס על תאי HeLa. // J Biol Chem. 1991. V. 266. מס' 2. עמ' 922-927.

310. Kroning R., Jones J.A., Horn D.K., Chuang C.C., Sanga R., Los G., Howell S.B., Christen R.D. שיפור הרגישות לתרופות של ממאירות אנושית על ידי גורם גדילה אפידרמיס. // Br J Cancer. 1995. ו' 72. מס' 3. עמ' 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Manifestations Molecular and molecular determinants of telomere capping. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2000. ו' 65. עמ' 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. אותות לוקליזציה גרעינית משפרים את העברת קו הנבט של טרנסגן בדג הזברה. // Transgenic Res. 1998. ו' 7. מס' 4. עמ' 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. וקטור פפטיד חדש לאספקה ​​יעילה של אוליגונוקלאוטידים לתאי יונקים. // Nucleic Acids Res. 1997. ו' 25. מס' 14. עמ' 2730-2736.

314 Sinha B.K., Politi P.M. אנתרציקלינים. // Cancer Chemother Biol Response Modif. 1990. ו' 11. עמ' 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial S.T., Brookshire K.W., Doyle T.W. אספרמיצינים, סוג של אנטיביוטיקה חזקה נגד גידולים: מנגנון פעולה. // Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 1989. V. 86. מס' 1. עמ' 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. ציטוטוקסיות סלקטיבית של adriamycin immunoconjugate של נוגדן חד שבטי MSN-1 לאדנוקרצינומה של רירית הרחם במבחנה ו-in vivo. // נציג אונקול 2000. ו' 7. מס' 5. עמ' 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. יעילותו של אדרימיצין אימונוקונוגאט המזהה את המוצר C-erbB-2 על שורות תאי סרטן השד. // SurgToday. 1996. ו' 26. מס' 7. עמ' 501-507.

318. Yamamoto K., Acton E.M., Henry D.W. פעילות אנטי-גידולית של כמה נגזרות של דאונורוביצין בפונקציות האמינו והמתיל קטון. // כתב עת לכימיה רפואית. 2002. ו' 15. מס' 8. עמ' 872-875.

319. Arnon R., Sela M. In vitro and in vivo יעילות של מצומדים של דאונומיצין עם נוגדנים אנטי גידולים. // Immunol Rev. 1982. ו' 62. עמ' 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. הקישור הקוולנטי של דאונומיצין ואדרימיצין לנוגדנים, עם שימור של פעילות תרופות וגם נוגדנים. // Cancer Res. 1975. ו' 35. מס' 5. עמ' 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. העתיד של טיפול אנטי-סנס: שילוב עם טיפולים אנטי-סרטניים. // אונקוגן. 2003. ו' 22. מס' 42. עמ' 6579-6588.